HU210711A9

HU210711A9 - Decahydro-8h-isoquino/2,1-g/ /1,6/ naphthyridine and decahydrobenzo /a/ pyrrolo /2,3-e/ quinolizine derivatives

Info

Publication number: HU210711A9
Application number: HU95P/P00077P
Authority: HU
Inventors: Robin D Clark; Michael Spedding; William Salisbury Redfern
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1991-07-17
Filing date: 1995-02-17
Publication date: 1995-06-28
Also published as: JPH0665242A; TW209219B; HU9202333D0; FI923267A; ZA925324B; AU2031392A; ITTO920606A1; IL102521A; NZ243586A; FI923267A0; IE922314A1; HUT61550A; NO922812L; IT1256880B; KR930002346A; EP0524004A1; CA2074038A1; AU655998B2; NO922812D0; ITTO920606A0

Description

A találmány különböző dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin- és dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-származékokra vonatkozik, amelyek egyetlen enantiomer vagy racém vagy nem-racém elegyek formájában létezhetnek, és amelyek szelektív alfa₂-adrenoceptor blokádot hoznak létre emlősökben, és ezért olyan fiziológiai állapotok kezelésére használhatók gyógyszerként, amelyekre ilyen blokád hatással van. Az ilyen kezelések magukba foglalják többek között a magasvérnyomású emlősök vérnyomásának csökkentését, túlérzékeny béltünetek kezelését, vérlemezke aggregáció gátlását, hipoglikémia kezelését, hím impotencia enyhítését, a cukorbaj tüneti kezelését és a szem belsejében levő nyomás csökkentését.

Emellett az (1) általános képletű vegyületek normotenzív emlősökben váratlanul szelektív értágulást okoznak bizonyos perifériás erekben, a vérnyomás csökkentése nélkül. Következésképpen az (1) általános képletű vegyületek különösen alkalmasak perifériás érbetegségek, például cukorbaj és következményei, így cukorbajos retinopathia, vesemegbetegedés, idegbántalom és a kísérő keringési zavarok kezelésére, bőrsérülések és elhalt fekélyek gyógyítására és időszakos bicegés és Raynaud-betegség kezelésére.

A találmány szerinti új vegyületek, a különböző dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin- és dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-származékok, amelyek tiszta enantiomer, racém vagy nem-racém elegyek formájában létezhetnek, alfa₂-adrenoceptor antagonisták, és perifériás érbántalmak kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületekkel szerkezetileg némileg kapcsolatba hozható vegyületeket ismertetnek a 4 454 139, 4 550 114,4 791 108 és 4 886 798 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a Nouveau J. Chim. 4(3), 199-202 (1980) irodalmi helyen.

A találmány egyrészt olyan új,

CO (1) általános képletű vegyületekre - a képletben

X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy halogénatom; vagy ha X és Y szomszédos, együtt metilén-dioxi- vagy etilén-1,2-dioxi-csoportot alkot;

R 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy fenil-(kevés szénatomosjalkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1^1 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1^1 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy

-ANHSOjR¹ általános képletű csoport, amelyben

A 1-6 szénatomos alkiléncsoport; és

R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

-NR²R³ általános képletű csoport, amelyben R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R² és R³ együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és n értéke 1 vagy 2 és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkoznak, amelyek értékes szelektív alfa₂-adrenoceptor antagonisták és emellett különbözői alkalmasak perifériás érbetegség kezelésére.

A találmány másrészt a (XI) általános képletű új intermedierekre, gyógyászati készítményekre, amelyek az (1) általános képletű vegyületet egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus hordozóanyaggal együtt tartalmazzák, és az (1) általános képletű vegyületek alkalmazására vonatkozó eljárásokra is kiterjed.

Az „alkilcsoport” a leírásban elágazó vagy egyenes szénláncú telített egyvegyértékű, 1-8 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, ilyen például a metil-, etil-, propil-, tere-butil-, n-hexil- és n-oktil-csoport.

A „kevés szénatomos” alkilcsoport elágazó vagy egyenes szénláncú telített, egyvegyértékű 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil- és n-hexil-csoport, amennyiben másként nem határozzuk meg.

A „kevés szénatomos alkoxicsoport” az -O-(kevés szénatomos) alkil-csoportot jelenti, amelyben a kevés szénatomos alkilcsoport az előzőekben meghatározott.

A „cikloalkilcsoport” telített, egyvegyértékű monociklusos 3-8 szénatomos szénhidrogéncsoport, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilcsoport.

A „kevés szénatomos alkiléncsoport” a leírásban elágazó vagy egyenes szénláncú telített, kétvegyértékű, 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, például metilén-, etilén-, propilén-, 2-metil-propilén-, 1,2-dimetil-propilén- és hexiléncsoport.

A „közömbös szerves oldószer” vagy „közömbös oldószer” azon reakciókörülmények között közömbös, amelyekkel kapcsolatban említjük [ilyen többek között például a benzol, toluol, acetonitril, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, kloroform, metilén-klorid (vagy diklór-metán), dietil-éter, etil-acetát, aceton, metil-etilketon, metanol, etanol, propanol, izopropanol, tere-butanol, dioxán, piridin és hasonlók]. Amennyiben az ellenkezőjét nem mondjuk, a jelen találmány szerinti reakciókban használt oldószerek közömbösek.

A „halogénatom” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

A „fenilcsoport” magába foglal minden izomer fenilcsoportot, amely adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített.

HU 210 711 A9

A „fenil-(kevés-szénatomos) alkil-csoport” a leírásban a fenti fenilcsoportot jelenti, amely egy fentebb meghatározott alkilcsoporthoz kapcsolódik.

A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só” azokra a sókra utal, amelyek a szabad bázis biológiai hatékonyságát és tulajdonságait megtartják, és amelyek biológiai vagy más szempontból nem kifogásolhatók. Ilyenek a szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal, valamint szerves savakkal, így az ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, almasavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéj savval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, szalicilsavval és hasonlókkal képezett sók.

Az „adott esetben” azt jelenti, hogy az utána leírt esemény vagy körülmény bekövetkezhet vagy nem következhet be, és hogy a leírás magába foglalja azt az esetet, amikor az említett esemény vagy körülmény bekövetkezik, és azt is, amikor nem. Például az „adott esetben helyettesített fenilcsoport” azt jelenti, hogy a fenilcsoport lehet helyettesített és lehet helyettesítetlen is, és a leírás mind a helyettesítetlen, mind a helyettesített fenilcsoportot magába foglalja.

A „kívánt esetben a szabad bázist savaddíciós sóvá alakítjuk” arra utal, hogy az átalakítást vagy elvégezzük vagy nem ahhoz, hogy a leírt eljárás a találmány körébe tartozzon, és a találmány kiterjed azokra az eljárásokra, amelyekben a szabad bázist savaddíciós sóvá alakítjuk, és azokra is, amelyekben nem.

Az „a és β” megjelölés a megrajzolt kémiai szerkezetben egy aszimmetriás szénatomhoz kapcsolódó helyettesítő speciális sztereokémiái konfigurációjára utal. így az „a”, amelyet szaggatott vonallal jelölünk, azt jelenti, hogy a csoport a szóban forgó helyzetben a molekula síkja alatt, és a ,,β”, amelyet vastag vonallal ábrázolunk, arra utal, hogy a csoport a szóban forgó helyzetben a molekula síkja fölött helyezkedik el.

Természetesen az (1) általános képlet, ahogy a rajzon szerepel, az (1) általános képletű vegyületeket rácéin, valamint az egyes izomerek és nem-racém elegyek formájában is magába foglalja, noha az egyszerűség kedvéért csak egy enantiomert ábrázol. Szemléltetés céljából az (1) általános képletű vegyület két enantiomerjének szerkezetét az (1A) és (1B) képleteken ábrázoljuk.

A találmány körébe a leírás és az igénypontok szerint az (1) általános képletű vegyületek racém formái valamint az (1A) és (1B) általános képletű tiszta enantiomerek, valamint azok nem-racém elegyei is beletartoznak.

A „(±)” szimbólum egy (+)- és (-j-izomerekből álló racémelegy jelölésére szolgál. Amennyiben az (1) általános képletű vegyület tiszta enantiomer, az egyes királis szénatomoknál a sztereokémiát az R vagy S szimbólumok feltüntetésével jellemezzük, a Cahn-IngoldPrelog rendszernek megfelelően. Ily módon a relatív sztereokémiát egyértelműen j elöljük.

Az „izomerek” különböző vegyületek, amelyeknek azonos a molekulaképletük.

A „sztereoizomerek” olyan izomerek, amelyek csak az atomok térbeli elrendeződésében különböznek.

Az „enantiomerek” sztereoizomerpárok, amelyek egymás fedésbe nem hozható tükörképei. Az enantiomer pár 1:1 arányú keveréke a „racém” elegy.

A „diasztereoizomerek” olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei.

Az „epimerek” olyan diasztereoizomerek, amelyek csak egy aszimmetriás szénatom konfigurációjában különböznek.

A „kezelés” a leírásban bármely emlős, különösen ember betegségének bármilyen kezelését jelenti, többek között:

(i) a betegség fellépésének megelőzését olyan egyedben, amely esetleg ki volt téve a megbetegedés veszélyének, de eddig még nem volt megállapítható, hogy megbetegedett;

(ii) a betegség meggátlását, azaz a kifejlődésének megállítását;

(iii) a betegség megszüntetését, azaz a betegség visszafejlesztését.

Az a meghatározás, hogy „betegállapotok, amelyeket enyhít egy alfa₂ adrenoceptor antagonistával való kezelés” minden olyan betegállapotra utal, amelyről a szakterületen ismert, hogy általában alfa₂-adrenoceptor antagonistával eredményesen kezelhető, és azok a betegállapotok, amelyekről megállapítottuk, hogy a jelen találmány szerinti speciális alfa₂-adrenoceptor antagonistákkal, az (1) általános képletű vegyületekkel sikeresen kezelhetők. Ilyen betegálalpotok például, de nem kizárólag a magasvérnyomású emlősök megemelkedett vérnyomása, túlérzékeny béltünetek, vérlemezke aggregáció, hiperglikémia, hím impotencia, a szem belsejében megnövekedett nyomás, perifériás vaszkuláris betegség, többek között cukorbaj és annak következményei, így cukorbajos retinopathia, vesebántalom, idegbántalom és kísérő keringési zavarok, bőrsérülések és elhalt fekélyek gyógyítása, és időleges bicegés és Raynaud betegség kezelése.

A „gyógyászati szempontból hatásos mennyiség” olyan mennyiségre utal, amellyel a kezelés hatásosan megvalósítható, ha ilyen kezelésre szoruló emlősnek beadjuk. A gyógyászatilag hatásos mennyiség az egyedtől, a kezelendő betegállapottól, a betegség súlyosságától és az adagolás módjától függ, és a szakember rutineljárással meghatározhatja.

A találmány szerinti vegyületek magukba foglalják

HU 210 711 A9 azokat a vegyületeket, amelyekben n értéke 1 és azokat, amelyekben n értéke 2. Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 2, az alábbi általános képlet szemlélteti, és ezen feltüntettük az elnevezésnél használt számozási rendszert.

A következő példák az olyan (1) általános képletű vegyületek elnevezését mutatják be, amelyekben n értéke 2.

Egy olyan (1) általános képletű racém vegyületet, amelyben n értéke 2, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és R -ANHSO2R¹ általános képletű csoport, ebben A propiléncsoport és R¹ metilcsoport, a következőképpen nevezünk el:

(±)- 3 -metoxi-12- [3 - (metán szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino-[2,1-g] [1,6]naftiridin.

Egy olyan (1) általános képletű vegyület (+) izomerét, amelyben n értéke 2, X és Y együtt 2,3-metiléndioxi-csoport és R -ANHSO2R¹ általános képletű csoport, ebben A propiléncsoport és R¹ -NR²R³ általános képletű csoport, ahol R² és R³ egyaránt metilcsoport, a következőképpen nevezünk el.

(8aR,12aS,13aS)-2,3-metiléndioxi-12-[3-(N,N-di metil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a, 9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [l,6]naftiridin.

Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 1, az alábbi általános képlet szemlélteti, ezen bemutatjuk az ilyen vegyületek elnevezésénél használt számozási rendszert.

R -ANHSO2R¹ általános képletű csoport, ebben A propiléncsoport és R¹ metilcsoport, a következőképpen nevezünk el:

(±)-(8aoc,llaoc,12aoc)-3-metoxi-ll-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzol[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin.

Egy olyan (1) általános képletű vegyület (+)-izomerjét, amelyben n értéke 1, X és Y együtt 2,3-metiléndioxi-csoport és R -ANHSO2R¹ általános képletű csoport, ebben A propiléncsoport és R¹ -NR²R³ általános képletű csoport, ahol R² és R³ egyaránt metilcsoport, a következőképpen nevezünk el.

(8aR,llaS,12aS)-2,3-metiléndioxi-ll-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin.

A jelen találmány szerinti vegyületek családjában előnyös csoportot képeznek azok, amelyekben n értéke 1. Ezen a csoporton belül előnyös alcsoportba tartoznak azok, amelyekben R kevés szénatomos alkilcsoportot jelent. Ezen az alcsoporton belül azok a vegyületek előnyösek, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkoxicsoport vagy X és Y együtt metilén-dioxi-csoport. Ebben a csoportban egy másik előnyös alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben R -ANHSO2R¹ általános képletű csoport. Ezen alcsoporton belül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben A 2-4 szénatomos alkiléncsoport és R¹ kevés szénatomos alkilcsoport, különösen amelyekben A propiléncsoport, és leginkább azok, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkoxicsoport, vagy X és Y együtt metilén-dioxicsoport. Ebben az alcsoportban egy másik előnyös vegyületkört alkotnak azok, amelyekben A 2-4 szénatomos alkiléncsoport és R¹ -NR²R³ általános képletű csoport, különösen azok, amelyekben A propiléncsoport és R² és R³ egyaránt metilcsoport, leginkább pedig azok, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkoxicsoport, vagy X és Y metilén-dioxi-csoport.

Egy másik előnyös csoportba azok a vegyületek sorolhatók, amelyekben n értéke 2 és R -ANHSO2R¹ általános képletű csoport. E csoportban előnyös alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben A 2^1 szénatomos alkiléncsoport és R¹ kevés szénatomos alkilcsoport, különösen azok, amelyekben A propiléncsoport, és leginkább azok, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy kevés szénatomos alkoxicsoport, vagy X és Y együtt metilén-dioxi-csoport. Egy másik előnyös alcsoportba tartoznak azok a vegyületek, amelyekben A 2-4 szénatomos alkiléncsoport és R¹ -NR²R³ általános képletű csoport, különösen azok, amelyekben A propiléncsoport és R² és R³ egyaránt metilcsoport, és leginkább pedig azok, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, vagy X és Y együtt metilén-dioxi-csoport.

Jelenleg az előnyös vegyületek a következők:

(±)-( 8 aoc, 1 laa, 12aoc)-3-metoxi-11-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

A következő példák az olyan (1) általános képletű vegyületek elnevezését illusztrálják, amelyekben n értéke 1.

Egy racém (1) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 1, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és

HU 210 711 A9 (±)-(8aoc, llaoc,12aoc)-2,3-metiléndioxi-ll-metánszulfonil-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]-inolizin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aoc)-3-metoxi- ll-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kino lizin;

(±)-(8aoc, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-aminoj-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; és (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6]naftiridin.

(VII) általános képletű vegyületek előállítása

Azokat az (1) általános képletű racém vegyületeket, amelyekben n értéke 2, a (VII) általános képletű közbenső termékekből állítjuk elő, amelyek szintézise az I. reakció vázlaton látható.

Természetesen a szerkezetek, ha a szövegben más15 képpen nem határozzuk meg, racém elegyeket jelentenek, noha az egyszerűség kedvéért csak az egyik enantiomert ábrázolják.

HU 210 711 A9 (IV) általános képletű vegyületek előállítása

A (II) képletű közbenső terméket, a 2-metil-nikotinsav-dietil-amidot a Bér., 72B, 563 (1939) irodalmi helyen leírt módon állítjuk elő. A (III) általános képletű, adott esetben helyettesített dihidroizokinolinokhoz Bischler-Napieralski módszerével [Organic Reactions, Vol. VI, 74 (1951)] juthatunk, mégpedig úgy, hogy a kereskedelemben kapható, adott esetben helyettesített fenil-etil-aminok formamidjait ciklizáljuk. A (IV) általános képletű vegyületek előállítására a (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel erős bázis, például kálium-terc-butoxid, nátrium-amid, nátrium-trifenil-metán, lítium-dietil-amid vagy előnyösen diizopropil-amid jelenlétében reagáltatjuk. A reagáltatást előnyösen éter típusú oldószerben, például dietiléterben, dimetoxi-etánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, kb. 0 °C és -50 °C, előnyösen kb. -10 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten és kb. 30 perc és 4 óra közötti időtartamig végezzük. Például a diizopropilamint egy éteres oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban feloldjuk és -20 °C és -80 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen -65 °C-ra hűtjük. Az oldathoz kb. 1 mólekvivalens alkil-h'tiumot, előnyösen 1,6 mólos nbutil-lítiumot adunk. Ehhez a hűtött oldathoz adagoljuk azután a (II) képletű vegyület kb. 1 mólekvivalensnyi mennyiségének és a (III) általános képletű vegyület kb. 1 mólekvivalensnyi mennyiségének éteres oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk -10 °C és -40 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb. -20 °C-ra melegedni kb. 1 óra alatt, majd a reakciót savval, előnyösen sósavval leállítjuk. A (IV) általános képletű termékként kapott (±)5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-o n-hidrokloridot, elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen átkristályosítással tisztítjuk.

(V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítása

A (IV) általános képletű vegyületet savval képezett sója, előnyösen hidrokloridja formájában közömbös oldószerben, megfelelő heterogén katalizátor, például szénhordozós palládium, platina-oxid vagy előnyösen alumínium-oxid-hordozós rádium jelenlétében hidrogénezzük, így a megfelelő (V) és (VI) általános képletű diasztereomerek elegyét kapjuk. Például a (IV) általános képletű vegyület hidrokloridjának ecetsavas oldatához a hidroklorid minden grammjára számítva 0,1 és 0,6 g közötti mennyiségű, előnyösen kb. 0,25 g 5 %-os alumínium-oxid-hordozós ródiumkatalizátort adunk, és az elegyet kb. 17 225 Pa (25 psi) és 551 200 Pa (80 psi) közötti, előnyösen kb. 344 500 Pa (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A reakciót kb. 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on kb. 24 és 72 óra közötti ideig, előnyösen kb. 42 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében teljessé vált, a (IV) és (V) általános képletű vegyületek keverékét a szokásos módon elkülönítjük, és a keveréket kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként alkalmas oldószert, például 5-20 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. Az első eluált komponens (±)-5.6.8a(^J).9.l04l.l24 2a(^J)43.l3a«dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-származék, egy (VI) általános képletű vegyület, és a második eluált komponens egy (±)-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aocdekahidroizokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin-8-on-származék, egy (V) általános képletű vegyület.

(VII) általános képletű vegyületek előállítása Az (V) általános képletű vegyületet aztán alkalmas redukálószerrel, például boránnal, trietil-oxónium-fluoroboráttal, majd nátrium-bór-hidriddel, nátrium-bórhidriddel egy karbonsav jelenlétében, vagy előnyösen lítium-alumínium-hidriddel a megfelelő (VII) általános képletű vegyületté redukáljuk. Például egy (V) általános képletű vegyület éteres oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készült oldatához lassan kb. 1^1 mólekvivalens, előnyösen 1,5-2 mólekvivalens lítium-alumínium-hidridet adunk ugyanazon éteres oldószerben, kb. 25 °C-on. Az elegyet aztán kb. 1-10, előnyösen kb.

órán át visszafolyatás közben forraljuk. Amikor a reakció lényegében végbement, a (±)5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izok ino[2,l-g]-[l,6]naftiridin-származékot, amely egy (VII) általános képletű vegyület, elkülönítjük, és a szokásos módon, például egy savval képezett sója formájában átkristályosítással tisztítjuk.

(V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek elválasztása

Az (V), (VI) és (VII) általános képletű és rokon vegyületek optikai izomerjeinek előállítását a

886 798 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amelynek teljes leírására ezúton utalunk. Például egy (V) általános képletű vegyület racém elegye két enantiomerre választható szét, amelyeket az (VA) és (VB) általános képlet jellemez.

Emellett az (VA) általános képletű enantiomerek egy előnyös előállítási eljárása a 07/673 693 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben található, amelynek teljes leírására ezúton utalunk. A jelen és a fentebb említett bejelentések tárgya és az igényelt találmány ugyanarra a Kutatási Szervezetre kerül kötelezően átruházásra.

Az (VA) vagy (VB) általános képletű enantiomert aztán a racém (V) általános képletű vegytiletnél bemutatott módon a megfelelő (VII) általános képletű enantiomerré redukáljuk, ezek szerkezetét a (VIIA) és (VIIB) általános képlet mutatja.

HU 210 711 A9

(XI) általános képletű vegyületek előállítása

Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 1, a (XI) általános képletű közbenső termékekből állítjuk elő, amelyek szintézise a II. reakcióvázlaton látható.

Nyilvánvaló, hogy a szerkezetek, ha a szövegben másként nem határozzuk meg, racém elegyeket jelentenek, noha az egyszerűség kedvéért csak egy enantiomert ábrázolnak.

II. reakcióvázlat

CVII O *

Cl

HU 210 711 A9 (VIII) általános képletű közbenső termékek előállítása A (VIII) képletű közbenső termékek, az l-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-pirrol-3-karbonsav-dietil-amidhoz 3-(etil-oxi-karbonil)-2-metil-pirrolból kiindulva, a

III. reakcióvázlat szerint juthatunk.

III. reakcióvázlat

Ca} CbD CVllQ

Az (a) képletű kiindulási 3-(etoxi-karbonil)-2-metil-pirrolt a J. Org. Chem. 49, 3327-3336 (1984) irodalmi helyen leírt módszerrel kapjuk. Ezt az anyagot a (b) képletű 2-metil-pirrol-3-karbonsav-dietil-amiddá a Tetrahedron Letters-ben [No. 48, 4171—4174 (1977)] ismertetett eljárás szerint, majd a (VIII) képletű l-(tercbutoxi-karbonil)-2-metil-pirrol-3-karbonsav-dimetilamiddá a J. Org. Chem. 46, 157-164 (1981) irodalmi helyen közölt módon alakítjuk.

(IX) általános képletű vegyületek előállítása

A (IX) általános képletű vegyület előállításához először a (VIII) képletű vegyület anionját képezzük erős bázissal, például kálium-terc-butoxiddal, nátrium- 30 amiddal, nátrium-trifenil-metánnal, lítium-dietil-amiddal vagy előnyösen lítium-diizopropil-amiddal reagáltatva. A reakciót előnyösen éteres oldószerben, például dietil-éterben, dimetoxi-etánban, dioxánban, legelőnyösebben tetrahidrofuránban -100 °C és -50 °C kő- 35 zötti hőmérsékleten, előnyösen kb. -70 °C-on, kb.

perc és 1 óra közötti ideig, előnyösen kb. 30 percig végezzük. Például diizopropil-amint éteres oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -60 °C és -80 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 40 kb. -70 °C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz kb. 1 mólekvivalens alkil-lítiumot, előnyösen 1,6 mólos n-butil-lítiumot adunk. Ehhez a hűtött oldathoz adagoljuk azután a (VIII) képletű vegyület 1 mólekvivalens mennyiségét éteres oldószerben, például tetrahidrofuránban készült 45 oldat formájában, majd a (III) általános képletű vegyület 1 mólekvivalens mennyiségét ugyanabban az oldószerben. 5 perc és 1 óra közötti idő, előnyösen 30 perc elteltével a reakcióelegyet hagyjuk kb. -20 °C és -40 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb. -30 °C-ra 50 melegedni, kb. 30 perc alatt, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk. A (±)-ll-(terc-butoxi-karbonil)benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on származékot, amely egy (IX) általános képletű vegyület, elkülönítjük, és a szokásos módon, előnyösen kromatográfiásan, 55 majd átkristályosítással tisztítjuk.

(X) általános képletű vegyületek előállítása

A (IX) általános képletű vegyületet azután megfelelő hidrogénező katalizátor, például szénhordozós palládi- 60 um, platina-oxid vagy előnyösen alumínium-oxid-hordozós ródium jelenlétében a megfelelő (X) általános képletű vegyületté hidrogénezzük. Például a (IX) általános képletű vegyület alkalmas oldószerrel, így ecetsavval vagy előnyösen etanollal készült oldatához a vegyület minden grammjára számítva 0,1 és 0,6 g közötti mennyiségű, előnyösen kb. 0,25 g 5%-os alumínium-oxid-hordozós ródiumkatalizátort adunk, és az elegyet kb. 17 225 Pa (25 psi) és 551 200 Pa (80 psi) közötti nyomáson, előnyösen kb. 275 600 (40 psi) nyomáson hidrogénezzük. A reakciót kb. 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on, a hidrogénfelvétel megszűnéséig, kb. 2-A órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében végbement, a terméket a szokásos módon elkülönítjük és közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban oldjuk. Ezután valamely erős sav, előnyösen trifluor-ecetsav feleslegét adjuk hozzá a terc-butoxi-karbonil-védőcsoport eltávolítására. A reakciót kb. 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on kb. 548, előnyösen kb. 18 órán át végezzük. Amikor a reakció teljes, a (X) általános képletű (±)-(8aot,llaot,12aoc)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo [2,3-e]kinolizin-8-on-származékot elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk.

(XI) általános képletű vegyületek előállítása A (X) általános képletű vegyületet alkalmas redukálószerrel, például boránnal, trietil-oxónium-fluor-boráttal, majd nátrium-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel karbonsav jelenlétében, vagy előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. Például a (X) általános képletű vegyület valamely éteres oldószerrel, előnyösen tetrahidrofnránnal készült oldatát lassan kb. mólekvivalens, előnyösen kb. 1,5-2 mólekvivalens lítium-alumínium-hidridnek ugyanazon éteres oldószerrel készült elegyéhez adjuk kb. 25 °C-on. Az elegyet ezután kb. 1-10, előnyösen kb. 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Amikor a reakció lényegében végbement, a (XI) általános képletű (±)-(8aoc,llaot,12aoc)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on-származékot elkülönítjük, és a szokásos módon tisztítjuk, vagy a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel.

HU 210 711 A9

A (X) és (XI) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek elválasztása

A (X) vagy (XI) általános képletű vegyületek optikai izomerjeit a szokásos rezolválási eljárásokkal kaphatjuk; például a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületekbcfl optikailag aktív savval képezett diasztereomer sókat 0 °C és a frakcionált kristályosításhoz használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, frakcionált kristályosítással választjuk el. Ilyen optikailag aktív savak például a kámfor-10-szulfonsav, 2-brómkámfor-10-szulfonsav, kámforsav, metoxi-ecetsav, borkősav, almasav, diacetil-borkó'sav, pirrolidin-5-karbonsav és hasonlók optikailag aktív formái. Az elválasztott tiszta diasztereomer sókat azután standard eljárásokkal, például bázissal való kezeléssel hasíthatjuk, így a (X) vagy (XI) általános képletű vegyület megfelelő' optikai izomerjeit kapjuk.

Más esetben a (VII) általános képletű és rokon vegyületek optikai izomerjeinek előállításával kapcsolatban ismertetett módszereket is alkalmazhatjuk.

(1) általános képletű vegyületek előállítása

Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 2, (VII) általános képletű vegyületekből, és amelyekben n értéke 1, (XI) általános képletű vegyületekból állíthatjuk elő.

R helyén kevés szénatomos alkilcsoportot, cikloalkilcsoportot vagy adott esetben helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása

Az R helyén kevés szénatomos alkilcsoportot, cikloalkilcsoportot vagy adott esetben helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a IV. reakcióvázlaton látható módon kaphatjuk.

IV. reakcióvázlat

Az olyan (1) általános képletű vegyületekhez, amelyekben n értéke 1 vagy 2 és R kevés szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, úgy juthatunk, hogy egy (VII) vagy (IX) általános képletű vegyületet egy ZSO₂R általános képletű helyettesített szulfonil-halogeniddel reagáltatunk, a képletben Z klóratom vagy brómatom, és R kevés szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport. A ZSO₂R általános képletű szulfonil-halogenidek vagy a kereskedelemben kaphatók, többek között az Aldrich Chemical Company-től beszerezhetők, vagy Z eigler és Sprague módszerével [J. Org. Chem. 16, 621 81951)] előállíthatok.

Például egy (VII) vagy (IX) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben, így benzolban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, kloroformban vagy előnyösen diklór-metánban oldunk, amely oldószer kb. 1-10 mólekvivalens, előnyösen kb. 2 mólekvivalens szervetlen bázis, például nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy előnyösen szerves bázist, így piridint, N-metil-piperidint, előnyösen trietil-amint tartalmaz. Az elegyet kb. -10 °C és 10 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb. 0 °C-ra hűtjük és kb. IM mólekvivalens, előnyösen kb. 1,25 mólekvivalens megfelelően helyettesített, ZSO₂R általános képletű szulfonil-halogenidet adunk hozzá, és az elegyet kb. 30 perc és 4 óra közötti ideig, előnyösen kb. 1 órán át 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on keverjük. Ezután egy közömbös oldószert, előnyösen dietilétert adunk hozzá, és az R helyén kevés szénatomos alkilcsoportot, cikloalkilcsoportot vagy adott esetben helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű (8aoc, 1 laa, 12aoc)-l l-(helyettesített szulfonil)-5,6,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]-kinolizin-származékot vagy (8aoc,12aoc,13aoc)-12-(helyettesített szulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1 -g] - [ 1,6] naftiridin-származékot elkülönítjük és a szokásos módon, például egy savval képezett sója formájában tisztítjuk.

Más eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2

Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, vagy egy másik szintézismódszert a 4 791 108 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet, amelyre ezúton utalunk.

(1) általános képletű vegyületek előnyös előállítása

Egy (V), (VA) vagy (VB) vagy (X) általános képletű vegyületnek vagy valamelyik enantiomerjének olyan (1) általános képletű vegyületté való alakítására szolgáló előnyös eljárás, amelyben n értéke 1 vagy 2, a következő lépésekből áll: először egy (V) vagy (VA) vagy (X) általános képletű vegyületet vagy valamely enantiomerjét a megfelelően helyettesített, ZSO₂R általános képletű szulfonil-halogeniddel reagáltatunk, és azután az így kapott laktámot redukálva jutunk az (1) általános képletű vegyülethez. Ezt a reakció-sorozatot részletesebben a 07/673 693 sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés és a 4 960 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amelynek teljes leírására e helyen utalunk.

R helyén -ANHSCfR¹ általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása

Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben R -ANHSO₂R¹ általános képletű csoport és Z klóratom vagy brómatom, és A, R¹, X, Y és n jelentése a fenti, az V. reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő.

HU 210 711 A9

V. reakcióvázlat

Cvi owa cxo

ex 11 υ

n

(XII) általános képletű vegyületek előállítása Az első lépésben egy (VII) vagy (XI) általános képletű vegyületet egy ZASO₂Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben A és Z jelentése a fenti. A reakciót közömbös szerves oldószerben, az előzőekben említettek valamelyikében, előnyösen diklór-metánban, kb. 1-10 mólekvivalens, előnyösen kb.

2. mólekvivalens, az előzőekben példaként megnevezett szervetlen vagy tercier szerves bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében végezzük. Az elegyet kb.

-10 °C és 30 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb. 0 °C-ra hűtjük, és kb. 1^1 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,1 mólekvivalens megfelelően helyettesített, ZASO₂Z általános képletű halogén-alkil-szulfonil-halogenidet adunk hozzá. Az elegyet kb. 5 perc és 1 óra közötti időtartamig, előnyösen kb. 30 percig keverjük. Amikor a reakció lényegében végbement, a megfelelő (XII) általános képletű (8aoc,llaoc,12aoc)-ll-(omegahalogénalkil-szulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-származékot vagy (8aoc, 12aoc, 13aoc)-12-(omega-halogén-alkil-szulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,lla,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin-származékot elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen kromatográfiás úton, majd egy savval képezett só, például hidroklorid formájában átkristályosítással tisztítjuk.

(XIII) általános képletű vegyületek előállítása A (XII) általános képletű vegyületet ezután szabad bázis alakjában egy alkálifém-aziddal reagáltatjuk, így a megfelelő (XIII) általános képletű vegyülethez jutunk. Általában a (XII) általános képletű vegyületet 1-5 mólekvivalens, előnyösen kb. 2 mólekvivalens alkálifém-aziddal, előnyösen nátrium-aziddal, katalitikus mennyiségű alkálifém-jodid, előnyösen nátrium-jodid jelenlétében visszük reakcióba. A reagáltatást aprotikus poláros oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, kb. 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 80 °C-on kb. 5—48 órán át, előnyösen kb. 18 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében végbement, a (XIII) általános képletű (8aOc,llaOc,12aOc)-ll-(omegaazidoalkil-szulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-származékot vagy (8aoc, 12aoc, 13aoc)-12-(omega-azido-alkil-szulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin-származékot a szokásos módon elkülönítjük, és előnyösen további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.

(XIV) általános képletű vegyületek előállítása A (XIII) általános képletű vegyületet azután megfelelő redukáló szerrel, például boránnal, nátrium-bórhidriddel karbonsav jelenlétében, vagy lítium-alumíni10

HU 210 711 A9 um-hidriddel vagy előnyösen savas körülmények között, megfelelő hidrogénező katalizátor, például alumínium-oxid-hordozós ródium, platina-oxid vagy előnyösen szénhordozós palládium-hidroxid jelenlétében hidrogénezzük, így a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületet kapjuk. Például a (XIII) általános képletű vegyületet etanol és sósav elegyében oldjuk, és a vegyület minden grammjára számítva 0,1 és 0,6 g közötti mennyiségű, előnyösen kb. 0,4 g szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátort adunk az oldathoz, és az elegyet kb. 17 115 Pa (25 psi) és 551 200 Pa (80 psi) közötti, előnyösen kb. 344 500 (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A reakciót kb. 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on 1-12, előnyösen 3 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében végbement, a (XIV) általános képletű (8aoc,llaoc,12aoc)1 l-(omega-amino-alkil-szulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-származékot vagy (8aoc,12aoc,13aoc)-12-(omega-amino-alkil-szulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin-származékot elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen kromatográfiásan, majd valamely savval képezett sója, előnyösen hidrokloridja formájában átkristályosítással tisztítjuk.

(1) általános képletű vegyületek előállítása A (XIV) általános képletű vegyületet ezután egy

ZSO2R¹ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben Z és R¹ jelentése a fenti. A reakciót közömbös szerves oldószerben, az előzőekben említettek valamelyikében, előnyösen diklórmetánban, kb. 1-10 mólekvivalens, előnyösen kb. 2 mólekvivalens szervetlen bázis vagy tercier szerves bázis, amelyekre az előzőekben már utaltunk, előnyösen trietil-amin jelenlétében végezzük. Az elegyet kb. 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0 °C-on tartjuk, amennyiben R¹ alkilcsoport, illetve előnyösen kb. 25 °C-on, amikor R¹ -NR²R³ általános képletű csoport, és kb. 14 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,1 mólekvivalens megfelelően helyettesített, ZSO2R¹ általános képletű vegyületet adunk hozzá. Abban az esetben, amikro R¹ jelentése alkilcsoport, az elegyet kb. 5 perc és 1 óra közötti időtartamig, előnyösen kb. 30 percig keverjük. Amikor R¹ -NR²R³ általános képletű csoport, az elegyet 12 és 72 óra közötti ideig, előnyösen kb. 18 órán át keverjük. Miután a reakció lényegében végbement, a megfelelő (1) általános képletű (8aoc,llaoc,12aoc)-ll -(omega-helyettesített-szulfonilamino-alkil-szulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-származékot vagy (8aoc,12aoc,13aoc)-12-(omega-helyettesített-szulfonilamino-alkil-szulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin-származékot elkülönítjük és a szokásos módszerekkel, előnyösen kromatográfiásan, majd valamely savval, például a maleinsavval képezett só átkristályosításával tisztítjuk.

R¹ helyén aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása

Az R¹ helyén aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy (XIV) általános képletű vegyületet először egy ZSO₂NHR² általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Z jelentése a fenti és R² terc-butil-csoport. Hasonlóképpen, az R¹ helyén -NHR³ általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (XIV) általános képletű vegyületet olyan ZSO2NR²R³ általános képletű vegyülettel viszünk reakcióba, amelyben Z és R³ jelentése a fenti és R² tercbutil-csoport. A reakciót úgy végezzük, ahogy azt az R¹helyén NR²R³ általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására már leírtuk. Amikor a reakció lényegében lejátszódott, a terméket 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on kb. 6 és 48 óra közötti ideig, előnyösen kb. 18 órán át trifluor-ecetsavval kezeljük. Miután a reakció lényegében végbement, az R¹helyén -NH2 vagy -NHR³ általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű (8aoc,llaoc,12aoc)-ll(omega-amino-szulfonil-amino-alkil-szulfonil)-5,6,8,8a, 9,10,11,1 la, 12,12a-deka-hidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e] kinobzin-származékot vagy (8aoc,12aoc,13aoc)-12-(omega-amino-szulfonil-amino-alkil-szulfonil)-5,6,8a,9,10, ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin-származékot elkülönítjük és a szokásos módon, előnyösen kromatográfiásan, majd átkristályosítással tisztítjuk.

A vegyületek elkülönítése és tisztítása

Az említett vegyületek és közbenső termékek elkülönítését és tisztítását kívánt esetben bármely alkalmas elválasztási vagy tisztítási eljárással, így például szűréssel, extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfiás, vékonyréteg-kromatográfiás, vastagréteg-kromatográfiás, preparatív kis és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vagy ezek kombinációjával végezhetjük. A megfelelő elválasztási és elkülönítési eljárások speciábs bemutatását illetően a példákra utalunk. Azonban más, ezekkel egyenértékű elkülönítési vagy elválasztási eljárások természetesen szintén használhatók.

Az (1) általános képletű vegyületek enantiomerjeinek elválasztása

Az (1) általános képletű vegyületek egyes enantiomerjeinek előállítására alkalmas, az előzőekben ismertetett eljárások mellett, az (1) általános képletű vegyületek enantiomerjeit a szokásos rezolválási módszerekkel, például a racém formában levő (1) általános képletű vegyület optikailag aktív savval képezett diasztereomer sójának elválasztásával, például frakcionált kristályosításával is megkaphatjuk, ahogy azt a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek elválasztásával kapcsolatban már leírtuk.

Az (1) általános képletű vegyületek sói

Az (1) általános képletű vegyületeket a tercier-nitrogénatomok jelenléte miatt a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk.

Az átalakítást egy megfelelő sav, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav, és szerves savak, így ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citrom11

HU 210 711 A9 sav, benzoesav, fahéj sav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy szalicilsav legalább sztöchiometrikus mennyiségével való kezeléssel valósítjuk meg. Általában a szabad bázist közömbös szerves oldószerben, így dietil-éterben, etilacetátban, kloroformban, etanolban vagy metanolban oldjuk, és a savat ugyanebben az oldószerben adjuk hozzá. A hőmérsékletet 0 °C és 50 °C között tartjuk. A kapott só spontán kiválik, vagy kevésbé poláros oldószerrel kicsapható.

Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk, ha legalább sztöchiometriai mennyiségű megfelelő bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, kálium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy ammóniával kezeljük.

Előnyös eljárások

Röviden, a jelen találmány szerinti vegyületeket a következő utolsó lépések szerint állítjuk elő.

1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek - a képletben

R 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy fenil-(kevés szénatomosjalkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy

-ΛΝΙISCER¹ általános képletű csoport, amelyben A 1-6 szénatomos alkiléncsoport és R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -NR²R³ általános képletű csoport, amelyben

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

R² és R³ együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és n értéke 1 vagy 2 előállítására, amely abban áll, hogy

a) egy (VII) vagy (XI) általános képletű vegyületet

b) egy (1) általános képletű szabad bázist savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk; vagy

c) egy (1) általános képletű vegyület savaddíciós sóját bázissal reagáltatva a megfelelő szabad bázissá alakítjuk; vagy

d) egy (1) általános képletű vegyület savaddíciós sóját az (1) általános képletű vegyület egy másik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.

2. Alternatív eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R -ΛΝΙ ISOiR¹ általános képletű csoport, és ebben

A 1-6 szénatomos alkiléncsoport; és

R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

-NR²R³ általános képletű csoport, ahol

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R² és R³ együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely szerint egy

(XIV) általános képletű vegyületet, amelyben A, X, Y és n jelentése a fenti, egy ZSOiR¹ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ebben R¹ és Z jelentése a fenti.

3. Alternatív eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy egy

CVI Qva© CXD egy ZSO₂R általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R kevés szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport és Z klóratom vagy brómatom; vagy általános képletű vegyületet, a képletben n, R, X és Y jelentése a fenti, egy megfelelő redukáló szerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel bór-trifluor-éterát jelenlétében reagáltatunk.

4. Alternatív eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására, amely szerint egy

HU 210 711 A9

általános képletű vegyületet, amelyben R² terc-butilcsoport és n, A, R³, X és Y jelentése a fenti, trifluorecetsavval reagáltatunk.

Alkalmazhatóság és adagolás

Az (1) általános képletű vegyületekrcfl és gyógyászatilag elfogadható sóikról megállapítottuk, hogy értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek, közelebbről a standard laboratóriumi vizsgálatok szerint szelektíven blokkolják az alfa₂-adrenoceptorokat. Ennek megfelelően ezek a vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények az alfa₂-receptorokkal kapcsolatos fiziológiai jelenségek szabályozására, többek között magas vérnyomású emlősökben a vérnyomás csökkentésére, túlérzékeny béltünetek kezelésére, vérlemezke aggregáció gátlására, hiperglikémia kezelésére, hím impotencia enyhítésére, cukorbaj tüneti kezelésére és a szem belső nyomásának csökkentésére használhatók. Emellett az (1) általános képletű vegyületek különösen alkalmasak perifériás érbetegségek, így cukorbaj és következményeinek, így cukorbajos retinopathia, vesebántalom, idegbántalom és társult keringési zavarok, valamint időszakos bicegés és Raynaud-betegség kezelésére. Az elhalt bőrsérülések és más bőrrendellenességek szintén alávethető!; ilyen kezelésnek.

Az alfa₂-adrenoceptor antagonista hatást in vitro a 14. példában leírt módszerrel, Arunlakshana és Schild [Br. J. Pharmacol. Chemoter. 14, 48-58 (1959)] eljárásával határozzuk meg. Az ilyen hatás megállapítására a Caroon J. M. és munkatársai által (J. Med. Chem., 1982, 25, 666) ismertetett mód is alkalmas.

A vérlemezke aggregáció gátlását in vitro Born [J. Physiol., 167, 67 (1962)] turbidimetriás eljárásával határozzuk meg.

A szem belsejében levő nyomás csökkentése in vivő Moses R. A. módszerével (Tr. Am. Acad. Opht. and Otol., Jan-Feb 1962:88-95) mutatható ki.

A hím impotencia enyhítésére in vivő a P. Sodersten, D. A. Dammassa és E. R. Smith által leírtak szerint [Hormones and Behavior, 8, 320-334 (1977)] állapítható meg.

A túlérzékeny béltünetek enyhítése Macht és Barba-Gose módszerét (Macht, D. T. and Barba-Gose, J. (1931): J. Amer. Pharm. Áss. 20, 558) módosított változatban alkalmazó teszttel mérhető.

A vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását éber, spontán magas vérnyomású patkányokban, amelyekbe artériás katétert helyezünk, a Popovic V. és Popovic P. által leírt [J. Applied. Physiol, 15, 727-728 (1960)] in vivő vizsgálattal vagy annak módosított formájával határozhatjuk meg.

A szelektív értágító hatás in vivő egy W. S. Redfern és munkatársai által kifejlesztett, nem publikált módszerrel mutatható ki.

A perifériás szelektív hatás a Naunyn-Schniedeberg’s Arch. Pharmac. 307, 45-50 (Köss és Christensen, 1979); Br. J. Pharmac. 78, 507-515 (Beridge és munkatársai, 1983); és a Br. J. Pharmac. 83, 707-712 (Gadie és munkatársai, 1984) irodalmi helyeken leírt eljárásokkal állapítható meg.

A találmány szerinti vegyületeket a fenti állapotok kezelésére való alkalmazáskor az alfa₂-adrenoceptor antagonisták esetében elfogadott adagolási módok bármelyikével, így orálisan, parenterálisan vagy más szisztémás úton beadhatjuk. Bármely gyógyászatilag elfogadható adagolási forma, így a szilárd, félszilárd vagy folyékony dózisformák, például tabletták, kúpok, pilulák, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók vagy hasonlók használhatók, előnyösen egységdózis formájában, amely alkalmas a pontos dózis egyszeri beadására, vagy nyújtott vagy szabályozott leadási dózisformában, amely a vegyületet hosszabb időn át, előre meghatározott sebességgel adagolja. A készítmények általában hagyományos gyógyszerészeti hordozó vagy segédanyagokat és (1) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, és emellett más gyógyhatású szereket, hordozókat, adjuvánsokat is magukba foglalhatnak.

A beadandó hatóanyag mennyisége természetesen a kezelendő egyedtől, a betegség súlyosságától, az adagolás módjától és a gyógyszert felíró orvos véleményétől függ. Azonban egy hatásos dózis 0,001 és 20 mg/kg/nap között, előnyösen 0,005 és 10 mg/kg/nap között van. Egy 70 kg-os ember esetében ez kb. 0,070-1400 mg/nap vagy előnyösen 0,35700 mg/nap mennyiségnek felel meg.

A szilárd készítmények esetében a szokásos nemtoxikus szilárd hordozóként például gyógyszerészeti minőségű mannitot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-szacharint, talkumot, cellulózt, nátrium-kroszkarmelózt, glükózt, szacharózt, magnézium-karbonátot és hasonlókat alkalmazhatunk. Az előzőekben meghatározott hatásos vegyületet például polialkilén-glikolokkal, így propilén-glikollal, mint hordozóval kúp formájú gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A folyadék formájában adagolható gyógyászati készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti hatóanyagot és adott esetben egy gyógyszerészeti adjuvánst valamely hordozóban, például vízben, sóoldatban, vizes dextrózban, glicerinben, etanolban vagy hasonlóban oldunk vagy diszpergálunk, és ily módon oldatot vagy szuszpenziót kapunk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmény kis mennyiségben nemtoxikus segédanyagokat, így nedvesítő vagy emulgeálószereket, pH pufferelő szereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amint, trietanol-amin-oleátot stb. tartalmazhat. Az ilyen dózisformák előállítás-módja a szakember számára ismert vagy nyilvánvaló; 1. például a Remington’s Pharmace13

HU 210 711 A9 utical Sciences (Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, lőthEdition, 1980) című kézikönyvet. A beadandó készítmény a hatóanyagot mindenképpen olyan mennyiségben tartalmazza, amely a kezelendő' egyed tüneteit hatásosan enyhíti.

A 0,025 és 95% közötti mennyiségű hatóanyagot, azaz (1) általános képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazó dózisformákat nemtoxikus hordozók felhasználásával készíthetjük el.

Orálisan adagolható gyógyászatilag elfogadható készítményt bármely szokásosan alkalmazott segédanyaggal, így gyógyszerészeti minó'ségű mannittal, tejcukorral, keményító'vel, magnézium-sztearáttal, nátrium-szacharinnal, talkummal, cellulózzal, nátriumkroszkarmelózzal, glükózzal, szacharózzal, magnézium-karbonáttal állíthatunk elő. Az ilyen készítmények lehetnek például oldatok, szuszpenziók, tabletták, kapszulák, porok vagy nyújtott hatású preparátumok. Az ilyen készítmények 0,1 és 95%, eló'nyösen 0,5 és 80% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak.

A parenterális készítmények általában injekciók, mégpedig szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciók. Az injektálható dózisformák lehetnek folyékonyak, így oldatok vagy szuszpenziók, vagy szilárdak, amelyek az injektálás eló'tt folyadékkal oldattá vagy szuszpenzióvá alakíthatók, vagy emulziók. Alkalmas segédanyagok például a víz, sóoldat, dextróz, glicerin, etanol vagy hasonlók. Emellett, kívánt esetben a gyógyászati készítmények kis mennyiségben nemtoxikus segédanyagok, így nedvesíthető' vagy emulgeálószereket, pH-puffereló' anyagokat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot vagy trietanol-amin-oleátot tartalmazhatnak.

Újabban alkalmazott parenterális adagolási forma a beültetett lassú vagy nyújtott hatóanyagleadású rendszer, amely a dózist állandó szinten tartja, 1. például a 3 710 795 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, amelyre ezúton utalunk.

Az ilyen parenterális készítményekben a hatóanyag %-os mennyisége nagymértékben függ annak természetétől, valamint a hatékonyságától és az egyed szükségletétől. Az oldatban 0,01% és 10% közötti hatóanyagmennyiség alkalmazható, és magasabb, ha a készítmény szilárd és a későbbiekben kerül hígításra a fenti %-nak megfelelően. Az oldat formájú készítmény előnyösen 0,02 és 8% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.

A szisztémás adagolásra készült kúp esetében a hagyományos kötőanyagok és hordozók például a polialkilénglikolok vagy trigliceridek. Az ilyen kúpokat olyan keverékekből készítjük, amelyekben a hatóanyag mennyisége 0,05% és 10% között, eló'nyösen 0,1% és 2% között változik.

Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket a szem olyan rendellenességeinek vagy betegségeinek kezelésére használjuk, amelyek esetében a szem belső nyomása abnormálisán magassá válik, az adagolás bármely olyan gyógyászatilag elfogadható módon történhet, amely a megfelelő hatás eléréséhez szükséges helyi koncentrációt biztosítja. A szemre való közvetlen adagolás történhet cseppek és szabályozott hatóanyagleadású implantátumok formájában, valamint a korábban leírt szisztémás úton.

A közvetlenül a szemen alkalmazott cseppek és oldatok általában sterilezett vizes oldatok, amelyek 0,001% és 10%, legelőnyösebben 0,005% és 1% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak megfelelő pufferrel, stabilizátorral és konzerválóanyaggal együtt. Az oldat összkoncentrációjának olyannak kell lennie, hogy a könnyel izotóniás legyen (bár ez nem feltétlenül szükséges) és az oldat pH-ja 6 és 8 között változhat. Jellemző sterilezőszerek a fenil-higany-acetát, timerozal, klór-butanol és benzalkónium-klorid. A szokásosan alkalmazott pufferrendszerek és sók alapját például citrát, borát vagy foszfát képezi; megfelelő stabilizálószer többek között a glicerin és a poliszorbát 80. A vizes oldatokat egyszerűen úgy készítjük, hogy az anyagot megfelelő mennyiségű vízben oldjuk, a pH-t 6,8 és 8 közöttire állítjuk, az oldat térfogatát további víz adagolásával a végső értékre kiegészítjük és a készítményt a szakterületen ismert módszerekkel sterilezzük.

Az így előállított készítmény dózisszintje természetesen a cseppek koncentrációjától, az egyed állapotától és a kezeléssel kiváltott válasz mértékétől függ. Általában a szemen alkalmazható, 0,1% mennyiségű hatóanyagot tartalmazó, oldat formában levő készítményből naponta és szemenként 2-10 cseppet adagolunk.

A találmány szerinti készítményeket bármilyen alkalmas, az emló'sök esetében elfogadott más topikális készítményhez hasonló módon is előállíthatjuk. Ezek a készítmények a szokásos formában és a gyógyászati hordozó- és vivőanyagok egész sorának felhasználásával készülhetnek. Az ilyen topikálisan adagolható gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus készítmények lehetnek félszilárdak, folyékonyak vagy szilárdak, így például gélek, krémek, tejek, oldatok, szuszpenziók, kenőcsök, púderek és hasonlók. A hatóanyagból például etanollal, propilénglikollal, propilén-karbonáttal, polietilénglikollal, diizopropil-adipáttal, glicerinnel, vízzel, megfelelő gélesítőszerrel, például Carbomerekkel, Klucelekkel gélt állíthatunk elő. Kívánt esetben a készítmények kis mennyiségben nemtoxikus segédanyagokat, például konzerválószereket, antioxidánsokat, pH-pufferelő szereket, felületaktív anyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. Az ilyen dózisformák előállítási módjai a szakemberek számára ismertek; 1. például a Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16th Edition, 1980) című kézikönyvet.

A következő előállítási példák a találmány bemutatására szolgálnak és annak körét nem korlátozzák.

1. referencia példa (+.)-5,6,13,13a-Tetrahidroizokino[2, l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid és más (IV) általános képletű vegyületek előállítása

A) X és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása ml diizopropil-amint és 150 ml tetrahidrofuránt

HU 210 711 A9

-65 °C-ra hűtünk, és 125 ml 1,6 mólos n-butil-lítiumoldattal elegyítünk. A kapott oldathoz 16,2 g 3,4-dihidroizokinolin és 38,4 g 2-metil-nikotinsav-dietil-amid tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet hagyjuk -20 °C-ra melegedni, és 600 ml 3 N sósavval, majd 200 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és két alkalommal éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk az oldatot vízmentes éteres hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Az elegyhez 50 ml acetont adunk, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük, így 34 g (±)-5,6,-13,-13a-tetrahidroizokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin-8-on-hidrokloridot kapunk, amely 220-222 °C-on olvad.

Az anyalúgot bepároljuk, a maradékot éter és vizes ammónium-hidrid között megosztjuk majd az éteres oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. így további 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, amely 72-73 °C-on olvad.

B) KülönbözőX és Y helyettesítőket tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása

A 3,4-dihidrokinolint a következő' (III) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük:

6-metoxi-3,4-dihidrokizokinolin;

6.7- dimetoxi-3,4-dihidrokizokinolin;

5.8- dimetoxi-3,4-dihidrokizokinolin;

6.7- metiléndioxi-3,4-dihidrokizokinolin; és

6.7- (etilén-l,2-dioxi)-3,4-dihidrokizokinolin; és az 1A) példában leírt eljárást követve az alábbi (IV) általános képletű vegyületeket álh'tjuk elő:

(±)-3-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,1g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid, op. 244-246 °C; (±)-3-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,1g][l,6]naftiridin-8-on, op. 115-116 °C; (±)-2,3-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,lg][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid, op. 238-240 °C; (±)-l,4-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,lg] [ 1,6] naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-2,3-metiléndioxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,lg][l,6]naftiridin-8-on, op. 177-179 °C; és (±)-2,3-(etilén-1,2-dioxi)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin-8-on.

C) KülönbözőX és Y helyettesítőket tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása

A 3,4-dihidroizokinolint a következő (III) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük:

8-metil-3,4-dihidroizokinolin;

-metil-3,4-dihidroizokinolin;

6-metil-3,4-dihidroizokinolin;

6.7- dimetil-3,4-dihidroizokinolin;

6-etil-3,4-dihidroizokinolin;

6-izobutil-3,4-dihidroizokinolin;

6-(n-hexil)-3,4-dihidroizokinolin;

8-metoxi-3,4-dihidroizokinolin;

-metoxi-3,4-dihidroizokinolin;

5- metoxi-3,4-dihidroizokinolin;

6- etoxi-3,4-dihidroizokinolin;

6-izobutoxi-3,4-dihidroizokinolin;

6-(n-hexil-oxi)-3,4-dihidroizokinohn;

6- hidroxi-3,4-dihidroizokinohn;

6.7- dihidroxi-3,4-dihidroizokinolin;

7.8- dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin;

5.8- dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin;

5.6- dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin;

6.7- dietoxi-3,4-dihidroizokinolin;

6.7- di(n-butoxi)-3,4-dihidroizokinolin;

7.8- metiléndioxi-3,4-dihidroizokinolin;

5,6-metiléndioxi-3,4-dihidroizokinolin;

8-klór-3,4-dihidroizokinolin;

7- klór-3,4-dihidroizokinolin;

6-klór-3,4-dihidroizokinolin;

5- klór-3,4-dihidroizokinolin;

6- bróm-3,4-dihidroizokinolin;

6- fluor-3,4-dihidroizokinolin;

7- fluor-3,4-dihidroizokinolin;

és az 1A) példában leírt eljárást követve az alábbi (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(±)-1 -metil-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-2-metil-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-3-metil-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-2,3-dimetil-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-3-etil-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-3-izobutil-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-3-(n-hexil)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid; (±)-l-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid; (±)-2-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid; (±)-4-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-3-etoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid; (±)-3-izobutoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid; (±)-3-(n-hexil-oxi)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-3-hidroxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid; (±)-2,3-dihidroxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-l ,2-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-l ,4-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-3,4-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-2,3-dietoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

HU 210 711 A9 (±)-2,3-di(n-butoxi)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-1,2-metiléndioxi-5,6,13,13 a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid; (±)-3,4-metiléndioxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-1 -klór-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-2-klór-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g] [1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-3-klór-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g] [1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-4-klór-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g] [1,6]naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-3-bróm-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid; (±)-3-fluor-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid; és (±)-2-fluor-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid.

2. referencia példa (±)-5,6,8att,9,10,ll,12,r2att,13,13att-Dekahidroiz.okinoj2,1-g][1,6]naftiridin-8-on (V) és (±.)-5,6,8a$,9,10,ll,12,12a$,13,13aO,-dekahidroizokino[2, l-g][ 1,6]naftiridin-8-on (VI) és más (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítása

A) X és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítása g, az 1. referencia példában előállított (±)5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8on-hidroklorid és 7,5 g 5%-os alumínium-oxid-hordozós ródiumkatalizátor elegyét 300 ml ecetsavban 344 500 (50 psi) nyomáson 42 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és vizes ammónium-hidroxid között megosztjuk, a metilén-kloridos réteget elválasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5-20 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használnuk. Az első eluált komponens 9,7 g (±)-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on (VI), amely 105-106 °C-on olvad. A második komponens 11,0 g (±)-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on (V), amelynek olvadáspontja 91-92 °C.

Β) X és Y helyén hidrogénatomot, metoxicsoportot, metilén-dioxid-csoportot és etilén-dioxi-csoportot tartalmazó (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítása

A (±)-5,6,13,13atetrahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on-hidrokloridot más (IV) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, amelyeket például az IB) referencia példában leírtak szerint állítunk eló', és a 2A) referencia példa szerinti eljárást követve a megfelelő (V) és (VI) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(±)-3-metoxi-5,6,8ap,9,10,ll,12,12ap,13,13aa-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-3-metoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on, op. 118—

119 °C;

(±)-2,3-dimetoxi-5,6,8a3,9,10,11,12,12a3,13,13aa-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-2,3-dimetoxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; (±)-l,4-dimetoxi-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-l,4-dimetoxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on;

(±)-2,3 -metiléndioxi5,6,8a3,9,10,ll,12,12a3,13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g][ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-2,3 -metiléndioxi5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on;

(±)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g][ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on.

C) KülönbözőX és Y helyettesítőket tartalmazó (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítása A (±)-5,6,13,13aoc-tetrahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on-hidrokloridot más (IV) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, amelyeket például az IC) példában leírt módon állítjuk elő, és a 2A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (V) és (VI) általános képletű vegyületeket kapjuk.

(±)-l-metil-5,6,8a3,9,10,11,12,12ηβ, 13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-l-metil-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on; (±)-2-metil-5,6,8a|í,9,10,11,12,12ηβ, 13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-2-metil-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on; (±)-3-metil-5,6,8aP,9,10,11,12,12ηβ, 13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-3-metil-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on; (±)-2,3-dimetil-5,6,8afr9,10,11,12,12ηβ, 13,13acc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-2,3-dimetil-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; (±)-3-etil-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g][ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-3-etil-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; (±)-3-izobutil-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-3-izobutil-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aot-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; (±)-3-(n-hexil)-5,6,8a3,9,10,ll,12,12a3,13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és

HU 210 711 A9 (±)-3-(n-hexil)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,l 3,13aa-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on;

(±)-l-metoxi-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-1 -metoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on;

(±)-2-metoxi-5,6,8a3,9,10,11,12,12αβ,13,13acc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-2-metoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on;

(±)-4-metoxi-5,6,8aP,9,10,11,12,12αβ,1 3,13aa-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-4-metoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on;

(±)-3-etoxi-5,6,8aP,9,10,11,12,12αβ, 13,13aa-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-3-etoxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on;

(±)-3-izobutoxi-5,6,8a3,9,10,11,12,12αβ, 13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-3-izobutoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on;

(±)-3-(n-hexil-oxi)-5,6,8a|3,9,10,11,12,12αβ, 13,13aocdekahidroizokino[2,1-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-3-(n-hexil-oxi)-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aocdekahidroizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin-8-on;

(±)-3-hidroxi-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-3-hidroxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on;

(±)-2,3-dihidroxi-5,6,8ap,9,10,11,12,12αβ, 13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-2,3-dihidroxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aocdekahidroizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin-8-on;

(±)-l,2-dimetoxi-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-1,2-dimetoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on;

(±)-l,4-dimetoxi-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-1,4-dimetoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on;

(±)-3,4-dimetoxi-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-3,4-dimetoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on;

(±)-2,3-dietoxi-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-2,3-dietoxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on;

(±)-2,3-di(n-butoxi)-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aadekahidroizokino[2,1-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-2,3-di(n-butoxi)-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aocdekahidroizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin-8-on;

(±)-1,2-metiléndioxi5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-1,2-metiléndioxi5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin-8-on;

(±)-2-klór-5,6,8ap,9,10,11,12,12αβ, 13,13aa-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-2-klór-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; (±)-3-klór-5,6,8a3,9,10,11,12,12αβ, 13,13aa-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-3-klór-5,6,8aa,9,10,ll,12,12aa,13,13aa-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; (±)-4-klór-5,6,8a3,9,10,11,12,12αβ, 13,13aa-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; és (±)-4-klór-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on; (±)-3-bróm-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-3-bróm-5,6,8aa,9,10,ll,12,12aa,13,13aa-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; (±)-3-fluor-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-3-fluor-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on; (±)-2-fluor-5,6,8aP,9,10,ll,12,12aP,13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; és (±)-2-fluor-5,6,8aoc, 9,10,11,12,12 a oc, 13,13aoc-dekahidroizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-8-on.

3. referencia példa (±.)-5,6,8a,9,10,II,I2,I2aa,I3,I3aa-Dekahidro8H-izokino[2,1 -g][1,6]naftiridin és más (VII) általános képletű vegyületek előállítása

A) X és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek előállítása

9,6 g, a 2. referencia példában előállított (±)5,6,8aoc,

9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1, 6]naftiridin-8-ont (V) 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot lassan 2,5 g lítium-alumínium-hidrid 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. A kapott elegyet visszafolyatás és keverés közben 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és egymást követően 2,5 ml vizet, 2,5 ml 15%-os nátrium-hidroxidot és 7,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így 8,8 g (±)-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,

13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridint (VII) kapunk sűrű olaj alakjában. Az olajat etanolban oldjuk, vízmentes éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és a dihidrokloridsót kikristályosítjuk. Op. 290-295 °C.

Β) X és Y helyén hidrogénatomot, metoxicsoportot, metilén-dioxi-csoportot és etilén-dioxi-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek előállítása

A (±)-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-ont más, például a 2B) referencia példában előállított (V) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, és a fenti 3A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (VII) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(±)-3-metoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

HU 210 711 A9 (±)-2,3-dimetoxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; (±)-l,4-dimetoxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; (±)-2,3-metiléndioxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin; és (±)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin.

C) KülönbözőX és Y helyettesítőket tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek előállítása A (±)-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-ont más, például a 2C) referencia példában előállított (V) általános képletű vegytiletekkel helyettesítjük, és a 3A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (VII) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(±)-l-metil-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8 H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naft í ridí n; (±)-2-metil-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8 H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naft í ridí n; (±)-3-metil-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8 H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naft í ridí n; (±)-2,3-dimetil-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; (±)-3-etil-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8 H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naft í ridí n; (±)-3-izobutil-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin; (±)-3-(n-hexil)-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aa,l 3,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(±)-1 -metoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6] naftíridin; (±)-2-metoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin; (±)-4-metoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aa, 13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin; (±)-3-etoxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8 H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naft í ridí n; (±)-3-izobutoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; (±)-3-(n-hexil-oxi)-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aocdekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin; (±)-3-hidroxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin; (±)-2,3-dihidroxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aocdekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(±)-1,2-dimetoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(±)-1,4-dimetoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(±)-3,4-dimetoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; (±)-2,3-dietoxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; (±)-2,3-di(n-butoxi)-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aocdekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(±)-l ,2-metiléndioxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aoc-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(±)-2-klór-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; (±)-3-klór-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; (±)-4-klór-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; (±)-3-bróm-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin; (±)-3-fluor-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(±)-2-fluor-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,1 3aoc-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin.

4. referencia példa (8aR, 12aS,l 3aS )-3-Metoxi5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l][l,6]naftiridin, (8aS,12aR,13aR)-3-metoxi5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g][ 1,6]naftiridin valamint más (VIIA) és (VIIB) általános képletű vegyületek előállítása X helyén 3-metoxi-csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (VIIA) és (VIIB) általános képletű vegyületek előállítása

A) 1,95 g (±)-3-metoxi-5,6,8aoc,9,10,ll,12,12aoc,13,13aoc-dekahidroizokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin-8-ont (V) és 1,0 g (R)-(+)-a-metil-benzil-izocianátot 50 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten 30 percig keverünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot több alkalommal kovasavgélen, közepes nyomáson kromatografáljuk, eluálószerként 5 térfogaké metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. Elsőként a (8aS,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(l-R-feniletil-amino-karbonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13adekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on eluálódik; op. 198-199 °C; [a]§ = +36,5° (kloroform), majd a (8aR,12aR,13aR)-3-metoxi-12-(lR-fenil-etil-aminokarbonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-on, op. 220-221 °C;

[oc]§ = -11,4° (kloroform).

B) 11,5 g (8aS,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(l-R-fenetil-amino-karbonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-ont 50 ml tetrahidrofuránban oldva lassan 2,0 lítium-alumínium-hidrid 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adunk. A kapott elegyet 2 órán át visszafolyatás és keverés közben forraljuk, majd lehűtjük, és egymást követően

2.5 ml vizet, 2,5 ml 15%-os nátrium-hidroxidot és

7.5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így 8,8 g (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12- (1 -R-fenetil-amino-karbonil)-5,6,8a,9,10,11, 12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridint kapunk hab alakjában. A habot a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel.

C) 10,5 g (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(l-R-fenetil-amino-karbonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridint 125 ml 2 N n-butanolos nátrium-(n-butoxid)-dal visszafolyatás közben forralunk 4 órán át. Hűtés után az elegyhez vizet adunk és az oldatot 2 N sósavval megsavanyítjuk. Ezután etil-acetáttal mossuk, a vizes réteget vizes am18

HU 210 711 A9 mónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 10-20 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. így (VIIA) általános képletű (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6]naftíridínt kapunk. Op. 125-127 °C, [oc]p = -150,7° (kloroform).

D) X és Y helyén hidrogénatomot, metoxicsoportot vagy metilén-dioxi-csoportot tartalmazó (VIIA) és (VIIB) általános képletű vegyületek előállítása

A (±)-3-metoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aocdekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-ont más, például a 2B) referencia példában előállított (V) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, és a 4A), 4B) és 4C) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (VIIA) és (VIIB) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(8aS, 12aR, 13aR)-3-metoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin, op. 125-127 °C;

[oc]§ = +154,5° (kloroform); (8aR,12aS,13aS)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin; (8aS,12aR,13aR)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aR, 12aS, 13aS)-2,3-metiléndioxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; és (8aS, 12aR, 13aR)-2,3-metiléndioxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin.

E) KülönbözőX és Y helyettesítőket tartalmazó (VIIA) és (VIIB) általános képletű vegyületek előállítása

A (±)-3-metoxi-5,6,8aoc,9,10,11,12,12aoc, 13,13aocdekahidroizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-8-ont más, például a 2B) referencia példában leírt módon eló'állított (V) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, és a 4A), 4B) és 4C) referencia példa szerinti eljárásokat követve az alábbi (VIIA) és (VIIB) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(8aR, 12aS, 13aS)-2,3-dimetoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-2,3-dimetoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aR, 12aS,13aS)-l ,4-dimetoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-1,4-dimetoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aR, 12aS, 13aS)-2,3-(etilén-1,2-dioxi)5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-l-metil5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-l-metil5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2-metil5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2-metil5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-metil5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-metil5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin; (8aR,12aS,13aS)-2,3-dimetil5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-2,3-dimetil5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-etil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-etil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-izobutil5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-izobutil5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin; (8aR,12aS,13aS)-3-(n-hexil)5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3- (n-hexil)5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-l-metoxi5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-l-metoxi5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2-metoxi5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2-metoxi5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-4-metoxi5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

HU 210 711 A9 (8aS, 12aR, 13aR)-4-metoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aR, 12aS, 13aS)-3-metoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-3-metoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aR, 12aS, 13aS)-3-etoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-3-etoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aR, 12aS, 13aS)-3-izopropoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-3-izopropoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aR, 12aS, 13aS)-3-izobutoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-3-izobutoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aR, 12aS, 13aS)-3-(n-hexil-oxi)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-3-(n-hexil-oxi)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aR, 12aS, 13aS)-3-hidroxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-3-hidroxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aR, 12aS, 13aS)-2,3-dihidroxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-2,3-dihidroxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-l,2-dimetoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-1,2-dimetoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aR, 12aS, 13aS)-3,4-dimetoxi5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-3,4-dimetoxi5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2,3-dietoxi5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-2,3-dietoxi5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin; (8aR,12aS,13aS)-2,3-di(n-butoxi)5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS, 12aR, 13aR)-2,3-di(n-butoxi)5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin; (8aR,12aS,13aS)-l,2-metiléndioxi5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-l, 2-metiléndioxi5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2-klór-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2-klór-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-klór-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-klór-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-4-klór-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-4-klór-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-bróm5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-3-bróm5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-fluor-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; (8aS,12aR,13aR)-3-fluor5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2-fluor-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; (8aS,12aR,13aR)-2-fluor5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin.

5. referencia példa

2-Metil-pirroT3-karbonsav-dietil-amid előállítása

1,6 ml dietil-amin 30 ml toluollal készült oldatához

7,5 ml 2 mólos trimetil-alumíniumot adunk, és az elegyet 20 percig keverjük. Ezután 1,53 g 2-metil-pirrol3-karbonsav-etil-észtert adunk hozzá, és a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés után 2 N vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, és két alkalommal etil-acetáttal, majd három alkalommal metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldó20

HU 210 711 A9 szert az egyesített extraktumból csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk, eluálőszerként 75 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használnuk. így 1,5 g 2-metil-pirrol-3-karbonsav-dietil-amidot kapunk, amely 120121 °C-on olvad.

6. referencia példa l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-metil-pirrol-3-karbonsav-dietil-amid előállítása

3,6 g 2-metil-pirrol-3-karbonsav-dietil-amid 25 ml acetonitrillel készült oldatához 4,76 g di(terc-butil)karbonátot és 0,10 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk, eluálőszerként 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használnuk. így 1,5 g l-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-pirrol-3-karbonsav-dietil-amidot kapunk olaj alakjában.

7. referencia példa (±)-ll-(terc-Butoxi-karbonil)-5,6,8,ll,12,12a-hexahidro-3-metoxi-benzo[a]pi rrolo[2,3-e]kinolizin8-on és más (IX) általános képletű vegyületek előállítása

A) X helyén 3-metoxi-csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyület előállítása

2,8 ml (20 mmol) diizopropil-amint és 75 ml tetrahidrofuránt -70 °C-ra hűtünk, és 12,5 ml (20 mmol)

2,5 mólos n-butil-lítiumot adunk hozzá. A kapott oldathoz 4,2 g (15 mmol) l-(terc-butoxi-karbonil)-2metil-pirrol-3-karbonsav-dietil-amid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, és az elegyet kb. 3 percig keverjük. Ezután 2,9 g (18 mmol) 6-metoxi3,4-dihidroizokinolin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet kb. 30 percig -70 °C-on keverjük, majd hagyjuk -30 °C-ra melegedni kb. 30 perc alatt. Ezt követó'en 100 ml vízzel hígítjuk, és két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot gyorsan kromatografáljuk, eluáláshoz 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így olajat kapunk, amelyet dietil-éterből kristályosítunk. A (±)-ll-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on 121-122 °C-on olvad.

B) X és E helyén 2,3-metiléndioxicsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyület előállítása A 6-metoxi-3,4-dihidroizokinolint az IB) referencia példa szerint előállított 6,7-metiléndioxi-3,4-dihidroizokinolinnal helyettesítve, a 7A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (IX) általános képletű vegyületet kapjuk:

(±)-11 -(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-2,3-metiléndioxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin8-on, op. 171-172 °C.

C) KülönbözőX és Y helyettesítőket tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek előállítása

A 6-metoxi-3,4-dihidroizokinolint más (III) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, és a 7A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (IX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11, 12,12a-hexahidro-l-metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-2-metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidiO-4-metoxi-benzo|ajpirrolo [2,3-e] ki nolizi η-8-οη;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-etoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-izobutoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on; (±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-(n-hexil-oxi)-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-hidroxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11, 12,12a-hexahidro-2,3-dihidroxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-2,3-dimetoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-l,4-dimetoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11, 12,12a-hexahidro-3,4-dimetoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11, 12,12a-hexahidro-2,3-dietoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-1 l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro2,3-di(n-butoxi)-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-l,2-metiléndioxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3,4-metiléndioxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11, 12,12a-hexahidro-l-metil-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11, 12,12a-hexahidro-2-metil-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11, 12,12a-hexahidro-3-metil-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on; (±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-etil-benzo[a]pirrolo[2,3-3]kinolizin-8-on;

HU 210 711 A9 (±)-11 -(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-izobutil-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-11 -(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-(n-hexil)-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on; (±)-11 -(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-l-klór-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-11 -(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-2-klór-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-11 -(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-klór-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-11 -(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-bróm-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-11 -(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-2-fluor-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on; és (±)-11 -(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-fluor-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on.

8. referencia példa (±)-(8att, 11 aa,l 2att)-3-Metoxi-5,6,8,8a,9,10, ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e] kinolizin-8-on és más (X) általános képletű vegyületek előállítása

A) X helyén 3-metoxi-csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyület előállítása g (±)-ll-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,ll,12,12ahexahidro-3-metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8on, amelyet a 7. referencia példa szerint állítunk elő, és

3,5 g 5%-os alumínium-oxid-hordozós ródiumkatalizátor keverékét 200 ml etanolban kb. 275 600 Pa (40 psi) nyomáson hidrogénezzük 4 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk és 15 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-klorid és vizes ammónium-hidroxid között megosztjuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1 térfogat% ammónium-hidroxidot és 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk, így (X) általános képletű vegyületként (±)(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-ont kapunk, amely 98-99 °C-on olvad.

B) X és Y helyén 2,3-metiléndioxicsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyület előállítása

A (±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-3-metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8ont (±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12a-hexahidro-2,3-metiléndioxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-onnal helyettesítjük, amelyet például a 7B) referencia példában leírt módon állítunk elő, és a 8A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (X) általános képletű vegyületet kapjuk:

(±)-(8aa,llaa,12aa)-2,3-metiléndioxi-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on; op.175-176 °C.

C) KülönbözőX és Y helyettesítőket tartalmazó (X) általános képletű vegyületek előállítása A (±)-l l-(terc-butoxi-karbonil)-5,6,8,11,12,12ahexahidro-3-metoxi-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-ont más, például a 7C) referencia példában előállított (IX) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, és a 8A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (X) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa,llaa,12aa)-l-metoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2-metoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-4-metoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-etoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-izobutoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-(n-hexil-oxi)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-hidroxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-dihidroxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-dimetoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-l ,4-dimetoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3,4-dimetoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-dietoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-di(n-butoxi)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-l ,2-metiléndioxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3,4-metiléndioxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa,llaa,12aa)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa,llaa,12aa)-l-metil22

HU 210 711 A9

5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, llaa,12aa)-2-metil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, llaa,12aa)-3-metil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, llaa,12aa)-2,3-dimetil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-etil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-izobutil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-(n-hexil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)- 1-klór5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2-klór5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-klór5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-bróm5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2-fluor5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on; és (±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-fluor5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-on.

9. referencia példa (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-Metoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin és más (XI) általános képletű vegyületek előállítása

A) X helyén 3-metoxi-csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyület előállítása

7,6 g (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,

10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]k inoli-zin-8-ont, amelyet a 8. referencia példában állítunk elő, 125 ml tetrahidrofuránban oldva lassan 1,0 g lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adunk. Az elegyet visszafolyatás és keverés közben 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és egymást követően 2,5 ml vizet, 2,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 7,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,

10,11,11a, 12,12a- dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e] kinolizint kapunk olaj alakjában. Az olajat a következő reakcióban további tisztítás nélkül használjuk fel.

Β) X és Y helyén 2,3-metiléndioxi-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyület előállítása A (±)-(8aa,l laa, 12aa)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8ont a (±)-(8aa,llaa,12aa)-2,3-metiléndioxi-5,6,8,8a,9-,

10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-8-onnal helyettesítjük, amelyet például a 8B) referencia példában leírt módon állítunk elő, és a 9A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (XI) általános képletű vegyületet kapjuk:

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin.

C) X és Y helyén különböző helyettesítőket tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek előállítása A (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin8-ont más, például a 8C) referencia példában előállított (X) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, és a 9A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (XI) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa,llaa,12aa)-l-metoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinobzin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2-metoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinobzin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-4-metoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinobzin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-etoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinobzin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-izobutoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinobzin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-(n-hexil-oxi)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinobzin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-hidroxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinobzin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-dihidroxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinobzin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-dimetoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinobzin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-l ,4-dimetoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3,4-dimetoxi23

HU 210 711 A9

5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, llaa,12aa)-2,3-dietoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, llaa,12aa)-2,3-di(n-butoxi)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-1,2-metiléndioxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laoc, 12aa)-3,4-metiléndioxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa,llaa,12aa)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laoc, 12aa)- 1-metil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laoc, 12aa)-2-metil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laoc, 12aa)-3-metil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laoc, 12aa)-2,3-dimetil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laoc, 12aa)-3-etil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laoc, 12aa)-3-izobutil-5,6,8,8a,9,10,11,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-(n-hexil)-5,6,8,8a,9,10,11 lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa,llaa,12aa)-l-klór-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2-klór-5,6,8,8a,9,10,11,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa,llaa,12aa)-3-klór-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laoc, 12aa)-3-bróm-5,6,8,8a,9,10,11,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2-fluor-5,6,8,8a,9,10,11,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

és (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-fluor-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin.

10. referencia példa (±)-(8aa,llaa,12aO)-3-Metoxi-ll-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-eJkinolizin és más (XII) általános képletű vegyületek előállítása

A) Olyan (XII) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, X 3-metoxi-csoport, Z klóratom és n értéke 1

7,2 g (XI) általános képletű, a 9. referencia példában előállított (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,

10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin és 7 ml trietil-amin 150 ml metilén-kloriddal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük és 5,5 g 3-klór-propánszulfonilklorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá. Exoterm reakció játszódik le. A kapott elegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, majd híg ammónium-hidroxiddal mossuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluáláshoz 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így (±)-(8aa, 1 laoc, 12aoc)-3-metoxi-11 -(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo [a]pirrolo[2,3-e]kinolizint [azaz olyan (XII) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 1] kapunk olaj formájában.

B) Olyan (Xll) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom, Z klóratom és n értéke 2

A (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint (±)-(8aR, 12aS, 13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiri dinnel helyettesítjük, amelyet például a 4. referencia példában leírt módon állítunk elő, és a 10A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi, olyan (XII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben n értéke 2:

(8aR,12aS,13aS)- 3-metoxi-12-(3 -klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin, olaj, amelyet etanol-éter elegyében vízmentesen hidrogén-kloriddal kezelve hidrokloridsóvá alakítunk, azaz (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(3-klór-propánszulfonil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridinhidrokloridot kapunk, amely 203-205 °C-on olvad; [a]_D = +28,7° (c = 0,55, metanol).

C) Olyan (XII) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek A, X, Y és Z helyén különböző helyettesítőket tartalmaznak és n értéke 1

A (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint például a 9. referencia példában előállított (XI) általános képletű racém vegyülettel vagy egy (XI) általános képletű tiszta enantiomerrel helyettesítjük, és adott esetben a 3-klór-propán-szulfonil-kloridot egy megfelelő ZASO₂Z általános képletű halogén-alkil-szulfonilhalogeniddel helyettesítjük, a képletben Z klóratom és A 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és a 10A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi olyan (XII) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületeket állítjuk elő, amelyekben n értéke 1:

(8aoc,llaoc,12aoc)-3-metoxi-ll-(klór-metánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinohzin;

(8aoc, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-(2-klór-etánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-(4-klór-butánszulfonil)24

HU 210 711 A9

5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-(3-klór-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-11 -(3-klór-1,2-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-1 l-(6-klór-hexánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)- 1-metoxi-1 l-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-metoxi-1 l-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-4-metoxi-1 l-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-etoxi-ll-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-izobutoxi- 1 l-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-(n-hexil-oxi)-ll-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-hidroxi-l 1 -(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-dihidroxi-ll-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-dimetoxi- 1 l-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,l 2aa)-1,4-dimetoxi-11 -(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3,4-dimetoxi- 1 l-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-dietoxi-ll-(3-Jdór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-di(n-butoxi)-ll-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-di(hexil-oxi)-ll-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-metiléndioxi-ll-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]ldnolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-(klór-metánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metilénidoxi-l l-(2-klór-etánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-(4-klór-butánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-(3-klór-2-metilpropánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-(3-klór-l ,2-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-de· kahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-(6-klór-hexánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l,2-metiléndioxi-ll-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3,4-metiléndioxi-l l-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]ldnolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-ll-(3-klór-pro pánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l-metil-ll-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2-metil-ll-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metil-ll-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-dimetil-ll-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekaliidrobenzo[a]pir rolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-etil-1 l-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-izobutil-ll-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pir rolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-(n-hexil)-ll-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pir rolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l-klór-ll-(3-Jdór-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2-klór-ll-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-klór-ll-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-bróm-ll-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]ldnolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-fluor-l l-(3-klór-propánszulfonil)25

HU 210 711 A9

5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; és (8aoc, 1 laa, 12aoc)-3-fluor-1 l-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin.

D) Olyan (Xll) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek A, X, Y és Z helyén különböző helyettesítőket tartalmaznak, és n értéke 2 A (±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,11,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint egy megfelelő, például a 3. referencia példában leírt módon előállított (VII) általános képletű racém vegyülettel vagy (VIIA) vagy (VIIB) általános képletű, például a 4. referencia példában leírt módon előállított tiszta enantiomerrel, vagy kívánt esetben a 3-klór-propánszulfonil-kloridot egy megfelelő, ZASO₂Z általános képletű halogén-alkil-szulfonil-halogeniddel helyettesítjük, a képletben Z klóratom és A 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és a 10A) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi olyan (XII) általános képletű vegyületet kapjuk racém vagy optikailag aktív formában, amelyben n értéke 2:

(8aoc, 12aoc, 13aa)-3-metoxi- 12-(klór-metánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aa)-3-metoxi- 12-(2-klór-etánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-metoxi-12-(4-klór-butánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-metoxi-12-(3-klór-2-metil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-metoxi- 12-(3-klór-l,2-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-metoxi- 12-(6-klór-hexánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)- 12-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aOc)-2,3-metiléndioxi- 12-(klór-metánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi-12-(2-klór-etánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi-12-(4-klór-butánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-(3-klór-2-metilpropánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-(3-klór-1,2-dimetil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; (8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-metiléndioxi-12-(6-klór-hexánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-dimetoxi-12-(3-klór-propánszul· fonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izo kino[2,1-g] [1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)- 1,4-dimetoxi- 12-(3-klór-propánszul· fonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izo kino[2,1-g] [1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-12-(3-klórpropánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-l-metil-12-(3-klór-propánszulfonil)· 5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2-metil-12-(3-klór-propánszulfonil)· 5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-metil-12-(3-klór-propánszulfonil)· 5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-dimetil-12-(3-klór-propánszulfo nil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-etil-12-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-izobutil-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-(n-hexil)- 12-(3-klór-propánszulfo nil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-l-metoxi-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2-metoxi-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-4-metoxi-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-metoxi-2-metil-12-(3-klór-propán szulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3-etoxi-12-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-izopropoxi-12-(3-klór-propánszul fonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izo kino[2,1-g] [1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-izobutoxi-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izo kino[2,1-g] [1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-(n-hexil-oxi)-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3-hidroxi-12-(3-klór-propánszulfo26

HU 210 711 A9 nil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-dihidroxi-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,l 3a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-l,2-dimetoxi-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,l 3a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-l,4-dimetoxi-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,l 3a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3,4-dimetoxi-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,l 3a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2,3-dietoxi-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-di(n-butoxi)-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-l,2-metiléndioxi-12-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2-klór-12-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-klór-12-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-4-klór-12-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-bróm-12-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-fluor- 12-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; és (8aoc, 12aoc, 13aoc)-2- fluor- 12-(3-klór-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin.

11. referencia példa (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-Metoxi-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobeir.o/a]pirrolo[2,3-eJkinolizin és más (XIV) általános képletű vegyületek előállítása

A) Olyan (XIII) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és n értéke 1 g, a 10. referencia példában előállított (XII) általános képletű (±)-(8aoc,llacc,12aoc)-3-metoxi-ll-(3klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin, 1,6 g nátriumazid és 50 mg nátrium-jodid elegyét 25 ml N,N-dimetil-formamidban keverjük 80 °C-on egy éjszakán át. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, és három alkalommal dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és maradékként (±)-(8aoc,llaoc,12aoc)-3-metoxi-ll-(3-azido-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll, lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint, azaz olyan (XIII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben n értéke 1.

B) Olyan (XIV) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és n értéke 1

A (XIII) általános képletű vegyületet azután 100 ml, vízmentes hidrogén-kloridot feleslegben tartalmazó etanolban oldjuk, és 1,7 g 20%-os szénhodrozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet 344 500 Pa (50 psi) nyomáson 18 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot metilén-klorid és vizes ammónium-hidroxid között megosztjuk, a metilén-kloridos réteget elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így (±)-(8aoc,llaoc,12aoc)-3-metoxi-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11, lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint, azaz olyan (XIV) általános képletű vegyületet kapunk olaj formájában, amelyben n értéke 1.

C) Olyan (XIV) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és n értéke 2

A (±)-(8aoc,llaoc,12aoc)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint a 10B) referencia példában előállított (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahid ro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridinnel helyettesítjük és a 11 A) és 11B) referencia példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi olyan (XIV) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben n értéke 2:

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,l-g][l,6]naftiridin, olaj, amelyet etanl és éter elegyében vízmentes hidrogén-kloriddal kezelve hidrokloridsóvá, azaz (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(3amino-propán-szulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin-hidrokloriddá alakítunk, [oc]_D = +26,8° (c = 0,22, metanol).

D) Olyan (XIV) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek A, X és Y helyén különböző helyettesítőket tartalmaznak és n értéke 1

A (±)-(8aoc, llaa, 12aoc)-3-metoxi- 1l-(3-klór-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint olyan racém vagy tiszta enantiomer formájában levő (XII) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, amelyekben n értéke 1, és a 11 A) és 11B) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi olyan (XIV) általános képletű vegyületeket kapjuk racém vagy optikailag aktív formában, amelyekben n értéke 1:

(8aoc,llaoc,12aoc)-3-metoxi-ll-(amino-metánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo [2,3-e]kinolizin;

HU 210 711 A9 (8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-(2-amino-etánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-(4-amino-butánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-(3-amino-2-metil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi- 1 l-(3-amino- 1,2-dimetilpropánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kino lizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-(6-amino-hexánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-1 l-(3-amino-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)- 1-metoxi-1 l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-metoxi-1 l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-4-metoxi-1 l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-etoxi-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-izobutoxi-1 l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-(n-hexil-oxi)-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-hidroxi-l 1 -(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-dihidroxi-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-dimetoxi-1 l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,l 2aa)-1,4-dimetoxi-11 -(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]ldnolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3,4-dimetoxi-1 l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-dietoxi-l l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-di(-n-butoxi)-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-di(hexil-oxi)-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-(amino-metánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-(2-amino-etánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-(4-amino-bután szulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-(3-amino-2-metil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-metiléndioxi-ll-(3-amino-l,2dimetil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]ldnolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-(6-amino-hexánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l,2-metiléndioxi-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3,4-metiléndioxi-l l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-ll-(3-aminopropánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kino lizin;

(8aa,llaa,12aa)-l-metil-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekaliidrobenzo[a]pir rolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2-metil-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekaliidrobenzo[a]pir rolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metil-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekaliidrobenzo[a]pir rolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-dimetil-ll-(3-amino-propánszul fonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-etil-1 l-(3-amino-propánszulfonil)·

5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-izobutil-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]ldnolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-(n-hexil)- 1 l-(3-amino-propánszul· fonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l -klór-11-(3 -amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekaliidrobenzo[a]pir rolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2-klór-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekaliidrobenzo[a]pir rolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-klór-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekaliidrobenzo[a]pir rolo [2,3-e]kinolizin;

HU 210 711 A9 (8aoc, 1 laa, 12aoc)-3-bróm-1 l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aoc, 1 laa, 12aa)-2-fluor-1 l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; és (8aoc, 1 laa, 12aa)-3-fluor-1 l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin.

E) Olyan (XIV) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek A, X és Y helyén különböző helyettesítőket tartalmaznak és n értéke 2

A (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6] naftirídint olyan racém vagy tiszta enantiomer formában levő (XII) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben n értéke 2, és a 11 A) és 11B) referencia példa szerinti eljárást követve az alábbi (XIV) általános képletű vegyületeket kapjuk racém vagy optikailag aktív formában, amelyekben n értéke 2:

(8aoc, 12aoc, 13aa)-3-metoxi- 12-(amino-metánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-metoxi- 12-(2-amino-etánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-metoxi- 12-(4-amino-butánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-metoxi- 12-(3-amino-2-metil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-metoxi- 12-(3-amino- 1,2-dimetilpropánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-metoxi- 12-(6-amino-hexánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)- 12-(3-amino-propánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-(amino-metánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi-12-(2-amino-etánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-(4-amino-butánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-(3-amino-2-metil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-(3-amino-1,2dimetil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-metiléndioxi-12-(6-amino-hexánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-dimetoxi- 12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)- 1,4-dimetoxi- 12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-12-(3-aminopropánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-l-metil-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2-metil-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-metil-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-dimetil-12-(3-amino-propánszul fonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aa)-3-etil-12-(3-amino-propánszulfonil)· 5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-izobutil-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-(n-hexil)-12-(3-amino-propánszul fonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-l-metoxi-12-(3-amino-propánszulfo nil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2-metoxi-12-(3-amino-propánszulfo nil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-4-metoxi-12-(3-amino-propánszulfo nil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-metoxi-2-metil-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-etoxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,l 3,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-izopropoxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-(n-hexil-oxi)-12-(3-amino-propán· szulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-hidroxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin;

HU 210 711 A9 (8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-dihidroxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-l,2-dimetoxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-l,4-dimetoxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3,4-dimetoxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-dietoxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,l 3a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-di(n-butoxi)-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)- 1,2-metiléndioxi- 12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2-klór-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-klór-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-4-klór-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-bróm-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-fluor- 12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; és (8aoc, 12aoc, 13aoc)-2- fluor- 12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin.

1. példa (+.)-(8aa,llaa,12aa)-3-Metoxi-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin és olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R alkilcsoport, cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy fenilfkevés szénatomos)alkil-csoport és n értéke 1

A) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R metilcsoport, X 3-metoxi-csoport,

Y hidrogénatom és n értéke 1

1,6 g (XI) általános képletű, a 7. referencia példában előállított (±)-(8a,lla,12a)-3-metoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin és 1 ml trietil-amin elegyét 25 ml metilén-kloridban 0 °C-ra hűtjük, és 0,4 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, majd híg ammóniumhidroxid-oldattal mossuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, így (±)-(8aoc,llaoc, 12aoc)-3-metoxi-ll-metánszulfonil-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidro-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint, azaz olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk olaj alakjában, amelyben n értéke 1 és R alkilcsoport. Az olajat etanolban oldjuk, és az oldatot vízmentes éteres hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Akikristályosodott hidrokloridsó 253-254 ’Con olvad.

B) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R metilcsoport, X és Y 2,3-metiléndioxi-csoport és n értéke 1

A (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint (±)-(8aoc,llaoc,12aoc)-2,3-metiléndioxi-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizinnel helyettesítjük, amelyet például a 9. referencia példa szerint állítunk elő, és az 1A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi olyan (1) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben n értéke 1:

(±)-(8aoc, 1 laa, 12aoc)-2,3-metiléndioxi-l 1-metánszulfonil-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo-[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin-hidroklorid, op. 258259 °C.

C) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R alkilcsoport, cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(kevés szénatomos)alkil-csoport, X és Y különböző jelentésű és n értéke 1

Kívánt esetben a (±)-(8aoc,llaoc,12aoc)-3-metoxi5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo-[2,3-e]kinolizint racém elegy vagy tiszta enantiomer formában levő (XI) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, amelyeket például a 9C) referencia példában leírt módon állítunk elő, és kívánt esetben a metánszulfonil-kloridot a megfelelő, ZSO₂R általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben R kevés szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport vagy fenil(kevés szénatomos)alkil-csoport, Z klóratom vagy brómatom, és az 1A) példa szerinti eljárást követjük, így olyan (1) általános képletű vegyületeket kapunk racém vagy optikailag aktív formában, amelyben n értéke 1:

(8aoc,llaoc,12aoc)-3-metoxi-ll-(l-etánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aoc,llaoc,12aoc)-3-metoxi-ll-(l-propánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aoc,llaoc,12aoc)-3-metoxi-ll-(2-metil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,11a, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aoc,llaoc,12aoc)-3-metoxi-ll-(l-hexánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-(fenil-szulfonil)30

HU 210 711 A9

5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-(fenil-metil-szulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-11-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-dietoxi-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-di(n-butoxi)-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-di(hexil-oxi)-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-( 1-etánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-( 1-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-metiléndioxi-ll-(2-metil-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-( 1-hexánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-metiléndioxi-ll-(fenil-szulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-metiléndioxi-ll-(4-metoxi-fenilszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-metiléndioxi-ll-(fenil-metilszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo [ajpirrolo [2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,l 2aa)-1,2-metiléndioxi-11 -metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-3,4-metiléndioxi-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-1 l-(l-etánszulfonil)5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)- 1-metoxi-11-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-metoxi-11-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-4-metoxi-11-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]ldnolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-etoxi-l 1-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-izobutoxi-l 1-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-(n-hexil-oxi)-l 1-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-hidroxi-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-dihidroxi-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-dimetoxi-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l,4-dimetoxi-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3,4-dimetoxi-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]ldnolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-ll-metánszul fonil-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l -metil-11 -metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-metil-l 1-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metil-l 1-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-dimetil-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-etil-11-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-izobutil-ll-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-(n-hexil)-11-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l -klór-11 -metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-klór-l 1-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-klór-l 1-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-bróm-l 1-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]ldnolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-fluor-l 1-metánszulfonil31

HU 210 711 A9

5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; és (8aa, 1 laa, 12aa)-3-fluor-11-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin.

2. példa (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-Metoxi-ll-[3-(metánszulf-onil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin és olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R¹ kevés szénatomos alkilcsoport

A) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, R¹ metilcsoport,

X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és n értéke 1

1,6 g, a 9. referencia példában előállított, (XIV) általános képletű (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinobzin és 1 ml trietil-amin elegyét 25 ml metilén-kloridban 0 °C-ra hűtjük, és 0,4 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd híg ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, így (±)-(8aa,llaa,12aa)-3metoxi-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint, azaz olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk olaj alakjában, amelyben n értéke 1 és R¹ alkilcsoport. Az olajat etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, és 145-146 °C-on olvadó szilárd anyagot kapunk.

B) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, R¹ metilcsoport,

X 3-metoxicsoport, Y hidrogénatom és n értéke 2

A (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint (8aR,12aS,13aS)-3metoxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridinnel helyettesítjük, amelyet például a 1 IC) referencia példa szerint állítjuk elő, és a 2A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi, olyan (1) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben n értéke 2: és azután maleátsóvá alakítjuk:

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin-maleát, op. 108-109 °C; [a]_D = +9,9° (c = 1,1, metanol).

C) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R¹ kevés szénatomos alkilcsoport,

A, X, Y és n jelentése különböző

Kívánt esetben a (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-metoxill-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinobzint olyan racém vagy tiszta enantiomer formában levő (XIV) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, amelyekben n értéke 1 vagy 2, és amelyeket például a 11D) és 11E) referencia példa szerint állítunk elő, és kívánt esetben a metánszulfonil-kloridot olyan ZSO2R¹ általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben R¹kevés szénatomos alkilcsoport, Z klóratom vagy brómatom, és a 2A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi, racém vagy optikailag aktív formában levő olyan (1) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyekben n értéke 1 vagy 2, és R¹ kevés szénatomos alkilcsoport:

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[3-(etánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[3-(propánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[3-(hexánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-(metánszulfonil-aminometánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kino lizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[2-(metánszulfonil-amino)-etánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[4-(metánszulfonil-amino)-butánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-2-metil-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinohzin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-1,2-dimetil-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinohzin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[6-(metánszulfonil-amino)-hexánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l-metoxi-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-metoxi-1 l-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-4-metoxi-1 l-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-etoxi-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-izobutoxi-l l-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-(n-hexil-oxi)-l l-[3-(metánszulfo32

HU 210 711 A9 nil-armno)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-3-hidroxi-ll-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-dihidroxi-ll-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-dimetoxi- ll-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)- 1,4-dimetoxi- ll-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3,4-dimetoxi- ll-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-dietoxi-ll-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; (8aa,llaa,12aa)-2,3-di(n-butoxi)-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-di(hexil-oxi)-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-metiléndioxi-ll-[3-(etánszulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-metiléndioxi-ll-[3-(propánszulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(hexánszulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-metiléndioxi-ll-(metánszulfonilamino-metánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[2-(metánszulfonil-amino)-etánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[4-(metánszulfonil-amino)-butánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(metánszulfonil-amino)-2-metil-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(metánszulfonil-amino)-1,2-dimetil-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[6-(metánszulfonil-amino)-hexánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l,2-metiléndioxi-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3,4-metiléndioxi-l l-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l-metil-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2-metil-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metil-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-dimetil-ll-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-etil-ll-[3-(metánszulfonil-amino) propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahid robenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa, 12aa)-3-izobutil-ll-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-(n-hexil)-ll-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l-klór-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2-klór-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-klór-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-bróm-ll-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2-fluor-[3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahid robenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-fluor-[3-(metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahid robenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,12aa,13aa)-3-metoxi-12-[3-(etánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-de· kahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin;

HU 210 711 A9 (8aoc, 12aoc, 13aa)-3-metoxi-12-[3-(propánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aa)-3-metoxi-12-[3-(hexánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-metoxi-12-(metánszulfonil-aminometánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8 H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naft í ridí n;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-metoxi- 12-[2-(metánszulfonilamino)-etánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-metoxi- 12-[4-(metánszulfonilamino)-butánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-metoxi- 12-[3-(metánszulfonilamino)-2-metil-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-metoxi- 12-[3-(metánszulfonilamino)-1,2-dimetil-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-metoxi-12-[6-(metánszulfonilamino)-hexánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)- 12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-2,3-metiléndioxi- 12-[3-(etánszulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi-12-[3-(propánszulfonil)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-[3-(hexánszulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-(metánszulfonil-amino-metánszulfonil)5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-[2-(metánszulfonil-amino)-etánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-[4-(metánszulfonil-amino)-butánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-metiléndioxi- 12-[3-(metánszulfonil-amino)-2-metil-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-metiléndioxi-12-[3-(metánszulfonil-amino)-l,2-dimetil-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-metiléndioxi-12-[6-(metánszulfonil-amino)-hexánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-2,3-dimetoxi- 12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)- 1,4-dimetoxi- 12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; (8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-l-metil-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin; (8aoc,12aoc,13aoc)-2-metil-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin; (8aoc,12aoc,13aoc)-3-metil-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin; (8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-dimetil-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-etil- 12-[3-(metánszulfonil-amino) propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-izobutil- 12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-(n-hexil)-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-l-metoxi-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2-metoxi-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-4-metoxi-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-metoxi-2-metil-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-etoxi-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aa)-3-izopropoxi- 12-[3-(metánszulfonil· amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aa)-3-izopropoxi- 12-[3-(metánszulfonil· amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

HU 210 711 A9 (8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-(n-hexil-oxi)-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3-hidroxi-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-dihidroxi-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-l,2-dimetoxi-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-l,4-dimetoxi-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3,4-dimetoxi-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-dietoxi-12-[3-(metánszulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-di(n-butoxi)-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)- 1,2-metiléndioxi- 12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2-klór-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; (8aoc,12aoc,13aoc)-3-klór-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; (8aoc,12aoc,13aoc)-4-klór-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; (8aoc,12aoc,13aoc)-3-bróm-12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-fluor- 12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; és (8aoc, 12aoc, 13aoc)-2- fluor- 12-[3-(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin.

3. példa (±)-(8aa,llaa,12aá)-3-Metoxi-ll-[3-(dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin és más, lő helyén -NR²R² általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása

A) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, R² és lő metilcsoport, X 3-metoxicsoport, Y hidrogénatom és n értéke 1

1,6 g, a 9. referencia példában előállított (±)(8aoc, 1 laa, 12aoc)-3-metoxi-1 l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin, azaz olyan (XIV) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1, 1 ml trietilamin és 0,5 ml dimetil-amino-szulfonil-klorid elegyét 25 ml metilén-kloridban 25 °C-on 18 órán át keverjük. A metilén-kloridos réteget vizes ammónium-hidroxiddal mossuk, a szerves réteget elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. így (±)(8aoc,llaoc,12aoc)-3-metoxi-ll-[3-(N,N-dimetil-amino -szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,11,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint, azaz olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk olaj alakjában, amelyben n értéke egy, és R¹ -NR²R³ általános képletű csoport. Az olajat etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 150-151 °C-on olvadó szilárd anyagot kapunk.

B) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, R² és lő metilcsoport, X 3-metoxicsoport, Y hidrogénatom és n értéke 2

A (±)-(8aoc, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-l l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint (8aR,12aS,13aS)-3metoxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridinnel helyettesítjük, amelyet például a 1 IC) referencia példában leírt módon állítunk elő, és a 3A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi, olyan (1) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben n értéke 2, és a vegyületet maleátsóvá alakítjuk:

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin-maleát, op. 165-167 °C;

[a]_D = +17,18° (c = 1,35, metanol).

C) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben IŐ -NR²R² általános képletű csoport, A, X, Y és n jelentése különböző

A (±)-(8 aoc, 1 laa,12aa)-3-metoxi-ll-(3-aminopropánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint olyan (XIV) általános képletű racém vagy tiszta enantiomer formában levő vegyületekkel helyettesítjük, amelyekben n értéke 1 vagy 2, és amelyeket például a 11D) és HE) referencia példa szerint állítunk elő, és kívánt esetben a dimetil-amino-szulfonil-kloridot olyan ZSO2R¹ általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben R¹ -N²R³ általános képletű csoport és Z klóratom vagy brómatom, és a 3A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi olyan (1) általános képletű vegyületeket kapjuk racém vagy tiszta enantiomer formában, amelyekben n értéke 1 vagy 2 és R¹ -NR²R³általános képletű csoport:

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[3-(N-metil-N-etil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll, lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[3-(N,N-dietil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]35

HU 210 711 A9

5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi- ll-[3-(N,N-dihexil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[3-(ciklohexil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)- ll-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)- 1-metoxi- ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; (8aa, 1 laa, 12aa)-2-metoxi- ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-4-metoxi- ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-etoxi-ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-izobutoxi- ll-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-(n-hexil-oxi)-ll-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-3-hidroxi-ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-dihidroxi-ll-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aoc, 1 laa, 12aa)-2,3-dimetoxi- ll-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)- 1,4-dimetoxi- ll-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3,4-dimetoxi- ll-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, llaa,12aa)-2,3-dietoxi-ll-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-di(n-butoxi)-ll-[3-(N,N-dimetil· amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-di(hexil-oxi)-ll-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(N-metil-Netil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(N,N-dietilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(N,N-dihexil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(ciklohexilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l,2-metiléndioxi-ll-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3,4-metiléndioxi-l l-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-ll-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l-metil-ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2-metil-ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-metil-ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-dimetil-ll-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-etil-ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

HU 210 711 A9 (8aoc, 1 laoc, 1 2aoc)-3-izobutil-11 - [3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-(n-hexil)-ll-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)- 1-klór-l l-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-klór-l l-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-klór-ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-bróm- ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-fluor- ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-fluor- ll-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,12aa,13aa)-3-metoxi-12-[3-(N-metil-N-etil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3-metoxi-12-[3-(N,N-dietil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-metoxi- n-fS-lN^-dihexil-aminoszulfonil-aminoj-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aa)-3-metoxi- 12-[3-(ciklohexil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)- 12-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-2,3-metiléndioxi- 12-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-2,3-metiléndioxi- 12-[3-(N-metil-NN-etil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-2,3-metiléndioxi- 12-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-metiléndioxi-12-[3-(N,N-dietilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2,3-metiléndioxi-12-[3-(N,N-dihexil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2,3-metiléndioxi-12-[3-(ciklohexilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-2,3-dimetoxi- 12-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)- 1,4-dimetoxi- 12-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-12-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-l-metil-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2-metil-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3-metil-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2,3-dimetil-12-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3-etil-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3-izobutil-12-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3-(n-hexil)-12-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-l-metoxi-12-[3-(N,N-dimetil-amino· szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2-metoxi-12-[3-(N,N-dimetil-amino·

HU 210 711 A9 szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ l,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-4-metoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-aminoj-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-metoxi-2-metil- 12-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3-etoxi-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-aminoj-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-izopropoxi- 12-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-(n-hexil-oxi)- 12-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-hidroxi-12-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2,3-dihidroxi-12-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)- l,2-dimetoxi-12-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-l,4-dimetoxi-12-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3,4-dimetoxi-12-[3-(N,N-dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2,3-dietoxi-12-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-2,3-di(n-butoxi)- ^-[S-ÍN^-dimetilamino-szulfonil-aminoj-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)- 1,2-metiléndioxi- 12-[3-(N,N-dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-2-klór-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-aminoj-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-klór- 12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-4-klór-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-aminoj-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-bróm-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-aminoj-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3-fluor-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-aminoj-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; és (8aa,12aa,13aa)-2-fluor-12-[3-(N,N-dimetil-aminoszulfonil-aminoj-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin.

4. példa (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-Metoxi-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidmbenzo[ a ]pirrolo[ 2,3-e Jkinolizin és olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R¹ aminocsoport

A) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, R' aminocsoport,

X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és n értéke 1 1,43 g, a 9. referencia példában előállított (±)(8aoc, llaa, 12aa)-3-metoxi-1 l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin, olyan (XIV) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1, 1 ml trietil-amin és 1,7 g terc-butil-amino-szulfonil-klorid elegyét 25 ml metilén-kloridban 25 °C-on 18 órán át keverjük. A metilénkloridos réteget vizes ammónium-hidroxiddal mossuk, a szerves réteget elválasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A maradékot egy éjszakán át 6 ml trifluor-ecetsavval keverjük, majd a sav feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéból kristályosítjuk, így 157-158 ’Con olvadó (8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[3-(aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint, azaz olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben n értéke 1.

B) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben A propiléncsoport, R¹ aminocsoport,

X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom és n értéke 2 A (±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-l l-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint (8aR,12aS,13aS)-338

HU 210 711 A9 metoxi-12-(3-amino-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,11 12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridinnel helyettesítjük, amelyet például a 11. referencia példában leírt módon állítunk elő, és a 4A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi olyan (1) általános képletű vegyületet kapjuk hab alakjában, amelyben n értéke 2, majd maleátsóvá alakítjuk:

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin, [a]_D = +21,4° (c = 0,7, metanol).

C) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben Λ’¹ aminocsoport, A, X, Y és n jelentése különböző

A (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-(3-aminopropánszulfonil)-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidro-benzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizint olyan racém vagy tiszta izomer formában levő (XIV) általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben n értéke 1 vagy 2, és amelyet például a 11D) és HE) referencia példa szerint állítunk elő, és kívánt esetben a terc-butil-amino-szulfonil-kloridot olyan megfelelő' ZSO₂NHR² általános képletű vegyülettel, amelyben Z jelentése a fenti és R² terc-butil-csoport, vagy olyan ZSO₂NR²R³ általános képletű vegyülettel helyettesítjük, amelyben Z és R³ jelentése a fenti, és R²terc-butil-csoport, és a 4A) példa szerinti eljárást követjük, így az alábbi olyan (1) általános képletű, racém vagy optikailag aktív formában levő vegyületeket kapjuk, amelyekben n értéke 1 vagy 2 és R¹aminocsoport vagy -NHR³ általános képletű csoport:

(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[3-(N-metil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-[3-(N-etil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-1 l-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)- 1-metoxi- ll-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-metoxi- ll-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-4-metoxi- ll-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-etoxi-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] -5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,l 2aa)-3-izobutil-11 - [3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; (8aa,llaa,12aa)-3-(n-hexil-oxi)-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-hidroxi-l l-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; (8aa,llaa,12aa)-2,3-dihidroxi-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-dimetoxi-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l,4-dimetoxi-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3,4-dimetoxi-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-dietoxi-ll-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-di(n-butoxi)-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilj5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-di(hexil-oxi)-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilj5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilj5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-naftiridin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(N-metilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(N-etil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l,2-metiléndioxi-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilj5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3,4-metiléndioxi-l l-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonilj5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-ll-[3-(aminoszulfonil-amino)-propánszulfonilj5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-l-metil-ll-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-2-metil-ll-[3-(amino-szulfonil-ami39

HU 210 711 A9 no)-propánszulfonil] -5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aoc, 1 laa, 12aoc)-3-metil-l l-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] -5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aoc, llaoc,12aoc)-2,3-dimetil-ll-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-etil-ll-[3-(armno-szulfonil-amino)-propánszulfonil] -5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 1 2aa)-3-izobutil-11 - [3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa,llaa,12aa)-3-(n-hexil9-ll-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)- 1-klór-l l-[3-(atnino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] -5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-klór-l l-[3-(atnino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] -5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; (8aa,llaa,12aa)-3-klór-ll-[3-(atnino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] -5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-bróm-1 l-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] -5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-2-fluor-1 l-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] -5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 1 laa, 12aa)-3-fluor-1 l-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] -5,6,8,8a,9,10,11,11a,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-metoxi- 12-[3-(N-metil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-metoxi- 12-[3-(N-etil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)- 12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-2,3-metiléndioxi- 12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-2,3-metiléndioxi- 12-[3-(N-metilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-2,3-metiléndioxi- 12-[3-(N-etil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2,3-dimetoxi-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)- 1,4-dimetoxi- 12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2,3-(etilén-l,2-dioxi)-12-[3-(aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-l-metil-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin; (8aa,12aa,13aa)-2-metil-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin; (8aa,12aa,13aa)-3-metil-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin; (8aa,12aa,13aa)-2,3-dimetil-12-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-etil-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-izobutil-12-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-(n-hexil)-12-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-l-metoxi-12-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-2-metoxi-12-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-4-metoxi-12-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13adekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3-metoxi-2-metil-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-etoxi-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)-3-izopropoxi- 12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-(n-hexil-oxi)-12-[3-(amino-szulfo· nil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3-hidroxi-12-[3-(amino-szulfonil40

HU 210 711 A9 amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin; (8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-dihidroxi-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)- l,2-dimetoxi-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)- l,4-dimetoxi-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa,12aa,13aa)-3,4-dimetoxi-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-dietoxi-12-[3-(amino-szulfonilamino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13adekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin; (8aoc,12aoc,13aoc)-2,3-di(n-butoxi)-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aa, 12aa, 13aa)- 1,2-metiléndioxi- 12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-2-klór-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-klór-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-4-klór-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc,12aoc,13aoc)-3-bróm-12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin;

(8aoc, 12aoc, 13aoc)-3-fluor- 12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; és (8aoc, 12aoc, 13aoc)-2- fluor- 12-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin.

5. példa (8aR,12aS,13aS)-3-Metoxi-12-[3-(dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,lg][l,6]naftiridin átalakítása hidrokloridsóvá (8aR,12aS,13aS)-3-Metoxi-12-[3-(dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6] naftiridin 20 ml metanollal készült oldatához 3%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk feleslegben. Ezután a kicsapódás teljessé válásáig dietil-étert adunk az elegyhez. A terméket kiszűrjük, éterrel mossuk, levegőn szárítjuk, és etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így a (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin-hidrokloridot kapunk.

Hasonlóképpen minden találmány szerinti, bázis formában levő (1) általános képletű vegyületet a megfelelő savval, például hidrogén-bromiddal, kánsavval, salétromsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, almasavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéj savval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval és hasonlóval kezelve savaddíciós sóvá alakíthatunk.

6. példa

A (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-f3-(dimeti/-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g]~ [l,6]naftiridin sójának szabad bázissá alakítása A (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,

12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin-hidrokloridot 50 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, és addig keverjük vizes kálium-karbonát-oldat feleslegével, amíg a só teljesen feloldódik. Ezután a szerves réteget elválasztjuk, két alkalommal vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridint kapunk.

Hasonlóképpen minden találmány szerinti (1) általános képletű vegyület savaddíciós sóját a megfelelő' szabad bázissá alakíthatjuk.

7. példa

A (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(dimetil-aminoszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]~ naftiridin savaddíciós sóinak közvetlen egymásbaalakítása

1,0 g (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll ,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin-acetátot, 50 ml 5 N vizes hidrogén-klorid-oldatban oldunk, és az oldatot szárazra pároljuk. A terméket etil-acetátban szuszpendáljuk, és szűrjük, levegőn szárítjuk, és metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk, így (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(dimetil-ammo-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin-hidrokloridot kapunk.

Hasonlóképpen, a hidrogén-kloridot más savval, például kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy hasonlóval helyettesítve az (1) általános képletű vegyületek más savaddíciós sóját állíthatjuk elő.

A 8-13. példában a hatóanyag (8aR,12aS,13aS)-341

HU 210 711 A9 metoxi-12-[3-(dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8Hizokino[2,l-g][l,6]naftiridin-hidroklorid, és az ajánlott napi dózis 20 mg.

A fenti vegyület más (1) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hasonló vagy eltérő dózisával helyettesíthető.

8. példa

Orálisan adagolható készítmény Összetevők: tömeg/tömeg%

Hatóanyag 20

Tejcukor 79,5

Magnézium-sztearát 0,5

A két komponenst összekeverjük, és a keverék 100 mg-os részleteit kapszulákba töltjük; egy kapszula kb. egy teljes napi dózist tartalmaz.

9. példa

Orálisan adagolható készítmény
Összetevők: tömeg/tömeg%
Hatóanyag	20
Magnézium-sztearát	0,5
Kroszkarmelóz-nátrium	2,0
Tejcukor	76,5
PVP (polivinilpirrolidon)	1,0

A fenti komponenseket összekeverjük, és metanol oldószerrel granuláljuk. A készítményt aztán szárítjuk és megfelelő tablettázógép segítségével 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká sajtoljuk.

10. példa

Parenterális készítmény (i.v.)

Összetevők:

Hatóanyag 0,25 g

Nátrium-klorid q. s. az izotóniássá tételhez

Injekciós víz 100 ml-ig

A hatóanyagot az injekciós víz egy részében feloldjuk. Ezután keverés közben annyi nátrium-kloridot adunk hozzá, amennyi az oldat izotóniássá tételéhez szükséges. Az oldatot a maradék injekciós vízzel kiegészítjük, 0,2 mikronos membránszűrőn szűrjük és steril körülmények között csomagoljuk.

11. példa

Kúp készítmény

Összetevők: tömeg/tömeg%

Hatóanyag 1,0

Polietilénglikol 1000 74,5

Polietilénglikol 4000 24,5

A komponenseket összeolvasztjuk és gőzfürdőn összekeverjük, majd 2,5 g össztömeget befogadó formába öntjük.

12. példa

Topikális készítmény Összetevők: gramm

Hatóanyag 0,2-2

Span 60 2

Tween 60 2

Ásványolaj	5
Vazelin	10
Metil-parabén	0,15
Propil-parabén	0,05
BHA (butilezett hidroxi-anizol) 0,01
Víz	q.s. 100

A fenti komponenseket, a víz kivételével összekeverjük és keverés közben 60 °C-ra melegítjük. A megfelelő mennyiségű vizet 60 °C-on, a komponensek emulgeálása céljából élénk keverés közben adjuk a keverékhez, amelyet azután majd vízzel 100 g-ra egészítünk ki.

13. példa

Topikális készítmény szemre Összetevők: tömeg/térf.%

Hatóanyag 0,10

Benzalkónium-klorid 0,02

EDTA 0,01

Fenil-etanol 0,25

Bórsav 1,62 a pH beállítására és vízzel 100 ml-re kiegészítve

Az első négy komponenst az összes szükséges vízmennyiségnél kevesebben feloldjuk, és a pH-t 7,4-re beállítjuk. A térfogatot aztán további víz hozzáadásával 100 ml-re kiegészítjük.

14. példa

Preszinapszisos és posztszinapszisos 2-adrenoceptor blokád meghatározása

250-600 g-os nőstény Dunkin Hartley tengerimalacokból ileum preparátumot metszettünk ki, és 30 ml izolált szerfürdőbe helyeztünk, amely a következő összetételű (mmol/liter) fiziológiás Tyrode-oldatot tartalmazza:

NaCl - 136,89; KC1 - 2,68; MgCl₂ 6H₂O - 1,05;

NaH₂PO₄ 2H₂O - 0,42; glükóz - 5,55; NaHCO₃ 11,9; CaCl₂ 6H₂O-1,8.

Az elegyen 100%-os oxigént vezettünk át, és a hőmérsékletet 37 °C-on tartottuk. 1 grammos kezdeti feszítést alkalmaztunk. A preparátumokat 0,1 Hz-es térben (1 msec pulzus tartammal, szupramaximális feszültséggel) stimuláltuk egy rozsdamentes acél elektród segítségével, amelyet a lumenen vezettünk keresztül. A kapott összehúzódásokat egy írószerkezetes rekorderen izometriásan rögzítettük. Egy órán át hagytuk, hogy az egyensúly beálljon, és azután a UK14 304 agonistával szemben egy kumulatív dózis-válasz görbét vettünk fel. A preparátumokat aztán alaposan kimostuk, hogy az agonistát teljesen eltávolítsuk, és 40 percig hagytuk, hogy az egyensúly ismét beálljon, majd egy második kumulatív-válasz görbét vettünk fel az agonistával, és ezt tekintettük kontrollnak. A preparátumokat aztán az (1) általános képletű oc₂-adrenoceptor antagonistákkal kezeltük 40 percig, és ezt követően meghatároztuk az agonistával szemben mutatott koncentráció-válasz görbéket. A UK14 304-re adott válaszok antagonizmusát Arunlakshana és Schild [Br. J. Pharmacol. Chemother., 14, 48-58 (1959)] módszerével számítottuk, és így pA₂ értékeket kaptunk. A jelen

HU 210 711 A9 találmány szerinti vegyületek ezzel az eljárással vizsgálva hatásosnak mutatkoztak.

Az (1) általános képletű vegyületek esetében a preszinapszisos és posztszinapszisos aj’adtenoceptor blokád meghatározására Caroon J. M. és munkatársai J. Med. Chem., 1982 25, 666 módszerét is használhatjuk, amelyet a 4 791 108 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. A jelen találmány szerinti vegyületek ezen eljárással vizsgálva hatást mutattak.

15. példa

Vérlemezke aggregáció gátlásának meghatározása

Vérlemezkéket gyűjtünk a szokásos módon, és egy aggregációs modul inkubátor-küvettában a vizsgálandó inhibitorral vagy kontrollként inhibitor nélkül inkubáltuk. A vérlemezkék aggregációját egy indukáló anyag hozzáadása után figyeljük meg, és a mintákat a késési periódus jelenléte és az aggregációs görbe hajlása valamint az aggregációs görbe maximális magassága tekintetében hasonlítjuk össze a kontrollal. Az IC₅₀ értékeket, azaz azokat a gátló koncentrációkat, amelyek az 50%-os gátláshoz szükségesek, a megfelelő' dózis-válasz görbe inflexiós pontjából számíthatjuk. A jelen találmány szerinti vegyületek ezzel az eljárással vizsgálva hatásosnak mutatkoztak.

16. példa

A szem belső nyomására gyakorolt hatás meghatározása

A vizsgálandó vegyületet konyhasóoldatban oldjuk, és a szemre topikálisan alkalmazzuk. A belsó' nyomást az alkalmazást megeló'zó'en és azt követó'en bizonyos idó'közönként olyan módszerrel mérjük, amely a szaruhártya-felület egy kis területének lelapításához szükséges nyomást határozza meg. (Moses R. A., Tr. Am. Acad. Opth. and Otol., Jan-Feb 1962: 88-95). A találmány szerinti vegyületek ezzel az eljárással vizsgálva hatást mutatnak.

17. példa

Patkány szexuális viselkedésére gyakorolt hatás meghatározása „Fejló'dó' hím patkányok szexuális viselkedése”, P. Sodersten, D. A. Dammassa és E. R. Smith, Hormones and Behavior, 8, 320-334 (1977).

200-250 g-os, szexuálisan naiv hím patkányokat kettesével helyeztünk ketrecekbe, normális fényciklusú helyiségbe (fénybekapcsolás reggel 5-kor, fénykikapcsolás este 7-kor). 10 napos akklimatizációs periódus után az állatokat a tömegük szerint csoportosítottuk, és a 12. vagy 13. napon vizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületet 30 perccel a szexuális aktivitás értékelése előtt adtuk be.

Stimulus nőstény Sprague-Dawley patkányokat, amelyeket fordított fényciklusú (fénykikapcsolás reggel 10-kor, fénybekapcsolás este 8-kor) helyiségben tartottunk, és a vizsgálat előtt 48 órával 0,1 ml szezámolajban levő 20 mg ösztradiol-benzoát, és a vizsgálat előtt 4-6 órával 0,1 ml szezámolajban levő 1 mg progeszteron beinjektálásával folyékony állapotba hoztunk.

Minden vizsgálandó vegyülettel kezelt hím patkányt egy megfigyelő ketrecbe helyeztünk és hagytuk 10 percig akklimatizálódni. Ezután egy stimulus nőstényt helyeztünk a ketrecbe, és a hím viselkedését egy Esterkline Angus esemény rekorder segítségével rögzítettük. Az esemény, amelyet feljegyeztünk a felállás, bevezetés és ejakuláció volt. A bevezetés késését (a vizsgálat megkezdésétől az első bevezetésig eltelt időt), az ejakuláció késését (az első bevezetéstől az ejakulációig eltelt időt) és az ejakuláció utáni szünetet (az ejakulációtól a következő bevezetésig eltelt időt) szintén rögzítettük. A vizsgálatokat befejeztük, ha a bevezetés késése 15 percnél hosszabb volt, az ejakuláció késése 30 percnél hosszabb volt vagy az ejakuláció utáni szünet hossza meghaladta a 15 percet.

A jelen találmány szerinti vegyületek ezzel az eljárással vizsgálva hatásosnak mutatkoztak. A megnövekedett aktivitást a viselkedést értékelő pontok növekedésével mértük.

18. példa

Túlérzékeny bélszindróma meghatározása

Az alkalmazott teszt Macht és Barba-Gose [Macht D. T. and Barba-Gose J. (1931): J. Amer. Pharm. Áss. 20, 558] módszerének módosított változata, amely faszénőrlemény bélben való haladását követi nyomon, és az eredményt áthaladási idő indexként regisztrálja. A jelen modellben 15-20 g-os éber egerekben a bélben való áthaladást úgy gyorsítottuk, hogy 300 mg/kg bárium-kloridot a faszénőrleménnyel egy időben orálisan beadtunk. Az állatokat 10 perccel később leöltük, és a szén által megtett távolságot mértük.

Az antagonista vegyületet 15 perccel a kísérlet megkezdése előtt orálisan adtuk be, és a vegyületnek a szénőrlemény báriummal stimulált bélben való haladására gyakorolt hatását számítottuk. A jelen találmány szerinti vegyületek ebben a vizsgálatban hatásosnak mutatkoztak.

19. példa

Hipoglikémiás hatás vizsgálata

Hím beagle kutyáknak intravénásán 10 mikrog/kg vagy orálisan 30 mikrog/kg (1) általános képletű vegyületet adtunk, és azt találtuk, hogy a plazma inzulintartalma megnövekedett és a plazma glükóztartalma csökkent; ezek az eredmények a cukorbaj elleni szerként való potenciális alkalmazhatóságra utalnak. A jelen találmány szerinti vegyületek ilyen módon vizsgálva hatást mutattak.

20. példa

Magas vérnyomás elleni hatás vizsgálata

Az (1) általános képletű vegyületek magas vérnyomás ellenes hatásúak, azaz a vegyületek éber spontán magas vérnyomású patkányokban, intravénás adagolás után csökkentik a vérnyomást. Az átlagos vérnyomást a farok artériába bevezetett katéter segítségével követjük. A jelen találmány szerinti vegyületek ily módon vizsgálva hatást mutattak.

HU 210 711 A9

21. példa

Szelektív értágító hatás

Farokbőr hőmérséklet és belső hőmérséklet

200-300 grammos hím Sprague-Dawley patkányokat páronként 18-20 °C hőmérsékleten tartottunk 26 napon át a vizsgálat elvégzése előtt. Az első mérés előtt 1 órával a patkányokat jól szellőztetett áttetsző (18 cm hosszú, 12 cm széles, 10 cm magas) ketrecekbe helyeztük, a farkukat a ketrec hátoldalán levő 2 cm átmérőjű nyílásokon át kivezettük, és tapasszal a hátoldalból közvetlenül a nyílás felett kinyúló rúdhoz rögzítettük. Egy műanyag- vagy gumibevonatú termoelemet helyeztünk a végbélbe a zárógyűrűtől számított 5 cm távolságra, és tapasszal a farokhoz rögzítettük. Egy lapos, korong alakú, 7 mm átmérőjű termoelemet két réteg tapasszal a farok hátsó felületére erősítettünk. 75 percen át, 5 perces idó'közönként leolvastuk a környezeti hőmérsékletet (Ta), a belső hőmérsékletet (Te) és a bőrhőmérsékletet (Ts). Közvetlenül a negyedik leolvasás után a patkányoknak orális intubálással vagy szubkután injektálással adtuk be a hatóanyagot. Minden kezelés esetében összehasonlítottuk a mért értékeket a megfelelő kontrollcsoportnál kapottakkal. Az (1) általános képletű vegyületek a farokbőr hőmérsékletének növekedését okozták, így a jelen találmány szerinti vegyületek ezen eljárással vizsgálva hatékonyak.

22. példa

Perifériás szelektivitás vizsgálata

Naunyn-Schniedeberg’s Arch. Pharmacol. 307. 4550 (Köss és Christensen, 1979); Br. J. Pharmacol., 78, 507-515 (Beridge és munkatársai, 1983); Br. J. Pharmacol. 83, 707-712 (Gadie és munkatársai, 1984).

A) Az a₂-adrenoceptor agonista BHT 920 standard kiváltó dózisát (3-10 meg/kg, iv) adtuk patkányoknak 10 perces idó'közönként. Az (1) általános képletű vegyület növekvő dózisait intravénásán injektáltuk, mindegyik dózist 5 perccel az agonista kiváltó dózisa előtt. Az (1) általános képletű vegyületek ED₅₀ értékét, azaz az agonista által kiváltott presszor válasz 50%-os csökkentéséhez szükséges dózist számítással határoztuk meg.

B) Altatott patkányokban 0,3 mg/kg mennyiségű klonidin szubkután injektálásával tartós, kb. 1 órás pupillatágulást idéztünk elő. Az (1) általános képletű vegyületeket intravénásán, növekvő dózisban, 10 perces idó'közönként adtuk be, és a szem pupillájának átmérőjét a dózis beadása után 5 perccel megmértük. Az (1) általános képletű vegyületek azon dózisát, amely a klonidinre adott választ 50%-kal csökkenti (ED₅₀), számítással határoztuk meg.

Azt találtuk, hogy a presszor válasz antagonizmusra jellemző ED₅₀ értékek (amelyek a perifériás hatásra utalnak) lényegesen kisebbek voltak, mint a pupillatágulás (a központi idegrendszerre gyakorolt hatásra utaló antagonizmus) esetében számított ED₅₀ értékek. így az (1) általános képletű vegyületek a perifériás hatások tekintetében nagyobb szelektivitást mutattak.

Toxikológia

A fenti biológiai meghatározások során nem figyeltünk meg komoly toxikológiai hatásokat.

Claims

1. (1) általános képletű vegyület,

CO a képletben

X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxiesoport; vagy halogénatom; vagy ha X és Y szomszédos, együtt metilén-dioxi- vagy etilén-1,2-dioxi-csoportot alkot;

R 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy fenil-(kevés szénatomosjalkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1^1 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1^1 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy

-ANHSO₂R¹ általános képletű csoport, amelyben A 1-6 szénatomos alkiléncsoport; és R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

-NR²R³ általános képletű csoport, amelyben R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R² és R³ együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és n értéke 1 vagy 2 vagy gyógyászatilag elfogadható sója; azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttól, cikloalkilcsoporttól, fenilcsoporttól vagy fenil-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttól eltérő.

2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben n értéke 1 és R 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -ANHSO₂R¹ általános képletű csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

3. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport, vagy X és Y együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.

4. A 3. igénypont szerinti racém vegyület, nevezetesen (±)-( 8 aoc, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-11-metánszulfonil5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; vagy (±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l 1-metánszulfonil-5,6,8,8a,9,10,11,1 la, 12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; vagy (±)-(8aa,llaa,12aa)-3-metoxi-ll-[3-(metánszulfonil44

HU 210 711 A9 amino)-propánszulfonil]-5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12adekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; vagy (±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-2,3-metiléndioxi-l l-[3-(metánszulfonil-aminoj-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

5. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben A 2^1 szénatomos alkiléncsoport és R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -NR²R³ általános képletű csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

6. Az 5. igénypont szerinti racém vegyület, nevezetesen (±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi-1 l-[3-(amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil] 5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin; vagy (±)-(8aa, 1 laa, 12aa)-3-metoxi- ll-[3-(dimetil-aminoszulfonil-aminoj-propánszulfonil]5,6,8,8a,9,10,ll,lla,12,12a-dekahidrobenzo[a]pirrolo[2,3-e]kinolizin vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

7. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben n értéke 2, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

8. A 7. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R -ANHSO2R¹ általános képletű csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

9. A 8. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben A 2^1 szénatomos alkiléncsoport és R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -NR²R³ általános képletű csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

10. A 9. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben X és Y egymástól fügetlenül hidrogénatom vagy 1^1 szénatomos alkoxi-csoport, vagy X és Y együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

11. A 10. igénypont szerinti olyan racém vegyület, amelyben X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom, A propiléncsoport és R¹ metilcsoport, nevezetesen (±)(8aa,12aa,13aa)-3-metoxi-12-[metánszulfonil-amino)propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

12. A 11. igénypont szerinti vegyület (+)-izomerje, nevezetesen a (+)-(8aa,12aa,13aa)-3-metoxi-12-[3(metánszulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

13. A 10. igénypont szerinti olyan racém vegyület, amelyben X 3-metoxi-csoport, Y hidrogénatom, A propiléncsoport és R² és R³ egyaránt metilcsoport, nevezetesen a (±)-(8aa,12aa,13aa)-3-metoxi-12-[3(dimetil-amino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g][l,6]naftiridin; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

14. A 13. igénypont szerinti vegyület (+)-izomerje, azaz a (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-[3-(dimetilamino-szulfonil-amino)-propánszulfonil]-5,6,8a,9,10,ll,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

15. Egy általános képletű közbenső' termék, amelyben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom vagy

X és Y amennyiben szomszédos, együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

16. A 15. igénypont szerinti vegyület, amelyben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1^1 szénatomos alkoxicsoport, vagy X és Y együtt metiléndioxi-csoportot alkot, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

17. Gyógyászati készítmények, amelyek gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus hordozót és az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák.

18. Egy anyag vagy anyagösszetétel, amely egy, az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz, emlős olyan betegállapotának kezelési eljárásában való alkalmazásra, amely betegállapot a₂-adrenoceptor antagonistával kezelve enyhíthető, az eljárás abban áll, hogy a fenti anyag vagy anyagösszetétel gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk.

19. Anyag vagy anyagösszetétel, amely

CO képletben

-ANHSO2R¹ általános képletű csoport, amelyben A 1-6 szénatomos alkiléncsoport; és

HU 210 711 A9

R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

-NR²R³ általános képletű csoport, amelyben R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R² és R³ együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és n értéke 1 vagy 2 vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak alkalmazása emló's perifériás érbetegségének kezelési eljárásában való alkalmazásra, az eljárás abban áll, hogy a fenti anyag vagy anyagösszetétel hatásos mennyiségét adagoljuk.

20. Anyag vagy anyagösszetétel alkalmazása a 19. igénypont szerinti kezelési eljárásban, ahol a perifériás érbetegség cukorbaj és következményei, így cukorbajos retinopátia, vesebántalom, idegbántalom és kísérő' keringési zavarok.

21. Eljárás

CVI Ovcxy) CXI) amelyben X és Y jelentése a fenti, egy ZSO₂R általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R 1-6 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport és Z klóratom vagy brómatom; vagy

b) egy

CO általános képletű vegyületek - a képletben

-ANIISOiR¹ általános képletű csoport, amelyben A 1-6 szénatomos alkiléncsoport; és R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

-NR²R³ általános képletű csoport, amelyben R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R² és R³ együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot; és n értéke 1 vagy 2 vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttól, cikloalkilcsoporttól, fenilcsoporttól vagy fenil-(l-6 szénatomosjalkil-csoporttól eltérő', azzal jellemezve, hogy

a) egy (VII) vagy (XI) általános képletű vegyületet, (XIV) általános képletű vegyületet, amelyben A, X, Y és n jelentése a fenti, egy ZSO1R¹ általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy

c) egy általános képletű vegyületet, amelyben n, R, X és Y jelentése a fenti, megfelelő' redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel bór-trifluorid-éterát jelenlétében reagáltatunk; vagy

d) egy

HU 210 711 A9 általános képletű vegyületet, amelyben R² terc-butilcsoport és n, A, R³, X és Y jelentése a fenti, trifluorecetsavval reagáltatunk; vagy

e) egy (1) általános képletű, szabad bázis formájában levő vegyületet savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk; vagy

f) egy savaddíciós só formájában levő (1) általános képletű vegyületet bázissal reagáltatva a megfelelő szabad bázissá alakítunk; vagy

g) egy (1) általános képletű vegyület savaddíciós sóját az (1) általános képletű vegyület másik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.

22. Eljárás általános képletű vegyület előállítására, a képletben X és Y jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy egy ro (X) általános képletű vegyületet, amelyben X és Y jelentése a fenti, alkalmas redukálószerrel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukálunk.

23. Új vegyület, lényegében ahogy itt leírtuk.

24. Anyag vagy anyagösszetétel kezelési eljárásban való új alkalmazásra lényegében ahogy itt leírtuk.

25. Új gyógyászati készítmény, lényegében ahogy itt leírtuk.

26. Új eljárás vegyület előállítására, lényegében ahogy itt leírtuk.