HUT61550A - Process for producing decahydro-8h-isoquino/2,1-g//1,6/naphthyridine and decahydrobenzo/a/pyrrolo/2,3-e/quinolizine derivatives - Google Patents

Description

A találmány különböző dekahidro-8H-izokino [ 2,1-gΙΕ 1, 6 ] naf t iridin- és dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin-származékokra vonatkozik, amelyek egyetlen enantiomer vagy racém vagy nem-racém elegyek formájában létezhetnek, és amelyek szelektív alfa2~adrenoceptor blokádot hoznak létre emlősökben, és ezért olyan fiziológiai állapotok kezelésére használhatók gyógyszerként, amelyekre ilyen blokád hatással van. Az ilyen kezelések magukba foglalják többek között a magasvérnyomásu emlősök vérnyomásának csökkentését, tulérzékeny béltünetek kezelését, vérlemezke aggregáció gátlását, hipoglikémia kezelését, hím impotencia enyhítését, a cukorbaj tüneti kezelését és a szem belsejében levő nyomás csökkentését.

Emellett az (1) általános képletű vegyületek normotenzív emlősökben váratlanul szelektív értágulást okoznak bizonyos perifériás erekben, a vérnyomás csökkentése nélkül. Következésképpen az (1) általános képletű vegyületek különösen alkalmasak perifériás érbetegségek, például cukorbaj és következményei, így cukorbajos retinopathia, vesemegbetegedés, idegbántalom és a kísérő keringési zavarok kezelésére, bőrsérülések és elhalt fekélyek gyógyítására és időszakos bicegés és Raynaud-betegség kezelésére.

A találmány szerinti uj vegyületek , a különböző dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin- és dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-származékok, amelyek tiszta enantiomer, racém vagy nem-racém elegyek formájában létezhetnek, alfag^-adrenoceptor antagonisták, és perifériás érbántalmak kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületekkel szerkezetileg némileg kapcsolatba hozható vegyületeket ismertetnek a 4,454,139, 4,550,114, 4,791,108 és 4,886,798

-3számu amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a Nouveau J. Chim. 4.(3) , 199-202 ( 1980) irodalmi helyen.

A találmány egyrészt olyan u j , (1) általános képletű vegyületekre - a képletben

X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom; hidroxicsoport;

1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport;vagy halogénatom; vagy ha X és Y szomszédos, együtt metilén-dioxi- vagy etilén-1,2-dioxi-csoportot alkot;

R 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogéntommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy -ANHSC^rI általános képletű csoport, amelyben

A 1-6 szénatomos alkiléncsoport; és r! 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

-Nr2r3 általános képletű csoport, amelyben r2 és r3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

R^ es R° együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és n értéke 1 vagy 2 vagy gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek értékes szelektív alfa2~adrenoceptor antagonisták és emellett különösen alkalmasak perifériás érbetegség kezelésére.

A találmány másrészt a (XI) általános képletű uj intermedierekre , gyógyászati készítményekre, amelyek az (1) általános képletű vegyületet egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus hordozóanyaggal együtt tártál

-4mazzák, és az (1) általános képletű vegyületek alkalmazására vonatkozó eljárásokra is kiterjed.

Az alkilcsoport a leírásban elágazó vagy egyenes szénláncu telített egyvegyértékü, 1-8 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent , ilyen például a metil-, etil-,propil-, terc-butil-, n-hexil- és n-oktil-csoport.

A kevés szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncu telített, egyvegyértékü 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, tercbutil- és n-hexil-csoport, amennyiben másként nem határozzuk meg.

A kevés szénatomos alkoxicsoport az -0-(kevés szénatomos)alkil-csoportot jelenti, amelyben a kevés szénatomos alkilcsoport az előzőekben meghatározott.

A cikloalkilcsoport telített, egyvegyértékü monociklusos 3-8 szénatomos szénhidrogéncsoport, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilés ciklooktilcsoport.

A kevés szénatomos alkiléncsoport a leírásban elágazó vagy egyenes szénláncu telített, kétvegyértékü, 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, például inetilén-, etilén-, propilén-, 2-metil-propilén-, 1,2-dimetil-propilén- és hexiléncsoport.

A közömbös szerves oldószer vagy közömbös oldószer azon reakciókörülmények között közömbös, amelyekkel kapcsolatban említjük [többek között például benzol, toluol, acetonitril, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, kloroform, metilén-klorid ( vagy diklór-metán), dietil-éter, etilacetát, aceton, metil-etil-keton, metanol, etanol, propanol, izopropanol, terc-butanol, dioxán, piridin és hasonlók].

-5Amennyiben az ellenkezőjét nem mondjuk, a jelen találmány szerinti reakciókban használt oldószerek közömbösek.

A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

A fenilcsoport magába foglal minden izomer fenilcsoportot, amely adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített.

A fenil-(kevés szénatomos)alkil-csoport a leírásban a fenti fenilcsoportot jelenti, amely egy fentebb meghatározott alkilcsoporthoz kapcsolódik.

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só azokra a sókra utal, amelyek a szabad bázis biológiai hatékonyságát és tulajdonságait megtartják, és amelyek biológiai vagy más szempontból nem kifogásolhatók. Ilyenek a szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal, valamint szerves savakkal, így az ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piroszólósavval, oxálsavval, almasavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, szalicilsavval és hasonlókkal képezett sók.

Az adott esetben azt jelenti, hogy az utána leírt esemény vagy körülmény bekövetkezhet vagy nem következhet be, és hogy a leírás magába foglalja azt az esetet, amikor az említett esemény vagy körülmény bekövetkezik, és azt is, amikor nem. Például az adott esetben helyettesített fenilcsopórt azt jelenti, hogy a fenilcsoport lehet helyettesített és lehet helyettesítetlen is, és a leírás mind a he

-6lyettesítetlen, mind a helyettesített fenilcsoportot magába foglalja.

A kívánt esetben a szabad bázist savaddíciós sóvá alakítjuk arra utal, hogy az átalakítást vagy elvégezzük vagy nem, hogy a leírt eljárás a találmány körébe tartozzon, és a találmány kiterjed azokra az eljárásokra, amelyekben a szabad bázist savaddíciós sóvá alakítjuk, és azokra is, amelyekben nem.

Az alfa és béta megjelölés a megrajzolt kémiai szerkezetben egy aszimmetriás szénatomhoz kapcsolódó helyettesítő speciális sztereokémiái konfigurációjára utal, így az alfa , amelyet szaggatott vonallal jelölünk, azt jelenti, hogy a csoport a szóbanforgó helyzetben a molekula síkja alatt, és a béta , amelyet vastag vonallal ábrázolunk, arra utal, hogy a csoport a szóbanforgó helyzetben a molekula síkja fölött helyezkedik el.

Természetesen az (1) általános képlet, ahogy a rajzon szerepel, az (1) általános képletű vegyületeket rácéin valamint az egyes izomerek és nem-racém elegyek formájában is magába foglalja, noha az egyszerűség kedvérét csak egy enantiomert ábrázol. Szemléltetés céljából az (1) általános képletü vegyület két enantiomerjenek szerkezetét az (1A) és (1B) képleteken ábrázoltuk. A találmány körébe a leírás és az igénypontok szerint az (1) általános képletű vegyületek racém formái valamint az (1A) és (1B) általános képletű tiszta enantiomerek, valamint azok nem-racém elegyei is beletartoznak.

A (±)” szimbólum egy ( + )- és (-)- izomerekből álló racémelegy jelölésére szolgál. Amennyiben az (1) általános képletű vegyület tiszta enantiomer, az egyes királis széna

-7tomoknál a sztereokémiát az R vagy S szimbólumok feltüntetésével jellemezzük, a Cahn-Ingold-Prelog rendszernek megfelelően. Ily módön a relatív sztereokémiát egyértelműen jelöljük.

Az izomerek különböző vegyületek, amelyeknek azonos a molekulaképletük.

A sztereoizomerek olyan izomerek, amelyek csak az atomok térbeli elrendeződésében különböznek.

Az enantiomerek sztereoizomerpárok, amelyek egymás fedésbe nem hozható tükörképei. Az enantiomer pár 1:1 arányú keveréke a racém elegy.

A diasztereoizomerek olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei.

Az epimerek olyan diasztereoizomerek, amelyek csak egy aszimmetriás szénatom konfigurációjában különböznek.

A kezelés a leírásban bármely emlős, különösen ember betegségének bármilyen kezelését jelenti, többek között:

(i) a betegség fellépésének megelőzését olyan egyedben, amely esetleg ki volt téve a megbetegedés veszélyének, de eddig még nem találták úgy, hogy megbetegedett;

(ii) a betegség meggátlását, azaz a kifejlődésének megállítását;

(iii) a betegség megszüntetését, azaz a betegség viszszafejlesztését.

Az a meghatározás, hogy betegállapotok, amelyeket enyhít egy alfag-adrenoceptor antagonistával való kezelésminden olyan betegállapotra utal, amelyről a szakterületen ismert, hogy általában alfa2~adrenoceptor antagonistával eredményesen kezelhető, és azok a betegállapotok, amelyekről megállapítottuk, hogy a jelen találmány szerinti speciális

-8alfa2^_adrenoceptor antagonistákkal, az (1) általános képletű vegyületekkel sikeresen kezelhetők. Ilyen betegállapotok például, de nem kizárólag a magasvérnyomásu emlősök megemelkedett vérnyomása, tulérzékeny béltünetek, vérlemezke aggregáció, hiperglikémia, hím impotencia, a szem belsejében megnövekedett nyomás, perifériás vaszkuláris betegség, többek között cukorbaj és annak következményei, így cukorbajos retinopathia, vesebántalom, idegbántalom és kísérő keringési zavarok, bőrsérülések és elhalt fekélyek gyógyítása, és időleges bicegés és Raynaud betegség.

A gyógyászati szempontból hatásos mennyiség olyan mennyiségre utal, amellyel a kezelés hatásosan megvalósítható, ha ilyen kezelésre szoruló emlősnek beadjuk. A gyógyászatilag hatásos mennyiség az egyedtől, a kezelendő betegállapottól, a betegség súlyosságától és az adagolás módjától függ, és a szakember rutineljárással meghatározhatja.

A találmány szerinti vegyületek magukba foglalják azokat a vegyületeket, amelyekben n értéke 1 és azokat, amelyekben n értéke 2. Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 2, az (IC) általános képlet szemlélteti, és ezen feltüntettük az elnevezésnél használt számozási rendszert.

A következő példák az olyan (1) általános képletű vegyületek elnevezését mutatják be, amelyekben n értéke 2.

Egy olyan (1) általános képletű racém. vegyületet, amelyben n értéke 2, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és R -ANHSC^rI általános képletű csoport, ebben A propiléncsoport és metilcsoport, a következőképpen nevezünk el:

(±)-3-metoxi-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a<,9,10,ll,12,12a<, 13,lSa^-dekahidro-SH-izokino-9[2,1-g]-[1,6 Jnaftiridin.

Egy olyan (1) általános képletű vegyület (+) izomerjét, amelyben n értéke 2, X és Y együtt 2,3-metilén-dioxi-csoport és R -ANHSOgR¹ általános képletű csoport, ebben A propiléncsoport és R¹ -NR²N³ általános képletű csoport, ahol R^ és R³ egyaránt metilcsoport, a következőképpen nevezünk el:

(8aR,12aS,13aS)-2,3-metiléndioxi-12-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll, 12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin.

Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 1, az (1D) általános képlet szemlélteti, ezen bemutatjuk az ilyen vegyületek elnevezésénél használt számozási rendszert.

A következő példák az olyan (1) általános képletű vegyületek elnevezését illusztrálják, amelyekben n értéke 1.

Egy racém (1) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 1, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és R -ANHSC^R¹ általános képletű csoport, ebben A propiléncsoport és R¹ metilcsoport, a következőképpen nevezünk el:

(±) - ( 8a<A, llaet, 12a<£)-3-metoxi-l 1- [ 3 - (metán-szulf onilamino)-propánszulf onil ] -5 ,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin.

Egy olyan (1) általános képletű vegyület (+)-izomerjét, amelyben n értéke 1, X és Y együtt 2,3-metiléndioxi-csoport és R -ANHSO₂r1 általános képletű csoport, ebben A propiléncsoport és R¹ -NR²R³ általános képletű csoport, ahol R³ és R³ egyaránt metilcsoport, a következőképpen nevezünk el:

(8aR,llaS,12aS)-2,3-metiléndioxi-ll-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,1111a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin.

««♦

-10A jelen találmány szerinti vegyületek családjában előnyös csoportot képeznek azok, amelyekben n értéke 1. Ezen a csoporton belül előnyös alcsoportba tartoznak azok, amelyekben R kevés szénatomos alkilcsoportot jelent. Ezen az alcsoporton belül azok a vegyületek előnyösek, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkoxicsoport vagy X és Y együtt metiléndioxicsoport. Ebben a csoportban egy másik előnyös alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben R -ANHSC^rI általános képletű csoport. Ezen alcsoporton belül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben A 2-4 szénatomos alkiléncsoport és kevés szénatomos alkilcsoport, különösen amelyekben A propiléncsoport, és leginkább azok, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkoxicsoport vagy X és Y együtt metiléndioxicsoport. Ebben az alcsoportban egy másik előnyös vegyületkört alkotnak azok, amelyekben A 2-4 szénatomos alkiléncsoport és R·¹ -NR^R° általános képletű csoport, különösen azok, amelyekben A propiléncsoport és és r3 egyaránt metilcsoport, leginkább pedig azok, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkoxicsoport, vagy X és Y együtt metiléndioxicsoport .

Egy másik előnyös csoportba azok a vegyületek sorolhatók, amelyekben n értéke 2 és R -ANHSO2RI általános képletü csoport. E csoportban előnyös alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben A 2-4 szénatomos alkiléncsoport és r! kevés szénatomos alkilcsoport, különösen azok, amelyekben A propiléncsoport, és leginkább azok, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy X és Y együtt metiléndioxicsoport. Egy másik

-11előnyös alcsoportba tartoznak azok a vegyületek, amelyekben A 2-4 szénatomos alkiléncsoport és -NR^R³ általános képletü csoport, különösen azok, amelyekben A propiléncsoport és R³ és R³ egyaránt metilcsoport, és leginkább pedig azok, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport vagy X és Y együtt metiléndioxicsoport.

Jelenleg az előnyös vegyületek a következők:

(+)-(8a ,11a ,12a )-3-metoxi-ll-metánszulfonil-5,6,8,

8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo-[2,3-e Jkinolizin;

(+.) — (8a</, 1 laoC, 12a>o(.) -2,3-metiléndioxi-11-metánszülfőni15,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-( 8ao<, lla^ 12ac<) - 3-metoxi-l 1- [ 3- (metán-szülfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo-[2,3-e]kinolizin;

(±)~(3ao<., llacK, 12ac()-3-metoxi-ll-[ 3-(aminoszülfonilamino)-propánszulfonil-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo-[2,3-e]kinolizin;

(+ )- ( 8a°<, 1 lac\ 128^) - 3-metoxi-l 1- [ 3 - (N, N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo-[2,3-e]kinolizin;

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-l2-[3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin; és (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-l2-[3-(amino-szulfonil

-12amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin.

Azokat az (1) általános képletű racém vegyületeket, amelyekben n értéke 2, a (VII) általános képletű közbenső termékekből állítjuk elő, amelyek szintézise az I.reakcióvázlaton látható.

Természetesen a szerkezetek, ha a szövegben másképpen nem határozzuk meg, racém elegyeket jelentenek, noha az egyszerűség kedvéért csak az egyik enantiomert ábrázolják.

A (II) képletű közbenső terméket, a 2-metil-nikotinsavdietil-amidot a Bér., 72B, 563 (1939) irodalmi helyen leírt módon állítjuk elő. A (III) általános képletű, adott esetben helyettesített dihidroizokinolinokhoz Bischler-Napieralski módszerével [Organic Reacitions, Vol.VI,74(1951)] juthatunk, mégpedig úgy, hogy a kereskedelemben kapható, adott esetben helyettesített fenil-etil-aminok formamidjait ciklizáljuk. A (IV) általános képletű vegyületek előállítására a (II) képletü vegyületet egy (III) általános képletű vegyületettel erős bázis, például kálium-terc-butoxid,nátrium-amid, nátrium-trifenil-metán, litium-dietil-amid vagy előnyösen diizopropil-amid jelenlétében reagáltatjuk. A reagáltatást előnyösen éter tipusu oldószerben, például dietil-éterben, dimetoxi-etánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, kb. 0°C és -50°C, előnyösen kb. -10°C és -40°C közötti hőmérsékleten és kb. 30 perc és 4 óra közötti időtartamig végezzük.

Például a diizopropil-amint egy éteres oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban feloldjuk és -20°C és -80°C közötti hőmérsékletre, előnyösen -65°C-ra hütjük. Az oldathoz kb. 1 mólekvivalens alkil-litiumot, előnyösen 1,6 mólos n-butillitiumot adunk. Ehhez a hütött oldathoz adagoljuk aztán a • · ·

-13(II) képletü vegyület kb. 1 mólekvivalensnyi mennyiségének és a (III) általános képletü vegyület kb. 1 mólekvivalensnyi mennyiségének éteres oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk -10°C és -40°C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb. -20°C-ra melegedni kb. 1 óra alatt, majd a reakciót savval, előnyösen sósavval leállítjuk. A (IV) általános képletü termékként kapott (+)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1—g][l,6]naftiridin-8-on-hidrokloridot elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen átkristályosítással tisztítjuk.

A (IV) általános képletü vegyületet savval képezett sója, előnyösen hidrokloridja formájában közömbös oldószerben, megfelelő heterogén katalizátor, például szénhordozós palládium, platina-oxid vagy előnyösen aluminium-oxid-hordozós ródium jelenlétében hidrogénezzük, így a megfelelő (V) és (VI) általános képletü diasztereomerek elegyét kapjuk. Például a (IV) általános képletü vegyület hidrokloridjának ecetsavas oldatához a hidroklorid minden gramjára számítva 0,1 és 0,6 g közötti mennyiségű, előnyösen kb. 0,25 g 5%-os aluminium-oxid-hordozós ródiumkatalizátort adunk, és az elegyet kb. 17 225 Pa (25 psi) és 551 200 Pa (80 psi) közötti, előnyösen kb. 344 500 Pa (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A reakciót kb. 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on kb. 24 és 72 óra közötti ideig, előnyösen kb. 42 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében teljessé vált, a (IV) és (V) általános képletü vegyületek keverékét a szokásos módon elkülönítjük, és a keveréket kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként alkalmas oldószert, például 5-20 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klpridot alkalmazunk. Az első eluált komponens (+.)-5,6,8aB, 9,10,11,12 , *·<·· ··**

-1412aB , 13,13aA-dekahidroizokino[ 2,1-g ] [ 1,6]naftiridin-8-onszármazék, egy (VI) általános képletű vegyület, és a második eluált komponens egy (±)-5,6,8aY 9,10,11,12,12ac<, 13,13ao< dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on-származék, egy (V) általános képletű vegyület.

Az (V) általános képletű vegyületet aztán alkalmas redukálószerrel, például boránnal, trietil-oxónium-fluoroboráttal, majd nátrium-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel egy karbonsav jelenlétében, vagy előnyösen litium-aluminiumhidriddel a megfelelő (VII) általános képletű vegyületté redukáljuk. Például egy (V) általános képletű vegyület éteres oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készült oldatához lassan kb. 1-4 mólekvivalens, előnyösen 1,5-2 mólekvivalens litium-aluminium-hidridet adunk ugyanazon éteres oldószerben,kb. 25°C-on. Az elegyet aztán kb. 1-10 , előnyösen kb. 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Amikor a reakció lényegében végbement, a (±)-5,6,8a<Á, 9,10,11,12,12a<, 13,13ae£.dekahidro-8H-izokino[2,1-g]-[1,6]naftiridin-származékot, amely egy (VII) általános képletű vegyület, elkülönítjük, és a szokásos módon, például egy savval képezett sója formájában átkristályosítással tisztítjuk.

Az (V), (VI) és (VII) általános képletű és rokon vegyületek optikai izomerjeinek előállítását a 4,886,798 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amelynek teljes leírására ezúton utalunk. Például egy (V) általános képletű vegyület racém elegye két enantiomerre választható szét, amelyeket az (VA) és (VB) általános képlet jellemez.

Emellett az (VA) általános képletű enantiomerek egy előnyös előállítási eljárása a 07/673,693 számú amerikai • ··« ··«· ···« • » · « · · • » 4 · » · · ♦ * ·· · ·«

-15egyesült államiokbeli szabadalmi bejelentésben található, amelynek teljes leírására ezúton utalunk. A jelen és a fentebb említett bejelentések tárgya és az igényelt találmány ugyanarra a Kutatási Szervezetre kerül kötelezően átruházásra.

Az (VA) vagy (VB) általános képletű enantiomert aztán a racém (V) általános képletű vegyületnél bemutatott módon a megfelelő (VII) általános képletű enantiomerré redukáljuk, ezek szerkezetét a (VIIA) és (VIIB) általános képlet mutatja.

Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 1, a (IX) általános képletű közbenső termékekből állítjuk elő, amelyek szintézise a II.reakcióvázlaton látható.

Nyilvánvaló, hogy a szerkezetek, ha a szövegben másként nem határozzuk meg, racém elegyeket jelentenek, noha az egyszerűség kedvéért csak egy enantiomert ábrázolnak.

A (VIII) képletű közbenső termékhez, az 1-(terc-butoxikarbonil)-2-metil-pirrol-3-karbonsav-dietil-amidhoz 3-(etiloxi-karbonil)-2-metil-pirrolból kiindulva, a III.reakcióvázlat szerint juthatunk.

Az (a) képletű kiindulási 3-(etoxi-karbonil)-2-metilpirrolt a J. Org. Chem. 49., 3327-3336 ( 1984) irodalmi helyen leírt módszerrel kapjuk. Ezt az anyagot a (b) képletű 2metil-pirrol-3-karbonsav-dietil-amiddá a Tetrahedron Letters-ben [No.48, 4171-4174 (1977)] ismertett eljárás szerint, majd a (VIII) képletű l-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-pirrol-3-karbonsav-dimetil-amiddá a J. Org. Chem 46. 157-164 (1981) irodalmi helyen közölt módon alakítjuk.

A (IX) általános képletű vegyület előállításához elő-16ször a (νΐ^Ι) képletű vegyület anionját képezzük erős bázisssal, például kálium-terc-butoxiddal, nátrium-amiddal, nátrium-trifenil-metánnal, litium-dietil-amiddal vagy előnyösen litium-diizopropil-amiddal reagáltatva. A reakciót előnyösen éteres oldószerben, például dietil-éterben, dimetoxi-etánban, dioxánban, legelőnyösebben tetrahidrofuránban -100°C és -50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. -70°Con, kb. 5 perc és 1 óra közötti ideig, előnyösen kb. 30 percig végezzük. Például diizopropil-amint éteres oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk, és -60°C és -80°C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb. -70°C-ra hütünk. Ehhez az oldathoz kb. 1 mólekvivalens alkil-litiumot, előnyösen

1,6 mólos n-butil-litiumot adunk. Ehhez a hütött oldathoz adagoljuk aztán a (VIII) képletű vegyület 1 mólekvivalens mennyiségét éteres oldószerben, például tetrahidrofuránban készült oldat formájában, majd a (III) általános képletű vegyület 1 mólekvivalens mennyiségét ugyanabban az oldószerben. 5 perc és 1 óra közötti idő, előnyösen 30 perc elteltével a reakcióelegyet hagyjuk kb. -20°C és -40°C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb. -30°C-ra melegedni, kb. 30 perc alatt, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk. A (±)-ll-(terc-butoxi-karbonil)-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on származékot, amely egy (IX) általános képletű vegyület, elkülönítjük, és a szokásos módon, előnyösen kromatográfiásan, majd átkristályosítással tisztítjuk.

A (IX) általános képletű vegyületet aztán megfelelő hidrogénező katalizátor, például szénhordozós palládium, platina-oxid vagy előnyösen aluminium-oxid-hordozós ródium jelenlétében a megfelelő (X) általános képletű vegyületté hidrogénezzük. Például a (IX) általános képletű vegyület

-17alkalmas oldószerrel, így ecetsavval vagy előnyösen etanollal készült oldatához a vegyület minden grammjára számítva o,l és 0,6 g közötti mennyiségű, előnyösen kb. 0,25 g 5%-os aluminium-oxid-hordozós ródiumkatalizátort adunk, és az elegyet kb. 17 225Pa (25 psi) és 551 200 Pa (80 psi) közötti nyomáson, előnyösen kb. 275 600 (40 psi)nyomáson hidrogénezzük. A reakciót kb. 0 °C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on, a hidrogénfelvétel megszűnéséig, kb. 2-4 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében végbement, a terméket a szokásos módon elkülönítjük és közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban oldjuk. Ezután valamely erős sav, előnyösen trifluor-ecetsav feleslegét adjuk hozzá a terc-butoxi-karbonil-védőcsoport eltávolítására. A reakciót kb. 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on kb. 5-48, előnyösen kb. 18 órán át végezzük. Amikor a reakció teljes, a (X) általános képletű ( + ) - ( 8a«£, lla</, 12aoQ -5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-deka-hidrobenzo[ajpirrolo-[2,3-e]kinolizin-8-on-származékot elkülönítjük és a szokásos módon , előnyösen kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk .

A (X) általános képletű vegyületet alkalmas redukálószerrel, például boránnal, trietil-oxónium-fluor-boráttal, majd nátrium-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel karbonsav jelenlétében,vagy előnyösen litium-aluminium-hidriddel redukáljuk. Például a (X) általános képletű vegyület valamely éteres oldószerrel , előnyösen tetrahidrofuránnal készült oldatát lassan kb. 1-4 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,5-2 mólekvivalens litium-aluminium-hidridnek ugyanazon éteres oldószerrel készült elegyéhez adjuk kb. 25°C-on. Az elegyet ezután kb. 1-10, előnyösen kb. 3 órán át visszafolyatás

-18közben forraljuk. Amikor a reakció lényegében végbement, a (XI) általános képletű (±) - ( 8aok, lla<A, 12a=A)-5,6,8,8a, 9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin-8-onszármazékot elkülönítjük, és a szokásos módon tisztítjuk, vagy a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel.

A (X) vagy (XI) általános képletű vegyületek optikai izomerjeit a szokásos rezolválási eljárásokkal kaphatjuk; például a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületekből egy optikailag aktív savval képezett diasztereomer sókat 0 °C és a frakcionált kristályosításhoz használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten frakcionált kristályosítással elválasztjuk. Ilyen optikailag aktív savak például a kámfor-

10-szulfonsav, 2-bróm-kámfor-10-szulfonsav, kámforsav, metoxi-ecetsav, borkősav, almasav, diacetil-borkősav, pirrolidin-5-karbonsav és hasonlók optikailag aktív formái. Az elválasztott tiszta diasztereomer sókat aztán standard eljárásokkal, például bázissal való kezeléssel hasíthatjuk, így a (X) vagy (XI) általános képletű vegyület megfelelő optikai izomerjeit kapjuk.

Más esetben a (VII) általános képletű és rokon vegyületek optikai izomerjeinek előállításával kapcsolatban ismertetett módszereket is alkalmazhatjuk.

Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 2, (VII) általános képletű vegyületekből, amelyekben n értéke 1, (XI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő.

Az R helyén kevés szénatomos alkilcsoportot, cikloalkilcsoportot vagy adott esetben helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a IV. reakcióvázlaton látható módon kaphatjuk.

Az olyan (1) általános képletű vegyületekhez, amelyekben n értéke 1 vagy 2 és R kevés szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, úgy juthatunk, hogy egy (VII) vagy (IX) általános képletű vegyületet egy ZSOgR általános képletű helyettesített szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk, a képletben Z klóratom vagy brómatom, és R kevés szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport. A ZSO2R általános képletű szulfonil-halogenidek vagy a kereskedelemben kaphatók, többek között az Aldrich Chemical Company-töl beszerezhetők, vagy Zeigler és Sprague módszerével [J. Org. Chem. 16, 621 (1951 )] előállíthatok.

Például egy (VII) vagy (IX) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben, így benzolban, toluolban, etilacetátban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, kloroformban vagy előnyösen diklór-metánban oldunk, amely oldószer kb. 1-10 mólekvivalens, előnyösen kb. 2 mólekvivalens szervetlen bázist, például nátrium-karbonátot , kálium-hidrogén-karbonátot vagy előnyösen szerves bázist, így piridlnt, Nmetil-piperidint, előnyösen trietil-amint tartalmaz. Az elegyet kb. -10°C és 10°C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb. 0°C-ra hütjük és kb. 1-4 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,25 mólekvivalens megfelelően helyettesítetett, ZSO2R általános képletű szulfonil-halogeniddet adunk hozzá, és az elegyet kb. 30 perc és 4 óra közötti időtartamig, előnyösen kb. 1 órán át 10°C és 40°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on keverjük. Ezután egy közömbös oldószert, előnyösen dietil-étert adunk hozzá, és az R helyén kevés szénatomos alkilcsoportot, cikloalkilcsoportot vagy adott esetben helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű • ·

-20( 8a«k, 1 lati, 12aU) -11- ( helyettesített szülfonil)-5,6,8,8a, 11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-származékot vagy (8a<A, 12a»i, 13ao<)-12-(helyettesített szulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino-[2,1-g] [1,6Jnaftiridin-származékot elkülönítjük és a szokásos módon, például egy savval képezett sója formájában tisztítjuk.

Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, a 4,791,108 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amelyre ezúton utalunk, ismertet egy másik szintézismódszert.

Egy (V), (VA) vagy (VB) vagy (X) általános képletű vegyület vagy valamely enantiomerjének olyan (1) általános képletű vegyületté való alakítására szolgáló előnyös eljárás, amelyben n értéke 1 vagy 2, a következő lépésekből áll: először egy (V) vagy (VA) vagy (X) általános képletű vegyületet vagy valamely enantiomerjét a megfelelően helyettesített, ZSO2R általános képletű szulfonil-halogeniddel reagáltatunk, és aztán az így kapott laktámot redukálva jutunk az (1) általános képletű vegyülethez. Ezt a reakciósorozatot részletesebben a 07/673,693 sorozatszámu amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés és a 4,960,891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amelynek teljes leírására e helyen utalunk.

Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben R -ANHSO2RI általános képletű csoport és Z klóratom vagy brómatom, és A, R^,X, Y és n jelentése a fenti, az V. reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő.

Az első lépésben egy (VII) vagy (XI) általános képletű vegyületet egy ZASC^Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben A és Z jelentése a fenti. A reakciót kö• ·

-21zömbös szerves oldószerben, az előzőekben említettek valamelyikében, előnyösen diklór-metánban, kb. 1-10 mólekvivalens, előnyösen kb. 2 mólekvivalens, az előzőekben példaként megnevezett szervetlen vagy tercier szerves bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében végezzük. Az elegyet kb. -10°C és 30°C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb. 0°C-ra hütjük, és kb. 1-4 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,1 mólekvivalens megfelelően helyettesített, ZASC^Z általános képletű halogénalkil-szulfonil-halogenidet adunk hozzá. Az elegyet kb. 5 perc és 1 óra közötti időtartamig, előnyösen kb. 30 percig keverjük. Amikor a reakció lényegében végbement, a megfelelő (XII) általános képletű (8a»i.,lla₀l_x,-12a₀(j-ll-(tó-halogén-alkil-szulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-származékot vagy ( 8adt, 12a<Á, 13a</) -12 - -halogén-alkil - szül f onil )-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridinszármazékot elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen kromatográfiás utón, majd egy savval képezett só, például hidroklorid formájában átkristályosítással tisztítjuk.

A (XII) általános képletű vegyületet ezután szabad bázis alakjában egy alkálifém-aziddal reagáltatjuk, így a megfelelő (XIII) általános képletű vegyülethez jutunk. Általában a (XII) általános képletű vegyületet 1-5 mólekvivalens, előnyösen kb. 2 mólekvivalens alkálifém-aziddal, előnyösen nátrium-aziddal, katalitikus mennyiségű alkálifémjodid, előnyösen nátrium-jodid jelenlétében visszük reakcióba. A reagáltatást aprotikus poláros oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, kb. 50°C és 120°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb.80°C-on kb. 5-48 órán át, előnyösen kb. 18 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében végbement, a • ·

-22(XIII) általános képletű (8a₀<,lla’A,12azX,)-ll-(uJ-azido-alkilszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo-[a]pirrolo[ 2,3-e]kinolizin-származékot vagy (δβ,Ζ., 12atZ?, 13a<^)~ 12- (w-azido-alkil-szulfonil)-5,6,6a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin-származékot a szokásos módon elkülönítjük, és előnyösen további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.

A (XIII) általános képletű vegyületet aztán megfelelő redukálószerrel, például boránnal, nátrium-bór-hidriddel karbonsav jelenlétében vagy litium-aluminium-hidriddel vagy előnyösen savas körülmények között, megfelelő hidrogénező katalizátor, például aluminium-oxid-hordozós ródium , platina-oxid vagy előnyösen szénhordozós palládium-hidroxid jelenlétében hidrogénezzük, így a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületet kapjuk. Például a (XIII) általános képletü vegyületet etanol és sósav elegyében oldjuk, és a vegyület minden grammjára számítva 0,1 és 0,6 g, előnyösen kb. 0,4 g szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátort adunk az oldathoz, és az elegyet kb. 17 115Pa (25psi) és 551 200 Pa (80 psi) közötti , előnyösen kb. 344 500 (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A reakciót kb. 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on 1-12 , előnyösen 3 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében végbement, a (XIV) általános képletű (6aX, 1 la<, 12aoQ-11-(ω-amino-alkil-szulf onil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-származékot vagy (8ao(., 12a<, 13aoQ-12-(tó-amino-alkil-szül f onil )-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino[2,1—g][1,6]naftiridin-származékot elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen kromatográfiásan, majd valamely savval képezett sója formájában átkristályosítással tisz-23tí tjuk.

A (XIV) általános képletű vegyületet ezután egy ZSC^R^ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben Z és Kijelentése a fenti. A reakciót közömbös szerves oldószerben, az előzőekben említettek valamelyikében, előnyösen diklórmetánban, kb. 1-10 mólekvivalens, előnyösen kb. 2 mólekvivalens szervetlen bázis vagy tercier szerves bázis, amelyekre az előzőekben már utalttunk, előnyösen trietil-amin jelenlétében végezzük. Az elegyet kb. 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0°C-on tartjuk, amennyiben R^ alkilcsoport,illetve előnyösen kb. 25°C-on, amikor -NR^R³ általános képletű csoport, és kb. 1-4 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,1 mólekvivalens megfelelően helyettesített, ZSC^rI általános képletű vegyületet adunk hozzá. Abban az esetben, amikor R^ jelentése alkilcsoport, az elegyet kb. 5 perc és 1 óra közötti időtartamig, előnyösen kb. 30 percig keverjük. Amikor R^· -NR^R³ általános képletű csoport, az elegyet 12 és 72 óra közötti időtartamig, előnyösen kb. 18 órán át keverjük. Amikor a reakció lényegében végbement, a megfelelő (1) általános képletű (8aJ., lla-t, 12a<)-ll-(w-helyettesített-szülfonil-amino-alkil-szülfonil)-5,6,8,8a,9, 10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-ejkinolizinszármazékot vagy (8ac(, 12ac4,13a<A)-12-(M-helyettesítettszulfonil-amino-alkil-szülfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Inaftiridin-származékot elkülönítjük és a szokásos módszerekkel, előnyösen kromatográfiásan, majd valamely savval, például a maleinsavval képezett só átkristályosításával tisztítjuk.

Az r! helyén aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy (XIV) általános képletű

-24vegyületet először egy ZSO2NHR általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben Z jelentése a fenti és R^ terc-butil-csoport. Hasonlóképpen, az R^ helyén -NHR^ általános képletü csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (XIV) általános képletü vegyületet olyan ZSC^NR^R³ általános képletü vegyülettel viszünk reakcióba, amelyben Z és R³ jelentése a fenti és R^ terc-butil-csoport. A reakciót úgy végezzük, ahogy azt az R^ helyén NR^R³ általános képletü csoportot tartalmazó vegyületek előállítására már leírtuk. Amikor a reakció lényegében lejátszódott, a terméket 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on kb. 6 és 48 óra közötti ideig, előnyösen kb. 18 órán át trifluorecetsavval kezeljük. Amikor a reakció lényegében végbement, az R¹ helyén -NH2 vagy -NHR° általános képletü csoportot tartalmazó (1) általános képletü (8a<Z, llacA, 12a?M-l 1-(w^amino-szulfonil-amino-alkil-szulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-deka-hidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-származékot vagy ( 8a^A, 12a<A, 13acO^-12-(W-amino-szulfonil-amino-alkil-szulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin-származékot elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen kromatográfiásan, majd átkristályosítással tisztítjuk.

Az említett vegyületek és közbenső termékek elkülönítését és tisztítását kívánt esetben bármely alkalmas elválasztási vagy tisztítási eljárással, így például szűréssel, extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfiás , vékonyréteg-kromatográfiás, vastagréteg-kromatográfiás, preparativ kis és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vagy ezek kombinációjával végezhetjük. A megfelelő elvá lasztási és elkülönítési eljárások speciális bemutatását

-25illetöen a példákra utalunk. Azonban más, ezekkel egyenértékű elkülönítési vagy elválasztási eljárások természetesen szintén használhatók'. Az (1) általános képletű vegyületek egyes enantiomerjeinek előállítására alkalmas, az előzőekben ismertetett eljárások mellett, az (1) általános képletű vegyületek enantiomerjeit a szokásos rezolválási módszerekkel, például a racém formában levő (1) általános képletű vegyület optikailag aktív savval képezett diasztereomer sójának elválasztásával, például frakcionált kristályosításával is megkaphatjuk, ahogy azt a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek elválasztásával kapcsolatban már leírtuk.

Az (1) általános képletű vegyületeket a terciernitrogénatomok jelenléte miatt a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk.

Az átalakítást egy megfelelő sav, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav , és szerves savak, így ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszölösav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy szalicilsav legalább sztöchiometrikus mennyiségével való kezeléssel valósítjuk meg. Általában a szabad bázist közömbös szerves oldószerben, így dietil-éterben, etil-acetátban, kloroformban, etanolban vagy metanolban oldjuk, és a savat ugyanebben az oldószerben adjuk hozzá. A hőmérsékletet 0°C és 50°C között tartjuk. A kapott só spontán kiválik, vagy kevésbé poláros oldószerrel kicsapható.

Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk, ha legalább sztöchio- • ♦·· 4 ·· η·«···«· • · · « * * • · « · · · » · *· ·· ·· · « ·· ·· ·· « ··

-26metriai mennyiségű megfelelő bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, kálium-karbonáttal, nátrium-hidrogénkarbonáttal vagy ammóniával kezeljük.

Röviden, a jelen találmány szerinti vegyületeket a következő utolsó lépések szerint állítjuk elő.

1.Eljárás (1) általános képletű vegyületek - a képletben

X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom; hidroxicsoport;

1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport;vagy halogénatom; vagy ha X és Y szomszédos, együtt metilén-dioxi- vagy etilén-1,2-dioxi-csoportot alkot;

R 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogéntommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy -ANHSC^R^ általános képletű csoport, amelyben

A 1-6 szénatomos alkiléncsoport; és r! 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

-NR^R³ általános képletű csoport, amelyben

R^ és r3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

R^ és r3 együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és n értéke 1 vagy 2 előállítására, amely abban áll, hogy

a.) egy (VII) vagy (XI) általános képletű vegyületet egy ZSO2R általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R kevés szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott

-27esetben helyettesített fenilcsoport és Z klóratom vagy brómatom; vagy

b) egy (1) általános képletű szabad bázist savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk; vagy

c) egy (1) általános képletű vegyület savaddíciós sóját bázissal reagáltatva a megfelelő szabad bázissá alakítjuk; vagy

d) egy (1) általános képletű vegyület savaddíciós sóját az (1) általános képletű vegyület egy másik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.

2. Alternatív eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R -ANHSC^RÁ általános képletű csoport, és ebben

A 1-6 szénatomos alkiléncsoport: és

R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

-NR^R³ általános képletű csoport, ahol

R^ és r3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport , vagy

R² és r3 együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely szerint egy (XIV) általános képletű vegyületet, amelyben A, X, Y és n jelentése a fenti, egy ZSC^R^ átlalános képletű vegyülettel reagáltatunk, ebben R¹ és Z jelentése a fenti.

3. Alternatív eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet, a képletben n, R, X és Y jelentése a fenti, egy megfelelő redukálószerrel, előnyösen nátrium-bórhidriddel bór-trifluorid-éterát jelenlétében reagáltatunk.

4. Alternatív eljárás (1) általános képletű vegyületek ♦· «···

-28előállítására, amely szerint egy (XVI) általános képletű vegyületet, amelyben terc-butil-csoport és n, A, R³ , X és Y jelentése a fenti, trifluor-ecetsavval reagáltatunk.

Az (1) általános képletű vegyületekröl és gyógyászatilag elfogadható sóikról megállapítottuk, hogy értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek, közelebbről a standard laboratóriumi vizsgálatok szerint szelektíven blokkolják az alfa2^-adrenoceptorokat. Ennek megfelelően ezek a vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények az alfa2~receptorokkal kapcsolatos fiziológiai jelenségek szabályzására, többek között magasvérnyomásu emlősökben a vérnyomás csökkentésére, tulérzékeny béltünetek kezelésére, vérlemezke aggregáció gátlására, hiperglikémia kezelésére, hím impotencia enyhítésére, cukorbaj tüneti kezelésére és a szem belső nyomásának csökkentésére használhatók. Emellett az (1) általános képletű vegyületek különösen alkalmasak perifériás érbetegségek, így cukorbaj és következményeinek, így cukorbajos retinopathia, vesebántalom, idegbántalom és társult keringési zavarok, valamint időszakos bicegés és Raynaud-betegség kezelésére. Az elhalt bőrsérülések és más bőrrendellenességek szintén alávethetők ilyen kezelésnek.

Az alfa2~adrenoceptor antagonista hatást in vitro a 14. példában leírt módszerrel, Arunlakshana és Schild [Br. J. Pharmacol. Chemoter. 14,48-58 (1959)] eljárásával határozzuk meg. Az ilyen hatás megállapítására a Caroon, J. M. és munkatársai által (J. Med. Chem., 1982, 25. 666) ismertetett mód is alkalmas.

A vérlemezke aggregáció gátlását in vitro Born [J. Physiol., 167. 67 (1962)] turbidimetriás eljárásával hatá··«<

*·ν· ·

-29rozzuk meg.

A szem belsejében levő nyomás csökkentése in vivő Moses,R.A. módszerével (Tr. Am. Acad. Opht. and Otol., JanFeb 1962:88-95) mutatható ki.

A hím impotencia enyhítése in vivő a P.Sodersten,

D.A.Dammassa és E.R.Smith által leírtak szerint [Hormones and Behavior, .8, 320-334 (1977)] állapítható meg.

A tulérzékeny béltünetek enyhítése Macht és Barba-Gose módszerét (Macht, D.T, and Barba-Gose, J.(1931): J. Amer. Pharm. Áss. 20 . 558 ) módosított változatban alkalmazó teszttel mérhető.

A vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását éber, spontán magasvérnyomásu patkányokban, amelyekbe artériás katétert helyezünk, a Popovic V. és Popovic P. által leírt [J. Applied. Physiol. 15, 727-728 (1960)] in vivő vizs-gálattal vagy annak módosított formájával határozhatjuk meg.

A szelektív értágító hatás in vivő egy W.S.Redfern és munkatársai által kifejlesztett, nem publikált módszerrel mutatható ki.

A perifériás szelektív hatás a Naunyn-Schniedeberg’s Arch. Pharmac. 307.45-50 (Köss és Christensen, 1979); Br. J. Pharmac. 78. 507-515 (Beridge és munkatársai, 1983); és a

Br. J. Pharmac. 8.3, 707-712) (Gadie és munkatársai, 1984) irodalmi helyeken leírt eljárásokkal állapítható meg.

A találmány szerinti vegyületeket a fenti állapotok kezelésére való alkalmazáskor az alfa2~adrenoceptor antagonisták esetében elfogadott adagolási módok bármelyikével, így orálisan, parenterálisan vagy más szisztémás utón beadhatjuk. Bármely gyógyászatilag elfogadható adagolási forma, így a szilárd, félszilárd vagy folyékony dózisformák, például

-30a szilárd, félszilárd vagy folyékony dózisformák, például tabletták, kúpok, pilulák, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók vagy hasonlók használhatók, előnyösen egységdózis formájában, amely megfelel a pontos dózis egyszeri beadására, vagy nyújtott vagy szabályozott leadási dózisformában, amely a vegyületet hosszabb időn át , előre meghatározott sebességgel adagolja. A készítmények általában hagyományos gyógyszerészeti hordozó vagy segédanyagokat és (1) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, és emellett más gyógyhatású szereket, hordozókat, adjuvánsokat is magukba foglalhatnak.

A beadandó hatóanyag mennyisége természetesen a kezelendő egyedtől, a betegség súlyosságától, az adagolás módjától és a gyógyszert felíró orvos véleményétől függ. Azonban egy hatásos dózis 0,001 és 20 mg/kg/nap között, előnyösen 0,005 és 10 mg/kg/nap között van. Egy 70 kg-os ember esetében ez kb. 0,070-1400 mg/nap vagy előnyösen 0,35-700 mg/nap.

A szilárd készítmények esetében a szokásos nem-toxikus szilárd hordozóként például gyógyszerészeti minőségű mannitot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, nát-rium-szacharint, talkumot, cellulózt, nátrium-kroszkarmelózt, glükózt, szacharózt, magnézium-karbonátot és hasonlókat alkalmazhatunk. Az előzőekben meghatározott hatásos vegyületet például polialkilén-glikolokkal, így propilénglikollal, mint hordozóval kúp formájú gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A folyadék formájában adagolható gyógyászati készítményekeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti hatóanyagot és adott esetben egy gyógyszerészeti adjuvánst valamely hordozóban, például vízben, sóoldatban,

-31vizes dextrózban, glicerinben, etanolban vagy hasonlóban oldunk, és ily módon oldatot vagy szuszpenziót kapunk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmény kis mennyiségben nemtoxikus segédanyagokat, így nedvesítő vagy emulgeálószereket, pH pufferelö szereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amint, trietanol-aminoleátot stb. tartalmazhat. Az ilyen dózisformák előállításmódja a szakember számára ismert vagy nyilvánvaló; ld. például a Remingtons’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 16th Edition, 1980) című kézikönyvet. A beadandó készítmény a hatóanyagot mindenképpen olyan mennyiségben tartalmazza, amely a kezelendő egyed tüneteit hatásosan enyhíti.

A 0,025 és 95% közötti mennyiségű hatóanyagot, azaz (1) általános képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazó dózisformákat nemtoxikus hordozók felhasználásával készíthetjük el.

Orálisan adagolható gyógyászatilag elfogadható készítményt bármely szokásosan alkalmazott segédanyaggal, így gyógyszerészeti minőségű mannittal, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, nátrium-szacharinnal, talkummal, cellulózzal, nátrium-kroszkarmelózzal, glükózzal, szacharózzal, megnézium-karbonáttál állíthatunk elő. Az ilyen készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, tabletták, kapszulák, porok, nyújtott hatású preparátumok. Az ilyen készítmények 0,1 és 95%, előnyösen 0,5 és 80% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak.

A parenterális készítmények általában injekciók, mégpedig szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciók. Az injektálható dózisformák lehetnek folyékonyak, így

-32oldatok vagy szuszpenziók, vagy szilárdak, amelyek az injektálás előtt folyadékkal oldattá vagy szuszpenzióvá alakíthatók, vagy emulziók. Alkalmas segédanyagok például a víz, sóoldat, dextróz, glicerin, etanol vagy hasonlók. Emellett, kívánt esetben a gyógyászati készítmények kis mennyiségben nemtoxikus segédanyagokat, például nátriumacetátot, szorbitán-monolaurátot vagy trietanol-amin-oleátot tartalmazhatnak.

Újabban alkalmazott parenterális adagolási forma a beültetett lassú vagy nyújtott hatóanyagleadásu rendszer, amely a dózist állandó szinten tartja.

Az ilyen parenterális készítményekben a hatóanyag %-os mennyisége nagy mértékben függ annak természetétől, valamint a hatékonyságától és az egyed szükségletétől. Az oldatban 0,01% és 10% közötti hatóanyagmennyiség alkalmazható, és magasabb, ha a készítmény szilárd és a későbbiekben kerül hígításra a fenti %-nak megfelelően. Az oldat formájú készítmény előnyösen 0,02 és 8% közötti mennyiségű hatóannyagot tartalmaz.

A szisztémás adagolásra készült kúp esetében a hagyományos kötőanyagok és hordozók például a polialkilénlikolok vagy trigliceridek. Az ilyen kúpokat olyan keverékekből készítjük, amelyben a hatóanyag mennyisége 0,05% és 10% között, előnyösen 0,1% és 2% között változik.

Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket a szem olyan rendellenességeinek vagy betegségeinek kezelésére használjuk, amelyek esetében a szem belső nyomása abnormálisán magassá válik, az adagolás bármely olyan gyógyászatilag elfogadható módon történhet, amely a megfelelő hatás eléréséhez szükséges helyi koncentrációt biztosítja. A szemre va

-33ló közvetlen adagolás történhet cseppek és szabályozott hatóanyagleadásu implantátumok formájában valamint a korábban leírt szisztémás utón.

A közvetlenül a szemen alkalmazott cseppek és oldatok általában sterilezett vizes oldatok, amelyek 0,001% és 10%, legelőnyösebben 0,005% és 1% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak megfelelő pufferrel, stabilizátorral és konzerválóanyaggal együtt. Az oldat összkoncentrációjának olyannak kell lennie, hogy a könnyel izotóniás legyen (bár ez nem feltétlenül szükséges) és az oldat pH-ja 6 és 8 között változhat. Jellemző sterilezőszerek a fenil-higany-acetát, timerozal, klór-butanol és benzalkónium-klorid. A szokásosan alkalmazott pufférrendszerek és sók alapját például citrát, borát vagy foszfát képezi; megfelelő stabilizálószer többek között a glicerin és a poliszorbát 80. A vizes oldatokat egyszerűen úgy készítjük, hogy az anyagot megfelelő menynyiségü vízben oldjuk, a pH-t 6,8 és 8 közöttire állítjuk, az oldat térfogatát további víz adagolásával a végső értékre kiegészítjük és a készítményt a szakterületen ismert módszerekkel sterilezzük.

Az így előállított készítmény dózisszintje természetesen a cseppek koncentrációjától, az egyed állapotától és a kezeléssel kiváltott válasz mértékétől függ. Általában a szemen alkalmazandó, 0,1% mennyiségű hatóanyagot tartalmazó, oldat formában levő készítményből naponta és szemenként 2-10 cseppet adagolunk .

A találmány szerinti készítményeket bármilyen alkalmas, az emlősök esetében elfogadott más topikális készítményhez hasonló módon is előállíthatjuk. Ezek a készítmények a szo kásos formában és a gyógyászati hordozó- és vivőanyagok

-34egész sorának felhasználásával készülhetnek. Az ilyen topikálisan adagolható gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus készítmények lehetnek félszilárdak, folyékonyak vagy szilárdak, így például gélek, krémek, tejek, oldatok, szuszpenziók, kenőcsök, púderek és hasonlók. A hatóanyagból például etanollal, propilénglikollal, propilén-karbonáttal, polietilénglikollal, diizopropil-adipáttal, glicerinnel, vízzel, megfelelő gélesítőszerrel, például Carbomerekkel, Klucelekkel gélt állíthatunk elő. Kívánt esetben a készítmények kis mennyiségben nemtoxikus segédanyagokat, például konzerválószereket, antioxidánsokat, pH-pufferelő szereket, felületaktív anyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. Az ilyen dózisformák előállítási módjai a szakemberek számára ismertek ; ld. például a Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16th Edition, 1980) című kézikönyvet.

A következő előállítási példák a találmány bemutatására szolgálnak és annak körét nem korlátozzák.

1.referencia példa ( + )-5,6,13.13a-Tetrahidroizokinof 2,1-g]Γ1.6lnaftiridin-8-onhidroklorid és más (IV) általános képletű vegyületek előállítása

A) X és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása ml diizopropil-amint és 150 ml tetrahidrofuránt -65°C-ra hütünk, és 125 ml 1,6 mólos n-butil-litium-oldattal elegyítünk. A kapott oldathoz 16,2 g 3,4-dihidroizokinolin és 38,4 g 2-metil-nikotinsav-dietil-amid tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet hagyjuk -20°C-ra melegedni, és 600 ml 3 N sósavval, majd 200 ml vízzel hígítjuk. Az

-35elegyet ammónium-hidroxiddal meglugosítjuk és két alkalommal éterrel extraháljuk.Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, az oldatot vízmentes éteres hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Az elegyhez 50 ml acetont adunk, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük, így 34 g (+)-5,6,13, 13a-tetrahidroizokino[2,l-g][l,6 Jnaftiridin-8-on-hidrokloridot kapunk, amely 220-222°C-on olvad.

Az anyalugot bepároljuk, a maradékot éter és vizes ammónium-hidroxid között megosztjuk, majd az éteres oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. így további

7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, amely 72-73°C-on olvad.

B)Különböző X és Y helyettesítőket tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása

A 3,4-dihidroizokinolint a következő (III) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük:

6-metoxi-3,4-dihidroizokinolin;

6.7- dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin;

5.8- dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin;

6.7- metiléndioxi-3,4-dihidroizokinolin; és

6.7- (etilén-l,2-dioxi)-3,4-dihidroizokinolin; és az 1A) példában leírt eljárást követve az alábbi (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(±)-3-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g][1,6] naftiridin-8-on-hidroklorid, op. 244-246°C;

(±)-3-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on, op. 115-116°C;

-36(±)-2,3-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2, 1-g]- [1.6] naftiridin-8-on-hidroklorid, op. 238-240°C;

(±)-l,4-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g]- [1.6] naftiridin-8-on-hidroklorid;

(i)-2,3-metiléndioxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on, op. 177-179°C; és (+)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-5,6,13,13a-tetrahidro-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on.

C) Különböző X és Y helyettesítőket tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása

A 3,4-dihidroizokinolint a következő (III) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük:

8-metil-3,4-dihidroizokinolin;

7- metil-3,4-dihidroizokinolin;

6-metil-3,4-dihidroizokinolin;

6.7- dimetil-3,4-dihidroizokinolin;

6-etil-3,4-dihidroizokinolin;

6-izobutil-3,4-dihidroizokinolin;

6- (n-hexil)-3,4-dihidroizokinolin;

8- metoxi-3,4-dihidroizokinolin;

7- metoxi-3,4-dihidroizokinolin;

5- metoxi-3,4-dihidroizokinolin;

6- etoxi-3,4-dihidroizokinolin;

6-izobutoxi-3,4-dihidroizokinolin;

6-(n-hexil-oxi)-3,4-dihidroizokinolin;

6-hidroxi-3,4-dihidroizokinolin;

6.7- dihidroxi-3,4-dihidroizokinolin;

7.8- dimetoxi-3, 4-dihidroizokinolin;

5.8- dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin;

5,6-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin;

6.7- dietoxi-3,4-dihidroizokinolin;

6.7- di(n-butoxi)-3,4-dihidroizokinolin;

7.8- metiléndioxi-3,4-dihidroizokinolin;

5,6-metiléndioxi-3,4-dihidroizokinolin;

8-kiőr-3,4-dihidroizokinolin;

7-klór-3,4-dihidroizokinolin;

6-kiőr-3,4-dihidroizokinolin;

5- kiőr-3,4-dihidroizokinolin;

6- bróm-3,4-dihidroizokinolin;

6- fluor-3,4-dihidroizokinolin;

7- fluor-3,4-dihidroizokinolin;

és az 1A) példában leírt eljárást követve az alábbi (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(.+)-l-metil-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[ 2 ,1-g1[1,6 ]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)-2-metil-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)-3-metil-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-2,3-dimetil-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2, 1-g]- [1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)-3-etil-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+.)-3-izobutil-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)-3-(n-hexil)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1—g]— [1,6 Jnaftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)-l-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)-2-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g] [ 1»6]-38- naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)-4-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g] [Irinái tiridin-8-on-hidroklorid;

( +)-3-etoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)-3-izobutoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+ )-3-(n-hexil-oxi)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g]-[1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)-3-hidroxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+.)-2,3-dihidroxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[ 2,1 — g ] — [1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

( + ) —1,2-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizoki.no[ 2,1-g] - [1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-l,4-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2 >1-g] — [1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+J-3,4-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1—g]— [1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-2,3-dietoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+.)-2,3-di(n-butoxi )-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)—1,2-metiléndioxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+.)-3,4-metiléndioxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-l-klór-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-2-klór-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g] [1,6]« «

-39naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)-3-klór-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g](1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)-4-klór-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(jt)-3-bróm-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,l-g][l,6Jnaftiridin-8-on-hidroklorid;

(+)-3-fluor-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2, 1-g][1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid; és (±)-2-fluor-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid.

2.referencia példa (1)-5,6,8a ,9,10,11,12,12a ,13,13a -DekahidroizokínoΓ2,1-g1í1,6lnaftiridin-8-on (V) és (f )-5,6,8a8,9,10,11,

12,12aB,13,13a -dekahidroizokinof2,1-g1f1,6]naftiridin-8-on (VI) és más (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítása

A) X és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítása g , az 1.referencia példában előállított (+)-5,6, 13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid és 7,5 g 5%-os aluminium-oxid-hordozós ródiumkatalizátor elegyét 300 ml ecetsavban 344 500 (50 psi) nyomáson 42 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és vizes ammónium-hidroxid között megosztjuk, a metilén-kloridos réteget elválasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5-20 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk.

····

-40Az első eluált komponens 9,7 g (±)-5,6,8aB,9,10,11,12,12afi, 13,13a<A-dekahidroizokino[ 2,1-g ] [ 1,6]naftiridin-8-on (VI) , amely 105-106°C-on olvad. A második komponens 11,0 g ( + )5,6,8aoG 9,10,11,12,12a<, 13,13av\-dekahidroizokino[ 2,1—g] — [1,6]naftiridin-8-on (V), amelynek olvadáspontja 91-92 °C.

B) X és Y helyén hidrogénatomot, metoxicsoportot, metiléndioxicsoportot és etiléndioxicsoportot tartalmazó (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítása

A ( + )- 5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin-8-on-hidrokloridot más (IV) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, amelyeket például az 1B) referencia példában leírtak szerint állítunk elő, és a 2A) referencia példa szerinti eljárást követve a megfelelő (V) és (VI) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(+.) - 3-metoxi-5,6,8aB, 9,10,11,12,12aB, 13,13aj»-dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+)-3-metoxi-5,6,8a<X, 9,10,11,12,12ao(, 13,13ack-dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on, op. 118-119°C;

( + )-2,3-dimetoxi-5,6,8aB, 9,10,ll,12,12aB,13,13ac<-dekahidroizokino[2, 1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+.)-2,3-dimetoxi-5,6,8acÁ, 9,10,11,12,12ac<, 13,13ao<-dekahidroizokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin-8-on;

(±)-l, 4-dimetoxi-5,6,8aB ,9,10,11,12,12aB, 13,13ao<-dekahidroizokinof2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (±)-l, 4-dimetoxi-5,6,8a o<, 9,10,11,12,12ao<, 13,13aP(-dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(+.)-2,3-metiléndioxi-5,6,8afl, 9,10,11,12,12aB , 13,13aoC, -dekahidroizokinof 2,1-g][1,6]naftiridin-8-on és (±)-2,3-metiléndioxi-5,6,8ap<, 9,10,11,12,12ao<, 13,13ao(-dekahidroizokinof 2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

*· ··

-41(±)-2,3-( etilén-1,2-dioxi)-5,6,8aB,9,10,11,12,12aB, 13,13ac(-dekahidroizokino[ 2,1-g ] [ 1,6]naftiridih-8-οη; és ( + )-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-5,6,8a₍A,9,10,ll,12,12a_ot,

13, 13ao<,-dekahidroizokino[ 2,1-g] [ 1,6]naf tiridin-8-on.

C) Különböző X és Y helyettesítőket tartalmazó (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítása

A (±)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahidroizokino(2,1-g][1,6]naftiridin-8-on-hidrokloridot más (IV) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyeket például az IC) példában leírt módon állítunk elő, és a 2A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (V) és (VI) általános képletű vegyületeket kapjuk.

( + )-l-metil-5,6,8aB,9,10,U,12,12aB,13,13a<<dekahidroizokinot2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+ )-l-inetil-5,6,8ao4,9,10,ll,12,12ac\, 13,13aX^ dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(+ )-2-metil-5,6,8aB, 9,10,11,12,12aB, 13,13ao(dekahidroizokinoí 2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+)-2-metil-5,6,8ao<, 9,10,11,12,12ac<, 13,13a<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(+ )-3-5,6,8aB, 9,10,11,12,12aB, 13,13a=<dekahidroizokino[2,1-g][1,6](+)-naftiridin-8-on; és ( + )-3-metil-5,6,8aot, 9,10,11,12,12aoG 13,13a«=<dekahidroizokinof2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(±)-2,3-dimetil-5,6,8aB,9,10,11,12,12aB,13,13a<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+.)-2,3-dimetil-5,6,8a<<, 9,10,11,12,12ap(., 13,13a^dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(+)-3-etil-5,6,8aB,9,10,ll, 12,12aB, 13,13ac<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és

-42(±)-3-etil-5,6,8ac<,9,10,ll,12,12a_o<,13,13aJ_r dekahidroizokinof 2,1-g ][1,6]naftiridin-8-on;

(+)-3-izobutil-5,6,8aB,9,10,ll,12,12aB,13,13a<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+.)- 3-izobutil-5,6,8a«A, 9,10,11,12,12acK_e 13,13a<=\dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(±)-3-(n-hexil )-5,6,8aB, 9,10,11,12,12aB , 13,13a<<dekahidroizoki.no[2,1-g] [1,6]naftiridin-8-on; és (±) - 3- (n-hexil )-5,6,8a«>4, 9,10,11,12,12a-=4,13,13ao(dekahidroizokinof 2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(+) - l-metoxi-5,6,8aB,9,10,ll,12,12aB,13,13a=Ldekahidroizokinof 2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (±)-l-metoxi-5,6,8ae<, 9,10,11,12,12ao<, 13,13atKdekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(i) - 2-metoxi-5,6,8aB, 9,10,11,12,12aB, 13,13ao<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+ )-2-metoxi-5,6,8ao<, 9,10,11,12,12ao<,13,13ao<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(±) -4-metoxi-5,6,8aB, 9,10,11,12,12aB, 13,13a&<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (±)-4-metoxi-5,6,8ac<, 9,10,11,12,12a*X, 13,13ac<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(±)-3-etoxi-5,6,8aB ,9,10,11,12,12aB, 13,13βοζdekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és ( + )-3-etoxi-5,6,8acS 9,10,11,12,12a<^, 13,13ao^ dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(+. )-3-izobutoxi-5,6,8aB, 9,10,11,12,12aB, 13,13a<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (±)-3-izobutoxi-5,6,8ao<, 9,10,11,12,12ap(., 13,13ao(dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

-43(4^)-3 - (n-hexil-oxi )-5,6,8aB ,9,10,ll,12,12aB,13,13ao</dekahidroizokinof 2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+) —3- (n-hexil-oxi )-5,6,8a«<j 9,10,11,12,12a<=<, 13,13ao<dekahidroizokinot 2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(±) -3-hidroxi-5,6,8aB , 9,10,11,12,12aB, 13,13a=Kdekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (_+ ) -3-hidroxi-5,6,8a<A, 9,10,11,12,12ao(, 13,13εε<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(±)-2,3-dihidroxi-5,6,8aB,9,10,ll,12,12aB,13,13aXdekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és .(±)-2,3-dihidroxi-5,6,8a0^9,lO,ll,12,12ac<,13,13ac\dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

( + )-1,2-dimetoxi-5,6,8aB, 9,10,11,12,12aB, 13,13ao^dekahidroizokinoí2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+.)-1,2-dimetoxi-5,6,8ac<, 9,10,11,12,12ao(, 13,13ao\dekahidroizokinof2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(+.)-1,4-dimetoxi-5,6,8aB ,9,10,11,12,12aB, 13,13aoQdekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+ ) —1,4-dimetoxi-5,6,8ap^, 9,10,11,12,12ao<, 13,13a<^dekahidroizokinoí 2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(±) — 3,4-dimetoxi-5,6,8aB, 9,10,ll,12,12aB,13,13ap(dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (±)~3,4-dimetoxi-5,6,8ac<, 9,10,11,12,12a&% 13,13ac<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(±)-2,3-dietoxi-5,6,8aB,9,10,ll,12,12aB,13,13a_t<dekahidroizokinof2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és ( + )-2,3-dietoxi-5,6,8ac<^ 9,10,11,12,12ao<, 13,13a<<dekahidroizokino[2,l-g][1,6]naftiridin-8-on;

(±)—2,3-di(n-butoxi)-5,6,8aB,9,10,11,12,12aB, 13,13ao(dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftirídin-8-on; és

-44( + )-2,3-di(n-butoxi )-5,6,8aB ,9,10,11,12,12afi, 13,13a=<dekahidroizokino[ 2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(+.)-1,2-metiléndioxi-5,6,8aB,9,10,11,12,12aB,13,13a<dekahidroizokinof 2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és ( + ) —1,2-metiléndioxi-5,6, 8ao(, 9,10,11,12,12ao<, 13,13ao(dekahidroizokino[2,1-g ] [ 1,6 ]naftiridin-8-on;

( + )-2-klór-5,6,8aB,9,10,ll,12,12aB,13,13ao(dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és ( +)-2-klór-5,6,8a^9,10,11,12,12®<, 13,13a^dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

( + )-3-klór-5,6,8aB,9,10,ll,12,12aB,13,13a_o(dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és ( + )-3-klór-5,6,8ao<,9,10,ll,12,12aö413,13ao<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

( + )-4-klór-5,6,8aB,9,10,ll,12,12aB,13,13a_o<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (±)-4-klór-5,6,8aeX, 9,10,11,12,12a<, 13,13ao<“ dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(+.)-3-bróm-5,6,8aB, 9,10,11, 12,12afi, 13,13ac<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+.)-3-bróm-5,6,8ap<, 9,10,11,12,12ac<, 13,13ao^dekahidroizokinoí 2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(+)-3-fluor-5,6,8aB,9,10,11,12,12aB,13,13a<dekahidroízokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+ )-3-f luor-5,6,8ac£, 9,10,11,12,12aoA, 13 , 13ac/<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on;

(±)-2-fluor-5,6,8aB,9,10,ll,12,12afl,13,13a/dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on; és (+ )-2-f luor-5,6,8aX, 9,10,11,12,12a=*, 13,13ao<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on.

3.referencia példa ( + )-5,6,8anC 9,10,11.12,12ao(, 13,13ao(-Dekahídro-8H-izokinoΓ2,1-g1Γ1,6Inaftiridin és más (VII) általános képletű vegyületek előállítása

A) X és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek előállítása

9,6 g, a 2. referencia példában előállított ( + )-5,6,8a'4_v,

9,10,11,12,12acA, 13,13ae^-dekahidroizokino[2 ,l-g][l,6]naftiridin-8-ont (V) 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 2,5 g litium-aluminium-hidrid 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. A kapott elegyet visszafolyatás és keverés közben 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és egymást követően 2,5 ml vizet, 2,5 ml 15%-os nátriumhidroxidot és 7,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, és a szürletet bepároljuk, így 8,8 g( + )-5,6,8ao<, 9,10,11,12 , 12a<A> 13,13a^\-dekahidro-8H-izokino [ 2, 1-g][1,6 ]-naf tiridint (VII) kapunk sűrű olaj alakjában. Az olajat etanolban oldjuk, vízmentes éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és a dihidrokloridsót kikristályosítjuk. Op. 290-295°C.

B) X és Y helyén hidrogénatomot, metoxicsoportot, metiléndioxicsoportot és etiléndioxicsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek előállítása

A ( + )-5,6,8a*<, 9,10,11,12,12a<A, 13,13ao<7-dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-ont más, például a 2B) referencia példában előállított (V) általános képletű vegyületekkel helyettesitjük,és a fenti 3A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (VII) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(+.)-3-metoxi-5,6,8a£., 9,10,11,12,12ao<, 13,13ac£-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

-46(±)-2,3-dimetoxi-5,6,8a,<, 9,10,11,12,12aoC, 13, 13aA-dekahidro-8H-izoki.no [ 2 ,l-g][l,6]naftiridin;

( + )-1,4-dimetoxi-5,6,8a Aj 9,10,ll,12,12ao< 13,13aoí-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(±)-2,3-metiléndioxi-5,6,8aA, 9,10,11,12,12ao6,13,13a<dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin; és (±)-2,3- (etil én-1,2-dioxi )-5,6,8aA» 9,10,11,12,12aA, 13 , 13ac<-dekahidro-8H-izokino[ 2,1-g] [ 1,6]naftiridin.

C) Különböző X és Y helyettesítőket tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek előállítása

A (±)^-5,6,8acA, 9,10,11,12,12ao<, 13,13a<Á-dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-ont más , például a 2C) referencia példában előállított (V) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, és a 3A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (VII) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(+ )-l-metil-5,6,8aA., 9,10,11,12,12a°Á> 13,13ao<-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( + )-2-metil-5,6,8aA, 9,10,11,12,12ao< 13,13a=<-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6jnaftiridin;

( + )-3-metil-5,6,8a^ ,9,10,11,12,12 a«<, 13,13aAcdekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6 jnaftiridin;

(±)-2,3-dimet il-5,6,8ao<, 9,10,11,12,12ao<, 13,13aArdekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( + )-3-etil-5,6,8ac<, 9,10,11,12,12aA, 13,13aAc-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( + )-3-izobutil-5,6,8acZ, 9,10,11,12,12ao<, 13,13a=é-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(+ )-3- (n-hexil )-5,6,8ao<, 9,10,11,12,12ao<, 13,13ap(.-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

-47(±)-l-metoxi-5,6,8a,/,, 9,10,11,12,12a<d, 13,13ad_-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(+)-2-metoxi-5,6,8a/K, 9,10,11,12,12acX, 13,13ac<-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(+j —4—metoxi — 5,6,8ac<, 9,10,11,12,12ad, 13,13ao<-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(+)-3-etoxi-5,6,8ad,9,10,ll,12,12ac<13,13a<-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(_+)-3-izobutoxi-5,6, 8aof, 9,10,11,12,12 ad, 13,13ac<-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(+ )-3 - (n-hexil-oxi )-5,6,8 ad, 9,10,11,12,12ad, 13,13ao<-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(±)-3-hidroxi-5,6,8ad, 9,10,11,12,12ao<, 13,13ao<-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(+.)-2,3-dihidroxi-5,6,8 ad, 9,10,11,12,12ad, 13,13ad-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(±)-1,2-dimetoxi-5,6,8ad, 9,10,11,12,12 ad, 13,13ad^-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(±)-l,4-dimetoxi-5,6,8 ad ,9,10,11,12,12ad,13,13ad,^-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(+.)-3,4-dimetoxi-5,6,8ao<» 9,10,11,12,12 ad, 13,13ad-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(.+ )-2,3-dietoxi-5,6,8ao(, 9,10,11,12,12a<d, 13,13ad»-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(+.)-2,3-di (n-butoxi )-5,6,8 ad, 9,10,11,12,12ad, 13,13a<dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(+.)-1, 2-metiléndioxi-5,6,8asX, 9,10,ll,12,12acdl3,13a<dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(±)-2-klór-5,6,8a<A> 9,10,11,12,12ap<, 13,13a<7dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

-48( + ) -3-klór-5,6,8a</_, 9,10,11,12,12a<, 13,13a<Ardekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( + )-4-klór-5,6,8aiA,9,10,ll,12,12aoC,13,13a^-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(_+) -3-bróm-5,6,8ao(, 9,10,11,12,12ao(, 13,13a<\-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(±)-3-f luor-5,6,8ac<, 9,10,11,12,12a<Á, 13,13ao(-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(±)-2-f luor-5,6,8ao(, 9,10,11,12,12ao(, 13,13fto<-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin.

4.referencia példa (8aR,12aS,13aS)-3-Metoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokinor 2,11Γ1,61-naftiridin, (8aS,12aR,13aR)-

3-metoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokiηοΓ2,1-g]Γ1,61 valamint más (VIIA) és (VIIB) általános képletü vegyületek előállítása

X helyén 3-metoxi-csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (VIIA) és (VIIB) általános képletü vegyületek előállítása

A) 1,95 g ( + )-3-metoxi-5,6,8a^, 9,10,11,12,12aeC, 13,13a<dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-ont (V) és 1,0 g (R)-( + )-</,-metil-benzil-izocianátot 50 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten 30 percig keverünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot több alkalommal kovasavgélen,közepes nyomáson kromatografáljuk, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. Elsőként a (8aS,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(l-R-fenil-etil-amino-karbonil)-5,6,8a ,9,10,11,12,12a ,13,13a -dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-8-on eluálódik; op. 198-199°C; [</.]ρ^5 _ +36,5° (kloroform), majd a (8aR,12aR,

4913aR)-3-metoxi-12-(lR-fenil-etil-amino-karbonil)-5,6,8a,9, 10,11,12,12a,13,13a-dekahidroizokino[2,1-g][1,6]naftiridin-

8-on, op. 220-221°C; UJ_D ²⁵ = -11,4° (kloroform).

B) 11,5 g (8aS,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(1-R-fenetil-aminokarbonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidroizokino- [2,1-g][1,6Jnaftiridin-8-ont 50 ml tetrahidrofuránban oldva lassan 2,0 g litium-aluminium-hidrid 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adunk. A kapott elegyet 2 órán át visszafolyatás és keverés közben forraljuk, majd lehűtjük, és egymást követően 2,5 ml vizet, 2,5 ml 15 %-os nátriumhidroxidot és 7,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, és a szürletet bepároljuk, így 8,8 g (8aR,12aS,13aS)-3metoxi-12-(1-R-fenetil-amino-karbonil)-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridint kapunk hab alakjában. A habot a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel.

C) 10,5 g (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(1-R-fenetil-aminokarbonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridint 125 ml 2 N n-butanolos nátrium(n-butoxid)-dal visszafolyatás közben forralunk 4 órán át. Hűtés után az elegyhez vizet adunk és az oldatot 2 N sósavval megsavanyítjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, a vizes réteget vizes ammónium-hidroxiddal meglugosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 10-20 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. így (VIIA) általános képletű (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,11, 12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridint kapunk. Op. 125-127°C, [<J5 - _ 150,7° (kloroform).

D) X és Y helyén hidrogénatomot, metoxicsoportot vagy metiléndioxicsoportot tartalmazó (VIIA) és (VIIB) általános képletű vegyületek előállítása

A (±) - 3-metoxi-5,6,8aU,9,10,11,12,12 a,/,, 13,13ae(-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin-8-ont más, például a 2B) referencia példában előállított (V) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, és a 4A) , 4B) és 4C) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (VIIA) és (VIIB) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(8aS,12aR,13aR)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin, op. 125-127°C; [c(]jj25 _ +154,5⁰ (kloroform);

(8aR,12aS,13aS)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino[2,1-g ] [ 1,6 Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino[2,l-g][l,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2,3-metiléndioxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin; és (8aS,12aR,13aR)-2,3-metiléndioxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin.

E) Különböző X és Y helyettesítőket tartalmazó (VIIA) és (VIIB) általános képletű vegyületek előállítása

A (+)-3-metoxi-5,6,8apl, 9,10,11,12,12a<U., 13,13aA.-dekahidroizokinof2,1-g][1,6]naftiridin-8-ont más, például a 2B) referencia példában leírt módon előállított (V) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, és a 4A), 4B) és 4C) referencia példa szerinti eljárásokat követve az alábbi (VIIA) és (VIIB) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(8aR,12aS,13aS)-2,3-dimetoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

-51(8aS,12aR,13aR)-2,3-dimetoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izoki.no[ 2,1-g] [ 1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-1,4-dimetoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-l,4-dimetoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2,3-(etilén-1,2-dioxi)-5,6,8a,9,10,11, 12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2,3-(étilén-1,2-dioxi)-5,6,8a,9,10,11, 12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-l-metil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-l-metil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2-metil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2-metil-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-metil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-metil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2,3-dimetil-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2,3-dimetil-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-etil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-etil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

-52(8aR,12aS,13aS)-3-izobutil-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-izobutil-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-(n-hexil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,

13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-(n-hexil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-l-metoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-l-metoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2-metoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2-metoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-gJ[1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-4-metoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-4-metoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-2-metil-5,6,8a,9,10,11,12,

12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-metoxi-2-metil-5,6,8a,9,10,11,12,

12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6J naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-etoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-etoxi-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-izopropoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

-53(8aS,12aR,13aR)-3-izopropoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-izobutoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-izobutoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-(n-hexil-oxi)-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3- (n-hexil-oxi)-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8aR, 12aS , 13aS )-3-hidroxi-5,6,8a, 9,10,11,12., 12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-hidroxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2,3-dihidroxi-5,6,8a,9,10,11,12,

12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2,3-dihidroxi-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-l,2-dimetoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-1,2-dimetoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-l,4-dimetoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-1,4-dimetoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3,4-dimetoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8aS, 1'2 aR, 13aR)-3,4-dimetoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

-54(8aR,12aS,13aS)-2,3-dietoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2,3-dietoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2,3-di(n-butoxi)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokj.no [2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2,3-di(n-butoxi)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-l,2-metiléndioxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,

13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-l,2-metiléndioxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2-klór-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2-klór-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-klór-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-klőr-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][1,6Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-4-klór-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin,’ (8aS,12aR,13aR)-4-klór-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-bróm-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-bróm-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-fluor-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

-55(8aS,12aR,13aR)-3-fluor-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2-fluor-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2-fluor-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin.

5. referencia példa 2-Metil-pirrol-3-karbonsav-dietil-amid előállítása

1.6 ml dietil-amin 30 ml toluollal készült oldatához

7,5 ml 2 mólos trimetil-aluminiumot adunk, és az elegyet 20 percig keverjük. Ezután 1,53 g 2-metil-pirrol-3-karbonsavetil-észtert adunk hozzá, és a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés után 2 N vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, és két alkalommal etil-acetáttal, majd három alkalommal metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert az egyesített extraktumból csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként 75 térfogatX etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. így 1,5 g 2-metilpirrol-3-karbonsav-dietil-amidot kapunk, amely 120-121°C-on olvad.

6. referencia példa l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-metil-pirrol3-karbonsav-dietilamid előállítása

3.6 g 2-metil-pirrol-3-karbonsav-dietil-amid 25 ml acetonitrillel készült oldatához 4,76 g di(terc-butil)-karbonátot és 0,10 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A mara-56-

dékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így 1,5 g l-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-pirrol-3-karbonsavdietil-amidot kapunk olaj alakjában.

7.referencia példa (+)-11-(terc-Butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahídro-3metoxi-benzoíalpirrolor2,3-elkinolizin-8-on és más (IX) általános képletű vegyületek előállítása

A) X helyén 3-metoxi-csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyület előállítása

2,8 ml ( 20 mmol) diizopropil-amint és 75 ml tetrahidrofuránt -70°C-ra hütünk, és 12,5 ml ( 20 mmol) 2,5 mólos n-butil-litiumot adunk hozzá. A kapott oldathoz 4,2 g (15 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-pirrol-3-karbonsavdietil-amid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, és az elegyet kb. 3 percig keverjük. Ezután 2,9 g (18 mmol) 6-metoxi-3,4-dihidroizokinolin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet kb. 30 percig -70 °C-on keverjük, majd hagyjuk -30°C-ra melegedni kb. 30 perc alatt. Ezt követően.100 ml vízzel hígítjuk, és két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot gyorsan kromatografáljuk , eluáláshoz 25 térfogatX etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így olajat kapunk, amelyet dietil-éterböl kristályosítunk. A (+.)-11-(terc-butoxi-karbonil )-5,6,8,11, 12,12a-hexahidro-3-metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8on 121-122°C-on olvad.

B) X és Y helyén 2,3-metiléndioxicsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyület előállítása ······· ' ·· ·· ·* ·

A 6-metoxi-3,4-dihidroizokinolint az 1B6) referencia példa szerint előállított 6,7-metiléndioxi-3,4-dihidroizokinolinnal helyettesítve, a 7A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (IX) általános képletű vegyületet kapjuk:

(+J-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-2,3-metiléndioxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on, op. 171-172°C.

C) Különböző X és Y helyettesítőket tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek előállítása

A 6-metoxi-3,4-dihidroizokinolint más (III) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, és a 7A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (IX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(+.)-11-( terc-butoxi-karbonil )-5,6,8,11,12,12a-hexahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+J-ll-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

1- metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

2- metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro4-metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

3- etoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

3-izobutoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(.+ )-11-( terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro3-(n-hexil-oxi)-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro3-hidroxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

• ♦ · ♦·♦· ···· • *«44 · • 4 4 4 4 * ’ ·««·«· · · ·» 44 44 4 · ·

-58(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

2.3- dihidroxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

2.3- dimetoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+.)-11-(terc-butoxi-karbonil )-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

1.4- dimetoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(.+ )-11- (terc-butoxi-karbonil )-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

3.4- dimetoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

2.3- dietoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

2.3- di(n-butoxi)-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

1.2- metiléndioxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizín-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

3.4- metíléndioxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+.)-11-( terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

2.3- (etilén-1,2-dioxi)-benzol a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

1- metil-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

2- metil-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+.)-11- (terc-butoxi-karbonil )-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

3- metil-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+.)-ll-(terc-butoxi-karbonil )-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

2.3- dimetil-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+.)-ll-(terc-butoxi-karbonil )-5,6,8,11,12,12a-hexahidro3-etil-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro3-izobutil-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

··«· · ·- ••'•χ ··»· • » » « « · ♦ · · * *♦*·’· ·· ·· ·ί · **

-59(+.)-11- (terc-butoxi-karbonil )-5,6,8,11,12,12a-hexahidro3-(n-hexil)-benzol a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butóxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

1- klór-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

( + )-11-(terc-butoxi-karbonil )-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

2- klór-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

( + )-11-(terc-butoxi-karbonil )-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

3- klór-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro3-bróm-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+.)-11-(terc-butoxi-karbonil )-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

2- fluor-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on; és (+.)-11- (terc-butoxi-karbonil )-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-

3- fluor-benzola]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on.

8.referencia példa ( + )-(8aZ, Ha^l2a^>)-3-Metoxi-5.6,8,8a_t9.10,ll.lla.l2,12adekahidrobenzoíalpirroloí2,3-e]kinolizin-8-on és más (X) általános képletű vegyületek előállítása

A) X helyén 3-metoxi-csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyület előállítása g (+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12ahexahidro-3-metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on, amelyet a 7.referencia példa szerint állítunk elő, és 3,5 g 5%-os aluminium-oxid-hordozós ródiumkatalizátor keverékét 200 ml etanolban kb. 275 600 Pa (40 psi) nyomáson hidrogénezzük 4 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk és 15 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kever jük, majd metilén-klorid és vizes ammónium-hidroxid között • •4« <·«· ··*·«

-60megosztjuk.A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1 térfogat% ammónium-hidroxidot és 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk, így ( X) általános képletű vegyül étként (±) - ( 8a«Z, lla*Z, 12a^.) -3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-ont kapunk, amely 98-99°C-on olvad.

B) X és Y helyén 2.3-metiléndioxicsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyület előállítása

A (±)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-ont (+)-11(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-2,3-metiléndioxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-onnal helyettesítjük, amelyet például a 7B) referencia példában leírt módon állítunk elő, és a 8A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (X) általános képletű vegyületet kapjuk:

(±) - ( 8aoí, lla<Z., 12a*Z.) -2,3-metiléndioxi-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on; op. 175176°C.

C) Különböző X és Y helyettesítőket tartalmazó (X) általános képletű vegyületek előállítása

A (+)-11-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-ont más, például a 7C) referencia példában előállított (IX) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, és a 8A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (X) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(±)~(8aot> lla<<, 12a<<)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-61- dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolízin-8-on;

(±)- (8ao4, lla<A 12ae<)-l-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(_+) — (8a<A, llac(, 12a^-2-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+) - ( 8ac<, llasA, 12acX)-4-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)- ( 8ac<, lla^£, 12ao<)“3-etoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolízin-8-on;

(+)-(8a=Z, lla<A, 12a«0 -3-izobutoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+) - ( 8ap<, lla«K, 12ac<)-3 - (n-hexil-oxi )-5,6,8,8a,9,10,11,

11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

( + ) - ( 8ao<, llaoí, 12ajc<) -3-hidroxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

( +)-( 8ac<, llaíX, 12ao<j -2,3-dihidroxi-5,6,8,8a,9,10,11,

11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-(8ao(, llacÁ, 12acA) ~2,3-dimetoxi-5,6,8,8a,9,10,11,

11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-( 8ao<, llao(, I2ao<)-1,4-dimetoxi-5,6,8,8a,9,10,11,

11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+.) — (8aex, lla«Á, 12aoQ-3,4-dimetoxi-5,6,8,8a,9,10,11,

1la,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+ ) - (8ao(, llaJk, 12a<^)-2,3-dietoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-( 8ao<, lla<X, 12ac<)-2,3-di (n-butoxi )-5,6,8,8a,9,10,

11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+ ) - (8a^ llae^ 12a«zQ -1,2-metiléndioxi-5,6,8,8a,9,10,

11,11a,12,12a-dekáhidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

( +)-(8ao(, llaoG 12ao<)~3,4-metiléndioxi-5,6,8,8a, 9,10,

-6211,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizín-8-on;

(±)-( 8ae<, llstX,» 12aAJ-2,3- (etilén-1,2-dioxi)-5,6,8,8a,9,

10,11,11a,12,12a-dekáhidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin8-on;

(i) - ( 8a^, lla«<, 12ao<)-l-metil-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)~ ( 8a<A, llac<, 12ao() -2-metil-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)~ (8acK, llac/, 12as() -3-metil-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)-( 8 a A, llacK, 12aA,)-2,3-dimetil-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrölo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8a_c^,lla_e(,12aoÖ-3-etil-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+)- (8a<X, llao<, 12aoQ -3-izobutil-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-( 8aoG llas<, 12a<s()-3-(n-hexil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+.)-(8acÁ> llaoG 12ac<)-l-klór-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(+.)-( 8ao<, 1 la<X, 12ao<)-2-klór-5,6,8,8a, 9,10,11,1 la, 12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

( + ) - (8a©<, llae{, 12aoQ -3-klór-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12 adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)“(8ao6 HacAj 12a</)-3-bróm-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)~( 8a^, llaoí* 12a,s0-2-f luor-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,

12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on; és (+ )-(8aX, llacZj 12aeL)-3-fluor-5,6,8,8a, 9,10,11,11a, 12,

12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on.

9.referencia példa ( + ) - ( 8a<< lla°L, 12aaé)-3-Metoxi-5,6,8,8a, 9,10,11 ,11a, 12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin és más (XI) általános képletű vegyületek előállítása

A) X helyén 3-metoxi-csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyület előállítása

7,6 g ( + )-( 8aJ., 1 la«C, 12a<)-3-metoxi-5,6,8,8a, 9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-ont, amelyet a 8.referencia példában állítunk elő, 125 ml tetrahidrofuránban oldva lassan 1,0 g litium-aluminium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adunk. Az elegyet visszafolyatás és keverés közben 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és egymást követően 2,5 ml vizet, 2,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 7,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, és a szürletet bepárol juk, így ( +)-(8at><, 1 la»/., 12a,£)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint kapunk olaj alakjában. Az olajat a következő reakcióban további tisztítás nélkül használjuk fel.

B) X és Y helyén 2,3-metiléndioxicsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyület előállítása

A (±)~ ( 8a<>(, lla^Z, 12a<)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-ont a (+)(8a$^, llaoí, 12at<)-2 , 3-metiléndioxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-onnal helyettesít jük , amelyet például a 8B) referencia példában leírt módon állítunk elő, és a 9A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (XI) általános képletű vegyületet kapjuk:

(+.) — (8ao(, lla<, 12ap<j-2,3-metiléndioxi-5,6,8,8a,9,10,11,

-6411a, 12,12a-dekahidrobenzo[alpirrolof 2,3-eJkinolizin.

C) X és Y helyén különböző helyettesítőket tartalmazó (XI) általános képletü vegyületek előállítása

A (+)- ( 8&Á, lla«(, 12a<^)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-ont más, például a 8C) referencia példában előállított (X) általános képletü vegyületekkel helyettesítjük, és a 9A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (XI) általános képletü vegyületeket kapjuk:

(±)-( 8a AHa^l 2a J^-5,6,8,8a, 9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e Jkinolizin;

(+)-(8ao(, 11 ad!, 12aJl)-l-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

( + ) - (8ac(, lla=A, 12ao<) -2-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo!2,3-eJkinolizin;

(±) ~ ( 8ac<, 1 la<A> 12a - 4-metoxi-5,6,8,8a, 9,10,11,1 la,

12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

(±)-( 8ad(, llao<, 12ao<)“3-etoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

(±)-( 8a<A» llacA, 12a<A)-3-izobutoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo!2,3-ejkinolizin;

(±)-( 8a<A, llaoS 12aoQ-3 - (n-hexil-oxi )-5,6,8,8a,9,10,11,

11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

(±)-( 8ao<, lla<A, 12a«Q-3-hidroxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

(+ ) - (8a<A, llaoi, 12ao(J-2,3-dihidroxi-5,6,8,8a,9,10,11,

11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(+.) — (8aoó, llaok, 12ac<Q-2,3-dimetoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo!2,3-eJkinolizin;

(±)^_(8a</.> 12adl)-l, 4-dimetoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

-6512,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(+)-(8a^. 11a/., 12ac<)-3,4-dimetoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( + ) - ( 8ac<, 1 la<A, 12apQ - 2,3-dietoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)- ( 8aoC, lla^ 12a,/) -2,3-di (n-butoxi )-5,6,8,8a,9,10,11,

11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( + ) - ( 8ac<, llac<, 12aoQ-l, 2-metiléndioxi-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±) — ( 8a<, llao(, 12a/,)-3,4-metiléndioxi-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( + ) - ( 8a<, 1 lao<j 12a«A)-2,3-( etilén-1,2-dioxi)-5,6,8,8a,9,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)- (8ac<, 11a/, 12aoQ-l-metil-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±) - ( 8ac/,1 lat/, 12ao<) - 2-met il-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,

12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±) — (8a«(, 11 a^, 12a^/)-3-metil-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,

12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±) — ( 8a«<, 11a/ 12a<A)-2,3-dimetil-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

(±)-(8a<lla<A,12aoQ-3-etil-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)- ( 8acA, lla<A 12a^<)-3-izobutil-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,

12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(+)- (8aoC, llaoÁ, 12aoQ-3-(n-hexil )-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aAlla</,12aoQ-l-klór-5,6,8,8a,9,10,ll,lla, 12,12adekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(+.) — (8ac<, 1 lac/, 12aoQ-2-klór-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12 a

-66dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8ao<, lla*k, 12ao()-3-klór-5,6,8,8a, 9,10,11,1 la, 12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8acA, Ua-A 12aoO-3-bróm-5,6,8,8a, 9,10,11,1 la, 12,12adekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( + )-(8a^, 1 lacÁ, 12ac£)-2-f luor-5,6,8,8a, 9,10,11,1 la, 12 , 12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin; és (±) - ( 8aA, llao<, 12aoQ -3-f luor-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,

12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin.

10.referencia példa ( +) - ( 1 lack, 12aTÁ)-3-Metoxi-ll-( 3-klór-propán-szülfonil) 5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzoí a]pírroloí 2,3-e1kinolizin és más (XII) általános képletű vegyületek előállítása

A) Olyan (XII) általános képletű vegyület előállítása,amelyben A propiléncsoport, X 3-metoxi-csoport,Z klóratom és n értéke 1

7,2 g (XI) általános képletű, a 9.referencia példában előállított ( + ) - (8atÁ, lla·^, 12aa() - 3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin és 7 ml trietil-amin 150 ml metilén-kloriddal készült oldatát 0°C-ra hütjük és 5,5 g 3-klór-propánszulfonil-klorid 50 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk hozzá. Exoterm reakció játszódik le. A kapott elegyet 0°C-on 30 percig keverjük, majd híg ammónium-hidroxiddal mossuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluáláshoz 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így ( + ) -(Sa'Á, llaJÍ, 12a<Z.)-3-metoxi-ll-( 3klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidro

-67benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint (azaz olyan (XII) általános képletű vegyületet , amelyben n értéke 1) kapunk olaj formájában.

B) Olyan (XII) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom, Z klóratom és n értéke 2

A (±)- ( 8a=<, llao(, 12a«Ö -3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint (±)-(8aR,12aS, 13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridinnel helyettesítjük,amelyet például a 4.referencia példában leírt módon állítunk elő, és a 10A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi, olyan (XII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben n értéke 2:

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin, olaj, amelyet etanol-éter elegyében vízmentes hidrogén-kloriddal kezelve hidrokloridsóvá alakítunk, azaz (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]-naftiridin-hidrokloridot kapunk, amely 203-205 °C-on olvadjt^Jp = +28,7° (c = 0,55, metanol).

C) Olyan (XII) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek A, X, Y és Z helyén különböző helyettesítőket tartalmaznak és n értéke 1

A (±) — (8a,>(., llatA, 12a<A)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,

12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint például a 9.referencia példában előállított (XI) általános képletű racém vegyülettel vagy egy (XI) általános képletű tiszta enantiomerrel helyettesítjük,és adott esetben a 3-klór-propán• · ·

-68szulfonil-kloridot egy megfelelő, ZASOgZ általános képletű halogén-alkil-szulfonil-halogeniddel helyettesítjük, amelyben Z klóratom és A 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és a 10A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi olyan (XII) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületeket állítjuk elő, amelyekben n értéke 1:

( 8a<k, 11 ad, 12ad)-3-metoxi-ll- ( klór-metánszulf onil )-5,6, 8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e ] kinolizin;

(8ad, 1lad, 12adj -3-metoxi-l1-(2-klór-etánszulfonil)-5,6, 8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad, 1 lad, 12a<) - 3-metoxi-l 1- ( 4-klór-butánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ad llad, 12a^-3-metoxi-l1-(3-klór-2-metil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo [ 2,3-e]kinolizin;

(8ad, llad,12ad)-3-metoxi-ll-( 3-klór-l, 2-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad, llad, 12ad)-3-metoxi-ll-( 6-klór-hexánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a d llao<, 12aJ>)~ll- (3-klór-propánszulfonil )-5,6,8,8a,

9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8 ad, llad, 12ad)-1-metoxi-l 1-( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8aoC, 11a 12adJ-2-metoxi-ll-( 3-klőr-proánszulfonil)-695,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8atÁ, llaJ^, 12a^ZJ-4-metoxi-l 1- ( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e ] kinolizin;

( 8at£, 1 lao(j 12aö4)-3-etoxi-ll - ( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8adk, lla^, 12a^-3-izobutoxi-ll-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8an4, lla^, 12aoC^-3^_(n-hexil-oxi )-11-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ao<, llacZ., 12ao()-3-hidroxi-ll - ( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a^4, llaj., 12a<ö()-2,3-dihidroxi-ll - ( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ao<, llao/, 12a^()-2,3-dimetoxi-l 1-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<A, lla=<, I2ao<)-1,4-dimetoxi-ll-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ac4, lla^, 12ao<)-3,4-dimetoxi-l 1-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a^Á, llaoi^ 12aoQ-2,3-dietoxi-ll - ( 3-klór-propánszulfo···<· ·4· ·»*· • · « 4 · · · • · « ·· · · · *4 «4 ·· * **

-70nil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,l2a-dekahidrobenzo[aJ pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aol, llaoö 12aT=4) -2,3-di(n-butoxi )-11-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]-pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ae<, 1 la-Z, 12a<=Z) -2,3-di (hexil-oxi )-11-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo [ 2,3-eJkinolizin;

( 8a<A, llaA, 12ack)-2,3-metiléndioxi-ll-( 3-klór-propánszulf onil)-5,6,8,8a,9,10,11,1la,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ao4, llae<, 12a«A)-2,3-metiléndioxi-ll-( klór-metánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[aJpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8acA, Hao<, 12a=l)-2,3-metiléndioxi-l1-( 2-klór-etánszulfonil) - 5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8β^, 1 la^Z, 12ao0-2,3-metiléndioxi-l1-(4-klór-butánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]-pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ao<, 1 la<5<, 12ao()-2,3-metiléndioxi-ll-( 3-klőr-2-metilpropánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ac<, llacX, 12β«ξ)-2,3-metiléndioxi-ll-( 3-klór-1,2-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ac<, 1 la «A, 12ao^) -2,3-metiléndioxi-l 1- ( 6-klór-hexánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ao(., lla<, 12a^Q-l, 2-metiléndioxi-ll-( 3-klór-propánszul• ••4 ·4«« ·»»»

-71fonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8aZ, lla^A, 12a4j-3,4-metiléndioxi-ll-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e Jkinolizin;

( 8a<^, 1 la^ 12a»<) -2,3 - (etilén-1,2-dioxi)-ll-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a^A, llao<, 12aoQ -1-metil-l 1- ( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3eJkinolizin;

( 8ac<, llaot, 12aoQ-2-metil-ll-( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3e Jkinolizin;

( 8ao(, lla<l, 12a<A)-3-metil-ll-( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3e]kinolizin;

( 8a<, lla<A, 12a40-2,3-dimetil-l 1-( 3-klór-propánszulfoni1)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidróbenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8aoi, lla^ 12a<)-3-etil-( 3-klór-propánszulfonil )-5,6,

8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8atÁ, lla^Á, 12a'Á)-3-izobutil-ll-( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2, 3-e Jkinolizin;

( 8ac£, llac*, 12aoL)-3-(n-hexil )-11-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8a<=í, 1 la^C, 12ao0 -1-klór-l 1- ( 3-klór-propánszulfonil)-725,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2, 3-e]kinolizin;

( 8ae(j llaoC, 12ao(.)-2-klór-ll-( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<A, lla«A, 12ac<)-3-klór-ll - ( 3-klór-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2, 3-e]kinolizin;

( 8ac<, lla<=4 12aoQ-3-bróm-3-klór-propánszulfonil )-5,6,8, 8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ao(, llao(, 12a<=*s)-2-f luor-11-( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin ; és (8adk> 1 lacK, 12acQ-3-f luor-11- ( 3-klór-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin.

D) Olyan (XII) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek A< X, Y és Z helyén különböző helyettesítőket tartalmaznak, és n értéke 2

A (+ )-(8a«Á, lla,/., 12aJj -3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint egy megfelelő, például a 3.referencia példában leírt módon előállított (VII) általános képletű racém vegyülettel vagy (VIIA) vagy (VIIB) általános képletű, például a 4.referencia példában leírt módon előállított tiszta enantiomerrel vagy kívánt esetben a 3-klór-propánszulfonil-kloridot egy megfelelő, ZASO2Z általános képletű halogén-alkil-szulfonilhalogeniddel helyettesítjük, amelyben Z klóratom és A 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és a 10A) referencia példa sze-73rinti eljárást követve az alábbi olyan (XII) általános képletü vegyületet kapjuk racém vagy optikailag aktív formában, amelyben n értéke 2:

(8acZ, 12a*Z, 13a=<)-3-metoxi-12-klór-metánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

( 8a^l, 12a«A, 13a<A)^-3-metoxi-12- ( 2-klór-etánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

( 8aA, 12a°L 13aoQ~3-metoxi-12- ( 4-klór-butánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

( 8acA, 12aoC, 13a^ - 3-metoxi-12 - ( 3-klór-2-met il-propánszulfonil) - 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8aoC, 12axZ, 13a»Q -3-metoxi-12 - ( 3-klór-l, 2-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokinof 2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8arA, 12a</_, 13a<Z) - 3-metoxi-12 - ( 6-klór-hexánszulfonil) 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

( 8ao(, 12a\£, 13aoC)-12- ( 3-klór-propánszulfonil )-5,6,8a, 9 ,

10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a«G 12a<<, 13a^)-2,3-metiléndioxi-12 - (3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,l3a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8ac<, 12ad, 13ac*J-2,3-metiléndioxi-12-(klór-metánszulfoni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6]naftiridin;

-74(8acA, 12a«S 13aok) -2,3-metiléndioxi-12- ( 2-klór-etánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6]naftiridin;

(8a<<, 12a«S 13aA)-2,3-metiléndioxi-(4-klór-butánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,l3a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6]naftiridin;

(8a<, 12a<<, 13acZj-2,3-metiléndioxi-12-( 3-klór-2-metilpropánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokinot 2, 1-g][1,6]naftiridin;

( 8as& 12a«A, 13a©Q-2,3-metiléndioxi-12- (3-klór-1,2-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izoki.no[ 2,1-g ] [ 1,6 ]naf tiridin;

(8atÁ, 12acA, 13acA) “2,3-met iléndioxi-12 - (6-klór-hexánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8aoÁ, 12ac<, 13aoQ-2,3-dimetoxi-12-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g] [1,6]naftiridin;

( 8ac£, 12ac<, 13ao^)-l, 4-dimetoxi-12-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6]naftiridin;

( 8a«A, 12βσ(, 13ao<)-2,3- (etilén-1,2-dioxi)-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8ao<, 12aA, 13ao(.)-l-metil-12-( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1—g]— [1,6 Jnaftiridin;

(8ae<, 12ao(, 13acKj-2-metil-12-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

-75( 8axA, 12&Ύ 13aoQ -3-met il-12 - ( 3-klór-propánszulf onil) 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][ 1,6Jnaftiridin;

(8aot, 12a<X, 13a^)-2,3-dimetil-12-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1gJ[1,6Jnaftiridin;

( 8a<<, 12a'<, 13aoQ-3-etil-12-( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8ao<, 12ac(, 1380(,) -3-izobutil-12 - ( 3-klór-propánszulf onil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8ao(, 12ac<, 13a(<J-3-(n-hexil )-12-( 3-klór-propánszulfoni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6Jnaftiridin;

( 8ao(, 12ao<, 13ao()-l-metoxi-12-( 3-klór-propánszulf onil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1— gj[1,6Jnaftiridin;

(8a»<, 12a<X., 13&^)-2-πιβ1οχΐ-12-( 3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,.13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

( 8ao6 12ao<, 13a©Q-4-metoxi-12-( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-gJ[1,6 Jnaftiridin;

( 8a^ 12a^4 lSa^-S-metoxi- (2-metil-3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

( 8ao<, 12a</, 13a<H-3-etoxi-12- ( 3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-gJ[1,6Jnaftiridin;

-76(8aoU, 12a®A 13a<=Q-3-izopropoxi-( 3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-gJ[1,6jnaftiridin;

(8ac<, 12ao<, 13a<dQ-3-izobutoxi-( 3-klór-propánszulf onil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6jnaftiridin;

(8a<<, 12acA, 13acAj-3-(n-hexil-oxi )-12-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-gj[1,6 Jnaftiridin;

(8a<*, 12ac<, 13a^0 - 3-hidroxi-12 - ( 3-klór-propánszulfonil) 5., 6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[ 2,1—gJ — [ 1,6Jnaftiridin;

( 8a<A, 12a«S 13aoQ-2,3-dihidroxi-12- ( 3-klór-propánszulfoni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][l,6]naftiridin;

(8atX, 12ao(, 13a^)-l, 2-dimetoxi-12- ( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[ 2,1g][1,6Jnaftiridin;

( 8ao<, 12a<X, 13a<Á)-l, 4-dimetoxi-12- ( 3-klór-propánszulfoni1) — 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g]-[1,6 Jnaftiridin;

(8ao(, 12ao(, 13ao0~3,4-dimetoxi-12-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g J[1,6 Jnaftiridin;

(8aοζ 12ao<,13ao<) -2,3 ,dietoxi-12- ( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1gj[l,6Jnaftiridin;

(8as£, 12a^ 13a<A.)“2,3-di (n-butoxi )-12-( 3-klór-propánszul fonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-gJ[1,6 Jnaftiridin;

-77( 8aA, 12aTA, 13a<aÁ)-l, 2-met iléndioxi-12-( 3-klór-propánszulfoníl)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8acA, 12aoí, 13a<<)-2-klór-12- (3-klór-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

( 8aoí| 12a«<, 13ac(,)-3-klór-12- ( 3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

( 8atA 12ao<, 13aoi)-4-klór-12-( 3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

( 8a<X, 12acA, 13aoQ-3-bróm-12-( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1.6] naftiridin;

( 8aeG 12adl, 13a©<)-3-f luor-12- ( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin; és ( 8ao<, 12ao(, 13a^A)-2-f luor-12-( 3-klór-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1.6] naftiridin.

11.referencia példa ( + )-(8a<Z, 1 lacK, 12a<^) - 3-Metoxi-ll - ( 3-amino-propánszulfonil )5.6.8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzoΓ alpirrolof 2,3elkinolizin és más (XIV) általános képletű vegyületek előállítása

A) Olyan (XIII) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és n értéke 1 g , a 10.referencia példában előállított (XII) ál

-78talános képletű (±) - ( 8a^Z, 1 laj., 12a-Á)-3-metoxi-ll-( 3-klórpropánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidroben— zo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin, 1,6 g nátrium-azid és 50 mg nátrium-jodid elegyét 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban keverjük 80°C-on egy éjszakán át. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, és három alkalommal dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és maradékként (±)-(8aJ, lla<A, 12ac0-3-metoxi-l1-(3-azido-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10, 11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint, azaz olyan (XIII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben n értéke 1.

B) Olyan (XIV) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és n értéke 1

A (XIII) általános képletű vegyületet aztán 100 ml, vízmentes hidrogén-kloridot feleslegben tartalmazó etanolban oldjuk, és 1,7 g 20%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet 344 500 Pa (50 psi) nyomáson 18 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot metilén-klorid és vizes ammónium-hidroxid között megosztjuk, a metilén-kloridős réteget elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így (±)-(8a<X, lla<A, 12ac<)-3-metoxi-ll-(3-aminopropánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint, azaz olyan (XIV) általános képletű vegyületet kapunk olaj formájában, amelyben n értéke 1.

C) Olyan (XIV) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, X 3-metoxi-csoport, Y hidro-79- génatom és n értéke 2

A (+ ) - ( 8acÁ, llaot, 12a^,) -3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint a 10B) referencia példában előállított (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-5,6, 8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridinnel helyettesítjük és a 11A) és 11B) referencia példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi olyan (XIV) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben n értéke :

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(3-amino-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]-naftiridin, olaj , amelyet etanol és éter elegyében vízmentes hidrogén-kloriddal kezelve hidrokloridsóvá, azaz (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(3-amino-propán-szülfonil)-5,6, 8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]~ naftiridin-hidrokloriddá alakítunk, [ ]p = +26,8° (c = 0,22, metanol).

D) Olyan (XIV) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek A, X és Y helyén különböző helyettesítőket tartalmaznak és n értéke 1

A ( + )-(8a$£, Hadi, 12a^)-3-metoxi-ll-( 3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint olyan racém vagy tiszta enantiomer formájában levő (XII) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben n értéke 1, és a 11A) és 11B) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi olyan (XIV) általános képletű vegyületeket kapjuk racém vagy optikailag aktív formában, amelyekben n értéke 1:

(8a/j 1 latZ, 12aTjQ-3-metoxi-ll- (amino-metánszul fonil) 5,6,8,8a,9,10,11,1la,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

-80(8a<A 1 la=A, 12a<A)-3-metoxi-ll- (2-amino-etánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2, 3-e]kinolizin;

(8ao<, llaoí, 12apk)-3-metoxi-ll - (4-amino-butánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a<A« 11a <S.12a<A) - 3-metoxi-ll - ( 3-amino-2-metil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[alpi rrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a<A, lla<A, 12a<J>)-3-metoxi-ll- ( 3-amino-1,2-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8at<, llatA, 12a>>)-3-metoxi-ll - ( 6-amino-hexánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8a?A, lla<S 12ao<) — 11 — ( 3-amino-propánszulf onil )-5,6,8,8a,

9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a«A, llaoÁ, 12ao<)-l-metoxi-ll - ( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a<+s Hat*, 12aoQ-2-metoxi-ll-( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8act, lla<A, 12a<A)-4-metoxi-ll-( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<, lla«K_>12a<Á)-3-etoxi-ll-( 3-amiono-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<£, Had, 12ae(,)-3-izobutoxi-ll- (3-amino-propánszulfo-81ni1)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ack, 1 la«<, 12a<k) - 3- (n-hexil-oxi )-11-( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aot|llaoL, 12a<) -3-hidroxi-l 1- ( 3-amino-propánszulfonil) 5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a«A, 11β<^,12β·»<)-2,3-dihidroxi-l 1- ( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]-pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ack, llacA, 12ae<)-2,3-dimetoxi-ll-( 3-amino-propánszulfoni1)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a(A, 1 la^, 12aoQ-l, 4-dimetoxi-l 1- (3-amino-propánszulfoni1)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ani, 1 la<A, 12atsQ-3,4-dimetoxi-l 1- ( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( eaok, lla<A, 12aoQ^_2,3-dietoxi-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a«<, 112adJ -2,3-di (n-butoxi )-11-( 3-amino-propánszulf onil )-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aol, 1 lacQ 12a^)-2,3-di (hexil-oxi )-11-( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8a<<, llaoí., 12a«Q-2,3-metiléndioxi-ll-( 3-amino-propán-82szulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[aJpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad., Had., 12a<)-2,3-met iléndioxi-l 1- ( amino-metánszulfoni1)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8ad, llad,, 12a<)-2,3-metiléndioxi-l1-( 2-amino-etánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8 a d, 1 lad., 12a<)-2,3-metiléndioxi-ll-(4-amino-butánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e Jkinolizin;

(8ad, llao<, 12aoQ-2,3-metiléndioxi-ll-( 3-amino-2-metilpropánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8 ad., llaA, 12a<d.)-2,3-metiléndioxi-ll-( 3-amino-1,2-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo!2,3-eJkinolizin;

( 8β(Λ, 11 ad. 12ae<)-2,3-metiléndioxi-l1-(6-amino-hexánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo I2,3-eJkinolizin;

(8a<A, llad., 12a^)-l,2-metiléndioxi-l1-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo! 2 , 3-e Jkinolizin;

( 8a<^, llatA, 12adQ-3,4-metiléndioxi-ll- ( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo! 2,3-eJkinolizin;

( 8ao(, 11 ad., 12a<^)-2,3 - (etilén-1,2-dioxi )-11-( 3-aminopropánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo-[ajpirrolo!2,3-eJkinolizin;

( 8a«d, llaA, 12a<A)-1-metil-11-( 3-amino-propánszulf onil)«··· »·’·

-835,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e Jkinolizin;

( 8ad, llad, 12 ad) -2-metil-11- ( 3-amino-propánszulf onil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8.ao<, llad, 12a«d)-3-nietil-ll-( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8ad,llad,12asd)^-2,3-dimetil-l1-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8ad,llad, 12a<d)^-3-etil-ll-(3-amino-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8ad, 11 ad, 12 ad) - 3-izobutil-11- ( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aA, llad, 12a«d)^-3-(n-hexil )-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad, llad, 12a<d)-1-klór-( 3-amino-propánszulfonil )-5,6,8, 8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad llad, 12a«()-2-klór-ll-( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8ad llad, 12ad.)-3-klór-ll - (3-amino-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8a<<, llad, 12a<*^-3-bróm-l 1-( 3-amino-propánszulfonil)• « « ··»· · 4 · · · · • 44 ·· ·· · ·· ·· *· * ··

-845,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aJ., llaJ, 12as<)-2-fluor-ll-( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; és (8aut, lla«C, 12ao£)-3-f luor-11-( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin.

E) Olyan (XIV) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek A, X és Y helyén különböző helyettesítőket tartalmaznak és n értéke 2

A (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridint olyan racém vagy tiszta enantiomer formában levő (XII) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben n értéke 2, és a 11A) és 11B) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (XIV) általános képletű vegyületeket kapjuk racém vagy optikailag aktív formában, amelyekben n értéke 2:

(8aoZ, 12aeí, 13aö^)-3-metoxi-12 - (amino-metánszulfonil) 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

( 8a<£, 12a^/, 13a«<)-3-metoxi-12 - ( 2-amino-etánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

(8atZ, 12a^(, 13ao<)-3-metoxi-12-(4-amino-butánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

(8aoC, 12a</, 13ao() - 3-metoxi-12 - ( 3-amino-2-metil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

··«· ·»·· ·««« 4 ·>· • · » ί · · • · · · * » · « · · · ι ·* ·

4« ·* 5· · ·*

-85( 8aA 12ax£, 13aJj-3-metoxi-12-( 3-amino-l ,2-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

( 8aot, 12a 13a*O - 3-metoxi-12 - ( 6-amino-hexánszulf onil) 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

( 8ac£, ^a^ 13a<a()-12- ( 3-amino-propánszulf onil )-5,6,8a, 9 , 10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin ;

(12a<s6 13a*s)-2,3-metiléndioxi-12- ( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a=/, 12a<A, 13ao<)-2,3-metiléndioxi-12-(amino-metánszulfoni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][l,6]naftiridin;

(8ae(, 12βό^ 13aoQ-2,3-metiléndioxi-12 - ( 2-amino-etánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g ] [ 1,6 ]naftiridin;

( 8ac(, 12ao<, 13aA.) -2,3-metiléndioxi-12 - (4-aInino-butánszulf oni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8atÁ, 12a<oG 13a</4 -2,3-metiléndioxi-12 - ( 3-amino-2-metilpropánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8aq(, 12a^X 13a»a<)-2,3-metiléndioxi-12-( 3-amino-l, 2-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

( 8aotj 12a 13a«j0 -2,3-metiléndioxi-12 - ( 6-amino-hexánszulfoni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

-86( 8aj., 12ad, 13acÁ) -2,3-dimetoxi-12-( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6Jnaftiridin;

(8ao(, 12ac<, 13^)-1,4-dimetoxi-12-(3-amino-propánszulfoni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[ 2,1g][1,6]naftiridin;

(8acZ, 12ac(, 13ao()-2 » 3 - (etilén-1,2-dioxi ) -12-3-amino-propánszulf onil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokinoí 2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a^A, 12a^ 13a^ - l-metil-12-( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1.6] naftiridin;

(8aj/, 12atZj 13a^)-2-metil-12-( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1.6] naftiridin;

(8ag(, 12a 13as<)-3-metil-12 - ( 3-amino-propánszulfonil) 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1—g]— [1.6] naftiridin;

( 8a<^( 12ao(, 13ao() -2,3-dimetil-12 - (3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6 Jnaftiridin;

(8ao(j 12β«ζ, 13ajJ-3-etil-12- ( 3-amino-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

( 8a^ 12a«(, 13^Aj-3-izobutil-12- ( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6Jnaftiridin;

( 8ao(, 12a</^ 13ao<.)-3-(n-hexil)-12-(3-amino-propánszulfoni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6 Jnaftiridin;

-87( 8ack, 12a<=L, 13a<A) -l-metoxi-12- ( 3-amino-propánszulfőni 1) 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

( 8a<S 12a'a<_> lSac/J -2-metoxi-12- ( 3-amino-propánszulfonil ) 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

(8ac<, 1 2acZ, 13ao^) -4-metoxi-12 - ( 3-amino-propánszulf onil) 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

(ea’aC, 12a<=<, 13a'wQ-3-metoxi-2-metil-12 - (3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino-[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8adL 12aeÁ« 13aXj-3-etoxi-12-( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1—g]— [1,6]naftiridin;

(8ac<, 12aoG 13ao4~3-izopropoxi-12 - ( 3-amino-propánszulfoni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g] [ 1, 6]naftiridin;

(8a«(, 12a<A 13a^ -3-izopropoxi-12 - ( 3-amino-propánszulfőni 1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6]naftiridin;

(8a^4 12ao(, 13ac<) -3 - (n-hexil-oxi )-12-( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a^ 12aJ(, 13a<aQ-3-hidroxi-12- (3-amino-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

(8a<^ 12ao<, 13ap^)-2,3-dihidroxi-12-( 3-amino-propánszulfoni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6]naftiridin;

(8a/, 12a/ lSa^-1,2-dimetoxi-12-(3-amino-propánszulfoni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6]naftiridin;

(8a/ 12 a/, 13a«Q-l, 4-dimetoxi-12-( 3-amino-propánszulfoni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g] [ 1, 6Jnaftiridin;

(8a/ 12a?/ 13a/)-3,4-dimetoxi-l2- ( 3-amino-propánszulfoni1)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][1,6]naftiridin;

(8a/, 12a?/,, 13a/)-2,3-dietoxi-12 - ( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1g][l,6]naftiridin;

(8a/ 12a/, 13a</-2,3-di (n-butoxi )-12-( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8a/, 12a/13a/)-l,2-metiléndioxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(ea^12a/, 13aoQ-2-klór-12-(3-amino-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8a/, 12a·/, 13a/)-3-klór-12-( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]- [1,6]naftiridin;

(8 a/12 a/ 13a/)-4-klór-12-(3-amino-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8a/ 12a/ 13a/)-3-bróm-12-( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

-89( 8a<A 12a”4,13a «^-3- fluor-12- ( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-gΙΕ 1 , 6 ]naf t iridin ; és ( 8aoU, 12atA, 13aA.)-2-fluor-12-( 3-amino-propánszulfonil )5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-gΙΕ 1,6] naftiridin.

1.példa (+) - (8a^, 1 la<A, 12a<Z,)-3-Metoxi-ll-metánszulfőni 1-5,6,8,8a,9,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzora]pirroloE 2,3-e1kinolizin és olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R alkilcsoport, cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(kevés szénatomos)alkil-csoport és n értéke 1

A) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R metilcsoport, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és n értéke 1

1,6 g (XI) általános képletű, a 7.referencia példában előállított (±)-(8a«S 12ao<)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,

11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin és 1 ml trietil-amin elegyét 25 ml metilén-kloridban 0°C-ra hütjük, és 0,4 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet 0°C-on 30 percig keverjük, majd híg ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, így (±)-(8ac£, llad(, 12adQ-3-metoxi-ll-metánszulfonil-5,6,8,8a, 9 , 10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint, azaz olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk olaj alakjában, amelyben n értéke 1 és R alkilcsoport. Az olajat etanolban oldjuk, és az oldatot vízmentes éteres hidrogén

90klorid-oldattal megsavanyítjuk. A kikristályosodott hidrokloridsó 253-254°C-on olvad.

B) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R metilcsoport, X és Y 2,3-metiléndioxi-csoport és n értéke 1

A (±)-(8acZ,llatZ, 12aJj - 3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizint ( + ) -(8acZ., lla«<, 12a^<)-2,3-met iléndioxi-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizinnel helyettesítjük, amelyet például a 9.referencia példa szerint állítunk elő, és az 1A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi olyan (1) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben n értéke 1:

(+.)- ( 8a<A, lla<Á, 12a«Á) -2,3-metiléndioxi-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3eJkinolizin-hidroklorid, op. 258-259°C.

C) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R alkilcsoport, cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(kevés szénatomosJalkil-csoport, X és Y különböző .jelentésű és n értéke 1

Kívánt esetben a ( +) - (8aci, 1 la<A, 12a«<)-3-metoxi-5,6,8, 8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e Jkinolizint racém elegy vagy tiszta enantiomer formában levő (XI) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, amelyeket például a 9C) referencia példában leírt módon állítunk elő, és kívánt esetben a metánszulfonil-kloridot a megfelelő, ZSO2R általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben R kevés szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport vágy fenil-(kevés szénatomos ) alkil-csoport , Z klóratom vagy brómatom, és az 1A)

-91példa szerinti eljárást követjük, így olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk racém vagy optikailag aktív formában, amelyben n értéke 1:

(8a«Á, lla^Á, 12aoQ-3-metoxi-ll- (1-etánszulfonil )-5,6,8,8a,

9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<A, lla<^, 12a^0 - 3-metoxi-ll - (1-propánszulf onil )-5,6,8,

8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aAllaK, 12ao<)- 3-metoxi-ll -(2-metil-propánszulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a</, llac<, 12a<A) - 3-metoxi-l 1- (1-hexánszulfonil )-5,6,

8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a«S lla<A, 12ac<)-3-metoxi-l l-( fenil-szül főni 1 )-5,6,

8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a«A, llao4,12adQ-3-metoxi-l 1- (4-metoxi-fenil-szulfonil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a<A, llaeA, 12ao^|s)-3-metoxi-l 1-(fenil-metil-szülfonil)5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a<A, lla<Á, 12aJ)-ll-metánszulfőni 1-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8βΛ, llads, 12ajJ-2,3-dietoxi-ll-metánszulfőni 1-5,6,8,8a,

9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aot, lla^G 12a<4)-2,3-di (n-butoxi )-11-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo(ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

-92( 8aA 1 la/, 12a<A) -2,3-di (hexil-oxi )-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a«L, 11a/, 12 a/)-2,3-metiléndioxi-11-(1-etánszulf onil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo-[ajpirrolo[2,3-e]-kinolizin;

(8a/, llaeC, 12 a/) -2,3-metiléndioxi-11- (1-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[alpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a/, 11a/, 12a/)-2,3-metiléndioxi-11- ( 2-metil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a/, 11a/, 12 a/)-2,3-metiléndioxi-11- (1-hexánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a/, 1 la/, 12a<)-2,3-met iléndioxi-11- ( f enil-szülf onil )5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a/, 11a/, 12 a/)-2,3-metiléndioxi-1l-(4-metoxi-fenilszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8 a/, 1 la·/, 12 a/)-2,3-metiléndioxi-11-( fenil-metil-szulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirroΙοί 2,3-e]kinolizin;

(8a/, lla/, 12a/)-l, 2-metiléndioxi-l 1-inetánszulfonil5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a/, 11a/, 12a«A)-3,4-metiléndioxi-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

-93( 8ad> llad» 12a^) -11-( 1-etánszulfonil )-5,6,8,8a,9,10,11,

1la,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ad, 11 ad, 12ad)-1-metoxi-l1-metánszulfonil-5,6,8,8a, 9 ,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8ao(, llack, 12 ad) -2-metoxi-1 1-metánszulf onil-5,6,8,8a, 9 ,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8ao(, llad, 12 ad) -4-metoxi-l1-metánszulfonil-5,6,8,8a, 9 ,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8 ad, llad, 12 ad)-3-etoxi-11-metánszulfőni 1-5,6,8,8a, 9 ,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8ad, llad, 12ad)- 3-izobutoxi-11-metánszulfonil-5,6,8,

8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin ;

( 8ad, llad, 12ad)-3-(n-hexil-oxi)-11-metánszulfonil-5,6 , 8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[aJpirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8 ad, 11 ad, 12ad)-3-hidroxi-11-metánszulf onil-5,6,8,8a, 9 , 10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8ad, 1 lad, 12adj ~2,3-dihidroxi-ll-metánszulfonil-5,6,8, 8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[aJpirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8 ad, llad, 12ad)-2,3-dimetoxi-11-metánszul főni 1-5,6,8, 8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[aJpirrolo[2,3-e Jkinolizin;

(8ad, 1lad, 12ad)~l,4-dimetoxi-11-metánszulfonil-5,6,8, 8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin ;

(8 ad, 11 ad, 12ad)-3,4-dimetoxi-11-metánszulfonil-5,6,8,

8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJ kinolizin;

-94(8 a JL, 11 ad, 12a^Q-2,3-( etilén-1,2-dioxi)-11-metánszulfoni1)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ac4, 11 ad, 12adJ-l-metil-ll-metánszulfonil-5,6,8,8a, 9 , 10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8atA, lla<, 12a<A)-2-metil-l 1-metánszulfőni 1-5,6,8,8a, 9 ,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a»G 11 ad, 12a'd)-3-metil-ll-metánszulfonil-5,6,8,8a, 9 ,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad, 1 lad, 12a<Á) -2,3-dimetil-11-metánszulfőni1-5,6,8,

8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad, llack, 12a«A)-3-etil-11-metánszulfonil-5,6,8,8a, 9,10 , 11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad, 1 lad, 12 ad) -3-izobutil-11-metánszulfonil-5,6,8,8a,

9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8 ad, 11 ad» 12a d)-3 - (n-hexil )-ll-metánszulfonil-5,6,8,8a, 9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo-[2,3-e]kinolizin;

(8adj 1 la-=A, 12a4j -1-klór-11-metánszulfonil-5,6,8,8a, 9 ,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8 ad, 11 12a -2-klór-11-metánszulfonil-5,6,8,8a, 9 ,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo(a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8 ad, llaj^ 12a^)-3-klór-l 1-metánszulfonil-5,6,8,8a, 9 ,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ad*11ad, 12a«Q-3-bróm-l1-metánszulfonil-5,6,8,8a,9,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a<, 11 ad, 12ae\) -2-f luor-11-metánszulfőni 1-5,6,8,8a, 9 ,

10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; és (8ad Hadi 12ad)-3-fluor-11-metánszulfonil-5,6,8,8a, 9 ,

-9510,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin.

2.példa ( + )-(8at£, Haj, 12acJl)-3-Metoxi-ll-r 3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil1-5,6,8,8a,9.10.11,lla,12,12a-dekahidrobenzoíajpirrolor2,3-elkinolizin és olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben kevés szénatomos alkilcsoport

A) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport. metilcsoport, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és n értéke 1

1,6 g, a 9.referencia példában előállított, (XIV) általános képletű ( + )-( 8a4, llal, 12a<A)-3-metoxi-l 1-( 3-aminopropánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin és 1 ml trietil-amin elegyét 25 ml metilén-kloridban 0°C-ra hütjük, és 0,4 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet 30 percig 0°C-on keverjük, majd híg ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, így ( + )-(8a<A, lla»<, 12a«K)-3-metoxi11-[3-(metánszulfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10, 11,1la,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint, azaz olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk olaj alakjában, amelyben n értéke 1 és alkilcsoport. Az olajat etil-acetát és hexán elegyéböl kristályosítjuk, és 145-146 °C-on olvadó szilárd anyagot kapunk.

B) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, metilcsoport, X 3-metoxi- csoport, Y hidrogénatom és n értéke 2

A (+ )- (8a«t, lla*<, 12ajj -3-metoxi-l 1- ( 3-amino-propánszul

-96fonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pírrólo[2,3-e]kinolizint (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13 a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridinnel helyettesítjük,amelyet például a 11C) referencia példa szerint állítunk elő, és a 2A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi, olyan (1) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben n értéke 2, és aztán maleátsóvá alakítjuk:

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[ 2,1-g ] [ 1,6 ] naf tiridin-maleát, op. 108-109°C; [<A]p = +9,9° (c = 1,1, metanol).

C) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben kevés szénatomos alkilcsoport. A, X , Y és n .jelentése különböző

Kívánt esetben a (±) - (8a-4,1 la'A, 12aJj-3-metoxi-11 - (3amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint olyan racém vagy tiszta enantiomer formában levő (XIV) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, amelyekben n értéke 1 vagy 2, és amelyeket például a 11D) és 11E) referencia példa szerint állítunk elő, és kívánt esetben a metánszulfonil-kloridot olyan ZSí^R^ általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben kevés szénatomos alkilcsoport, Z klóratom vagy bróm-atom, és a 2A) példa 'szerinti eljárást követjük,így az alábbi,racém vagy optikailag aktív formában levő olyan (1) általános képletű vegyületeket kapjuk,amelyekben n értéke 1 vagy 2, és RÍ kevés szénatomos alkilcsoport:

(8a-4,11a 12a«Q-3-metoxi-11- [ 3- (etánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo·«» ···

-97[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a-Á, 1 lacA, 12a<sQ - 3-metoxi-ll-[ 3 - (propánszulfonil-amino ) propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<A, 1 la<A, 12a<A)- 3-metoxi-l l-[ 3 - (hexánszulfonil-amino ) propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8asA, lla«k, 12a<)-3-metoxi-ll-(metánszulfonil-amino-metánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<<, 1 la'S 12a«A)-3-metoxi-ll-[ 2-(metánszulfonil-amino )etánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(ea'Á, Ha«A, 12a<^)-3-metoxi-l 1-[4- (metánszulfonil-amino )butánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzofa]pirrolo!2,3-e]kinolizin;

( 8ac<, 1 lao(, 12a4>) - 3-metoxi-l l-[ 3 - (metánszulf onil-amino) 2-metil-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a(A, 1 la«l, 12acA)-3-metoxi-ll - [ 3 - (metánszulf onil-amino ) 1,2-dimetil-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<A, 1 latA, 12aeCj-3-metoxi-l l-[ 6 - (metánszulfonil-amino )hexánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo!2,3-e]kinolizin;

( 8a<A, lla«hl2ac<)-ll-[ 3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil ]-5 ,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo!2,3-e]kinolizin;

( 8aiA, 1 laok, 12adQ-l-métoxi-ll-[3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo« · · «·«« · · ·« « 4 · ί • β · * · • · « · · * « ·« « ··

-98[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a«k, llaA, 12aAj - 2-metoxi-ll - [ 3 - (metánszulfonil-amino )propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8atf, lla^., 12a A) -4-metoxi-l 1-[ 3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8aít, llao(, 12a<\)-3-etoxi-ll - [ 3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8at<, lla<A, 12a^)- 3-izobutoxi-ll-[3- (metánszulfonil-amino )-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8aA, llaoC, 12a«() - 3- (n-hexil-oxi )-11-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ad, lla<Á, 12ae()-3-hidroxi-ll-[ 3-(metánszulfonil-amino )propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<<, llaA , 12ao^)-2,3-dihidroxi-ll-[ 3 - (metánszulf onilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<A« lla«A, 12adj -2,3-dimetoxi-ll-[ 3 - (metánszulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzoíajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a<<, llacA, 12aA)~l ,4-dimetoxi-l1-[3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]— 5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8aA, Ha<l, 12ae0-3,4-dimetoxi-ll-[ 3-(metánszulfonil-amino)-propánszulf onil J-5 ,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidro• · · 4

-99benzofaJpirrolof 2,3-eJkinolizin;

(8aJ., llaJs, 12a<A)-2,3-dietoxi-l 1-[ 3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]— 5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[aJpirrolof2,3-ejkinolizin;

( 8aTÁ, lla’A, 12ao() -2,3-di(n-butoxi ) — 11 — [ 3- (metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e jkinolizin;

(8a«Á, lla<<, 12a<)-2,3-di (hexil-oxi )-11-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzofajpirrolof 2,3-e jkinolizin;

(8a<Z, lla<=(, 12aok)-2,3-metiléndioxi-ll-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfőni1]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a ok, llaol, 12a<)-2,3-metiléndioxi-l1-[ 3- (etánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<A> lla«(, 12a«k)-2,3-metiléndioxi-l 1- [ 3-(propánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[ajpirrolo[ 2,3-eJkinolizin;

( 8a«U llatZ, 12a«jQ~2,3-metiléndioxi-ll-[3-(hexánszulfonilamino)-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzofajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8a\) llaA, 12a<A)-2,3-metiléndioxi-ll-(metánszulfonilamino-metánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzof ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8aet, llae^, 12a«<)-2,3-metiléndioxi-l 1- [ 2-(metánszulfonilamino)-etánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzofaJpirrolof2,3-eJkinolizin;

(8aA, llad., 12a<dj-2,3-metiléndioxi-ll-[3-(etánszulfonilamino)-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-deka·«,* ···· ·····«· ·· ·« ·· ·« « ··

-100hidrobenzo[a]pirrolof2,3-e]kinolizin;

( 8acÁ, 1 la<Á, 12a<ÁJ -2,3-metiléndioxi-11-[ 3-(propánszulfonil-amino)-propánszülfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a«S 1 la«(, 12a<;^) -2,3-metiléndioxi-11-[ 3 - (hexánszulfonilamino)-propánszulfonil1-5,6,8,83,9,10,11,113,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8acÁ, 11a 12a<K)-2,3-metiléndioxi-11-(metánszulfonilamino-metánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ao<, llac{, 12ao()-2,3-met iléndioxi-11-[ 2 - (metánszulfonilamino)-etánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<=(, Hadi, 12aoQ-2,3-metiléndioxi-ll-[4-(metánszulfonilamino)-butánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8aok, lla<»(, 12ao<)-2,3-metiléndioxi-l1-[3-(metánszulfonilamino)-2-metil-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<<, llao<, 12a<A)-2,3-metiléndioxi-l1-[ 3-(metánszulfonilamino)-1,2-dimetil-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<A, llae<, 12ac0-2,3-metiléndioxi-ll-[6-(metánszulfonilamino)-hexánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidro-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ao<, lla<A, 12acQ-l, 2-metiléndioxi-ll-[ 3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,lla,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<Á, 1 la<x, 12a«Q -3,4-metiléndioxi-ll - [ 3-(metánszulfonilamino)-popánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekai ···· 9 ·· ··*· ···· • · · « · 9 »««>· · · ··»···· ·· ·« ·· ·♦ * ·*

-101hidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad,llad,12a=Q-2,3—(etilén-1,2-dioxi) — 11 — [3-(metánszulf onil-amino )-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,

12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8ad,llad,12ad) -1-metil-11-[3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ad, 11a*, 12ad)-2-metil-ll-[3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8aJ., 1 lad, 12ad) -3-met il-11- [ 3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad, llad, 12aJ~-)-2,3-dimetil-l 1-[ 3 - (metánszulfonil-amino )-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8ad, llad,12ad)-3-etil-11-[3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad, llad., 12ad)~3-izobutil-ll -[ 3-(metánszulfonil-amino )-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8ad, llad, 12a<d)-3-(n-hexil)-[3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8a<<, 1 la«S 12adJ~l^-klór-ll - [ 3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ad, llad» 12a<d) ~2-klór-l 1-[ 3-(metánszulf onil-amino) propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo·· »··4 ···· • · β · • · · · · * *

4« 4» <<» * ··

-102[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a·/, llasA, 12a^)-3-klór-ll-[ 3-(metánszulfonil-amino ) propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8at<, IIööG 12a_olJ-3-bróm-ll - [ 3 - (metánszulf onil-amino )propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a^(, 11aot, 12a^)-2-fluor-[3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

.( 8a$L, 1 lao4> 12a_o0-3-f luor- [ 3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a</, 12ae4 13a^)-3-metoxi-12-[ 3- (etánszulfonil-amino)propánszulfonil-]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a o(, 12ao<, 13ats()-3-metoxi-12-[3-(propánszulf onil-amino)propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8ao(, 12aoG 13a_o^)-3-metoxi-12-[ 3 - (hexánszulf onil-amino ) propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a^Á, 12a</> 13a^)-3-metoxi-12-(metánszulfonil-amino-metánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( ea^, 12a «ζ 13aeZ) -3-metoxi-12-[ 2 - (metánszulf onil-amino ) etánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8 a öt, 12ác/, 13a^)-3-metoxi-l2-[4-(metánszulfonil-amino ) butánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-103izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a<A, 12aA 13aZ^)-3-metoxi-l 2-[ 3-(metánszulfonil-amino )2-metil-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8 a J, 12a«Á, 13a<£)-3-metoxi-12- [ 3- (metánszulfonil-amino ) 1,2-dimetil-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a«A, 12a./, 13ae/)-3-metoxi-12- [ 6 - (metánszulfonil-amino ) hexánszulfonil] — 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a^4 12a<=A, 13a^Z) -12-[ 3- (metánszulfonil-amino )-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a^A 12a«^, 13ai£)-2,3-metiléndioxi-12-[ 3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a<X, 12ao(, 13a<o()-2,3-metiléndioxi-12-[ 3 - (etánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8acZj 12asZ, 133^/)-2,3-metiléndioxi-12 - [ 3 - (propánszulfőni 1) -propánszülfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a-=Z, 12a_o^ 13aoQ-2,3-metiléndioxi-12-[3-(hexánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a«>C 12acZ, 13ae<) -2,3-metiléndioxi-12-(metánszulfőni1amino-metánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a^Z, 12a<A 13a <4-2,3-metiléndioxi-12-[2-(metánszulfonilamino)-etánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahid-104ro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8a<Á, 12a«A> 13aJ)-2,3-metiléndioxi-12-[4-(metánszulfonilamino)-butánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2, 1-g][1,6Jnaftiridin;

(8a<A 12β^Ζ, 13asÁ) -2,3-metiléndioxi-12 - [ 3-(metánszulfonilamino)-2-metil-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 jnaftiridin;

( 8αΛ> 12a<Á, 13asAj-2,3-metiléndioxi-12- [ 3-(metánszulfonilamino)-1,2-dimetil-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 jnaftiridin;

(8acZ, 12acA> 13awQ-2,3-metiléndioxi-12 - [ 6-(metánszulfonilamino)-hexánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8aeZ, 12a?Z, 13a^)-2,3-dimetoxi-12-[ 3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8ao(, 12βσζ 13a^)-l, 4-dimetoxi-12-[ 3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a«Á, 12ao(, 13a-4)-2,3- (etilén-1,2-dioxi )-12-[ 3-(metánszül f onil-amino )-propánszulf onil ]— 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8a<,12a^, 13&ZJ-l-metil-12-[3-(metánszulfőni1-amino)propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

( 8aoC, 12aoC, 13a©4)-2-metil-12 - [ 3 - (metánszulf onil-amino )propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8acX_, 12ae<, 13ajJ-3-metil-12 - [ 3 -(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-105izokinof 2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8aA, 12a«Z, 13a<k)-2,3-dimetil-12- [ 3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(eacZj 12a^ 13a^ -3-et il- 12- [ 3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonilJ — 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

( 8acÁ, 12a<A 13a«Q-3-izobutil-12 - [ 3- (metánszulf onil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8acÁ> 12ao<, 13ao()-3-(n-hexil )-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g ] [ 1,6]naftiridin;

( 8acA» 12aok, 13a*aQ -l-metoxi-12- [ 3-metánszulfonil-amino )propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokinof2,1-g][1,6]naftiridin;

(8ao(, 12aoC 13aoO-2-metoxi-l 2-[ 3- (metánszul fonil-amino )propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8av<« 12α«ΐ» 13a^)-4-metoxi-12-[ 3-(metánszulfonil-amino )propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokinof 2,1-g][1,6]naftiridin;

(8ao(j 12a^ 13aoQ -3-metoxi-2-metil-l 2-[3 - (metánszul fonilamino )-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8acA, 12a<a(, 13a^Q-3-etoxi-12 - [ 3 - (metánszulfonil-amino ) propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a<A, 12a<<, 13ad0~3-izopropoxi-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-106dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a·^, 12ac/., 13a_e/)-3-izopropoxi-12- [ 3- (metánszulfonilamino )-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g ] [ 1,6 Jnaftiridin;

(8a «4 12a 13a^Q -3 - (n-hexil-oxi ) —12 — [3—(metánszulf onilamino )-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

( 8a^Z, 12aot, 13a_t/)-3-hidroxi-12 - [ 3 -(metánszulfonil-amino )propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,l-g][1,6]naftiridin;

(8a_v<₎12a'«/, 13aöZj-2,3-dihidroxi-12-[ 3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8ab/, 12ao/, 13ao()-l, 2-dimetoxi-12-[ 3-(metánszulfonilamino ) -propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1—g][l,6Jnaftiridin;

(8ao/, 12aoó, 13ae/) -1,4-dimetoxi-12-[ 3 - (metánszulfonilamino ) -propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g1[1,6 Jnaftiridin;

( 8a«1,12ao<, 13ao<)-3,4-dimetoxi-12-[ 3- (metánszulf onilamino )-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

( 8a^<, 12aoC,13ao()-2,3-dietoxi-12 - [ 3-(metánszulf onil-amino )-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

( 8aoG 12ao4 13a©<)-2,3-di (n-butoxi )-12 - [ 3 - (metánszulf onilamino )-propánszulf onil] -5 ,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

( 8a«Z, 12a</ 13ao/J-l, 2-metiléndioxi-12 - [ 3 - (metánszulfonilamino )-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-deka-107hidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aJs, 12aJk, 13a«Q - 2-klór-12 - [ 3- (metánszulf onil-amino )poropánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a^, 12a<£, 13aJ-»)-3-klór-12-[ 3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokinof 2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a<A, 12a-/, 13a«j0~4-klór-12-[ 3-(metánszulfonil-amino )propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a<A, 12axZ, 13ao()-3-bróm-l2-[ 3-(metánszulf onil-amino ) propánszulfonil] — 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g]I1,6]naftiridin;

(8ack, 12acA» 13a^Ü - 3-f luor-12-[ 3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin; és (8aeA, 12ao(, 13aoQ-2-fluor-12-[3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin.

3.példa (+ ) - ( 8ad>> 1 la ok 12ar£) - 3-Metoxi-l 1- [ 3 - (dimetil-amino-szulfonil-amino)-porpánszulfonil1-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolor2,3-elkinolizín és más, helyén -Nr2r³ általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása

A) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amely ben A propiléncsoport, R³ és R³ metilcsoport, X 3-metoxicsoport, Y hidrogénatom és n értéke 1

1,6 g, a 9. referencia példában előállított (iJ-íesk/ llack, 12aoQ - 3-metoxi-ll - ( 3-amino-propánszulf onil) - 5,6,8,8a,

-1089,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin, azaz olyan (XIV) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1, 1 ml trietil-amin és 0,5 ml dimetil-amino-szulfonil-klorid elegyét 25 ml metilén-kloridban 25°C-on 18 órán át keverjük. A metilén-kloridos réteget vizes ammónium-hidroxiddal mossuk, a szerves réteget elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztít juk, így ( + )-( 8ao(, lla<A, 12aJ)-3-metoxi-l1-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint , azaz olyan (1) általános képletü vegyületet kapunk olaj alakjában, amelyben n értéke egy, és r! -NR^R^ általános képletű csoport. Az olajat etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva 150-151°C-on olvadó szilárd anyagot kapunk.

B) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, R^ és R^ metilcsoport, X 3-metoxicsoport, Y hidrogénatom és n értéke 2

A (±)^-( 8aok, lla<<, 12ajJ-3-metoxi-l 1- ( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirroloí 2,3-e]kinolizint (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-l2-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridinnel helyettesítjük, amelyet például a 11C) referencia példában leírt módon állítunk elő, és a 3A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi, olyan (1) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben n értéke 2, és a vegyületet maleátsóvá alakítjuk:

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin-maleát, « · «

-109op. 165-167°C; [Jj_D = +17,18° (c = 1,35, metanol).

C) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R¹ -NR²R³ általános képletű csoport, A, X, Y és n jelentése különböző

A (±) - ( 8a«A, llaú. 12a^-3-metoxi-l1-( 3-amino-propánszulfonil)-5 , 6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint olyan (XIV) általános képletű racém vagy tiszta enantiomer formában levő vegyületekkel helyettesítjük, amelyekben n értéke 1 vagy 2, és amelyeket például a 11D) és 11E) referencia példa szerint állítunk elő, és kívánt esetben a dimetil-amino-szulfonil-kloridőt olyan ZSC^R^ álta-lános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben R¹ -N²R³ általános képletű csoport és Z klóratom vagy brómatom, és a 3A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi olyan (1) általános képletű vegyületeket kapjuk racém vagy tiszta enentiomer formában, amelyekben n értéke 1 vagy 2 és R¹ -NR²R³ általános képletű csoport:

( 8a«<, lla^A 12aoQ-3-metoxi-ll - [ 3- (N-metil-N-etil-aminoszul főni 1-amino )-propánszulfonil] — 5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e Jkinolizin;

(8a^,llatX, 12acX}-3-metoxi-ll-[ 3- (N,N-dietil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8aAHa«O2aoQ-3-metoxi-ll-[3-(N,N-dihexil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8aoC, 1 laeL, 12ao()-3-metoxi-ll - [ 3-(ciklohexil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a<Z., 1 lae4,12ac/)-3-metoxi-ll - [ 3 -(N,N-dimetil-amino-szul« « ·«

-110fonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a°L, 1 laJl, 12aoQ-1-metoxi-ll-[3-(N, N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8aoL, 1 lao(., 12ajJ-2-metoxi-ll-[ 3 - (N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[alpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8aok, lla<S 12aeR) - 4-metoxi-l 1- [ 3 - (N, N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8aoL, lla<A, 12adQ-3-etoxi-ll - [ 3- (N ,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a<<, lla<S 12aJJ-3-izobutoxi-ll -[3-(N,N-dimetil-aminoszulfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ae<, lla<<, 12aoQ-3-(n-hexil-oxi)-11-(3-(N,N-dimetilamino-szülfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a«A> 12a<)-3-hidroxi-ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a«<, 1 la*, 12aA)-2,3-dihidroxi-ll-[ 3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( δβος, llae<, 12acQ-2,3-dimetoxi-ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a4,1 la<Z, 12a<x)-l,4-dimetoxi-ll-[ 3-(N,N-dímeti1-amino ·· « ♦ • ·

-111szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo(a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a/, 11a/, 12 a/)-3,4-dimetoxi-ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8 a/, 11a/, 12aeQ-2,3-dietoxi-l1-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a/,lla/, 12 a/)-2,3-di(n-butoxi)-ll-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a/,11a/,12 a/)-2,3-di(hexil-oxi)-ll-[3-(N,N-dimetilamino-szülfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11, 11a, 12,12a-dekahidrobenzo[a*]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a/,11a/, 12e/ )-2,3-metiléndioxi-ll-[3-(N,N-dimetilamino-szülfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a/, 11a/, 12a/)-2,3-metiléndioxi-ll-[3-(N-metil-N-etilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a/, 11a/, 12a/)-2,3-metiléndioxi-ll-[3-(N,N-dietilamino-szulfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a/, 11a/., 12a/)-2,3-metiléndioxi-l l-[ 3- (N, N-dihexilamino-szülfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8 a/,1la/, 12 a/)-2,3-metiléndioxi-ll-[3-(ciklohexilamino-szulfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a/, 11a/, 12a/)-l,2-metiléndioxi-ll-[3-(N,N-dimetil-112amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] — 5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8a^, llaeA, 12ac<)~3,4-metiléndioxi-ll-[3-(N,N-dimetilamino-szul főni 1-amino )-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8adl, llaot, 12a·^) -2,3- (éti lén-1,2-dioxi)-11-[3-(N,N-dimetil-amino-szülfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10, 11,1la,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ao(, llao<, 12a<^)-l-metil-ll-[ (N,N-dimetil-amino-szulfőni 1-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8a<K, 11a JL, 12aok)-2-metil-ll - [ 3-(N ,Ν-dimetil-amino-szulfonil-amino )-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ao<, lla«>(, 12a<A) -3-metil-l 1-[ 3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzofajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8aJ., llaol, 12aeQ-2,3-dimetil-ll - [ 3-(N ,N-dimetil-aminoszul f onil-ami no )-propánszulfonil]—5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ao(, lla<><, 12a:<) - 3-etil-ll- [ 3-(N,N-dimetil-amino-szulfőni 1-amino )-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[ajpirrolo!2,3-e]kinolizin;

(8a»<, lla<<, 12aJJ-3-izobuti 1-11-[ 3-(N,N-dimetil-aminoszul főni1-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<Aj lla<A, 12aoQ-3-(n-hexil )-ll-[ 3-(N,N-dimetil-aminoszul főni 1-amino )-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a«(, lla<Á, 12aO-l-klór-ll-[ 3-(N,N-dimetil-amino-szulfo• · «· *·

-113nil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8 ad, llad, 12adl~2-klór-l1-[3-(N,N-dimetil-amino-szülfőni 1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8aoC, Had 12 adj -3-klór-11- [ 3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8 ad, llaoC, 12a=d)-3-bróm-ll-[ 3-(N, N-dimet il-amino-szül főni 1-amino )-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ad>11adj 12adJ-2-fluor-ll-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a d, 11adj12ad)-3-fluor-1l-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8 ad.» 12 adj 13ao()-3-metoxi-12-[ 3 - (N-metil-N-etil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8adj 12ad₁13aeQ-3-metoxi-12-[3-(N,N-dietil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8aoU12ad, 13aoQ-3-metoxi-12-[3-(N,N-dihexil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8adj 12ad>13asd)-3-metoxi-12 - [ 3-(ciklohexil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8ad, 12adj 13ad)~12-[ 3-(N, N-dimet il-amino-szül főni 1«··· ···· ····

-114amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izoki.no[2,1-g] [ 1,6 Jnaftiridin;

( 8 a·/, 12 a/, 13 a·/-2,3-metiléndioxi-12-[ 3-(N,N-dimetilamino-szülfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

( 8atZ., 12a/, 13a/)-2,3-metiléndioxi-12-[ 3- (N-metil-N-etilamino-szulfoni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8 a/, 12 a/, 13a/)-2,3-metiléndioxi-12-[3-(N,N-dietilamino-szülfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a/, 12 a/, 13 a/)-2,3-metiléndioxi-12-[3-(N,N-dihexilamino-szülfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8a/, 12a/, 13a/) -2,3-metiléndioxi-12 - [ 3 - (ciklohexilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

( 8a/, 12a_o(_l13a/)-2,3-dimetoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6 Jnaftiridin;

(8 a/, 12 a/, 13a/)-l,4-dimetoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a/, 12 a/, 13 a/)-2,3-(etilén-1,2-dioxi)-12-[N,N-dimetilamino-szülfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8 a/, 12 a/, 13a/)-l-metil-12-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfoni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8 a/,12a/, 13a/)-2-metil-12-[3-(N,N-dimetil-amino-szul-115fonil-amino)-propánszulfonil] — 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13 adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8aX, 12a-J, 13a>oQ-3-metil-12- [ 3 - (N, N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a<Á, 12a<*í, 13aoQ-2,3-dimetil-12-[ 3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]—5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8ao£, 12acA, 13aoQ -3-etil-12 - [ 3 - (N ,N-dimetil-amino-szülfonil-amino )-propánszul fonil ]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8ao% 12a<X, 13a^ -3-izobut il-12-[ 3 - (N ,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a^S 12acX, 13a<Á) ^-3 - (n-hexil) —12—[3— (N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a tZ* 12β^Α, 13a_sA)-l-metoxi-12-[ 3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8atA,12atA, 13a<Á)-2-metoxi-12-[ 3 - (N, N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a^A 12aoS 13a<y]-4-metoxi-12-[ 3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8aeS 12aoí, 13a<A) - 3-metoxi-2-metil-12 - [ 3 - (N, N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8ac<, 12a^/, 13aoQ-3-etoxi-12-[3-(N,N-dimetil-amino-szul-116fonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8ad, 12a«A,13adl)-3-izopropoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil] — 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8ad, 12ad>13aJ^)-3-(n-hexil-oxi)-12-[ 3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6 Jnaftiridin;

(8ad>l2 ad, 13adj-3-hidroxi-12-[3 - (N,N-dimetil-aminoszulfőni1-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8 ad, 12ad, 13aAJ-2,3-dihidroxi-12-[3-(N,N-dimetilamino-szülfőni1-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11, 12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8ad, 12ad, 13ad)-l,2-dimetoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8ad, 12ad, 13ao()-l, 4-dimetoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

( 8a d» 12ao(, 13ad)^-3,4-dimetoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8aoG 12ad, 13a<<)-2,3-dietoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8ad> 12ad, 13ae()-2,3-di (n-?butoxi )-12-[ 3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12, 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8ad, 12 ad, 13aJ)-l,2-metiléndioxi-12-[3-(N,N-dimetil-117amino-szulfőni1-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,

12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8atk, 12ad(, 13aeQ-2-klór-12- [ 3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 12act, 13a^Q-3-klór-12 -[ 3 - (N,N-dimeti1-amino-szülfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

(8ae<« 12adv 13ac<)-4-klór-12-(3-( N,N-dimeti1-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

( 8a<A, 12ac<₁13a<^Q -3-bróm-12- [ 3- (N ,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8acA, 12ad(, 13aoQ- 3-fluor-12- [ 3 - (N,N-dimeti1-amino-szulfoni1-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin; és (8a<Á« 12aoM3a^Q-2-fluor-12-[ 3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin.

4.példa ( + )- (8a Λ lla5A.12anl.) -3-Metoxi-ll - Γ 3- (amino-szül főni 1-amino )propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10.11.11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirroloí2,3-e1kinolizin és olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben aminocsoport

A) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, R^ aminocsoport, X 3-metoxi~ csoport, Y hidrogénatom és n értéke 1

1,43 g, a 9.referencia példában előállított (+)-(8a^, llaxÁ, 12aoQ-3-metoxi-ll - ( 3-amino-propánszul fonil )-5,6,8,8a,9,

-11810,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]-pirrolo[2,3-e]kinolizin , olyan (XIV) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1, 1 ml trietil-amin és l,7g terc-butil-amino-szulfonil-klorid elegyét 25 ml metilén-kloridban 25°C-on 18 órán át keverjük. A metilén-kloridos réteget vizes ammónium-hidroxiddal mossuk, a szerves réteget elválasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A maradékot egy éjszakán át 6 ml trifluor-ecetsavval keverjük, majd a feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogatai metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéböl kristályosítjuk , így 157-158°C-on olvadó (8a«£, lla<A, 12aA)-3-metoxi-l 1-[ 3-(aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizint,azaz olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben n értéke 1.

B) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, aminocsoport. X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és n értéke 2

A (±) - (8atC, lla^, 12a<J - 3-metoxi-l 1- (3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]-pirrolo[2,3-eJkinolizint (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-l2-(3-aminopropánszulfonil)-5, 6,8a, 9,10., 11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokinof2,1-g][1,6Jnaftiridinnel helyettesítjük,amelyet például a 11.referencia példában leírt módon állítunk elő, és a 4A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi olyan (1) általános képletű vegyületet kapjuk hab alakjában, amelyben n értéke 2, majd maleátsóvá alakítjuk:

-119(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(amino-szulfonil-amino)propánszulf onil]-5,6,8a,9,10 ,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokinof 2,1-g] [ 1,6 Jnáftiridin, ÍcCJd = +21,4° (c = 0,7, metanol).

C) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben r! aminocsoport, A, X, Y és n Jelentése különböző

A ( + )-( 8adl, llacA, 12a«Q-3-metoxi-ll-( 3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint olyan racém vagy tiszta izomer formában levő (XIV) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben n értéke 1 vagy 2, és ameéyet például a 11D) és 11E) referencia példa szerint állítunk elő, és kívánt esetben a terc-butil-amino-szulfonil-kloridot olyan megfelelő ZSC^NHR^ általános képletű vegyülettel, amelyben Z jelentése a fenti és terc-butil-csoport, vagy olyan ZSO£Nr2r³ általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben Z és R³ jelentése a fenti, és R^ terc-butil-csoport, és a 4A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi olyan (1) általános képletű racém vagy optikailag aktív formában levő vegyületeket kapjuk, amelyekben n értéke 1 vagy 2 és R^ aminocsoport vagy -NHR^ általános képletű csoport:

( 8 a A, llaA, 12a<A)-3-metoxi-ll-[ 3-(N-metil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aAllaA, 12aoQ-3-metoxi-ll-[3-(N-etil-amino-szulfoni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<A, llat£, 12aet)~H“[ 3-(amino-szulfonil-amino )-propánszulf onil]-5 ,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo [ 2,3-e]kinolizin;

-120( 8ask, 1 la Jj 12a J) ^- l-metoxi-l1-[3-(amino-szulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a-=<, 1 laJ, 12aJ/)-2-metoxi-l 1- [ 3-(amino-szulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<Á, 1 la^l2aJ<)-4-metoxi-l 1- [ 3 - (amino-szulf onil-amino ) propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8aeU llaJ* 12aJJ-3-etoxi-ll-[ 3-(amino-szülfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ati, Hasi, 12aJL)-3-izobutil-11-[ 3-amino-szulf onil-amino )-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8 aj., llaj., 12aJ») - 3- (n-hexil-oxi )-11-(3-( amino-szulf onilamino )-propánszulf onil ]-5 ,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aJ,1 la«< 12aJj-3-hidroxi-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<, lla’A, 12aj^ -2,3-dihidroxi-ll-[ 3- (amino-szulfonilamino )-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ao(, llaok, 12a«Q-2,3-dimetoxi-ll-[ 3-(amino-szulfonilamino )-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( δείοΐ^, lla-Js, 12a«Q -1,4-dimetoxi-ll-[ 3- (amino-szulfonilamino )-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzofajpirrolo[2,3-e]kinolizin;

-121 (8ad, llad, 12adj^-3,4-dimetoxi-ll-[3-(amino-szülfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad, llad,12ad)~2,3-dietoxi-l1-[3-(amino-szulfőni1amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobepzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ad, llad, 12ad)-2,3-di(n-butoxi)-11-(3-(amino-szulfoni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ad, llad, 12adJ~2,3-di(hexil-oxi)-11-(3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad, llad, 12aoQ-2,3-metiléndioxi-l1-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12anaftiridin;

(8ad, llad,12ad)-2,3-metiléndioxi-ll-[3-(N-metilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11, 11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ad, llad, 12adj -2,3-met iléndioxi-11- [ 3-(N-etil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8adi llad, 12ao0-l,2-metiléndioxi-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8ad,Hadi 12ad)-3,4-metiléndioxi-ll-(3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aot, llad, 12ad)-2,3-(etilén-1,2-dioxi )-11-(3-( aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12, 12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

• · ·

-122( 8a>«Á, 1 la^A, 12asA)-l-met il-11-[ 3- (amino-szülfőni1-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

( lla«A, 12a«*j-2-metil-ll-[ 3 - (amino-szül főni 1-amino ) propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

(eaJL, Haoi, 12ae/)-3-metil-ll-[ 3-(amino-szulfonil-amino )propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirroloí 2,3-eJkinolizin;

(8a<<, llao(., 12a<)-2,3-dimetil-ll-[ 3- (amino-szülfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8a^_, lla«<, 12a«jQ-3-etil-l 1-[ 3-(amino-szulf onil-amino )propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolof 2,3-e Jkinolizin;

( 8a«A, 1 la</, 12aJJ-3-izobut il-11- [ 3- (amino-szulfonilamino)-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

(8a<Z»llaA,12a«í)-3-( n-hexil) — 11 — [ 3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzofa]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8ad, 1 lacA, 12ao<)-l-klór-ll - [ 3- (amino-szulfonil-amino ) propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

( 8a<<, 11 12aoQ-2-klór-ll- [ 3-(amino-szulf onil-amino) propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolof 2,3-eJkinolizin;

( 8ax£, lla<A 12adQ-3-klőr-ll-[ 3-(amino-szulfonil-amino )propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin;

• ·

-123( 8adC, lla<£ 12acA) - 3-bróm-ll-[ 3 - (amino-szulfonil-amino)propánszulfonil]— 5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8a</, lla^ 12a(^)-2-fluor-11-[ 3-(amino-szulfőni 1-amino )propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8ao<, 1 lao£, 12a^) -3-f luor-11- [ 3 - (ami no-szulf onil-amino ) propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

( 8a<, 12ae(, 13ao()-3-metoxi-12 - [ 3-(N-metil-amino-szulfonil-amino )-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8at£, 123^4,13ao() - 3-metoxi-12 - [ 3- (N-etil-amino-szulfőni 1-amino )-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a<£, 12ao£, 13a^<)-12- [ 3 - (amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,l3a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a<, 12ae<j 138^)-2,3-metiléndioxi-l2-[ 3- ( amino-szulfőni 1-amino )-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13 adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8ac6 12ao(, 13ao^)-2,3-metiléndioxi-12-[3-(N-metil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil] - 5 ,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8at>G 12ao(j 13ao()-2,3-metiléndioxi-12-[3-(N-etil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8a«A 12ao£, 13adL)-2,3-dimetoxi-12- [ 3- (amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

• 9

-124( 8a«L 12atX, 13aeQ-l,4-dimetoxi-12-[ 3- (amino-szülf onilamino )-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8ac<, 12a*A, 13aoQ-2,3- (etilén-1,2-dioxi )-12-(3-(amínoszulfonil-amino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8aiA, 12ac<_i13a_oQ-l-metil-12-[ 3-(amino-szülf onil-amino )propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

( 8aeZ, 12ao(, 13a_c>4)-2-metil-12-[ 3- (ami no-szül főni 1-amino )propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g J [ 1,6Jnaftiridin;

( 8a ¢(, 12at4,13ae>()-3-metil-12- [ 3- (amino-szülf onil-amino )propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokinof 2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8atÁ, 12acZ, 13aoQ -2,3-dimet il-12 - [ 3 - (amino-szül főni 1-amino)-propánszulf onil J-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8aű<, 12ao(, 13^()-3-etil-12-[ 3-(amino-szülfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8aoC, 12ac4,13a^Q-3-izobutil-12-(3-( amino-szülf onilamino )-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8ap<, 12at<, 13a©<)-3 - ( n-hexil )-12-(3-( amino-szülf onilamino )-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8aoí, 12ac/, 13a^/J -l^-metoxi-12-[ 3 - (amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g ] [ 1,6 ]naftiridin;

-125( 8a^, 12abC, 13aoQ - 2-metoxi-12 - [ 3 - ( amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8 ad, 12avG lSa^) -4-metoxi-l 2 - [ 3 - ( amino-szülfőni1amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8a&6 12ac<, 13^j^)-3-metoxi-2-metil-12-[ 3- (amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8at<« 12ao6 13a<)-3-etoxi-12- [ 3-(amino-szül főni1-amino)propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokinof 2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8at£, 12a<Z, 13ap/)-3-izopropoxi-12 - [ 3-( amino-szulf onilamino) -propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

( 8aοζ 12ac<, 13ac^)-3-izopropoxi-12-[ 3-( amino-szulf onilamino )-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8 ad,12aoG 13ad)~3~ (n-hexil-oxi )-12-(3-( amino-szulf onilamino )-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8ad, 12 ad, 13 ad) - 3-hidroxi-12 - [ 3 - (amino-szulf onil-amino)-propánszulf onil ] -5 ,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8ad, 12ad, 13ac<)-2,3-dihidroxi-12-[ 3 - (amino-szulfonilamino )-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8adj 12atd,13 ad) -1,2-dimetoxi-12-[ 3 - (amino-szülfonilamino )-propánszulf onil]-5 ,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

-126( 8ac^ 12a4>, 13a^/) -1,4-dimetoxi-l2 - [ 3- ( amino-szülfőni1amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin;

( 8ao(, 12a<X, 13aAj -3,4-dimetoxi-l2-[ 3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 jnaftiridin;

(8acÁ412at£, 13a<J0 -2,3-dietoxi-12 - [ 3 - ( amino-szulfonilamino)-propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

(8ao4,12aoG 13a^-2,3-di(n-butoxi ) — 12 — [3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

(8a^l2ao(, 13aoQ-l, 2-metiléndioxi-12 - [ 3 - (amino-szulfoni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8ao<, 12ao<, 13a^-2-klór-12 - [ 3 - (amino-szulf onil-amino ) propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin;

( 8ao& 12aoG 13ao()-3-klór-12- [ 3 - (amino-szül főni 1-amino ) propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8aöU 12ac4,13a^/) -4-klór-12- [ 3 - (amino-szül főni 1-amino ) propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin;

( 8a«<, 12ao<, 13a₀^)-3-bróm-12- [ 3-(amino-szulfonil-amino)propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][l,6jnaftiridin;

( 8ac£, 12ao4 13a^-3-f luor-12-[ 3-(amino-szülfonil-amino ) propánszulfonilJ-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin; és • * * t · · · ·

-127(8a JL, 12a«Á, 13a JL) - 2-fluor-12 - [ 3 - (amino-szülfonil-amino) propánszulf onil] —5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a—dekahidro-8Hizokino[2,1-g][1,6]naftiridin.

5. példa (8aR,12aS,13aS)-3-Metoxi-12-[3-(dimetil-amino-szulfonilamino )-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g]í1,6]naftiridin átalakítása hidrokloridsóvá (8aR,12aS,13aS)-3-Metoxi-12-[3-(dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin 20 ml metanollal készült oldatához 3%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk feleslegben. Ezután a kicsapódás teljessé válásáig dietil-étert adunk az elegyhez. A terméket kiszűrjük, éterrel mossuk, levegőn szárítjuk, és etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így a (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi12-[3-(dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 — g ] — [1,6]naftiridin-hidrokloridot kapunk.

Hasonlóképpen minden találmány szerinti, bázis formában levő (1) általános képletü vegyületet a megfelelő savval, például hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, almasavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval és hasonlóval kezelve savaddíciós sóvá alakíthatunk.

6. példa

A (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-Γ 3-(dimetil-amino-szülfonil

-128•••9 « *· ···· «»··<· <* • · · · · · • · · · · · · • · · · · · * amino)-propánszulfonil1-5.6,8a.9,10,11,12.12a,13,13a-dekahidro~8H-izokino[2,1-g]í1,6lnaftiridin sójának szabad bázissá alakítása

A (8aR,12aS,13aS)- 3-metoxi-12-[ 3-(dimetil-ainino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridin-hidrokloridőt 50 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, és addig keverjük vizes kálium-karbonát-oldat feleslegével, amíg a só teljesen feloldódik.Ezután a szerves réteget elválasztjuk, két alkalommal vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiridint kapunk.

Hasonlóképpen minden találmány szerinti (1) általános képletű vegyület savaddíciós sóját a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk.

7.példa

A (8aR.12aS,13aS)-3-metoxi-l2-Γ 3-(dimetil-amino-szülfőni1amino)-propánszulfonil1-5.6,8a,9,10,11,12.12a,13.13a-dekahidro-8H-izokinoΓ2.1-g1Γ1,6lnaftiridin savaddíciós sóinak közvetlen egymásbaalakítása

1,Og (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-l2-[3-(dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13, 13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6 Jnaftiridin-acetátot 50 ml 5 N vizes hidrogén-klorid-oldatban oldunk, és az oldatot szárazra pároljuk. A terméket etil-acetátban szuszpendáljuk, és szűrjük, levegőn szárítjuk, és metanol és aceton elegyéböl átkristályosítjuk, így (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3(dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9, 10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6]naftiri• ·« *

-129din-hidrokloridot kapunk.

Hasonlóképpen, a hidrogén-kloridot más savval, például kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy hasonlóval helyettesítve az (1) általános képletű vegyületek más savaddíciós sóját állíthatjuk elő.

A 8-13. példákban a hatóanyag (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi12-[3-(dimeti1-amino-szülfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6, 8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin-hidroklorid, és az ajánlott napi dózis 20 mg.

A fenti vegyület más (1) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hasonló vagy eltérő dózisával helyettesíthető.

8.példa

Orálisan adagolható készítmény

összetevők:	tömeg/tömeg%
Hatóanyag	20
Tejcukor	79,5
Magnézium-sztearát	0,5

A két komponenst összekeverjük és a keverék 100 mg-os részleteit kapszulákba töltjük; egy kapszula kb. egy teljes napi dózist tartalmaz.

9.példa

Orálisan adagolható készítmény tömeg/tömeg% 20 0,5 2,0 76,5 összetevők:

Hatóanyag

Magnézium-sztearát

Kroszkarmelóz-nátrium

Tejcukor

PVP (polivinilpirrolidon)

1,0

A fenti komponenseket összekeverjük és metanol oldó-130szerrel granuláljuk. A készítményt aztán szárítjuk és megfelelő tablettázógép segítségével 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká sajtoljuk .

10.példa

Parenterális készítmény (i.v.) összetevők:

Hatóanyag

0,25 g

Nátrium-klorid

q.s. az izotóniássá tételhez

Injekciós víz

100 ml

A hatóanyagot az injekciós víz egy részében feloldjuk.

Ezután keverés közben annyi nátrium-klóridőt adunk hozzá, amennyi az oldat izotóniássá tételéhez szükséges. Az oldatot a maradék injekciós membránszürön szűrjük és steril körülmények között csomagoljuk.

11.példa

Kúp készítmény összetevők:

tömeg/tömeg%

Hatóanyag

1,0

Polietilénglikol 1000

74,5

Polietilénglikol 4000

24,5 jük, majd 2,5 g össztömeget befogadó formába öntjük.

12.példa

Topikális készítmény összetevők;

Hatóanyag gramm

0,2-2

Span 60

Tween 60

Ásványolaj

-131q.s.100

A fenti komponenseket, a víz kivételével összekeverjük

Vazelin

Metil-parabén

0,15

Propil-parabén

0,05

0,01

Víz és keverés közben 60°C-ra melegítjük. A megfelelő mennyiségű vizet 60°C-on, a komponensek emulgeálása céljából élénk keverés közben adjuk a keverékhez, majd vízzel 100 g-ra kiegészítjük.

13.példa

Topikális készítmény szemre összetevők:

tömeg/térf.%

Hatóanyag

0,10

Benzalkónium-klorid

0,02

EDTA

0,01

Fenil-etanol

0,25

Bórsav

1,62 a pH beállítására és vízzel

100 ml-re kiegészítve nyiségnél kevesebben feloldjuk, és a pH-t 7,4-re beállítjuk.

A térfogatot aztán további víz hozzáadásával 100 ml-re kiegészítjük,

14.példa

Preszinapszisos és posztszinapszisos 2~^a^^renoceptor blokád meghatározása

250-600 g-os nőstény Dunkin Hartley tengeri malacokból ileum preparátumot metszettünk ki, és 30 ml izolált szerfürdőbe helyeztünk, amely a következő összetételű (mmol/liter) fiziológiás Tyrode-oldatot tartalmazta:

-132’-NaCl - 136,89; KC1 - 2,68; MgCl₂.6H₂O - 1,05;

NaH₂PO₄.2H₂O - 0,42; glükóz - 5,55; NaHCOg - 11,9;

CaCl₂.6H₂O - 1,8.

Az elegyen 100%-os oxigént vezettünk át, és a hőmérsékletet 37°C-on tartottuk. 1 grammos kezdeti feszítést alkalmaztunk. A preparátumokat 0,1 Hz-es térben ( 1 msec pulzus tartammal, szupramaximális feszültséggel) stimuláltuk egy rozsdamentes acél elektród segítségével, amelyet a lumenen vezettünk keresztül. A kapott összehúzódásokat egy írószerkezetes rekorderen izometriásan rögzítettük. Egy órán át hagytuk, hogy az egyensúly beálljon, és aztán a UK14304 agonistával szemben egy kumulatív dózis-válasz görbét vettünk fel. A preparátumokat aztán alaposan kimostuk, hogy az agonistát teljesen eltávolítsuk, és 40 percig hagytuk, hogy az egyensúly ismét beálljon, majd egy második kumulatívválasz görbét vettünk fel az agonistával, és ezt tekintettük kontrollnak. A preparátumokat aztán az (1) általános képletű / 2-adrenoceptor antagonistákkal kezeltük 40 percig, és ezt követően meghatároztuk az agonistával szemben mutatott koncentráció-válasz görbéket. A UK14304-re adott válaszok antagonizmusát Arunlakshana és Schild [Br. J. Pharmacol. Chemother., 14, 48-58 (1959)] módszerével számítottuk, és így pA₂ értékeket kaptunk. A jelen találmány szerinti vegyületek ezzel az eljárással vizsgálva hatásosnak mutatkoztak.

Az (1) általános képletű vegyületek esetében a preszinapszisos és posztszinapszisos / 2^-a^^renocePt°^r blokád meghatározására Caroon,J.M. és munkatársai Med. Chem., 1982 25, 666) módszerét is használhatjuk, amelyet a 4,791,108 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. A

-133jelen találmány szerinti vegyületek ezen eljárással vizsgálva hatást mutattak.

15. példa

Vérlemezke aggregáciő gátlásának meghatározása

Verlemezkéket gyűjtünk a szokásos módon, és egy aggregációs modul inkubátor-küvettában a vizsgálandó inhibitorral vagy kontrollként inhibitor nélkül inkubálunk. A vérlemezkék aggregáciőját egy indukáló anyag hozzáadása után figyeljük meg, és a mintákat a késési periódus jelenléte és az aggregációs görbe hajlása valamint az aggregációs görbe maximális magassága tekintetében hasonlítjuk össze a kontrollal. Az IC₅₀ értékeket, azaz azokat a gátló koncentrációkat, amelyek az 50%-os gátláshoz szükségesek, a megfelelő dózis-válasz görbe inflexiós pontjából számíthatjuk. A jelen találmány szerinti vegyületek ezzel az eljárással vizsgálva hatásosnak mutakoztak.

16. példa

A szem belső nyomására gyakorolt hatás meghatározása

A vizsgálandó vegyületet konyhasóoldatban oldjuk, és a szemre topikálisan alkalmazzuk. A belső nyomást az alkalmazást megelőzően és azt követően bizonyos időközönként olyan módszerrel mérjük, amely a szaruhártya-felület egy kis területének lelapífásához szükséges nyomást határozza meg. (Moses, R. A., Tr. Am. Acad. Opth. and Otol., Jan-Feb 1962: 88-95). A találmány szerinti vegyületek ezzel az eljárással vizsgálva hatást mutatnak.

17. példa

Patkány szexuális viselkedésére gyakorolt hatás meghatározása

Fejlődő hím patkányok szexuális viselkedése, P.So-134dersten, D.A. Dammassa és E.R.Smith, Hormones and Behavior, 8, 320-334 (1977).

200-250 g-os, szexuálisan naiv hím patkányokat kettessével helyeztünk ketrecekbe, normális fényciklusu helyiségbe (fénybekapcsolás reggel 5-kor, fénykikapcsolás este 7-kor). 10 napos akklimatizációs periódus után az állatokat a tömegük szerint csoportosítottuk, és a 12. vagy 13.napon vizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületet 30 perccel a szexuális aktivitás értékelése előtt adtuk be.

Stimulus nőstény Sprague-Dawley patkányokat, amelyeket fordított fényciklusu (fénykikapcsolás reggel 10-kor,fénybekapcsolás este 8-kor) helyiségben tartottunk, és a vizsgálat előtt 48 órával 0,1 ml szézámolajban levő 20 mg ösztradiol-benzoát, és a vizsgálat előtt 4-6 órával 0,1 ml szézámolajban levő 1 mg progeszteron beinjektálásával fogékony állapotba hoztunk.

Minden vizsgálandó vegyülettel kezelt hím patkányt egy megfigyelő ketrecbe helyeztünk és hagytuk 10 percig akklimatizálódni. Ezután egy stimulus nőstényt helyeztünk a ketrecbe, és a hím viselkedését egy Esterkline Angus esemény rekorder segítségével rögzítettük. Az esemény, amelyet feljegyeztünk a felállás, bevezetés és ejakuláció volt. A bevezetés késését ( a vizsgálat megkezdésétől az első bevezetésig eltelt időt), az ejakuláció késését ( az első bevezetéstől az ejakulációig eltelt időt) és az ejakuláció utáni szünetet ( az ejakulációtól a következő bevezetésig eltelt időt) szintén rögzítettük. A vizsgálatokat befejeztük, ha a bevezetés késése 15 percnél hosszabb volt, az ejakuláció késése 30 percnél hosszabb volt vagy a ejakuláció utáni szünet hossza meghaladta a 15 percet.

-135A jelen találmány szerinti vegyületek ezzel az eljárással vizsgálva hatásosnak mutatkoztak. A megnövekedett aktivitást a viselkedést értékelő pontok növekedésével mértük.

18.példa

Tulérzékeny bélszíndróma meghatározás

Az alkalmazott teszt Macht és Barba-Gose (Macht, D.T. and Barba-Gose, J. (1931): J. Amer. Pharm. Áss. 20, 558) módszerének módosított változata, amely faszénőrlemény bélben való haladását követi nyomon, és az eredményt áthala dási idő indexként regisztrálja. A jelen modellben 15-20 gos éber egerekben a tűk, hogy 300 mg/kg egyidőben orálisan bélben való áthaladást úgy gyorsítot bárium-kloridot a faszénőrleménnyel beadtunk. Az állatokat 10 perccel ké söbb leöltük, és a szén által megtett távolságot mértük.

Az antagonista vegyületet 15 perccel a kísérlet meg kezdése előtt orálisan adtuk be, és a vegyületnek a szénőr lemény báriummal stimulált bélben való haladására gyakorolt hatását számítottuk. A jelen találmány szerinti vegyületek ebben a vizsgálatban hatásosnak mutatkoztak.

19.példa

Hipoglikémiás hatás vizsgálata

Hím beagle kutyáknak intravénásán 10 mikrog/kg vagy orálisan 30 mikrog/kg (1) általános képletű vegyületet adtunk, és azt találtuk, hogy a plazma inzulintartalma megnövekedett és a plazma glükóztartalma csökkent; ezek az eredmények a cukorbaj elleni szerként való potenciális al kalmazhatóságra utalnak. A jelen találmány szerinti vegyületek ilyen módon vizsgálva hatást mutattak.

20.példa

Magas vérnyomás elleni hatás vizsgálata

-136Αζ (1) általános képletű vegyületek magas vérnyomás ellenes hatásúak, azaz a vegyületek éber spontán magas vérnyomásu patkányokban, intravénás adagolás után csökkentik a vérnyomást. Az átlagos vérnyomást a farok artériába bevezetett katéter segítségével követjük. A jelen találmány szerinti vegyületek ily módon vizsgálva hatást mutattak.

21.példa

Szelektív értágító hatás

Farokbör hőmérséklet és belső hőmérséklet

200-300 grammos hím Sprague-Dawley patkányokat páronként 18-20°C hőmérséleten tartottunk 2-6 napon át a vizsgálat elvégzése előtt. Az első mérés előtt 1 órával a patkányokat jól szellőztetett áttetsző ketrecekbe helyeztük, a farkukat a ketrec hátoldalán levő 2 cm átmérőjű nyíláson át kivezettük, és tapasszal a hátoldalból közvetlenül a nyílás felett kinyúló rudhoz rögzítettük. Egy műanyag- vagy gumibevonatu termoelemet helyeztünk a végbélbe a zárógyürütől számított 5 cm távolságra, és tapasszal a farokhoz rögzítettük. Egy lapos, korongalaku, 7 mm átmérőjű termoelemet két réteg tapasszal a farok hátsó felületére erősítettünk. 75 percen át, 5 perces időközönként leolvastuk a környezeti hőmérsékletet (Ta), a belső hőmérsékletet (Te) és a a bőrhőmérsékletet (Ts). Közvetlenül a negyedik leolvasás után a patkányoknak orális intubálással vagy szubkután injektálással adtuk be a hatóanyagot. Minden kezelés esetében összehasonlítottuk a mért értékeket a megfelelő kontroll csoportnál kapottakkal. Az (1) általános képletű vegyületek a farokbőr hőmérsékletének növekedését okozták, így a jelen találmány szerinti vegyületek ezen eljárással vizsgálva hatékonyak.

-13722példa

Perifériás szelektivitás vizsgálata Naunyn-Schniedeberg’s Arch. Pharmacol. 307, 45-50 (Köss és

Christensen, 1979); Br. J. Pharmacol., 78 . 507-515 (Beridge és munkatársai, 1983); Br. J. Pharmacol. 83., 707-712 (Gadie és munkatársai, 1984).

A) AzcA2^-aürenoceptor agonista BHT 920 standard kiváltó dózisát (3-10 mcg/kg, iv) adtuk patkányoknak 10 perces időközönként. Az (1) általános képletű vegyület növekvő dózisait intravénásán injektáltuk, mindegyik dózist 5 perccel az agonista kiváltó dózisa előtt. Az (1) általános képletü vegyületek EDgQ értékét, azaz az agonista által kiváltott presszor válasz 50%-os csökkentéséhez szükséges dózist számítással határoztuk meg.

B) Altatott patkányokban 0,3 mg/kg mennyiségű klonidin szubkután injektálásával tartós, kb. 1 órás pupillatágulást idéztünk elő. Az (1) általános képletű vegyületeket intravénásán, növekvő dózisban, 10 perces időközönként adtuk be, és a szem pupillájának átmérőjét a dózis beadása után 5 perccel megmértük. Az (1) általános képletű vegyületek azon dózisát, amely a klonidinre adott választ 50%-kal csökkenti (EDjq), számítással határoztuk meg.

Azt találtuk,hogy a presszor válasz antagonizmusra jellemző EDgg értékek ( amelyek a perifériás hatásra utalnak) lényegesen kisebbek voltak, mint a pupillatágulás ( a központi idegrendszerre gyakorolt hatásra utaló antagonizmus) esetében számított EDgg értékek. így az (1) általános képletü vegyületek a perifériás hatások tekintetében nagyobb szelektivitást mutattak.

• ·

-138Toxikológia

A fenti biológiai meghatározások során nem figyeltünk meg komoly toxikológiai hatásokat.

Claims (21)

1. (1) általános képletű vegyületek, amelyekben

X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom; hidroxicsoport;

1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoportjvagy halogénatom; vagy ha X és Y szomszédos, együtt metilén-dioxi- vagy etilén-1,2-dioxi-csoportot alkot;

R 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogéntommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy -ANHSC^rI általános képletű csoport, amelyben

A 1-6 szénatomos alkiléncsoport; és r! 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

-NR²R² általános képletű csoport, amelyben

R² és R² egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

R² és R² együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és n értéke 1 vagy 2 vagy gyógyászatilag elfogadható sóik; azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttól, cikloalkilcsoporttól, fenilcsoporttól vagy fenil-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttól eltérő.

2. 1.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben n értéke 1 és R 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -ANHSC^Rl általános képletű csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.

3. 2.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos

-140alkoxicsoport vagy X és Y együtt metiléndioxicsoportot alkot, vagy győgyászatilag elfogadható sóik.

4. 3.igénypont szerinti racém vegyületek, nevezetesen (±) - ( 8a·'*', llad, 12aíJ^)-3-metoxi-11-metánszul főni 1-5,6,8, 8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo!2,3-eJkinolizin; vagy (±)-( 8 adj Had, 12adQ-2,3-metiléndioxi-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo!2,3-e]kinolizin; vagy (±)-(8 adj 11ad. 12ad]“3-metoxi-ll - [3-(metánszulfonilamino )-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin; vagy (±)(8ad, llad, 12ad)-2,3-metiléndioxi-l1-[metánszulfonilamino)-propánszulfonilJ-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[ajpirrolo[2,3-eJkinolizin vagy győgyászatilag elfogadható sóik.

5. 3.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben A 2-4 szénatomos alkiléncsoport és R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -NR^R³ általános képletü csoport vagy győgyászatilag elfogadható sóik.

6. 5.igénypont szerinti racém vegyületek, nevezetesen (+)-( 8a«t, llad» 12 adj -3-metoxi-l 1- [ 3-amino-szülf onilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin; vagy (±)“ ( 8 ad*, llad, 12ad[-3-metoxi-ll- [ 3- (dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; vagy győgyászatilag elfogadható sóik.

7. 1.igénypont szerinti vegyületek,amelyekben n értéke 2, vagy győgyászatilag elfogadható sóik.

-141-

8. 7.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R -ANHSC^Rl általános képletű csoport , vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.

9. 8.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben A 2-4 szénatomos alkiléncsoport és R^ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -NR^R³ általános képletű csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.

10. 9.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy X és Y együtt metiléndioxicsoportot alkot,vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.

11. 10.igénypont szerinti racém vegyület, amelyben X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom, A propiléncsoport és R^ metilcsoport, nevezetesen ( + )-(8a/,12a/, 13aJ)-3-metoxi-12- [3-(metánszulfőni1-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll, 12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

12. A 11.igénypont szerinti vegyület (+)-izomerje, nevezetesen ( + )-(8 a/,12a/, 13a/J -3-metoxi-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin; vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

13. 10.igénypont szerinti racém vegyület, amelyben X 3metoxi-csoport, Y hidrogénatom, A propiléncsoport és R% és R^ egyaránt metilcsoport, nevezetesen ( + )-(8a/,12a/, 13a/)3-metoxi-12-[3-(dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszul- fonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin; vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

14. A 13.igénypont szerinti vegyület (+)-izomerje, azaz a (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(dimetilamino-szülfonil• * «

-142(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(dimetilamino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g][1,6Jnaftiridin, vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

15. (XI) általános képletű közbenső termékek, amelyekben

X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport,

1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom vagy

X és Y , amennyiben szomszédos, együtt metilén-dioxicsoportot alkot, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.

16. 15.igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy X és Y együtt metiléndioxicsoportot alkot, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.

17. Gyógyászati készítmények, amelyek gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus hordozót és az 1-14.igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák.

18. (1) általános képletű vegyületek , amelyekben

X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom; hidroxicsoport;

1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy halogénatom; vagy ha X és Y szomszédos, együtt metilén-dioxi- vagy etilén-1,2-dioxi-csoportot alkot;

R 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogéntommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy

-143-ANHSOgR¹ általános képletű csoport, amelyben

A 1-6 szénatomos alkiléncsoport; és r! 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

-Nr2r³ általános képletű csoport, amelyben

R^ és r3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

R^ és r3 együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és n értéke 1 vagy 2 és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása olyan betegállapotok kezelésére, amelyek ^2^-adrenoceptor antagonistával kezelve enyhíthetök.

19. A 18.igénypont szerinti alkalmazás perifériás érbetegségek, többek között cukorbaj és következményei, így cukorbajos retinopátia, vesebántalom, idegbántalom és kísérő keringési zavarok kezelésére.

20. Eljárás (1) általános képletű vegyületek - a képletben

X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom; hidroxicsoport;

1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport;vagy halogénatom; vagy ha X és Y szomszédos, együtt metilén-dioxi- vagy etilén-1,2-dioxi-csoportot alkot;

R 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogéntommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy -ANHSO2RI általános képletű csoport, amelyben

A 1-6 szénatomos alkiléncsoport; és

RÍ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy • •44

4 4

-144-NR²R³ általános képletű csoport, «··· ···· • 4 · · • · * * - · amelyben

R² és

R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

R² és

R³ együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportót alkot;

és értéke 1 vagy 2 vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttól, cikloalkilcsoporttól, fenilcsoporttól vagy fenil-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy

a) egy (VII) vagy (XI) általános képletű vegyületet, amelyben X és Y jelentése a fenti, egy ZSC^R általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R 1-6 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport és Z klóratom vagy brómatom; vagy

b) egy (XIV) általános képletű vegyületet, amelyben A, X, Y és n jelentése a fenti, egy ZSC^R^ általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy

c) egy (XV) általános képletű vegyületet, amelyben n, R, X és Y jelentése a fenti, megfelelő redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel bór-trifluorid-éterát jelenlétében reagáltatunk; vagy

d) egy (XVI) általános képletű vegyületet, amelyben R² terc-butil-csoport és n, A, R³, X és Y jelentése a fenti, trifluor-ecetsavval reagáltatunk; vagy

e) egy (1) általános képletű, szabad bázis formájában levő vegyületet savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk; vagy

f) egy savaddíciós só formájában levő (1) általános képletű

145 ··«« ···· ··»· alakítunk; vagy

g) egy (1) általános képletű vegyület savaddíciós sóját az (1) általános képletű vegyület másik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.

21. Eljárás (XI) általános képéletü vegyületek előállítására, amelyek képletében X és Y jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy egy (X) általános képletű vegyületet, amelyben X és Y jelentése a fenti, alkalmas redukálószerrel, előnyösen 1itium-aluminium-hidriddel redukálunk.