HUT64012A - Process for producing benzene derivatives promoting nerve growth factor productiion, as well as pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents

Process for producing benzene derivatives promoting nerve growth factor productiion, as well as pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT64012A
HUT64012A HU9200579A HU9200579A HUT64012A HU T64012 A HUT64012 A HU T64012A HU 9200579 A HU9200579 A HU 9200579A HU 9200579 A HU9200579 A HU 9200579A HU T64012 A HUT64012 A HU T64012A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
groups
substituted
amino
amino group
Prior art date
Application number
HU9200579A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9200579D0 (en
Inventor
Shunji Naruto
Yuichi Sugano
Keiichi Matsuda
Masahiko Sugimoto
Tomiichiro Oda
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU9200579D0 publication Critical patent/HU9200579D0/hu
Publication of HUT64012A publication Critical patent/HUT64012A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány új benzolszármazékokra vonatkozik, amelyek elősegítik az ideg növekedési faktor (rövidítve NGF) termelését vagy kiválasztását, ugyanakkor mellékhatásuk gyenge.
Az NGF felfedezéséről Levi-Montaleini és munkatársai számoltak be 1954-ben. Az NGF egy tápláló és növekedési faktor, amely az idegszövet növekedésének és működésének fenntartásához szükséges. Újabban, állatok tanulmányozása kapcsán ismertté vált, hogy az NGF gyorsítja a sérült perifériális idegszövet gyógyulását és hogy az NGF hatásos a központi idegi diszfunkció, különösen az Alzheimer-kór és agyi isémia gyógyításában is.
Azonban, az NGF egy nagy molekulatömegű fehérje (monomer formájának 13 000, dimer formájának 26 000 a molekulatömege) , és így gyógyszerként való adagolásával kapcsolatban és a biztonságot illetően általában gondok vannak.
Az is ismert, hogy a katechol neurotranszmitterek, így az adrenalin és noradrenalin, és a katechol analógok, elősegíthetik az NGF képződését. Ezeknek a vegyületeknek mellékhatása van, ami különösen az ideg ingerlésében nyilvánul meg.
A 399 814 számú, 1990. november 28-án nyilvánosságra hozott európai szabadalmi leírás olyan fenilszármazékokat ismertet, amelyek a humán ideg növekedési faktor termelését és kiválasztását elősegítik. Hasonló hatású és szerkezetű vegyületeket ír le az 1-217211 számú japán szabadalmi bejelentés, amelynek bejelentési napja 1989. augusztus 25., és
1991. április 9-én a 3-83921 számon került vizsgálat nélkül publikálásra.
A jelen találmány egyik tárgya olyan benzolszármazékok kifejlesztése, amelyek hatásos gyógyszerként elősegítik az ideg növekedési faktor képződését vagy ilyen hatású gyógyszerek előállításához közbenső termékként használhatók. A találmány közelebbi tárgya olyan hatóanyagok előállítása, amelyek mellékhatása kisebb, és különösen kevéssé izgatják az ideget. A találmány további tárgya a perifériális idegi sérülések kezelésére és az agyi idegrendszer működését illető károsodások kezelésére, különösen az Alzheimer-kór és az agyi isémia kezelésére használható gyógyászati készítmények rendelkezésre bocsátása.
A jelen találmány olyan új, (I) általános képletű vegyületekre - a képletben
R1 aminocsoport, 1 vagy 2 A csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített aminocsoport, védett aminocsoport vagy nitrocsoport,
R2 aminocsoport, 1 vagy 2 A csopportba tartozó helyettesítővei helyettesített aminocsoport, védett aminocsoport, hidroxcsoport, A csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített hidroxicsoport vagy védett hidroxicsoport;
R3 aminocsoport, 1 vagy 2 A csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített aminocsoport, védett aminocsoport, gyűrűnitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterogyűrűs csoport vagy gyűrűnitrogénatomon keresztül kap-
csolódó és 1 vagy 2 A vagy csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített heterogyűrűs csoport;
m 0 és 2 közötti egész szám;
n 0 és 6 közötti egész szám;
az A csoportba tartozó helyettesítők:
alkilcsoport, 1-3 halogénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoport, cikloalkilcsoport, 1-3 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített cikloalkil-csoport, arilcsoport, 1-3 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport, legalább egy 1-3 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített arilcsoportot tartalmazó aralkilcsoport, heterogyűrűs csoport, 1-3 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített heterogyűrűs csoport;
a B csoportba tartozó helyettesítők:
halogénatom, alkoxicsoport, alkoxi-karbonilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, aril-karbonilcsoport és aralkil-karbonilcsoport; és a C csoportba tartozó helyettesítők:
alkilcsoport, 1-3 halogénatomot tartalmazó halogénalkil-csoport és cikloalkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 0, akkor n 2 és 6 közötti egész szám és sóikra vonatkozik.
Azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyekben R1 nitrocsoportot jelent, azon (I) általános képletű vegyűletek .: .··. t .: .··.
- 5 közbenső termékei, amelyekben R1 jelentése aminocsoport.
A jelen találmány szerinti vegyületek meghatározásában az alkilcsoportok általában egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, 2-metil-butil-, neopentil-, 1-etil-propil-, η-hexil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil- vagy 2-etil-butil-csoport. Előnyös alkilcsoportok az egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok.
A jelen találmány szerinti vegyületek meghatározásában a cikloalkilcsoportok jellemzően 3-10-tagú telített gyűrűs szénhidrogéncsoportok, amelyek adott esetben lehetnek áthidaltak, ilyen csoportok a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, norbornil- vagy adamantilcsoport. Előnyös cikloalkilcsoportok az 5-10-tagú, adott esetben áthidalt telített gyűrűs szénhidrogéncsoportok. Különösen előnyös cikloalkilcsoport az adamantilcsoport.
Az arilcsoportok a jelen találmány szerinti vegyületek meghatározásában jellemzően 6-14-tagú aromás gyűrűs szénhidrogéncsoportok, példaként a fenil-, naftil-, fenantrenilvagy antracenilcsoportot említjük; előnyös a fenilcsoport. Az arilcsoport 3-10-tagú cikloalkilcsoporttal kondenzált is lehet, ilyen például a 2-indanilcsoport.
A jelen találmány szerinti vegyületek meghatározásában • 4
- 6 az aralkilcsoportok jellemzően egy 1-3 arilcsoporttal helyettesített alkilcsoportból állnak. Ilyen csoport például a benzil-, naftil-metil-, indenil-metil-, fenantrenil-metil-, antracenil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1-naftil-etil-, 2-naftil-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 1-naftil-propil-, 2-naftil-propil-, 3-naftil-propil-, 1-fenil-butil-, 2-fenil-butil-, 3-fenil-butil-, 4-fenil-butil-, 1-naftil-butil-, 2-naftil-butil-, 3-naftil-butil-, 4-naftil-butil-, 1-fenil-pentil-, 2-fenil-pentil-, 3-fenil-pentil-, 4-fenil-pentil-, 5-fenil-pentil-, 1-naftil-pentil-, 2-naftil-pentil-, 3-naftil-pentil-, 4-naftil-pentil-, 5-naftil-pentil-, 1-fenil-hexil-, 2-fenil-hexil-, 3-fenil-hexil-, 4-fenil-hexil-, 5-fenil-hexil-, 6-fenil-hexil-, 1-naftil-hexil-, 2-naftil-hexil-, 3-naftil-hexil-, 4-naftil-hexil-, 5-naftil-hexil- vagy 6-naftil-hexil-csoport. Előnyös aralkilcsoportok az alkilrészükben 1-4 szénatomosak. Különösen előnyös aralkilcsoport a benzilcsoport.
A heterogyűrűs csoportok a jelen találmány szerinti vegyületek meghatározásában általában 5-7-tagú kondenzált heterogyűrűs csoportok, amelyek 1-4 nitrogén, oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak. Azon heterogyűrűs csoportokban, amelyekre vonatkozóan az a követelmény, hogy egy nitrogénatomot, mint kapcsolódási helyet tartalmazzanak, egynél több nitrogén heteroatom is lehet. A heterogyűrűs csoportok aromásak és részben vagy teljesen telítettek és 1 vagy 2 arilgyűrűvel, általában 1 vagy 2 benzolgyűrűvel kondenzáltak le·«· · · ··· · • ·« · t · · ·· • ····· ·· · ··· ·· · ··· · ·
- 7 hetnek.
A heterogyűrűs csoportok, amelyek magukba foglalják általában a heterogyűrűscsoportokat és azokat, amelyek egy gyűrűnitrogénatomot, mint kapcsolódási pontot tartalmaznak, jellemzően a következők: aromás heterogyűrűs csoportok, például furil-, tienil-, pirrolil-, azepinil-, pirazolil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-,
1,2,3-oxadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, piranil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport; részben vagy teljesen redukált heterogyűrűs csoportok, például morfolinil-, tiomorfolinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, imidazolidinil-, imidazolinil-, pirazolidinil-, pirazolinil-, piperidil- vagy piperazinilcsoport; kondenzált aromás heterogyűrűs csoport, például izobenzfuranil-, benzotienil-, tetrahidrobenzotienil-, kromenil-, xantenil-, fenoxantenil-, indolidinil-, izoindolil-, indolil-, indazolil-, purinil-, kinolidinil-, izokinolil-, kinolil-, ftaliazinil-, naftiridinil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, karbazolil-, karbolinil-, akridinil- vagy izoindolinilcsoport; vagy részben vagy teljesen telített kondenzált heterogyűrűs csoportok, például tetrahidrobenzotienilcsoport.
Előnyösek azok az 5-7-tagú heterogyűrűs csoportok, amelyek legalább egy nitrogénatomot és adott esetben még egy kén vagy oxigénatomot tartalmaznak, amely csoport adott esetben részben vagy teljesen telített és adott esetben arilgyűrűvel kondenzált is lehet. Ilyen előnyös heterogyűrűs csoportok a következők: aromás heterogyűrűs csoportok, így a • · « • · · • · · « · • · · · · ·· «
pirrolil-, azepinil-, pirazolil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, 1,2, 3-oxadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, piridil-, piridazinil~, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport; részben vagy teljesen telített heterogyűrűs csoport, például morfolinil-, tiomorfolinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, imidazolidinil-, imidazolinil-, pirazolidinil-, pirazolinil-, piperidil- vagy piperazinilcsoport; vagy kondenzált heterogyűrűs csoportok, például kinolil- vagy benzotienilcsoport.
Különösen előnyös heterogyűrűs csoport az imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, piperidil- és piperazilcsoport.
A halogénatomok a jelen találmány szerinti vegyületek meghatározásában alkalmasan fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek meghatározásában az alkoxicsoportok jellemzően egy fenti alkilcsoportból és egy oxigénatomból állnak, és így egyenes vagy elágazó szénláncű 1-6 szénatomos alkoxicsoportok lehetnek, ilyen például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, 2-metil-butoxi-, neopentoxi-, hexil-oxi-, 4-metil-pentoxi-, 3-metil-pentoxi-, 2-metil-pentoxi-, 3,3-dimetil-butoxi-, 2,2-dimetil-butoxi-, 1,Ι-dimetil-butoxi-, 1,2-dimetil-butoxi-,
1,3-dimetil-butoxi- vagy 2,3-dimetil-butoxicsoport. Előnyösek az egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoportok .
• 4 4 4 ·· · ··« 4 4 4··· • 4 · · · 4 ·4 · • «4444 444
444 44 4 44444
A halogén-alkilcsoportok a jelen találmány szerinti vegyületek meghatározásában jellemzően egy alkilcsoportból és 1-3 halogénatomból állnak, ilyen például a trifluor- metil-, triklór-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, dibrómmetil-, fluor-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-bróm-etil-, 2-klór-etil-, 2-fluor-etil- vagy 2,2-dibróm-etil-csoport. Előnyös halogén-alkil-csoport a halogénmetil-csoport. Különösen előnyös a trifluor-metilcsoport.
A védett aminocsoportok, amelyek R1 és/vagy R2 jelentésében is szerepelnek, 1 vagy 2 amino-védőcsoporttal lehetnek védve. A védőcsoport megnevezése nem bír különösebb jelentőséggel, és jellemző módon valamely, az aminocsoport védésére szokásosan használt védőcsoport, előnyösen például:
alifás acilcsoport, így 1-20 szénatomos alkanoilcsoport, ezen belül formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pentanoil-, pivaloil-, valeril-, izovaleril-, oktanoil-, lauro il-, mirisztoil-, tridekanoil-, palmitoilvagy sztearoilcsoport, halogénezett alifás acilcsoportok, közelebbről 1-6 szénatomos halogén-alkanoilcsoport, amely 13 halogénatomot tartalmaz, ilyen a klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetilcsoport, alkoxicsoporttal helyettesített alifás acilcsoport, közelebbről az alkoxirészben és az alkanoilrészben egyaránt 1-6 szénatomos alkoxi-alkanoil-csoport, például metoxi-acetil-csoport, telítetlen alifás acilcsoport, közelebbről 3-6 szénatomos alkenoilcsoport, például (E)-2-metil-2-butenoil-csoport; aromás acilcsoport, így aril-karbonilcsoport, például ben• · * 4 44 « ♦ * 4 · 4 4 4 4 4
4·4 4 444
44··· 444 • 44 44 4 4 4 444
- 10 zoil-, alfa-naftoil- vagy béta-naftoilcsoport, halogén-arilkarbonilcsoport, közelebbről olyan halogén-aril-karbonilcsoport, amely 1-3 halogénatomot tartalmaz, ilyen a 2-bróm-benzoil- vagy 4-klór-benzoil-csoport, alkil-aril-karbonilcsoport, közelebbről 1-3 alkilcsoport helyettesítőt tartalmazó alkil-aril-karbonilcsoport, ahol az alkilesöpörtök mindegyike 1-3 szénatomos, például 2,4,5-trimetil-benzoil- vagy 4-toluoilcsoport, alkoxi-aril-karbonilcsoport, közelebbről 13 alkoxicsoport helyettesítőt tartalmazó alkoxi-aril-karbonilcsoport, és az alkoxiesoportok mindegyik 1-3 szénatomos, például 4-anizoilcsoport, nitro-aril-karbonilcsoport, közelebbről 1 vagy 2 nitrocsoport helyettesítőt tartalmazó nitro-aril-karbonilcsoport, például 4-nitro-benzoil- vagy 2-nitro-benzoilcsoport, alkoxi-karbonil-aril-karbonilcsoport, közelebbről 1 vagy 2 alkoxi-karbonilesöpört helyettesítőt tartalmazó alkoxi-karbonil-aril-karbonilcsoport, ahol az alkoxiesoportok mindegyike 1-3 szénatomos, ilyen például a 2-(metoxi-karbonil)-benzoil-csoport, aril-aril-karbonilcsoport, például a 4-feni1-benzoilesöpört;
alkoxi-karbonil-csoport, amely egy alkoxicsoportból és egy karbonilcsoportból áll, 2-7 szénatomos és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, ilyen például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentoxi-karbonil-, izopentoxikarbonil-, 2-metil-butoxi-karbonil-, neopentoxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil-, 4-metil-pentoxi-karbonil-, 3-metil• ·
- 11 -pentoxi-karbonil-, 2-metil-pentoxi-karbonil-, 3,3-dimetil-butoxi-karbonil-, 2,2-dimetil-butoxi-karbonil-, 1,1-dimetil-butoxi-karbonil-, 1,2-dimetil-butoxi-karbonil-, 1,3-dimetil-butoxi-karbonil- vagy 2,3-dimetil-butoxi-karbonilcsoport, előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, halogén-alkoxi-karbonilcsoport, közelebbről olyan halogén-alkoxicsoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos és 1-3 halogénatom helyettesítőt tartalmaz, ilyen a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport, vagy egy trialkil-szilil-alkoxicsoport, közelebbről olyan trialkil-szilil-alkoxi-csoport, amelyben az alkilcsoportok és alkoxicsoportok mindegyike 1-6 szénatomos, ilyen például a 2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport;
alkenil-oxi-karbonil-csoport, közelebbről olyan elkenil-oxi-karbonilcsoport, amelyben az alkenilcsoport 2-6 szénatomos, ilyen például a vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonilcsoport; adott esetben helyettesített aralkil-oxi-karbonilcsoport, közelebbről olyan aralkil-oxi-karbonilcsoport, amelyben az arilgyűrű 1-3 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1 vagy 2 nitrocsoporttal helyettesített, például benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-,
3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport;
szililcsoport, így trialkil-szilil-csoport, amelynek mindegyik alkilcsoportja 1-6 szénatomos, például trimetil-szilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metil-diizopropil-szilil-, metil-di«4 · .: .··. :
• ·«··<.' · ·· • ·«··· ·· · ··· ·· · «·· · ·
- 12 (terc-butil)-szilil- vagy triizopropil-szililcsoport, vagy alkil- és arilcsoporttal vegyesen helyettesített triszubsztituált szililcsoport, amelyben 1 vagy 2 1-6 szénatomos alkilcsoport és ennek megfelelően 2 vagy 1 arilcsoport van, ilyen a difenil-metil-szilil-, difenil-butil-szilil-, difenil-izopropil-szilil- vagy fenil-diizopropil-szililcsoport;
aminosavmaradék, például alanil-, glicil-, glutamilvagy aszparaginilcsoport;
Schiff-bázist képező helyettesített metiléncsoport, például Ν,Ν-dimetil-amino-metilén-, benzilidén-, 4-metoxi-benzilidén-, 4-nitro-benzilidén-, szalicilidén-, 5-klór-szalicilidén-, difenil-metilén- vagy (5-klór-2-hidroxi-fenil)-fenil-metiléncsoport.
Az aminocsoport fenti előnyös védőcsoportjai közül az alifás acilcsoportok vagy aromás acilcsoportok vagy az aminosavmaradékok a legelőnyösebbek.
A védett hidroxicsoport az R2 jelentésében tartalmazhat egy olyan védőcsoportot, amely alkalmas egy hidroxicsoportnak egy kémiai reakcióban való megvédésére vagy olyan hidroxi-védőcsoport, amely a gyógyszer beadásakor in vivő lehidrolizál. Az előbbi esetben az (I) általános képletű vegyületek szintetikus közbenső termékek. Az utóbbi esetben az (I) általános képletű vegyület elő-gyógyszer (pro-drug). Az, hogy milyen védőcsoportot választunk, nem bír jelentőséggel, jellemzően a hidroxicsoport védésére általánosan használt védőcsoportokat alkalmazunk, előnyös például:
szintetikus közbenső termék esetében:
• 4 · 4 *·« • 44 ·· · 4 ·· • ·· · 4 · ·· · *·«4· ··· ··· ·· · *···· egy fenti alifás acilcsoport; egy fenti aromás acilcsoport; tetrahidropiranil- vagy tetrahidrotiopiranilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1 vagy 2 halogénatommal helyettesített, ilyen például a tetrahidropiran-2-il-, 3-bróm-tetrahidropiran-2-il-, 4-metoxi-tetrahidropiran-4-il-, tetrahidrotiopiran-2-il- vagy 4-metoxi-tetrahidrotiopiran-4-ilcsoport; tetrahidrofuranilvagy tetrahidrotiofuranilcsoport, például tetrahidrofurán-2-il- vagy tetrahidrotiofuran-2-ilcsoport; egy fenti szililcsoport; alkoxi-metilcsoport, például az alkoxirészben 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi-metil-, 1,1-dimetil-l-metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, butoxi-metil- vagy terc-butoxi-metil-csoport, alkoxialkoxi-metilcsoport, közelebbről olyan alkoxi-alkoxi-metilcsoport, amelynek minden alkoxicsoportja 1-6 szénatomos, például 2-metoxi-etoxi-metilcsoport, vagy halogén-alkoxi-metilcsoport, közelebbről mono- vagy di(halogén-alkoxi)-metilcsoport, amely az alkoxicsoportban 1-6 szénatomot tartalmaz és 1-3 halogénatommal helyettesített, például 2,2,2-triklór-etoxi-metil- vagy bisz(2-klór-etoxi)-metilcsoport; helyettesített etilcsoport, közelebbről olyan alkoxi- vagy halogén-alkoxi-etilcsoport, amely az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmaz és 0-3 halogénatommal helyettesített, ilyen például az 1-etoxi-etil- vagy 1-(izopropoxi)-etilcsoport vagy a 2,2,2-triklór-etilcsoport; egy fenti alkoxi-karbonilcsoport; egy fenti alkenil-oxi-karbonilcsoport; vagy egy aralkil-oxi-karbonilcsoport; vagy pro-drug esetében:
aminosavmaradék, például alanil-, glicil-, glutamilvagy aszparaginilcsoport vagy például pivaloil-oxi-metiloxi-karbonilcsoport.
Ezen előnyös hidroxi-védőcsoportok közül az alifás acilcsoport, aromás acilcsoport, aralkilcsoport vagy az in vivő könnyen hidrolizálható védőcsoport, amelyet a beadható pro-drug előállítására használunk, a különösen előnyös.
R3 jelentésében a heterogyűrűs csoport, amely a gyűrűjében levő nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és a meghatározás szerint lehet helyettesített is, alkalmasan egy adott esetben kondenzált 5-7-tagú heterogyűrűs csoport, amely a kötő-nitrogénatom mellett 1-2 további heteroatomot, így nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat. Ez a heterogyűrűs csoport lehet aromás vagy részben vagy teljesen telített, és 1 vagy 2 arilgyűrűvel, általában 1 vagy 2 benzolgyűrűvel kondenzált.
Előnyös heterogyűrűs csoport például egy aromás heterogyűrűs csoport, így a pirrolil-, azepinil-, pirazolil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport; részben vagy teljesen telített heterogyűrűs csoport, például morfolinil-, tiomorfolinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, imidazolidinil-, imidazolinil-, pirazolidinil-, pirazolinil-, piperidil- vagy piperazinilcsoport, előnyösen morfolinil-, tiomorfolinil-, piperidil-vagy piperazinilcsoport; vagy kondenzált heterogyűrűs csoport, például indolidinil-, izoindolil-, indolil-, indazolil-, purinil-, kinolidinil-, izokinolil-, kinolil-, ftalazinil-, naftiridinil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, karbazolil-, karbolinil- vagy akridinilcsoport.
Az 1-2 A helyettesítővel helyettesített aminocsoportok előnyös példáiként azokat az aminocsoportokat említjük, amelyek 1 vagy 2 egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal helyettesítettek, ilyenek a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy metil-etil-aminocsoport; az egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és egy 6-10-tagú aromás gyűrűs szénhidrogéncsoporttal helyettesített aminocsoportra példa a metil-fenil-amino-, etil-fenil-amino-, propil-fenil-amino-, izopropil-fenil-amino-, butil-fenil-amino-, izobutil-fenil-amino-csoport; egy vagy két 5-10-tagú, adott esetben áthidalt telített gyűrűs szénhidrogéncsoporttal helyettesített aminocsoport lehet például ciklopentil-amino-, ciklohexil-amino- vagy 1-adamantil-aminocsoport; az olyan aminocsoportra, amely egy vagy két 6-10-tagú aromás gyűrűs szénhidrogéncsoporttal helyettesített , és az aromás csoport adott esetben cikloalkilcsoporttal kondenzált és adott esetben a B vagy C helyettesítők közül 1 vagy 2 csoporttal helyettesített, példa egy aril-aminocsoport, például a fenil-amino-, difenil-amino-, 1-indanil-amino- vagy naftil-aminocsoport, a halogén-aril-aminocsoport, például 2-fluor-fenil-amino-, 3-bróm-fenil-amino-, 4-fluor-fenil-amino-, 2-fluor-indan-l-il-amino-, 3,4-difluor-fenil-amino-, ♦ · f ·’· * · · ·· « · ·*» ♦ · »«· • ···· 4 ··
2.4- difluor-fenil-amino-, 2,5-difluor-fenil-amino-, 2-klór-fenil-amino-, 3-klór-fenil-amino-, 4-klór-fenil-amino-,
3.4- diklór-fenil-amino-, 2,4-diklór-fenil-amino-, 2,5-diklór-fenil-amino- vagy 2-fluor- naftil-aminocsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-aril-aminocsoport, például 2-etoxi-fenil-amino-, 3-propoxi-fenil-amino-, 4-metoxi-fenil-amino-, 3,4-dimetoxi-fenil-amino-, 2,4-dimetoxi-fenil-amino-, 2,5-dimetoxi-fenil-amino- vagy 2-metoxi-naftil-aminocsoport, nitro-aril-aminocsoport, például 2-nitro-fenil-amino-, 3-nitro-fenil-amino- vagy 4-nitro-fenil-aminocsoport, ciano-aril-aminocsoport, például 2-ciano-fenil-amino-, 3-ciano-fenil-amino- vagy 4-ciano-fenil-aminocsoport, benzoil-aril-amino-csoport, például 2-benzoil-fenil-amino-, 3-benzoil-fenil-amino-, 4-benzoil-fenil-amino- vagy 2-benzoil-naftil-aminocsoport, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-aril-aminocsoport, például 2-(trifluor-metil)-fenil-amino-, 3-(triklór-metil)-fenil-amino-, 4-(trifluor-metil)-fenil-amino-, 2,4-di(trifluor-metil)-fenil-amino- vagy 2,5-di(trifluor-metil) -fenil-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-aril-aminocsoport, például 2-metil-fenil-amino-, 3-metil-fenil-amino-,
4-metil-fenil-amino-, 3,4-dimetil-fenil-amino-, 2,4-dimetil-fenil-amino-, 2,5-dimetil-fenil-amino-, 2-etil-fenil-amino-, 3-propil-fenil-amino-, 4-butil-fenil-amino-, 3,4-dietil-fenil-amino-, 2,4-dietil-fenil-amino-, 2,5-dipropil-fenil-amino-, 3,4,5-trimetil-fenil-amino- vagy 2-metil-naftil-amino-csoport; 1 vagy 2 heterogyűrűs csoporttal helyettesített aminocsoport, például tetrahidrobenzotiofen-2-il-ami- • ··· · * · «V • · *··· · · · • · » ·· A ··· ·4 ηο-, kinolin-2-il-amino-, kinolin-3-il-amino-, kinolin-5-il-amino-, kinolin-8-il-amino-, piridin-2-il-amino-, piridin-3-il-a-mino-, piridin-4-il-amino-, morfolin-2-il-amino-, morfolin-3-il-amino-, piperidin-2-il-amino-, piperidin-3-il-amino-, piperidin-4-il-amino-, piperazin-2-il-amino- vagy piperazin-3-il-aminocsoport; 1 vagy 2 olyan heterogyűrűs csoporttal helyettesített aminocsoport, amely heterogyűrűs csoportok 1 vagy 2 B vagy C helyettesítővel szubsztituáltak, ilyen a halogén-heterociklil-aminocsoport, például a 3-fluor-tetrahidrobenzotiofen-2-il-amino-, 3-bróm-piperidin-4-il-amino-, 2-fluor-kinolin-3-il-amino-, 3-fluor-morfolin-2-il-amino-, 3-fluor-piperazin-2-il-amino-, 2-klór-piperidin-4-il-amino-, 3-klór-tetrahidrobenzotiofen-2-il-amino-, 4-klór-piperidin-2-il-amino- vagy 2,6-diklór-piperidin-4-il-aminocsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-heterociklil-aminocsoport, például 3-etoxi-morfolin-2-il-amino-, 4-metoxi-kinolin-5-il-amino- vagy 2,6-dimetoxi-piperidin-4-il-aminocsoport, (2-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-heterociklil-aminocsoport, például 3-(metoxi-karbonil)-tetrahidrobenzotiofen-2-il-aminocsoport vagy 4-(etoxi-karbonil)-tetrahidro-benzotiofén-2-il-aminocsoport, ciano-heterociklil-aminocsoport, például 3-ciano-piridin-2-il-amino-, 3-ciano-tetrahidrobenzotiofen-2-il-amino- vagy 3-ciano-piperazin-2-il-aminocsoport, halogén(1-4 szénatomos alkil)-heterociklil-aminocsoport, például 2-(trifluor-metil)-kinolin-3-il-amino-, 3-(triklór-metil)-metil-morfolin-2-il-amino-, 4-(trifluor-metil) -tetrahidrobenzotiofen-2-il-amino- vagy 2,6-di(trifluor18
-metil)-piperidin-4-il-aminocsoport vagy (1-4 szénatomos alkil) -heterociklil-aminocsoport, például 3-metil-tetrahidrobenzotiofen-2-il-amino-, 4-metil-tetrahidroibenzotiofen-2-il-amino-, 4-metil-piperidin-2-il-amino-, 2, 6-dimetil-piridin-4-il-amino- vagy 2,5-dimetil-piridin-4-il-aminocsoport.
Az A helyettesítővel helyettesített hidroxicsoportok előnyös példáiként azokat a hidroxicsoportokat említhetjük, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek, ilyenek a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy izobutoxicsoportok; az aralkilcsoporttal helyettesített hidroxicsoportok, azaz aralkoxicsoportok, például a benzil-oxi-, fenetil-oxi- vagy difenil-metil-oxicsoportok.
Az olyan helyettesített heterogyűrűs csoportok, amelyek egy nitrogénatomot, mint kapcsolódási pontot tartalmaznak, és 1 vagy 2 A vagy B helyettesítővel helyettesítettek, lehetnek például halogénnel helyettesített 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoportok, így 3-bróm-piperidino-, 3-fluor-morfolino-, 2-fluor-piperazino-, 2-klór-piperidino-, 4-klór-piperidino- vagy 2,4-diklór-piperidinocsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoportok, így 2-etoxi-morfolino- vagy 3,4-dimetoxi-piperidinocsoport; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoportok, így 2-(metoxi-karbonil)-morfolino- vagy 2-(metoxi-karbonil)-piperazinocsoport; nitrocsoporttal helyettesített 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, így 3-nitro-piperidinocsoport; ciano19 csoporttal helyettesített 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, így 4-ciano-piperidino- vagy 3-ciano-piperazinocsoport; benzoilcsoporttal helyettesített 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, így 2-benzoil-piperidinocsoport; halogén(1-4 szénatomos alkil)csoporttal helyettesített 5- vagy 6tagú heterogyűrűs csoport, így 3-(triklór-metil)-morfolinovagy 2,5-di(trifluor-metil)-piperidinocsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, így 4-metil-piperidino-, 2-etil-piperidinovagy 3-pirrolidinocsoport; vagy egy 5-10 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, így 4-ciklohexil-piperidinocsoport.
Az 1-3 B vagy C helyettesítővel helyettesített 5-10 szénatomos cikloalkilcsoportok előnyös példáiként a halogén-(5-10 szénatomos cikloalkil)-csoportot, így a 2-klór-ciklopentil-, 3-klór-ciklopentil-, 2-fluor-ciklo-pentil-, 3-fluor-ciklopentil-, 2-klór-ciklohexil-, 3-fluor-ciklohexil-, 4-bróm-ciklohexil-, 3,4-difluor-ciklohexil-, 2-fluor-adamantil- vagy 3-fluor-adamantil-csoportot; az (1-4 szénatomos alkoxi)-(5-10 szénatomos cikloalkil)-csoportot, így a 2-metoxi-ciklopentil-, 3-etoxi-ciklopentil-f 2-propoxi-ciklohexil-, 3-metoxi-ciklohexil-, 4-metoxi-ciklohexil-,
2-metoxi-adamantil- vagy 3-etoxi-adamantil-csoportot; a (2-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(5-10 szénatomos cikloalkil)csoportot, így a 2-(metoxi-karbonil)-ciklopentil-, 3-(etoxi-karbonil)-ciklopentil-, 2-(metoxi-karbonil)-ciklohexil-, 3-(metoxi-karbonil)-ciklohexil-, 4-(etoxi-karbonil)-ciklo- hexil-, 2-(propoxi-karbonil)-adamantil- vagy 4-(metoxi-karbonil)-adamantil-csoportot; a nitro-(5-10 szénatomos cikloalkil-csoportot, így a 2-nitro-ciklopentil-, 3-nitro-ciklopentil-, 2-nitro-ciklohexil-, 3-nitro-ciklohexil-, 4-nitro-ciklohexil-, 2-nitro-adamantil- vagy 3-nitro-adamantilcsoportot; a ciano-(5-10 szénatomos cikloalkil)-csoportot, így a 2-ciano-ciklopentil-,3-ciano-ciklopentil-, 2-ciano-ciklohexil-, 3-ciano-ciklohexil-, 4-ciano-ciklohexil-, 2-ciano-adamantil- vagy 4-ciano-adamantilcsoportot; a benzoil-(5-10 szénatomos cikloalkil)-csoportot, így a 3-benzoil-ciklopentil-, 3-benzoil-ciklohexil-, 4-benzoil-ciklohexil- vagy 2-benzoil-adamantil-csoportot; a halogén-(1-4 szénatomos alkil) -(5-10 szénatomos cikloalkil)-csoportot, így a 3-(trifluor-etil)-ciklopentil-, 4-(triklór-metil)-ciklohexil-, 2-(trifluor-metil)-adamantil- vagy 3-(trifluor-metil)-adamantil-csoportot; az (1-4 szénatomos alkil)-(5-10 szénatomos cikloalkil)-csoportot, így a 2-metil-ciklopentil-, 3-etil-ciklopentil-, 2-metil-ciklohexil-, 3-metil-ciklohexil-, 4-propil-ciklohexil-, 2-metil-adamantil- vagy 3-metil-adamantilcsoportot; vagy az (5-10 szénatomos cikloalkil)-(5-10 szénatomos cikloalkil)-csoportot, így a 3-ciklohexil-ciklopentil- vagy 4-ciklohexil-ciklohexil-csoportot említhetjük.
Az 1-3 B vagy C helyettesítővel helyettesített arilcsoportok közül előnyösek a halogén-(6-10 szénatomos aril)csoportok, így 2-fluor-fenil-, 3-bróm-fenil-, 4-fluor-fenil-,
3,4-difluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,5-difluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3,4-diklór-fe- nil~, 2,4-diklór-fenil-, 2,5-diklór-fenil-, 3,4,5-tribróm-fenil- vagy 2-fluor-naftil-csoport; az (1-4 szénatomos alkoxi) -(6-10 szénatomos aril)-csoport, így a 2-etoxi-fenil-,
3-propoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2,4-dimetoxi-fenil-, 2,5-dimetoxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil- vagy 2-metoxi-naftilcsoport; a (2-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(6-10 szénatomos aril)-csoportok, így a 2-(metoxi-karbonil)-fenil-, 4-(etoxi-karbonil)-fenil-, 2-(metoxi-karbonil)-naftil-csoport; a nitro-(6-10 szénatomos aril)csoportok, így a 2-nitro-fenil-, 3-nitro-fenil-, 4-nitro-fenilcsoport; a ciano-(6-10 szénatomos aril)-csoportok, így a 2-ciano-fenil-, 3-ciano-fenil-, 4-ciano-fenilcsoport; a benzoil-(6-10 szénatomos aril)-csoportok, így a 2-benzoil-fenil-, 3-benzoil-fenil-, 4-benzoil-fenil-, 2-benzoil-naftilcsoport; a halogén-(1-4 szénatomos alkil)-(6-10 szénatomos aril)-csoportok, így a 2-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(triklór-metil)-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-, 2,4-di(trifluor-metil)-fenil-, 2,5-di(trifluor-metil)-fenil-, 3,4,5-trisz(trifluor-metil)-fenil- vagy 2-(trifluor-metil)-naftilcsoport; az (1-4 szénatomos alkil)-(6-10 szénatomos aril)-csoport, így a 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 4-metil-fenil-, 3,4-dimetil-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 2,5-dimetil-fenil-, 2-etil-fenil-, 3-propil-fenil-, 4-butil-fenil-, 3,4-dietil-fenil-, 2,4-dietil-fenil-, 2,5-dipropil-fenil-, 3,4,5-trimetil-fenil- vagy 2-metil-naftilcsoport; vagy az (5-10 szénatomos cikloalkil)-(6-10 szénatomos aril)csoport, így a 4-ciklohexilfenilcsoport.
• · • **·«· · · • ····· ·· · ··· · · · ··· ·«
- 22 Az 1-3 B vagy C helyettesítővel helyettesített aralkilcsoportok közül előnyösek a halogén-(7-12 szénatomos aralkil)-csoportok, így a 2-fluor-benzil-, 3-bróm-fenetil-, 4-fluor-benzil-, 3,4-difluor-benzil-, 2,4-difluor-benzil-,
2.5- difluor-benzil-, 2-klór-fenetil-, 3-klór-benzil-, 4-klór-benzil-, 4-bróm-benzil-, 4-klór-fenetil-, 3,4-diklór-benzil-, 2,4-diklór-benzil-, bisz(2,4-diklór-fenil)-metil-,
2.5- diklór-benzil-, 3,4,5-tribróm-benzil- vagy 2-fluor-naftil-metilcsoport; az (1-4 szénatomos alkoxi)-(7-12 szénatomos araiki1)-csoportok, így a 2-etoxi-fenetil-, 3-propoxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-metoxi-fenil-difenil-metil-, 3,4-dimetoxi-fenetil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 2,5-dimetoxi-benzil-, 3,4,5-trimetoxi-fenetil- vagy 2-metoxi-naftil-metilcsoport; a (2-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(7-12 szénatomos araiki1)-csoportok, így a 2-(metoxi-karbonil)-fenetil-, 4-(etoxi-karbonil)-benzil- vagy 2-(metoxi-karbonil)-naftil-metilcsoport; a nitro-(7-12 szénatomos aralkil)-csoportok, így a 2-nitro-benzil-, 3-nitro-fenetil-, 4-nitro-benzil-, bisz(2-nitro-fenil)-metilcsoport; a ciano-(7-12 szénatomos aralkil)-csoportok, így a 2-ciano-fenetil-, 3-ciano-benzil-, 4-ciano-benzil-, 4-ciano-fenetil- vagy 4-ciano-benzil-difenil-metil-csoport; a benzoil-(7-12 szénatomos aralkil)-csoportok, így a 2-benzoil-fenetil-, 3-benzoil-benzil-, 4-benzoil-benzil- vagy a 2-benzoil-naftil-metilcsoport; a halogén-(1-4 szénatomos alkil)-(7-12 szénatomos aralkil) -csoportok, így a 2-(trifluor-metil)-benzil-, 3-(triklór-metil)-fenetil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-, 2,4-di- (trifluor-metil)-benzil-, 2,5-di(trifluor-metil)-fenetil-,
3.4.5- trisz(trifluor-metil)-benzil- vagy 2-(trifluor-metil)-naftil-metil-csoport; az (1-4 szénatomos alkil)-(7-12 szénatomos aralkil)-csoportok, így a 2-metil-benzil-, 3-metil-benzil-, 4-metil-benzil-, 4-metil-fenetil-, 3,4-dimetil-benzil-, 2,4-dimetil-fenetil-, 3,4-dimetil-benzil-, 2,4-dimetil-fenetil-, 2,5-dimetil-benzil-, 2-etil-fenetil-, 3-propil-fenetil-, 4-butil-benzil-, 3,4-dietil-benzil-, 2,4-dietil-fenetil-, 2,5-dipropil-benzil-, 3,4,5-trimetil-benzil-,
2.4.6- trimetil-benzil- vagy 2-metil-naftilcsoport; vagy az (5-10 szénatomos cikloalkil)-(7-12 szénatomos aralkil)csoportok, így a 4-ciklohexil-benzil-csoport.
Az 1-3 B vagy C helyettesítővel helyettesített heterogyűrűs csoportok előnyös példáiként a halogénatommal helyettesített heterogyűrűs csoportokat, így a 3-fluor-tetrahidrobenzotiofen-2-il-, 3-bróm-piperidin-4-il-, 2-fluor-kinolin-3-il-, 3-fluor-morfolin-2-il-, 3-fluor-piperazin-2-il-, 2-klór-piperidin-4-il-, 3-klór-tetrahzidrobenzotiofen-2-il-,
4-klőr-piperidin-2-il- vagy 2,6-diklór-piperidin-4-ilcsoportot; az 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített heterogyűrűs csoportokat, így a 3-etoxi-morfolin-2-il-, 4-metoxi-kinolin-8-il-, 2,6-dimetoxi-piperidin-4-il-csoportot; a 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített heterogyűrűs csoportokat, így a 3-(metoxi-karbonil)-tetrahidrobenzotiofen-2-il- vagy 4-(etoxi-karbonil)-tetrahidrobenzotiofen-2-ilcsoportot; a cianocsoporttal helyettesített heterogyűrűs csoportokat, így a 3-ciano-piridin-2-il-, 3-ciano-
-tetrahidrobenzotiofen-2-il- vagy 3-ciano-piperazin-2-ilcsoportot; a benzoilcsoporttal helyettesített heterogyűrűs csoportokat, így a 2-benzoil-piperidin-4-il- vagy 4-benzoil-piridin-2-il-csoportot; a halogén-(1-4 szénatomos alkil)csoporttal helyettesített heterogyűrűs csoportokat, így a 2-(trifluor-metil)-kinolin-3-il-, 3-triklőr-metil-metil-morfolin-2-il-, 4-(trifluor-metil)-tetrahidrobenzotiofen-2-ilvagy 2,6-di(trifluor-metil)-piperidin-4-ilcsoportot; az 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített heterogyűrűs csoportokat, így a 3-metil-tetrahidrobenzotiofen-2-il-, 4-metil-tetrahidrobenzotiofen-2-il-, 4-metil-piperidin-2-ilvagy 2,6-dimetil-piridin-4-il-, 2,5-dimetil-piridin-4-ilcsoportot; vagy az 5-10 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített heterogyűrűs csoportokat, így a 4-ciklohexil-piperidin-2-ilcsoportot említjük.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sók formájában is létezhetnek. Előnyösek a szervetlen savakkal képezett sók, így a hidrogén-halogenid-sók, például a hidrofluorid-, hidroklorid-, hidrobromid- vagy hidrojodidsók, vagy más szervetlen savakkal képezett sók, így a nitrát-, perklorát-, szulfát- vagy foszfátsók; szerves savakkal képzett sók, így az alkánszulfonátsók, különösen az alkánrészben 1-3 szénatomos és adott esetben 0-5 halogénatom helyettesítőt tartalmazó alkánszulfonsavsók, így a metánszulfonát-, trifluor-metánszulfonát-, etánszulfonát, trifluor-etánszulfonát- vagy pentafluor-etánszulfonátsók, arilszulfonátsók, különösen az adott esetben alkilcsoporttal helyet• · * • · • · ί · • · · · • ·
tesített arilszulfonátok, amelyek 0-3 alkilcsoportot tartalmaznak, és ezek mindegyike 1-3 szénatomos, ilyen a benzolszulfonát- vagy p-toluolszulfonátsó, vagy más szerves savval képzett sók, így a fumarát-, szukcinát-, citrát-, tartarát-, oxalát- vagy maleátsók; aminosavak sói, így például a glutamát- vagy aszpartátsó. Előnyösek az óniumsók, amelyek akkor képződnek, amikor egy A helyettesítő egy tercier nitrogénatomhoz kapcsolódik, azaz az A helyettesítő egy olyan nitrogénatom negyedik helyettesítője, amely telített és az R3 heterogyűrűs csoport kapcsolódási helye. A gyógyászatilag elfogadható sók is a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerinti vegyületek optikailag aktív formában is előfordulhatnak. Ha aszimmetriás szénatom van a molekulában- akkor R-konfigurációjú és S-konfigurációjú sztereoizomerek lehetségesek. Ha m értéke 1 vagy 2, geometriai izomerek képződésére is van lehetőség. A jelen találmány minden egyes izomert és izomerelegyet magába foglal.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben :
(1) R1 nitrocsoport, aminocsoport vagy védett aminocsoport;
(2) R1 aminocsoport vagy védett aminocsoport;
(3) R1 védett aminocsoport;
(4) R2 aminocsoport, védett aminocsoport vagy hidroxicsoport;
(5) R2 aminocsoport vagy védett aminocsopoprt;
(6) R3 1-2, a fentebb meghatározott A csoportba tartozó
• · · • · · ·
- 26 helyettesítővel helyettesített aminocsoport vagy heterogyűrűs csoport, amely a gyűrűnitrogénatömön keresztül kapcsolódik;
(7) R3 1-2, az A' csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített aminocsoport vagy heterogyűrűs csoport, amely a gyűrűnitrogénatomon keresztül kapcsolódik;
(8) R3 1-2, az A” csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített aminocsoport vagy heterogyűrűs csoport, amely a gyűrűnitrogénatomon keresztül kapcsolódik;
(9) m értéke 0 vagy 1; és (10) n értéke 2-6 közötti egész szám;
ahol az A' csoportba tartozó helyettesítők az egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok, 5-10 szénatomos, adott esetben áthidalt gyűrűs szénhidrogéncsoportok, 6-10 szénatomos aromás gyűrűs szénhidrogéncsoportok, amelyek adott esetben cikloalkilcsoporttal kondenzáltak és adott esetben 1-2 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővel helyettesítettek, heterogyűrűs csoportok, és 1-2 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített heterogyűrűs csoport, és az A csoportba tartozó helyettesítők: egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok, adamantilesöpört, fenilcsoport, és 1-2 halogénatommal és/vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportok.
A jelen találmány szerinti jellemző, nem korlátozó (I) általános képletű vegyületeket a következő Táblázatban sorolunk fel, ahol az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
» « ♦ · · · ··· · · · · · · • ···<· 4 ·· • ····· · · · ··· ·· · ··· ··
Ac acetil
Ada adamantil
MCTB 3-(metoxi-karbonil)-tetrahidrobenzotienil
TFAc trifluor-acetil
Et etil
Mór morfolinil
Pipe piperidino
iBu izobutil
Pr propil
Bu butil
Me metil
Ph fenil
Quin kinolil
Ind indanil
» ·
A vegyület száma R1 R2 R3 m n
1 4-AcO- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 0
2 4-HO- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 0
3 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 0 2
4 4-HO- 3-NH2- 2-MCTB-NH- 0 3
5 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 0 4
6 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 0 5
7 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 0 6
8 4-HO- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 0
9 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 1 1
10 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 1 2
11 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 1 3
12 4-HO- 3-NH2- 2-MCTB-NH- 1 4
13 4-HO- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 5
14 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 1 6
15 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 2 0
16 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 2 1
17 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 2 2
18 4-HO- 3-NO2- 1-Ada-NH- 2 3
19 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 2 4
20 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 2 5
21 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 2 6
22 3-AcO- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 0
23 3-HO- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 0
24 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 0 2
25 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 0 3
26 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 0 4
27 3-HO- 4-NO2- 1-Ada-NH- 0 5
28 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 0 6
29 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 1 0
30 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 1 1
··
• · « ··
31 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Ada-NH- 1 2
32 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Ada-NH- 1 3
33 3-ΗΟ- 4-ΝΟ2- 2-MCTB-NH- 1 4
34 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Ada-NH- 1 5
35 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Ada-NH- 1 6
36 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Ada-NH- 2 0
37 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Ada-NH- 2 1
38 3-ΗΟ- 4-ΝΟ2- 1-Ada-NH- 2 2
39 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Ada-NH- 2 3
40 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Ada-NH- 2 4
41 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Ada-NH- 2 5
42 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Ada-NH- 2 6
43 4-TFAcO- 3-ΝΟ2- 1-Ada-NH- 1 0
44 3-TFAcO- 4-ΝΟ2- 1-Ada-NH- 1 0
45 4-AcO- 3-ΝΟ2- (Et)2N- 1 0
46 4-ΗΟ- 3-ΝΟ2- (Et)2N- 1 0
47 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- (Et)2N- 0 2
48 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- (Et)2N- 0 3
49 4-Η0- 3-ΝΗ2- (Et)2N- 0 4
50 4-ΗΟ- 3-ΝΟ2- (Et)2N- 1 0
51 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- 2,4-dÍMePh-NH- 1 1
52 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- (Et)2N- 1 2
53 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- (Et)2N- 1 3
54 4-ΗΟ- 3-ΝΟ2- (Me)2N- 1 5
55 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- (Et)2N- 2 0
56 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- (Et)2N- 2 1
57 4-Η0- 3-ΝΗ2- (Et)2N- 2 2
58 4-Η0- 3-ΝΟ2- (Me)2N- 2 3
59 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- 2,4-diMePh-NH- 2 4
60 4-Η0- 3-ΝΗ2- (Et)2N- 2 6
61 3-AcO- 4-Ν02- (Et)2N- 1 0
62 3-ΗΟ- 4-ΝΟ2- (Et)2N- 1 0
63 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- (Et)2N- 0 2
64 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 2,4-diMePh-NH- 0 3
65 3-ΗΟ- 4-ΝΟ2- (Et)2N- 0 4
66 3-ΗΟ- 4-ΝΗ-- (Et)_N- 1 0
• · · · · • *♦· · · · · · · · ··· ·· 4
- 3ο -
67 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 2,4-diMePh-NH- 1 1
68 3-ΗΟ- 4-ΝΟ2- (Et)2N- 1 2
69 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- (Et)2N- 1 3
70 3-ΗΟ- 4-ΝΟ2- (Et)2N- 1 4
71 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- (Et)2N- 2 0
72 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- (Et)2N- 2 1
73 3-ΗΟ- 4-ΝΟ2- (Et)2N- 2 2
74 4-TFAcO- 3-ΝΟ2- (Et)2N- 1 0
75 3-TFAcO- 4-ΝΟ2- (Et)2N- 1 0
76 4-AcO- 3-ΝΟ2- 1-Mor- 1 0
77 4-ΗΟ- 3-ΝΟ2- 1-Mor- 1 0
78 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- 1-Mor- 0 2
79 4-ΗΟ- 1-Mor- 0 3
80 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- Pipe- 0 4
81 4-ΗΟ- 3-ΝΟ2- 1-Mor- 1 0
82 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- 1-Mor- 1 1
83 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- 1-Mor- 1 2
84 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- 1-Mor- 1 3
85 4-ΗΟ- 3-ΝΗ2- 1-Mor- 1 4
86 3-AcO- 4-ΝΟ2- 1-Mor- 1 0
87 3-ΗΟ- 4-ΝΟ2- 1-Mor- 1 0
88 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- Pipe- 0 2
89 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Mor- 0 3
90 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Mor- 0 .4
91 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Mor- 1 0
92 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Mor- 1 1
93 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- Pipe- 1 2
94 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Mor- 1 3
95 3-ΗΟ- 4-ΝΟ2- 1-Mor- 1 4
96 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Mor- 2 0
97 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- 1-Mor- 2 1
98 3-ΗΟ- 4-ΝΟ2- 1-Mor- 2 2
99 3-ΗΟ- 4-ΝΗ2- Pipe- 2 3
100 3-ΗΟ- 4-ΝΉ2- 1-Mor- 2 4
101 4-TFAcO- 3-ΝΟ2- 1-Mor- 1 0
102 3-TFAcO- 4-ΝΟ2- 1-Mor- 1 0
• · · ··· · • · • ··
103 4-AcO- 3-NO2- iBu-NH- 1 0
104 4-HO- 3-NO2- iBu-NH- 1 0
105 4-HO- 3-NH2- iBu-NH- 0 2
106 4-HO- 3-NH2- iBu-NH- 0 3
107 4-HO- 3-NH2- Pr-NH- 0 4
108 4-HO- 3-NH2- Me-NH- 0 5
109 4-HO- 3-NH2- Et-NH- 0 6
110 4-HO- 3-NO2- iBu-NH- 1 0
111 4-HO- 3-NH2- iBu-NH- 1 1
112 4-HO- 3-NH2- Me-NH- 1 2
113 4-HO- 3-NH2- Et-NH- 1 3
114 4-HO- 3-NH2- Bu-NH- 1 4
115 4-HO- 3-NO2- Bu-NH- 1 5
116 4-HO- 3-NH2- Bu-NH- 1 6
117 4-HO- 3-NH2- iBu-NH- 2 0
118 4-HO- 3-NH2- ÍBu-NH- 2 1
119 4-HO- 3-NH2- ÍBu-NH- 2 2
120 4-HO- 3-NO2- iBu-NH- 2 3
121 4-HO- 3-NH2- iBu-NH- 2 4
122 4-HO- 3-NH2- Bu-NH- 2 5
123 4-HO- 3-NH2- Pr-NH- 2 6
124 3-AcO- 4-NO2- iBu-NH- 1 0
125 3-HO- 4-NO2- iBu-NH- 1 0
126 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 0 2
127 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 0 3
128 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 0 4
129 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 1 0
130 3-HO- 4-NH2- ÍBu-NH- 1 1
131 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 1 2
132 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 1 3
133 3-HO- 4-NO2- ÍBu-NH- 1 4
134 3-HO- 4-^2’ iBu-NH- 2 0
135 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 2 1
136 3-HO- 4-NO2- ÍBu-NH- 2 2
137 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 2 3
138 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 2 4
- 32 • · · · · ··· · « ··· • e » · · ·· ··«·· · ·· ··· ·· · ·····
139 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 2 5
140 4 -TFAcO - 3-NO2- iBu-NH- 1 0
141 3-TFAcO- 4-NO2- iBu-NH- 1 0
142 4-AcO- 3-NO2- (Ph)2N- 1 0
143 4-HO- 3-NO2- (Ph)2N- 1 0
144 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 0 2
145 4-HO- 3-NH2- PhNH- 0 3
146 4-HO- 3-NH2- PhNH- 0 4
147 4-HO- 3-NH2- PhNH- 0 5
148 4-HO- 3-^2’ (Ph)2N- 0 6
149 4-HO- 3-NO2- (Ph)2N- 1 0
150 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 1 1
151 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 1 2
152 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 1 3
153 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 1 4
154 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 2 0
155 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 2 1
156 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 2 2
157 4-HO- 3-NO2- (Ph)2N- 2 3
158 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 2 4
159 3-AcO- 4-NO2- (Ph)2N- 1 0
160 3-HO- 4-NO2- (Ph)2N- 1 0
161 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 0 2
162 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 0 3
163 3-HO- 4-^2- (Ph)2N- 0 4
164 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 1 0
165 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 1 1
166 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 1 2
167 3-HO- 4-NH2- 2,4-diClPh-NH- 1 3
168 3-HO- 4-NO2- 2,4-diCIPh-NH- 1 4
169 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 1 5
170 3-HO- 4-NH2- 2,4-diCIPh-NH- 1 6
171 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 2 0
172 3-HO- 4-NH2- 2,4-diClPh-NH- 2 1
173 3-HO- 4-NO2- 2,4-diCIPh-NH- 2 2
174 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 2 3
• ·« e ·· · • · · · · · Β · Β • ··· · · Β·· • Β Β 4 Β ·Β Β * «·Β ·· * · · ·«·
175 3-ΗΟ- 4-NH2- 2,4-diClPh-NH- 2 4
176 3-ΗΟ- 4-NH2- (Ph)2N- 2 5
177 3-ΗΟ- 4-NH2- (Ph)2N- 2 6
178 4-TFAcO- 3-NO2- (Ph)2N- 1 0
179 3-TFAcO- 4-NO2- (Ph)2N- 1 0
180 4-TFAc-NH- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 0
181 3-TFAc-NH- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 0
182 4-NH2- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 0
183 3-NH2- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 0
184 4-NH2- 3-NH2- 1-Ada-NH- 1 0
185 4-TFAc-NH- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 1
186 3-TFAc-NH- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 1
187 4-NH2- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 1
188 3-NH2- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 1
189 4-NH2- 3-NH2- 1-Ada-NH- 1 1
190 4-TFAC-NH- 3-NO2- 1-Ada-NH- 0 2
191 3-TFAc-NH- 4-NO2- 1-Ada-NH- 0 2
192 4-NH2- 3-NO2- 1-Ada-NH- 0 2
193 3-NH2- 4-NO2- 1-Ada-NH- 0 2
194 4-NH2- 3-NH2- 1-Ada-NH- 0 2
195 4-TFAc-NH- 3-NO2- (Et)2N- 1 0
196 3-TFAc-NH- 4-NO2- 1-Mor- 1 0
197 4-NH2- 3-NO2- (Ph)2N- 1 0
198 3-NH2- 4-NO2- (Et)2N- 1 0
199 4-NH2- 3-NH2- Bu-NH- 1 0
200 4-TFAc-NH- 3-NO2- iBu-NH- 1 1
201 3-TFAc-NH- 4-NO2- (Ph)2N- 1 1
202 4-NH2- 3-NO2- (Et)2N- 1 1
203 3-NH2- 4-NO2- (Ph)2N- 1 1
204 4-NH2- 3-NH2- 1-Mor- 1 1
205 4-TFAC-NH- 3-NO2- (Ph)2N- 0 2
206 3-TFAc-NH- 4-NO2- (Et)2N- 0 2
207 4-NH2- 3-NO2- Pipe- 0 2
208 3-NH2- 4-N°2- iBu-NH- 0 2
209 4-NH2- 3-NH2- (Et)2N- 0 2
210 4-TFAc-NH- 3-NO_- l-Ada-NH- 0 3
·♦ «
·*
- 34 -
211 4-ΝΗ2- 3-ΝΟ2- 1-Ada-NH- 0 3
212 4-ΝΗ2- 3-ΝΗ2- 1-Ada-NH- 0 3
213 4-TFAc-NH- 3-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 1 0
214 3-TFAc-NH- 4-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 1 0
215 4-ΝΗ2- 3-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 1 0
216 3-ΝΗ2- 4-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 1 0
217 4-ΝΗ2- 3-ΝΗ2- 2,4-diClPh-NH- 1 0
218 4-TFAc-NH- 3-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 1 1
219 3-TFAc-NH- 4-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 1 1
220 4-ΝΗ2- 3-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 1 1
221 3-ΝΗ2- 4-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 1 1
222 4-ΝΗ2- 3-ΝΗ2- 2,4-diClPh-NH- 1 1
223 4-TFAC-NH- 3-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 0 2
224 3-TFAC-NH- 4-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 0 2
225 4-ΝΗ2- 3-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 0 2
226 3-ΝΗ2- 4-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 0 2
227 4-ΝΗ2- 3-ΝΗ2- 2,4-diClPh-NH- 0 2
228 4-TFAc-NH- 3-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 0 3
229 4-ΝΗ2- 3-ΝΟ2- 2,4-diClPh-NH- 0 3
230 4-ΝΗ2- 3-^2- 2,4-diClPh-NH- 0 3
231 4-TFAc-NH- 3-ΝΟ2- 2, 5-diMePh-NH- 0 2
232 4-ΝΗ2- 3-ΝΟ2- 2,5-diMePh-NH- 0 2
233 4-ΝΗ2- 3-ΝΗ2- 2,5-diMePh-NH- 0 2
234 4-TFAC-NH- 3-ΝΟ2- (Ph)2N- 0 2
235 4-ΝΗ2- 3-ΝΟ2- (Ph)2N- 0 2
236 4-ΝΗ2- 3-ΝΗ2- (Ph)2N- 0 2
237 4-TFAC-NH- 3-ΝΟ2- 4-PhCO-Ph-NH- 0 2
238 4-ΝΗ2- 3-ΝΟ2- 4-PhCO-Ph-NH- 0 2
239 4-ΝΗ2- 3-ΝΉ2- 4 -PhCO-Ph-NH- 0 2
240 4-TFAC-NH- 3-ΝΟ2- Pipe- 0 2
241 4-ΝΗ2- 3-ΝΟ2- Pipe- 0 2
242 4-TFAC-NH- 3-ΝΟ2- (Ph)(Me)N- 0 2
243 4-ΝΗ2- 3-ΝΟ2- (Ph)(Me)N- 0 2
244 4-ΝΗ2- 3-ΝΗ2- (Ph)(Me)N- 0 2
245 4-AcO- 3-ΝΟ2- 1-Ind-NH- 1 0
246 4-ΗΟ- 3-ΝΟ2- 1-Ind-NH- 1 0
• ·♦ · · ·· •· · · · ·· · · • ··· · « · ·· • · ···· · · · ··· ·· · ··· ··
247 4-HO— 3-NH2- 1-Ind-NH- 0 2
248 4-TFAc-NH- 3-N02- 3-Quin-NH- 0 2
249 4-NH2- 3-N02- 3-Quin-NH- 0 2
250 4-NH2 3-NH2- 3-Quin-NH- 0 2
251 4-NH2- 3-NH2 3-Quin-NH-.HC1 0 2
252 4-N02- 3-TFAc-NH- 3-Quin-NH- 0 2
253 4-N02- 3-NH2- 3-Quin-NH- 0 2
254 4-TFAc-NH- 3-N02- 5-Quin-NH- 0 2
255 4-NH2- 3-N02- 5-Quin-NH- 0 2
256 4-NH2- 3-NH2- 5-Quin-NH- 0 2
257 4-NH2- 3-NH2- 5-Quin-NH-.HC1 0 2
258 4-TFAc-NH- 3-N02- 8-Quin-NH- 0 2
259 4-NH2- 3-N02- 8-Quin-NH- 0 2
260 4-NH2- 3-NH2- 8-Quin-NH- 0 2
261 4-NHo- .3 NO 2- 8-Ouin-NH-.HC1 0 2
Az említett vegyületek : közül előnyösek az
1, 2 , 4, 5, 6, 7, 8 , 9, 15, 24, 25, 26, 29, 47 , 48 , 49
64, 66, 78, 79, 80, 82, 88 , 89, 90, 91, 105, 106 9
107, 126, 127, 128, 129, 144 , 145, 146, 147, 161, 162,
163, 167, 169, 170, 172, 174 , 175, 184, 185, 189, 190,
192, 194, 199, 204, 209, 210 , 212, 217, 222, 227, 228,
230, 236, 239, 247, 250, 25B és 260 számmal jelzettek
sóik •
A 4, 5, 25, 29 , 64, 79, 91, 145, 146, 184 , 189,
194, 210, 212, 227, 230, 236 , 239, 247, 250, 256, 260
számmal jelölt vegyületek és sóik még előnyösebbek.
Legelőnyösebbek a 4, 54, 5, 25, 29, 79, 91, 184, 189
- 36 194, 212, 227, 230, 236, 239, 247, 250, 256 és 260 számmal jelölt vegyületek és sóik, különösen a 250, 251, 256, 257, 260 és 261 számú vegyületek.
NGF promoter hatás
Furukawa és munkatársai arról számoltak be, hogy egér kötőszövetből származó fibroblaszt-képző L-M sejtek aránylag nagy mennyiségű NGF-t képesek előállítani és kiválasztani, és hogy a katecholaminok az NGF ilyen előállítását és kiválasztását gyorsítják (J. Bioi. Chem., 261. 6039-6047, 1986). A Furukawa cikkében szereplő vizsgálati módszert követve, de a találmány szerinti vegyületeket és az NGF promoterként ismert epinefrint, izoproterenolt, L-DOPA-t, és kávésavat alkalmazva az NGF termelési és kiválasztási hatásokat vizsgáltuk. A találmány szerinti vegyületeket 10 gamma/ml, és az ismert vegyületeket 20 gamma/ml mennyiségben használtuk.
0,5% peptont tartalmazó 199 számú táptalajban tenyésztettünk L-M sejteket [a 199 számú táptalajra vonatkozóan ld. például a következő irodalmi helyeket: Morgan és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 73., 1 (1950) vagy Morgan és munkatársai, J. Natl. Cancer Inst., 16, 557 (1955)]. Egy 24 helyes tenyésztő lemez minden üregébe kb. 5 x 104 L-M sejtet tettünk, és CO2 inkubátorban (37°C, 5% CO2) összefolyásig tenyésztettük. A táptalaj eltávolítása után a tenyésztett sejteket egy alkalommal mosóoldattal mostuk, amely 0,5% borjú szérum albumint tartalmazó 199 számú táptalaj volt (Fraction V, Sigma). A vizsgálandó vegyületeket meghatározott koncentrációban 0,5% borjú szérum albumint tartalmazó 199 számú táptalajhoz adtuk és ezt használtuk 0,5 ml L-M sejt kezelésére. Miután az L-M sejteket 24 órán át CO2 inkubátorban tenyésztettük, a közeget elkülönítettük és az NGF szintet mértük.
Az NGF mennyiségi meghatározásához enzim immunassayt használtunk [Korshing, Thoenen és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 3513-3516 (1983)]. 75 mikroliter antiegér béta-NGF antitest oldatot (0,3 mikrog/ml, pH 9,6; Boehringer Mannheim) pipettáztunk egy 96 mérőhelyes polistirol lemez minden üregébe. Miután a lemezt szobahőmérsékleten egy órán át állni hagytuk, az antitestet a mosóoldattal való háromszori mosással eltávolítottuk. 50 mikroliter standard béta-NGF-oldatot (Wako Pure Chemical Industries Ltd.) vagy 50 mikroliter elkülönített táptalajt pipettáztunk az üregekbe. Ezután a lemezt 68 órán át hagytuk szobahőmérsékleten állni, majd a standard béta-NGF-oldatot vagy a vizsgálandó oldatot eltávolítottuk és minden mérőhelyet háromszor mostunk. 50 mikroliter, béta-galaktozidázzal jelzett béta-NGF monoklonális antitest-oldatot (100 mU/ml, pH 7,0; Boehringer Mannheim) pipettáztunk minden üregbe. Miután a lemez 4°C-on 15-18 órán át állt, az enzimmel jelzett antitestet eltávolítottuk, és az üregeket három alkalommal mostuk, majd mindegyikbe 100 mikroliter klór-fenil-vörös-béta-D-galaktopiranozid-oldatot (1 mg/ml, pH 7,3; Boehringer Mannheim) pipettáztunk. A színt 2-3 órán át szobahőmérsékleten hagytuk kialakulni, majd az abszorbanciát 570 nm-en mértük.
Az NGF mennyiségét standard görbe alapján számítottuk.
- 38 Az eredményeket relatív értékként (%) fejezzük ki, amely az
olyan sejtek által előállított és kiválasztott NGF mennyi-
séghez viszonyul, amelyeket nem kezeltünk a vizsgálandó ve-
gyületekkel. A számértékeket (kontroll %) három kontroll
(vizsgálandó vegyület hozzáadása nélküli) mérőhely átlaga-
ként adtuk meg.
Ismert veqvületek Kontroll%
epinefrin 140 + 24
izoproterenol 168 + 22
L-DOPA 117 + 7
kávésav 123 + 14
A találmány szerinti vegyület Kontroll%
22. példa szerinti vegyület 380
34. példa szerinti vegyület 606
40. példa szerinti vegyület 276
43 . példa szerinti vegyület 491
53 . nélda szerinti veqvület 315
Látható, hogy a jelen találmány szerinti fenilszármazékok között vannak olyanok, amelyek kiváló NGF termelést és kiválasztást elősegítő hatást mutatnak. Toxicitásuk is alacsony. A hatásos származékok így a demencia, agyi isémia és különböző idegi diszfunkció gyógyítására alkalmazhatók.
A jelen találmány ezért gyógyászati készítményeket is rendelkezésre bocsát, amelyek (I) általános képletű vegyületekből, kivéve az R1 helyén nitrocsoportot tartalmazó közbenső termékeket, és gyógyászatilag elfogadható hordozókból állnak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek orálisan, tabletták, kapszulák, granulák vagy szirupok formájában előállított gyógyászati készítményekként és parenterálisan, injekciók és kúpok alakjában adagolhatok. A gyógyászati készítmények a megfelelő segédanyagok, így vivőanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, csúsztatóanyagok, stabilizátorok vagy módosító anyagok felhasználásával állíthatók elő, a szokásos eljárásokkal. A dózisok a tünetektől és a beteg korától függően változhatnak, de általában 0,1 és 1000 mg/kg/nap, előnyösen 1 és 100 mg/kg/nap közötti mennyiség adható be egy felnőtt embernek napi egy alkalommal vagy több részre osztva.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a találmány szerinti eljárással állíthatók elő, amely abban áll, hogy egy (II) általános képletű reakcióképes karbonsavszármazékot egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és egy (I1) általános képletű amidot kapunk az [A] reakcióvázlatnak megfelelően, ahol a képletben RÍ' nitrocsoport, 1 vagy 2, az 1. igénypontban meghatározott A csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített aminocsoport vagy védett aminocsoport; R2' 1 vagy 2, az 1. igénypontban meghatározott A csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített aminocsoport: védett aminocsoport, az 1. igénypontban meghatározott A csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített hidroxicsoport vagy védett hidroxicsoport; Y kilépőcsoport és R3, m és n jelentése a fenti], majd szükséges vagy kívánt esetben a terméket egy másik, találmány szerinti vegyületté alakítjuk, például a következő módon:
(1) ha RÍ' nitrocsoport, reduktív módon olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R1 aminocso port, (2) ha RÍ' védett aminocsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk, és/vagy (3) ha R2' védett aminocsoport vagy védett hidroxicsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk.
Az eljárás egy (II) általános képletű reakcióképes karbonsavszármazék és egy (III) általános képletű vegyület reakcióját foglalja magába. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, bázis jelenlétében végezzük, így (I') és HY általános képletű vegyület képződik.
Az Y kilépőcsoport természete nem döntő jelentőségű, így Y az amidképzés nukleofil reakciójában általánosan alkalmazott megfelelő kilépőcsoport. Jellemzően az Y kilépőcsoport halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom; 1-6 szénatomos alkánszulfonil-oxicsoport, így metánszulfoniloxi- vagy etánszulfonil-oxicsoport; halogén-alkánszulfoniloxicsoport, amelyben az alkánrész 1-3 szénatomos és a halogén helyettesítők száma 1-6, így trifluor-metánszulfoniloxi- vagy pentafluor-etánszulfonil-oxicsoport; vagy aril-szulfonil-oxicsoport, amely adott esetben 1-3 alkilcsoporttal helyettesített, és az alkilcsoportok mindegyike 1-3 szénatomos, ilyen a benzolszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxicsoport. Az Y csoport előnyösen halogénatom.
A közömbös oldószerrel kapcsolatban nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a reakciót nem befolyásolja és a kiindulási anyagokat bizonyos mértékig oldja. Előnyös oldószerek többek között az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol vagy xilol; halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy kloroform; éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán.
A bázis vonatkozásában sincsenek megszorítások, feltéve, hogy az ilyen reakcióban hatásos. Az előnyös bázisokra példaként szerves bázisokat, így trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, piridint, 4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-piridint , Ν,Ν-dimetil-anilint, N,N-dietil-anilint, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]nona-5-ént, 1,4-diazabiciklo[2.2.2Joktánt (DABCO-t) vagy 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU-t) említhetjük.
Az amidképzési reakció hatásosabb végbemenetelének elősegítésére kvaterner ammóniumsót, így benzil-trietil-ammónium-kloridot vagy tetrabutil-ammónium-kloridot vagy egy koronaétert, így dibenzil-18-korona-6-ot is adhatunk a reakcióéi egyhez .
A reakciót előnyösen -10° és 50°C, még előnyösebben 0° és 30’C közötti hőmérsékleten végezhetjük, és általában 1-3 óra alatt végbemegy, noha az idő különböző tényezőktől, így a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagoktól, a reagensektől és a közömbös oldószertől függően változik.
Az amidképzési reakció lejátszódása után a jelen találmány szerinti (I*) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből. Például, a • ♦ · ·
- 42 reakcióelegyet megfelelően semlegesítjük, és az oldatlan anyag kiszűrése után vízzel nem elegyedő oldószert adunk hozzá. Az oldószeres extraktumot aztán elválasztjuk, vízzel mossuk, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, így a célvegyülethez jutunk. Szükség esetén a célvegyületet szokásos módon, így átkristályosítással, átcsapással és/vagy kromatográfiás eljárással tovább tisztíthatjuk.
A kívánt esetben végrehajtható átalakítások közül egyet vagy többet is elvégezhetünk. A sorrend nem lényeges, és a különböző védőcsoportok eltávolítását egyidejűleg is megvalósíthatjuk. Az amidreakció termékét nem szükséges feltétlenül az átalakítás elvégzése előtt elkülöníteni.
Az első kívánt esetben végezhető műveletet, amikor a nitrocsoportot aminocsoporttá alakítjuk, a nitrocsoport aminocsoporttá alakítására használható ismert módszerekkel végezhetjük. Megfelelő redukciós módszerek például:
(a) fémmel, így nátrium-amalgámmal vagy átmeneti fémmel, így ónnal, cinkkel, vassal, titán-trikloriddal vagy ón-dikloriddal végzett reakciók. Alkalmas oldószerrendszerek a vizes metanol, vizes aceton, vizes tetrahidrofurán, általában sósavval, és adott esetben ammónium-kloriddal. Ilyen oldószerrendszerre példa az ammónium-klorid/víz - metanol vagy víz - sósav - aceton összetételű elegy;
(b) hidridekkel, így alkálifém-bór-hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel vagy litium-bór-hidriddel; aluminium-hidriddel, például litium-aluminium-hidriddel vagy litium-trietoxi-alumino-hidriddel; vagy másik hidrid reagenssel, *
- 43 például nátrium-tellurium-hidriddel, éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében végzett reakció. Amennyiben nátrium-bór-hidridet vagy nátrium-tellurium-hidridet használunk redukálószerként, a fentiek mellett még alkohol, így metanol vagy etanol is szolgálhat oldószerként ;
(c) a szobahőmérsékleten, olyan katalizátorok jelenlétében, mint a palládium-szén, platina vagy Raney nikkel, alkoholban, például metanolban vagy etanolban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, zsírsavban, például ecetsavban vagy ezek vízzel alkotott elegyében végzett katalitikus redukció;
(d) Lewis savakkal, így aluminium-kloriddal, ón-tetrakloriddal vagy titán-tetrakloriddal és hidrogénezett szilil-vegyülettel, így hidrotrietil-szilánnal vagy hidro-trifenil-szilánnal végzett reakciók; vagy (e) gyökös redukálószerrel, így hidrotributil-ónnal, hidrotrifenil-ónnal vagy hidrodibutil-ónnal és gyökkeltő, így azobiszizobutironitril vagy trifenil-bór katalizátor jelenlétében végzett redukció.
Ezek közül a módszerek közül a (c) eljárásnak megfelelő hagyományos katalitikus redukció az előnyös.
A kívánt esetben végezhető (2) átalakítás, amikor az amino-védőcsoportot távolítjuk el, és amely a (3) kívánt esetben végezhető átalakításnak is részét képezi, a szokásos módszerekkel valósítható meg, amely az aktuális védőcsoport természetétől függően változik.
Ha az amino-védőcsoport szilicsoport, fluorid-anion szabaddá tételére alkalmas vegyülettel, így tetrabutilammónium-fluoriddal kezelve távolíthatjuk el. A kezelést általában oldószerben végezzük. Az oldószer megválasztásával kapcsolatban nincsenek különösebb megszorítások, feltéve, hogy nem befolyásolja a reakciót. A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő tekintetében sincsenek megkötések, és a szilil-védőcsoportot általában szobahőmérsékleten 10-18 óra reakcióidő alkalmazásával távolítjuk el.
Amikor az amino-védőcsoport alifás acilcsoport, aromás acilcsoport, alkoxi-karbonilcsoport vagy Schiff-bázis képező, helyettesített metiléncsoport, az eltávolítás vizes oldószer jelenlétében savval vagy bázissal végzett kezeléssel oldható meg. Ha savat alkalmazunk, a savat tekintve nincsenek különösebb megkötések, előnyösen szervetlen savat, így hidrogén-kloridot, kénsavat, foszforsavat vagy hidrogén-bromidot választunk. Ha bázist használunk, a bázis megválasztását illetően sincsenek különösebb megszorítások, feltéve, hogy a bázis a vegyület egyéb részével nem lép reakcióba, előnyösen alkálifém-alkoxidot, így nátrium-metoxidot; alkálifém-karbonátot, így nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidroxidot, így nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; vagy ammóniát, így vizes ammóniaoldatot vagy tömény metanolos ammóniát alkalmazunk. Az oldószerrel kapcsolatban nincs korlátozó tényező, jellemzően a hidrolítikus reakciókhoz általános használt oldószereket, így a vizet; szerves oldószert, például alkoholt, így metanolt, eta• · • · · • · · * • · • · ·
nőit vagy propanolt vagy étert, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt; vagy víz és egy szerves oldószer elegyét használjuk. A megfelelő reakcióhőmérséklet a kiindulási anyagoktól és attól függően változik, hogy savat vagy bázist alkalmazunk, és így megválasztása nincs különösebben korlátozva. A mellékreakciók minimalizálása érdekéban a védőcsoport eltávolítását 0°C és 150°C közötti hőmérsékleten, 1 és 10 óra közötti ideig végezzük.
Amikor az amino-védőcsoport aralkilcsoport vagy aralkil-oxi-karbonilcsoport, módszert alkalmazhatunk.
oldószerben reagáltatva, számos védőcsoport-eltávolítási
Általában valamely redukálószerrel előnyösen katalitikus redukcióval, amelyhez katalizátort használunk és a reakciót szobahőmér sékleten végezzük, vagy oxidálószerrel, alkálifémmel vagy halogénnel való kezeléssel távolítjuk el a fenti védőcsopor tokat .
A katalitikus redukcióval történő védőcsoport eltávolításhoz az oldószer megválasztása nincs különösebben korlátozva, feltéve, hogy nem vesz részt a reakcióban, és az oldószer előnyösen alkohol, például metanol, etanol vagy izopropanol; éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogén, például toluol, benzol vagy xilol; alifás szénhidrogén, így hexán vagy ciklohexán; észter, így etil-acetát vagy propil-acetát; zsírsav, így ecetsav; vagy a fenti oldószerek és víz keveréke. A katalizátorral kapcsolatban sincsenek különösebb megkötések, így a katalitikus redukcióhoz általában használt katalizátorok, például palládium-szén, Raney nikkel, platina-oxid, platinakorom, ródium-aluminium-oxid, trifenil-foszfin-ródium-klorid vagy bárium-szulfátra felvitt palládium alkalmazható. A redukciónál a nyomás értéke nincs különösebben korlátozva, általában 1 és 10 atmoszféra között dolgozunk. A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő a kiindulási anyagoktól és az alkalmazott katalizátortól függően változhat, de általában 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, és 5 perc és 24 óra közötti reakcióidőt alkalmazunk.
A védőcsoport oxidativ úton történő eltávolításához az oldószer megválasztása szempontjából nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy nem vesz részt a reakcióban. Az előnyös oldószerek a vizes szerves oldószerek, ahol a szerves oldószer lehet keton, például aceton; halogénezett szénhidrogén, így metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid; nitril, így acetonitril; éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; amid, így dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszfortriamid; vagy szulfoxid, így dimetil-szulfoxid. Oxidálószerként az ilyen típusú reakcióhoz általában használt oxidálószert alkalmazunk, és így annak kiválasztása sem korlátozott, lehet például kálium-perszulfát, nátrium-perszulfát, cérium-ammónium-nitrát (CAN) vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinon (DDQ). A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő a kiindulási anyagoktól és az alkalmazott oxidálószerektől függően változhat, de a reakciót általában 0°C és 150°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, és 10 perc és 24 óra közötti reakcióidőt alkalmazunk.
- 47 A védőcsoport alkálifémmel való eltávolításához a reakciót alkalmasan fémlitiummal vagy fémnátriummal alkoholban, így metanolban vagy etanolban, előnyösen -72° és -20°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A halogenides kezeléssel végzett védőcsoport eltávolításhoz a megfelelő reagens például az aluminium-klorid/nátrium-jodid vagy egy alkil-szilil-halogenid, például trimetil-szilil-jodid valamilyen oldószerben. Az oldószerrel kapcsolatban nincsenek különösebb megkötések, feltéve, hogy nem vesz részt a reakcióban. Előnyös oldószer a nitril, például az acetonitril, halogénezett szénhidrogén, így a metilén-klorid vagy kloroform; vagy ezek elegye. A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő a kiindulási anyagoktól függően változik, de általában 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten dolgozunk, és 5 perc és 3 nap közötti reakcióidőt alkalmazunk.
Amikor az amino-védőcsoport alkenil-oxi-karbonilcsoport, általában bázissal való kezeléssel távolíthatjuk el az alifás acilcsoport, aromás acilcsoport, alkoxi-karbonilcsoport vagy Schiff-bázist képző helyettesített metiléncsoport eltávolítására már említetthez hasonló körülmények között.
Ha az amino-védőcsoport allil-oxi-karbonilcsoport, eltávolítása könnyen, minimális mellékreakciókkal megoldható palládiummal és trifenil-karbonillal vagy nikkel-tetrakarbonillal.
A védőcsoportok megválasztásától és a védőcsoport eltávolításának körülményeitől függően az aminocsoport védőcsoportjának eltávolítását megoldhatjuk úgy, hogy ugyanakkor a hidroxicsoport védőcsoportja is eltávozzon, amely reakció a kívánt esetben végezhető (3) átalakításban szerepel.
A kívánt esetben végezhető (3) átalakításban a hidroxicsoport védőcsoportjának eltávolítását a szokásos módszerekkel végezzük, amelyek az aktuális védőcsoport természetétől függően változnak.
Ha a hidroxi-védőcsoport szilicsoport, aralkilcsoport, aralkil-oxi-karbonilcsoport, alifás acilcsoport, aromás acilcsoport vagy alkoxi-karbonilcsoport vagy alkenil-oxikarbonilcsoport, az eltávolításuk ugyanolyan módszerekkel történhet, mint amelyeket arra az esetre ismertettünk, amikor ezek a csoportok amino-védőcsoportként szerepeltek.
Amikor a hidroxi-védőcsoport alkoxi-metil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrofuranil- vagy helyettesített etilcsoport, eltávolításuk általában savas kezeléssel, valamely oldószerben megoldható. A savval kapcsolatban nincsenek megkötések, előnyös a Bronsted sav, szervetlen sav, így hidrogén-klorid vagy kénsav, szerves sav, így ecetsav vagy p-toluolszulfonsav vagy erősen savas kationcserélőgyanta, például a Dowex 50W. Az oldószer megválasztásával kapcsolatban nincsenek különösebb megkötések, feltéve, hogy nem vesz részt a reakcióban. Előnyös oldószer az alkohol, így a metanol vagy etanol; az éter, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; vagy ezek vízzel alkotott elegye. A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő a kiindulási anyagoktól és a választott savtól függően változhat, de általában 0°C és 50’C közötti hőmérsékleten dolgozunk és 10 perc és 18 óra közötti reakcióidőt alkalmazunk.
A védőcsoportok és az eltávolításukhoz alkalmazott reakciókörülmények megválasztásától függően elérhetjük, hogy a védett hidroxicsoport szabaddá tétele ugyanakkor a védett aminocsoport szabaddá tételét is eredményezze, ezen reakciók a kívánt esetben végezhető (2) és a kívánt esetben végezhető (3) átalakítások között szerepelnek.
Miután egy vagy több kívánt esetben végezhető átalakítást elvégeztünk, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű kívánt vegyületet a szokásos módon külünítjük el a reakcióelegyből. Például vízzel nem elegyedő oldószert adunk hozzá, így egy oldószeres extraktumot kapunk, amelyet vízzel moshatunk és aztán az oldószert desztillációval eltávolítjuk, így a célvegyületet kapjuk. Szükséges esetben a célvegyületet ismert módszerekkel, így átkristályosítással átcsapással és/vagy kromatográfiás úton tovább tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként szükséges (II) általános képletű reakcióképes karbonsavszármazékot a megfelelő savból, például halogénezéssel állíthatjuk elő. Ilyen halogénezést általában a szokásos halogénezőszerekkel valósítunk meg. Az előnyös halogénezőszerek a tionil-halogenidek, így a tionil-klorid, tionil-bromid vagy tionil-jodid; a szulfuril-halogenidek, így a szulfuril-klorid, szulfuril-bromid vagy szulfuril-jodid; a foszfor-trihalogenidek, így a foszfor-triklorid, foszfor-tribromid vagy foszfor-trijodid; a foszfor-pentahalogenidek, így a foszfor-pentaklorid, foszfor-pentabromid vagy foszfor-pentajodid;
foszfor-oxi-halogenidek, így a foszfor-oxi-klorid, foszfor-oxi-bromid vagy foszfor-oxi-jodid. A foszfor-oxi-halogenid különösen előnyös halogénezőszer.
A kiindulási sav maga ismert vegyület vagy ismert módszerekkel könnyen előállítható. Egy olyan karbonsavat, mint a 3-nitro-4-amino-fehéjsav, amely egy nitro- és egy aminocsoport helyettesítőt tartalmaz, például az Annáién Chimica 48. 958-991 (1958) vagy Chem. Bér.16, 2042 irodalmi helyeken leírt módon szintetizálható. Egy olyan karbonsav, mint a 3-nitro-4-hidroxi-fahéjsav, amelyben egy nitro- és egy hidroxicsoport szubsztituens található, például a J. Chem. Soc. 3072 (1952) vagy J. Am. Chem. Soc. 79, 4114 (1957) irodalmi helyen leírt módszerrel állítható elő. Két aminocsoport helyettesítőt vagy egy amino- és egy hidroxicsoport helyettesítőt tartalmazó karbonsav a megfelelő nitroszármazékok redukciójával kapható.
A megnövelt szénatomszámú karbonsavakhoz analóg eljárásokkal vagy a szénlánchosszabításon alapuló módszerekkel juthatunk. Például egy ismert amino-fahéjsavat vagy hidroxi-fahéjsavat az amino- vagy hidroxicsoportján védünk, elvégezzük a lánchosszabító reakciót, nitráljuk a terméket, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a nitrocsoport helyettesítőt redukáljuk.
Különböző eljárások ismertek a karbonsav szénatomszámának növelésére. Általában a kiindulási karbonsavat a megfelelő alkohollá redukáljuk, majd a hidroxicsoportot aktiváljuk, azaz kilépőcsoporttá, például klór-, bróm- vagy jód- 51 atommá; alkánszulfonil-oxi-csoporttá, például metánszulfonil-oxi- vagy etánszulfonil-oxicsoporttá, halogén-alkánszulfonil-oxi-, például trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy pentafluor-etánszulfonil-oxicsoporttá vagy aril-szulfonil-oxicsoporttá, például benzolszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxicsoporttá alakítjuk, és aztán az ily módon aktivált vegyület szénláncát egy vagy két szénatommal a következő eljárások valamelyikének alkalmazásával, általában -78°C és 50°C közötti hőmérsékleten, meghosszabítjuk.
Az aktivált vegyület szénláncát egy szénatommal (1) 1,3-dicián alkalmazásával;
(2) fém-cianid alkalmazásával;
(3) Grignard reagens előállítása után szén-dioxiddal reagáltatva hosszabíthatjuk meg.
A szénlánc két szénatommal való meghosszabításához (1) malonsavszármazékot használhatunk;
(2) egy acetecetsavszármazékot savasan hidrolizálunk.
Az 1,3-diciános módszert úgy végezhetjük el, hogy az 1,3-diciánt egy szerves vagy szervetlen bázissal, így nátrium-hidriddel, kálium-metoxiddal, kálium-hidroxiddal vagy litium-diizopropil-nitriddel reagáltatjuk valamely éterben, így dietil-éterben, diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, közömbös gázatmoszférában, így például nitrogénben, így a fémsóját kapjuk, amelyet aztán az aktivált vegyülettel viszünk reakcióba, majd a terméket erős savval, például hidrogén-kloriddal hidrolizáljuk.
• * • · · · · • ··· · • · · ·· · ♦ · ·
- 52 A fém-cianidos eljárásnál a fém-cianidot reagáltatjuk az aktivált vegyülettel, ekkor a megfelelő cianovegyület képződik, amelyet aztán a szokásos módon hidrolizálunk.
A Grignard reagens előállítása utáni szén-dioxidos reakciót úgy valósítjuk meg, hogy az aktivált vegyületből a szokásos módszerrel Grignard reagenst készítünk, majd azt az ismert eljárásoknak megfelelően szén-dioxiddal reagáltatjuk.
A malonsavszármazékot alkalmazó módszer szerint úgy járunk el, hogy egy malonsavszármazékot fémbázissal valamely éterben, így dietil-éterben, diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban fémsóvá alakítunk, majd a szokásos módon az aktivált vegyülettel reagáltatunk, és a terméket dekarboxilezzük és/vagy hidrolizáljuk. A fémbázist a malonsavszármazék pKa értékének megfelelően választjuk, de általában szervetlen bázist, például alkálifém-karbonátot, így nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidridet, így litium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkálifém-hidroxidot, így nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot; szerves fémbázist, így alkálifém-alkoxidot, például nátrium-metoxidot vagy nátrium-etoxidot; butil-litiumot vagy litium-diizopropil-amidot alkalmazunk.
Az acetecetsavszármazékot alkalmazó acidolitikus módszert úgy valósítjuk meg, hogy egy acetecetsavszármazékot a malonsavas módszernél említett valamelyik fémbázissal egy éterben, így dietil-éterben, diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban reagáltatunk, így a metilén-részen
····
- 53 fémsó képződik, amelyet az aktivált vegyülettel a szokásos körülmények között reagáltatunk, majd savval hidrolizálunk.
A Wittig reakciót is használhatjuk, amely egy általános módszert képvisel a karbonsav szénláncának bármilyen kívánt számú szénatommal való meghosszabítására. Ezen módszer alkalmazásakor olyan karbonsavat kapunk, amely a kívánt helyen kettős kötést tartalmaz, vagy a kettős kötést redukcióval eltávolíthatjuk. A Wittig reakciót célszerűen Wittig reagens és egy aldehid reakciója révén valósítjuk meg, majd kívánt esetben a kapott termékben levő kettős kötést a szokásos eljárásoknak megfelelően redukáljuk.
Az ilyen reakciók megfelelő kombinálásával a kívánt lánchosszúságú és kívánt telítetlenségi fokú karbonsav állítható elő.
A karbonsav nitrálása a nitrocsoport bevezetésére a szokásos módszerekkel kényelmesen megvalósítható. Például olyan nitrátvegyületeket alkalmazhatunk, amelyek nitrocsoport bevezetésére képesek, ilyen a füstölgő salétromsav szobahőmérséklet és 50°C közötti hőmérsékleten, savas oldószerben, például ecetsav és ecetsavanhidrid elegyében.
A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik ismert vagy az ismerttel analóg módon szintetizálható kiindulási anyagokból. A referencia példák néhány kiindulási vegyület előállítását mutatják be. A leírás egy formálási példát is tartalmaz.
i
1. Példa
N-(1-Adamantil)-4-acetoxi-3-nitro-fahéisavamid lg, a 2. referenciapélda szerint előállított 4-acetoxi-3-nitro-fahéjsavat 30 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz egy csepp dimetil-formamidot adunk, és az elegyet 0°C-ra hűtjük. 3 g oxalil-kloridot adunk az elegyhez, amelyet aztán szobahőmérsékletre melegítünk és 2 órán át keverünk. A 2 óra eltelte után az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldathoz 0,6 g 1-adamantil-amint és 0,4 g trietil-amint adunk, és az elegyet 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk a megadott sorrendben. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 179-180°C-on olvad.
2. Példa
N-(1-Adamantil)-4-hidroxi-3-nitro-fahéisavamid lg, az 1. példában leírt módon előállított N-(l-adamantil)-4-acetoxi-3-nitro-fahéjsavamidot 30 ml metanolban oldunk; az oldathoz 30 ml 4 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 3 óra eltelte után a metanolt csökkentett nyomáson • ··· »9 · ·* • ····· ·· · ··· ·· · ·♦· ·*
- 55 végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 3 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, amikoris a cím szerinti vegyületet 162-163°C-on olvadó kristályok formájában kapjuk.
3. Példa
N-(1-Adamantil)-3-(3-amino-4-hidroxi-fenil) -propionamid
A 2. példában leírt módon előállított N-(1-adamantil)-4-hidroxi-3-nitro-fahéjsavamid kristályokat szűréssel összegyűjtjük és 30 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 300 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és környezeti nyomáson, hidrogén átbuborékoltatásával 60 percen át katalitikusán redukáljuk. A 60 perc eltelte után a katalizátort kiszűrjük, és a metanolt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 0,78 g cím szerinti vegyületet különítünk el kristályos anyag formájában, amely 79-80 °C-on olvad.
4. Példa
N,N-Dietil-4-acetoxi-3-nitro-fahéjsavamid
Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban 400 mg dietil-amint használunk, így 950 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Rf-érték: 0,85 (futtatószer:etil-acetát).
5. Példa
N,N-Dietil-4-hidroxi-3-nitro-fahéisavamid
A 2. példában leírt eljárást követjük, azonban 900 mg, a 4. példában előállított N,N-dietil-4-acetoxi-3-nitro-faI héjsavamidot használunk, így 750 mg olajos anyagot kapunk.
Rf-érték: 0,5 (futtatószer: etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegye).
6. Példa
N,N-Dietil-3-(4-hidroxi-3-amino-fenil)-propionamid
A 3. példában leírt eljárást követjük, azonban 700 mg, az 5. példában előállított N,N-dietil-4-hidroxi-3-nitro-fahéjsavamidot használunk, így 550 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 92-93°C-on olvad.
7. Példa
N,N-Difenil-4-acetoxi-3-nitro-fahéjsavamid
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban 600 mg difenil-amint használunk, és 1000 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 170-171,5 °C-on olvad.
8. Példa
N,N-Difenil-4-hidroxi-3-nitro-fahéisavamid
A 2. példában leírt eljárást követjük, azonban 950 mg, a 7. példa szerint előállított N,N-difenil-4-acetoxi-3-nitro-fahéjsavamidot használunk, így 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 197-198°C-on olvad.
9. Példa
N.N-Difenil-3-(4-hidroxi-3-amino-fenil)-propionamid
A 3.példában leírt eljárást követjük, azonban a 8. példa szerint előállított 650 mg N,N-difenil-4-hidroxi-3-nitro-fahéjsavamidot használunk, így 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 170,5 - 171,5°C-on olvad.
ι
10. Példa
Ν-Γ 2-(3-Metoxi-karbonil-tetrahidrobenzotienil)1-4-acetoxi-3-nitro-fahéjsavamid
Az 1. példában leírt módon járunk el, azonban 800 mg 2-amino-3-(metoxi-karbonil)-tetrahidrobenzotiofént használunk, így 1000 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 184185 °C-on olvad.
11. Példa
Ν-Γ2-(3-Metoxi-karbonil-tetrahidrobenzotienil)1-4-hidroxi-3-nitro-fahéjsavamid
A 2. példában leírt módon járunk el, azonban 950 mg, a 10. példában előállított N-[2-(3-metoxi-karbonil-tetrahidrobenzotienil)]-4-acetoxi-3-nitro-fahéjsavamidot használunk, így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 223-224°Con olvad.
12. Példa
Ν-Γ 4-(Benzil-oxi)-3-nitro-cinnamoill-piperidin
Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban 1 g 4-(benzil-oxi)-3-nitro-fahéjsavat és 400 mg piperidint reagáltatunk, így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 155-156°C-on olvad.
13. Példa
N-r3-(4-Hidroxi-3-amino-fenil)-propionil!-piperidin
0,5 g, a 12. példában előállított N-[4-(benzoil-oxi)-3-nitro-cinnamoil-piperidint 30 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 300 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és aztán az oldatot hidrogén átbuborékoltatása köz- 58 ben, környezeti nyomáson 60 percen át katalitikusán redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük és a metanolt csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Ily módon 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, amely 149-150 °C-on olvad.
14. Példa
N-Izobutil-4-(benzil-oxi) -3-nitro-fahé-i savamid
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban 400 mg izobutil-amint használunk, így 850 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 166-167°C-on olvad.
15. Példa
N-Izobutil-3-(4-hidroxi-3-amino-fenil)-propionamid
A 13. példában leírt eljárást követjük, azonban 800 mg, a 14. példában előállított N-izobutil-4-(benzil-oxi)-3-nitro-fahéjsavamidot alkalmazunk, így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Rf-érték: 0,19 (futtatószer: etil-acetát).
16. Példa
N-(2,4-Diklór-fenil-)-4-(benzil-oxi)-3-nitro-fahéjsavamid
A 12. példában leírtak szerint járunk el, azonban 600 mg 2,4-diklór-anilint használunk, így 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 152-153°C-on olvad.
17. Példa
N-(2,4-Diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-3-amino-fenil)-propionamid
A 13. példában leírt eljárást követjük, azonban 850 mg, a 16. példában előállított N-(2,4-diklór-fenil)-4-(benzil-oxi)-3-nitro-fahéjsavamidot használunk, így 650 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 130-131°C-on olvad.
18. Példa
N-(2,5-Dimetil-fenil)-4-(benzil-oxi)-3-nitro-fahéisavamid
A 12. példában leírt eljárást követjük, azonban 600 mg 2,5-dimetil-anilint reagáltatunk, így 850 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Rf-értéke: 0,90 (futtatószer: etil-acetát).
19. Példa
N- (2,5-Dimetil-fenil)-3-(4-hidroxi-3-amino-fenil)-propionamid
A 13. példában leírtak szerint járunk el, azonban 800 mg, a 18. példában előállított N-(2,5-dimetil-fenil)-4-(benzil-oxi)-3-nitro-fahéjsavamidot reagáltatunk, így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 162-163°C-on olvad.
20. Példa
N-(1-Adamantil)-3-Γ 3-nitro-4(trifluor-acetamido)-fenil 1 -propionamid lg, az 5. referenciapéldának megfelelő módon előállított 3-[3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil]-propionsavat 30 ml metilén-kloridban oldunk. A keletkezett oldathoz 1 :
- 60 csepp dimetil-formamidot adunk, majd 0°C-ra hűtjük, és 3 g oxalil-kloridot adunk hozzá. Miután a hőmérséklet a környezetével azonosra emelkedett, az elegyet 2 órán át keverjük. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson végzett desztillációval teljesen eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml metilén-kloridban oldjuk. 0,6 g 2-adamantil-amin és 0,4 g trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A 3 óra leteltét követően az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, amelyet aztán vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk az adott sorrendben. A szerves réteget elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 1,0 g cím szerinti vegyületet különítünk el olajos anyag alakjában.
Rf-értéke: 0,71 (futtatószer: etil-acetát).
21. Példa
N-(1-Adamantil)-3-(3-nitro-4-amino-fenil)-propionamid
0,5 g, a 20. példában előállított N-(1-adamantil)-3-[3-nitro-4-(trif luor-acetamido)-fenil]-propionamidot 10 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 10 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A 3 óra letelte után a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extrahálva kapjuk a cím szerinti vegyületet olajos anyagként.
Rf-értéke: 0,38 (futtatószer:etil-acetát és hexán 1:1 ·· · • · · • ··· 9 · · ·· • · »··· · · · ··« ·· · ··· ··
- 61 térfogatarányú elegye).
22. Példa
N-(1-Adamantil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propíonamid
500 mg, a 21. példában leírt módon előállított N-(l-adamantil)-3-(3-nitro-4-amino-fenil)-propionamidot 20 ml metanolban oldunk. 200 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk az oldathoz és aztán hidrogén átbuborékoltatása közben környezeti nyomáson 120 percen át katalitikusán redukáljuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 0,21 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként, amely 151-152°C-on olvad.
23. Példa
N-(2,4-Diklőr-fenil)-3-r3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil1-propíonamid
A 20. példában leírt eljárást követjük, azonban 800 mg 2,4-diklór-anilint reagáltatunk, így 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 193-184°C-on olvad.
24. Példa
N-(2,4-Diklőr-fenil)-3-(3-nitro-4-amino-fenil)-propionamid
A 21. példa szerint járunk el, azonban 700 mg, a 23. példában előállított N-(2,4-diklór-fenil)-3-[3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil]-propionamidot reagáltatunk, így 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 164-165°C-on olvad.
25. Példa
N-(2,4-Diklór-fenil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid
A 22. példában leírt eljárást követjük, azonban 300 mg, a 24. példában ismertetett módon előállított N-(2,4-diklór-fenil-3-(3-nitro-4-amino-fenil)-propionamidot reagáltatunk, így 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 149-150°Con olvad.
26. Példa
N-{3-Γ 3-Nitro-4-(trifluor-acetamido)-feni11-propionill·-morfolin
A 21. példában leírtak szerint járunk el, azonban 400 mg morfolint reagáltatunk, így 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Rf-érték: 0,50 (futtatószer: etil-acetát).
27. Példa
N-Γ3-(3-Nitro-4-amino-fenil)-propionill-morfolin
A 21. példában leírt eljárást követjük, azonban 800 mg, a 26. példában előállított N-{3-[3-nitro-4-(trifluor-acetamido) -fenil] -propionil}-morfolint reagáltatunk, így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.
Rf-érték: 0,50 (futtatószer: etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegye).
28. Példa
Ν-Γ3-(3,4-Diamino-fenil)-propionill-morfolin
A 22. példában leírt eljárást követjük, azonban 500 mg, a 27. példában előállított N-[3-(3-nitro-4-amino-fenil)-propionil] -morf olint reagáltatunk, így 300 mg cím szerinti ve63 gyületet kapunk olajos anyag alakjában.
Rf-értéke: 0,37 (futtatószer: etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegye).
29. Példa
N,N-Dietil-3-Γ 3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil1-propionamid
A 20. példában leírtak szerinti járunk el, azonban 400 mg dietil-amint reagáltatunk, így 1000 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Rf-értéke: 0,70 (futtatószer: etil-acetát).
30. Példa
N,N-Dietil-3-(3-nitro-4-amino-fenil)-propionamid
A 21. példában leírt eljárást követjük, azonban 900 mg, a 29. példában előállított N,N-dietil-3-[3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil]-propionamidot reagáltatunk, így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 98-99°C-on olvad.
31. Példa
N,N-Dietil-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid
A 22. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 550 mg, a 30. példában előállított N,N-dietil-3-(3-nitro-4-amino-fenil)-propionamidot reagáltatunk, így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában.
Rf-értéke: 0,53 (futtatószer: etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegye).
32. Példa
N-(3-Kinolil)-3-Γ 3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil1-propionamid
A 20. példában leírt eljárást követjük, azonban 700 mg 3-amino-kinolint reagáltatunk, így 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Rf-érték: 0,50 (futtatószer: etil-acetát).
33. Példa
N-(3-Kinolil)-3-(3-nitro-4-amino-fenil)-propionamid
A 21. példában leírt eljárást követjük, azonban 850 mg, a 32. példában előállított N-(3-kinolil)-3-[3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil]-propionamidot reagáltatunk, így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 219,5 - 220,5°C-on olvad.
34. Példa
N-(3-Kinolil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid
A 22. példában leírt eljárást követjük, aonban 500 mg, a 33. példában előállított N-(3-kinolil)-3-(3-nitro-4-amino-fenil)-propionamidot reagáltatunk, így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában.
Rf-érték: 0,42 (futtatószer: etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegye).
35. Példa
N-(2,5-Dimetil-fenil)-3-Γ 3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil1-propionamid
A 20. példában leírt eljárást követjük, azonban 600 mg 2,5-dimetil-anilint reagáltatunk, így 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Rf-érték: 0,45 (futtatószer: etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegye).
• · · * · · · • · · · · k · ·· • »···· ·« · • · · ·· · ··· · ·
36. Példa
N- (2 ,5-Dimetil-fenil)-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionamid
A 21. példában leírt eljárást követjük, azonban 800 mg, a 35. példában előállított N-(2,5-dimetil-fenil)-3-[3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil]-propionamidot reagáltatunk, így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 187-188°Con olvad.
37. Példa
N-(2,5-Dimetil-fenil)- (3,4-diamino-fenil-propionamid
A 22. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 500 mg, a 36. példában előállított N-(2,5-dimetil-fenil)-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionamidot reagáltatunk, így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 120-121°C-on olvad.
38. Példa
N,N-Difenil-3-r3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil1-propionamid
A 20. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 600 mg difenil-amint reagáltatunk, és 950 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag alakjában.
Rf-érték: 0,56 (futtatószer: etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegye).
39. Példa
N,N-Difenil-3-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionamid
A 21. példában leírt eljárást követjük, azonban 900 mg, a 38. példában előállított N,N-difenil-3-[3-nitro-4-(tri66 fluor-acetamido)-fenil]-propionamidot reagáltatunk, így 750 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 189-190 ’C-on olvad.
40. Példa
N,N-Difenil-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid
A 22. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 600 mg, a 39. példában előállított N,N-difenil-3-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionamidot reagáltatunk, így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 122-123°C-on olvad.
41. Példa
N-(4-Benzoil-fenil)-3-Γ 3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil)-propionamid
A 20. példában leírt eljárást követjük, azonban 800 mg 4-benzoil-anilint reagáltatunk, így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Rf-érték: 0,63 (futtatószer: etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegye).
42. Példa
N-(4-Benzoil-fenil)-3-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionamid
A 21. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 1,0 g, a 41. példában előállított N-(4-benzoil-fenil)-3-[3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil]-propionamidot reagáltatunk, így 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 72-73 °C-on olvad.
43. Példa
N-(4-Benzoil-fenil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid
A 22. példában leírt eljárást követjük, azonban 700 mg, a 42. példában előállított N-(4-benzoil-fenil)-3-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionamidot reagáltatunk, így 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 156-157°C-on olvad.
44. Példa
N--Í 3 - Γ 3-Nitro-4- (trifluor-acetamido) -fenil 1 -propionil}-piperidin
A 20. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 400 mg piperidint reagáltatunk, így 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 102-103°C-on olvad.
45. Példa
N-Γ3-í 4-Amino-3-nitro-fenil)-propionil1-piperidin
A 21. példában leírt eljárást követjük, azonban 700 mg, a 44. példában előállított N-{3-[3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil]-propionil}-piperidint reagáltatunk, így 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 140-141°C-on olvad.
46. Példa
N-Γ3-(3,4-Diamino-fenil)-propionill-piperidin
A 22. példában leírt eljárást követjük, azonban 400 mg, a 45. példában előállított N-[3-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionil]-piperidint reagáltatunk, így 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Rf-érték: 0,37 (futtatószer: etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányu elegye).
47. Példa
N-Metil-N-fenil-3-Γ3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil 1 -propionamid
A 20.példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 500 mg N-metil-anilint reagáltatunk, így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Rf-érték: 0,40 (futtatószer: etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegye).
48. Példa
N-Metil-N-fenil-3-( 4-amino-3-nitro-fenil)-propionamid
A 21. példában leírt eljárást követjük, azonban 900 mg, a 47. példában előállított N-metil-N-fenil-3-[3-nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenil]-propionamidot reagáltatunk, így 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.
Rf-érték: 0,33 (futtatószer: etil-acetát és hexán 9:1 térfogatarányú elegye).
49. Példa
N-Metil-N-fenil-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid
A 22. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 600 mg, a 48.példában előállított N-metil-N-fenil-3-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionamidot reagáltatunk, így 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag alakjában.
Rf-érték: 0,47 (futtatószer: etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegye).
50. Példa
N-(3-Kinolil)-3-(3.4-diamino-fenil)-propionamid-hidro klorid ·*· ·· · * · • ··· · · * ·· • ····· · · • · · ·· · ··· ·· lg, a 34. példában leírt módon előállított N-(3-kinolil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid 20 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben 5 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, így 0,7 g kívánt vegyületet kapunk, amely 246-247°Con olvad.
51. Példa
N-(1-Indanil)-4-acetoxi-3-nitro-fahéisavamid
Az 1. példában leírt módon járunk el, azonban 600 mg 1-indanil-amint reagáltatunk, így 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 177-178°C-on olvad.
52. Példa
N-(1-Indanil)-4-hidroxi-3-nitro-fahéisavamid
A 2. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 900 mg, az 51. példában előállított N-(1-indanil)-4-acetoxi-3-nitro-fahéjsavamidot reagáltatunk, így 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 203-205°C-on olvad.
53. Példa
N-(1-Indanil)-3-(4-hidroxi-3-amino-fenil)-propionamid
A 3. példában leírt eljárást követjük, azonban 600 mg, az 52. példában előállított N-(1-indanil)-4-hidroxi-3-nitro-fahéjsavamidot reagáltatunk, így 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 130-131°C-on olvad.
54. Példa
N-f4-Acetoxi-3-nitro-cinnamoil)-morfolin
Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban 400 mg • · · · ·· · ··· · 4 · · ♦· • ·*· 4 » ··· • ····· · · · ··« ·· · · · · · · morfolint reagáltatunk, így 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Rf-érték: 0,24 (futtatószer: etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegye).
55. Példa
N-(4-Hidroxi-3-nitro-cinnamoil)-morfolin
A 2. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 800 mg, az 54. példában előállított N-(4-acetoxi-3-nitro-cinnamoil)-morfolint reagáltatunk, így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Rf-érték: 0,24 (futtatószer: etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegye).
56. Példa
N-Γ 3-(4-Hidroxi-3-amino-fenil)-propionil1-morfolin
A 3. példában leírt eljárást követjük, azonban 500 mg, az 55. példában előállított N-(4-hidroxi-3-nitro-cinnamoil)-morfolint reagáltatunk, így 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.
Rf-érték: 0,27 (futtatószer: etil-acetát).
1. Referenciapélda
4-Hidroxi-3-nitro-fahé~isav
16,7 g 4-hidroxi-3-nitro-benzaldehidet és 33,5 g metil-trifenil-foszforanilidén-acetátot 100 ml metilén-kloridban oldunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A 2 óra letelte után az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. Az így kapott maradékhoz 300 ml metanolt és 18 g nátrium-hidroxidot adunk, és az oldatot visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 1 liter vízzel elegyítjük, és az oldatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet 3 N vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd 500 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz aktív szenet adunk, 5 percig visszafolyatás közben forraljuk, és még melegen szűrjük. Az oldatot csökkentett nyomáson kb. 100 ml térfogatra bepároljuk, és szobahőmérsékleten hagyjuk állni. így 15,0 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.
2. Referenciapélda
4-Acetoxi-3-nitro-fahéisav g, az 1. referenciapéldában előállított 4-hidroxi-3-nitro-fahéjsavat 30 ml ecetsavanhidridben oldunk. Egy csepp kénsav hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá és további 2 órán át folytatjuk a keverést. A keverés befejezése után az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk a megadott sorrendben, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz toluolt adunk; a visszamaradó ecetsavat azeotrop desztillációval távolítjuk el, így 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok alakjában.
3. Referenciapélda
Etil-4-(acetil-amino)-fenil-propionát • · · · · · · ···· ···· • ···»· · ·· • ····· · · · •·· ·· ··· · · g etil-4-nitro-cinnamátot 100 ml ecetsavban oldunk, és 1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá, majd az oldatot hidrogén átbuborékoltatása közben, környezeti nyomáson, 60 percen át katalitikusán redukáljuk. A katalizátort aztán szűréssel eltávolítjuk, és az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot 50 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és a képződött oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Kovasavgélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után 7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos formában.
4. Referenciapélda
3—(4—Amino—3-nitro-fenil)—propionsav g, a 3. referenciapéldában előállított etil-4-(acetil) -amino-fenil-propionátot 30 ml ecetsavban és 30 ml ecetsavanhidridben oldunk. 10 ml, 1,5 fajsúlyú füstölgő salétromsavat csepegtetünk hozzá 40°C-on, ami kb. 1 órát vesz igénybe. A reakcióelegyet ezután 300 ml jeges vízbe csepegtetjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd 3 0 ml tömény sósav és 30 ml ecetsav hozzáadása után 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. Kovasavgél oszlopon való kromatográfiás tisztítás eredményeként, amelyhez eluálószerként etil-acetátot használunk, 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
A termék Rf-értéke 0,62 kovasavgél vékonyrétegen, etilacetát futtatószert alkalmazva.
• · ····· · · · • · · · · · · •· · ··· · ·
5. Referenciapélda
3-r3-Nitro-4-(trifluor-acetamido)-fenill-propionsav g, a 4. referenciapéldában előállított 3-(4-amino-3-nitro-fenil)-propionsavat 10 ml trifluor-ecetsavanhidridben oldunk. Az oldatot aztán 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal elegyítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot toluollal elegyítjük, és a visszamaradó trifluor-ecetsavat azeotrop desztillációval eltávolítjuk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában.
Készítmény előállítási példa
Kapszula előállítása
A következő komponenseket porított állapotban alaposan összekeverjük és egy 60 mesh száltávolságú szitán (Tyler standard) átengedj ük:
Ν-(1-Adamantil)-3-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-propionamid (a 3. példa
szerint előállítva) 25,0 mg
Tejcukor 153,6 mg
Kukoricakeményítő 100,0 mg
Maqnéz ium-sztearát 1.4 ma
összesen 280,0 mg
A kapott 280 mg port 3-as számú zselatin kapszulába töltjük.

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 aminocsoport, 1 vagy 2 A csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített aminocsoport, védett aminocsoport vagy nitrocsoport,
    R2 aminocsoport, 1 vagy 2 A csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített aminocsoport, védett aminocsoport, hidroxicsoport, A csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített hidroxicsoport vagy védett hidroxicsoport;
    R3 aminocsoport, 1 vagy 2 A csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített aminocsoport, védett aminocsoport, gyűrűnitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterogyűrűs csoport vagy gyűrűnitrogénatomon keresztül kapcsolódó és 1 vagy 2 A vagy B csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített heterogyűrűs csoport;
    m o és 2 közötti egész szám;
    n 0 és 6 közötti egész szám;
    az A csoportba tartozó helyettesítők:
    alkilcsoport, 1-3 halogénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, cikloalkilcsoport, 1-3 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített cikloalkilcsoport, arilcsoport, 1-3 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport, legalább egy, 1-3 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített arilcsoportot tartalmazó
    4 ·
    - 75 aralkilcsoport, heterogyűrűs csoport, 1-3 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített heterogyűrűs csoport;
    a B csoportba tartozó helyettesítők:
    halogénatom, alkoxicsosport, alkoxi-karbonil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, aril-karbonil-csoport és aralkil-karbonilcsoport; és a C csoportba tartozó helyettesítők:
    alkilcsoport, 1-3 halogénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoport és cikloalkilcsoport;
    a heterogyűrűs csoportok 5-7-tagú heterogyűrűs csoportok, amelyek 1-4 heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak, adott esetben 1 vagy 2 arilgyűrűvel kondenzáltak;
    az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok;
    a halogénalkilcsoportok 1-3 halogénatommal helyettesített alkilcsoportok;
    a cikloalkilcsoportok 3-10-tagú, adott esetben áthidalt telített gyűrűs szénhidrogéncsoportok;
    az arilcsoportok 6-14 - tagú aromás gyűrűs szénhidrogéncsoportok, amelyek adott esetben cikloalkilcsoporttal kondenzáltak;
    az aralkilcsoportok 1-3 arilcsoporttal helyettesített alkilcsoportok;
    a halogénatomok fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok;
    az alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szén• · · · · · · ····· · · · · • · · · · · ·· • ····· ·· · ··· · · · ··· ·· atomos alkoxicsoportok;
    azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 0, akkor n értéke 2 és 6 közötti egész szám vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű karbonsav reakcióképes származékát, a képletben RÍ' nitrocsoport, 1 vagy 2, a fentebb meghatározott A csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített aminocsoport, vagy védett aminocsoport; R2· 1 vagy 2, a fentebb meghatározott A csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített aminocsoport, védett aminocsoport, a fentebb meghatározott A csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített hidroxicsoport vagy védett hidroxicsoport; Y kilépőcsoport; és m és n jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben R3 jelentése a fenti, amidképzési reakcióban reagáltatunk, így egy (I') általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1', R2', R3, m és n jelentése a fenti, és szükséges vagy kívánt esetben a terméken a következő lépések közül egyet vagy többet elvégzünk:
    (1) ha R1' jelentése nitrocsoport, redukcióval olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R1 jelentése aminocsopport, (2) ha R1' jelentése védett aminocsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk, (3) ha R2' védett aminocsoport vagy védett hidroxicsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk, és/vagy (4) sót képzünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R1 • ♦· · · · * ··« *4 ··· · • ···· < *· • ····· «· · ··· · · · ·· ♦ ·· aminocsoport, védett aminocsoport vagy nitrocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R1 aminocsoport vagy védett aminocsoport, azzal jellemeve, hogy megfelelő reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R1 aminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R2 aminocsoport, védett aminocsoport vagy hidroxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R2 aminocsoport vagy védett aminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazunk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R3 1 vagy 2 A csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített aminocsoport vagy heterogyűrűs csoport, amely a gyűrűnitrogénatomján keresztül kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy megfelelő reagenseket és reakciókörülménye- «· « * · <
    • · · «
    - 78 két alkalmazunk.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R3 1 vagy 2, az A' csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített aminocsoport vagy a gyűrűnitrogénatomján keresztül kapcsolódó heterogyűrűs csoport, ahol az A' csoportba tartozó helyettesítők az egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok, 5-10 szénatomos, adott esetben áthidalt telített gyűrűs szénhidrogéncsoportok, 6-10-tagú aromás gyűrűs szénhidrogéncsoportok, amelyek adott esetben cikloalkilcsoporttal kondenzáltak és adott esetben 1 vagy 2, a B vagy C csoportba tartozó helyettesítővei helyettesítettek, heterogyűrűs csoportok és 1 vagy 2, a B vagy C csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített heterogyűrűs csoportok, azzal jellemezve, hogy megfelelő reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazunk.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R3 1 vagy 2, az A csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített aminocsoport vagy 5-7-tagú heterogyűrűs csoport, amely 1-4 heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, ahol az A” csoportba tartozó helyettesítők az egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok, adamantilcsoport, fenilcsoport és 1 vagy 2 halogénatommal és/vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportok, azzal jellemezve, hogy megfelelő reagenseket és
    4 «· « · ·* • · · · 4 ·· · · • ··· « e · ·· • »··«« · ·> · reakciókörülményeket alkalmazunk.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazunk.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben n értéke 2-6 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy megfelelő reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként
    4—(3-amino-4-hidroxi-fenil)-2-[3-(metoxi-karbonil-tetrahidrobenzotienil]-butiramid,
    N-(1-adamantil)-5-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-valeramid,
    N-(1-adamantil)-4-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-butiramid,
    N-(1-adamantil)-4-amino-3-hidroxi-fahéjsavamaid,
    N-[4-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-butirilj-morfolin,
    N-(4-amino-3-hidroxi-cinnamoil)-morfolin,
    N-(1-adamantil)-3,4-diamino-fahéjsavamid,
    N-(1-adamantil)-4-(3,4-diamino-fenil)-3-buténamid,
    N-(1-adamantil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid,
    N-(1-adamantil)-4-(3,4-diamino-fenil)-butiramid,
    N-(2,4-diklór-fenil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid,
    N-(2,4-diklór-fenil)-4-(3,4-diamino-fenil)-butiramid, N,N-difenil-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid,
    N-(4-benzoil-fenil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid, •«V · *· • · « «· · « ··· · · · ·· • ···· « · ·
    Ν-(1-indanil)-3-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-propionamid,
    N-(3-kinolil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid,
    N-(5-kinolil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid,
    N-(8-kinolil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazunk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként vagy sójaként
    N-(3-kinolil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid,
    N-(5-kinolil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid,
    N-(8-kinolil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid,
    N-(3-kinolil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid-hidroklorid,
    N-(5-kinolil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamid-hidroklorid és N-(8-kinolil)-3-(3,4-diamino-fenil)-propionamidhidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazunk.
  14. 14. Gyógyászati készítmény, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet, kivéve az R1 helyén nitrocsoportot tartalmazó közbenső termékeket, vagy gyógyászatiig elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazza.
  15. 15. (I) általános képletű vegyületek, amely képletben R1 aminocsoport, 1 vagy 2 A csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített aminocsoport, védett aminocsoport • «W 9 999 • · · · · ·· »» • 999 9 9 999 • · *··· 9 99 ··· ·· « 99999 vagy nitrocsoport,
    R2 aminocsoport, 1 vagy 2 A csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített aminocsoport, védett aminocsoport, hidroxicsoport, A csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített hidroxicsoport vagy védett hidroxicsoport;
    R3 aminocsoport, 1 vagy 2 A csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített aminocsoport, védett aminocsoport, gyűrűnitrogénatömön keresztül kapcsolódó heterogyűrűs csoport vagy gyűrűnitrogénatomon keresztül kapcsolódó és 1 vagy 2 A vagy B csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített heterogyűrűs csoport;
    m 0 és 2 közötti egész szám;
    n 0 és 6 közötti egész szám;
    az A csoportba tartozó helyettesítők:
    alkilcsoport, 1-3 halogénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, cikloalkilcsoport, 1-3 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített cikloalkilcsoport, arilcsoport, 1-3 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport, legalább egy, 1-3 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővei helyettesített arilcsoportot tartalmazó aralkilcsoport, heterogyűrűs csoport, 1-3 B vagy C csoportba tartozó helyettesítővel helyettesített heterogyűrűs csoport;
    a B csoportba tartozó helyettesítők:
    halogénatom, alkoxicsosport, alkoxi-karbonil-csoport, ·· ’·· · · • ···· nitrocsoport, cianocsoport, aril-karbonil-csoport és aralkil-karbonilcsoport; és a C csoportba tartozó helyettesítők:
    alkilcsoport, 1-3 halogénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoport és cikloalkilcsoport;
    a heterogyűrűs csoportok 5-7-tagú heterogyűrűs csoportok, amelyek 1-4 heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak, adott esetben 1 vagy 2 arilgyűrűvel kondenzáltak;
    az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok;
    a halogénalkilcsoportok 1-3 halogénatommal helyettesített alkilcsoportok;
    a cikloalkilcsoportok 3-10-tagú, adott esetben áthidalt telített gyűrűs szénhidrogéncsoportok;
    az arilcsoportok 6-14 - tagú aromás gyűrűs szénhidrogéncsoportok, amelyek adott esetben cikloalkilcsoporttal kondenzáltak;
    az aralkilcsoportok 1-3 arilcsoporttal helyettesített alkilcsoportok ;
    a halogénatomok fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok;
    az alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoportok;
    azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 0, akkor n értéke 2 és
    6 közötti egész szám és sóik.
HU9200579A 1991-02-21 1992-02-21 Process for producing benzene derivatives promoting nerve growth factor productiion, as well as pharmaceutical compositions comprising such active ingredient HUT64012A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2706091 1991-02-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9200579D0 HU9200579D0 (en) 1992-05-28
HUT64012A true HUT64012A (en) 1993-11-29

Family

ID=12210527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200579A HUT64012A (en) 1991-02-21 1992-02-21 Process for producing benzene derivatives promoting nerve growth factor productiion, as well as pharmaceutical compositions comprising such active ingredient

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5643925A (hu)
EP (1) EP0501656B1 (hu)
JP (1) JPH05112515A (hu)
KR (1) KR920016406A (hu)
CN (1) CN1036064C (hu)
AT (1) ATE148098T1 (hu)
CA (1) CA2061557A1 (hu)
CZ (1) CZ50092A3 (hu)
DE (1) DE69216873T2 (hu)
DK (1) DK0501656T3 (hu)
ES (1) ES2099206T3 (hu)
GR (1) GR3022594T3 (hu)
HU (1) HUT64012A (hu)
IE (1) IE920538A1 (hu)
RU (1) RU2042663C1 (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5993856A (en) * 1997-01-24 1999-11-30 Femmepharma Pharmaceutical preparations and methods for their administration
GB2349880A (en) 1999-05-10 2000-11-15 Secr Defence (Thio)morpholinium salts having SHG activity
US6348648B1 (en) 1999-11-23 2002-02-19 Harry Connick, Jr. System and method for coordinating music display among players in an orchestra
AU2001246877A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-23 Takara Bio Inc. Remedies
DE10115994A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Wella Ag (p-Amino-hydroxyphenyl)acrylamid-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel
AU2002364549B2 (en) * 2001-12-10 2007-11-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
KR100459917B1 (ko) * 2001-12-14 2004-12-03 (주)바이오뉴트리젠 페놀릭산 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2006008642A (ja) * 2004-06-29 2006-01-12 Sumitomo Bakelite Co Ltd アミノフェノール化合物、熱硬化性化合物およびその製造法
WO2006076706A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
US9409856B2 (en) 2005-11-28 2016-08-09 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US8637706B2 (en) 2005-11-28 2014-01-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US8158828B2 (en) 2005-11-28 2012-04-17 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US8546451B2 (en) 2005-11-28 2013-10-01 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
PE20091225A1 (es) 2007-03-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina como antagonistas del receptor p2x7
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
US9427418B2 (en) 2009-02-23 2016-08-30 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US9624161B2 (en) 2009-02-23 2017-04-18 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3147261A (en) * 1962-05-24 1964-09-01 Robert R Mod Nu-acyl-nu'-methylpiperazines
GB1052308A (hu) * 1964-08-25
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
NZ228329A (en) * 1988-03-18 1991-12-23 Mitsui Toatsu Chemicals Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CA2017287A1 (en) * 1989-05-23 1990-11-23 Shunji Naruto Substituted phenol derivatives and their use
JP2761048B2 (ja) * 1989-08-25 1998-06-04 三共株式会社 神経成長因子産生促進剤

Also Published As

Publication number Publication date
ES2099206T3 (es) 1997-05-16
ATE148098T1 (de) 1997-02-15
CN1064273A (zh) 1992-09-09
EP0501656A3 (en) 1993-03-03
IE920538A1 (en) 1992-08-26
HU9200579D0 (en) 1992-05-28
EP0501656B1 (en) 1997-01-22
KR920016406A (ko) 1992-09-24
GR3022594T3 (en) 1997-05-31
HK1005722A1 (en) 1999-01-22
DE69216873T2 (de) 1997-08-21
DK0501656T3 (da) 1997-07-21
RU2042663C1 (ru) 1995-08-27
CA2061557A1 (en) 1992-08-22
CN1036064C (zh) 1997-10-08
JPH05112515A (ja) 1993-05-07
DE69216873D1 (de) 1997-03-06
US5614521A (en) 1997-03-25
US5643925A (en) 1997-07-01
EP0501656A2 (en) 1992-09-02
CZ50092A3 (en) 1993-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64012A (en) Process for producing benzene derivatives promoting nerve growth factor productiion, as well as pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
AU660854B2 (en) New arylalkyl (thio)amides, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0562956B1 (fr) Nouvelles naphtylalkylamines leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0399814A2 (en) Phenol derivatives for promoting human nerve growth factor
KR100258657B1 (ko) 피롤리딘일 하이드록삼산 화합물 및 그의 제조 방법
FR2674849A1 (fr) Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
US3308157A (en) N-(benzocyclobutene-1-loweralkyl)-carboxylic acid amides
KR840001836B1 (ko) 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법
DE60316436T2 (de) Amidderivate als inhibitoren der enzymatischen aktivität von renin
EP1124797A1 (de) N-arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US5252578A (en) 3-aminochroman compounds
WO2007052938A1 (en) Alkylcarbamoyl naphthalenyloxy- octenoylhydroxyamide derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and preparation thereof
JP2761048B2 (ja) 神経成長因子産生促進剤
RU2298549C2 (ru) Способ получения n-метил-n-[(1s)-1-фенил-2-((3s)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамида в виде чистого энантиомера
JPWO1995009160A1 (ja) ベンゾラクタム誘導体
IL93814A (en) History of benzothiophyranilamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
KR100228328B1 (ko) (2r)-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸아민 또는 이것의 산부가염을 제조하는 방법
DE69306113T2 (de) 5-amino-2-phenoxysulfonanilid-derivate
HK1005722B (en) New benzene derivatives having (ngf) production-promoting activity
JP2713804B2 (ja) 縮環フェノール誘導体およびその用途
US5510374A (en) 3-aminochroman compounds
JPH05194380A (ja) 置換されたピロリジン
JP2719042B2 (ja) 神経成長因子産生分泌促進剤
US5273994A (en) 3-aminochroman compounds
EP2172445A1 (en) Cis (z) 4-t-butylgabapentin and its synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal