HUT64521A - Process for producing amidic bound pyridyl-benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them - Google Patents
Process for producing amidic bound pyridyl-benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64521A HUT64521A HU9203868A HU386892A HUT64521A HU T64521 A HUT64521 A HU T64521A HU 9203868 A HU9203868 A HU 9203868A HU 386892 A HU386892 A HU 386892A HU T64521 A HUT64521 A HU T64521A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- aliphatic
- phenyl
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát a leukotriénekkel kapcsolatban fellépő megbetegedések kezelésére alkalmas amidkötésű piridil-benzoesav-származékok képezik. A vegyületek különösen alkalmasak a hidroxi-leukotrién-származékok, különösen az LTB4 és az LTB4 agonista aktív anyagok által okozott megbetegedések kezelésére.
A bioaktív lipidek a leukotriének és ezek farmakológiai hatásukat a légzőrendszeren, a kardiovaszkuláris rendszeren és a gasztrointesztinális rendszeren fejtik ki. A leukotriéneket általában két alosztályba sorolják, ezek a peptid típusú leukotriének (C4, D4 és E4 leukotriének), és a hidroxi-leukotriének (B4 leukotrién). Találmányunk főként a hidroxi-leukotriénekkel (LTB) kapcsolatos, de nem korlátozzuk a leukotriéneknek erre a speciális csoportjára.
A peptid típusú leukotriének az anafilaxis lassan reagáló anyagaival (SRS-A) kapcsolatos biológiai válaszban vesznek részt. Ez a válasz in vivő a megnyújtott légcsőösszehúzódásban, kardiovaszkuláris hatásokban, így koronáriás artériás érösszehúzódásban és számos egyéb biológiai válaszban jelentkezik. A peptid-leukotriének farmakológiai hatása magában foglalja a simaizom összehúzódásokat, a miokardiális depressziót, a megnövelt vaszkuláris permeabilitást és a megnövelt nyálkatermelést.
Összehasonlításként, az LTB4 biológiai hatását a leukocita és limfocita funkciók stimulálása révén fejti ki. Stimulálja a polimorfonukleáris leukociták (PMN) kemotaxisát, kemokinézisét és aggregációját.
Kritikusan vesznek részt különböző kardiovaszkuláris tüdő, bőr, vese, allergiás és gyulladásos megbetegedések közvetítésében, ilyenek például az asztma, a felnőttkori légzőszervi bistressz szindróma, a cisztás fibrózis, a pszoriázis és a gyulladásos bélmegbetegedések.
A B4 leukotriént (LTB4) először Borgeat és Samuelsson írták le 1979-ben, majd később Corey és munkatársai leírták, hogy ez az 5-(S),12(R) -dihidroxi-(Z,E,E,Z)-6,8,10,14-eikozatetraénsav, amely megfelel az 1. ábrán bemutatott képletnek. A vegyület az LTA4 enzimatikus hidrolíziséből származó arachidonsav kaszkád terméke. A hízósejtek a polimorfonukleáris leukociták, monociták és makrofágok termelik. Az LTB4 potenciális stimuláló in vivő a PMN leukociták szempontjából, amelyek megnövelt kemotaktikus és kemokinetikus migrációt, adhéziót, aggregációt, degranulálódást, szuperoxid termelést és citotoxicitást okoznak. Az LTB4 hatásai a leukocita sejtfelületek meghatározott receptor oldalain keresztül kerülnek közvetítésre, ezek a receptorok nagyfokú sztereospecifitással rendelkeznek. Humán vér PMN leukocitákon végzett farmakológiai tanulmányok szerint a leukociták két fajta LTB4 specifikus receptor jelenlétét indikálják, amelyek különböznek a peptid kemotaktikus faktorok szempontjából specifikus receptoroktól. Mindkét fajta receptorok különböző PMN leukocita funkciókhoz kapcsolódnak. Mindkét mechanizmusban részt vesz a kalcium mobilizáció.
Az LTB4 gyulladást közvetítő mediátor in vivő. Ugyancsak kapcsolatban van kutyáknál a légúti hiperérzékenységgel, valamint komoly tüdőrendellenességben szenvedő embereknél a megnövekedett tüdőváladék megjelenésével.
A találmány szerinti vegyületek antagonizálják az LTB4-nek vagy más farmakológiailag aktív mediátornak a hatását a végszerveken, például a légúti simaizomban, és így értékesek embereknél és állatoknál olyan betegségek kezelésére, amelyekben a leukotriének résztvesznek. A vegyületek között vannak olyanok is, amelyek az 5-lipoxigenáz enzimet gátolják, és olyanok is, amelyek LTB4 antagonisták.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói vagy N-oxidjai képezik, ahol T jelentése (a) általános képletű amidkötés, ahol a karbonilcsoport a piridilgyűrűhöz kapcsolódik,
R jelentése Ci-C20 alifás csoport, helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-Ci-CiQ alifás csoport, ahol a helyettesített fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, trihalogén-metil-csoport és halogénatom szubsztituensek közül, vagy
R jelentése Ci~C2q alifás-O-csoport, vagy
R jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-Ci-C^Q alifás-O-csoport, ahol a helyettesített fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, trihalogén-metil-csoport és halogénatom szubsztituensek közül,
R1 jelentése R4, vagy -(^-05 alifás)R4, ~(C1-C5 alifás)-CHO,
-(Ci-C5~alifás)CH2ORg, -CH2OH vagy -CHO csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, -COR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése -OH, gyógyászatilag elfogadható -ORg általános képletű észterképző csoport, vagy -0X általános képletű csoport, ahol X jelentése gyógyászatilag elfogadható kation, vagy R5 jelentése -N-(R7)2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése H, vagy 1-10 szénatomos alifás csoport, vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-(CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0-3, vagy az R7 csoportok együtt 4-6 szénatomos gyűrűt alkotnak, vagy
R2 jelentése NHS02Rg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése -CF3, Οχ - Cg alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, -CN, -COR5 általános képletű csoport vagy OH,
R4 jelentése -COR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése -OH, gyógyászatilag elfogadható -ORg általános képletű észterképző csoport vagy -0X, ahol X jelentése gyógyászatilag elfogadható kation, vagy R5 jelentése -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése H vagy 1-10 szénatomos alifás csoport, vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-(CH2)náltalános képletű csoport, ahol n értéke 0-3, vagy az R7 csoportok együtt 4-6 szénatomos gyűrűt alkotnak,
Rg jelentése hidrogénatom, Ci-Cg alkilcsoport vagy Όχ-ΰθ acilesöpört.
Találmányunk tárgyát képezik az előzőekben ismertetett vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, amelyek a hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaznak.
Találmányunk oltalmi körébe tartozik a leukotriének, különösen az LTB4 és rokon farmakológiailag aktív mediátorok által okozott megbetegedések kezelésére szolgáló eljárás is. A kezelést úgy végezzük, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet adagolunk önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt.
Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, amelyet a reakcióvázlatokon és a példákban mutatunk be.
Leírásunkban a következő jelöléseket, illetve megnevezéseket használjuk.
Az alifás kifejezés telített vagy telítetlen csoportokat jelöl. Ide tartoznak az egyenes és elágazó szénláncú telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen láncú csoportok, amelyekben kettős és hármaskötés is jelen lehet bármilyen kombinációban. A rövidszénláncú alkilcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl bármilyen izomer formában, de általában ezek a csoportok egyenes szénláncúak.
A rövidszénláncú alkoxicsoport rövidszénláncú alkil-O-csoportot jelöl. Az acilesöpört kifejezés terminális szénatommal rendelkező csoportot jelöl. A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelöl. A fenilgyűrű egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet ezekkel a csoportokkal. Ha több szubsztituens van, ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek, így lehet a fenilcsoporton például három klóratom, vagy klóratom, alkilcsoport és a klóratommal és alkilcsoporttal helyettesített részben lehetnek különböző alkilcsoportok.
A gyógyászatilag elfogadható észterképző csoport kifejezés R2 és R3 jelentésében minden olyan észtert jelöl, amely a
vegyületekben jelenlévő savas csoportból kialakítható. A kapott észter lehet gyógyászati szempontból elfogadható. A mono- és diészterek megtartják az alapvegyület biológiai aktivitását, és nem fejtenek ki káros hatást alkalmazásuk során a megbetegedések kezelésében. Ilyen észterek például a következő csoportokkal képzett észterek: -ORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése C1-C10 alkilcsoport, fenil-(Ci~Cg alkil)-csoport, cikloalkil-, aril-, aril-alkil-, alkil-aril-, alkil-aril-alkil-, amino-alkil-, indanil-, pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, glicil-oxi-metil-, fenil-glicil-oxi-metilvagy tienil-glicil-oxi-metil-csoport. Az arilcsoport lehet fenil- vagy naftilcsoport, vagy heteroaromás csoport, így furil-, tienil-, imidazolil-, triazolil- vagy tetrazolil-csoport. Különösen előnyös észterképző csoportok azok, ahol Rg jelentése alkilcsoport, különösen 1-10 szénatomos alkilcsoport (azaz CH3-(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 0-9), vagy fenil-(CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0-4.
Találmányunk magában foglalja a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is. Ezek olyan sók, amelyek alkalmazásuk során gyógyászatilag elfogadhatók. Ez azt jelenti, hogy a só megtartja az alapvegyület biológiai aktivitását, és nem fejt ki káros hatást alkalmazása során.
A gyógyászatilag elfogadható sókat szokásos módon állítjuk elő. Az alapvegyületet megfelelő oldószerben reagáltatjuk szerves vagy szervetlen sav feleslegével savaddiciós sók esetén, vagy pedig szerves vagy szervetlen bázis feleslegével abban az esetben, ha R4 jelentése OH. Megfelelő savak például a hidrogén8
-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a maleinsav, a borostyánkősav és a metánszulfonsav. A kátionos sókat könnyen előállíthatjuk alkálifémek bázisaiból, így nátrium, kálium, kalcium, magnézium, cink, réz bázisaiból vagy ammóniával. A szerves bázisok lehetnek mono- vagy diszubsztituált aminok, etilén-diamin, aminosavak, koffein, trometamin, trisz-vegyíiletek, trietil-amin, piperazin.
A piridil-gyűrű nitrogénatomján képzett oxidokat ismert módon állíthatjuk elő. Ezek szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak.
Ha a szubsztituensek kombinációja következtében királis központ alakul ki, vagy más izomer központ van a találmány szerinti vegyületben, a különböző izomerek szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak. A királis központtal rendelkező vegyületeket adagolhatjuk racém elegyek formájában, vagy a racemátokat elválaszthatjuk, és az egyes enantiomereket alkalmazzuk külön.
A találmány szerinti vegyületek leukotrién antagonistákként alkalmazhatók különböző, a leukotriének, különösen az LTB4 által okozott, és ezzel kapcsolatos megbetegedés kezelésére. A vegyületek így például alkalmazhatók az allergiás megbetegedések kezelésére, ilyenek például a tüdővel kapcsolatos, vagy a nem tüdővel kapcsolatos betegségek. A vegyületek alkalmasak például az antigén által indukált anafilaxis kezelésére. Hatásosak a vegyületek az asztma és az allergiás nátha kezelésére. A szembetegségek, így az uveitis és az allergiás kötőhártyagyulladás szintén kezelhető a találmány szerinti vegyületekkel.
Előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyeknek képletében R jelentése alkoxicsoport, különösen 8-15 szénatomos alkoxicsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-(Cx-C10 alifás)-O-csoport, Rx jelentése -(Cx-C5 alifás)-R4 vagy -(Cx-C5 alifás)-CH2OR3 általános képletü csoport, és R2 jelentése COOH vagy ennek alkálifémsója, vagy NHS02R9 általános képletü csoport, ahol R9 jelentése -CF3, Cx-C6 alkil- vagy fenilcsoport. Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyeknek képletében R jelentése 8-15 szénatomos alkoxicsoport vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenil-Cx-Cg alkenoxi- vagy Cx-Cg alkoxicsoport, Rx jelentése -COR5 általános képletü csoport, -CH2CH2COR5 vagy -CH=CH-C0R5 általános képletü csoport, R2 jelentése -COOH vagy -NHSO2R9 általános képletü csoport, különösen ahol R9 jelentése -CF3, és R3 jelentése hidrogénatom, vagy klóratom.
A legelőnyösebb vegyületeket a (II) képlettel ábrázoljuk, és ezek közül felsoroljuk a következő táblázatban bemutatott vegyületeket .
T | R | R1 | ' R2 |
Ύ | H21C10 | HOOC(CH2)2- | m-COOH |
?N . | |||
w | H17C8 | HOOC-CH=CH-** | II |
H | H21C10 | H | M |
M | H25C12 | n | |
•I | H29C14 | M | II |
H | p-McO-Ph-(CH2)8- | 1« | 11 |
A karbonil-csoport szénatomja a piridilgyűrűhöz kapcsolódik. ** Transz-konfigurációjú.
• ·
- 10 Szintézis
A találmány szerinti vegyületeket a reakcióvázlatokban bemutatott intermedierekből és reagensekből állítjuk elő. A bemutatott intermedierek egy általános eljárás bemutatására szolgálnak. Az 1) reakcióvázlatban az R szubsztituens bevitelét mutatjuk be. A többi reakcióvázlatokban az 1) reakcióvázlat szerint előállított vegyületeket használjuk, vagy kereskedelmi forgalomban hozzáférhető intermediereket alkalmazunk az R szubsztituens kialakítására.
Az (I) általános képletű vegyületek R szubsztituense kialakítható kémiai úton az 1) reakcióvázlatban bemutatott két módszer egyikével.
Az la) reakcióvázlat telítetlen fenil-alifás R csoportnak a kialakítását mutatja be.
A reakcióvázlatban a metoxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyület előállítását mutatjuk be, de ugyanilyen módon előállíthatók más helyettesített fenil-omega-alifás csoportok az R szubsztituens helyén. A kiindulási vegyület, a különböző benzaldehid-származékok kereskedelemben hozzáférhetőek, vagy ismert módon könnyen előállíthatók.
A savnak (a) az előállítása céljából először alkil-szilazidot viszünk be inért oldószerbe inért légkörben. Ezután hozzáadjuk a foszfónium-sót. Az adagolást végezhetjük szobahőmérsékleten, vagy e körüli hőmérsékleten. Rövid keverés után a reakcióelegy általában szuszpenzió, és ehhez hozzáadjuk szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten lassan a benzaldehidet. Kis mennyiségű feleslegben alkalmazzuk a foszfónium-sót. Az adagolás befe • · « · · • · jezése után a reakcióelegyet rövid ideig keverjük szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A kapott reakcióelegyet megsavanyítjuk, és a savat megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk. Ezután ismert elválasztási és tisztítási lépéseket végezhetünk kívánt esetben.
Az alkoholt a savnak redukálószerrel történő redukálásával állítjuk elő. Redukálószerként használhatunk lítium-alumínium-hidridet vagy hasonló redukálószereket, és a redukálás körülményei a szokásosak.
A tozilátot inért oldószerben állítjuk elő p-toluol-szulfonil-kloriddal, bázisként piridint használva. A reakciót például lefolytathatjuk szobahőmérsékleten vagy ekörüli hőmérsékleten 1-5 órán át. Más megfelelő lehasadó csoportok, amelyek a tozilát helyén alkalmazhatók, is előállíthatók és alkalmasak az R csoportnak a piridil-gyűrűre való bevitelére.
Az lb) reakcióvázlatban az alkoxi-fenil-alkil R szubsztituens kialakítását mutatjuk be. Az eljárás szerint más olyan R csoportokat is kialakíthatunk így, ahol a fenilcsoport az alifás láncon az ómega-helyzetben van, és a fenilcsoport lehet helyettesített fenilcsoport is.
Ha az omega-in-l-ol kereskedelemben nem hozzáférhető, előállítható a megfelelő 3-in-l-ol-ból alkohollal vagy erős bázissal való kezeléssel. Ilyen esetekben alkálifém-amidot használunk. Az alkoholt ezután védjük, hogy a terminális hármaskötésre bevihessük a fenilcsoportot. Ilyen esetekben általánosságban szilil-éter keletkezik. A halogénatommal helyettesített fenil-adduktumot arra használjuk, hogy a fenilcsoportot a hármaskötésre bevigyük. A hármaskötést ekkor redukáljuk, legcélszerűbben katalitikusán, például szénre felvitt palládium és hidrogén alkalmazásával. A hármaskötést meg is tarthatjuk, és az intermediert a bemutatott módon alakíthatjuk a toziláttá. A szililcsoportot eltávolítjuk, és a kapott alkoholt a toziláttá alakítjuk, vagy más olyan csoporttá alakítjuk, amely megfelelően reakcióképes ahhoz, hogy később a vegyületek szintézise során könnyen étert képezhessünk.
Az 1) reakcióvázlat szerint előállított vegyületeket, vagy más kereskedelmi forgalomban hozzáférhető, vagy más ismert módon előállított vegyületeket felhasználva állíthatjuk elő a továbbiakban ismertetett reakcióvázlatok szerint az (I) általános képletű vegyületeket. A reakcióvázlatokban általános elvet mutatunk be a vegyületek előállítására különböző kiindulási vegyületeket alkalmazva. A reakcióvázlatok szerint más ott be nem mutatott vegyületek is előállíthatók. A reakcióvázlatokban bemutatottaktól eltérő vegyületek előállítása esetén a reakciókörülmények, így a hőmérséklet, nyomás, a reakcióidő, a reagensek mennyisége változhat. A bemutatott reagensek helyett hasonló reagens ekvivalens mennyiségét alkalmazhatjuk, amellyel azonos vagy ekvivalens terméket állíthatunk elő. A kiindulási vegyületeket és intermediereket is változtathatjuk a reakcióvázlatokban bemutatottakhoz képest attól függően, hogy milyen vegyületet kívánunk előállítani.
Olyan vegyületek előállítását, amelyekben az amidkötés nitrogénatomja a fenilgyűrűhöz kapcsolódik, a 2) reakcióvázlatban mutatjuk be.
< ·
- 13 Ebben a reakcióvázlatban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetjük, ahol a karboxilesöpört szénatomja a piridilgyűrűhöz kapcsolódik. A 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-piridin kereskedelmi forgalomban hozzáférhető, vagy ismert módon állítható elő. Ezt a dióit vagy aldehiddé alakítjuk, majd ezt a 3-alkoxi-vegyületté alakítjuk, vagy pedig a 3-hidroxi-csoportot először éterré alakítjuk, majd a 2helyzetű hidroxi-metil-csoportot aldehiddé oxidáljuk. Az alkohol oxidálását enyhe oxidálószerrel folytatjuk le, előnyösen mangán-dioxidot használunk, de más oxidálószerek is használhatók. Az éterek könnyen előállíthatok a megfelelő alfa-halogén-R-csoportból, vagy pedig a tozilátból bázisos körülmények között.
A kapott 3-helyettesített 2-karboxaldehidet (c) ezután a 2-karbometoxi-etenil-származékká (d) alakítjuk megfelelő foszforanilidén-észter alkalmazásával az ilyen reakcióknál szokásos körülmények között. A kapott észtert ezután peroxisawal kezeljük, és így állítjuk elő az N-oxidot, azaz a piridont (e) . Ezt a lépést m-klór-peroxi-benzoesav alkalmazásával mutatjuk be, de más hasonló oxidálószerek is használhatók. Az N-oxid átrendeződését ezután trifluor-ecetsavanhidriddel vagy hasonló reagensekkel végezzük, és így állítjuk elő a 2-piridont (f) .
A kapott 2-piridont ezután az amiddá alakítjuk acilezéssel, így kapjuk a megfelelő 2-piridon-származékot (g), amely észtert a megfelelő amino-benzoáttal (h) reagáltatunk megfelelő katalizátor és szén-monoxid jelenlétében. Az acilezési lépésben trifluor-metánszulfonsavanhidrid alkalmazását mutatjuk be. Az
amidálási reakciót a triflát oldaton szén-monoxidnak az átbuborékoltatásával végezzük Pd(OAc)2 és 1,11-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén jelenlétében. A kapott diésztert (i) ezután elszappanosítjuk ásványi bázissal, és így az észtércsoportot hidrolizáljuk. A kapott sót semlegesíthetjük, és így a szabad savat kapjuk. A szabad savat másik észterré alakíthatjuk, vagy ismert módon a megfelelő amiddá alakíthatjuk.
A 3-helyzetben telített szubsztituenst tartalmazó vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő alkénekből katalitikus hidrogénezéssel. Ezt az eljárást mutatja be a 3) reakcióvázlat.
A diésztert (3a) katalitikusán redukáljuk nehézfém katalizátorral és hidrogénnel a szokásos katalitikus redukálási reakcióban. A redukálás befejeződése után a diészter hidrolizálásához bázist használunk, ha a disavat (3b) kívánjuk előállítani. Mindegyik vegyületet átalakíthatjuk más találmány szerinti vegyületté megfelelő oxidálási, redukálási, észterezési, amidálási reakcióban vagy egyéb módon.
Az előzőekben említett vegyületek szén analógjai, azaz olyan vegyületek, ahol az R csoport a 3-helyzethez metiléncsoporton keresztül kapcsolódik, előállíthatok a 4) reakcióvázlat szerint.
Eszerint a 3-hidroxi-pikolinsavat alkilészterévé alakítjuk megfelelő alkanollal és savas katalizátorral. A hidroxilcsoportot a trifluor-metánszulfonáttá (4a) alakítjuk trifluor-metánszulfonsavanhidriddel piridinben. Ezután kialakítjuk a vegyület lipid részét (4b) megfelelő alkil-katechin-boronáttal, amelyet 1-tridecénből és katechin-boránból állítunk elő, és az említett ·· «
- 15 reakcióban a kapcsoláshoz palládiumot ([Pd(OAc)2]) használunk. A kapott alkil-észtert ezután a megfelelő aldehiddé alakítjuk megfelelő hidrid, például diizobutil-alumínium-hidrid felhasználásával. A kapott aldehidet ezután Wittig olefinezési reakciónak vetjük alá, például metil-(trifenil-foszforanilidén)-acetátot használva. A kapott piridil-akrilátot ezután a célvegyületté alakítjuk a 2) reakcióvázlatban bemutatott lépések szerint.
A reverz amidokat az 5) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A kereskedelmi forgalomban hozzáférhető 3-hidroxi-pikolinsavat savas katalizátor és a megfelelő alkanol alkalmazásával alakítjuk az alkil-észterré. Ezután szokásos körülmények között, például 1-jód-dodekánnal vagy a megfelelő 1halogén-vegyülettel végezünk alkilezést. A reakcióban célszerűen gyenge bázist, így K2CO3~at használunk dimetil-formamidban. így a 3-alkoxi-származékot kapjuk. Ezután a piridin nitrogénatomját oxidáljuk, és a kapott N-oxid átrendeződése útján kapjuk a 2-piridon-származékot. Az oxidálást könnyen lefolytathatjuk peroxisawal, így 3-klór-peroxi-benzoesawal vagy hasonló oxidálószerrel. Az N-oxid (5a) átrendeződését lefolytathatjuk trifluor-ecetsavanhidriddel megfelelő oldószerben, így dimetil-formamidban.
A trifluor-metánszulfonát előállítását trifluor-metánszulfonsavanhidriddel és bázissal, így piridinnel végezzük. Nukleofil helyettesítéssel nátrium-azidot használva kapjuk a 2-azido-piridin-származékot (5b). A kapott azidot az aminná redukáljuk katalitikus hidrogénezéssel. Az alkil-észternek az aldehiddé történő redukálását lefolytathatjuk hidriddel, például diizobutil-alumínium-hidriddel. Ezután Wittig-reakcióban állítjuk elő a 2-amino-piridin-akrilátot (5c). Alkalmazhatunk például ebben a reakcióban metil- (trifenil-foszforanilidén) -acetátot. Az amin acilezésével (metil-izoftalolil-klorid) , majd a kapott észternek bázissal (LiOH, tetrahidrofurán, metanol) történő hidrolizálásával kapjuk a célvegyület amidot. Ezt a vegyületet ezután észterré, amiddá, sóvá vagy más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk a már ismertetett vagy általánosan ismert eljárások szerint.
Készítmények
A találmány szerinti gyógyászati készítmények gyógyászati hordozóanyagot vagy hígítóanyagot és (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A vegyület a fiziológiai válaszhoz szükséges hatásos mennyiségben vagy ennél kisebb mennyiségben is jelen lehet abban az esetben, ha a kezelt beteg két vagy több egységnyi adagot vesz be. A készítmények lehetnek szilárd, folyékony vagy gáz halmazállapotúak. A készítményeket az adagolás alkalmával egymásba át is alakíthatjuk, így például szilárd készítményt aeroszol formájában adagolhatunk, vagy folyadékot spray- vagy aeroszolként adagolhatunk.
A készítmény fajtája, a gyógyászati hordozóanyag illetve hígítóanyag minősége függ az adagolás módjától, amely lehet parenterális, topikus, orális vagy történhet inhalálással.
Parenterális adagolás céljára szolgáló gyógyászati készítmények lehetnek steril injektálható folyadékok, így • ·
- 17 ampullák, vizes vagy nemvizes folyadék-szuszpenziók.
Topikus adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények a krémek, kenőcsök, híg kenőcsök, oldatok, paszták, szemcseppek, fülcseppek vagy orrcseppek.
Orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények a tabletták, kapszulák, porok, pelletek, pasztillák, szirupok, folyadékok és emulziók.
Ha a készítményt oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk, megfelelő gyógyászati hordozóanyagok, illetve hígítóanyagok a következők: vizes rendszerek esetén a víz; nemvizes rendszerek esetén az etanol, glicerin, propilén-glikol, búzaolaj, gyapotmagolaj, földimogyoróolaj, szezámolaj, folyékony paraffinok és ezek vizes elegyei; szilárd rendszerek esetén a laktóz, kaolin és mannit; és aeroszol rendszerek esetén a diklór-difluor-metán, a klór-trifluor-etán és a cseppfolyós szén-dioxid. A gyógyászati hordozóanyag vagy hígítóanyag mellett a készítmények tartalmazhatnak egyéb komponenseket, így stabilizátorokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, sikosítóanyagokat, szuszpendálószereket, viszkozitást módosító anyagokat, feltéve, hogy ezek a készítmény gyógyászati hatására hátrányos hatással nincsenek.
A gyógyászati készítményeket szokásos módon állítjuk elő.
A készítmények általában és különösen asztma megelőző kezelésére célszerűen inhalálással kerülnek adagolásra. Ilyen esetben a készítmények a hatóanyagnak a vizes szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazzák és a szokásos aeroszolos berendezésben kerülnek adagolásra. A készítmények tartalmazhatják a hatóanyag • «
- 18 szuszpenzióját vagy oldatát a szokásos cseppfolyós hajtóanyagokban vagy cseppfolyós gázokban, amelyeket nyomás alatti aeroszol edényből adagolunk. A készítmény tartalmazhatja a szilárd anyagot szilárd hígítószerrel együtt is por formájú inhaláló berendezésből történő adagolás céljából. A készítményekben a hordozóanyagnak illetve a hígítóanyagnak a mennyisége különböző, és hatóanyag szuszpenziójának vagy oldatának a nagyobb részét képezi. Ha a hígítószer szilárd anyag, ennek mennyisége lehet a hatóanyag mennyiségénél kevesebb, azzal egyenlő, vagy annál több.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában olyan készítmény formájában adagoljuk, amely a hatóanyag nem toxikus mennyiségét tartalmazza, amely mennyiség elegendő a leukotriének által okozott megbetegedések tüneteinek a megszüntetésére. A készítményeket olyan mennyiségben adagoljuk, hogy adagolásonként a hatóanyag mennyisége 50 és 1000 mg közötti. Naponta 1 - 5-ször adagolhatunk azonos mennyiségeket, és a napi adagolási mennyiség mintegy 50 és mintegy 5000 mg közötti lehet.
Találmányunk tárgyát képezi az olyan megbetegedések kezelésére szolgáló eljárás is, amelyben az LTB4 közvetítő szerepet játszik. Az eljárás során a betegnek az (I)) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk előnyösen gyógyászati készítmény formájában. így például a mediátor szabaddáválásból származó allergiás válasz tüneteinek a gátlására az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk. Az adagolás történhet adagolási egységekben megfelelő intervallumokban, vagy egyszeri adagban szükség szerint. Ezt a módszert akkor alkalmaz • ·
- 19 zuk, ha a tüneteknek az enyhítése szükséges. Az eljárás alkalmazható folyamatosan vagy megelőző kezelésként, a szakember tudja meghatározni a szükséges adagolási mennyiséget figyelembevéve több tényezőt, így a betegség súlyosságát, a kezelt beteg körülményeit.
A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak az (I) általános képletű vegyület mellett Hj blokkoló hatású vegyületeket is, és a kombináció mindkét vegyületből megfelelő mennyiséget tartalmaz ahhoz, hogy az antigén által indukált légzőszervi anafilaxist vagy más allergiás reakciókat kezelni lehessen. Hj blokkoló anyagok, amelyek alkalmazhatók a találmányunk szerint, például a következők: kromolin-nátrium, etanol-amin típusú vegyületek (difenhidramin), etilén-diaminok (piril-amin), alkil-amin típusú vegyületek (klór-fenilamin) , piperazin típusú vegyületek (klór-ciklizin), valamint fenotiazin típusú vegyületek (prometazin) . Különösen előnyös Ηχ blokkoló anyag a találmány szerint a 2-[4(5-bróm-3-metil-pirid-2-il) -butil-amino]-5-[ (6-metil-pirid-3-il)-metil]-4-pirimidon.
Biológiai vizsgálatok
A találmány szerinti vegyületek antagonista aktivitásának a specifikusságát a különböző agonistákkal, így kálium-kloriddal, karbakollal, hisztaminnal és PGF2-vel szemben mutatott viszonylag alacsony szintű antagonizmusával illusztráljuk.
A találmányunk szerint vizsgált vegyületek receptor-kötő affinitását a vegyületeknek a [3H]-LTB4 kötő oldalakhoz való kötődésén vizsgáltuk humán U937 sejtmembránokon. A vegyületek
- 20 LTB4 antagonista aktivitását azon a képességükön mértük, hogy adagtól függően antagonizálják az LTB4 által elvont kalcium tranzienst, amit fura-2-vel mértünk a fluoreszcens kalcium próbán. Az alkalmazott módszerek a következők voltak:
U937 sejt tenyésztési körülmények
U937 sejteket vettünk Dr. John Bomalaski-tól (Medical
Collage of PA) és Dr. John Lee-től (SmithKline Beecham, Immunológiai Részleg), és ezeket RPMI-1640 közegben tenyésztettük, amelyhez 10 % (térf./térf.) hőaktivált magzati borjúszérumot adtunk. A tenyésztést nedves környezetben 5 % szén-dioxidot és 95 % levegőt tartalmazó közegben végeztük 37 °C hőmérsékleten. A sejteket T-edényekben és Spinner-tenyészetekben is tenyésztettük. Az U937 sejteknek DMSO-val monocita-szerű sejtekké történő differenciálódása céljából a sejteket beoltottuk 1 x 105 sejt/ml koncentrációban a fenti közegben 1,3 % DMSO-val, és a tenyésztést 4 napon át folytattuk. A sejteket általában 0,75 - 1,25 x 106 sejt/ml sűrűségben alkalmaztuk, és 800 x g centrifugálással tenyésztettük 10 percig.
Ü937 sejtmembránban gazdag frakció előállítása
A tenyésztett U937 sejteket 50 mmól 7,4 pH-értékű triszHCl-lel mostuk 25 °C hőmérsékleten, amely 1 mmól EDTA-t (A puffer) tartalmazott. A sejteket az A pufferben reszuszpendáltuk 5 x 107 sejt/ml koncentrációban, majd nitrogénnel Parr-berendezésben 750 psi nyomáson 10 percig 0 °C hőmérsékleten létrehozott üregképződés útján széttörtük. A széttört sejtkészítményt 1000 x g érték mellett centrifugáltuk 10 percig. A felülúszót 50000 x g érték mellet centrifugáltuk 30 percig. A ·
- 21 kapott pelleteket kétszer az A pufferrel mostuk. A pelleteket ezután mintegy 3 mg membrán protein/ml mennyiségben reszuszpendáltuk 50 mmól, 7,4 pH-értékű trisz-HCl-lel 25 °C hőmérsékleten, és alikvot részeket gyorsan lefagyasztottunk és -70 °C hőmérsékleten tároltunk.
[3H]-LTB4 kötése az U397 membrán receptorokhoz
A [3H]-LTB4 kötési vizsgálatot 25 °C hőmérsékleten végeztük 50 mmól trisz-HCl (pH = 7,5) pufferben, amely 10 mmól CaC12~t, 10 mmól MgCl2-t, [3H]-LTB4~et és U937 sejtmembrán proteint [standard körülmények] tartalmazott különböző koncentrációjú LTB4 vagy SK&F vegyületek jelenlétében vagy ezek nélkül. Minden kísérleti pont három meghatározásnak az átlaga. A teljes és nem specifikus [3H]—LTB4 kötődést határoztuk meg 2 gmól nem jelzett LTB4 jelenlétében vagy enélkül. A specifikus kötődést a teljes és a nem specifikus kötődés különbségeként számítottuk. Radioligandum összehasonlító vizsgálatokat végeztünk standard körülmények között mintegy 0,2 μπιόΐ [3H]-LTB4~et, 20-40 μg U937 sejtmembrán proteint és növekvő koncentrációjú LTB4~et (0,1 nmól 10 nmól) vagy más ligandumot (0,1 μπιόΐ - 30 μιηόΐ) használva 0,2 ml reakcióelegyben, és az elegyet 30 percig inkubáltuk 25 °C hőmérsékleten. A nem kötött rádióiigandumot és a vizsgált hatóanyagokat elválasztottuk a membrán által kötött ligandumtól vákuum szűréssel. A szűrőn lévő, a membrán által kötött radioaktivitást szűrőkön folyadék szcintillációs spektrometriával határoztuk meg.
Az U937 sejtek vonatkozásában telítési kötődési kísérleteket végeztünk standard körülmények között mintegy 15 - 50 μg
- 22 U937 membrán proteint és növekvő koncentrációjú [3H]-LTB4~et (0,02 - 2,0 mmól) használva 0,2 ml reakcióelegyben, és az inkubálást 22 °C hőmérsékleten folytattuk 30 percig. Az LTB4~et (2 Mmól) külön inkubációs csövekbe helyeztük a nem specifikus kötődés meghatározásának céljából. A telítési kötődési kísérletek adatait számítógép segítségével nem lineáris legkisebb négyzet görbe analízis útján értékeltük, és Scatchard módszerével tovább analizáltuk.
Fura-2 felvétel differenciált U937 sejtek által
Tenyésztett sejteket 2xl06 sejt/ml mennyiségben Krebs-Ringer-Hensilet-pufferben reszuszpendáltunk, amely puffer tartalmazott 0,1 % BSA-t (RIA fokozat), 1,1 mmól MgS04~et, 1,0 mmól CaC12~t és 5 mmól HEPES-t (pH =7,4, B puffer). A fura-2 diacetometoxi-észterét (fura-2/ΑΜ) 2 nmól végkoncentrációban beadagoltuk, és a sejteket sötétben 30 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A sejteket ezután 800 x g értéknél centrifugáltuk 10 percig, majd 2 x 106 sejt/ml koncentrációban friss B pufferben reszuszpendáltuk, és 20 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk az észter teljes hidrolízisének elérése céljából. A kapott sejteket 800 x g érték mellett centrifugáltuk 10 percig, majd hideg friss B pufferben reszuszpendáltuk 5 x 106 sejt/ml koncentrációban. A kapott sejteket jégen tartottuk sötétben a fluoreszcenciás mérések meghatározásáig.
Fluoreszcens kalcium mobilizálási mérések
A fura-2 tartalmú U937 sejtek fluoreszcenciáját Johnson Foundation Biomedical Instrumentation Group fluoróméterével mértük. A fluorométer rendelkezett hőmérsékletszabályozóval és mágneses keverővei a küvettatartó alatt. A gerjesztésnél 339 nm, az emissziónál 499 nm hullámhosszt alkalmaztunk. A kísérleteket állandó keverés közben 37 °C hőmérsékleten folytattuk.
Az U937 sejteket friss pufferrel hígítottuk 1 x 106 sejt/ml koncentrációra, és sötétben jégen tartottuk. Alikvot sejt szuszpenziókat (2 ml) 4 ml-es küvettákba helyeztünk, és a hőmérsékletet 37 °C-ra emeltük (37 °C hőmérsékleten tartottuk vízfürdőn 10 percig). A küvettákat a fluorométerbe helyeztük, és a stimulánsok illetve antagonisták adagolását megelőzően mintegy 1 perccel mértük a fluoreszcenciát, és ugyancsak mértük a fluoreszcenciát a stimulus után 2 perccel. Az agonistákat és antagonistákat 2 μΐ-nyi alikvot mennyiségekben adagoltuk.
Először az antagonistákat adtuk a fluorométerben lévő sejtekhez, hogy a potenciális agonista aktivitást meghatározzuk. Mintegy 1 perc elteltével 10 nmól LTB^-t (közel maximális hatásos koncentráció) adagoltunk, és a maximális Ca2+ mobilizálást, a [Ca2+]i a következő képlet segítségével számítottuk:
ahol a képletben F jelentése a mintán mért maximális relatív fluoreszcencia. Az Fmax értéket a sejteknek 10 μΐ 10 %-os Triton Χ-100-zal (0,02 % végkoncentráció) történő roncsolásával határoztuk meg. Az Fmax meghatározása után 67 μΐ 100 mmól EDTA oldatot (pH = 10) adagoltunk be a Ca2+ teljes mértékben keláttá történő alakításának céljából, és beadagoltuk a fura-2 szignált, • ·
- 24 és így kaptuk az Fmin értéket. A [Ca2+]i érték 10 nmól LTB4 esetén antagonista nélkül 100 % volt, az alap [Ca2+]i érték 0 volt. Az IC5Q koncentráció az antagonistának az a koncentrációja, amely 50 %-ban blokkolja a 10 nmól LTB4 által indukált [Ca2+]i mobilizálást. Az LTB4 által indukált [Ca2+]i mobilizálásban létrejött növekedés EC50 értéke a félmaximális növekedést eredményező koncentráció. A kalcium mobilizálás K| értékét a következő képlettel határoztuk meg:
IC50
Ki = -----------[LTB4]
1+ _______ [EC50]
A kísérletekben az LTB4 koncentrációja 10 nmól, és az EC50 érték nmól volt.
A vizsgált vegyületekkel kapott eredményeket a 3. táblá zatban foglaljuk össze.
3. táblázat
Kötődés, IC50 (Ki), gmól Kalcium-mobilizálás
Szerkezet | U-937 Membrán | Összes sejt | PMN Összes IC50 | U-937 Ágonista, % | PMN Agonista % | ||
sejt | umól | ||||||
1. | példa | 4,0(1,4) | 2,0 | 2,4 | 3,7 | 0 | 0 |
2. | példa | 23 (8,0) | 4,7 | - | 3,0 | 0 | 0 |
3. | példa | 47 (17) | 5,8 | 0,65 | 0,58 | 0 | 0 |
4. | példa | 6,5 (2,2) | 3,4 | 2,2 | 8,5 | 0 | 0 |
3. táblázat (folytatás)
Kötődés, IC5Q (Ki), Mmól
Kalcium-mobilizálás
U-937
PMN
U-937
PMN
Szerkezet Membrán Összes Összes IC5Q
Agonista,
Agonista sejt sejt umól
5. példa (14) 1,1
2,2 0,72
6. példa*
6,1 (2,0) 0,68
0,14 0,74 * Cím szerinti vegyület.
A következő nem korlátozó példákkal találmányunkat mutatjuk be.
A példa
8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-1-(4-toluolszulfonát)
A(l) 7-0ktin-l-ol %-os ásványolajos kálium-hidroxidot (27 g, 240 mmól) argon légkörben hexánnal mosunk, majd cseppenként 1,3-diamino-propánnal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg homogén lesz. Az edényt lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és lassan hozzáadunk 3-oktin-l-olt (10 g, 79 mmól, Lancesterszintézis). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. A kapott reakcióelegyet vízzel (50 ml) elegyítjük, és a terméket éterbe extraháljuk. A szerves fázist 10 %-os sósav-oldattal (3 x 15 ml) és sóoldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). Bepárlás után a cím szerinti terméket kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
1-H-NMR (90 MHz, CDCI3): <5 = 3,65 (t, J = 5 Hz, 2H, OCH2) , 2,23 «
• · · • · (m, 2H, CH2), 2,0 (m, 1H, acetilén), 1,7-1,2 (m, 8H, (CH2)4);
IR (neat) Minax 3350, 2930, 2125 cm-1.
A(2) 7-Oktin-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
7-Oktin-l-olt (3,8 g, 30 mmól) feloldunk dimetilformamidban (10 ml), és terc.butil-klór-difenil-szilánnal (10,2 ml, 33 mmól) és imidazollal (3,65 g, 45 mmól) kezelünk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 10 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten. A reakcióé légyhez vizet adunk, és a terméket etil-acetátba extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán). így sárga olajat kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 3,63 (t, 2H, OCH2), 2,23 (m, 2H, CH2), 1,97 (t, 1H, acetilén), 1,6-1,3 (m, 8H, (CH2)4), 1,05 (s, 9H, tere.butil);
IR (film) Mmax 3321, 2940, 2125 cm-1.
A(3) 8-(4-Metoxi-fenil)-7-oktin-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
Lángálló edényben argon légkörben beadagolunk 4-jód-anizolt (5,34 g, 22 mmól) trietil-aminban (50 ml), majd beadagolunk 7-oktin-l-terc.butil-difenil-szilil-étert (9,84 g, 27 mmól), (Ph2P)2PdCl2-t (350 mg, 0,44 mmól) és Cul-t (200 mg, 0,88 mmól). A kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten melegítjük 4 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot ··> · · ··· • fc ·*· · · · « · · · · >··«···*· ··· · · megosztjuk etil-acetát és víz között, és a szerves fázist összegyűjtjük, sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 1 % etil-acetát hexánban), így olajat kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,7 (t, 2H, 0CH2), 2,4 (t, 2H, CH2), 1,7-1,3 (m, 8H, (CH2)4),
1,05 (s, 9H, terc.butil).
A(4) 8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-terc.butil-dif enil-szilil-éter
Éternek (2,2 g, 4,6 mmól) etanolban (10 ml) és etil-acetátban (10 ml) készített oldatához hozzáadunk 5 %-os Pd/C-t (100 mg). A reakcióelegyet 75 psi nyomáson hidrogénezzük 4 órán át. A kapott reakcióelegyet celiten szűrjük és az oldószert lepároljuk, így olajat kapunk.
iH-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,6 (t, 2H, 0CH2), 2,5 (t, 2H, benzil), 1,75-1,3 (m, 12H, (Ο2)β), ί»° (s, 9H, terc.butil).
A(5) 8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-ol
8-(4-Metoxi-fenil) -oktán-l-terc.butil-difenil-szilil-étert (2,2 g, 4,6 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) lehűtünk 0 °C hőmérsékletre, és tetrabutil-ammónium-fluoriddal (14 ml, 14 mmól, 1 m tetrahidrofuránban) kezelünk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel és sóoldattal mossuk majd szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 0-20 % etil-acetát hexánban), így fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 47-49 °C.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): S = 7,15 (d, 2H, aril), 6,86 (d, 2H, aril), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,68 (t, 2H, OCH2), 2,62 (t, 2H, benzil), 1,75-1,3 (m, 12H, (CH2)6).
A(6) 8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-1-(4-toluolszulfonát)
6-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-olt (5,9 g, 25 mmól) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (100 ml) nitrogén légkörben, és az oldatot lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre. A kapott oldathoz piridint (2,5 ml, 30 mmól) és 4-toluolszulfonil-kloridot (5,4 g, 28 mmól) adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 20 percig, majd szobahőmérsékleten 24 órán át. A reakcióelegyet vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 0-10 % etil-acetát hexánban), így fehér szilárd anyagot kapunk.
l-H-NMR (250 MHz, CDCI3) : δ = 7,79 (d, 2H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 7,09 (d, 2H, aril), 6,82 (d, 2H, aril), 4,04 (s, 2H, OCH2), 3,8 (s, 3H, OCH3), 2,55 (t, 2H, benzil), 2,46 (s, 3H, CH3), 1,75-1,15 (m, 12H, (CH2)6).
B példa
6- (4-Metoxi-fenil) -hexán-1- (4-toluolszulfonát)
B(l) 5-Hexin-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
5-Hexin-l-olt (3 g, 30 mmól, Aldrich) feloldunk dimetil-formamidban (10 ml) és terc.butil-klór-difenil-szilánnal (10,2 ml, 33 mmól) és imidazollal (3,65 g, 45 mmól) kezeljük 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 10 percig, majd szobahőmérsékleten 3 órán át. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, és a terméket etil-acetátba extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4) . Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot f lash-kromatográf iásan tisztítjuk (szilikagél, hexán), így sárga olajat kapunk.
Í-H-NMR (250 MHZ, CDC13) : 6 = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 3,65 (t, 2H, 0CH2), 2,2 (m, 2H, CH2), 1,9 (t, 1H, acetilén), 1,7 (m, 4H, CH2-CH2), 1,05 (s, 9H, tere.butil).
B(2) 6- (4-Metoxi-fenil) -5-hexin-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
Lángálló edénybe argon légkörben beviszünk 4-jód-anizolt (5,34 g, 22 mmól) trietil-aminban (50 ml), majd beadagolunk 5hexin-l-terc.butil-difenil-szilil-étert (8,83 g, 27 mmól), (Ph3P) 2PdCl2-t (350 mg, 0,44 mmól) és Cul-t (200 mg, 0,88 mmól). A kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten melegítjük 4 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és víz között, és a szerves fázist összegyűjtjük, sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert • 4 4ΐ·· 4 ·· • 4 ··· *> 44 * «4 * ··· ···· «J· »·0 44
- 30 lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 1 % etil-acetát hexánban), így olajat kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CDC13): 6 = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,7 (t, 2H, 0CH2), 2,4 (t, 2H, CH2), 1,7 (m, 4H, CH2-CH2) , 1,05 (s, 9H, tere.butil).
B(3) 6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-l-terc.butil-dif enil-szilil-éter
6- (4-Metoxi-fenil) -5-hexin-l-terc. butil-dif enil-szilil-éterhez (2,0 g, 4,6 mmól) etanolban (10 ml) és etil-acetátban (10 ml) hozzáadunk 5 %-os Pd/C-t (100 mg) . A reakcióelegyet 75 psi nyomáson hidrogénezzük 4 órán át. A kapott reakcióelegyet Celiten szűrjük, és az oldószert lepároljuk, így olajat kapunk. ^-H-NMR (250 MHz, CDCI3) : δ = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,6 (t, 2H, OCH2), 2,5 (t, 2H, benzil), 1,55 (m, 4H, CH2-CH2) , 1,3 (m, 4H, CH2-CH2), 1,0 (s, 9H, tere.butil).
B(4) 6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-l-ol
6- (4-Metoxi-fenil) -hexán-l-terc. butil-difenil-szilil-étert (2,0 g, 4,6 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) lehűtünk 0 ’C hómérsékletre, és tetrabutil-ammónium-fluoriddal (14 ml, 14 mmól, 1 m tetrahidrofuránban) kezelünk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 0-20 % etil-acetát hexánban), így fehér szilárd anyagot kapunk.
iH-NMR (250 MHz, CDC13): <5 = 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,65 (t, 2H, 0CH2), 2,55 (t, 2H, benzil) , 1,6 (m, 4H, CH2-CH2) , 1,4 (m, 4H, CH2-CH2) .
B(5) 6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-1-(4-toluolszulfonát)
6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-l-olt (5,36 g, 25 mmól) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (100 ml) argon légkörben, és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz piridint (2,5 ml, 30 mmól) és 4-toluolszulfonil-kloridot (5,4 g, 28 mmól) adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 20 percig, majd 24 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2SC>4) . Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 0-10 % etil-acetát hexánban), így fehér szilárd anyagot kapunk.
ÍH-NMR (250 MHZ, CDC13): δ = 1,6-1,3 (m, 8H, (CH2)4), 2,4 (s,
3H, CH3), 2,5 (t, 2H, benzil), 3,8 (s, 3H, OCH3), 4,0 (t, 2H, 0CH2), 6,80 (d, 2H, aril), 7,0 (d, 2H, aril), 7,3 (d, 2H, aril),
7,8 (d, 2H, aril).
C. példa
E-6-(4-metoxi-fenil)-1-(4-toluolszulfonát)-5-hexén
C(1) E-6-(4-metoxi-fenil)-5-hexénsav
Lítium-hexametil-diszilazidnak (64 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) frissen készített oldatához argon légkörben hozzáadjuk (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromidnak (17,6 g, 30 mmól) tetrahidrofuránban (45 ml) készített szuszpenzióját. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, ezalatt narancsvörös színű ilid keletkezik. A reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 4-ánizsaldehidnek (4,5 g, 30 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatát, és a reakcióelegyet további 20 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet vízzel (50 ml) és éterrel (30 ml) hígítjuk. A vizes fázist 3 n sósav-oldattal pH = 1,0 értékre megsavanyítjuk, és a kapott terméket etil-acetátba (3x50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSC^), és a kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 1 % metanol, CH2Cl2-ben), így az E-olefint szilárd anyagként kapjuk.
Í-H-NMR (200 MHz, CDC13): 8 = 7,3 (d, 2H, aril) , 6,8 (d, 2H, aril), 6,3 (d, 1H, olefin), 6,0 (m,lH, olefin), 3,8 (s, 3H, OCH3), 2,3 (m, 4H, allil CH2 és CH2CO2), 1,8 (q, 2H, CH2).
C(2) E-6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexén-l-ol
E-6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexénsavat (1,1 g, 5,0 mmól) száraz éterben (10 ml) lassan hozzáadunk LiAl^-nek (240 mg, 6,0 mmól) éterben (10 ml) készített szuszpenziójához argon légkörben. A reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet vízzel (10 ml) hígítjuk, majd 6 n kénsav-oldatot (7 ml) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (20 ml) adunk, és a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk (MgSÖ4). Bepárlás után kristályos fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 65-66 °C.
XH-NMR (200 MHz, CDC13): 8 = 7,2 (d, 2H, ail) , 6,8 (d, 2H, aril), 6,3 (d, 1H, olefin), 6,1 (m, 1H, olefin), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,6 (t, 2H, OCH2), 2,2 (q, 2H, allil), 1,5 (m, 4H, CH2CH2) .
Elemanalízis a Ci3HigO2 összegképlet alapján: számított: C % = 75,65, H % = 8,80; kapott: C % = 75,45, H % = 8,95.
MS (Cl): 207 (M+H).
C(3) E-6-(4-Metoxi-fenil) -1-(4-toluolszulfonát) -5-hexén
E-6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexén-l-olt (1,6 g, 7,0 mmól) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (50 ml) argon légkörben, és az oldatot 4-toluolszulfonil-kloriddal (7,0 g, 36 mmól) és piridinnel (3 ml) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3,5 órán át. A kapott reakcióelegyhez vizet (40 ml) adunk, és a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk (MgSO4). A kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 10 % etil-acetát hexánban), így olajat kapunk.
XH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 7,8 (d, 2H, aril), 7,3 (d, 2H, aril), 7,2 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 6,2 (d, 1H, olefin), 6,0 (m, 1H, olefin), 4,1 (t, 2H, OCH2), 3,8 (s, 3H, OCH3), 2,4 (s, 3H, CH3), 2,1 (q, 2H, allil), 1,6 (m, 4H, CH2-CH2);
MS (Cl): 361 (M+H).
1. példa
N-(3—Karboxi—fenil)-6-(Ε-2-karboxi-etenil) -5-(decil-oxi) -2-pikolin-amid-dinátrium-só
1(a) 3-(Decil-oxi)-2-(hidroxi-metil)-piridin
3-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-piridin-hidrokloridot (500 mg, 3,09 mmól, Aldrich, 85 %) feloldunk száraz dimetil-formamidban (10 ml) és egymás után vízmentes K2CÖ3-mal (1,30 g, 9,27 mmól) és 1-jód-dekánnal (0,80 ml, 3,71 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet erélyesen keverjük argon légkörben 90 °C hőmérsékleten
1,5 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal (100 ml) hígítjuk és vízzel (5x20 ml) és sóoldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). A kapott vegyületet flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 20 % etil-acetát petroléterben), így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Th-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 8,17 (m, 1H, 6-piridil), 7,2 (m, 2H, 4-piridil, 5-piridil), 4,78 (s, 2H, CH2), 4,48 (széles szinglet, 1H, OH), 4,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H, 0CH2), 1,9-0,90 (m, 19H, alifás).
(b) 3-(Decil-oxi)-2-piridin-karboxaldehid
Az l(a) példa szerinti 3-(decil-oxi)-2-(hidroxi-metil)-piridint (560 mg, 2,11 mmól) száraz CH2Cl2-ben (7 ml) MnO2-vel (1,80 g, 20,7 mmól) kezeljük, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A reakcióelegyet Celiten szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így az aldehidet halványsárga olajként kapjuk. Az aldehidet közvetlenül használjuk fel további tisztítás nélkül a következő lépésben.
1(c) 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(decil-oxi)-piridin
Az előző lépésből származó 3-(decil-oxi)-2-piridin-karboxaldehidet (429 mg, 1,63 mmól) feloldjuk száraz toluolban (3,5 ml) argon légkörben és metil-(trifenil-foszforanilidén)-acetáttal (820 mg, 2,45 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet 45 °C hőmérsékletre melegítjük, ekkor a reakcióelegy homogénné válik, és így tartjuk 30 percig. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal (100 ml) hígítjuk és vízzel (2x20 ml) és sóoldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). A kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 10:5:85 etil-acetát:CH2CI2:petroléter), így a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyagként kapjuk.
Ih-NMR (200 MHz, CDCI3): 6 = 8,25 (m, 1H, 6-piridil) , 8,1 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 7,25 (m, 2H, 4-piridil, 5-piridil), 7,05 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 4,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,85 (s, 3H, CO2CH3), 1,95-0,90 (m, 19H, alifás).
(d) 2- (Ε-2-Karboxi-metil-etenil) -3- (decil-oxi) -piridin-N-oxid
2-(Ε-2-Karboxi—metil-etenil) -3- (decil-oxi) -piridint (390 mg, 1,22 mmól) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (6 ml) argon légkörben lehűtjük az oldatot 0 °C hőmérsékletre és 85 %-os 3-klór-peroxi-benzoesawal (278 mg, 1,34 mmól) kezeljük. A beadagolás után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A kapott reakcióelegyet CH2Cl2-vel (50 ml) hígítjuk és telített vizes NaHCC>3-oldatba (50 ml) öntjük. A vizes fázist CH2Cl2-vel(3x50 ml) extraháljuk, és az egyesített CH2C12 extraktumokat sóoldattal mossuk és szá
• · · rítjuk (MgSO4). Flash-kromatográfiás kezelés után (szilikagél, 10 % CH2CI2 etil-acetátban) az N-oxidot kapjuk halványsárga szilárd anyagként.
ÍH-NMR (250 MHz, CDCI3): S = 8,18 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 7,97 (d, J = 6,5 Hz, 1H, 6-piridil), 7,58 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 7,11 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H, 5-piridil), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 4-piridil), 4,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,82 (s, 3H, CO2CH3), 1,93-0,88 (m, 19H, alifás).
(e) 6-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil) -5-(decil-oxi) -2-piridon
2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil) -3- (decil-oxi) -piridin-N-oxidot (180 mg, 0,537 mmól) feloldunk száraz dimetil-formamidban (2,2 ml) argon légkörben, és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz lassan hozzáadunk trifluor-ecetsavanhidridet (0,76 ml, 5,38 mmól), majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (75 ml) hígítjuk és lassan telített vizes NaHC03-oldatba (30 ml) öntjük. A szerves fázist NaHCO3-oldattal (20 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). A kapott termék halványsárga szilárd anyag, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. iH-NMR (250 MHz, CDCI3): 6 = 7,75 (d, J = 16,3 Hz, 1H, olefin), 7,40 (d, J = 9,8 Hz, 1H, 3-piridil), 7,01 (d, J = 16,3 Hz, 1H, olefin), 6,73 (d, J = 9,8 Hz, 1H, 4-piridil), 3,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,82 (s, 3H, CO2CH3) , 1,82-0,88 (m, 19H, alifás);
MS (Cl): 336 (M+H).
• ·
- 37 1 (f) 6- (Ε-2-Karboxi-metil-etenil) -5- (decil-oxi) -2-(trifluor-metil-szulfonát
6- (Ε-2-Karboxi-metil-etenil) -5-(decil-oxi) -2-piridonnak (200 m,g, 0,596 mmól) száraz CH2Cl2-ben (3,0 ml) készített hűtött (0 ’C) oldatához argon légkörben hozzáadunk száraz piridint (0,48 ml, 5,96 mmól) és trifluor-metánszulfonsavanhidridet (0,30 ml, 1,78 mmól). A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 15 percig. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (50 ml) hígítjuk és vízzel (20 ml) , 2 %-os sósav-oldattal (10 ml) , telített NaHC03-oldattal (20 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgS04). Flash-kromatográfiás tisztítás (szilikagél, 5 % etil-acetát petroléterben) után kapjuk a szulfonátot színtelen olajként.
ÍH-NMR (250 MHz, CDC13) : δ = 7,97 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 7,36 (d, J = 8,8 HZ, 1H, 3-piridil), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 4-piridil), 6,96 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 4,05 (t, J = 6,5 HZ, 2H, OCH2), 3,83 (s, 3H, CO2CH3), 1,92-0,88 (m, 19H, alifás).
(g) N- (3-Karboxi-metil-fenil) -6- (Ε-2-karboxi-metil-etenil) -5-(decil-oxi)-2-pikolin-amid
6-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-5-(decil-oxi)-2-(trifluor-metil)-szulfonátot (160 mg, 0,342 mmól) feloldunk száraz dimetil-formamidban (1,25 ml), és az oldatot egymás után metil-3-amino-benzoáttal (775 mg, 5,13 mmól, Lancester), Pd(OAc)2vel (4,5 mg, 0,020 mmól) és 1,1'-bisz(difenil-foszfino)-ferrocénnel (22 mg, 0,040 mmól) kezeljük. Az oldaton 5 percig gyenge • ·
- 38 szén-monoxid áramot buborékoltatunk át. A reakcióelegyet ezután napon át 90 °C hőmérsékleten melegítjük szén-monoxid légkörben (palackban lévő nyomás). Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal (75 ml) hígítjuk és 2 %-os sósav-oldattal (5x10 ml), vízzel (15 ml), telített NaHC03-oldattal (15 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Flash-kromatográfiás tisztítás (szilikagél, 10:20:70 etil-acetát:CH2CI2:petroléter) után az amidot színtelen szilárd anyagként kapjuk.
XH-NMR (250 MHZ, CDCI3): 6 = 9,85 (s, 1H, NH), 8,29 (s, 1H, 2fenil), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 3-piridil), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 8,10 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 6-fenil), 7,48 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, 5-fenil),
7,38 (d, J = 8,78 HZ, 1H, 4-piridil), 7,08 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,95 (s, 3H, CO2CH3),
3,88 (s, 3H, CO2CH3), 1,96-0,88 (m, 19H, alifás).
Elemanalízis a C28H3gOgN2 összegképlet alapján: számított: C % = 67,72, H % = 7,31, N % = 5,64; kapott: C%=67,50, H % = 7,27, N%=5,57.
MS (Cl): 497,5 (M+H).
1(h) N-(3-Karboxi-fenil)-6-(E-2-karboxi-etenil)-5-(decil-oxi) -2-pikolin-amid-dinátrium-só
N-(3-Karboxi-metil-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-metil-etenil) -5-(decil-oxi)-2-pikolin-amidot (60 mg, 0,121 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (1,25 ml) és MeOH-ban (0,50 ml), majd az oldatot lm LiOH-oldattal (0,50 ml) kezeljük. A reakcióelegyet • · · · «· · * ·· • 4 · ·· «·· *44» «· « • · · · ··· ···· ··« «··« szobahőmérsékleten keverjük 6 órán át. A kapott reakcioelegyet enyhén megsavanyítjuk 2 %-os sósav-oldat (0,75 ml) adagolásával, majd etil-acetáttal (50 ml) hígítjuk és vízzel (3x10 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSC^) és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott disavat feloldjuk telített vizes Na2C03-oldatban (3-5 ml), és fordított fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán (RP-18 szilikagél, 10-65 % MeOH vízben) tisztítjuk, és liofilizálással izoláljuk. így fehér amorf szilárd anyagot kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CD3OD): δ = 8,22 (s, 1H, 2-fenil), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 3-piridil), 7,90-7,70 (m 2H, 4-fenil, 6-fenil), 7,73 (d, J = 15,8 HZ, 1H, olefin), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 4piridil), 7,48 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, 5-fenil), 7,17 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 1,98-0,82 (m, 19H, alifás);
FAB-MS: (+ve), 513,1 (M+H); (-ve), 489,0 (M-Na).
2. példa
N-(3-Karboxi-fenil)-6-(2-karboxi-etil)-5-(decil-oxi)-2-pikolin-amid (a) N-(3-Karboxi-metil-fenil) -6- (2-karboxi-metil-etil) -5-
-(decil-oxi)-2-pikolin-amid
N-(3-Karboxi-metil-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-metil-etenil) -5-(decil-oxi)-2-pikolin-amidot (70 mg, 0,141 mmól) feloldunk etil-acetátban (1 ml), 5 %-os Pd/C-vel (10 mg) kezeljük és az oldatot hidrogén légkörben (palackban lévő nyomás) keverjük 4 napon át. A reakció nem követhető vékonyrétegkromatográfiásan, • · • · · · · ··· ···· ··· *·· ··
- 40 és a termék etil-acetátban oldhatatlan. A kiváló terméket feloldjuk CH2CI2 (5 ml) adagolásával, és az oldatot celiten szűrjük. A terméket flash-kromatográfiásan (szilikagél, 5 % etil-acetát CH2Cl2-ben) tisztítjuk, így a cím szerinti pikolin-amidot fehér szilárd anyagként kapjuk.
^-H-NMR (250 MHz, CDCI3) : δ = 10,02 (s, 1H, NH) , 8,48 (s, 1H, 2-fenil), 8,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 3-piridil), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 6-fenil), 7,46 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, 5-fenil), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 4piridil), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H, 0CH2), 3,94 (s, 3H, CO2CH3), 3,68 (s, 3H, CO2CH3), 3,24 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2) , 2,88 (t, J = 56,9 Hz, 2Hm, CH2), 1,88-0,86 (m, 19H, alifás);
Elemanalízis a C23H380gN2 összegképlet alapján: számított: C % = 67,45, H % = 7,68, N % = 5,62; kapott: C % = 67,26, H % = 7,76, N % = 5,54.
MS (Cl): 499 (M+H).
2(b) N-(3-Karboxi-fenil)-6-(2-karboxi-etil)-5-(decil-oxi)-2-pikolin-amid-dikálium-só
N-(3-Karboxi-met i1-feni1)-6-(2-karboxi-met i1-et i1)-5-(decil-oxi)-2-pikolin-amidot (54 mg, 0,108 ml) tetrahidrofuránban (1,1 ml) és metanolban (0,70 ml) szuszpendálunk, és 1 M LiOH-oldattal (0,45 ml, 0,45 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percen át. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (50 ml) hígítjuk és 2 %-os sósav-oldatba (15 ml) öntjük. Az etil-acetátos fázist vízzel (3x20 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSC^). Az oldószert vákuum9 Λ •· · · · ·· » • · * 4* ·· 4 ♦ · 9 99 ··* ««·« «V* »··«·
- 41 bán eltávolítjuk, és a kapott szilárd disavat feloldjuk vizes KHCO3-oldatban (3-5 ml). Fordított fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiás tisztítás (RP-19 szilikagél, 10-65 % metanol vízben) és liofilizálással történő izolálás után a kívánt sót fehér amorf szilárd anyagként kapjuk.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): 6 = 8,49 (s, 1H, 2-fenil), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 3-piridil), 7,88 ((d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 6-fenil), 7,36 (m, 2H, 4-piridil, 5fenil), 4,11 (t, J = 6,4 HZ, 2H, OCH2), 3,19 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 2,66 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 1,92-0,87 (m, 19H, alifás);
FAB-MS: (+ve), 547,4 (M+H); (-ve), 507,3 (M-K).
3. példa
N-(3-Karboxi-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-etenil)-5-(tetradecil-oxi)-2-pikolin-amid-dilítium-só
3(a) 3-Hidroxi-2-piridin-karboxialdehid
3-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-piridin-hidrokloridot (1,32 g,
6,9 mmól, Aldricfi, 85 %) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (35 ml) és trietil-aminnal (1,1 ml, 2,89 mmól) és MnO2-vel (6,0 g, 69 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át, Celiten szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers aldehidet közvetlenül használjuk fel a következő lépésben további tisztítás nélkül.
3(b) 3-(Tetradecil-oxi)-2-piridin-karboxaldehid
Az előzőek szerint kapott 3-hidroxi-2-piridin-karbox42 aldehidet (mintegy 6,9 mmól) feloldjuk száraz dimetil-formamidban (10 ml) , majd egymást követően vízmentes K2CO3~mal (2,86 g, 20,7 mmól) és 1-jód-tetradekánnal (2,00 ml, 7,59 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet erélyesen keverjük argon légkörben 90 °C hőmérsékleten 4,5 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal (100 ml) hígítjuk és vízzel (5x20 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSC>4) . Flash-kromatográfiás tisztítás (szilikagél, 30 % etil-acetát petroléterben) után a karboxaldehidet halványsárga olajként kapjuk.
iH-NMR (250 MHZ, CDC13): 8 = 10,43 (s, 1H, CHO), 8,38 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H, 6-piridil), 7,42 (m, 2H, 4-piridil, 5-piridil), 4,10 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 1,91-0,88 (m, 27H, alifás).
3(c) 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(tetradecil-oxi)-piridin
A vegyületet a 2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(decil-oxi)-piridin előállításánál leírtak szerint állítjuk elő. ^•H-NMR (250 MHZ, CDCI3) : δ = 8,22 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 1H, 6-piridil), 8,10 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 7,21 (m, 2H, 4piridil, 5-piridil), 7,02 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 4,02 (t, J = 6,5 Hz, 2H, 0CH2), 3,81 (S, 3H, CO2CH3), 1,88-0,88 (m, 27H, alifás).
3(d) 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(tetradecil-oxi)-piridin-N-oxid
A vegyületet a 2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(decil-oxi) 43
-piridin-N-oxid előállításánál leírtak szerint állítjuk elő. 1H-NMR (250 MHz, CDC13): S = 8,18 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 7,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H, 6-piridil), 7,58 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 7,10 (dd, J = 8,5 Hz, 6,5 Hz, 1H, 5-piridil) , 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 4-piridil), 4,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2),
3,82 (s, 3H, CO2CH3), 1,88-0,88 (m, 27H, alifás).
(e) 6-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil) -5-(tetradecil-oxi) -2-piridon
A vegyületet a 6-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-5-(decil-oxi) -2-piridon előállításánál leírtak szerint állítjuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): 6 = 7,75 (d, J 16,3 Hz, 1H, olefin), 7,40 (d, J = 9,8 Hz, 1H, 3-piridil), 7,01 (d, J = 16,3 Hz, 1H, olefin), 6,73 (d, J = 9,8 Hz, 1H, 4-piridil), 3,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H, 0CH2), 3,82 (s, 3H, CO2CH3), 1,82-0,88 (m, 27H, alifás).
3(f) 6-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-5-(tetradecil-oxi) -21-trifluor-metil-szulfonát
A vegyületet a 6-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-5-(decil-oxi)-2-trifluor-metil-szulfonát előállításánál leírtak szerint állítjuk elő.
ÍH-NMR (250 MHz, CDCI3): S = 7,96 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 3-piridil), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H,
4-piridil), 6,96 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 4,04 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 3,82 (s, 3H, CO2CH3), 1,85-0,88 (m, 27H, alifás).
• · (g) N- (3-Karboxi-metil-fenil) -6- (Ε-2-karboxi-metil-etenil) -
-5-(tetradecil-oxi)-2-pikolin-amid
Az l(g) példa szerint állítjuk elő a N-(3-karboxi-metil-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-5-(decil-oxi)-2-pikolin-amidot.
l-H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ = 9,86 (s, 1H, NH) , 8,29 (s, 1H, 2fenil), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 3-piridil) , 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 8,09 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 6-fenil), 7,48 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, 5-fenil),
7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 4-piridil), 7,08 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,95 (s, 3H, CO2CH3),
3,88 (s, 3H, CO2CH3), 1,94-0,88 (m, 27H, alifás);
MS (Cl): 553,4 (M+H).
(h) N- (3-Karboxi-f enil) -6- (Ε-2-karboxi-etenil) -5- (tetradecil-oxi)-2-pikolin-amid-dilítium-só
N-(3-Karboxi-metil-fenil) -6-(Ε-2-karboxi-metil-etenil) -5-(tetradecil-oxi)-2-pikolin-amidot (173 mg, 0,313 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (1,0 ml) és metanolban (1,0 ml) és az oldatot 1 m LiOH-val (1,0 ml) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 48 órán át. A kapott gélt feloldjuk vízben (3 ml) és a tetrahidrofuránt és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A kapott terméket fordított fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán (RP-18 szilikagél, 10-65 % metanol vízben) tisztítjuk és liofilizálással izoláljuk, így a cím szerinti sót színtelen amorf szilárd anyagként kapjuk.
XH-NMR (250 MHz, CD3OD): δ = 8,32 (s, 1H, 2-fenil), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 3-piridil), 7,85 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin),
7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 6-fenil), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 4-piridil), 7,38 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, 5-fenil), 7,26 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 4,16 (t, J = 6,6 HZ, 2H, OCH2), 1,94-0,89 (m, 27H, alifás);
FAB-MS: (+ve), 537 (M+H); (-ve), 529 (M-Li).
4. példa
N-(3-Karboxi-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-etenil)-5-(dodecil-oxi)-2-pikolin-amid, (dilítium-só)
N-(3-Karboxi-fenil)-6-(E-karboxi-etenil)-5-(dodecil-oxi) -2-pikolin-amid-dilítium-sót állítunk elő az N-(3-karboxifenil)-6-(E-karboxi-etenil)-5-(tetradecil-oxi)-2-pikolin-amid-dilítium-só előállításánál leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 1-jód-dodekánt használunk 1-jód-tetradekán helyett (3. példa).
4(a) 3-(Dodecil-oxi)-2-piridin-karboxaldehid 1H-NMR (250 MHz, CDC13): S = 10,43 (s, 1H, CHO), 8,38 (dd, 1H, 6-piridil), 7,42 (m 2H, 4-piridil, 5-piridil), 4,1 (t, 2H, OCH2), 1,901-0,88 (m, 23H, alifás).
4(b) 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-piridin iH-NMR (250 MHz, CDCI3): <5 = 8,22 (dd, 1H, 6-piridil), 8,1 (d, 1H, J = 15,8 Hz, olefin), 7,21 (m, 2H, 4-piridil, 5-piridil), 7,02 (d, 1H, J = 15,8 HZ, olefin), 4,02 (t, 2H, OCH2), 3,81 (s, 3H, CO2CH3), 1,88-0,88 (m, 23H, alifás).
(c) 2- (Ε-2-Karboxi-metil-etenil) -3- (dodecil-oxi) -piridin-
-N-oxid l-H-NMR (250 MHz, CDC13) : 8 = 8,15 (d, 1H, J = 16,2 Hz, olefin),
7,9 (d, 1H, 6-piridil), 7,58 (d, 1H, J = 16,2 Hz, olefin), 7,1 (dd, 1H, 5-piridil), 6,8 (d, 1H, 4-piridil), 4,08 (t, 2H, OCH2), 3,82 (s, 3H, CO2CH3), 1,88-0,88 (m, 23H, alifás).
(e) 6- (Ε-2-Karboxi-metil-etenil) -5- (dodecil-oxi) -2-piridon
1-H-NMR (250 MHZ, CDCI3): 8 = 8,0 (s, 1H, OH), 7,75 (d, 1H, J = 16 Hz, olefin), 7,4 (d, 1H, 3-piridil), 7,0 (d, 1H, J = 16 Hz, olefin), 6,7 (d, 1H, 4-piridil), 4,0 (t, 2H, OCH2), 3,82 (s, 3H, CO2CH3), 1,85-0,88 (m, 23H, alifás).
4(f) 6-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-5-(dodecil-oxi)-2-trifluor-metil-szulfonát XH-NMR (250 MHz, CDCI3): 8 = 7,95 (d, 1H, J = 15,9 Hz, olefin), 7,37 (d, 1H, 3-piridil), 7,1 (d, 1H, 4-piridil), 6,95 (d, 1H, J = 15,9 Hz, olefin), 4,1 (t, 2H, OCH2), 3,8 (s, 3H, CO2CH3), 1,89-0,88 (m, 23H, alifás).
4(9) N-(3-Karboxi-metil-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-5-(dodecil-oxi)-2-pikolin-amid 1H-NMR (250 MHZ, CDCI3): 8 = 9,86 (s, 1H, NH), 8,29 (s, 1H, aril), 8,27 (d, 1H, 3-piridil), 8,13 (d, 1H, aril), 8,09 (d, 1H, J = 15,8 Hz, olefin), 7,84 (d, 1H, aril), 7,5 (t, 1H, aril), 7,38 (d, 1H, 4-piridil), 7,08 (d, 1H, J = 15,8 Hz, olefin), 4,15 (t, 2H, OCH2), 3,98 (s, 3, CO2CH3), 3,88 (s, 3H,
- 47 CO2CH3), 1,94-0,88 (m, 23H, alifás);
Elemanalízis a C3qH4qN2O6 összegképlet alapján: számított: C % = 68,68, H % = 7,69, N % = 5,34; kapott: C % = 68,43, H % = 7,54, N % = 5,21.
MS (Cl): 525 (M+H).
4(h) N-(3-Karboxi-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-etenil)-5-(dodecil-oxi)-2-pikolin-amid-dilítium-só 1H-NMR (250 MHz, CD30D) : <5 = 8,37 (s, 1H, aril), 8,12 (d, 1H,
3-piridil), 7,85 (d, 1H, J = 15,7 Hz, olefin), 7,83 (d, 1H, aril), 7,77 (d, 1H, aril), 7,55 (d, 1H, 4-piridil), 7,38 (t, 1H, aril), 7,26 (d, 1H, J = 15,7 Hz, olefin), 4,16 (t, 2H, OCH2), 1,90-0,88 (m, 23H, alifás);
FAB-MS: (+ve), 509 (M+H); (-ve), 501 (M-Li).
5. példa
N-(3-Karboxi-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-etenil)-5-(oktil-oxi) -2-pikolin-amid-dilítium-só
N-(3-Karboxi-fenil)-6-(E-karboxi-etenil)-5-(oktil-oxi) -2-pikolin-amid-dilítium-sót állítunk elő az N- (3-karboxi-fenil) 6-(E-karboxi-etenil)-5-(tetradecil-oxi)-2-pikolin-amid-dilítium-só előállításánál leírtak szerint (3. példa), azzal az eltéréssel, hogy 1-jód-tetradekán helyett 1-jód-oktánt használunk.
(a) 3-(Oktil-oxi)-2-piridin-karboxaldehid iH-NMR (250 MHZ, CDCI3): <5 = 10,43 (s, 1H, CHO) , 8,38 (dd, 1H,
6-piridil), 7,42 (m, 2H, 4-piridil, 5-piridil) , 4,1 (t, 2H, OCH2), 1,91-0,88 (m, 15H, alifás).
5(b) 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(oktil-oxi)-piridin iH-NMR (250 MHz, CDC13): <5 = 8,22 (dd, 1H, 6-piridil), 8,1 (d, 1H, J = 15,8 Hz, olefin), 7,21 (m 2H; 4-piridil, 5-piridil), 7,02 (d, 1H, J = 15,8 Hz, olefin), 4,02 (t, 2H, OCH2), 3,81 (s, 3H, CO2CH3), 1,88-0,88 (m, 15H, alifás).
(c) 2- (Ε-2-Karboxi-metil-etenil) -3- (oktil-oxi) -piridin-N-oxid 1H—NMR (250 MHz, CDCI3): <5 = 8,15 (d, 1H, J = 16,2 Hz, olefin),
7,9 (d, 1H, 6-piridil), 7,58 (d, 1H, J = 16,2 Hz, olefin), 7,1 (dd, 1H, 5-piridil), 6,8 (d, 1H, 4-piridil), 4,08 (t, 2H, OCH2), 3,82 (s, 3H, CO2CH3), 1,88-0,88 (m, 15H, alifás).
5(d) 6-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-5-(oktil-oxi)-2-piridon 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 8,0 (s, 1H, OH), 7,75 (d, 1H, J = 16 Hz, olefin), 7,4 (d, 1H, 3-piridil), 7,0 (d, 1H, J = 16 Hz, olefin), 6,7 (d, 1H, 4-piridil), 4,0 (t, 2H, 0CH2), 3,82 (s, 3H, CO2CH3), 1,85-0,88 (m, 15H, alifás).
5(e) 6-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-5-(oktil-oxi) -2-trifluor-metil-szulfonát XH-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 7,95 (d, 1H, J = 15,9 Hz, olefin), 7,37 (d, 1H, 3-piridil), 7,1 (d, 1H, 4-piridil), 6,95 (d, 1H, J = 15,9 Hz, olefin), 4,1 (t, 2H, OCH2), 3,8 (s, 3H, CO2CH3), 1,89-0,88 (m, 15H, alifás).
5(f) N-(3-Karboxi-metil-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-5-(oktil-oxi)-2-pikolin-amid iH-NMR (250 MHZ, CDC13): 8 = 9,86 (s, 1H, NH), 8,29 (s, 1H, aril), 8,27 (d, 1H, 3-piridil), 8,13 (d, 1H, aril), 8,09 (d, 1H, J = 15,8 Hz, olefin), 7,84 (d, 1H, aril), 7,5 (t, 1H, aril), 7,38 (d, 1H, 4-piridil), 7,08 (d, 1H, J = 15,8 HZ, olefin), 4,15 (t, 2H, OCH2), 3,98 (S, 3H, CO2CH3), 3,88 (s, 3H, CO2CH3), 1,94-0,88 (m, 15H, alifás).
(g) N-(3-Karboxi-fenil)-6-(E-2-karboxi-etenil) -5-(oktil-oxi) -2-pikolin-amid-dilítium-só iH-NMR (250 MHz, CD3OD): 8 = 8,37 (s, 1H, aril), 8,12 (d, 1H, 3-piridil), 7,85 (d, 1H, J = 15,7 Hz, olefin), 7,83 (d, 1H, aril), 7,77 (d, 1H, aril), 7,55 9d, 1H, 4-piridil), 7,38 (t, 1H, aril), 7,26 (d, 1H, J = 15,7 Hz, olefin), 4,16 (t, 2H, OCH2), 1,90-0,88 (m, 15H, alifás);
FAB-MS: (+ve), 601,3 (M+H); (-ve), 598,9 (M-H).
6. példa
N-(3-Karboxi-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-etenil)-5-(8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-2-pikolin-amid-dilítium-só
N-(3-Karboxi-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-etenil)-5-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-2-pikolin-amid-dilítium-sót állítunk elő az N-(3-karboxi-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-etenil)-5-(tetradecil-oxi) -2-pikolin-amid-dilítium-só előállításánál leírtak szerint (4. példa), azzal az eltéréssel, hogy az 5-jód-tetradekán helyett (3. példa) 8-(4-metoxi-fenil)-oktán-1-(4-toluolszulfonát)-ot
használunk.
A 3(d) és az azt követő példák szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
6(a) 2-(E-2-Karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-piridin
A vegyület előállításához az A példa szerinti tozilátot használjuk.
iH-NMR (250 MHz, CDC13): 6 = 8,28 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 1H, 6-piridil), 8,17 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 7,28 (m, 2JH, 4-piridil, 5-piridil), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H, aril), 7,02 (d, J = 15,8 HZ, 1H, olefin), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H, aril), 4,08 (t, J = 6,5 HZ, 2H, OCH2), 3,87 (s, 3H, CO2CH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H, benzil), 1,94-1,38 (m, 12H, alifás).
6(b) 2-(E-2-Karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-piridin-N-oxid ^H-NMR (250 MHZ, CDCI3) : δ = 8,02 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 7,80 (d, J = 6,5 Hz, 1H, 6-piridil), 7,39 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 7,00 (m, 2H, 5-piridil, 4-piridil), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H, aril), 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H, aril), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H, 0CH2), 3,68 (s, 3H, CO2CH3), 3,62 (s, 3H, OCH3), 2,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H, benzil), 1,82-1,10 (m, 12H, alifás).
* 4 · ·
- 51 ~
6(c) 6-(E-2—Karboxi-metil-etenil)-5-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-2-piridon 1H-NMR (250 MHZ, CDC13): δ = 7,75 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 7,40 (d, J = 9,8 Hz, 1H, 3-piridil), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H, aril), 7,00 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H, aril), 6,70 (d, J = 9,8 Hz, 1H, 4-piridil), 3,95 (t, J =
6.5 Hz, 2H, OCH2), 3,85 (s, 3H, CO2CH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H, benzil), 1,85-1,22 (m, 12H, alifás).
(d) N-(3-Karboxi-metil-fenil) -6-(Ε-2-karboxi-metil-etenil) -
-5-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-2-pikolin-amid
Olvadáspont: 70-73 °C.
iH-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 9,87 (s, 1H, NH), 8,31 (s, 1H, 2-fenil), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 3-piridil), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 8,08 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 6-fenil), 7,48 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, 5-fenil), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 4-piridil), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H, aril), 7,08 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H, aril), 4,12 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 3,95 (s, 3H,
CO2CH3), 3,88 (s, 3H, CO2CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 2,56 (t, J =
7.5 Hz, 2H, benzil), 1,99-1,28 (m, 12H, alifás);
Elemanalízis a C33H3gN2O7 összegképlet alapján:
számított: C % = 68,97, H % = 6,67, N % = 4,88; kapott: C % = 69,21, H % = 6,88, N % = 4,46.
MS (Cl): 575 (M+H).
• · ·
- 52 6(e) N-(3-Karboxi-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-etenil)-5-(8-(4-metoxi-fenil) -oktil-oxi] -2-pikolin-amid-dilítium-só Olvadáspont: 315 °C (bomlás);
iH-NMR (250 MHz, CD3OD): δ = 8,31 (s, 1H, 2-fenil), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 3-piridil), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 7,85 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 6fenil), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 4-piridil), 7,39 (dd, J = 7,9 HZ, 1H, 5-fenil), 7,26 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H, aril), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H, aril), 4,15 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 2,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H, benzil), 1,93-1,37 (m, 12H, alifás);
Elemanalízis a C3jH32N2O7Li2·5/2 H2O összegképlet alapján: számított: C % = 61,69, H % = 6,18, N % = 4,64;
kapott: C % = 61,69, H % = 5,91, N % = 4,60.
FAB-MS: (+ve) , 559,4 (M+H); (-ve), 551,4 (M-Li).
A leírtakkal azonos módon, de a metil-3-amino-benzoát helyett a megfelelő klóratommal helyettesített metil-3-amino-benzoátot használva állítjuk elő a következő vegyületeket:
N-(3-karboxi-6-klór-fenil) -6-(Ε-2-karboxi-etenil) -5-[8 - (4metoxi-fenil)-oktil-oxi]-2-pikolin-amid-dilítium-só; és
N- (3-karboxi-4-klór-fenil) -6- (Ε-2-karboxi-etenil) -5-(8-(4metoxi-fenil)-oktil-oxi]-2-pikolin-amid-dilítium-só.
7. példa
A sókat a szabad savvá alakíthatjuk úgy, hogy a sót vizes oldatban oldjuk és hozzáadunk annyi savat, hogy pH-értéke semleges (pH = 7,0) körül legyen. Bármilyen sav használható,
előnyösen ásványi savat, így sósavat használunk. Általában előnyösen nem tömény, hanem híg savakat használunk, így például 16 normál oldatok jól alkalmazhatók. A savat beadagolhatjuk szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten, speciális körülmények meghatározása nem szükséges. Amikor az oldat eléri a semleges pH-értéket vagy savassá válik, a sav kiválik az oldatból, vagy pedig kristályosítással vagy más módszerrel nyerhető ki.
8. példa
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását a következő példákban mutatjuk be.
Inhalációs készítmény
Az (I) általános képletű vegyületet 1-10 mg/ml mennyiségben feloldjuk izotóniás sóoldatban, és aeroszolos készülékbe helyezzük, amely a megfelelő mennyiségű hatóanyagot teszi szabaddá használat során.
Tabletták
Az (I) általános képletű vegyületet 1-10 mg/ml mennyiségben feloldjuk izotóniás sóoldatban, és aeroszolos készülékbe visszük, amely a kívánt mennyiségű hatóanyagot teszi szabaddá.
Komponens
Mennyiség Mennyiség tablettánként 10000 tablettára számítva
1. Hatóanyag
[(I) általános | ||
képletű vegyület] | 40 mg | 400 g |
2. Búza | ||
keményítő | 20 mg | 200 g |
3. Alginsav | 20 mg | 200 g |
4. Nátrium-alginát | 20 mg | 200 g |
5. Magnézium-sztearát | 1,3 mg | 13 cr |
101,3 mg | 1013 g |
A tablettákat a következők szerint állítjuk elő:
1. lépés: Az 1., 2., 3. és 4. számú anyagokat megfelelő keverő berendezésben összekeverjük.
2. lépés: Az 1. lépésből származó keverékhez megfelelő mennyiségű vizet adunk részletekben óvatos keverés közben. A vízadagolást és a keverést addig folytatjuk, amíg a massza olyan konzisztenciájú lesz, hogy nedvesen granulálható.
3. lépés: A nedves masszát oszcilláló granuláló berendezésen való átvezetéssel granuláljuk 8 mesh (2,38 mm) méretű szűrőt vagy szitát használva.
4. lépés: A nedves granulátumokat szárítószekrényben (60 °C hőmérséklet) szárítjuk, míg szárazak lesznek.
5. lépés: A száraz granulátumokat az 5. számú anyaggal keverjük össze.
• ·«4*4 • · ·· 4 «* · « •· · •·· **««··4
6. lépés: Az így kapott granulátumokat megfelelő tablettasajtoló berendezésen sajtoljuk.
Kúpok
Komponens Mennyiség Mennyiség kúponként 10000 kúpra számítva
1. | (I) általános | ||||
képletü hatóanyag | 40,0 | mg | 40 | g | |
2. | Polietilén-glikol | ||||
1000 | 1350,0 | mg | 1350 | g | |
3. | Polietilén-glikol | ||||
4000 | 450,0 | ma | 450 | g |
1840,0 mg
1840 mg
Eljárás:
1. lépés: A 2. és 3. komponenseket összeolvasztjuk és addig keverjük, míg egyenletes keveréket kapunk.
2. lépés: Az 1. komponenst feloldjuk az 1. lépésből származó olvadékban és a keveréket egyenletessé keverjük.
3. lépés: A 2. lépésből származó olvadt masszát kúp készítő formákba öntjük, lehűtjük, és a kúpokat a formákból kivesszük és csomagoljuk.
Claims (18)
1. Az (I) általános képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói vagy n-oxidjai, a képletben
T jelentése (a) általános képletű amidkötés, ahol a karbonilcsoport a piridilgyűrűhöz kapcsolódik,
R jelentése Ci-C2o alifás csoport, helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-Ci-C^Q alifás csoport, ahol a helyettesített fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, trihalogén-metil-csoport és halogénatom szubsztituensek közül, vagy
R jelentése Ci-C2q alifás-O-csoport, vagy
R jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-C^-C^Q alifás-O-csoport, ahol a helyettesített fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, trihalogén-metil-csoport és halogénatom szubsztituensek közül,
Rj jelentése R4, vagy -(C1-C5 alifás)R4, -(C1-C5 alifás)-CHO,
-(Cj-C5-alifás)CH2OR8, -CH2OH vagy -CHO csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, -COR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése -OH, gyógyászatilag elfogadható -0R6 általános képletű észterképző csoport, vagy -0X általános képletű csoport, ahol X jelentése gyógyászatilag elfogadható kation, vagy R5 jelentése -N-(R7)2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése H, vagy 1-10 szénatomos alifás csoport, vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-(CH2)n • * ··«♦ V·· ·*··* 49·
4 · ♦«< ·· 4 • « « · · ··· ···« ··· ··· »· általános képletű csoport, ahol n értéke 0-3, vagy az R7 csoportok együtt 4-6 szénatomos gyűrűt alkotnak, vagy
R2 jelentése NHSO2Rg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése -CF3, Ci - Cg alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, -CN, -COR5 általános képletű csoport vagy OH,
R4 jelentése -COR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése -OH, gyógyászatilag elfogadható -ORg általános képletű észterképző csoport vagy -OX, ahol X jelentése gyógyászatilag elfogadható kation, vagy R5 jelentése -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése H vagy 1-10 szénatomos alifás csoport, vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-(CH2)náltalános képletű csoport, ahol n értéke 0-3, vagy az R7 csoportok együtt 4-6 szénatomos gyűrűt alkotnak,
R3 jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkilcsoport vagy C^-Cg acilesöpört.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése cl“c20 alifás -0- vagy Ci-C2q alifás csoport, jelentése -(C1-C5 alifás)-R4 vagy -R4 és R2 jelentése -COOH csoport, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója vagy -NHSO2Rg általános képletű csoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése C3C35 alkoxicsoport, és Rx jelentése -CH=CHR4 általános képletű csoport, ahol a kettőskötés cisz- vagy transz-helyzetű.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése H17C8-O- csoport, Rj jelentése transz-CH=CHCOOH és R2 jelentése meta-helyettesített -COOH csoport, és a vegyület N-(3-karboxi- • 4 ···* Λ ·· • · » · · 4 ·· • · ··· « 4* • · 4 4· • 44 ···· ♦·· ····«
- 58 -fenil)-6-(Ε-2-karboxi-etenil)-5-(oktil-oxi)-2-pikolin-amid, ennek dilítium-sója vagy más gyógyászatilag elfogadható sója, vagy gyógyászatilag elfogadható észtere.
5. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése H2iCio-0-, Rj jelentése transz-CH=CHCOOH és R2 jelentése metahelyettesített -COOH és a vegyület N-(3-karboxi-fenil)-6-(E-2karboxi-etenil)-5-(decil-oxi)-2-pikolin-amid, vagy dinátrium-sója, vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy gyógyászatilag elfogadható észtere.
6. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése H25c12_0~r R1 jelentése transz-CH=CHCOOH és R2 jelentése metahelyettesített -COOH, és a vegyület N-(3-karboxi-fenil)-6-(E-2-karboxi-etenil)-5-(dodecil-oxi)-2-pikolin-amid, vagy ennek dilítium-sója, vagy más gyógyászatilag elfogadható sója, vagy gyógyászatilag elfogadható észtere.
7. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése H29C14-O-, Rj jelentése transz-CH=CHCOOH és R2 jelentése metahelyettesített -COOH, és a vegyület N-(3-karboxi-fenil)-6-(E-2-karboxi-etenil)-5-(tetradecil-oxi)-2-pikolin-amid vagy ennek dilítium-sója vagy más gyógyászatilag elfogadható sója, vagy gyógyászatilag elfogadható észtere.
8. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-Ci-CjQ alifás csoport, Rj jelentése -(C1-C5 alifás)-R4 általános képletű csoport.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése rövidszénláncu alkoxicsoporttal helyettesített fenil-Cj-Cg * ·· • ·♦·· • · ·
- 59 alkoxi-csoport.
10. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése p-H3C-O-fenil-(CH2)8°”/ R1 jelentése HO2CCH=CH- és R2 jelentése meta-helyettesített -COOH és a vegyület N-(3-karboxi-fenil)-6(Ε-2-karboxi-etenil) -5- [8- (4-metoxi-fenil) -oktil-oxi]-2-pikolin-amid vagy ennek dilítium-sója, vagy más gyógyászatilag elfogadható sója, vagy gyógyászatilag elfogadható észtere.
11. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R^ jelentése R4CH2CH2-.
12. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése h21c10-0-» r1 jelentése HO2CCH2CH2- és R2 jelentése meta-helyettesített -COOH és a vegyület N-(3-karboxi-fenil)-6-(2-karboxi-etil)-5-(decil-oxi)-2-pikolin-amid, N-(3-karboxi-6klór-fenil) -6-(Ε-2-karboxi-etenil) -5-[8-(4-metoxi-fenil)-oktiloxi]-2-pikolin-amid, N-(3-karboxi-4-klór-fenil)-6-(Ε-2-karboxi-etenil)-5-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-2-pikolin-amid, vagy ezek dilítium- vagy dikálium-sói vagy más gyógyászatilag elfogadható sói vagy gyógyászatilag elfogadható észterei.
13. Gyógyászati készítmény, amely tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot és egy 1. igénypont szerinti vegyületet.
14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény inhalálással, parenterális, orális vagy topikus adagolással alkalmazható formában.
15. Eljárás a tüdő olyan megbetegedéseinek a kezelésére, amelyekben a leukotriének játszanak szerepet, olyan betegeknél, akiknek erre szükségük van, azzal jellemezve, hogy a betegeknek egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás asztma kezelésére.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet és egy Ηχ blokkoló hatású vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
18. Eljárás nem a tüdővel kapcsolatos olyan megbetegedések kezelésére, amelyekben a leukotriének szerepet játszanak olyan betegeknél, akiknek erre szükségük van, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53438790A | 1990-06-07 | 1990-06-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9203868D0 HU9203868D0 (en) | 1993-03-29 |
HUT64521A true HUT64521A (en) | 1994-01-28 |
Family
ID=24129827
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9203868A HUT64521A (en) | 1990-06-07 | 1991-06-05 | Process for producing amidic bound pyridyl-benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0532621A1 (hu) |
JP (1) | JPH05507698A (hu) |
KR (1) | KR930700448A (hu) |
CN (1) | CN1057834A (hu) |
AU (1) | AU7982591A (hu) |
CA (1) | CA2083956A1 (hu) |
FI (1) | FI925546A (hu) |
HU (1) | HUT64521A (hu) |
IE (1) | IE911938A1 (hu) |
IL (1) | IL98412A0 (hu) |
MA (1) | MA22197A1 (hu) |
PT (1) | PT97911A (hu) |
WO (1) | WO1991018883A1 (hu) |
ZA (1) | ZA914369B (hu) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4224402A1 (de) * | 1992-07-21 | 1994-01-27 | Schering Ag | Neue Pyridin-Derivate mit Leukotrien-B¶4¶-antagonistischer Wirkung |
ES2065234B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-09-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos para tratar enfermedades relacionadas con los leucotrienos. |
EP0942903A1 (en) | 1996-09-26 | 1999-09-22 | Novartis AG | Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity |
EP2520654B8 (en) | 2003-08-26 | 2017-04-19 | The Regents of the University of Colorado, a body corporate | Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections |
CN102060758B (zh) * | 2010-12-21 | 2012-12-05 | 杭州师范大学 | 一种4-苄氧基-吡啶-2-酮的制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4555520A (en) * | 1984-08-20 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Pyridylcarboxamides which inhibit arachidonic acid release |
-
1991
- 1991-06-05 JP JP91510669A patent/JPH05507698A/ja active Pending
- 1991-06-05 WO PCT/US1991/003940 patent/WO1991018883A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-06-05 HU HU9203868A patent/HUT64521A/hu unknown
- 1991-06-05 AU AU79825/91A patent/AU7982591A/en not_active Abandoned
- 1991-06-05 CA CA002083956A patent/CA2083956A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-05 EP EP91911097A patent/EP0532621A1/en not_active Withdrawn
- 1991-06-05 KR KR1019920703092A patent/KR930700448A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-06-06 MA MA22447A patent/MA22197A1/fr unknown
- 1991-06-06 IE IE193891A patent/IE911938A1/en unknown
- 1991-06-07 PT PT97911A patent/PT97911A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-07 IL IL98412A patent/IL98412A0/xx unknown
- 1991-06-07 CN CN91104852A patent/CN1057834A/zh active Pending
- 1991-06-07 ZA ZA914369A patent/ZA914369B/xx unknown
-
1992
- 1992-12-07 FI FI925546A patent/FI925546A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1057834A (zh) | 1992-01-15 |
EP0532621A1 (en) | 1993-03-24 |
ZA914369B (en) | 1992-06-24 |
IE911938A1 (en) | 1991-12-18 |
WO1991018883A1 (en) | 1991-12-12 |
PT97911A (pt) | 1992-03-31 |
AU7982591A (en) | 1991-12-31 |
CA2083956A1 (en) | 1991-12-08 |
IL98412A0 (en) | 1992-07-15 |
FI925546A0 (fi) | 1992-12-07 |
FI925546A (fi) | 1992-12-07 |
KR930700448A (ko) | 1993-03-15 |
MA22197A1 (fr) | 1992-04-01 |
JPH05507698A (ja) | 1993-11-04 |
HU9203868D0 (en) | 1993-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7410984B2 (en) | Compounds | |
TWI534144B (zh) | 甲狀腺荷爾蒙β受體作動藥 | |
US20100179137A1 (en) | Pyridone compound | |
WO2010037059A2 (en) | Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors | |
CN101160285A (zh) | 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物 | |
EA019085B1 (ru) | 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны | |
JP2001521504A (ja) | メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用 | |
EP1138328A1 (en) | Naphthalene derivatives as CNS drugs | |
JP2000514043A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビター | |
RU2235095C2 (ru) | 2,3-дизамещенное производное пиридина, способы его получения, содержащая его фармацевтическая композиция и промежуточный продукт для его получения | |
HUT64747A (en) | Process for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them | |
NZ244371A (en) | Pyridyl-substituted benzylsulphides and analogues and pharmaceutical compositions | |
HUT64521A (en) | Process for producing amidic bound pyridyl-benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them | |
EP0649412B1 (en) | Pharmaceutical pyridine compounds | |
HUT64748A (en) | Method for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing said compounds | |
JP7370032B2 (ja) | Parr阻害剤としてのキナゾリン―2.4―ジオン誘導体 | |
EP0548291A1 (en) | Pyridylthio or pyridyloxy alkanoic acids | |
EP0532634A1 (en) | Phthalamic acids and their isomers for treating leukotriene-related diseases | |
US5656636A (en) | Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases | |
US5624943A (en) | Pyridine compounds which are useful as leukotriene-B4 -antagonists | |
WO1993010780A1 (en) | Heterocyclic-substituted pyridine compounds and uses | |
IL101257A (en) | 2,4- and 2,5-pyridine dicboxamides Method of preparation and use of pharmaceuticals based on these compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |