HUT62579A

HUT62579A - Process for producing 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-/4-(3-hydroxy)-1-(1-propyl)-piperidinyl/-4h-benzopyran-4-one and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient

Info

Publication number: HUT62579A
Application number: HU9201206A
Authority: HU
Inventors: Ramachandra Ganapati Naik; Shrikant Vasudev Rao; Aftab Dawoodbhai Lakdawala; Mandakini Vithalrao Shirole; Bansi Lal; Souza Noel John De; Juergen Blumbach
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1991-04-10
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 1993-05-28
Also published as: EP0508347A1; JPH05112560A; HU9201206D0; AU1474492A; US5292751A; AU653800B2; CA2065682A1; ZA922585B; CZ108692A3; RU2068415C1

Description

DANUBIA SZABADALMI IRODA KFT

Budapest

5,7-Dihidroxi-2-metil-8-

4- (3-hidrox])-l- (1-propil) - piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on _; ·ν\' -.v ^{! v}

V Cχ_.+<X _λ'<£· V F

....._Ύνχ7 X ^-tóxí Ov .étö-£ ^r

Hoechst AG., Frankfurt am Main, Németország

Feltaláló(k):

NAIK Ramachandra Ganapati, Bombay, India,

RAO Shrikant Vasudev, Rajunagar, -Dőmbivi 1±7 India,

LAKDAWALA Aftab Dawoodbhai, Bombay, India,

SHIROLE Mandakini Vithalrao, Thane, India,

LAL Bansi, Bombay, India, de SOUZA Noel John, Bombay, India,

BLUMBACH Jürgen, Niedernhausen, Németország

Bejelentés napja: 1992. 04. 09.

Elsőbbsége: 1991. 04. 10. (91 105 643.0)

Európa

A találmány 5,7-dihidroxi-2-metil-8-[4-(3-hidroxi-l-(l-propil)-piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on vegyületre, valamint ezen vegyület és hatóanyagként ezt a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

A találmány szerinti vegyületet az (I) képlettel Írjuk le, és a találmány vonatkozik továbbá ezen (I) képletű vegyület különböző sztereoizomerjeire, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóira, amelyek például a következők: hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acetát, oxalát, tartarát, citrát, maleát, és fumarát.

Az (I) képletű vegyülethez hasonló vegyületeket ismertetnek például a következő irodalmi helyeken: A-0137193 számú európai szabadalmi bejelentésben (II) képletnek megfelelő vegyületeket írnak le, amely képletben X jelentése különböző savaddiciós sónak megfelelő anion, ismertetik továbbá ezen vegyületek különböző sztereoizomerjeit, és gyulladásgátló, valamint immunomodulátor hatásukat.

A 241003 számú európai szabadimi leírásban (III) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amely képletben Rí jelentése például alkil- vagy arilcsoport, R5 jelentése például alkilvagy aralkilcsoport, és X jelentése savaddiciós só, ismertetik továbbá gyulladásgátló, analgetikus, valamint immunomodulátor hatásukat is.

A Hármon, A, Weiss, U és Silverton J.V. (Tetrahedron Letters 721 (1979)) (II) képletű vegyületet ismertetnek, de biológiai hatásról nem számolnak be.

A Ramachandra G. Naik publikácóban (Tetrahedron 44 (7),

...............

-32081) a (II) képletű vegyületet, valamint előállítási eljárását és gyulladásgátló hatását ismertetik.

A fenti (I) képletű vegyület a 241003 számú európai szabadalmi leírás oltalmi körén belül van, de meglepetésszerűen azt tapasztaltuk, hogy igen kiváló gyulladásgátló hatással rendelkeznek akut gyulladásos esetekben, és új tulajdonságként krónikus gyulladásos esetekben is, amely tulajdonság az említett szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekre nem jellemző. Ezen tulajdonságok egyáltalán nem voltak ismertetve a 137193-A számú európai leírásban leirt vegyületekkel kapcsolatban sem.

A gyulladásos megbetegedések krónikus modelljei, mint például az adjuváns artritis patkányoknál, jellemzők a humán artitiszos megbetegedésekre is, mig a gyulladásos betegségek akut modelljei csak jelzik a gyulladásos betegségek korai stádiumának szimptómáit. Az (I) képletű vegyület hatásában felülmúlja az ismert vegyületek hatását, különösen a krónikus gyulladásos betegségek, igy például artitisz vagy rheuma kezelése esetén.

A találmány közelebbről a következő (I) képletű

vegyületekre, valamint ezen vegyületek savaddiciós sóira vonat-
kozik:
	1. táblázat
No. X	Optikai rotáció	op.
1	cisz-(+)	210-215°C A komponens
2 HC1	cisz-(+)
3	cisz-(-)
4 HC1	cisz-(-)

• ·

- cisz-(+}

HC1 cisz-(+)

- transz-(+)

- transz-(-)

- transz-(+)

Az előnyös vegyületek esetében a 3'-OH és a kromon-gyürü között cisz-helyzet van. Különösen előnyösek például a következő vegyületek:

1. cisz-(+)-5,7-dihidroxi-2-metil-8-[4-(3hidroxi-l-(l-propil)-piperidinil]-4H-l-benzopiran-4-on és hidrokloridsój a

2. cisz-(-)-5,7-dihidroxi-2-metil-8-[4-(3hidroxi-l-(1-propil)-piperidinil]-4H-l-benzopiran-4-on és hidrokloridsója

3. cisz-(+)-5,7-dihidroxi-2-metil-8-[4-(3hidroxi-l-(1-propil)-piperidinil]-4H-l-benzopiran-4-on és hidrokloridsója

A találmány szerinti (I) képletnek megfelelő vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet amely képletben Rí jelentése metil- vagy acetilcsoport, a) egy cián-halogenid vegyülettel kezelünk, amikoris egy (V) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R^ jelentése metil- vagy acetilcsoport, majd b) egy olyan (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj jelentése metilcsoport, hígított ásványisavval vagy hígított alkálifém-hidroxiddal kezelünk, amikoris (VI) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R^ jelentése metilcsoport, vagy c) egy olyan (V) általános képletű vegyületet, • · ♦ ♦····· • · · · • · · · · ···· · ··.*

-5amelynek képletében jelentése acetilcsoport, hígított ásványisavval vagy hígított alkálifém-hidroxiddal kezelünk, amikoris olyan (VI) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R^ jelentése hidrogénatom, majd d) egy olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí jelentése metilcsoport, n-propil-halogeniddel reagáltatunk, amikoris (VII) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R]_ jelentése metilcsoport, és ezt a é^kpott vegyületet melegítés közben piridinium-HCl-el kezelve (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy e) olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí jelentése hidrogénatom, n-propil-halogeniddel (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

A (IV) általános képletű vegyületek előállítását például a 241003 számú európai szabadalmi leírásban vagy a fentiekben már említett Ramchandra G. Naik publikációban ismertetik.

A találmány szerinti eljárásnál az a) lépésnél előnyösen cián-bromidot alkalmazunk és a reakciót bázis, igy például kálium-karbonát és inért oldószer, igy például kloroform jelenlétében végezzük.

A b) és c) lépéseknél ásványi savként például hígított sósavat, vagy alkálifém-hidroxidként hígított nátrium-hidroxidot alkalmazunk.

A d) és e) lépéseknél n-propil-halogenidként előnyösen n-propil-bromidot alkalmazunk és a reakciót előnyösen bázis, igy például kálium-karbonát jelenlétében inért oldószerben, igy például dimetil-formamidban végezzük.

A különböző sztereoizomereket a megfelelő sztereoizomer • · • β · · ···· · ··.* ·ί. .ζ,.

-6kiindulási anyagból, vagy pedig a végtermék ismert módon végzett rezolválásával állíthatjuk elő (például 241003 számú európai szabadalmi leírás). A találmány oltalmi körébe tartoznak a hatóanyagként (I) képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint ezek előállítási eljárása is. Ezen,gyógyszerkészítmények felhasználhatók rheuma, artritis és különböző gyulladásos betegségek kezelésére.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő.

A találmányt közelebbről a következő példákkal illusztráljuk.

1. példa cisz-(-)-5,7-Dimetoxi-2-metil-8-[4'-(3¹-acetoxi-1'-ciano)-piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on (V Ri=CH3)

g. cisz-(-)-5,7-dimetoxi-2-metil-8-[4'-(3'-hidroxi-1'-metil)-piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on-t 35 ml ecetsavanhidriddel és 5 g nátrium-acetáttal 80°C hőmérsékleten 12 órán át keverünk, majd a reakciókeverékhez vizet adunk és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot (5 g) 20 ml metilén-kloridban feloldjuk, majd hozzáadunk 5,6 g cián-bromidot és 7,4 g kálium-karbonátot 2 óra leforgása alatt. A reakciókeverékhez vizet adunk a terméket kloroformmal extraháljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Ily módon 4,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 60-61°C.

[a]_Hg²⁰=46,82° (C, 0,831; metanol)

2. példa

-Ίcisz-(-)-5,7-Dimetoxi-2-metil-8-[4 ’ -(3·-hidroxi)-piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on (VI Ri=CH3>

g cisz-(-)-5,7-dimetoxi-2-metil-8-[4'-(3’-acetoxi-1¹-ciano)-piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on-t 50 ml 2 n sósavval 4 órán át kezelünk, majd a reakciókeveréket nátrium-karbonát oldattal meglugositjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk, betöményitjük, a visszamaradó anyagot kristályosítással tisztítjuk. Ily módon 0,630 g terméket nyerünk, op. 238-239°C, [a]_Hg ²⁰=-130,0°, (C, 0,411; metanol)

3. példa cisz-(-)-5,7-Dimetoxi-2-metil-8-[4'-(3·-hidroxi)-1'-(1-propil)-piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on (VII R₁=CH₃)

2,8 g cisz-(-)-5,7-dimetoxi-2-metil-8-[4'-(3'-hidroxi)-piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on-t 20 ml vízmentes dimetil-formamidban 4 g kálium-karbonáttal és 1,18 g 1-propil-bromiddal szobahőmérsékleten 4 órán át keverünk, majd szűrjük és a visszamaradó anyagot kloroformmal átmossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, betöményitjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfáljuk. Ily módon 2,8 g kívánt terméket nyerünk, [a]jjg²⁰=54,95° (C,-,740; metanol)

4. példa cisz-(+)-5,7-Dihidroxi-2-metil-8-[4’-(3'-hidroxi-1·-(1”-propil))-piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on g 3. példa szerinti dimetoxi-vegyületet 10 g piridin-hidrokloriddal és 1 ml kinolinnal 180°C hőmérsékleten 2 órán át melegítünk, majd a reakciőkeveréket lehűtjük, telitett nátrium-karbonát oldatot adunk hozzá és kloroformmal extra_ ·· · · · ···· • · · · * · ··· • · · ···· · ···

-8háljuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk, betöményitjük és szilikagélen kromatografáljuk, amikoris 0,650 g kívánt terméket nyerünk, op. 237-234°C, [a]Hg²⁰⁼+29,66° (C, 0,647; metanol).

5. példa cisz-(+)-5,7-Dihidroxi-2-metil-8-[4'-(3·-hidroxi-1'-(1-propil))-piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on

0,26 g cisz-(+)-5,7-dihidroxi-2-metil-8-[4’-(3’-hidroxi)-piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on-t 20 ml vízmentes dimetil-formamidban 4 g kálium-karbonáttal és 1,18 g 1-propil-bromiddal szobahőmérsékleten 4 órán át keverünk, majd a reakciókeveréket szűrjük, és a visszamaradó anyagot kloroformmal átmossuk. A szerves fázisokat betöményitjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, amikoris 0,24 g cim szerinti vegyületet nyerünk, op. 237-238°C, [a]Hg²⁰⁼30,1° (C=0,61, MeOH).

A találmány szerinti vegyületek többlethatását az ismert vegyületekhez képest a következőkben ismertetjük. Az 1. táblázatban az előnyös, találmány szerinti vegyületet A-val jelöljük (ez megfelel a korábban ismertetett No. 1 vegyületnek, a B összehasonlító vegyület a 137193-A számú európai szabadalmi leírásban ismertetett, (II) képletű vegyület (X=HC1) és a C vegyület a 241003 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett leghatásosabb vegyület, amelynek képletében R₃=pH, R2=H, R₅=CH₃ és X=HC1.

1. Akut gyulladásos modell

Szisztémás gyulladásgátló hatás carrageenin-indukált mancs-ödémára patkányoknál

120-150 g tömegű hím Charles Foster patkányokat 18 órán át éheztetünk, de vizet korlátozás nélkül adunk. A vizsgálandó vegyületet Tween^R 80-ban és 0,5% CMC-ben szuszpendálunk és orálisan adagoljuk. A kontroll csoportnak Tween^R 80-at és 0,5% CMC-t adagolunk. Ezután 0,05 ml 0,5%-os carrageenin szuszpenziót adagolunk szubkután injekció formájában a bal hátsó mancs talp régiójába. Maclab differenciál térfogatmérő segítségével meghatározzuk a mancsok térfogatát a carrageenin injekció adagolása előtt, majd 3 illetve 6 órával utána. A mancs térfogat %-os csökkenését a következő összefüggés alapján mérjük: kontroll csoport - Vizsgálati csoport átlagos ödéma térfogat átlagos ödéma térfogat

---------------------------------------------------------- x 100 = kontroll csoport átlagos ödéma térfogat = a mancs térfogat %-os csökkenése

Az ED50 értékeket a dózis válaszgörbe alapján határoztuk meg. Minden vizsgálati csoportban 6 kísérleti állatot alkalmaz-

tünk, a akpott eredményeket a következő, 2. táblázatban foglal-
juk össze.	2.	táblázat
Komp.	ED₅₀, mg/kg	Patkány, LD5Q	Terápiás index
	po.	mg/kg, po.	(LD50/ED50)
A	20,0	650,0	32,5
B	9,0	82,5	9,4
C	1,3	27,0	20,76
A fenti adatokból nyilvánvalóan látszik	az A vegyület

-10kedvezőbb terápiás indexe a B illetve C vegyülettel szemben.

2. Adjuváns indukált artritis (fejlődő) patkányoknál Módszer

150-180 g tömegű nőstény Charles Foster patkányokat 10-es csoportokba osztunk, minden kísérleti állatnak 10 μΐ 1%-os mycobacterium tuberculli paraffin olajos szuszpenziót adagolunk intradermálisan a farok alsó részébe. A hatóanyag adagolását az artritis indukálása napján kezdtük és 21 napon át folytattuk. A kísérleti állatok testtömegét meghatároztuk az adjuváns szuszpenzió injekció beadagolása előtt, majd folyamatosan a 21 napon keresztül ellenőriztük. A hátsó tappancsok térfogatát is mértük az injekció beadagolásának napján, majd ezt követően a 7. naptól kezdődően a kísérlet végéig.

Eredmények:

A B vegyületet 3,9, 18 és 27 mg/kg po. dózisban adagoltuk 21 napon át. Kétfázisú választ figyeltünk meg. 3 és 9 mg/kg po. napi dózisnál 58,6% és 64,9%-os fejlődését figylehettük meg a szekunder artritis válasznak. A 18 mg/kg po. napi dózisnál jellegzetes gátlás volt megfigyelhető, azonban ennél a csoportnál citotoxikus szimptómák is kialakultak, így például tömegveszteség és komoly hasmenés. A 27 mg/kg po./napi dózisnál mindegyik patkány a 8. nap végére elpusztult, jelezve ezen vegyület szűk terápiás hatását. (B ábra). A 18 mg/kg po. dózisnál megfigyelt gátlás a toxicitásra utalhat.

A C vegyületet 0,1, 1 és 10 mg/kg po. dózisnál vizsgáltuk 21 napon keresztül. Az adjuváns artritis gátlására utaló jel nem volt megállapítható egyik dózisnál sem. A 10 mg/kg po./nap dózisnál a 9. és 11. nap között 50%-os pusztulás volt megái lapítható (lásd C ábra).

Az A találmány szerinti vegyületet 1,25, 2, 5 és 10 mg/kg po. napi dózisnál vizsgáltuk 21 napon át. A dózis függvényében jellegzetes gátlóhatás volt megfigyelhető az adjuváns artritis-szel kapcsolatban (A ábra).

Ha a találmány szerinti A vegyületet 30 mg/kg po./nap dózisban adagoljuk 21 napon át, toxikus mellékhatások vagy pusztulás nem volt megfigyelhető.

-12Szabadalmi igénypontok

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) képletnek megfelelő 5,7-dihidroxi-2-metil-8-[3-hidroxi-l-(1-propil)-piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on vegyület, valamint sztereoizomerjei, és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rj jelentése metil- vagy acetilcsoport -

a) egy cian-halogeniddel reagáltatunk, amikoris egy (V) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben Rf jelentése metil- vagy acetilcsoport -, majd

b) egy olyan (V) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Rf jelentése metilcsoport - hígított ásványisavval vagy hígított alkálifém-hidroxiddal kezelünk, amikoris (VI) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben Rj jelentése metilcsoport -, vagy

c) egy olyan (V) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Rí jelentése acetilcsoport - hígított ásványisavval vagy hígított alkálifém-hidroxiddal kezelünk, amikoris egy olyan (VI) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében Rf jelentése hidrogénatom, majd

d) egy olyan (VI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Rf jelentése metilcsoport - n-propil-halogeniddel kezelünk, amikoris (VII) általános képletű vegyület nyerünk - a képletben Rf jelentése metilcsoport amelyet piridinium-HCl-ben való melegítéssel (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy

e) egy olyan (VI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Rí jelentése hidrogénatom - n-propil-halogeniddel kezelünk, amikoris (I) általános képletű vegyület nyerünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek előállítására: cisz-(+)-5,7-dihidroxi-2-metil-8-[4-(3-hidroxil-(l-propil)-piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on és hidrokloridsója, cisz-(-)-5,7-dihidroxi-2-metil-8-[4-(3-hidroxi-l-(1-propil)-piperidinil]-4H-l~benzopirán-4-on és hidrokloridsója, cisz-(+)-5,7-dihidroxi-2-meti1-8-[4-(3-hidroxi-l-(1-propil)piperidinil]-4H-l-benzopirán-4-on és hidrokloridsója azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben valamely 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása rheuma és/vagy artritis kezelésére.
5. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása krónikus gyulladásos betegségek kezelésére.
6. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása artritis és/vagy rheuma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.
7. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása krónikus gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításához.
8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletnek megfelelő vegyületet vagy sztereoizomerjét vagy valamely savaddiciós sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal keverjük el és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.

A meghatalmazott: