HUT59315A - Process for producing pharmaceutical compositions suitable for preventing or treating cerebral vein damages - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás agyi érkárosodás megelőzésére* illetve kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására* melynek célja* hogy - valamely emlős faj esetében - megakadályozható legyen az agyi érbetegség fellépése és/vagy lehetővé váljék a terápiás beavatkozás az agyi érbetegség folyamán és/vegy ezt követően· A találmány szerinti eljárás során egy angiotenzin konvertáló enzim /ÁCS - angiotensin converting enzyme/ inhibitor, a oeronapril olyan, terápiásán hatékony menynyiségét adagoljuk, mely a szisztémás vérnyomás csökkenését előidéző küszöbérték alatt van és amelyet szisztémásán - azaz perorálisan vagy parenterálisan - adagolunk a betegnek* az agyi érkárosodást megelőzően* a megbetegedés folyamán, illetve azt követően, hosszú időn keresztül, a körfolyamét fellépése után a lehető leghamarabb /már az akut fázistól kezdődően/·

Az agyi érkárosodás kifejezés /“oerebrovasculáris megbetegedés”, cerebrovasculáris epizód”/ a találmányi leírásban olyan kóros történésekre utal, melyek közé sorolható az átmeneti ischaemiás /vérellátási zavarral járq< roham, illetve az agyvérzés - beleértve az ischaemiás /vérellátási zavarral járó/, illetve a haemorrhagiás /vérzéssel járó/ epizódokat -, melyek során az intra-, illetve extrecranialis /koponyán belüli, illetve koponyán kívüli/ artériás vérkeringés zavara vagy megszűnése következhet be, mint atherosclerotikus - érelmeszesedés következtében kialakuló - plakkok, illetve egyéb okok miatt fellépő trombózis, vagy embólia következményeként kelet- • · · · 4 4 4 4 · ··· «····· • ♦ · · ·* · ·· • ····· 4 · ·· · ···· · ·· ·· ·· kező agyi /cerebralis/ infarctus/.

Az agyi érkárosodás akut fázisán” azt az időszakot értjük, mely közvetlenül az epizód kezdetén észlelhető és a tünetek gyors fellépése jellemzi,

A találmány szerinti eljárás során alkalmazott vegyület, a oeronapril egy angiotenzin konvertáló enzim /ACE - angiotensin converting enzyme/ inhibitor, kémiai neve a következőt /S/-1- £6-amino-2-L [hidroxi-/4-fenilbutil/f osziinilJoxQ-l-oxohexil] -I-prolin, mely SQ 29,352 jelzéssel is azonosítható és amelyet a 4,452,790, velamint e 4,745,196 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet·

Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítménnyel kezelt beteg vérnyomása normális vagy emelkedett, a oeronaprilt olyan mennyiségben adagoljuk, mely a nemodinamikai hatásokat kiváltó dózisoknál alacsonyabb, azaz nem haladja meg a vérnyomás csökkentéséhez szükséges dózisszintet· A vérnyomás szignifikáns” csökkentése kifejezéssel olyan vérnyomásesést jelölünk, melynek során a vérnyomás legalább körülbelül ΙΟ'λ-os osökkenése figyelhető meg·

Amennyiben a találmány szerinti eljárás során alkalmazott oeronapril mennyisége nem haladja meg a szisztémás vérnyomás szignifikáns csökkenését okozó küszöbszintet, nyilvánvaló, hogy © találmány szerinti eljárás során a oeronapril hatásmechanizmusa különbözni fog a szer szivésérrendszeri hatásaitól és ily módon a szisztémás vérnyomás változásának függvénye lesz· Például, elméletileg • ·

- 4 feltételezhető, hogy a ceronapril hatásmechanizmusa a következő lehet: a károsodás helyén fokozza ez agyi vérátáramlást, sejtszinten védő hatást fejt ki és/vagy módosítja az ischaemiás /vérellátási zavarral járó/ károsodás által kiváltott kóros történések sorozatát,

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény adagolása oly módon történhet, hogy a ceronaprilt valamilyen, emlős fejhoz tartozó élőlénynél, például majomnál, kutyáknál, macskáknál, embereknél, stb. alkalmazzuk, valamilyen hagyományos szisztémás adagolási formában, például tabletták, kapszulák, elixir vagy injekciós készítmények alakjában, A fenti adagolási formák /gyógyszerformák/ a hatóanyagon kívül tartalmazzák még a szükséges vivőanyagot, kötőanyagot, sikositó szert, puffért, antíbakteríális hatású anyagot, az oldószer térfogatát növelő szert /például mannitot/, antioxídáns szert /például eszkorbinsavat vagy nátríum-biszulfltot/, illetve egyéb, hasonló anyagokat, Előnyöseknek a perorális adagolási formákat tekintjük, de a parenterális adagolási formák szintén kielégítő hatást fejthetnek ki,

Az alkalmazott dózist gondosan kell megválasztani, figyelembe véve a beteg életkorát, testsúlyát és állapotát éppúgy, mint 8z adagolás módját, a gyógyszerformát /adagolási formát/ és az adagolás ütemezését, valamint az elérni kívánt eredményt,

A fentieknek megfelelően perorális alkalmazás esetén kielégítő hatás érhető el abban az esetben, ha a ceronaprilt tabletták, illetve kapszulák formájában al- 5 ·· · • · • ···· · • · · · · ·· ·· kalmazzuk, naponta körülbelül 0,5 és körülbelül JO ing közötti - előnyösen naponta körülbelül 10 és 25 mg közötti mennyiségben} ez a tartomány nem haladja meg a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél szignifikáns..... vérnyomáscsökkenés kiváltásához szükséges, minimálisén körülbelül napi 40 mg-os szokásos dózist·

Parenterális adagolás esetén a ceronaprilt naponta körülbelül 0,5 mg és 20 mg - előnyösen naponta körülbelül 6 mg és 15 Eg - közé eső dózistartományban alkalmazzuk·

A fenti esetekben - függetlenül az előállítási, illetve adagolási formától -, ez alkalmazott ceronapril mennyisége sohasem haladja meg azt ez értéket, mely e szisztémás /diasztolés/ vérnyomás szignifikáns mértékű csökkentéséhez szükséges, magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, azaz a vérnyomás csökkenésének mértéke kisebb, mint körülbelül 10%· / fentiekben ismertetett gyógyszerkészítmények adagolhatóak a szintén fent ismertetett dózisformákban, naponta egyszer, vagypedig osztott dózisokban, napi 1-4 alkalommal. Ajánlatos a betegek kezelését alacsony dózis alkalmazásával kezdeni, majd fokozatosan emelni az adagot, magas dózisok eléréséig·

Különböző mértékű tabletták előállítása lehetséges - például körülbelül 2 és 500 mg közötti össztömegben -, melyek az egyik vagy mindkét aktív hatóanyagot tartalmazhatják a fent ismertetett dózistartományben, ezen kívül pedig tartalmaznak az elfogadott gyógyszerészeti • · • · ···· · • · · · · ·· ·· ·· gyakorlatnak megfelelően egyéb, fiziológiás szempontból megfelelő vivőanyagoket· Ezen tabletták természetesen hornyokkal láthatók el, miáltal biztosítható a töredékdózisok adagolása /frakcionált adagolás/· A fentiekhez hasonlóan zselatin-kapszulák is előállithatóak»

Folyékony gyógyszerkészítmények is készíthetőek oly módon, hogy a ceronaprilt valamilyen gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, hagyományos folyékony vivőanyagban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, miáltal biztosítható e kívánt dózis 1-4 teáskanállal történő bevitele·

A fent ismertetett adagolási formák a betegeknek oly módon edagolhetóak, hogy naponta 1-4 adagra elosztva kerülnek alkalmazásra·

Az ismertetett gyógyszerkészítmények előállítása úgy történik, hogy a ceronaprilt a fent leirt mennyiségben, az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően, a megfelelő készítménnyé alakítjuk, fiziológiás szempontból elfogadható oldószer, vivőanyag, exoipiens, kötőanyag, tartósítószer, stabilizáló-, izanyag, stb. felhasználásával» miáltal a khánt, sajátos típusú adagolási egység állithetó elő·

A találmány szerinti eljárással előállítható, tabletta formájú gyógyszerkészítményekben alkalmazható adalékanyagok például az alábbiak lehetnek: valamilyen kötőanyag, például tragakant, akác, kukorioakeményitő vagy zselatin: valamilyen exoipiens, mint például a dikálciumfoszfát vagy a cellulóz: valamilyen dezintegráló /szétesést okozó/szer, például a kukoricakéményitó, a burgo·· · ·· ·« ·· ··· ······ • · · · · · · « · · · ···· · ·· ·· ·· -7gony©keményítő, az alginssv vagy hasonló anyagok| valamilyen sikositó szer, például a sztearinsav vagy a megnézium-sztearát» valamilyen édesítő szer, például a szaocharóz, az aszpartam, a laktóz vagy a szaccharin; valamilyen izanyag /Ízesítő szer/, például narancs, borsmenta, gaulteria-olaj vagy cseresznye, Amennyiben az alkalmazott adagolási forma kapszula, akkor a fent felsorolt típusú anyagokon kívül valamilyen folyékony vivőanyagot, például valamilyen zsírsavat is tartalmazhat· üzen kívül különböző egyéb anyagok is alkalmazhatóak, például bevonatok formájában, vagypedig annak érdekében, hogy valamilyen egyéb módon befolyásolják az adagolási egység fizikai megjelenési formáját* Például a tablettákat, illetve kapszulákat sellakkal, cukorral vagy mindkettővel vonhatjuk be* Az elixir-szirup a következő összetevőkből állhat: aktív hatóanyag, víz, alkohol vagy valamilyen hasonló anyag vivőanyagként, glicerin, mint szolubílizáló szer, szaccharóz, mint édesítő szer, metil* és propilparabének, mint tartósítószerek, valamilyen festékanyag, végül pedig valamilyen ízesítő szer, például cseresznye vagy narancs*

A lehetséges aktív hatóanyagok közül néhányat a következőkben sorolunk fel: általánosan ismert, fent említett formák, gyógyszerészetileg elfogadható sók, például ez alkáli fémek sói vagy egyéb, jól ismert bázikus sók, illetve savak hozzáadásával keletkezett sók, stb* A készítmények alapanyagára történő hivatkozásoknak tehát az a céljuk, hogy ez Összetevők közé soroljuk azokat ·· · • · • ···· · ·· · · · ·······«···

- β ♦ e jól ismert sókat is, melyekről köztudott, hogy lényegében azonosak az eredeti vegyülettel, l·. fent ismertetett, találmány szerinti eljárással előállított készítmények alkalmazása hosszú időn keresztül történik, azaz például olyan hosszú ideig, amíg fennáll a lehetősége az agyi érkárosodásnék /oerebrovasouláris megbetegedésnek/, illetve amíg a betegnél a tünetek észlelhetőek, Adagolhatóek olyan, elhúzódó hatóanyagleadást biztosító, hasonló gyógyszerkészítmények is, amelyek lehetővé teszik a hatékony mennyiségek kéthetenként, hetenként, havonta vagy hasonló időközönként történő alkalmazását, á minimális gyógyhatás eléréséhez legalább 1-2 hétig tartó kezelési /gyógyszeradagolási/ periódusra van szükség, h továbbiakban a találmány néhány előnyös foganatosítás! módját ismertetjük példáink segítségével,

Áz alábbiakban olyan, ceronepril aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó eljárást ismertetünk, mely perorálisan adagolható, és amelynek segítségével megakadályozható az agyi érkárosodás fellépése éa/vagy amelynek adagolásával a fenti megbetegedés kezelhető, amennyiben a készítményt az agyi érbetegség folyamán és/vagy utána alkalmazzuk,

1OOO, egyenként 10 mg /S/-l-[j6-amino-2-Q hidroxi /4-fenil-butil/foszfinilj oxi]-l-oxohexil] -L-prolint tartalmazó tablettát állítottunk elő, a következő összetevők féLhasználásával:

• •5 ·· ♦«· ·,· ··· ·«·«·· • ··*·· ·· ·· · •··· · ·· ·· ··

- 9 /S/-1- Γ 6-amino-2- Qhidroxi/4-f enil butil/foszfinil3 oxi}-l-oxohexill L-prolin /ceronapril/ 10g kukoricakeményitő 50g zselatin 7» 5 g

Avicéi /mikrokristályos cellulóz/ 25g magneziumsztearát2,5 g

A ceronaprilt és a kukoricakeményitőt zselatin vizes oldatával kevertük össze. A keveréket ezt követően szárítottuk, majd finom porrá őröltük. Sziltan az Avicelt, majd a magneziua-szte&rátot hozzákevertük a granulátumhoz. Bzt követően az anyagot tablettákká sajtoltuk, miáltal 1000 db, egyenként 10-10 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettát állítottunk elő, melyeket azután a fent leírtaknak megfelelően, agyi érkárosodásban szenvedő betegek kezelésére használhatunk fel.

2, példa

1000 darab, egyenként 20 mg ceronaprilt tartalmazó tablettát állítottunk elő, az alábbi Összetevők felhasználásával:

ceronapril 20 g laktóz 100 g Avicel 150 g kukoricakeményitő 5θ S magnezium-sztearát 5 g

A ceronaprilt, laktózt, Avicelt összekevertük egymással, majd hozzákevertük a kukoricakeményitőt is. Kzt követően a keverékhez adtuk a m&gnezium-sztearatót.

• ♦ ··«·

A kapott, száraz keveréket tablettákká sajtoltuk, miáltal 1000 db, egyenként 505 mg tömegű tablettát állítottunk elő, melyek mindegyike 20-20 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Ezután a tablettákat Methocel £ 15 /metilcellulóz/ oldattal vontuk be, mely # 6 sárga festékanyagot - színezéklakkot - is tartalmaz. Az Így keletkező tabletták előnyösen alkalmazhatóak agyi érkárosodás fellépésének megakadályozására és/vagy e megbetegedés kezelésére, az agyi érbetegség folyamán és/vagy azt követően adagolva a készítményt.

Két darab, egyenként 20 mg ceronaprilt tartalmazó, # l-es zselatinkapszulát az alábbi összetevők keverékével töltöttünk megt ceronapril 20 mg magnézium-sztearát 7 mg

USP laktóz 195 mg

Az ily módon keletkező kapszulák előnyösen alkalmazhatóak agyi érkárosodás fellépésének megakadályozására és/vagy e megbetegedés kezelésére, az agyi érbetegség folyamán és/vagy azt követően adagolva a készítményt.

4» példa

Az alábbiakban olyan, ceronaprilt tartalmazó ínjexcíós oldat /injekciós gyógyszerkészítmény/ előállítását ismertetjük, mely előnyösen alkalmazható agyi érkárosodás fellépésének megelőzésére és/vagy e megbetegedés kezelésére, az agyi érbetegség folyamán és/vagy azt követően adagolva a készítményt:

ceronapril	50 mg
metil-parabén	5 mg
propil-parabén	1 mg
nátrium-klorid	25 S
injekciós célra alkalmas víz qs.	51 /5 literre ki- egészítve/

A ceronaprilt, a tartósítószereket és a nátriumkloridot 5 1 injekciós célra felhasználható vízben feloldottuk, majd a térfogatot a vízzel 5 literre egészítettük ki· Szt követően a keletkezett oldatot steril szűrőn juttattuk keresztül, majd aszeptikus körülmények között olyan, előzetesen sterilizált üvegcsékbe /ampullákba/ töltöttük, melyeket azután - szintén előzetesen sterilizált - gumidugókkal zártunk le. Minden egyes ampulla 5 ml oldatot tartalmazott, melyben a hatóanyag koncentrációja az injekciós oldat 1 milliliterére vonatkoztatva 10 mg ceronapril.

Claims (23)

1. Szabadalmi Igénypontok

   1. Eljárás agyi erkárosodás megelőzésére és/vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyenfajta kezelésre szoruló, emlős fajokhoz tartozó ©gyedeket olyan mennyiségben alkalmazott ceronaprillel kezeljük, mely a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél szignifikáns vérnyomáscsökkenést okozó küszöbérték alatt van.
2. 2· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt körülbelül napi 0,5 mg és mg közötti perorális dózisban adagoljuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt normális vérnyomásé betegeknek adagoljuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt peτο ralisén adagoljuk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt perorálisan adagoljuk, napi 10 és 23 mg közötti dózistartományban·
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt parenterálisan adagoljuk, napi 0,3 és 20 mg közötti dózistartományban·
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt parente- ·« 4 ·· ·· ·· ··· «··<·· • ···» · · · * · · ·«)·* 4 *· ·· ··

   - 13 ralisán adagoljuk* napi 6 és 13 mg közötti dózistartományban·

   d. Eljárás olyan betegek kezelésére* akik agyi érkárosodásban szenvednek* azzal jelleme zve * hogy a betegség folyamán végzett kezelés során az ilyenfajta kezelésre szoruló* valamely emlős fajhoz tartozó «gyednek a ceronapril terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk* ahol ez a mennyiség alatta marad a szignifikáns vérnyomáscsökkenést okozó küszöbértéknek.
8. 9. A Ö. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt perorálisán adagoljuk* napi 0*3 és 30 mg közötti dózistartományban·
9. 10· A 8· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a cérna prilt. normális vérnyomás! betegednek adagoljuk·
10. 11· A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt pe το rálisan adagoljuk, napi 10 és 23 mg közötti dózistartományban.
11. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt parenteralisan adagolju<, napi 0,3 és 20 mg közötti dózistartományban·
12. 13· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt parenterálisan adagoljuk, napi 6 és 13 mg közötti dózistarto• « • «V·· · · · · · · ·««· · ·· ·· ♦·

    Hiányban.
13. 14. Eljárás olyan betegek Kezelesere, akik agyi érkárosodáson estek át, azzal jellemezve, hogy a megbetegedést követően végzett Kezelés során az ilyenfajta kezelésre szoruló, valamely emlős fajhoz tartozó egyednek a ceronapril terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk, amely mennyiség azonban a magas vérnyomásban szenvedő betegek esetében szignifikáns vérnyomáscsökkenést okozó küszöbérték alatt van.
14. 15· A 14· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt perorálisan adagoljuk, napi 0,5 és 30 mg közötti dózistartományban.
15. 16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt peτο ralisán adagoljak, napi 10 és 25 mg közötti dózistartomanyban·
16. 17· A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt normális vérnyomású betegeknek adagoljuk.

    lő· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt parenterálisan adagoljuk, napi 0,3 és 20 mg közötti dózistarto alanyban,
17. 19· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt parenterálisan adagoljuk, napi 6 és 15 mg közötti dózistartományban.

    • ···· * · · · · · sete · ·· ·· ··

    15
18. 20. Eljárás agyi érbetegség fellépésének megakadalyozására, azzal jellemezve, hogy az ilyenfajta kezelésre szoruló, valamely emlős fajhoz tartozó egyelnek a ceronapril terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk, amely mennyiség azonban a magas vérnyomásban szenvedő betegek esetében szignifikáns vérnyomáscsökkenést okozó küszöbérték alatt van.
19. 21· A 20, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt perorálisan adagoljuk, napi 0,3 és 30 mg közötti dózistartományban.
20. 22· A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt peτο ralisán adagoljuk, napi 10 és 23 mg közötti dózistartomanyban.
21. 23· A 20· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt normális vérnyomású betegeknek adagoljuk.
22. 24· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt parenterálisan adagoljuk, napi 0,3 és 20 mg közötti dózistartományban·
23. 25. Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ceronaprilt parenterálisan adagoljuk, napi 6 és 15 mg közötti dózistartományban·