HUT59905A - Process for producing pharmaceutical compositions containing n-alkylized 1,4-dihydridine-dicarboxylic acid-esters and process for producing new n-alkylized 1,4-dihydropyridine-carboxylic acid-esters - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions containing n-alkylized 1,4-dihydridine-dicarboxylic acid-esters and process for producing new n-alkylized 1,4-dihydropyridine-carboxylic acid-esters Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59905A HUT59905A HU911184A HU118491A HUT59905A HU T59905 A HUT59905 A HU T59905A HU 911184 A HU911184 A HU 911184A HU 118491 A HU118491 A HU 118491A HU T59905 A HUT59905 A HU T59905A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dihydropyridine
- dicarboxylic acid
- trimethyl
- ester
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány részben ismert (I) általános képletű nalkilezett 1,4-dihidro-piridin dikarbonsav-észtereket tartalmazó gyógyászati, közelebbről hemoreológai készítmények előállítására, valamint új hatóanyagok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket akut és krónikus ischémiás megbetegedések gyógyítására használhatjuk, melyek a mikrokeringési zavarokkal kapcsolatosak. A hatás perifériás és cerebrális érrendszerben is felléphet. Az (I) általános képletben:
R1 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport-, ciano-, trifluormetil-, trifluor-metoxi-csoport, halogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport vagy R2 és R3 együtt kondenzált benzogyűrűt képeznek,
R4 és R5 azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport tál szubsztituált,
R6 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport.
// 3-1
KÉPVISELŐ:
DANUBIA SZABADALMI ÉS
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
59905
VÉDJEGY IRODA KFT
BUDAPEST
Eljárás N-alkilezett 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észtereket tartalmazó gyógyászati készítmények és új N-alkilezett 1,4-dihidropiridin-karbonsav-észterek előállítására
BAYER AG., Leverkusen, Német Szövetségi Köztársaság
Feltalálók:
Dr. | BEHNER Ottó, | Wuppertal |
Dr. | WOLLWEBER Hartmut, | Wuppertal |
Dr. | ROSEN Brúnó, | Wulfrath |
Dr. | ZAISS Siegfried, | Wuppertal |
Dr. | GOLDMANN Siegfried, | Wuppertal |
Német Szövetségi Köztársaság |
A bejelentés napja: 1991. 04. 11.
Elsőbbsége:
1990. 04. 11. (P 40 11 695.6)
Német Szövetségi Köztársaság
72029-1174-KY/KmO
- 2 A találmány tárgya eljárás részben ismert N-alkilezett
1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észtereket tartalmazó hemoreológiai gyógyszerkészítmények és az új hatóanyagok előállítására.
Az N-alkilezett 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észtereket akut és krónikus ischémiás megbetegedések gyógyítására szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatjuk, ezek a megbetegedések a mikrocirkulációs zavarokkal kapcsolatosak. Ez a hatás felléphet mind a perifériás, mind az agyi érrendszerben.
Ismeretes, hogy 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek kalcium antagonista vagy kalcium agonista hatással rendelkeznek, és így vérkeringést befolyásolós szerként alkalmazhatók (lásd a 25 06 987 és 22 10 667 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokat).
A 240 828 számú európai szabadalmi leírásban vérnyomáscsökkentő 1,4-dihidropiridineket írnak le, mint hemoreológiás tulajdonságú anyagokat.
A 37 20 509 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban heterociklusos szubsztituált vérnyomáscsökkentő 1,4-dihidropiridinek alkalmazását írják le hemoreológiai szerként.
Azt találtuk, hogy a részben ismert és részben új (I) általános képletű N-alkilezett 1,4-dihidropiridin-dikarbonsavészterek - ahol
R1 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport-, ciano-, trifluormetil-, trifluor-metoxi-csoport, halogénatom vagy metil··· · • « »« « · ♦ ··< t ·
- 3 csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport vagy
R2 és R3 együtt kondenzált benzogyűrűt képeznek,
R4 és R5 azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
R6 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport meglepő módon vérnyomás semleges viselkedés mellett erős hemoreológai hatást mutatnak, és javítják a vér áramlását, különösen a mikrocirkulációt, és ezáltal alkalmasak akut és krónikus ischémiás megbetegedések kezelésére.
Előnyösek azok a (I) általános képletü vegyületek - ahol
RÍ jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano- vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, hidroxi-, trifluor-metil- vagy metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, vagy
R2 és R3 együttesen kondenzált benzogyűrűt képeznek,
R4 és R5 azonos vagy különböző és egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben metoxicsoporttal lehet szubsztituálva, és
- 4 R6 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy ciklopropil-csoport.
Ezek a vegyületek előnyösek az akut és krónikus ischémiás megbetegedések ellen.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, vagy r2 és R3 együtt kondenzált benzolgyűrűt képeznek, R4 és R5 azonos vagy különböző, és egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, amely adott esetben metoxi-szubsztituált, és
R6 jelentése metil-, etil- vagy ciklopropil-csoport.
A vegyületek különösen előnyösek akut és krónikus ischémiás megbetegedések legyőzésére.
A találmány szerint előállított vegyületek egy előre nem látható, értékes farmakológiai hatásspektrumot mutatnak.
A vérnyomás semleges viselkedéssel együtt legalább 10 mg/kg i.v. és 30 mg/kg p.o. dózistartományban a vegyületek fokozzák a véráramlást, különösen a mikrokeringést, azáltal, hogy befolyásolják az eritrociták formálhatóságát, valamint befolyásolják a leukociták adhézióját és az aktiválás gátlását.
• ·· ·· ·· ·· ·· · ·· · · *-* ~sí..:í~···
- 5 A vérnyomás-semlegességet a dihidropiridinekre tipikus modelleken mutatjuk ki a következő módon: SH-patkányokon p.o. adagolás után a farok artérián (Riva Rocci módszer) méréssel és narkotizált Wistar-patkányokon i.v. adagolás után (véres katéteren keresztül az A. carotis-ban) mértük. Vérnyomás-semlegesnek azokat a vegyületeket tartjuk, amelyek mindkét tesztmodellben a megadott dózisban a vérnyomást a kiindulási értékhez képest maximum 20 %-kal csökkentik.
A terápiás dózis és a beálló vérnyomás hatás közötti különbség legalább 10 faktor, rendszerint > 30, különösen > 100.
Ezért gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazható, anmelyek akut és krónikus ischémiás megbetegedések, például Claudicatio intermittens, szívinfarktus, agytrombózis, valamint reperfúziós károsodások és sók kezelésére alkalmazhatók.
A találmányunk ezen kívül új 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek előállítására vonatkozik, melyeket a következőkben sorolunk fel:
1.2.6- trimetil-4-(1-naftil)-1,4-dihidro-piridin-3,5dikarbonsav-dibutil-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter
1.2.6- trimetil-4-(2-ciano-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dipropil-észter,
1.2.6- trimetil-4-(4-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dibutil-észter
1.2.6- trimeti1-4-(4-trifluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5- • ·· ·♦ ·· ♦· ·· · · · · · · · • ··· · · ··· ·· • · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
-dikarbonsav-dimetil-észter,
1.2.6- trimetil-4-(4-trifluor-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-propil-észter,
1.2.6- trimetil-4-(4-trifluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-izopropil-észter,
1.2.6- trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-metil-(1,2-dimetil-propil)-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-metil-(2-metoxi-etil)-észter,
1.2.6- trimetil-4-(3-fluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter
1.2.6- trimetil-4-(3-fluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter
1.2.6- trimeti1-4-(3-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dipropil-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-bróm-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-bróm-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dipropil-észter
1.2.6- trimeti1-4-(4-bróm-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dibutil-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-ciano-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dipropil-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter l-etil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter « 99 ·· ·» ** a· a · · · · * * · ·· • « V 9 9· ·· ·ί· 99 99 ···· l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-lz 4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-
-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-diizopropil-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-metil-3-nitro-fenil)-
-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter
1,2,6-trimetil-4-(4-metil-3-nitro-fenil)-
-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dipropil-észter
1,2,6-trimetil-4-(4-metil-3-nitro-fenil)-
-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dibutil-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-metil-3-nitro-fenil)-
-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter
1.2.6- trimetil-4-(3-klór-4-nitro-fenil)-
-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)-
-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-metil-3-trifluor-metil-fenil)-
-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter
1.2.6- trimetil-4-(3-hidroxi-4-nitro-fenil) -
-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-metoxi-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin• · · · ···«
-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-metoxi-etil)-észter
1,2,6-trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-etil-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-propil-(2-metoxi-etil)-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-3,5dikarbonsav-1,4-dihidro-piridin-izopropil-(2-metoxi-etil)-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-etil-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-propil-butil-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-butil-metil-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-etil-propil-észter l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-fenil)-1,4-dihidro“PÍridin-3,5-dikarbonsav-butil-etil-észter l-ciklopropil-2,6-dimeti1-4-(4-trifluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-etil-izopropil-észter.
· · 4
- 9 Előnyös vegyületek az 1,4-dihidro-piridin-karbonsav-észterek, melyeknek fenilgyűrűje a para-helyzetben fluor-, brómatommal vagy CF3-csoporttal helyettesített.
Különösen előnyösek a következő vegyületek:
1.2.6- trimetil-4-(4-bróm-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter (13. példa) l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter (19. példa) l-ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsv-dimetil-észter (18. példa)
1.2.6- trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter (3. példa)
1,2,6-trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(1,2-dimetil-propil)-észter.
A találmány szerint előállított vegyületek közül néhány sztereoizomer formában fordul elő, ezek egyrészt kép és tükörkép (enantiomer) vagy nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek.
A találmány kiterjed az antipódok, valamint a racém formák, valamint a diasztereomer elegyek előállítására egyaránt. A racém formákat, ugyanúgy, mint a diasztereomereket, ismert módon választhatjuk külön sztereoizomer egységes komponensekké (E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
- 10 A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületeket és az új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (A) egy (II) általános képletü benzilidén-vegyületet, ahol
R1', R2', R3' és R4' jelentése a fenti, mégpedig azonos R1, R2, R3 és R4 jelentésével, továbbá a fent felsorolt új vegyületek jelentését foglalják magukban vagy először egy (III) általános képletü B-aminokrotonsav-észterrel - ahol
R51 jelentése a fentiekben R5 jelentésére megadottal azonos, továbbá a fent felsorolt új vegyületek jelentéseit foglalja magában inért oldószerben reagáltatunk és egy utolsó lépésben ismert módon az NH-csoportot alkilezzük, vagy közvetlenül a (II) általános képletü vegyületet adott esetben Lewis-sav jelenlétében, például titán-tetrakloridban (Illa) általános képletü vegyülettel, ahol R5' jelentésé a fenti és
R6' jelentése a fenti R6 jelentésével azonos, továbbá az új vegyületekben felsorolt jelentéseket foglalja magában reagáltatjuk, vagy (B) egy (IV) általános képletü aldehidet - ahol
R1', R2' és R3' jelentése az (A) eljárásnál megadott először egy (V) és (Va) képletü β-ketokarbonsav-észterrel - ahol
R4' és R5' jelentése az (A) eljárásnál megadott • · · • · ·
- 11 reagáltatunk, majd vagy közvetlenül a (VI) általános képletű aminnal vagy a megfelelő amin-hidrokloriddal - ahol
R6' jelentése az (A) eljárásnál megadott reagáltatunk, vagy először ammóniával szerves, adott esetben inért oldószerben ismert módon gyűrűzárásnak vetjük alá, és egy utolsó lépésben a fent leírt módszerrel alkilezzük, és az enantiomer észter esetében először enantiomer-tiszta karbonsavat állítunk elő, és ezt adott esetben egy reakcióképes savszármazékon keresztül a megfelelő alkoholokkal ismert módon észterezzük.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
Az eljárás leírása
Oldószerként alkalmazhatunk vizet vagy szerves oldószereket, melyek a reakciókörülmények között nem változnak. Előnyösen ide tartoznak az alkoholok, például metnyáol, etanol, propanol, izopropanol, éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-monometil-éter vagy glikol-dimetiléter, vagy amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid, vagy jégecet, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy piridin.
A reakció hőmérsékletét tág tartományon belül változtathatjuk, általában +10 és +150, előnyösen +20 és +100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, különösen alkalmas az oldó • · · · • · ·
- 12 szer forráspontja.
A reakciót normális nyomáson végezhetjük, de alkalmazhatunk magasabb vagy alacsonyabb nyomást is. Általában atmoszférikus nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti eljárás (A) és (B) változatánál a reakcióban résztvevő anyagok egymáshoz viszonyított aránya tetszőleges. Általában azonban a reagenseket moláris mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti előállított anyagok izolálását és tisztítását előnyösen úgy végezzük, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és az adott esetben csak jeges hűtés hatására kikristályosodó maradékot egy megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Néhány esetben szükséges lehet a kapott vegyületeket kromatográfiásan tisztítani.
A (II) általános képletű ilidén-vegyületek részben ismertek vagy ismert módon előállíthatok [H. Dornow és W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)].
A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű aldehidek ismertek vagy ismert módon előállíthatok [21 65 260 számú és 24 01 665 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat, G.P. Roth, J. Org. Chem. 44, 2004 (1979); W.J. Dalé, H.E. Hennis, J. Am. Chem. Soc. 78, 2543 (1956); Chem. Abstr. 59, 13929 (1963)].
A kiindulási anyagként alkalmazott (V) és (Va) általános képletű β-keto-karbonsav-észterek ismertek vagy ismert módon előállíthatok [D. Borrmann in Houben-Weyl's Methoden dér organischen Chemie VII/4. kötet, 230 (1968); Y. Oikawa, K. Sugano, O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].
• · · ·
- 13 A kiindulási anyagként haszmált (III) és (Illa) általános képletű β-amino-krotonsav-észterek ismertek vagy ismert módon előállíthatok [2 228 377 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat; F.A. Glickman, A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc.
67, 1017 (1945)].
A (VI) általános képletű vegyületek szintén ismertek.
A reakcióképes savszármazékként megnevehetjük az aktivált észtereket, hidroxil-szukcinimid-észtert, sav-imidazolideket, savhalogenideket, vegyes anhidrideket vagy a ciklohexil-karbodiimid jelenlétében végzett reakciót.
Alkilezőszerként alkalmazhatunk például 1-8 szénatomos alkil-halogenidet, szulfonsav-észtert vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos dialkil-szulfátot, előnyösen metil-jodidot, para-toluol-szulfonsav-észtert vagy dimetil-szulfátot.
Az alkilezést a fent felsorolt oldószerekben 0 - 150 °C, előnyösen szobahőmérséklet - 100 °C hőmérsékleten végezzük normál nyomáson. Aktiváló reagensként a reakcióképes savszármazékok előállításához a szervetlen halogenideken kívül, mint amilyenek a tionil-klorid, foszfor-triklorid vagy foszfor-pentaklorid, vagy a karbonil-diimidazolon kívül megemlíthetjük a karbodiimideket, például ciklohexil-karbodiimidet, vagy l-ciklohexil-3-[2-(N-metil-morfolino)-etil]-karbodiimid-para-toluol-szulfonátot vagy N-hidroxi-tálimidet vagy N-hidroxi-benztriazolt, diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Oldószerként a megfelelő alkoholokkal való reagáltatáshoz a fent felsorolt oldószereket használhatjuk alkoholok kivételével.
A diasztereomer párok elválasztását ismert módon, például oszlopkromatográfiásan, frakcionált kristályosítással vagy Craig-elosztással végezhetjük, a Craig-féle eloszláshoz lásd például: Verteilungsverfahren im Laboratórium, E. Hecher, Verlag Chemie GmbH, Weinheim, Bergstr. (1955)].
Az új és az ismert vegyületek előre nem látható értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek.
A következő in vitro és in vivő tesztek a vegyületek érdekes hatását mutatják.
I. Eritrocita-működés
Az eritrociták alakíthatósága az akut és krónikus ischémiás megbetegedések lefolyása és keletkezése tekintetében lényeges szerepet játszik. Meghatározza a vér viszkozitását és ezáltal eloszlását a mikrokeringésben. Az alkalmazott tesztek különböző determinánsokat foglalnak magukban.
Az a) teszt a kalcium permeabilitást méri (45 Ca), az ATPase blokádja után mért nátrium-orto-vanadát idéz elő. Ezáltal felgyülemlik a kalcium az eritrocitákban. Ennek következménye a csökkent flexibilitás. Az a) teszthez a kalcium beáramlás gátlására ED5Q értékeket adunk meg (mól/liter).
A b) teszt az anyag antihemolitikus hatását mutatja ki (ED5Q, mól/liter). Kalciummal töltött eritrocitákat magas nyírófeszültség alatt kis pórusokon keresztül préselünk úgy, hogy a hemoglobin a hemolízis kifejezéseképpen felszabadul, és • · · ·
- 15 mérhetővé válik. A hemoglobin felszabadulás csökkentése a mérés mértéke.
A c) tesztben a kalciummal töltött eritrociták 5 μπι nagyságú pórusokon keresztül történő szűrhetőségét mutatjuk ki (ED5Q, mól/1). Itt a csökkent erő gradiens mellett a membrán flexibilitása játszik szerepet.
A d) teszttel az eritrocita szuszpenziók viszkozitását mérjük üveg kapillárisokban (20 gm átmérő) alacsony, és a véredény területeken egy szűkület mögött fellépő nyírófeszültség mellett. A kalcium sejten kívüli növekedése által megnő a viszkozitás.
A táblázat a viszkozitás százalékos javulását mutatja 10 ng/ml teszt dózisnál 100 %-os károsodásra vonatkoztatva.
a) Eritrociták kalciumpermeabilitása
A membránálló ATPáz nátrium-orto-vanadát által előidézett blokádja után (0,75 mmól) mérjük a kalciumpermeabilitást (45Camódszer). A kalcium akkumulációja csökkenti az eritrociták flexibilitását.
I. Táblázat
Példaszám
3.
13.
21.
27.
A gátlás EDrq értéke (mól/1) x 106 x 10“6 x 10“6
10~6
b) Antihemolitikus hatás eritrocitákon
A normális eritrociták magas nyírófeszültségek mellett hemolitikussá válnak. Különösen kifejezett a kalciummal töltött sejtek hemolízise. Ezt a mechanikai stabilitási mértéket használjuk az anyag jellemzésére. A mérték a szabad hemoglobin koncentrációja a közegben.
II. Táblázat
Példaszám
Antihemolitikus hatás Eúrq értéke (mól/1)
2. | 10-7 |
13 . | 5 X 10-7 |
15. | 5 X 10-6 |
21. | 5 X 10-7 |
22 . | 5 X 10-7 |
26. | 3 X 10-8 |
27. | 5 X 10-8 |
c) Eritrociták szűrése
Az eritrocitákat 5 μιη nagyságú szitapórusokon keresztül leszűrjük, és ezáltal meg tudjuk határozni az eritrociták alakíthatóságát. A sejteket 30 percig nyírjuk egy normális pufferben úgy, hogy a kalcium koncentráció a sejten belül megnő, a flexibilitás pedig csökken.
- 17 • »·· ··
III. Táblázat
Példaszám | Flexibilitás javulása ED5Q a károsodott kontrolihoz képest (mől/1) |
1. | 5 x 10-6 |
3. | 5 X 10-6 |
26. | 5 X 10-6 |
28. | 5 x 10-6 |
d) Viszkozitás üvegkapillárisban
Az eritrociták biofizikai és a véráramlás számára releváns változó hatásokat üvegkapillárisban vizsgáljuk, mely kapillárisok átmérője 20-30 μια. Az eredményként jelentkező viszkozitás függ a sejtek állapotától. Kalcium töltés esetén a viszkozitás nő. Megadjuk a viszkozitás százalékos javulását, a károsodott, de kezeletlen kontrolihoz képest 0,7 Pa-nál. A tesztdózis 10-8 g/ml.
IV. Táblázat
Példaszám Hatás (%)
3. | 143 |
13. | 120 |
14. | 206 |
15. | 75 |
17. | 62 |
18. | 208 |
24. | 226 |
II. Leukocita működés
Hörcsögpofazacskó modellen figyelhető meg közvetlenül a mikrokeringés. A mérték a leukocita adhézió, valamint a véredény átmérő és az eritrocita sebesség. Az adhéziót ischémiás és nem ischémiás kísérleti körülmények mellett minősítettük. Nem ischémiás körülmények között az adhéziót a kis vénák tartományában határoztuk meg mennyiségileg, és ischémiás körülmények között (10 perc véráramlásstop) a kis vénák tartományában. A kontroll kísérletek eredményeit 100 %-ra adtuk meg. Teszt dózisként 0,1 mg/kg i.v. dózist válaszottunk. Az eredmények a kontrolihoz képest tapasztalható százalékos csökkenést mutatják.
··· · · ··*
V. Táblázat
Példaszám Nem-ischémiás Ischémiás kontroll = 100 %kontroll = 100 %
3 . | 63 | % | 31 | % |
6. | 50 | % | 56 | % |
9. | 70 | % | 36 | % |
18. | 54 | % | 32 | % |
19. | 61 | % | 34 | % |
III. Vérnyomás
A klinikai ismereteink azt mutatják, hogy a dihidropiridinek antiischémiás hatását gyakran lefedi az értágulás. Ezáltal célul tűztük ki, hogy a vérnyomásra hatástalan DHP-t találjunk (azaz a hemoreológiai hatás és a vérnyomáscsökkentő hatás különbsége > 10. A következő táblázat azokat a dózisokat mutatja, melyek mellett a p.o. adagolás SH-patkányon illetve az i.v. adagolás narkotizált Wistar patkányon vérnyomáscsökkentést okoz.
- 20 • 4 · · ·«· · 4 ···
VI. Táblázat
Példaszám | p. o. | (mq/kq) | i.v. | (mq/kq) |
3. | > | 30 | > | 10 |
6. | > | 30 | > | 10 |
9. | > | 30 | > | 10 |
18. | > | 30 | > | 10 |
19. | >100 | > | 10 |
A táblázat azt mutatja, hogy a (II) modellel összevetve a gyógyászati hatás és a vérnyomáshatás különbsége i.v. legalább 100.
Az új hatóanyagokat ismert módon készíthetjük ki a szokásos kikészítési formákká. Ilyenek a tabletta, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió és oldat, ehhez inért nemtoxikus gyógyászatilag alkalmas hordozókat vagy oldószereket használunk. Ehhez a gyógyhatású vegyületet 0,5 - 90 tömeg % koncentrációban alkalmazzuk az ossz elegyre vonatkoztatva, azaz kielégítő mennyiségben ahhoz, hogy a megadott dózis tartományt elérjük. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerrel és/vagy hordozóval adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer hozzáadásával összekeverjük és ha vizet használunk hígítószerként, akkor adott esetben szerves oldószert is alkalmazunk segédoldószerként.
Az adagolás a szokott módon történhet, előnyösen orálisan
4 « · · 9 · « ··» · · V·· ·· • *€*····
- 21 vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intraKvénásan.
Parenterális adagolásnál a hatóanyag oldatát megfelelő folyékony hordozóanyagok alkalmazásával állíthatjuk elő.
Általában előnyösnek mutatkozik intravénás adagolásnál 0,001 - 1 mg/kg, előnyösen 0,01 - 0,5 mg/testtömeg kg mennyiségben akalmazni a hatóanyagot, hogyha hatást kívánunk elérni, orális adagolásnál ez a dózis 0,01 - 20 mg/kg, előnyösen 0,1 - 10 mg/testtömeg kg.
Ennek ellenére adott esetben szükséges lehet, hogy eltérjünk a megadott mennyiségektől, mégpedig a testtömegtől, az alkalmazás módjától függően, továbbá aszerint, hogy az egyén hogyan viszonyul a gyógyszerhez, valamint milyen a kikészítési forma, milyen az adagolás időpontja, illetve intervalluma. Bizonyos esetekben a megadott minimális mennyiségnél kevesebb is elegendő, míg más esetekben a megadott felső határt túl kell lépni.
Nagyobb mennyiségek alkalmazásánál ajánlatos lehet a naponta többszöri egyed egyszeri adagokra szétosztani a napi dózist.
Előállítási példák
1. Példa
1,2,6-Trimetil-4-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-
-dikarbonsav-dietil-észter (1) képletű vegyület
2,78 g (0,008 mól) 2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-1,4dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert 25 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldunk, 0,30 g (0,01 mól) 80 %-os nátrium-hidriddel és 30 perc múlva 1,43 g (0,01 mól) metil-jodiddal elegyítünk. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd híg sósavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, metilénkloriddal eluáljuk és ily módon tisztítjuk.
Kitermelés: 1,85 g (63,9 %) Olvadáspont: 90 - 92 °C.
2. Példa
4-(3-(fluor-fenil)-1,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter (2) képletű vegyület
3,84 g (0,03 mól) 3-fluor-benzaldehid, 7,04 g (0,06 mól) acetecetsav-metil-észter és 2,07 g (0,03 mól) metilamin-hidroklorid elegyét 20 ml piridinben keverjük 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. A piridin ledesztillálása után az elegyet víz és metilén-klorid között kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk.
- 23 Olvadáspont: 117-118 °C.
Kitermelés: 6,14 g (61,4 %).
3. Példa
1,2,6-Trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-
-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter (3) képletü vegyület)
5,22 g (0,03 mól) 4-trifluor-metil-benzaldehid, 7,04 g (0,06 mól) acetecetsav-metil-észter és 2,07 g (0,03 mól) metilamin-hidroklorid 20 ml piridinnel készített elegyet 5 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatt. A piridin ledesztillálása után víz és metilén-klorid között kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 154-155 C.
Kitermelés: 7,88 g (68,5 %)
Az 1. és 2. táblázatban felsorolt példák a 3. példa analógiájára valósítják meg az eljárást.
• · (IA) általános képletű vegyületek
'03
CL·
- 25 ω E
Í-J ω
n *» * <b bj (IB) általános képletű vegyületek r-i
K
N cn
Cü
Ό i—i Ό Cl.
’T | CO | CO | b- | m |
CO | b- | co | in | N |
1 sű | sO | |||
CO | b- | CO | in |
b- θ'
I | X | m | tn | tn | tn |
m | X | X | X | X | |
D | u | u | o | o | u |
I I I I I I
N | co | |||||
b] | /-x | X | ||||
Z—K | m | u | ||||
cn | X | o | ||||
b. | O | b. | X | u | 1 | |
X | X | X | u | bj | ||
cn | «τ | m | X | z-x | ||
u | o | o | X | u | bj | |
1 | 1 | 1 | u | 1 | (D | X |
1 | X | X | o | |||
u— | u |
z | |||||
o | X | X | X | X | X |
bj | n | ω | m | m | |
X | o | bű | bt | bű | tx. |
z | u | o | O | O | |
in | sO | CO | <h | o |
- 26 11. Példa
4-(4-Bróm-fenil)-1,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dipropil-észter (4) képletű vegyület
6,22 g (0,02 mól) 2-(4-bróm-benzilidén)-acetecetsav-propil-észter és 3,14 g (0,02 mól) 3-metil-amino-krotonsav-propil-észter 25 ml 2-butanollal készített oldatát 10 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután bepároljuk vákuumban, és a hidegben keletkezett csapadékot leszivatjuk. Propanolból átkristályosítva 5,32 g (59,1 %) terméket kapunk, amely 97-99 °C hőmérsékleten olvad.
A 11. példa analógiájára a 3. táblázatban felsorolt vegyü leteket állíthatjuk elő.
cn | UO | in | N | in | ||
·> | ·» | ·* | * | «k | * | |
CO | θ' | sO | in | N | m | m |
N | ΙΛ | cn | N |
általános képletű vegyületek sO cc
N IX ro e 'CD
N tn
CD 'CD Q_
N. | (Λ | CO | ||||
co | sO | CO | wK | N | cn | |
>0 | •H | sO | *< | |||
1 N | 1 n | Ό | sű | N | σ* | N |
<£ | •Λ | sO | w | cn | ||
rH | i·^ | «-1 |
cn X u co X u
N | θ' | N | tn | |||
X | cn | X | X | X | cn | cn |
cn | X | 'T | cn | N | X | X |
U | u | o | u | U | u | u |
I I I I I I I
θ' | N | tn | ||||
X | cn | X | X | X | cn | cn |
cn | X | cn | N | X | X | |
U | o | u | u | U | U | U |
I I I I I I I
X | u | u | Z X |
X | X | u |
I I I cn cn íz. íz.
u u
I I
3. Táblázat (folytatás)
Példa száma R1 ' R2' R4' R5 ' R6 ' po c Kitermelés (¾)
co | o | XT | o | ||||||||
r-< | ·» | co | w—< | CJ | CO | CD | |||||
CO | o | •k | *T | •k | CO | x£> | CJ | -H | |||
I | o | ·» | xű | «X | o | 1 | •k | «k | «k | 1 | |
•H | xo | 5T | in | sO | N | XT | ca | CO | CO | ||
1 | xű | o | Cx) | xű | w | o | |||||
·—< | xű | CO | CO | CD | rH | in | σ> | ||||
cd | <b | xO | o | O | 00 | CO | |||||
v4 | t | 1 K | O 1 | σχ 1 | 1 CO | 1 | 1 | 1 | |||
sO | οχ | xT | O | N | CO | N | K | ||||
i-H | Ox | CO | rH | o | 00 | N | |||||
x-H |
Cx] <·*» | N1? | JD 1 | |||||||||||
in | CO | m | frjr-H | r—1 | |||||||||
X | X | in | N | οχ | in | CO | X | x y | O —f— | ||||
N | u | CO | X | X | X | X | X | CO | CO | Cx] | u g | _1_ 0 | |
CD | X^ | X | Cx] | CO | XT | CX] | CD | X | X | CD | u | ||
1 | X | o | U | u | O | CD | 1 | u | ω | X | I | X - | ** |
u 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | u 1 | u ·~ 1 II | i-H II | |||
ω | ω | ||||||||||||
N | x~^ | ||||||||||||
z-1>k | CD | ||||||||||||
CO | X CD | ||||||||||||
X | u - | * | |||||||||||
in | ω | in | N | οχ | in | in | o o | O | |||||
X | CO | X | X | X | X | CO | CO | CD | X | 1 r-* | |||
Cx] | X | X | Cx) | CO | XT | Cx] | X | X | X | CD | Λ3 | Cx] | 1 |
O | CD | o | u | ω | U | O | CD | o | CD | X | u | X | |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | u 1 | 1 | u 1 O <Jx | 0 0 |
CW co | (\J co | ||||||||||||
X in | in | ||||||||||||
O r-> | m | ||||||||||||
1 8 | ö | ||||||||||||
Cxj | N | cq | Cx] | CO | CO | L—> | l—1 | ||||||
O | O | CD | O | rH | [x. | [x. | X | ||||||
X | X | z 1 | Ζ 1 | Z 1 | Z 1 | o | υ 1 | u 1 | o 1 | X | X | U | |
X ω | |||||||||||||
ΕΞ | (D | ||||||||||||
□ | E | ||||||||||||
•H | O | ||||||||||||
-H | •Ή | ||||||||||||
CD | CO | C | -H | ||||||||||
CO | CO | CO | CO | CO | CO | Cx] | CO | Cx) | Ix. | Ix. | (t CD | C | |
[x. | tx. | X | X | X | X | O | rH | X | o | ω | υ | I 1 | CD |
o | u I | D I | o f | O I | CD I | z 1 | o I | u I | z j | CD | o I | fi) | | |
Z“k | /—k | ||||||||||||
+ | 1 | ||||||||||||
(0 | Λ | ||||||||||||
Ox | O | r4 | Cx) | CD | xr | m | xO | Cx. | CO | <y» | o | τ-Η | |
N | CSJ | N | N | Cx] | (M | Cx] | CxJ | N | N | CO | co co | η |
32. Példa
1,2,6-Trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter (5) képletü vegyület
Nitrogén áramban 20 ml toluolhoz 0,55 ml (5 mmól) titántetrakloridot adunk, majd hozzáadunk még 1 ml (10 mmól) piperidint és 5 percig keverjük. 2,9 g (20 mmól) 3-metil-amino-krotonsav-metil-észtert csepegtetünk hozzá, majd hozzáadunk 1,36 ml (10 mmól) 4-trifluormetil-fenil-benzaldehidet és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A feldolgozáshoz 100 ml 5 %-os sósavat adunk hozzá és a szerves fázist etil-acetátban felvesszük, az etil-acetátos oldatot 5 %-os sósavval majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot n-heptánnal elkeverve 1,7 g (41,4 %) terméket kapunk. Olvadáspont: 98 °C.
33. Példa l-Ciklopropil-2,6-dimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter (6) képletü vegyület
3,9 g (0,03 mól) acetecetsav-etil-észter és 8,16 g (,03 mól) 2-(4-trifluor-metil-benzilidén)-acetecetsav-metil-észter 50 ml piridines oldatához hozzáadunk 3,6 g (0,039 mól) ciklopropil-amin-hidrokloridot és 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A terméket vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban és vízben felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk, a metilén-klorid oldatot nátrium-szulfát felett szá- rltjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és metilén-klorid oldószerrel tisztítjuk. N-heptánból átkristályosítva 2,2 g (17,3 %) 110 °C hőmérsékleten olvadó cím szerinti terméket kapunk.
A 32. és 33. példa analógiájára kapjuk a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket.
4. Táblázat (Ic) Képletű vegyületek
Példa | száma R1 | R4 ‘ | R5 ' F° C | |
34 | -cf3 | ’C4H9 | -c3h7 | 62 |
35 | -cf3 | -(CH2)2OCH3 | -C3H7 | olaj |
36 | -F | -ch3 | -ch3 | 140 |
37 | -F | C2H5 | C2H5 | 79 |
38 | -cf3 | -C4 h9 | -ch3 | olaj |
39 | -cf3 | -c3h7 | -C2H5 | 55-57 |
40 | -cf3 | -c4h9 | -C2H5 | 55-60 |
41 | -cf3 | ’C2H5 | -CH(CH3)2 | 96 |
Az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1., példákban leírt eljárás analógiájára állítjuk elő.
3. és 11.
- 31 ω 'CD r--H
CD E í-i CD -Η
co | ro | ro | N | co | θ' | θ' |
N | N. | N. | in | sD | in | «Η |
co
rH | b. | o | |||
rH 1 | θ' | •m co | in 1 | sO 1 | no |
sO | OJ | <—1 | sO | in | ro |
w-H | θ' | Ο | in | in |
(ID) általános képletű vegyületek sű X in ca rq K
a.
CD
E 'CD
N cn
CD Ό r-H '0) CL
ro | ro | ro | Γ0 | ro | ro |
I | X | X | X | X | X |
u | cd | u | u | cd | cd |
ro X | CsJ ro X | rq ro X CD X | ||||
in | CD | cd | in | ω | in | |
X | X | 1 | ro | X | ||
Cq | X | X | M | rq | X | N |
ω | cd | ω | CD | X | cd | U |
1 | 1 | 1 | 1 | cd | 1 | 1 |
ro | ro | |||||
X | X | |||||
CD | CD | |||||
o | o | |||||
ro | m | rq | rq | no | in | |
X | X | X | X | |||
o | rq | rq | rq | CD | rq | |
no | 1 | CD | X | X | 1 | O |
X | CD | CD | 1 | |||
cd | Smf |
i i i
ro
Ex.
UEx.Cz.
i i i co CO
Ex. íz.
U CD Ex.
I I I
Cx.
I
rq | ro | in | ts. | co | ||
<T | ’T |
• · « ·
- 32 o\°
in | co | in | N | m | r4 | o | in | o | in | |
'QD | in | N | CO | <£> | Cg | ^4 | V | in | V | |
r—1 | ||||||||||
cu | ||||||||||
E | ||||||||||
Ll | ||||||||||
(D | ||||||||||
-H | in | |||||||||
co | ||||||||||
«* | ||||||||||
L CD E —* | o | |||||||||
CD · 1 <H | u | |||||||||
o | ·» | |||||||||
co | co | 00 | co | CO | CO | C •r-j (ö 1 | z·^ | cg | co | |
sO | sO | co | Φ | tx | ΠΕ- | co | cg | «Ű | ||
rH | Η QD | r—< | *4 | |||||||
O | θ' u | |||||||||
— CD | co X | |||||||||
i cg | in o | |||||||||
/1 | ~ S | |||||||||
cd | co | / | co | co | co | co | co | co | ||
- | X | x - | —< | X | X | X | X | X | X | |
so | u | o | \ | u | u | u | o | U | U | |
X | 1 | 1 | \ | 1 | 1 | 1 cg | 1 | 1 | ||
cg | cg | z“x | CJ | |||||||
Cg | ÖJ | z^» | co | z—«» | ||||||
λ | co | co | X | co | ||||||
co | CO | X | X | ω | cg | X | ||||
X | X | ω | ω | x-z | — | u | ||||
u | o | S-. | X | co | x™z | |||||
s^» | X | X | o | X | X | |||||
- | X | X | in | u | ω | 1 | o | u | ||
in | ω | o | co | X | co | CO | cg | ·—· | cg | |
X | 1 | 1 | X | rso | X | X | X | X | X | |
Cg | CO | ω | O | u | CJ | ω | o | u | ||
X | X | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
o | o 1 | cg | ||||||||
ro | CT | z“*« | ||||||||
X | X | co | ||||||||
u | o | X | ||||||||
- | in | in | o | o | o | |||||
V | ω | X | co | X | CO | cg | co | |||
X | X | Cg | X | OJ | z··» | — | X | X | ||
o | u | o | D | cg | in | cg | o | o | ||
1 | 1 | 1 | 1 | X | X | X | 1 | N | ||
O | cg | o | X | |||||||
x-z 1 | O 1 | 1 | ω 1 |
táblzat (folytatás)
Cg x
LT>
π E 'CO
N
ÜT
CO TD r—I 'QD CL ro co U.Ix.
UU
II σ- o v in co co
U. U.
o ο X (x.
i co
X υ [x. o
I I co X m uX oo
II
»4 | cg | co | in | |
in | in | uo | in | in |
•4D N in in
- 33 Példa száma R1 R2 R4 ' R5' r6 ' F° C Kitermelés (%)
Ο —Iin in rH(\J so co co—*
CO CJ ,-ι CJ-h
o | co | in | co | N | |||
t—< | co | Ό | s. | ||||
l | CJ | 1 | 1 | 1 | 1 | co | |
sO | <> | CJ | in | 'í' | 00 | ||
O | CO | O | N | K | wH | ||
/1 | in | ||||||
co - | —< | co | co | co | co | X | co |
X | \ | X | X | X | X | ej | X |
o 1 | X | o 1 | o 1 | υ 1 | o 1 | U 1 | o 1 |
ej | |||||||
co | |||||||
CJ | X | ej | |||||
ω | |||||||
co | s-z | n | |||||
X | X | X | |||||
O | u | u | |||||
ej | ro | ro | ro | m | ro | ||
X | X | X | X | X | X | X | X |
o 1 | ω 1 | o 1 | u | u 1 | o 1 | ω 1 | u 1 |
ej | |||||||
/“·» | co | ||||||
ro | X | ||||||
X | O | ||||||
u | o | ||||||
ej | co | ||||||
X | »*-<» | θ' | |||||
in | u | ej | X | X | X | ro | ro |
X | ej | X | sO | sr | in | X | X |
CJ | X | ω | O | u | O | ω | ω |
O 1 | o | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 |
X | X | Γ0 | X | ||||
u. u | X | X | X | X | |||
ro | co | co | co | ||||
z | íx. | íx. | íx. | íx. | rH | r-H | |
o | o | u« | O | U | o | o | u |
I I I I I I I I in in o s0
Ό sO sO m
Claims (3)
1.2.6- trimetil-4-(4-bróm-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
1,2,6-trimetil-4-(4-bróm-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dipropil-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-bróm-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter
1.2.6- trimetil-4-(3-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dipropil-észter
1.2.6- trimetil-4-(3-fluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter
1.2.6- trimetil-4-(3-fluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter
1.2.6- trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-
-3,5-dikarbonsav-metil-(2-metoxi-etil)-észter,
1.2.6- trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(1,2-dimetil-propil)-észter «· ·« ·· *· • · · · « · · · · ··· ··
1.2.6- trimetil-4-(4-trifluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-izopropil-észter,
1,2,6-trimetil-4-(4-trifluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-propil-észter,
1.2.6- trimetil-4-(4-trifluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter,
1.2.6- trimetil-4-(4-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dibutil-észter
1.2.6- trimetil-4-(2-ciano-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dipropil-észter,
1.2.6- trimetil-4-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter
1.2.6- trimetil-4-(1-naftil)-1,4-dihidro-piridin-3,5dikarbonsav-dibutil-észter
1. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ismert módon előállított (I) általános képletű n-alkilezett 1,4-dihidro-piridint - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport-, ciano-, trifluormetil-, trifluor-metoxi-csoport, halogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport vagy R2 és R3 együtt kondenzált benzogyűrűt képeznek,
R4 és R5 azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport tál szubsztituált,
R6 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és vérnyomás-semleges tulajdonságú vérkeringést fokozó gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként olyan dihidropiridint alkalmazunk, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano- vagy ·«« · • ·
- 35 metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, hidroxi-, trifluor-metil- vagy metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, vagy
R2 és R3 együttesen kondenzált benzogyűrűt képeznek,
R4 és R5 azonos vagy különböző és egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben metoxicsoporttal lehet szubsztituálva, és
R6 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy ciklopropil-csoport.
3. Eljárás új 1,4-dihidropiridin vegyületek, mégpedig
-3,5-dikarbonsav-dibutil-észter
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9401971A HUT71485A (en) | 1990-04-11 | 1994-07-01 | N-alkylized esters of 1,4-dihydropyridine-carboxylic acids, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4011695A DE4011695A1 (de) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU911184D0 HU911184D0 (en) | 1991-10-28 |
HUT59905A true HUT59905A (en) | 1992-07-28 |
Family
ID=6404197
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU911184A HUT59905A (en) | 1990-04-11 | 1991-04-11 | Process for producing pharmaceutical compositions containing n-alkylized 1,4-dihydridine-dicarboxylic acid-esters and process for producing new n-alkylized 1,4-dihydropyridine-carboxylic acid-esters |
HU95P/P00334P HU211313A9 (en) | 1990-04-11 | 1995-06-22 | Use of n-alkylated 1,4-dihydropyridine carboxylic acid esters as drug, new compounds and process for their preparation |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00334P HU211313A9 (en) | 1990-04-11 | 1995-06-22 | Use of n-alkylated 1,4-dihydropyridine carboxylic acid esters as drug, new compounds and process for their preparation |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5234935A (hu) |
EP (1) | EP0451654B1 (hu) |
JP (1) | JP3012352B2 (hu) |
KR (1) | KR0180741B1 (hu) |
AT (1) | ATE111079T1 (hu) |
AU (1) | AU642992B2 (hu) |
CA (1) | CA2040062A1 (hu) |
DE (2) | DE4011695A1 (hu) |
DK (1) | DK0451654T3 (hu) |
ES (1) | ES2063998T3 (hu) |
FI (1) | FI101377B1 (hu) |
HU (2) | HUT59905A (hu) |
IE (1) | IE64452B1 (hu) |
IL (1) | IL97796A (hu) |
NZ (1) | NZ237722A (hu) |
PT (1) | PT97300B (hu) |
TW (1) | TW197423B (hu) |
ZA (1) | ZA912652B (hu) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
DE4125271A1 (de) * | 1991-07-31 | 1993-02-11 | Bayer Ag | Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester |
US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
WO1993006082A1 (en) * | 1991-09-13 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropyridines |
DE4133257A1 (de) * | 1991-10-08 | 1993-04-15 | Bayer Ag | N-methyl-nimodipin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als zerebraltherapeutikum |
DE4200714A1 (de) * | 1992-01-14 | 1993-07-15 | Bayer Ag | Spezieller 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeureester, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung |
DE4223867A1 (de) * | 1992-07-20 | 1994-01-27 | Bayer Ag | Spezieller 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, Verfahren zu seiner Herstellung und seine pharmazeutische Verwendung |
DE4313697A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | Chinolyl-dihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
DE4313691A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 2,6-Disubstituierte 4-Chinolyl-dihydropyridine |
DE4313692A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
DE4328884A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Bayer Ag | Verwendung von N-alkylierten 1,4-Dihydropyridincarbonsäureestern als Arzneimittel |
EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
DE59410255D1 (de) * | 1993-12-10 | 2003-04-17 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität |
DE4430094A1 (de) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Bayer Ag | Verwendung von 3,5-Dicarbonsäureester-1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel |
DE19638570A1 (de) * | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Bayer Ag | Wirkstoffhaltige thermoplastische Polyurethane |
EP1458682B1 (en) * | 2001-12-20 | 2006-08-30 | Bayer HealthCare AG | 1,4-dihydro-1,4-diphenylpyridine derivatives |
US8420790B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-16 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium |
WO2013076516A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-30 | Lipidart Kutató Fejlesztő És Tanácsadó Kft. | 1,4- dihydropyridine derivatives with hsp modulating activity |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1813436C3 (de) * | 1968-12-07 | 1979-01-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-Substituierte 2,6-Dimethyl-l,4dihydropyridine |
US3883543A (en) * | 1969-05-10 | 1975-05-13 | Bayer Ag | N-alkyl-1,4-dihydropyridines |
DE1923990C3 (de) * | 1969-05-10 | 1978-11-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern |
DE1963188A1 (de) * | 1969-12-17 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate |
CH550189A (de) * | 1971-01-08 | 1974-06-14 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren. |
DE2210672C3 (de) * | 1972-03-06 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE2210667A1 (de) * | 1972-03-06 | 1973-09-20 | Bayer Ag | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2228377A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
CH569043A5 (hu) * | 1973-01-23 | 1975-11-14 | Ciba Geigy Ag | |
US3956341A (en) * | 1974-02-21 | 1976-05-11 | Smithkline Corporation | 1,3,5-Tricarbo-1,4-dihydropyridines |
SU798099A1 (ru) * | 1978-03-06 | 1981-01-23 | Ордена Трудового Красного Знамениинститут Органического Синтезаан Латвийской Ccp | 1-Бензил-2,6-диметил-4-о-или-M-НиТРОфЕНил-3,5-диэТОКСиКАРбОНил- 1,4-дигидРОпиРидиНы, пРО Вл ющиЕКОРОНАРОдилАТиРующую АКТиВНОСТь |
ATE107284T1 (de) * | 1984-09-28 | 1994-07-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue diarylverbindungen. |
US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
US4780538A (en) * | 1986-02-12 | 1988-10-25 | Merck & Co., Inc. | Process for 1,4-dihydropyridine compounds using a titanamine catalyst |
GB8616047D0 (en) * | 1986-07-01 | 1986-08-06 | Sandoz Ltd | A 1 4-dihydropyridine derivatives |
GR1002248B (en) * | 1988-03-08 | 1996-04-23 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 1,4-dihydropyridine derivatives preparation method |
-
1990
- 1990-04-11 DE DE4011695A patent/DE4011695A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-03-30 EP EP91105115A patent/EP0451654B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-30 ES ES91105115T patent/ES2063998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-30 AT AT91105115T patent/ATE111079T1/de active
- 1991-03-30 DK DK91105115.9T patent/DK0451654T3/da active
- 1991-03-30 DE DE59102788T patent/DE59102788D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-04 US US07/680,454 patent/US5234935A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-08 IL IL9779691A patent/IL97796A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 NZ NZ237722A patent/NZ237722A/en unknown
- 1991-04-08 JP JP3101762A patent/JP3012352B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-08 CA CA002040062A patent/CA2040062A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-09 AU AU74253/91A patent/AU642992B2/en not_active Ceased
- 1991-04-09 PT PT97300A patent/PT97300B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 FI FI911700A patent/FI101377B1/fi active
- 1991-04-10 TW TW080102712A patent/TW197423B/zh active
- 1991-04-10 ZA ZA912652A patent/ZA912652B/xx unknown
- 1991-04-10 KR KR1019910005710A patent/KR0180741B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 IE IE120091A patent/IE64452B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-11 HU HU911184A patent/HUT59905A/hu unknown
-
1993
- 1993-05-21 US US08/065,503 patent/US5432185A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00334P patent/HU211313A9/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3012352B2 (ja) | 2000-02-21 |
FI911700A (fi) | 1991-10-12 |
KR910018025A (ko) | 1991-11-30 |
IL97796A (en) | 1995-03-15 |
FI101377B (fi) | 1998-06-15 |
HU211313A9 (en) | 1995-11-28 |
KR0180741B1 (ko) | 1999-03-20 |
PT97300B (pt) | 1998-10-30 |
TW197423B (hu) | 1993-01-01 |
US5432185A (en) | 1995-07-11 |
DE4011695A1 (de) | 1991-10-17 |
PT97300A (pt) | 1992-01-31 |
EP0451654A3 (en) | 1992-07-08 |
FI101377B1 (fi) | 1998-06-15 |
IE911200A1 (en) | 1991-10-23 |
US5234935A (en) | 1993-08-10 |
ES2063998T3 (es) | 1995-01-16 |
HU911184D0 (en) | 1991-10-28 |
CA2040062A1 (en) | 1991-10-12 |
IL97796A0 (en) | 1992-06-21 |
NZ237722A (en) | 1995-10-26 |
AU642992B2 (en) | 1993-11-04 |
IE64452B1 (en) | 1995-08-09 |
AU7425391A (en) | 1991-10-17 |
EP0451654B1 (de) | 1994-09-07 |
ZA912652B (en) | 1992-01-29 |
FI911700A0 (fi) | 1991-04-09 |
JPH04234847A (ja) | 1992-08-24 |
DK0451654T3 (da) | 1995-02-13 |
EP0451654A2 (de) | 1991-10-16 |
ATE111079T1 (de) | 1994-09-15 |
DE59102788D1 (de) | 1994-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT59905A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing n-alkylized 1,4-dihydridine-dicarboxylic acid-esters and process for producing new n-alkylized 1,4-dihydropyridine-carboxylic acid-esters | |
US4656181A (en) | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same | |
EP0529702B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
US4707486A (en) | Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use | |
US5856346A (en) | Short-acting dihydropyridines | |
WO2002079158A1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
EP0197488A2 (en) | 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof | |
US4255429A (en) | N-Quinazolinylpiperidinyl-lactams | |
US4992451A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
US4639522A (en) | 1-benzyl-3,5-dimethyl-4-piperdyl ester of a Hantzsch dihydropyridine | |
US5342847A (en) | Specific 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester and its pharmaceutical use | |
JP2664941B2 (ja) | 1,4―ジヒドロピリジン化合物 | |
JPS6056979A (ja) | 4,7−ジヒドロピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン誘導体およびその製造法 | |
HU194210B (en) | Process for preparing novel diaryl-dihydropyridine compounds and pharmaceuticals comprising the same | |
JPH0253774A (ja) | 1,4―ジヒドロピリジン―スレオニン誘導体 | |
HU194170B (en) | Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof | |
SK76293A3 (en) | Dimethylester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dikarboxylic acid, process for its preparation and its pharmaceutical application | |
PL156170B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 2-/aminoalkilotio/metylol,4-dihydropirydyny PL PL PL | |
NZ250085A (en) | Use of dihydropyridinedicarboxylic acid esters as pharmaceuticals |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |