HUT53653A - Process for producing cefalosporin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás cefalosporin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, és a vegyületeket tartalmazó antimikrobás hatású gyógyászati készítmények előállítására.

Számos cefalosporin-származék ismert, amely antibakteriális hatású, így például a (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/2-karboxi-prop--2il/-oxi-imino)-acetamido7-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxilát (általános neve: Ceftazidime), amelynek potenciális antimikrobás aktivitását az 5916/1987 számú japán közzétételi iratban ismertették.

A találmányunk szerinti új cefalosporin-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben

R¹ jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport,

R jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklusos csoport, amely 1-3 heteroatomot, mégpedig oxigénatomot és kénatomot tartalmaz,

P jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,

R jelentése nukleofil maradék, jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, vagy -C00^- képletű csoport.

A találmány szerint előállított új cefalosporin-származékok és sóik potenciális antimikrobás hatásúak a mikroorganizmusok széles skálájával szemben, így a gram-pozitív és a gram-negatív baktériumokkal szemben, és ennek megfelelően alkalmazhatók antibakteriális szerekben.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak például a gram-pozitív és gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére melegvérű állatoknál, embereknél és állati takarmányokban takarmány kiegészítőként.

• · ·

Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében az R nukleofil maradék acetoxicsoport, adott esetben helyettesített piridinocsoport, adott esetben helyettesített kinolinio-csoport, izokinolinio-csoport, 2,3-ciklopentano-piridinio-csoport, 5,6,7,8-tetrahidro^kinolinio-csoport, fenantridinio-csoport, helyettesített tiazolinio-csoport, helyettesített tetrazolil-tio-csoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol r6 jelentése rövidszénláncú alkenilcsoport, adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport.

Az említett vegyületek közül gyógyászati szempontból előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képleΛ tében az R nukleofil maradék acetoxicsoport, piridinio-csoport,

- 3-szorosan aminocsoporttal, rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, karbamoilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített piridinio-csoport (például 3-amino-2-metil-piridinio-, 5-amino-3-metoxi-piridinio-, 3-karbamoil-piridinio-, 4-fenil-piridinio-csoport); kinolinio-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített kinolinio-csoport (például

6-klór-kinolinio-, 6-fluor-kinolinio-, 6-bróm-kinolinio-, 6-metil-kinolinio-, 6-metoxi-kinolinio-, 3-bróm-kinolinio-,

4-klór-kinolinio-, 4-metil-kinolinio-csoport), izokinolinio-csoport, 2,3-ciklopentano-piridinio-csoport, 5,6,7,8-tetrahidrokinolinio-csoport, fenantridinio-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített tiazolinio-csoport (például 4-metil-tiazolinio-csoport), rövidszénláncú alkilcsoporttal helyette- •« · β ·· ·· • · * ····· • · · · · · ··« « ···· «· «··

- 4 sített tetrazolil-tio-csoport (például l-metil-tetrazol-5-il-tio-csoport), vagy (a) általános képletű csoport, ahol jelentése rövidszénláncű alkenilcsoport (például propenilcsoport), rövidszénláncu alkilcsoport (például metilcsoport), rövidszénláncű alkil-tio-csoporttal, fenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoporttal, tio-karbamoil-csoporttal vagy N-(rövidszénláncű alkil)-tio-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncű alkilcsoport (például metil-tio-metil-, tio-karbamoil-metil-, tio-karbamoil-propil-, N-metil-tio-karbamoíl-metil-, benzil-, 3,4-dihidroxi-fenetil-csoport), hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport (például 4-hidroxi-fenil-, 3,4-dihidroxi-fenil-, 3-amino-4-hidroxi-fenil-csöpört) vagy 2-oxo-pirrolidinil-csoport.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek közül megemlítjük azokat is, amelyeknek képletében R¹ jelentése aminocsoport, R^ jelentése karboxilcsoport, R^ jelentése karboxilcsoport vagy -C00” képletű csoport.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyüle2 tek, amelyeknek képletében R jelentése furilcsoport vagy tienilcsoport.

Legelőnyösebbek azok az (I)általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése kinolinio-csoport, 6-klór-kinolinio-csoport vagy (a) általános képletű csoport, és ebben r6 jelentése tio-karbamoil-metil-csoport, 3,4-dihidroxi-fenil-csoport vagy 3,4-dihidroxi-fenetil-csoport.

Ha az (I) általános képletben R¹ jelentése védett aminocsoport, az aminocsoportok védelmére a peptid szintézisek terén ismert védőcsoportok széles skálája alkalmazható. A védőcsoport ·

- 5 lehet például rövidszénláncu alkanoilcsoport, például formilcsoport, acetilcsoport vagy pivaloilcsoport; mono-, di- vagy trihalogén-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport, így klór-acetil-csoport, trifluor-acetil-csoport;(rövidszénláncu alkoxi)-karbonil-csoport, így metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-csoport; helyettesített vagy helyettesitetlen benzil-oxi-karbonil-csoport, így benzil-oxi-karbonil-csoport és p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport; helyettesített vagy helyettesitetlen fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, így benzilcsoport, p-metoxi-benzil-csoport és 3,4-dimetoxi-benzil-csoport; di- vagy trifenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, így benzhidrilcsoport és tritilcsoport.

Ha r3 és R^ védett karboxilcsoport, előnyösen olyan karboxil-védőcsoportokát alkalmazunk, amely ismert eljárásokkal, így hidrolízissel, savas kezeléssel vagy redukálással könnyen eltávolítható. Megfelelő védőcsoport például a rövidszénláncú alkilcsoport, így a metilcsoport, az etilcsoport és a terc-butil-csoport; a helyettesített vagy helyettesitetlen fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, így a benzilcsoport, a p-metoxi-benzil-csoport és a p-nitro-benzil-csoport, a benzhidrilcsoport, a tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoport, így a trimetil-szilil-csoport.

A (b) általános képletű csoport előfordulhat a (c) általános képletnek megfelelő (Z)-izomer vagy a (d) általános képletnek megfelelő (E)-izomerként, vagy ezek elegyeként. Az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyeknek képletében az oxi-imino-csoport (Z)-konfigurációjú, rendkívül kiváló biológiai tulajdonságokkal rendelkezik.

• · • ·

- 6 A találmányunk értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat a következők szerint állítjuk elő:

(A) a (II) általános képletű oxi-imino-ecetsav-származékot

- a képletben rH jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport,

R^l jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,

R jelentése a megadott vagy sóját, vagy reakcióképes származékát a (III) általános képletű 7-amíno-cefalosporin-származékkal - a képletben jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy -COCT képletű csoport,

R jelentése a megadott vagy sójával kondenzáljuk, vagy (B) a (IV) általános képletű cefalosporin-származékot

- a képletben

X¹ jelentése reakcióképes csoport,

R², R¹¹, R³¹ és R^¹ jelentése a megadott vagy sóját egy (V) általános képletű nukleofil vegyülettel, vagy ennek sójával reagáltatjuk, vagy (C) a (VI) általános képletű cefalosporin-származékot a képletben R^^, és jelentése a megadott - vagy sóját a (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben

Z jelentése reakcióképes csoport,

31

R es R jelentése a megadott vagy sójával kondenzáljuk, és (D) az rH helyén védett aminocsoportot és/vagy (és/vagy)

R helyén védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekből kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, és • · • · · · • « · ·«··· • · · · · · ··· · ···· · · ··«

- 7 (E) kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

Az (V) általános képletű nukleofil vegyület lehet ecetsav, piridin, helyettesített piridin (például 1 - 3-szorosan rövidszénláncű alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, aminocsoporttal karbamoilcsoporttal, vagy fenilcsoporttal helyettesített piridin), kinolin, helyettesített kinolin (például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített kinolin), izokinolin, 2,3-ciklopent'ano-piridin, 5,6,7,8-tetrahidrokinolin , fenantridin, rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített tiazol,(helyettesített tetrazoil)-tio- vagy (a) általános képletű csoport (a képletben jelentése a megadott), és ezek az (V) általános képletű nukleofil vegyületek alkalmazhatók a reakciókban sóik formájában is (például ásványi savval képzett sóik vagy alkálifémsóik formájában).

A (II), (III), (IV), (VI) és (VII) általános képletű kiindulási vegyületek sóiként szervetlen sók vagy szerves aminokkal képzett sók alkalmazhatók.

A (II), (III), (IV), (VI) és (VII) általános képletű vegyületekben az szubsztituens helyén lévő védett aminocsoport és az R^l és R^^ szubsztituens helyén lévő védett karboxilcsoport az r1, R^ és R^ szubsztituenseknél megadott csoport lehet.

Az A) eljárásban a (II) általános képletű szabad oxi-imino-ecetsav-származéknak a (III) általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékkal lefolytatott kondenzációs reakcióját végezhetjük dehidratálószer jelenlétében, megfelelő oldószerben. A dehidratálószer a szokásos dehidratálószer lehet, így például diciklohexil-karbodiimid, foszfor-oxi-klorid, tioni1-klorid, • 4 4 ····· ·· ···♦·· • · · ····· • · 4 4 4· « 44 4 4444 44444

- 8 oxalil-klorid és Vilsmeier-reagens, amelyet dimetil-formamidból és foszfor-oxi-kloridból,oxalil-kloridból, foszgénből vagy tionil-kloridból állítunk elő. Az oldószer lehet például dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril, metilén-klorid, kloroform, piridin, etanol, víz vagy ezek elegye. A reakciót előnyösen hűtés közben, vagy szobahőmérsékleten folytatjuk le.

A (II) általános képletű oxi-imino-ecetsav-származék reakcióképes származékának (például savanhidridnek, vegyes savanhidridnek, aktív észternek) a (III) általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékkal vagy ennek sójával végbemenő kondenzációs reakcióját lefolytathatjuk bázikus vegyület jelenlétében vagy anélkül. A reakciót lefolytathatjuk az előzőekben felsorolt oldószerekben. A bázikus vegyület lehet például alkálif ém-hidroxid , alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, trialkil-amin,· N , N-dialkil-anilin , piridin vagy hasonló vegyület. A reakciót előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérsékleten folytatjuk le.

A B) eljárásban (IV) általános képletű kiindulási vegyületként például olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek képletében X¹ jelentése karbamoilcsoport, rövidszénláncű alkanoil-oxi-csoport vagy halogénatom. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, oldószerben folytatjuk le. A reakcióban oldószerként alkalmazhatunk vizet, hidrofil szerves oldószereket, így dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dioxánt, acetont, alkoholt, acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot, tetrahidrofuránt vagy ezek elegyet. A reakciót előnyösen 2-8 pH-értéken, különösen 5-8 pH-értéken folytatjuk le. A reakció elősegítése céljából - amennyiben szükséges - alkálifém-haloge9 • ·«·· · · ·« ··«· • · 9 · ·· 9 9 • 9 9 999 99

9 9 9 99

9 · ···· ····· nideket, alkálifém-tio-cianátokat, trihalogén-metánszulfonsav-trialkil-szilil-észtereket, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, felületaktív tulajdonságú kvaterner ammóniumsókat (például tri(rövidszénláncú alkil)-benzil-ammónium-halogenidet), foszfátpuffert adagolhatunk.

A (C) eljárásban (VII) általános képletű kiindulási vegyületként célszerűen olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek képletében a Z reakcióképes csoport hidroxilcsoport, halogénatom, alkil-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csopört.

A kondenzációs reakciót lefolytathatjuk dehidratálószer jelenlétében, vagy bázikus vegyület jelenlétében, megfelelő oldószerben. A dehidratálószer előnyösen di(rövidszénláncú alkil)azo-dikarboxHátnak (például dietil-azo-dikarboxilátnak , dimetil-azo-dikarboxilátnak, diizopropil-azo-dikarboxilátnak) és foszfinvegyületnek (például trifenil-foszfinnak, difenil-metil-foszfinnak) a kombinációját alkalmazzuk. A bázikus vegyületek az A) eljárásnál ismertetett bázikus vegyületek lehetnek. Az oldószer lehet például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dioxán, tetrahidrofurán, etil-éter, benzol, toluol, kloroform, diklór-metán, acetonitril vagy ezek elegye. A reakciót előnyösen -60 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten folytatjuk le.

A kapott vegyületekből az R¹¹ helyén lévő védett aminocsoportból és/vagy R^ (és/vagy) R^¹ helyén lévő védett karboxilcsoportból a védőcsoportokat kívánt esetben eltávolítjuk. A védőcsoportok eltávlítása történhet például hidrolízissel, szolvolízissel, savas kezeléssel vagy redukálással, vagy ezek kombinációjával a védőcsoport fajtájától függően.

·« ···· • · • · · · · • « • · · · ·

Az (I) általános képletű vegyűletek és sóik potenciális * · • · • · ···« antimikróbás aktivitásúak a mikroorganizmusok széles skálájával szemben, így például az Enterococcus (például E. faecalis),

Staphylococcus (például S. aureus, S. epidermidis), Klebsiella (például K. penumoniai), Morganella (például M. morganii),

Citrobacter (például C. freundii) és Pseudomonas (P. aeruginosa) fajba tartozó mikroorganizmusokkal szemben, és különösen jellemző rájuk, hogy potenciális antimikróbás aktivitásuk mind a gram

-pozitív, mind a gram-negatív baktériumoknál jelentkezik, így például a találmány szerinti 7$- Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acet amido} -3-/(l-kinolinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium só antimikróbás aktivitása az Enterococcus faecalis CN-478,

Morganella morganii 6501, Klebsiella pneumoniae 5038 és Citro bacter freundii GN-346 törzsekkel szemben négyszer nagyobb, mint a már említett Ceftazidim aktivitása.

A találmány szerinti 70 - { (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)2-/(2-tienil)-karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamido£ -3-/(l-tio-karbamoil-metil-4-piridinio)-tio-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-só, 1 fi - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamido| -3-/(l-tio-karbamoil-metil-4-piridinio)-tio-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-só és 7^- {(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-furil)-karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamido £ -3-/(6-klór-l-kinolinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-só antimikróbás aktivitása a

Staphylococcus aureus 209P JC-1 törzssel szemben több mint négyszerese a Ceftazidim aktivitásának.

Emellett a találmány szerinti 7β - -£(Z)-2-(2-amino-tiazol* ·««· ·· ·· «·*· • 9 ·«·*·· • * · ····» • · « · · · ··· · ···* ·· · · ·

-11-4-il)-2-/r2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetaniidoy -3- £/1-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-piridinio7-tio-metiljZ -3-cefem-4-karboxilát-nátrium-só és 1β - jT(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/{2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoy -3- /1-(3,4-dihidroxi-fenetil)-4-piridinio7-tio-metilj· -3-cefem-4-karboxilát-nátrium-só antimikrobás aktivitása a Pseudomonas aeruginosa 35 R törzzsel szemben több mint 32-szerese a Ceftazidim aktivitásának.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik az említetteken kívül potenciális antimikrobás aktívitásúak az Escherichia (például E. coli), Enterobacter (például E. aerogenes, E. cloacae), Serratia (S. marcescens), Protes (P. rettgeri), Shigella és Salmonella fajokba tartozó baktériumokkal szemben is.

Fentieken túlmenően az (I) általános képletű vegyületek és sói potenciális protektív hatásúak a különböző baktériumok, így például a Staphylococcus aureus és a Pseudomonas aeruginosa által okozott mikróbás fertőzésekkel szemben, mivel nagy az abszorbeálhatóságuk, és hosszan tartó gyógyhatást fejtenek ki élő szövetekben. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik nagy stabilitásúak, különösen a ^3-laktamázt termelő baktériumokkal szemben.

Ezen kívül az (I) általános képletű vegyületeknek alacsony a toxicitása, ezért gyógyszerként alkalmazva biztonságosak.

Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk gyógyászati készítményekben szabad formában, vagy pedig gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói lehetnek nemtoxikus fémsók, így nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy alumíniumsók;

- 12 «··· ** · ···· • · · » · · • · ·· ··· • · · · · • ···· ·· ··· nemtoxikus aminokkal, így trialkil-aminokkal (például trietil-aminnal), piridinnel, etanol-aminnal, trietanol-aminnal, diciklohexil-aminnal képzett sók; szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, kénsavval, hidrogén-bromiddal képzett sók; szerves savakkal, így oxálsavval vagy borkősavval képzett sók; aminosavakkal, így glicinnel, lizinnel, argininnel, aszparaginsavval vagy glutaminsavval képzett addíciós sók.

Az (I) általános képletű vegyület sója lehet gyantával, például aminocsoportot, kvaterner aminocsoportot vagy szulfonsavcsoportot tartalmazó polisztirol-gyantával vagy karboxilcsoportot tartalmazó gyantával, így poliakrilsav-gyantával képzett só . Lehet a só fémmel, így vassal, rézzel vagy pedig ammóniumsókkal, így ammónium-kloriddal képzett komplex is. A leírtaknak megfelelően tehát az (I) általános képletű vegyületek sói magukban foglalják a belső sókat, az addíciós sókat, a komplexeket, a szolvátokat és a hidrátokat is.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután). Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyászati készítményekké, így tablettákká, granulátumokká, kapszulákká, porokká vagy injekciókká alakíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak az adagolási mennyisége függ az adagolás módjától, a kezelt beteg életkorától, testtömegétől és állapotától, valamint a kezelt betegségtől. Az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának a napi mennyisége mintegy 2 - 200 mg/kg, különösen 5-40 mg/kg.

Az (I) általános képletű vegyületek, a (II), (IV) és (VII) általános képletű kiindulási vegyületek az (e) illetve (f) « ··«· 94 ······ ·· 9 4 9 99 9 • · · ·· *·· • · » « · · ·· 4 ·«·· ··999 csoport révén optikai izomerekként is jelen lehetnek. A x az

3 aszimmetrikus szénatomot jelzi, a képletekben R és R (vagy R^¹) a megadott, és Z jelentése reakcióképes csoport. A találmányunk magában foglalja az optikai izomereknek és a racém vegyületeknek az előállítását is.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek újak, és előállíthatok a (VII) általános képletű vegyületeknek a (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben a -C0₂Y általános képletű molekularész jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,

R¹¹ jelentése a megadott való reagáltatásával, és így a (IX) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - kapjuk, vagy a (VII) általános képletű vegyületnek N-hidroxi-ftálimid alkálifém-sójával való reagáltatásával, és így a (X) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - kapjuk, majd ennek a vegyületnek rövidszénláncú alkil-hidrazinnal való reagáltatásával, majd az így kapott (XI) általános képletű vegyületnek - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - a (XII) általános képletű glioxilsav-származékkal - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - való reagáltatásával, és kívánt esetben a (XII) álvegyületben talános képletű / lévő védőcsoportok eltávolításával.

A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek reakcióját a C) eljárásnál leírtak szerint folytatjuk le. A (VII) általános képletű vegyület és az N-hidroxi-ftálimid alkálifémsója közötti reakciót előnyösen hűtés közben folytatjuk le megfe- 14 lelő oldószerben (például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében).

A (X) általános képletű vegyületnek rövidszénláncű alkil-hidrazinnal (például metil-hidrazinnal) való kezelését előnyösen hűtés közben, megfelelő oldószerben (például metilén-kloridban, kloroformban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében) végezzük. A (XI) és (XII) általános képletű vegyületek közötti reakciót előnyösen a pH-érték beállítására szolgáló bázis (például alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifémkarbonát, alkálifém-hidroxid) jelenlétében, vagy e nélkül folytatjuk le hűtés vagy melegítés közben, megfelelő oldószerben (például acetonitrilben, tetrahidrofuránban,vízben, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy ezek elegyében).

A kapott (IX) általános képletű vegyületből a védőcsoportot az (I) általános képletű vegyületeknél leírt védőcsoport eltávolításhoz hasonlóan végezzük.

A leírásunkban alkalmazott rövidszénláncu alkil és rövidszénláncu alkoxi kifejezések 1-6 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos alkil- és alkoxicsoportokat jelentenek, az rövidszénláncu alkenil és rövidszénláncű alkanoil-kifejezések 2-6 szénatomos, különösen 2-4 szénatomos alkenil- és alkanoil-csoportokat jelölnek.

Találmányunkat a következőkben a példákkal és a referencia példákkal mutatjuk be.

1. példa (1) 7-Amino-cefalosporán-savnak (0,65 g) acetonitrilben (6 ml) készített szuszpenziójához jéghűtés közben hozzáadunk

1,3-bisz(trimetil-szilil)-karbamidot (1,47 g), és a reakcióele• · · • ·

gyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük (a kapott oldatot A oldat-nak nevezzük). 2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/T2-tienil)-(terc-butil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsavnak (1,25 g), l-hidroxi-benzotriazolnak (0,3 g) és diciklohexil-karbodiimidnek (0,45 g) dimeti1-formamidban (6 ml) készített szuszpenzióját 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük (a kapott oldatot B szuszpenzió-nak nevezzük). Az A oldathoz jéghűtés közben, argon légkörben hozzácsepegtetjük a B szuszpenziót, majd a reakciőelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakciőelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk tetrahidrofuránban (20 ml), és hozzáadunk difenil-diazo-metánt (1,15 g). A kapott reakciőelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakciőelegyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A reakciőelegyet ezután szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: hexán/etil-acetát/kloroform), így kapjuk a 7β - £(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-tienil)-(terc-butil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-acetamido | -cefalosporánsav-difenil-metil-észtert (0,85 g) halványbarna por formájában.

IRÓ^nu^⁰¹ cm¹: 3280, 1790, 1730, 1680 max

Tömegspektrum (m/z): 1046 (MH⁺) (2) A kapott terméknek (0,82 g) hangyasavban (4 ml) készített oldatába 1 ml vizet csepegtetünk be, majd a reakciőelegyet • · ·

1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet az oldószer eltávolítására csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz anizolt (5 ml) adunk, és a kapott reakcióelegyet jéggel hűtjük. Az így kapott reakcióelegyhez trifluor-ecetsavat (5 ml) adunk, és a reakcióejiLegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-éterrel való kezeléssel porítjuk és szűréssel összegyűjtjük. A kapott port feloldjuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, és oszlopkromatográfiásan vagy nemionos adszorpciós polimer gyantán (kereskedelmi neve: Diaion HP-20; gyártó cég: Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.; a továbbiakban HP-20 gyantának nevezzük) való kezeléssel, oldószerként vizet alkalmazva tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és liofilizáljuk. így kapjuk a 7p - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-tienil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoj· -cefalosporánsav-dinátrium-sót színtelen por formájában (0,31 g).

Kitermelés: 64 %.

Op.: ) 150 °C (bomlik)

IR j^nuÖ⁰¹ cm¹: 3340, 3200, 1760, 1600

Tömegspektrum (m/z): 626 (MH⁺)

NMR (D₂0) cT : 2,11 (3H, s), 3,21 (1H, d, 3 = 18 Hz), 3,54 (1H, d, 3 = 18 Hz), 4,70 (1H, d, 3 = 12 Hz), 4,89 (1H, d, 3 = 12 Hz), 5,09 (1H, d, 3 = 4,8 Hz), 5,72 (1H, d, 3 = 4,8 Hz), 5,77 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,07 (1H, d, d, 3 = 5,4, 3,1 Hz), 7,25 (1H, d, 3 = 3,1 Hz), 7,48 (1H, dd, 3 = 5,4, 1 Hz).

• ·· · « f · · ♦ 9 · · • · · · · » ··« · ···· ·· · · ·

2. példa (1) Foszfor-oxi-kloridot (0,73 g) és metilén-kloridot (3 ml) hozzáadunk dimetil-formamidhoz (0,57 g) jéghűtés közben argon légkörben, és a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük -60 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-2-/<2-furil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsavat (2,47 g) metilén-kloridban (25 ml), és a reakcióelegyet 50 percig keverjük -60 °C és -55 °C közötti hőmérsékleten (a kapott oldatot A reakció-oldat-nak nevezzük). Bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (3,85 ml) hozzáadunk 7-amino-cefalosporán-savnak (1,42 g) metilén-kloridban (15ml) készített szuszpenziójához jéghűtés közben argon légkörben, és a reakcióelegyet 40 percig keverjük szobahőmérsékleten (a kapott oldatot B reakció-oldat-nak nevezzük). Az A reakció-oldatot lehűtjük -60 °C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetjük a B reakció-oldatot. A reakcióelegyet ezután 2,5 órán át -60 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, így kapjuk a 7// - £(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-furil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-acetamidoJ -cefalosporán-savat (3,37 g) nyerstermékként.

(2) A kapott nyersterméket (3,37 g) feloldjuk “hangyasavban (45 ml) és jéghűtés közben vizet (5 ml) adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet (5 ml) adunk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet az oldószer • ···· · · ·· ···· ·· ·· ·· · · • · · ····· • · · · · · ··· · ···· ·· ···

- IB eltávolítására bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz etanolt adunk, és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk, így kapjuk a 7/?-^(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidOj2 -cefalosporánsavat (1,58 g) halványsárga porként.

Kitermelés: 84 %.

Op. : > 150 °C (bomlik)

IR ΐχ^{01 cm}~^{1: 3300}’ ³²⁰⁰’ ²²⁰°-²⁸⁰⁰> ¹⁷⁷θ> Π30

Tömegspektrum (m/z): 566 (MH⁺)

NMR (DMSO-dg)’ F : 2,03 (3H, s), 3,24 - 3,80 (4H, m) , 4,67 és 4,69 (1H, dX2, J = 13,7 Hz és 12,7 Hz), 4,99 és 5,00 (1H, dX2, J = 12,7 Hz és 13,7 Hz), 5,07 és 5,12 (1H, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,62 és 5,65 (1H, sX2), 5,75 és 5,79 (1H, dX2, 0 = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 6,50 (1H, m), 6,58 (1H, m), 6,80 és 6,82 (1H, sX2), 7,71 (1H, s), 9,54 (1H, d, J = 7,8 Hz).

A termék dinátrium-sójának a jellemzői:

Op.: > 160 °C (bomlik)

IR ·%3χ°^1:,οιη~^{1: 3350}’ ³²⁰⁰’ ¹⁷⁷⁰’ ¹⁶¹⁰

Tömegspektrum (m/z): 610 (MH⁺)

3. példa (1) 2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/rs)-(2-furil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsavat (641 mg) és 7-amino-cefalosporán-savat (413 mg) a 2-(l) példában leírtak szerint kezelünk, és így kapjuk a 7β - £(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(S)-(2-furil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-acetamidoj -cefalosporánsav-difenil-metil-észtert (727 mg).

Kitermelés: 84 %.

• · · ····(# • · · · · · ··· ♦ · · · · ·· · · ·

- 19 Op.: 188 - 189 °C (bomlik) /R7q0 = +19,7° (c = 1,0, kloroform) (2) A kapott terméket (708 mg) és 98 Vos hangyasavat (10 ml) a 2-(2) példában leírtak szerint kezelünk, és így kapjuk a 7β - {(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(S)-(2-furil)-karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamido-cefalosporán-savat (454 mg), halványsárga porként.

Op.: }150 °C (bomlik)

Tömegspektrum (m/z): 566 (MH⁺), 309, 154, 137

IR J^nuj⁰¹ cm¹. 3300 - 2200, 1770, 1720, 1670, 1630, 1220, 1020, 750

NMR (DMSO-dg) 2,04 (3H, s), 2,9 - 3,80 (2H+H₂0, m), 4,67 (1H, d, 0 = 12,7 Hz), 4,98 (1H, d, 3 = 12,7 Hz), 5,07 (1H, d, 0 = 5,4 Hz), 5,59 (1H, s), 5,77 (1H, dd, 3 = 4,9, 7,8 Hz), 6,49 (1H, dd, 3 = 2,0, 3,4 Hz), 6,5-6,6 (1H, M), 6,80 (1H, s), 7,1-7,3 (2H, m), 7,6 - 7,7 (1H, m), 9,5 - 9,6 (1H, m).

4. példa (1) 2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/{R)-(2-furil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsavat (721 mg) és 7-amino-cefalosporán-savat (463 mg) a 2-(l) példában leírtak szerint kezelünk, és így kapjuk a - £ (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(R)-(2-furil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-iminp7-acetamido £ -cefalosporánsavat (912 mg). Kitermelés: 94 %.

Op. : 151 - 153 °C (bomlik) (2) A kapott terméket (900 mg) és 98 %-os hangyasavat (10 ml) a 2-(2) példában leírtak szerint kezelünk, és így kapjuk a - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(R)-(2-furil)-(karboxi)- 20 • *·« · · • ··

-metil-oxi-imino7-acetamidoy -cefalosporánsavat (570 mg) halványsárga por formájában.

Op.: ^>150 °C (bomlik)

IR ^Jmax^{01 cm_1: 3400 2300, 1770, 1720}’ ¹⁶⁷°’ ¹⁶³°’ ¹²³°’

1030, 750

Tömegspektrum (m/z): 566 (MH⁺), 506, 442, 167, 154

NMR (DMS0-d₆) 2,04 (3H, s), 3,0 - 3,60 (1H+H₂O) m), 3,6 (IH, d, J = 18,1 Hz), 4,69 (IH, d, J = 12,7 Hz), 5,00 (IH, d, J = 12,7 Hz), 5,12 (IH, d, J = 4,9 Hz), 5,63 (IH, s), 5,77 (IH, dd, J ='4,9, 7,8 Hz), 6,49 (IH, dd, J = 1,7, 3,2 Hz), 6,59 (IH, d, J = 3,4 Hz), 6,79 (IH, s), 7,1 - 7,3 (2H, m) ,

7,6 - 7,7 (IH, m), 9,57 (IH, d, J = 7,8 Hz), 13,0 - 14,0 (IH, széles m)

5. példa

2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/{3-tienil)-(difenilmetil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsavat (4,12 g) és

7-amino-cefalosporánsavat (2,29 g) a 2-(l) példában leírtak szerint kezelünk, és így kapjuk a -f(z) -2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/{3-tienil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-acetamidoJ -cefalosporánsavat (6,07 g) nyerstermékként.

A kapott nyersterméket a 2-(2) példában leírtak szerint kezeljük és feloldjuk vízben és vízmentes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, majd HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: víz és 5 %-os vizes metanol-oldat). A kivánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot liofilizáljuk, így kapjuk a 7 f> - f <z>-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(3-tienil)-karboxi)-metil-oxi-imino7- 21 ♦··· ·« ·4·« • · · · · · · • · · · • ··♦· ·· ··· acetamido^ -cefalosporánsav-dinátrium-sót (2,39 g) halványsárga porként.

Kitermelés: 76 %

Op. : 150 °C (bomlik)

IR x)^nuj⁰¹ cm^-1: 3315 (széles), 3195 , 1760 , 1600 (széles) max

Tömegspektrum (m/z): 648 (MNa⁺), 626 (MH ⁺ )

NMR (D₂0) Γ : 2,106 és 2,114 (3H, sX2), 3,23 (ÍH, d, 3 = 18 Hz), 3,54 és 3,55 (ÍH, dX2, 0 = 18 Hz és 18 Hz), 4,70 és 4,73 (ÍH, dX2, 3 = 12 Hz és 13 Hz), 4,87 és 4,88 (ÍH, dX2, 3 = 12 Hz és 13 Hz), 5,095 és 5,101 (ÍH, dX2, 0 = 4,4 Hz és 4,9 Hz), 5,64 (ÍH, széles s), 5,73 és 5,76 (ÍH, dX2, 3 = 4,4 Hz és 4,9 Hz), 7,03 (ÍH, s), 7,22 (ÍH, dd, 3 = 4,9, 1,5 Hz), 7,45 (ÍH, dd, 3 = 4,9, 2,9 Hz), 7,5| (ÍH, m).

6. példa

2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(3-furil)-(difenil-metil

-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsavat (5,08 g) és 7-amino-cefalosporánsavat (2,87 g) a 2-(l) példában leírtak szerint kezelünk, és így kapjuk a ifi- {(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(3-furil)-(difenil-meti1-oxi-karboni1)-metil-oxi

-imino7-acetamidoj· -cefalosporánsavat (9,29 g) nyerstermék formájában.

A kapott terméket a 2-(2) példában leírtak szerint kezeljük és HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: víz és 20 %-os vizes metanol-oldat). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot liofilizáljuk, így kapjuk a Ifi - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(3-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoJ· -cefalosporánsav-dinátrium-sót (2,73 g) halványsárga porként.

»·♦<· · · ·· ·*·» • · · ·· »·· • · · · · · ··· · ··»· ·· · ··

- 22 Kitermelés: 63 %

Op.: 189 - 190 °C (bomlik) ÍR \)™χ^{01 cm_1: 3310}’ ¹⁷⁶⁰’ ¹⁷³⁰’ ¹⁶⁵⁰’ ¹⁶⁰⁰ Tömegspektrum (m/z): 632 (MNa⁺)

NMR (D₂0) . 2,10 (3H, s), 3,29 (1H, d, 3 = 18,1 Hz), 3,59 és 3,60 (1H, dX2, 3 = 18,1 Hz és 3 = 18,1 Hz), 4,71 (1H, d, 3 = 12,7 Hz), 4,89 (1H, d', 3 = 12,7 Hz), 5,13 és 5,15 (1H, dX2, 3 = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,53 és 5,54 (1H, sX2), 5,76 és 5,80 (1H, dX2, 3 = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 6,58 (1H, d, 3 = 1 Hz), 7,04 (1H, s), 7,51 (1H, t), 7,67 (1H, d).

7. példa (1) (R)-2-Furil-2-hidroxi-ecetsav-difenil-metil-észternek (0,31 g), 7^ - f(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamidoj -cefalosporánsav-difenil-metil-észternek (0,85 g) és trifenil-foszfinnak (0,39 g) 15 ml tetrahidrofuránban készített oldatát argon légkörben lehűtjük -60 °C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetünk 0,24 ml dietil-azo-dikarboxilátot, majd a reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten kevertetjük percig. Az így kapott reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk kromatográfiásan (oldószer: etil-acetát/hexán), és így kapjuk a 7^- £(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/rs)-(2-furil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-acetamido^ -cefalosporánsav-difenil-metil-észtert (0,3 g) halványsárga porként.

Op. : 110 - 113 °C (bomlik) (2) A kapott terméket (0,28 g) a 2-(2) példában leírtak szerint kezeljük, és így kapjuk a 7β - £(Z)-2-(2-amino-tiazol23 ···· ·· ··>·4«· · « ·· * a · ·*··· • 4 · ·4 • ···· ·· ···

-4-il)-2-/(S)-(2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoj^ -cefalosporánsavat (0,13 g) halványsárga porként.

A kapott termék fizikai-kémiai jellemzői azonosak a 3-(2) példa szerinti termék jellemzőivel.

8. példa 7^-Amino-3-(l-kinolinio)-metil-3-cefem-4-karboxilátnak (0,34 g) vízben (2,2 ml) és etanolban (3,5 ml) készített szuszpenziójához -20 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk trietil-amint (1,8 ml), és a reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 10 percig (a kapott oldatot A oldatnak nevezzük). Foszfor-oxi-kloridot (0,37 ml) hozzácsepegtetünk (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(S)-(2-furil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsavnak (0,72 g) dimetil-acetamidban (1,5 ml) és metilén-kloridban (1,5 ml) készített oldatához -25 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 percig keverjük -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten, majd 30 percig -40 °C hőmérsékleten (a kapott oldatot B oldat-nak nevezzük). Az A oldatot hozzáadjuk a B oldathoz, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük -35 °C és -25 °C közötti hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, így kapjuk a 7p -·£ (Z)-2-(tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/{S)-(2-furil)-(difenilmetil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-acetamidoy -3-/(kinolinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilátot (1,0 g) halványsárga nyerstermékként. A kapott terméket feloldjuk hangyasavban (12 ml) és az oldathoz vizet (3 ml) adunk. A reakcióelegyet 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és az oldhatatlan anyagot kiszűr24 jük. Az oldhatatlan anyagot 80 %-os hangyasavval mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizes acetonitrilt adunk, és a reakcióelegy pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. Az acetonitrilt ledesztilláljuk, és a vizes fázist HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: víz/20 %-os vizes metanol-oldat). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot liof ilizáljuk , így kapjuk a 7 fi - (Z)-2-( 2-amino-tiazol-4-il)’-2-/(S)-(2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoj -3-(l-kinolinio)-metil-3-cefem-4-karboxilát-nátriumsót (265 mg) halványsárga porként.

Op.: > 170 °C (bomlik)

IR Ο™?⁰¹ cm¹: 3400 - 3300, 1770, 1600, 720 max

Tömegspektrum (m/z): 679 (MNa⁺), 657 (MH⁺), 484, 309, 177,

139, 119

NMR (D₂0) (Γ: 2,88 (1H, d, 3 = 17,1 Hz), 3,37 (1H, d, 0 = 18,6

Hz), 5,12 (1H, d, 3 = 4,9 Hz), 5,62 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = = 4,4 Hz), 5,86 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,95 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,19 (1H, dd, 3 = 2,0, 3,4 Hz), 6,48 (1H, d, 3 = 3,4 Hz),

6,98 (1H, s), 7,29 (1H, d, 3 = 1,0 Hz), 7,9 - 8,1 (2H, m),

8,1 - 8,3 (1H, m), 8,41 (1H, d, 3 = 8,3 Hz), 8,51 (1H, d, = 9,3 Hz), 9,19 (1H, d, 3 = 8,3 Hz), 9,27 (1H, d, 3 = 5,9 Hz).

9. példa

P -Amino-3-/(l-piridinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilátnak (0,96 g) metilén-kloridban (5 ml) és acetonitrilben (5 ml) készített szuszpenziőját lehűtjük -10 °C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetünk bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (3,26 ml), és a reakcióelegyet keverjük -10 °C - -5 °C közötti hőmérsékleten (a kapott oldatot A reakció-oldat-nak nevezzük). Foszfor-oxi-kloridnak (0,34 g) metilén-kloridban (2 ml) készített oldatát becsepegtetjük keverés és jéghűtés közben dimetil-formamidba (0,26 g), és a kapott reakcióelegyet 50 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük -60 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-tienil)-(terc-butil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsavnak (1,25 g) metilén-kloridban (8 ml) készített oldatát, és a reakcióelegyet 50 percig -60 °C hőmérsékleten keverjük (a kapott oldatot B reakció-oldat-nak nevezzük). Az A reakció-oldatot -60 °C hőmérsékleten hozzáadjuk a B reakció-oldathoz, és a reakcióelegyet 50 percig keverjük -60 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten, majd vizet adunk hozzá a reakció befejeződése céljából, és a kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot éterrel porítjuk és szűréssel összegyűjtjük. A kapott port (1,0 g) feloldjuk hangyasavban (6 ml) és vizet (1,5 ml) adunk hozzá jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz trifluor-ecetsavat (5 ml) és anizolt (5 ml) adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez étert adunk, és a kapott port szűréssel összegyűjtjük. A port feloldjuk vízben, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, és HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: víz). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot liofilizáljuk, így kapjuk a 7/5 - £ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-tienil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamido J-3-/(l-piridinio)-metil?-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-sót (0,3 g) halványsárga porként.

Op.: > 150 °C (bomlik)

IR J^nuj⁰¹ cm¹: 3350, 1770, 1660, 1610

NMR (D₂0) ? : 2,92 (1H, d, 3 = 18 Hz), 3,52 (1H, d, J = 18 Hz), 5,16 (1H, d, 3 = 4,9 Hz), 5,26 (1H, d, 3 = 14 Hz), 5,56 )1H, d, 3 = 14 Hz)', 5,76 (1H, m), 5,76 (1H, s), 6,91 (1H, dd), 6,99 (1H, s), 7,19 (1H, m), 7,33 (1H, dd), 8,09 (2H, t), 8,58 (2H, t, 3 = 7,8 Hz), 8,94 (2H, d, 3 = 5,9 Hz).

10. példa (1) Bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (2,14 ml) hozzácsepegtetünk 7^ -amino-3-/ri-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil7-3-cefem-4-karbonsavnak (0,79 g) metilén-kloridban (7 ml) készített szuszpenziójához jéghűtés közben, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten (a kapott oldatot A reakció-oldat-nak nevezzük). Foszfor-oxi-kloridnak (0,34 g) metilén-kloridban (1 ml) készített oldatát hozzácsepegtetjük keverés és jéghűtés közben dimetil-formamidhoz (0,26 g), és a reakcióelegyet 50 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük -60 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/{2-tienil)-(terc-butil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsavnak (1,25 g) metilén-kloridban (9 ml) készített oldatát -60 °C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 1 órán át (a kapott oldatot B reakció-oldat-nak nevezzük). Az A reakció

-oldatot hozzácsepegtetjük a B reakció-oldathoz -60 °C hőmérsékleten, és 1,5 órán át -60 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk tetrahidrofuránban (20 ml), és difenil-diazo-metánt (1,2 g) adunk hozzá, majd tovább keverjük 2 órán át szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítására, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: hexán/etil-acetát), és így kapjuk a 7^ - ^(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-tienil)-(terc-butil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-acetamido | -3-/{l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil7-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert (0,96 g) por formájában.

IR Ο^Π^⁰¹ cm^-1: 3280, 1790 , 1730 , 1680 , 1620 max ’ ’ ’

Tömegspektrum (m/z): 1102 (MH⁺).

(2) A kapott terméket (0,88 g) feloldjuk hangyasavban (8 ml) és hozzácsepegtetünk jéghűtés közben vizet (2 ml), és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítására. A visszamaradó anyaghoz (0,76 g) anizolt (5 ml) és trifluor-ecetsavat (5 ml) adunk jéghűtés közben, és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.

A visszamaradó anyaghoz hexánt adunk, és a kapott port szűréssel összegyűjtjük. Az így kapott port feloldjuk vízben és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, és HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: víz). A kívánt terméket tártál • · *

• · ·

- 28 mazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot liofilizáljuk, így kapjuk a 7/? - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-tienil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoy -3-/(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil7-3-cefem-4-karbonsav-dinátrium-sót (0,25 g) halványsárga porként.

Op.: /180 °C (bomlik)

IR J^nu3°l ^η-¹. 3J60, 1760, 1660, 1600.

max

Tömegspektrum (m/z): 682 (MH⁺)

NMR (D₂0) (f : 3,25 (1H, d, 3 = 18 Hz), 3,62 és 3,64 (1H, dX2, = 18 Hz és '18 Hz), 4,00 és 4,02 (1H, dX2, 3 = 13 Hz és 13 Hz), 4,02 és 4,03 (3H, sX2), 4,29 és 4,32 (1H, dX2, 3 = 13 Hz és 13 Hz), 5,05 és 5,06 (1H, dX2, 3 = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,65 és 5,68 (1H, dX2, 3 = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,78 (1H, s), 7,03 (2H, m), 7,24 (1H, d), 7,46 (1H, d).

11. példa 7P--£(Z)-2-(2-Amino-tiazo-4-il)-2-/(2-tienil)-karboxi)-

-metil-oxi-imino7-acetamidoj-cefalosporánsav-dinátrium-sót (0,94 g), 5-formil-amino-3-metoxi-piridint (0,69 g) és nátrium-jodidot (2,25 g) feloldunk vízben (20 ml) 80 °C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 50 percig argon légkörben. Lehűlés után a reakcióelegyet HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: víz és 15 %-os vizes metanol-oldat), majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot liofilizáljuk, így kapjuk a 7^ - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-tienil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoj -3-/(5-formil-amino-3-metoxi-l-piridinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-sót (0,51 g) halványsárga porként. A kapott terméknek (0,51 g) 5 %-os sósav

- 29 -oldatban (6 ml) készített szuszpenzióját 50 percig keverjük °C hőmérsékleten, majd lehűtjük. A kapott reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglűgosítjuk és HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: 10 Vos vizes metanol-oldat). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot liofilizáljuk, így kapjuk a 7p - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/r2-tienil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoj -3-/(5-amino-3-metoxi-l-piridinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-sót (0,35 g) halványsárga porként.

Op.: >150 °C (bomlik).

IR ύ^η^⁰¹ cm¹: 3330, 3200, 1770, 1600

Tömegspektrum (m/z): 668 (MH⁺)

NMR (D₂0) : 2,75 és 2,84 (1H, dX2, 3 = 18 Hz és 18 Hz),

3,42 és 3,47 (1H, dX2, 3 = 18 Hz és 18 Hz), 3,89 és 3,91 (3H, sX2), 4,92 és 4,94 (1H, dX2, 3 = 15 Hz és 15 Hz), 5,35 és 5,37 (1H, dX2, 3 = 15 Hz és 15 Hz), 5,68 és 5,70 (1H, dX2, 3 = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,76 (1H, s), 6,88 (1H, m), 6,93 és 6,95 (1H, sX2), 7,18 (2H, m), 7,33 (1H, dd), 7,87 (2H, m).

12. példa p - {(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-/(2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoj -cefalosporánsav-dinátrium-sót és 3-formil-amino-2-metil-piridint a 11. példában leírtak szerint kezelünk és így kapjuk a lp - ·£ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/{2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoJ -3-/0-amino-2-metil-l-piridinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-sót.

0p.: > 200 °C (bomlik) • · · · · · • · · · · · · • · · · · • ··«» ·· 9 9 9

- 30 ··

IR 8^πυ0⁰¹ cm ^X: 3360, 3200 (váll), 1770, 1610 (széles) Tömegspektrum (m/z): 658 (MNa⁺)

NMR (D₂0) J . 2,55 (3H, s), 2,87 és 2,89 (1H, dX2, 3 = 18 Hz és 18 Hz), 3,27 és 3,29 (1H, dX2, 3 = 18 Hz és 18 Hz), 5,12 (1H, d, 3 = 4,9 Hz), 5,30 (1H, széles d), 5,51 (1H, d, 3 = = 16 Hz), 5,61 és 5,63 (1H, sX2), 5,74 és 5,77 (1H, dX2, 3 =

4,9 Hz és 4,9 Hz), 6,32 -6,37 (1H, m), 6,50 és 6,53 (1H, dX2, 3 = 2,9 és 3,4 Hz), 7,02 (1H, s), 7,43 (1H, m), 7,55 - 7,61 (1H, m), 7,71 (1H, d, 3 = 7,3 Hz), 8,07 (1H, d, 3 = 5,9 Hz)

13. példa (1) Argon légkörben, trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot (1,4 ml) hozzáadunk kinolinnak (1,1 g) metilén-kloridban (10 ml) készített oldatához, és a kapott oldatot 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadunk - £(Z)-2-(tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(S)-(2-furil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-3cetamidoy -cefalosporánsavat (974 mg), és a reakcióelegyet 7 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz dietil-étert és vizet adunk. A kapott reakcióelegyet keverjük, és a felső fázist elválasztjuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk, így kapjuk a 7^ - ·£ (Z)-2-(tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/rs)-(2-furil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-acetamidoJ -3-/(l-kinolinio)-metil-3-cefem-4-karboxilátot (630 mg) halványsárga porként.

Op.: 143 - 145 °C (bomlik) ^IR mov^{01 cm_1: 3370}> ³²⁰⁰> ¹⁷⁸⁰» ¹⁷⁴⁰’ ¹⁶⁸⁰ • · · ····· • · · · · · •·· « ···· ·· ···

- 31 NMR (DMSO-dg) F3,10, 3,30 (2H, ABq, 3 = 18 Hz), 5,08 (1H, d, 3 = 4,9 Hz), 5,74 (1H, dd, 3 = 7,3, 4,9 Hz), 5,86 (1H, s), 6,04 (2H, széles s), 6,32 (1H, m), 6,46 (1H, d, 3 = 3,4 Hz), 6,75 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,21 - 7,40 (25H, m), 7,54 (1H, széles s), 8,09 (1H, m), 8,23 - 8,35 (2H, m), 8,49 - 8,58 (2H, m), 9,01 (1H, széles s), 9,32 - 9,42 (2H, m), 9,62 (1H, d, 3 = 7,3 Hz).

(2) A kapott terméknek (1,04 g) hangyasavban (12 ml) készített oldatához vizet (3 ml) adunk, és a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és 80 %-os vizes hangyasavval mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz vizes acetonitrilt adunk. A kapott reakcióelegy pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk be, majd az acetonitrilt ledesztilláljuk. A vizes oldatot HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: víz/20 %-os vizes metanol-oldat). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot liofilizáljuk, így kapjuk a 7p -^(Z)-2-(2-amino-tiazol-3-il)-2-/(S)-(2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoJ- -3-/{l-kinolinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-sót (530 mg) halványsárga por formájában.

A kapott termék fizikai-kémiai tulajdonságai azonosak a 8. példa szerinti termék jellemzőivel.

14. példa

7|) - •£(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-/(2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoj -cefalosporánsav-dinátrium-sót (0,85 g), kinolint (0,90 g) és nátrium-jodidot (2,10 g) felöl32 • ··· · ·· ·· · ff · · • ff ·· ·· · · • · * ····· • · · ♦ · · ·· · · ···· ·· ··· dunk víznek (15 ml) és acetonitrilnek (5 ml) az elegyében, és a reakcióelegy pH-értékét ecetsav cseppenként adagolásával 6,5-re állítjuk be. A reakciőelegyet 1 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten argon légkörben, majd az oldószert ledesztilláljuk. A reakcióelegy pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8,2-re állítjuk be, és HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: víz/20 %-os vizes metanol-oldat).

A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, majd liofilizáljuk, így kapjuk a 7/3 - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoJ^-3-/{l-kinolinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-sót (0,19 g) halványsárga porként.

Op.: > 200 °C (bomlik)

IR cm^-1: 3360, 1770, 1610 max

Tömegspektrum (m/z): 679 (MNa⁺), 657 (MH ⁺ )

NMR (D₂0) ; 2,83 és 2,86 (IH, dX2, 0 = 18 Hz és 18 Hz), 3,30 és 3,35 (IH, dX2, 3 = 18 Hz és 18 Hz), 5,09 és 5,10 (IH, dX2, 3 = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,56 és 5,61 (IH, sX2), 5,73 és 5,74 (IH, dX2, 3 = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,87 (IH, d, 3 = 15 Hz), 5,92 (IH, d, 3 = 15 Hz), 6,13 és 6,19 (IH, ddX2, 3 = 3,4, 2,0 Hz és 3,4, 2,0 Hz), 6,38 és 6,48 (IH, dX2, 3 = 3,4 Hz és 3,4 Hz), 6,94 (IH, s), 7,29 (IH, d, 3 = 2,0 Hz), 7,99 - 8,51 (5H, m) , 9,17 (IH, d, 3 = 8,3 Hz), 9,25 (IH, d, 3 = 5,9 Hz).

15. példa

Argon légkörben trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot (1,4 ml) hozzáadunk 6-klór-kinolinnak (1,45 g) metilén-kloridban (10 ml) készített oldatához, és a reakciőelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegy♦ · ···« •4 «· · · ·· • · · ····· • · · · · · ·«· · ···· ·· ··«

- 33 hez hozzáadunk 7b - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/<2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoJ. -cefalosporánsavat (0,59 g), és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet (5 ml) és acetonitrilt (10 ml) adunk, és a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegy pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával 8-ra állítjuk be, és az acetonitrilt ledesztilláljuk. A kapott vizes oldatot HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: víz és 5 - 30 % metanol). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot liofilizáljuk, így kapjuk a 7 fi - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoj· -3-/{6-klór-l-kinolinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-sót (300 mg) halványsárga por formájában.

0p.: 206 - 210 °C (bomlik)

IR cm”¹: 3350 (széles), 3200 (váll), 1770 (váll), 1610 max (széles)

Tömegspektrum (m/z): 550 (MNa⁺-6-klór-kinolin)

528 (MH⁺-6-klór-kinolin)

NMR (D₂0) Γ : 2,87 és 2,88 (IH, dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 3,34 és 3,40 (IH, dX2, 3 = 18 Hz és 18 Hz), 5,11 és 5,14 (IH, dX2, 3 = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,58 és 5,63 (IH, sX2), 5,74 és 5,75 (IH, dX2, 0 = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,88 (2H, széles s), 6,21 és 6,26 (IH, mX2), 6,44 és 6,51 (IH, dX2, 3 = 3,4 Hz és 3,4 Hz), 6,91 és 6,92 (IH, sX2), 7,36 (IH, m), 8,12 - 8,23 (2H, m), 8,40 (IH, d, 3 = 2,0 Hz), 8,50 és 8,52 (IH, dX2, 3 = 9,3 Hz • · · · · · · ·· *··· • · · · · · · · • · « ····· • · · · · · « · · · ···· · · ···

- 34 és 9,3 Hz), 8,09 (1H, d, 3 = 8,8 Hz), 9,26 (1H, d, 3 = 5,4 Hz).

16-38. példa

7p - {(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/r2-furil vagy tienil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamido j· -cefalosporánsavat és nitrogén-tartalmú heterociklusos vegyületeket a 14. és 15. példában leírtak szerint kezelünk, és így állítjuk elő a következő 1. táblázatban felsorolt (I-A) általános képletű vegyületeket, amelyek Z-konfigurációjúak, és a x az aszimmetrikus szénatomot jelenti; az (S) és (R) jelölések az aszimmetrikus szénatomok konfigurációját jelölik.

·· ·t·· »· • ·· · ···

- 35 1. Táblázat

Pl.	•	(I-A) általános képletű vegyületek
sz.	R2 és R4	Fizikai-kémiai tulajdonságok
16	R2: ű	M.p.: >200°C (bomlik) nujol IR v max cm1: 3330, 3190, 1770, 1650 1610 MS (m/z): 607 (MH+) NMR (D2O) δ : 3,00 és 3,13 (IH, dX2, J= 18 Hz és 18 Hz), 3,55 és 3,57 (IH, dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 5,19 és 5,21 (IH, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,26 és 5,28 (IH, dX2, J = 14 Hz és 14 Hz), 5,57 és 5,59 (IH, dX2, J = 14 Hz és 14 Hz), 5,78 és 5,82 (IH, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 6,49 és 6,53 (IH, dX2), 7,00 és 7,01 (IH, SX2), 7,33 és. 7,40 (IH, tX2), 7,58 és 7,63 (IH, dX2), 8,11 (2H, m), 8,59 (IH, m), 8,96 (2H, dd)
R4:
17	R2: a	M.p.: >180°C (bomlik) nujol IR v max cm1: 3340, 1770, 1610 MS (m/z): 650 (MH+) NMR (D2O) δ : 2,98 és 2,99 (IH, dX2, J= 17 Hz és 17 Hz), 3,59 és 3,60 (IH, dX2, J = 17 Hz és 17 Hz), 5,19 (IH, d, J = 4,9 Hz), 5,35 (IH, d, J = 15 Hz), 5,62 - 5,80 (3H, m), 6,25 - 6,.55 (2H, m), 7,01 (IH, s), 7,39 (IH, br), 8,25 (IH, m), 8,95 (2H, d), 9,16 (IH, d), 9,41 (IH, prs) 9
r4: • CONH,

. · ·’ .**. ···.

··* · .... ..· ...·

Μ>ρ.: >2C3°C (bomlik) nujol

ZR v _raax cm^-1: 3370, 3200, 1770, 1635

1610

MS (m/z): 705 (MNa⁺), 683 (NH⁺)

SMR (D₂O) Ő : 2,91 és 2,95 (1H, dX2, J = 18 Hz ésl 18 Hz), 3,52 és 3,56 (1H,

dX2,	J =	18 Hz	és 18 Hz),	' 5,	05 - 5?23
(2H,	m),	5,49 -	5·,62 (2H,	m),	5,71 (1H,

brd), 6,17 és 6,25 (1H, brX2), 6,40 és

5,48 (1H, dX2, J = 2,9 Hz és	2,9 Hz),
6,90 és 6,94 (1H, sX2), 7,32	és 7^36
(1H, brsX2), 7,62 (3H, m), 7,	85 (2H, m),
8,27 (2S, m), 8,90 (2H, d, J	= 5,9 Hz)

M.p.: >200°C (bomlik)

R⁴:

nujol

IR v _max cm¹: 3350, 3190, 1770, 1610 ?MS (m/z): 679 (MNa⁺), 657 (MH⁺)

I NMR (D₂O) í.: 2,88 és ' 2,96 (1H, dX2, J= j 18 Hz és 18 Hz), 3,53 és 3,57 (1H, jdX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 5,17 és 5,18 (1H, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,37 (1H, d, J = 14 Hz), 5,54 és 5^58 (1H, sX2), 5,70 (1H, d, J = 14 Hz), 5,73 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,94 és 6,07 (1H, ddX2, J = 3,4, 2,0 Hz és 3,4, 2,0 Hz), 6,28 és 6,43 (1H, dX2, J = 3,4 Hz

3,4 Hz), 6,85 ss 6,.90 (1H, sX2), 7,20 és 7,23 (1H, dX2,J = 2,0 Hz és 2,0

Hz), 8,02 (1H, m), 8,22 (2H, m), 8,41 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,43 (1H, d, J =

6,8 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6,4), 9,78 (1H, s).

• ···· ’» ·* ··<· •· · « · · · · • · ν ·· *«· • · · « · · »·· · ·*♦· ·· ·♦·

c.p.: >200°C (bomlik) nujol ^{IR υ} max cm¹; 3350, 3200, 1770, 1610

MS (m/z):

729 (MNa⁺)

NMR (D₂O)

Hz és dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), brs), 5,42 és d, J = 4,4 Hz),

6,05 (1H, brX2)

J = 2,9 Hz és

7_fll br),

9,74 δ : 2,76 és 2,80 (1H, dX2, J= 18 Hz), 3,21 és 3,30 (1H,

5,06 (1H,

5,58 (1H, sX2), 5,69 (1H,

5,86 (2H, brs), 5_f92 , 6,25 és 6,41 (1H, dX2, 2,9 Hz), 6,83 (1H, s), és 7,17 (1H, brsX2), 7,99 (3H,

8,26 - 8,41 (3H, m), 8,78 (2H, br), (1H, brs) cr.p.: >200°C (bomlik) cm¹: 3360, 3200, 1770, 1610 nujol ^{IR v} max

MS (	m/z): 669	(MNa+), 647	(MH+)
NMR	(D2O) δ :	2,31 (2H, m	), 2,97 és
2,99	(1H, dX2,	J = 19 Hz	és. 19 Hz),
3,15	- 3,43 (5	H, m), 5,13	és 5,14
(1H,	dX2, J =	4,9 Hz és'·	4,4 Hz), 5,31
(1H,	d, J = 15	Hz), 5,40	(1H, d, J = 15
Hz),	5,61 és	5,63 (1H, s	X2), 5,78 (1H,
m),	6,27 - 6,3	8 (1H, m),	6,49 - 6,54 .
(1H,	m), 7,005	és 7,012	(1H, sX2), 7,43
(1H,	m), 7,78	(1H, m), 8,	29 (1H, d, J =
7,8	Hz), 8,51	(1H, d, J =	5,9 Hz)

• »··· ·· ·· ···· ·· ······ • · · ·· · · V • ♦ · · · · ·** * *<·· ·· «··

22	R2:	o.p.: >200°C (bomlik nujol IR v max cm~1: 3360' 3200' 1770' 1610 (br) MS (m/z): 683 (MNa+), 661 (NH+) NMR (D20) δ : 1,70 - 2,00 (4H, m), 2,87 - 3,10 (5H, m), 3,00 és 3,35 (IH, dX2, J = 18 Hz és. 18 Hz), 5,13 és. 5,15 (IH, ŐX2, J = 4,4 Hz és 4,9 Hz), 5,24 (IH, d, J = 15 Hz), 5,46 (IH, d, J = 15 Hz), 5,61 és 5,64 (IH, sX2), 5,77 és- 5,78 (IH, dX2, J = 4,9 Hz és 4,4 Hz), 6,30 6,39 (IH, m), 6,51 és 6,54 (IH, dX2, J = 3,4 Hz és 2,9 Hz), 6,99 és 7,00 (IH, sX2), 7,44 és 7,46 (IH, brsX2), 7,76 (IH, m), 8,21 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,56 (IH, d, J = 6,4 Hz)
R4:
23	R2: α	o.p.: >200°C (bomlik) nujol IR v max cm-1: 3350, 1765, 1610 MS (m/z): 607 (MH+) NMR (D2O) δ : 2,92 és 2,94 (IH, dX2, J= 19 Hz és 19 Hz), 3,53 és 3,54 (IH, dX2, J = 19 Hz és 19 Hz), 5,16 (IH, brd), 5,28 (IH, d, J = 14 Hz), 5,55 5,63 (2H, m), 5,76 és 5,78 (IH, dX2, J = 4,9 Hz és 4r9 Hz), 6,24 - 6,30 (IH, m), 6,44 - 6,51 (IH, m), 7,01 és 7,02 (IH, sX2), 7,37 (IH, m), 8,12 (2H, m), 8,61 (IH, m), 8,96 (2H, d brs )
R4: F

• ··	···· •	• · • ·	·* • ·	··*· •
•	•	•	··	··»
·*·		• ····	• · ··	• ···

24	R2:			o.p.: >200°C (bomlik)
				nujol IR v max cm1: 3360 (br), 3200 (sh),
		f	A	1770, 1610 (br)
	ι		MS (m/z): 550 (MNa+ - 4-;metil-tiazol)
				528 (MH+ -4-metil-tiazol)
				NMR (D2O) δ : 2,55 (3H, s), 3,04 és'
	R4:	ch3	306 (1H, dX2, J = 19 Hz és 18 Hz), 3,48
			A	(1H, brd), 5,15 (1H, brd), 5,25 (2H, brs), 5,63 és 5,64 (1H, sX2), 5,77 és
				5,80 (1H, dX2, J = 3,9 Hz és 4,4 Hz),
		+N i 6,35 - 6,56 (2H, m), 7,03 (1H, s), 7,47
				(1H, brs), 7,54 (1H, brs), 7,86 (1H, brs)
25	R2:			O.p.: >200°C (bomlik)
			“T\	nujol IR v max cm_1: 3350 (br)' 3200 (sh)/
	i	[	Λ	1770, 1610 (br)
	l		A	MS (m/z): 649 (szabad sav +H) +
				NMR (D2O) δ : 2,79 és 2,81 (1H, dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 3,03 (3H, s), 3,24
			. ·	és] 3,30 (1H, <3X2, J = 18 Hz és’ 18 Hz),
	R4:			5,07 és 5,09 (1H, dX2, J = 4,4 Hz és 4,4 Hz), 5,54 és 5,60 (1H, SX2), 5,71 és 5,72 (1H, dX2, J = 4,4 Hz és 4,4
			Hz), 5,73 (1H, d, J = 16 Hz), 5,85 (1H,
	+ '			d, J = 16 Hz), 6,11 és 6,18 (1H, mX2),
	-N	.OrCH3	6,36 és 6,47 (1H, dX2> J = 3,4 Hz és1
				3,4 Hz), 6,91 (1H, s), 7,27 (1H, brs), 7,93 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,02 (1H, d, J
				= 8,3 Hz), 8,20 (1H, t, J = 7,8 Hz),
				í 8,46 (2H, m), 9,05 (1H, d, J = 5,9 Hz) i ·

• · · · ·· ·« ·« • « ♦ · · · • · « · • · * ··· ·· ··

I

o.p.: >170°C (bomlik) nujol ^{IR v} max

MS (m/z):

cm^-1: 3360 (br).,

1770, 1610

593 (MNa⁺), (671

NMR (D₂O) 2_t81 (1H, és 3,31 5,07 és

4,9 Hz), (1H, m), (1H, mX2),

3,4 Hz és (1H, d,

m), 8,37 (1H, d, , J = 8,8 Hz),

3200 (sh), (br) (MH⁺)

2,77 és

Hz), 3,26

s),

J= 18 Hz és dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), (1H, dX2, J = 4,4 Hz és and 5,61 (1H, sX2), 5,63 (2H, br), 6,10 és 6,17 , J =

6,91 (1H, s), 7,27 7,98 - 8,-12 (3H, , 9,04 (1H, J = 5,9 Hz) δ : 2,62 (3H, dX2, (1H,

5,10

5,55

5,72

6,35 és 6,47 (1H, dX2 2,9 Hz),

J = 1,0 Hz),

J = 9,8 Hz)

9,16 (1H, d,

o.p.: >200°C (bomlik) nujol ^M max cm^-1: 3340 (br), 3200 (sh),

1770, 1610 (br)

MS (m/z):

709 (MNa⁺), 687 (NH⁺)

NMR	(D2O)	δ :	2,78	(1H, dX2, J= 18 Hz),
3,29	and	3,33	(1H,	dX2, J = 18 Hz és 18
Hz),	4,02	(3H,	s),	5,09 és 5,10 (1H,
dX2,	J =	4,4 H	z és	4,4 Hz), 5^56
5,60	(1H,	sX2)	• 5,7	’2 és. 5,73 (1H, dX2,
J =	4,4 H	z és	4,4	Hz), 5,84 (2H, brs),
6,13	és.	6,18	(1H,	mX2), 6,37 .és 6,46
(1H,	dX2,	J =	3,4 Hz és- 3,4 Hz), 6,92
(1H,	s),	7,27	(1H,	brs), 7,70 (1H, d, J
= 2r	4 Hz)	,7,8	4 (1H, brd), 8,00 (1H, m),
8,42	és	8,44	(1H,	dX2, J = 9,3 Hz és
9,3	Hz) ,	9,00	(1H,	d, J = 8,3 Hz), 9,05

(1H, d, J = 5,9 Hz)

- 41 • · ·

o.p.: 200 - 210°C (bomlik) nujol

IR ^υ max ^cm_1: 3350 (br), 3200 (sh), 1770, 1610

MS (m/z): 550 (MMa⁺ - 3-brom<-kinolin)

528 (MH⁺ -3-brom-kinolin)

NMR (D₂O) ő : 2,88 és 2,90 (1H, dX2, J= 18 Hz és 18 Hz), 3,34 és 3,38 (1H, .

dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 5,10 és 5,13 (1H, dX2, J = 4,9 Hz és 4,4 Hz), 5,57 és 5,63 (1H, sX2), 5,74 és 5,76 (1H, ' dX2, J = 4.4 Hz és 4,9 Hz), 5,88, 5,95 (2H, mind d, J = mind 14 Hz), 6,19 és' 6,24 (1H, ddX2, J = 3,4, 2,0 Hz és 2_χ9, 2,0 Hz), 6_f43 és 6,51 (1H, dX2, J = 3,4: Hz és 2,9 Hz), 6,93 és 6,94 (1H, sX2),i 7,34 (1H, brs), 8,05 (1H, t, J = 7,8

Hz), 8,28 (2H, és 8,48 (lH,brd), 9,39 i (1H, brs), 9,50 (1H, d, J = 2,0 Hz) ^{* 528}

o.p.: 190 - 200°C (bomlik) !

nujol

IR ^υ max cm¹·* ³³⁵⁰ <^br)' ³²⁰⁰ (^sh)/ 1770, 1610

MS (m/z): 550 (MNa⁺ -4-klór-kinolin)

528 (MH⁺ -4-klór-kinolin)

NMR (D₂O) ő : 2,90 és 2,93 (1H, dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 3,37 és 3,41 (1H, dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 5,11 és 5,13 (1H, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,59 ás' 5_r63 (1H, sX2), 5,75 (1H, m), 5,85 (2H, brs), 6,21 és 6,26 (1H, mX2), 6,43 and 6,53 (1H, dX2, J = 2,9 Hz és 2,9 Hz), 6,95 és 6,98 (1H, sX2), 7,35 (1H, m), 8,05 - 8,33 (3H, m), 8,51 (1H, d, J -9,3 Hz), 8,65 (1H, d, J * 8,8 Hz), 9,18 (1H, d, J = 6^3 Hz) • «

O.p.: 190 - 200°C (‘bomlik) nujol

IR ^v max ^cm~^1: 3360, 32.00, 1770, 1610

MS (m/2): 675 (MH⁺)

NMR (D₂O) δ : 2,86, 3_t34 és 2,88, 3,39 (2H,_ ABqX2, J= 18 Hz), 5,12 és 5,14 (1H, dX2, J = 4,5 Hz), 5,58 és 5,63 (1H, sX2), 5,71 és 5,73 (1H, dX2, J = .

4.5 Hz), 5,85 és 5t95 (2H, ABqX2, J. =
15 Hz),	6,17 és 6,23 (1H, ddX2, J	= 3
3 Hz gg	2 Hz), 6,40 és 6,48 (1H,	dX2,
J = 3Hz)	, 6,94 és 6,95 (1H, sX2),	7,31
és 7,33	(1H, dX2, J = 2 Hz), 8,0	9/3

(6H, m)

o.p.: 195 - 210°C .(bomlik) nujol

IR v _max cm^-1: 3360, 3200, 1770, 1610

NMR (D₂O) 4 : 2,87, 3,38 és 2,.87, 3,41 (2H, ABqX2, J = 18 Hz), 5,12 és 5,15 (1H, dX2, J = 4,5 Hz), 5,60 és 5,61 (1H, sX2), 5,76 és 5,77 (1H, dX2, J = 4.5Hz), 5,88 (2H, sX2), 6,43 és 6,50 (1H, dX2, J = 3 Hz), 6,2 - 6,5 (1H, m), 6,98 (1H, sX2), 7,33 (1H, sX2), 8,0 -

9,3 (7H, m)

e.p.: >170°C (bomlik) nujol

IR v _max cm¹: 3400 - 3330, 1770, 1600, 720

MS (m/z): 679 (MNa⁺), 657 (MH⁺), 484, 309, 177, 139, 119

NMR (D₂O) δ : 2,88 (1H, d, J= 17.1 Hz), 3,37 (1H, d, J = 18,6 Hz), 5,12 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,62 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,86 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,95 (1H, d, 16,1 Hz), 6,19 (1H, dd, J = 2,0, 3,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,98 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 1,0 Hz),

7,9 - 8,1 (2H, m), 8,1 - 8,3 (1H, m), 8,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 9,3 Hz), 9,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,27 (1H, d, J = 5,9 Hz)

o.p.: >170°C (bomlik) nujol

IR v _max cm¹: 3400 - 3300, 1760, 1600,

720

MS (m/z): 679 (MNa⁺), 657 (MH⁺), 635, 177, 136

NMR (D₂O) Ő : 2,85 (1H, d, J= 17_r6 Hz), 3,35 (1H, d, J = 18,1 Hz), 5,12 (1H, d,

J = 4,4 Hz), 5,59 (1H, s), 5,75 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,86 (1H, d, J = 15,6 Hz),

5,96 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,15 (dd, J =

2,0,	3,4 Hz),	6,40	(1H,	d, J	= 3,4 Hz)
6,98	(1H, s),	7,30	(1H,	d, J	= 1,0 Hz)
7,9 -	8,1 (1H,	m),	8,12	(1H,	dd, J =
6,1,	8,1 Hz),	8,3. -	• 8,3	(1H,	m), 8,41

(1H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 ]1H, d, J = 9,3 Hz), 9,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,28 (1H, d, J = 5,9 Hz)

- 44 • ·· · • ···· ·· ·· • · · · · · • · · ·· ··· • · · · · *·* · ···· ·· ···

o.p.: >170°C (bomlik)
nujol IR v max cm-1: 3400 - 3300	, 1770, 1610,
720
MS (m/z): 715, 713 (MNa+),	693,	691
(MH+), 550, 484,	177,	139
NMR (D2O) δ : 2,89 (1H, d,	J= 17	,6 Hz),
3,42 (1H, d, J = 18,1 Hz),	5,14	(1H, d,
J = 4,9 Hz), 5,63 (1H, s),	5,77	(1H, d,

J = 4,4 Hz), 5,89 (1H, s), 6,2 - 6,3 (1H, m), 6,4 - 6,5 (1H, m) , 6,95 (1H, s), 7,3 - 7,4 (1H, m), 8,12 (1H, dd, J = 6,1, 8,5 Hz), 8,22 (1H, brd, J = 9_r3 Hz), 8,42 (1H, brs), 8,53 (1H, d, J = 9,3 Hz), 9,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,26 (1H, d, J = 5,4 Hz)

o.p.: >170°C (bomlik)
nujol
IR v max cm-1: 3400 - 3300	, 1760, 1610,
720
MS (m/z): 715, 713 (MNa+),	693,	691
(MH+), 550, 484,	177,	152
NMR (D2O) δ : 2,86 (1H, d,	J= 17,6 Hz),
3,36 (1H, d, J = 17,6 Hz),	5,12	(1H, d,
J = 4,9 Hz), 5,59 (1H, s),	5,75	(1H, d,
J = 4,4 Hz), 5,88 (2H, brs)	' 6,	21 (1H,
dd, J = 1,5, 3,4 Hz), 6,44	(1H,	d, J =
3,4 Hz), 6,94 (1H, s), 7,35	(1H	, brs),
8,14 (1H, dd, J = 6,4, 8,3	Hz) ,	8,21

(1H, brd, J = 9,8 Hz), 8,41 (1H, brs), 9,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,26 (1H, d, J = 5,4 Hz) • ♦ · · ·· ·· • · · · · • · ··

o.p.: >160°C (bomlik) nujol

IR v _max cm^-1: 3280, 3200,

MS (m/z): 673 (MH⁺)

1760, 1610

NMR (D₂O) δ : 2,76 és. 2,80 Hz és 17 _f 6 Hz), 3_r24

J = 17^6 Hz és 17,6 Hz), 5,09 (1H, dX2 ( 2H, ni), (1H, d, J =

m), 6,89 és

m), 8,20 (1H, dd), (1H, d), 9,14 (1H,

17,6 dX2, 5,06

5,75

6,90 (3H, (2H,

8,45 (1H, dX2, J= és 3,30 (1H, és , J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 6,80 (1H,

Hz)

6,90 d, J = 16 Hz), , 6,70 - 7,28 (1H, sX2), 8,00

8,34 (1H, d), d), 9,23 (1H, d) nujol

C.p.: >200°C (bomlik)

IR υ max	cm-1: 3325, 3200, 1770	, 1610
MS (m/z):	645 (MMa+), 623 (MH+)
NMR (D2O)	δ : 2,88 és 2,94 (1H,	dX2, J=
18 Hz és	18 Hz), 3,50 és 3,53	(1H,
dX2, J =	18 Hz és 18 Hz), 5,14	és 5,17
(1H, dX2,	J = 4,4 Hz és 4,4 Hz)	, 5,25
(1H, d, J	= 15 Hz), 5,57 és 5,5	9 (1H,
dX2, J =	15 Hz és 15 Hz), 5,62	(1H, S),
5,74 és	5,77 (1H, dX2, J = 4,4	Hz és;
4,4 Hz),	7,00 és 7,01 (1H, sX2)	, 7,12 -
7,48 (3H,	m), 8,07 - 8,17 (2H, m	), 8,.60
(1H, m),	8,95 és 8,98 (2H, dX2,	J = 5,4
Hz és 5,	9 Hz)

38	R2: d	o..p. : >200°C (bomlik) nu jól IR υ max cm_1: 3355, 3200, 1770, 1600 MS (m/z): 695 (MNa+), 673 (MH+) NMR (D2O) δ : 2,75 és 2,82 (1H, dX2, J= 18 és 18 Hz), 3,27 és 3,32 (1H, dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 5,08 és 5,10 (1H, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,57 és 5,61 (1H, sX2), 5,71 és 5,73 (1H, dX2, J = 4,9 Hz és. 4,9 Hz), 5,87 (2H, brs), 6,92 és 6,93 (1H, sX2), 7,14 - 7,45 (3H, m), 7,97 - 8,52 (5H, m), 9,15 (1H, brd), 9,23 és 9,25 (1H, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz)
R4: o. -o

A táblázatban br jelentése: széles, sh jelentése: váll.

39. példa $ - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-tienil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoj· -cefalosporánsav-dinátrium-sónak (0,81 g), l-/(tio-karbamoil)-metil7-4-tio-piridonnak (0,24 g), nárium-jodidnak (1,8 g), acetonitrilnek (10 ml) és víznek (12 ml) az elegyét 4 órán át argon légkörben keverjük 65 - 70 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így az acetonitrilt eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglűgosítjuk. A kapott reakcióelegyet HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: 10 - 20 %-os vizes metanol-oldat). A kívánt frakciók első részét, középső részét és utolsó részét csökkentett nyomáson bepároljuk. Minden bepárolt frakciót liofilizálunk, • · · 9 9 Λ ···

- 47 így 3 - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/r2-tienil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoj -3-/71-(tio-karbamoil-metil)-4-piridinio7-tio-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-só alf a-izomerjét, alfa- és béta-izomerjének elegyét és béta-izomerjét kapjuk.

alfa-izomer:

Kitermelés: 0,1 g

Op.: 180- 183 °C (bomlik)

IR O^nU^⁰¹ cm^-1: 3400 - 3100, 1760, 1630, 1600

Tömegspektrum (m/z): 728 (MH⁺)

NMR (D₂0) Γ: 3,25 (1H. d, J = 17 Hz), 3,53 (1H, d, 3 = 17 Hz),

4,25 (2H, s), 5,08 (1H, d, 3 = 4,4 Hz), 5,36 (2H, s), 5,64 (1H, d, 3 = 4,4 Hz), 5,79 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,00 (1H, t), 7,22 (1H, d, 3 = 3 Hz), 7,41 (1H, d, 3 7 4,4 Hz), 7,81 (2H, d, 3 = 6,8 Hz), 8,24 (2H, d, 3 = 6,8 Hz) alfa- és béta-izomer elegye:

Kitermelés: 0,25 g

Op.: > 170 °C (bomlik)

IR J nujol -1 _340Q _ _{310Q 1?60 163Q 16Q0} max ’ ’ ’

Tömegspektrum (m/z): 728 (MH⁺)

NMR (D₂0) : 3,18 és 3,25 (1H, dX2, 3 = 18 Hz és 18 Hz), 3,48 és 3,53 (1H, dX2, 3 = 17 Hz és 17 Hz), 4,25 (2H,s), 5,05 és 5,08 (1H, dX2, 3 = 4,4 Hz és 4,4 Hz), 5,37 (2H, s), 5,60 és 5,63 (1H, dX2, 3 = 4,4 Hz és 4,4 Hz), 5,76 és 5,79 (1H, sX2), 6,93 és 6,94 (1H, sX2), 6,99 (1H, dd), 7,20 (1H, dd), 7,40 (1H, dd), 7,82 (2H, d), 8,25 (2H, m).

béta-izomer:

Kitermelés: 0,05 g • *··« ·· ·· ··· · ·· · · · 4 ♦ · • · « ·· ♦ · · • · · · · · *·· 4 ···· · · · · ·

Op. : > 170 °C (bomlik)

IR V cm^-1 : 3400 - 3100, 1760 , 1630, 1600

Tömegspektrum (m/z): 728 (MH⁺)

NMR (D₂0) ö (Γ : 3,18 (1H, d, 3 = 18 Hz), 3,48 (1H, d, 3 = 17 Hz), 4,25 (2H, s), 5,05 (1H, d, 3 = 4,4 Hz), 5,37 (2H, s), 5,60 (1H, d, 3 = 4,4 Hz), 5,76 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,98 (1H, t), 7,19 (1H, d, 3 = 3,4 Hz), 7,39 (1H, d, 3 = 4,9 Hz), 7,82 (2H, d, 3 = 6,1 Hz), 8,27 (2H, d, 3 = 6,1 Hz).

40. példa

Nátrium-hidrogén-karbonátnak (0,24 g) vízben (15 ml) készített oldatához hozzáadunk ifi - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamido^ -cefalosporánsavat (0,79 g), acetonitrilt (15 ml), l-benzil-4-tio-piridont (0,38 g) és nátrium-jodidot (2,10 g), és a reakcióelegyet keverjük. A reakcióelegy pH-értékét ecetsavval beállítjuk 6,2-re, majd 7 órán át keverjük argon légkörben 65 - 70 °C hőmérsékle ten. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, és az oldószert ledesztilláljuk, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyag pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk be, majd HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: 20 - 30 %-os vizes metanol-oldat).

A tisztítás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillál juk, és a kapott terméket liofilizáljuk, így kapjuk a 7β- £(Z)

-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/r2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7

-acetamidoj -3-/{l-benzil-4-piridinio)-tio-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-sót (0,48 g) por formájában.

Op.: > 170 °C (bomlik)

IR J ^nu3°l _cm-l. 335Q ₁₇₆₀ 1620, 1600 m q v ¹ ' ^f

- 49 • ·>·« ·· ·· ·*·· ·· · · · · · ff • · ff ·♦··· • ff · · ·· • · · ff ···· ····»

Tömegspektrum (m/z): 751 (MNa⁺), 729 (MH ⁺ )

NMR (D₂0) (7 : 3,23 és 3,25 (IH, dX2, 3 = 17 Hz és 17 Hz), 3,51 és 3,54 (IH, dX2, 3 = 17 Hz és 17 Hz), 4,20 (IH, d, 3 = 14 Hz), 4,27 és 4,30 (IH, dX2, 3 = 14 Hz és 14 Hz), 5,01 és 5,03 (IH, dX2, 3 = 4,9 Hz és 4,4 Hz), 5,57 - 5,63 (4H, m), 6,37 (IH, m), 6,48 (IH, m), 6,94 (IH, s), 7,44 (6H, széles s), 7,81 (2H, széles d), 8,46 (2H, d, 3 = 7,3 Hz).

41. példa

1β - ·£ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-tienil)-(karboxi )-metil-oxi-imino7-acetamido 2 -cefalosporánsavat és 1-metil

-2-tio-piridont a 40. példában leírtak szerint kezelünk, és így kapjuk a 1β - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-tienil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamido

-3-/(l-metil-2-piridinio)-tio-metil7-3-cefem-4-karboxilát-nátrium-sót.

Op.: 180 - 190 °C (bomlik).

IR ό^Π^⁰¹ cm¹: 3400 - 3100, 1760, 1600

Tömegspektrum (m/z): 669 (MH⁺)

NMR (D₂0) (ΓΊ 3,27 és 3,29 (IH, dX2, 3 = 17,3 Hz és 17 Hz),

3,56 és 3,58 (IH, dX2, 3 = 17,3 Hz és 17 Hz), 4,25 (IH, d, = 13,7 Hz), 4,41 (IH, d, 3 = 13,7 Hz), 5,05 és 5,06 (IH, dX2, 3 = 4,4 Hz és 4,4 Hz), 5,64 és 5,67 (IH, dX2, 3 = 4,4 Hz és 4,4 Hz), 5,78 (IH, s), 7,01 (IH, s), 7,06 (IH, d, d, 3 = = 4,9 Hz, 3 = 3,4 Hz), 7,23 (IH, d, 3 = 3,4 Hz), 7,48 (IH, d, 3 = 4,9 Hz), 7,68 (IH, t), 7,89 (IH, d, 3 = 8,8 Hz), 8,28 (IH, m), 8,64 (IH, d, 3 = 6,3 Hz).

42-60. példa

7/í- £(Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/r2-tienil- vagy furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoj -cefalosporánsavat

- 50 • ···· ·· ** ·«*« ·· · 4 · * » « * · · ·· ··* • · 9*4 · ·*· · ···· ·· ··· és piridon-származékot a 39. vagy 40. példában leírtak szerint kezelünk, és így állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (I-B) általános képletű vegyületeket, amelyek Z-konfigurációjúak.

2. Táblázat r 1. sz.

_r2 és r6 (I-B) általános képletű vegyületek

Fizikai-kémiai tulajdonsáaok

o.p.: >150°C (bomlik)

MS (m/z): 695 (MH⁺)

NMR (D₂O) 6 : 3,25 és 3,29 (ÍH, <3X2, J=

17,6 Hz és 17,6 Hz), 3,53 és 3,57 (ÍH, dX2, J = 17,6 Hz és 17,6 Hz), 4,26 (2H, s), 4,96 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,07 és

5,10 (ÍH, dX2, J = 4,9 Hz ás 4,9 Hz), 5,40 (ÍH, d, J = 17,1 Hz), 5,49 (ÍH, d, J = 10,2 Hz), 5,61 és 5,63 (ÍH, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,75 és 5,78 (ÍH, sX2), 6,04 (ÍH, m), 6,93 és 6,95 (ÍH, sX2), 7,02 (ÍH, d, d, J = 8,8 Hz, J= 4,4 Hz), 7,21 (ÍH, m), 7,44 (ÍH, m), 7,84 (2H, d, d, J= 7,3 Hz, J = 2,3 Hz), 8,35 (2H, d, d, J = 7,3 Hz, J = 2,3 Hz)

o.p.: 190 - 200°C (bomlik) nujol

IR ^υ max ^{cm_1: 3400 3000}' 1760, 1610, MS (m/z): 763 (MH⁺)

NMR (DMSO-dg+D₂O) 5 : 3,15 ás 3,36 (ÍH, dX2, J= 17,1 Hz és 17,1 Hz), 3,30 és 3,52 (ÍH, dX2, J = 17,1 Hz és 17,1 Hz), 4,26 (ÍH, t), 4,73 (ÍH, d), 4,95 és 5,05 (ÍH, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,46 és 5,61 (ÍH, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,49 (ÍH, s), 6,76 - 7,40 (7H, m), 8,38 (2H, m), 8,70 (2H, m)

44	R2: α	o.p.: 180 - 185°C (bomlik) nujol IR v max cm1: 3400, 1760, 1650, 1620, 1600 MS (m/z): 737 (MNa+) NMR.(D2O) ó : 2,12 (3H, s), 3,25 és 3,28 (IH, dX2, J= 17,6 Hz és 17,6 Hz), 3,53 és. 3,57 (IH, dX2, J = 17,6 Hz és ! 17,6 Hz), 4,27 (2H, s), 5,07 és 5,09 (IH, dX2, J = 4,4 Hz és 4,4 Hz), 5,43 (2H, s), 5,62 és 5,64 (IH, dX2, J = 4,4 és 4,4 Hz), 5,75 és 5,77 (IH, sX2), 6,95 és 6,96 (IH, sX2), 7,00 (IH, m), 7,22 (IH, d, d, J = 7,3 Hz, J = 2,9 Hz), 7,44 (IH, m), 7,87 (IH, d, d, J = 7,3 Hz, J = 2,2 Hz), 8,54 (IH, d, d, J = 7,3 Hz, J = 2,2 Hz)
R6: -ch2sch3
45	R2: a	o.p.; >180°C (bomlik) nujol IR v max cm1: 3350, 3190, 1760, 1630, 1600 MS (m/z): 669 (MH+) NMR (D2O) 6 : 3,27 és 3,31 (IH, dX2, J= 17,6 Hz és 17,6 Hz), 3,54 és 3,58 (IH, dX2, J = 17,6 Hz és 17,6 Hz), 4,13 (3H, s), 4,23 (2H, s), 5,07 és 5,10 (IH, / dX2, J = 4,6 Hz és 4,6 Hz), 5,61 és 5r63 (IH, dX2, J = 4,6 Hz és 4,6 Hz), 5,76 és 5,78 (IH, sX2), 6,91 és 6,92 (IH, sX2), 7,00 (IH, m), 7,20 (IH, m), 7,45 (IH, m), 7,78 and 7,80 (2H, dX2), 8,27 (2H, d) 9
R6: -ch3

• « • ·

46	R2:	o.p.: 190 - 200°C (bomlik) nujol IR v max cra_1: 3320' 3200' 3120' 1760' 1630, 1600 MS (m/z): 728 (MH+) NMR (D2O) δ : 3,20 és 3,23 (1H, dX2, J= 18 Hz és 18 Hz), 3,49 és 3,52 (1H, dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 4,27 (2H, brs), 5,04 és 5,07 (1H, dX2, J = 4,4 Hz és 4,9 Hz), 5,41 (2H, brs), 5,62 - 5,64 (2H, m), 6,97 és 6,98 (1H, sX2), 7,15 7,21 (1H, m), 7,33 - 7,49 (2H, m), 7,85 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,.32 (2H, d, J = 6,8 Hz)
R6: -ch2csnh2
47	R2: 6	o.p.: 180 - 190°C (bomlik) nujol IR v max cm-1: 3340, 3200, 3120, 1765, 1630, 1600 MS (m/z): 691 (MNa+), 669 (MH+) NMR (D2O) δ : 3,27 és» 3,28 (1H, dX2, J= 18 Hz és 18 Hz), 3,53 és 3,57 (1H, dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 4,05 - 4,40 (2H, m), 4,14 (3H, s), 5,06 és 5,08 (1H, dX2, J = 4,9 Hz és 4,4 Hz), 5,62 és 5,63 (1H, sX2), 5,67 és 5,75 (1H, dX2, J = 4,9 Hz ás 4,4 Hz), 6,96 (1H, s), 7,15 - 7,22 (1H, m), 7,36 - 7,54 (2H, m), 7,79 (2H, m), 8,32 (2H, d, J = 6,4 Hz)
R6: -ch3

• · ·

ο.ρ.ί >180^eC (bomlik) nujol

IR ^v max ^{cm_1: 3350}' ³²⁰⁰' ³¹¹⁵' ¹⁷⁶⁵' 1625, 1600

MS (m/z): 737 (MNa⁺), 715 (MH⁺)

NMR (D₂O) 6 : 2,11 és 2,12 (3H, sX2),

3,27 és 3,29 (IH, dX2, J = 18 Hz és 18

Hz), 3,53 és 3,57 (IH, dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 4,28 (2H, brs), 5,07 és 5,09 (IH, dX2, J = 4,4 Hz és. 4,4 Hz),

5,44 (2H, s), 5,62 - 5,70 (2H, m), 6,96 és 6,97 (IH, sX2), 7,16 - 7,22 (IH, m), 7,36 - 7,43 (IH, m), 7,48 - 7,52 (IH, m), 7,85 - 7,90 (2H, m), 8,55 (2H, brd)

o.p.: >200°C (bomlik) nujol

IR ^v max ^{cra_lí 3350}' ¹⁷⁶⁰' ¹⁶²⁰

MS (m/z): 747 (MH⁺)

NMR (DMSO-dg+D₂O) ő : 4,30 (IH, brd), 4,72 (IH, brd), 4,93 és 5,02 (IH, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,32 és 5,33 (IH, SX2), 5,50 és 5,61 (IH, dX2, J =

4,9 Hz és 4,9 Hz), 6,26 - 6,43 (2H, m), 6,78 (IH, s), 6,87 (3H, br), 7,46 és' 7,56 (IH, brX2), 8,35 (2H, br), 8,71 (2H, br)

50	R2:	o.p.: >180°C (bomlik)
		nujol IR v max cm-1: 3340 - 3100, 1760, 1620
	sA	MS (m/z): 753 (MNa+), 731 (MH+)
		NMR (D20) δ : 3,30 és 3,34 (1H, dX2, J= 18 Hz és 18 Hz), 3,58 és 3,64 (1H,
	R6:	dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 4,22 - 4,42 (2H, m), 5,07 és 5,11 (1H, dX2, J = 4,9
		Hz és 4,9 Hz), 5,60 (1H, s), 5,63 (1H,
	AA	d, J = 4,9 Hz), 6,45 (1H, m), 6,52 (1H, m), 6,92 és 6,93 (1H, sX2), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, brs), 7,93 (2H, t), 8,53 (2H, d, J = 6,8 Hz)
51	R2: a	o.p.: >180°C (bomlik) nujol IR v max cm-1: 3350, 1760, 1620 MS (m/z): 775 (MH+)
		NMR (DMSO-dg) δ : 2,95 (2H, br), 4,03 4,85 (4H, m), 4,95 és 5,04 (1H, dX2, J
	R6:	= 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,32 (1H, s), 5,52
	-ch2ch2	és 5,65 (1H, ddX2, J = 8,7, 4,9 Hz és
	Aoa	8,7, 4,9 Hz), 6,17 - 6,62 (5H, m), 6,79 és 6,86 (1H, sX2), 7,18 (2H, br), 7,53
	aa	(1H, d), 8,16 és 8,24 (2H, dX2, J = 6,4 Hz és 6,4 Hz), 8,56 és 8,66 (2H, dX2, J = 6,4 Hz és 6,4 Hz), 11,6 és 11,8
		(1H, dX2, J = 8,7 Hz és 8,7 Hz)

52	R2: X	o.p.: >170°C (bomlik) nujol IR v max cm-1: 3350, 1760, 1620, 1600 MS (m/z): 699 (MH+) NMR (D2O) δ : 2,13 (3H, s), 3,29 (1H, d, J= 17 Hz), 3,57 és 3,60 (1H, dX2, J = 17 Hz és 17 Hz), 4,20 és 4,22 (1H, dX2, J = 14 Hz és 14 Hz), 4,33 (1H, d, J = 14 Hz), 5,07 és 5,08 (1H, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,46 (2H, S), 5,61 5,68 (2H, m), 6,42 - 6,55 (2H, m), 6,99 (1H, s), 7,50 (1H, br), 7,87 (2H, brd), 8,58 (2H, d, J = 6,8 Hz)
R6: -ch2sch3
53	R2: a	o.p.: - 190eC (bomlik) nujol IR v max cm-1: 3300 - 3100, 1760, 1620, 1600 MS (m/z): 712 (MH+) NMR (DMSO-dg) δ : 4,17 és 4,36 (1H, dX2, J= 14 Hz és 13 Hz), 4,62 és 4,76 (1H, dX2, J » 13 Hz és 14 Hz), 4,95 5,05 (1H, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,29 és 5,30 (1H, sX2), 5,48 - 5,65 (3H, m), 6,26 - 6,40 (2H, m), 6,76 és 6,86 (1H, sX2j, 7,18 (2H, brs), 7,49 és ' 7,57 (1H, brX2), 8,25 és'. 8,42 (2H, dX2, J = 6,8 Hz és 6,8 Hz), 8,52 (2H, m), 11,6 és 41,7 (1H, dX2, J = 7,8 Hz és 8,8 Hz)
R6: -ch2csnh2

• · ·· • ··

54	R2: α'	o.p.: >180°C (bomlik) nujol IR v max cm1: 3300, 1760, 1620, 1600 MS (m/z): 726 (MH+) NMR (D2O) δ : 3,15 (3H, s), 3,27 (1H, brd), 3,55 és 3,58 (1H, dX2, J = 18 Hz), 4,20 - 4,38 (2H, m), 5,07 és 5,08 (1H, dX2, J = 4,4 Hz), 5,41 (2H, s), 5,62 - 5,68 (2H, m), 6,44 (1H, m), 6,53 (1H, m), 6,988 and 6,992 (1H, sX2), 7,48 (1H, m), 7,87 és 7,89 (2H, dX2, J = 6,8 Hz), 8,36 (2H, d, J = 6,8 Hz)
R6: -ch2csnhch3
55	R2: α	o.p.: >180°C (bomlik) nujol IR v max cm1: 3360, 1760, 1630, 1600 MS (m/z): 653 (MH+) NMR (D2O) δ : 3,30 (1H, d, J= 18 Hz), 3,57 és 3,60 (1H, dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 4,13 - 4,35 (2H, m), 4,16 (3H, s), 5,07 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,61 - 5,68 (2H, m), 6,42 - 6,56 (2H, m), 6,96 és 6,97 (1H, sX2), 7,51 (1H, brs), 7,81 és 7,82 (2H, dX2, J = 6,8 Hz és 6,8 Hz), 8,34 (2H, d, J = 6,8 Hz)
R6: -ch3

56	R2: α	ö.p.: >180®C (bomlik) nujol IR v max cm1: 3400 - 3100, 1765, 1625, 1600 MS (m/z): 701 (MNa+), 679 (MH+) NMR (D2O) 5 : 3,29 (IH, d, J= 18 Hz), 3,57 és 3,60 (IH, dX2, J = 18 Hz és 18 Hz), 4,21 és 4,24 (IH, <3X2, J = 14 Hz és 14 Hz), 4,32 (IH, d, J = 14 Hz), 5,00 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,07 é$ 5,08 (IH, dX2, J = 4,4 Hz és 4,9 Hz), 5,41 (IH, d, J = 17 Hz), 5,50 (IH, d, J = 10 Hz), 5,61 ás 5,63 (IH, sX2), 5,65 és 5,67 (IH, dX2, J = 4,4 Hz ésJ 4,9 Hz), 5,98 - 6,18 (IH, m), 6,42 - 6,46 (IH, m), 6,49 és. 6,54 (IH, dX2, J = 2,9 Hz and 2,9 Hz), 6,98 (IH, s), 7,50 (IH, brs), 7,85 (2H, d hrs ), 8,40 (2H, d, J = 6,8 Hz)
R6: -ch2ch=ch2
57	R2: α	o.p.: >180°C (bomlik) nujol IR v max cm1: 3300 - 3100, 1760, 1620, 1600 4S (m/z): 762 (MNa+), 740 (MH+) NMR (D2O) 5 : 2,30 - 2,45 (2H, m), 2,59 - 2,74 (2H, m), 3,29 (IH, d, J = 19 Hz), 3,56 és 3,59 (IH, dX2, J = 19Hz és 19 Hz), 4,18 - 4,70 (4H, m), 5,08 (IH, br), 5,63 (2H, m), 6,45 -7 6,55 (2H, m), 6,99 (IH, s), 7,51 (IH, brs), 7,85 (2H, d-szerű), 8,44 (2H, d és )
R6: ~(ch2)3cnh2 II s

ο ν* • ·

^ο'.ρ·: >200°C (bomlik) nujol

IR ^υ max ^crn”^{1; 3350}' ¹⁷⁶⁰' ¹⁶²⁰ MS (m/z): 768 (MNa⁺), 746 (M⁺)

NMR (D₂0) δ : 3,15 - 3,64 (2H, m) , 4,14

- 4,40 (2H, m), 5,06 és 5,09 (1H, dX2, J = 4,9 Hz és 4,9 Hz), 5,57 - 5,64 (2H, m), 6,40 - 6,53 (2H, m), 6,80 - 6,94 (3H, m), 7,50 (1H, brs), 7,86 (2H, br), 8,46 (2H, d-szerű)

P.p.: >180^eC (bomlik) nujol

IR v _max cm^-1: 3400 - 3100, 1770, 1710, 1650, 1630, 1600

MS (m/z): 744 (MNa⁺), 722 (MH⁺)

NMR (D₂O) δ : 2,45 - 2,65 (1H, m), 2,85

- 3,05 (1H, m), 3,28 (1H, d, J = 17 Hz), 3,55 - 3,63 (3H, m), 4,24 (1H, d, J = 14 Hz), 4,35 éi 4,37 (1H, dX2, J = 14 Hz és 14 Hz), 5,07 (1H, d és ), 5,49 5,69 (3H, m), 6,44 (1H, br), 6,53 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,49 (2H, d, J =

6,4 Hz) • · ·· • « · ·

60	R2:	m.p.: 190 198°C (bomlik) nujol IR v max cm_1: 3300, 3200, 1760, 1620 NMR (D2O) δ : 3,32 és 3,35 (1H, dX2, J= 17,1 Hz ás 17,1 Hz), 3,58 és’ 3,61 (1H, dX2, J = 17,1 Hz és 17,1 Hz), 4,24 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,35 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,11 és 5,12 (1H, dX2, J = 4,4 Hz és 4,9 Hz), 5,33 és 5,41 (2H, sX2), 5,52 és 5,53 (1H, sX2), 5,66 és 5,69 (1H, dX2, J = 4,4 Hz és 4,9 Hz), 6,55 (1H, d, d), 6,96 (1H, s), 7,47 (1H, d, d,), 7,64 (1H, m), 7,83 ás 7,85 (2H, dX2), 8,33 (2H, d, J = 6,8 Hz)
R6; -ch2cnh2 1 s

A táblázatban br jelentése: széles.

1. referencia példa (1) N-Hidroxi-ftálimid-kálium-sónak (31,1 g) dimetil-formamidban (250 ml) készített szuszpenzióját argon légkörben lehűtjük 0 °C alatti hőmérsékletre, és a kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 2-bróm-2-(2-tienil)-ecetsav-terc-butil-észternek (33,0 g) dimetil-formamidban (50 ml) készített oldatát 4 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az így kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldatot szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így kapjuk a 2-ftálimidoxi-2-(2-tienil)-ecetsav···♦ ·· ·· ··«··· • · · ·· 9 ·· • ♦ · · · · ··· · ···· · · ···

- 60 -terc-butil-észtert (41,4 g) halványbarna olajos termék formájában.

Kitermelés: 97 %.

IR cm¹: 1790, 1740, 1610 max ’

Tömegspektrum (m/z): 286 (M⁺ - C^H^O) (2) A kapott terméknek (41,3 g) metilén-kloridban (300 ml) készített oldatát argon légkörben lehűtjük -50 °C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetünk metil-hidrazint (5,3 g), majd a reakcióelegyet 1 órán át -50 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd percig 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet jeges vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldat szűrése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: hexán/etil-acetát, és így kapjuk a 2-aminoxi-2-(2-tienil)-ecetsav-terc-butil-észtert (24,5 g) halványsárga olajos termék formájában.

Kitermelés: 93 %

IR ^^ntJj⁰¹ cm¹: 3330, 3260, 3110, 1740, 1580 ^Y max

Tömegspektrum (m/z): 197 (M⁺ - 32) (3) Az előzőek szerint kapott terméket (127 mg) és 2-tritil-amino-tiazol-4-il-glioxilsavat (200 mg) feloldunk acetonitril (2 ml), tetrahidrofurán (1 ml) és víz (2,6 ml) elegyében.

A reakcióelegy pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 5,0-ra állítjuk be, majd a reakcióelegyet 22 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegy pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,85-re állítjuk be, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyag pH-értékét 10 %-os sósav-oldattal 1,98-ra állítjuk

- 61 **·» ·· ·* ···· i · · « · c * · ·· ··· • · · · · * ···· · ··· be, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A viszszamaradó anyagot izopropil-éterrel kezeljük, így kapjuk a 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-tienil)-(terc-butoxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsavat (256 mg) por formájában. Kitermelés: 89 %.

IR j ^ηυ^⁰¹ cm^-1: 3240, 2800 - 2200, 1740

Tömegspektrum (m/z): 626 (MH⁺)

2. referencia példa (1) (2-Furil)-glioxilsavnak (7 g) éterben (100 ml) készített oldatához hozzáadunk difenil-diazo-metánt (19,4 g) és a reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: hexán/etil-acetát), így kapjuk a (2-furil)-glioxilsav-difenilmetil-észtert (14,7 g) halványsárga kristályos anyagként. Kitermelés: 96 % 0p.: 33 - 34 °C

IR ’J™³⁰¹ cm^-1: 1730, 1670 max

Tömegspektrum (m/z): 167 (Ph₂CH⁺) (2) A kapott terméknek (10,2 g) tetrahidrofurán (24 ml) és víz (0,6 ml) elegyében készített oldatát lehűtjük -15 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk nátrium-bór-hidridet (1,0 g), és a reakcióelegyet 20 percig -15 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk jeges víz (50 ml) és etil-acetát (50 ml) elegyét, és pH-értékét vizes oxálsav-oldattal 4-re állítjuk be. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk.

• · • ··· ♦ ♦ · ·· ··· • · · · « · ··· ♦ ··*· >« ···

- 62 Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így kapjuk a 2-(2-furil)-2-hidroxi-ecetsav-difenil-metil-észtert (10 g) kristályos anyagként.

Kitermelés: 97 % Op.: 87 - 88 °C IR ό ^nU^⁰¹ cm^-1: 3450, 3410, 1740, 1600 ^v max

Tömegspektrum (m/z): 308 (M⁺) (3)-(a) Foszfor-tribromidot (1,01 g) hozzácsepegtetünk az előzőek szerint kapott terméknek (0,77 g) és kálium-karbonátnak (0,5 g) tetrahidrofuránban (5 ml) készített szuszpenziójához jéghűtés közben, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 40 percig.A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrlethez 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (7 ml) és etil-acetátot (7 ml) adunk, és a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, és sóoldattal mossuk. Szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így kapjuk a 2-(2-furil)-2-bróm-ecetsav-difenil-metil-észtert (0,85 g, kitermelés: 92 %) nyers olajos termék formájában. A kapott nyersterméknek (0,85 g) dimetil-formamidban (2 ml) készített oldatát hozzácsepegtetjük N-hidroxi-ftálimid-kálium-sónak (0,60 g) dimetil-formamidban (8 ml) készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten, argon légkörben. A kapott reakcióelegyet az 1-(1) példában leírtak szerint kezeljük, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldó « ···· ·· *· ···· *· > · · r » « · · ·· *·· • · · » · · • · · 4 · · * · ·· ·«· szer: hexán/etil-acetát), így kapjuk a 2-(2-furil)-2-(ftálimidoxi)-ecetsav-difenil-metil-észtert (0,58 g) színtelen kristályos anyag formájában.

Op. : 142 - 144 °C IR Jnujol _cm-l. _{1?90 176Q 174Q} max

Tömegspektrum (m/z): 167 (Ph₂CH⁺) (3) -(b) 2-(2-Furil)-2-hidroxi-ecetsav-difenil-metil-észternek (3,08 g), N-hidroxi-ftálimidnek (2,69 g) és trifenil-foszfinnak (3,93 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készített szuszpenzióját lehűtjük -55 °C hőmérsékletre, és a kapott szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk azo-dikarbonsav-dietil-észtert (2,61 g), és a kapott reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük -55 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítására. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: hexán/etil-acetát), így kapjuk a 2-(2-furil)-2-(ftálimidoxi)-ecetsav-difenil-metil-észtert (2,87 g, kitermelés: 63 %) színtelen kristályos anyag formájában. A kapott termék fizikai-kémiai tulajdonságai azonosak az előzőekben az (a) lépésnél kapott termék jellemzőivel.

(4) Az előzőek szerint kapott terméknek (0,45 g) metilén-kloridban (2 ml) készített oldatát lehűtjük argon légkörben -50 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk metil-hidrazint (53 /ul).

A kapott reakcióelegyet az l-(2) referencia példában leírtak szerint kezeljük, és így kapjuk a 2-(2-furil)-2-aminoxi-ecetsav-difenil-metil-észtert (0,30 g, kitermelés: 92 %) halványsárga olajos termékként.

^IR \) mov⁰¹ cm^-1: ³³²⁰> ¹⁷⁵⁰> 1600, ¹⁵⁸⁰

G4 • ···· ·«· ···* •9 · · · r · · • · · ·· »·· • · · · · · ··· * ··»· ·· ·«·

Tömegspektrum (m/z): 324 (MH⁺) (5) A kapott terméket (1,46 g) és 2-tritil-amino-tiazol-4-il-glioxilsavat (1,74 g) feloldunk acetonitril (6 ml), tetrahidrofurán (16 ml) és víz (6 ml) elegyében, és az 1 - (3) referencia példában leírtak szerint kezeljük, így kapjuk a 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/{2-furil)-difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino-ecetsavat (2,46 g) kristályos anyagként. Kitermelés: op.: 81 °C Op. : 142 - 143 °C (bomlik) IR ^max*^{31 cm}”^{1: 3230}’ ²⁸⁰⁰ ’ ²²⁰⁰’ ¹⁷⁴⁰’ ¹⁷⁰⁰’ ^{1650, 1600} Tömegspektrum (m/z): 720 (MH⁺)

3. referencia példa (1) Tiofén-3-ecetsavnak (56,9 g), szelén-dioxidnak (66,6 g), dioxánnak (500 ml), ecetsavnak (35 ml) és víznek (10 ml) az elegyét 24 órán át visszafolyatás és keverés közben forraljuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot (700 ml) adunk. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk tetrahidrofuránban (1 liter), és hozzáadunk 30 perc alatt jéghűtés közben difenil-diazometánt (103 g). A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk; (oldószer: hexán/etil-acetát), így kapjuk a 3-(tienil)-glioxilsav-difenil-metil-észtert (88,1 g).

Kitermelés: 68 %

0p.: 63 - 64 °C , IR ^{C(n_1: 1730}’ ^1675, (2) A kapott terméknek (20 g) tetrahidrofurán (120 ml) és

- 65 ···· ·· ·· ···» • * · · · 9 • · ·· ··· • ’ · · · • · ···· ·· ··· víz (5 ml) elegyében készített oldatát lehűtjük -25 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk nátrium-bór-hidridet (2,35 g). A reakciőelegyet 30 percig keverjük -25 °C és -5 °C hőmérsékleten, majd a 2-(2) referencia példa szerint kezeljük, és így kapjuk a 2-(3-tienil)-2-hidroxi-ecetsav-difenil-metil-észtert (19,5 g).

Kitermelés: 97 %.

Op.: 93 - 96 °C.

IR J ^πυ^⁰¹ cm¹: 3430, 1730 max c

(3) A kapott terméknek (16,3 g), N-hidroxi-ftálimidnek (13,5 g), trifenil-foszfinnak (19,7 g) és azo-dikarbonsav-dietil-észternek (13,1 g) tetrahidrofuránban (250 ml) készített oldatát a 2-(3)-(b) referencia példában leírtak szerint kezeljük, és így kapjuk a 2-(3-tienil)-2-(ftálimidoxi)-ecetsav-difenil-metil-észtert (17,8 g)

Kiteremelés: 76 %

Op.: 120 - 121,5 °C

IR ^nujol _cm-l_{; 179Q 1?25} max (4) A kapott terméknek (3,83 g) metilén-kloridban (25 ml) és metil-hidrazinban (0,46 ml) készített oldatát az l-(2) referencia példában leírtak szerint kezeljük, és így kapjuk a 2-aminoxi-2-(3-tienil)-ecetsav-difenil-metil-észtert (2,77 g) kvantitatív kitermeléssel.

IR V max^{01 cm_1: 3310}’ ³²⁶⁰’ ^{1750) 1590}· (5) A kapott terméket (13,0 g) és 2-tritil-amino-tiazol-4-il-glioxilsavat (14,5 g) az l-(3) referencia példában leírtak szerint kezeljük, és így kapjuk a 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(3-tienil)-(difenil-metil-karbonil)-metil-oxi-imino7 • · · ·

-ecetsavat (22,1 g).

Kitermelés: 86 %. Op.: 149-151 °C IR -J^nuj⁰¹ cm^-1: 3230, 1745, 1700 Tömegspektrum (m/z): 736 (MH⁺).

4. referencia példa (1) Nátrium-hidridet (63 %-os olajos diszperzió, 7,7 g) hozzáadunk argon légkörben, dimetil-szulfoxidhoz (60 ml) és a reakcióelegyet 45 percig 70 - 75 °C hőmérsékleten melegítjük, majd hűtjük. A kapott reakcióelegyhez tetrahidrofuránt (50 ml) adunk és hozzácsepegtetjük furán-3-karbonsav-metil-észternek (10,6 g) tetrahidrofuránban (40 ml) készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át 2 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben ecetsavat adunk hozzá (15 ml). Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz ecetsavanhidridet (160 ml) és nátrium-acetátot (15 g) adunk, és a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet és a mosófolyadékokat bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A visszamaradó.(olajos) anyagot feloldjuk metanolban (200 ml) és hozzáadjuk lítium-hidroxidnak (6 g) vízben (20 ml) készített szuszpenzióját.

A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegy pH-értékét tömény sósav-oldattal jéghűtés közben 1-2-re állítjuk be, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot éterben (200 ml) és metanolban (50 ml) szuszpendáljuk, és a szuszpenzió • ♦ * · • · ·

- 67 hoz 1 óra alatt hozzáadunk difenil-diazometánt (14 g), és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és hozzáadunk etil-acetátot és vizet, és az etil-acetátos fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: hexán/etil-acetát), így kapjuk a 2-(3-furil)-2-hidroxi-ecetsav-difenil-metil-észtert (3,65 g).

Op.: 94 - 96 °C

IR J^nuj^Q1 cm^-1: 3450, 3400, 1740 (2) A kapott terméknek (4,2 g), N-hidroxi-ftálimidnek (3,67 g), trifenil-foszfinnak (5,36 g) és azo-dikarbonsav-dietil-észternek (3,56 g) tetrahidrofuránban (70 ml) készített oldatát a 2-(3)-(b) referencia példában leírtak szerint kezeljük, és így kapjuk a 2-(3-furil)-2-(ftálimidoxi)-ecetsav-difenil-metil-észtert (4,82 g).

Kitermelés: 78 %

Op. : 116 - 117,5 °C

IR xj^niJj⁰¹ cm^-1: 1785, 1750, 1720 max ’ ’ (3) A kapott terméknek (4,75 g) metilén-kloridban (30 ml) és metil-hidrazinban (0,56 ml) készített oldatát az l-(2) referencia példában leírtak szerint kezeljük, és így kapjuk a 2-aminoxi-2-(3-furil)-ecetsav-difenil-metil-észtert (3,69 g) kvantitatív kitermeléssel.

Kitermelés: 99 %

IR cm^-1: 3330, 3260, 3150, 3065, 3030, 1750.

• · · · • · · (4) A kapott terméket (3,32 g) és 2-tritil-amino-tiazol-4-il-glioxilsavat (14,5 g) az l-(3) referencia példában leírtak szerint kezelünk, és így kapjuk a 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(3-furil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsavat (5,15 g).

Kitermelés: 77 %

Op.: 161 - 162 °C

IR J^nuj^Q1 cm'¹; 3240, 3110, 3060, 3030, 1750, 1700 max ’

Tömegspektrum (m/z): 720 (MH⁺)

5. referencia példa (1) Kelidonsavat (18*72 g), 4-amino-veratrolt (15,58 g) és dimetil-szulfoxidot (100 ml) 160 - 170 °C hőmérsékleten melegítünk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és a reakcióelegyet híg sósav-oldattal extraháljuk. Az extraktumot meglűgosítjuk, majd ismét kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroform és etil-acetát elegyet adjuk, és a kapott kristályos anyagot összegyűjtjük, így kapjuk az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-piridont (16,38 g).

Op.: 168 - 170 °C (2) Az (1) lépés szerint kapott terméket (8,0 g) hozzáadjuk metilén-kloridhoz (100 ml) és a reakcióelegyet lehűtjük. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk bór-tribromidot (17,38 g), és a megadott hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten keverjük. Keverés után a reakcióelegyet ismét lehűtjük, és metanolt adunk a visszamaradó anyaghoz. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot metanol/etil-acetát elegyéből átkris tályosítjuk, így kapjuk az l-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-hidroxi-piridinio-bromidot (9,40 9)·

Op.: 260 - 265 °C (bomlik).

(3) A (2) lépés szerint kapott terméket (9,40 g), ecetsavanhidridet (10,1 g) és piridint (100 ml) szobahőmérsékleten keverünk, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk kloroformban és vízzel mossuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz etilacetát/hexán elegyét adjuk, és a kiváló kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk az l-(3,4-diacetoxi-fenil) -4-piridont (7,06 g).

Op.: 162 - 165 °C (4) A (3) lépés szerint kapott terméket (7,0 g), dimetoxi-etánt (120 ml) és piridint (30 ml) melegítünk, és hozzáadunk Lawesson-reagenst /2-4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-di- foszfetán-2,4-diszulfid7 (5,92 g), és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott terméket etil-acetáttal mossuk, így kapjuk az l-(3,4-diacetoxi-fenil)-4-tio-piridont (4,76 g). 0p.: 193 - 196 °C.

(5) A (4) lépés szerint kapott terméket (0,50 g), vizet (4 ml), metanolt (6 ml) és nátrium-hidrogén-karbonátot (0,35 g) argon légkörben keverünk. A reakcióelegyhez hozzáadunk sósavat, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott terméket etil-acetáttal mossuk, így kapjuk az l-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-tio-piridont (0,30 g).

• · ·

- 70 Op. : 259 - 261 °C (bomlik).

A megfelelő kiindulási vegyületek felhasználásával állítjuk elő az előző (1) - (5) lépésben ismertetettek szerint a következő vegyületeket:

(i) l-(3,4-dihidroxi-fenetil)-4-tio-piridon, op.: 220-223 °C (ii) l-(4-hidroxi-fenil)-4-tio-piridon ^{IR cm}”^{1: 1620}> ¹¹²⁰· max ’

6. referencia példa

4-Klór-piridin-hidrokloridot (7,5 g) feloldunk vízben, és a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz benzil-bromidot (10,3 g) adunk, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez étert adunk, és a kiváló csapadékot szűrjük. A csapadékot feloldjuk vízben, és hozzáadunk 18 %-os nátrium-merkaptánt (8 ml). A kiváló csapadékot szűrjük és szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így kapjuk az l-benzil-4-tio-piridont (3,54 g).

Op.: 184 - 185 °C (bomlik).

7. referencia példa (1) (R)-2-Furil-2-hidroxi-ecetsavnak (571 mg, brucin-sóból állítjuk elő) tetrahidrofuránban (10 ml) készített oldatához hozzácsepegtetjük difenil-diazometánnak (820 mg) tetrahidrofuránban (5 ml) készített oldatát jéghútés közben. A kapott reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, majd izopro pil-éter és π-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az (R)-2-furil-2-hidroxi-ecetsav-difenil-metil-észtert (950 mg). Op. : 99 - 101 °C.

/*7§° -23,0° (c = 1,0, kloroform)

A kapott terméket a 2-(3)-(b), (4) és (5) referencia példák bán a megfelelő (R, S) izomerekre leírt módon kezeljük és állítjuk elő a következő vegyületeket:

(2) (S)-2-(2-furil-2-(ftálimidoxi)-ecetsav-difenil-metil-észter Op.: 114 - 115 °C //7q° +88,9° (c = 1,0, kloroform) (3) (S)-2-(2-furil)-2-aminoxi-ecetsav-difenil-metil-észter Op. : 76 - 77 °C (4) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(S)-(2-furil)-(difenil-metil-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsav

0p. : 155 - 156 °C (bomlik) /77g° +21,6° (c = 0,97, kloroform)

8. referencia példa (1) 2-Furil-2-hidroxi-ecetsav-difenil-metil-észternek (3,06 g) és piridinnek (2,35 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatához hozzácsepegtetjük (S)-l-(2-naftil-szulfonil)-pirrolidin-2-karbonsav-kloridnak (4,82 g) tetrahidrofuránban (15 ml) készített oldatát jéghűtés közben, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillál·juk. A visszamaradó anyaghoz jéghűtés közben sóoldatot adunk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, majd éterből kristályosítjuk és etil-acetát és izopropil-éter ele

- 72 gyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 2-(25)-(2-furil)-2- ·£ (2S)-l-(2-naf til-szulf onil)-pirrolidin-2-karbonil-oxiy -ecetsav-difenil-metil-észtert (2,40 g) színtelen kristályos anyag ként.

Op.: 145 - 146 °C.

(2) A kapott terméket (238 mg) feloldjuk tetrahidrofurán (5 ml) és metanol (5 ml) elegyében, és a reakcióelegyet palládium

-korom (20 mg) jelenlétében normál hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson katalitikusán redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vissza maradó anyagot n-hexánnal porítjuk, így kapjuk a 2-(2S)-(2-furil)-2--^(2S)-l-(2-naftil-szulfonil)-pirrolidin-2-karbonil-oxij -ecetsavat (209 mg).

IR j ^Π^⁰¹ cm^-1: 3500 - 3450, 3250 - 3200, 2700 - 2300, 1760

- 1730, 1330, 1150, 750 (3) A kapott terméknek (1,54 g) tetrahidrofuránban (24 ml) készített oldatához jéghűtés és keverés közben 2,5 óra alatt hozzáadunk 5 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (7,5 ml).

A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, vizet adunk hozzá, és éterrel mossuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és erős, savas ioncserélő gyantával (40 ml) kezeljük.

Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és jéggel hűtjük.

A kiváló csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk, így kapjuk az (S)-2-furil-2-hidroxi-ecetsavat (484 mg).

(4) A kapott terméket (484 mg) a 7-(l) referencia példában leírtak szerint észterezzük, és így kapjuk az (S)-2-furil-2-hidroxi-ecetsav-difenil-metil-észtert (829 mg) színtelen tű *« kristályokként. Kitermelés: 86 %. Op.: 101 - 103 °C.

A kapott terméket a 2-(3)-(b), (4) és (5) referencia példákban az (R, S)-izomerekre leírt módon kezeljük, és így állítjuk elő a következő vegyületeket:

(5) (R)-2-(2-furil)-2-(ftálimidoxi)-ecetsav-difenil-metil-ész- ter

Op. : 115 - 116 °C

Ί (6) (R)-2-(2-furil)-2-aminoxi-ecetsav-difenil-metil-észter

Op. : 68 - 70 °C.

(7) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-/(R)-(2-furil)-(difenil-

-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino7-ecetsav

Op.: 145 - 146 °C (bomlik).

9. referencia példa ’r·

7-Amino-cefalosporánsavnak (2,72 g) és kinolinnak (5,81 g) metilén-kloridban (55 ml) készített szuszpenziójához argon légkörben hozzácsepegtetünk trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot (8,7 ml). A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet (10 ml) adunk, és a reakcióelegyet HP-20 oszlopon kromatográfiásan kezeljük (oldószer: víz). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és ezek pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,0 - 6,5 közé állítjuk be. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és HP-20 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: víz/20-30 %-os vizes metanol). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot liofilizáljuk, így kapjuk a • *··· »· *« ·-·*·< ·· ·· · · · · • · · * · · · 9 • · · · · · ♦ · · · ···· · ♦ ···

7-amino-3-(l-kinolinio)-metil-3-cefem-4-karboxilátót (1,54 g) halványsárga porként.

Op.: ~140 °C (bomlik)

IR V ^ntJj⁰¹ cm¹: 3300 (széles), 1760, 1610, 1590.

m Ο V t r r

Claims (14)

1. Eljárás az (I) általános képletű cefalosporin-származékok - a képletben

R¹ jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport,

R jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklusos csoport, amely 1-3 heteroatomot, mégpedig oxigénatomot és kénatomot tartalmaz,

R^ jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,

R⁴ jelentése nukleofil maradék,

R^ jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, vagy -C00 képletű csoport -, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy (A) a (II) általános képletű oxi-imino-ecetsav-származékot

- a képletben

R¹¹ jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport,

R^¹ jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,

R jelentése a megadott vagy sóját, vagy reakcióképes származékát a (III) általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékkal - a képletben

R^¹ jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy -C00 képletű csoport,

R⁴ jelentése a megadott vagy sójával kondenzáljuk, vagy (B) a (IV) általános képletű cefalosporin-származékot

- a képletben

X¹ jelentése reakcióképes csoport, *««· ·« e·» xmv • 9 9 9 · · • · 9· ·♦·

R^, R¹¹, R³¹ és R³¹ jelentése a megadott vagy sóját egy (V) általános képletű nukleofil vegyülettel, vagy ennek sójával reagáltatjuk, vagy (C) a (VI) általános képletű cefalosporin-származékot a képletben R¹¹, R^ és R³¹ jelentése a megadott - vagy sóját a (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben

Z jelentése reakcióképes csoport,

2 31

R és R jelentése a megadott vagy sójával kondenzáljuk, és (D) az R¹¹ helyén védett aminocsoportot és/vagy R³¹ (és/vagy) R³¹ helyén védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekből kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, és (E) kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az R nukleofil maradék acetoxicsoport, adott esetben helyettesített piridinocsoport, adott esetben helyettesített kinoliniocsoport, izokinolinio-csoport, 2,3-ciklopentano-piridinio-csoport, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolinio-csoport, fenantridinio-csoport, helyettesített tiazolinio-csoport, helyettesített tetrazolil-tio-csoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol R^ jelentése rövidszénláncű alkenilcsoport, adott esetben helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános ·”< ·”· • · · · *·· képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az R⁴ nukleofil maradék acetoxicsoport, piridinio-csoport, 1-3szorosan aminocsoporttal, rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, karbamoilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített piridinio-csoport; kinolinio-csoport, rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített kinolinio-csoport; izokinolinio-csoport, 2,3-cikloepntano-piridinio-csoport, 5,6,7,8-tetrahidrokinolinio-csoport, fenantridinio-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített tiazolinio-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített tetrazolil-tio-csoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol R^ jelentése rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, fenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoporttal, tio-karbamoil-csoporttal vagy N-(rövidszénláncú alkil)-tio-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 2-oxo-pirrolidinil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános

4 képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése acetoxi-csoport, piridinio-csoport, 3-amino-2-metil-piridinio-csoport, 5-amino-3-metoxi-piridinio-csoport, 3-karbamoil-piridinio-csoport, 4-fenil-piridinio-csoport, kinolinio-csoport, 6-klór-kinolinio-csoport, 6-fluor-kinolinio-csoport,

6-bróm-kinolinio-csoport, 6-metil-kinolinio-csoport, 6-metoxi-kinolinio-csoport, 3-bróm-kinolinio-csoport, 4-klór-kinolinio-csoport, 4-metil-kinolinio-csoport, izokinolinio-csoport, • · · · · · » « ·· ««· • · · 4

2,3-ciklopenteno-piridinio-csoport, 5,6,7,8-tetrahidroxi-kinolinio-csoport, fenantridinio-csoport, l-metil-tetrazol-5-il-tio-csoport, 4-metil-tiazolinio-csoport vagy (a) általános képletű csoport;

Fp jelentése propeni1-csoport, metilcsoport, metil-tio-metil-csoport, tio-karbamoil-metil-csoport, tio-karbamoil-propil-csoport, N-metil-tio-karbamoil-metil-csoport, 4-hidroxi-fenil-csoport, 3,4-dihidroxi-fenil-csoport, 3-amino-4-hidroxi-fenil-csoport, benzilcsoport, 3,4-dihidroxi-fenetil-csoport vagy 2-oxo-pirrolidinil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R¹ jelentése aminocsoport, R³ jelentése karboxilcsoport, R³ jelentése karboxilcsoport, vagy -C00^- képletű csoport, azzal jellemezve , hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános

2 képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése furilcsoport, tienil-csoport vagy amino-tiazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános

2 kepletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése furilcsoport vagy tienil-csoport, azzal jellemezve , hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

- 79 ·· ·· • · · ·· ··· • · · · · • · · « · 999 99 999

8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános

4 képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése kinolinio-csoport, 6-klór-kinolinio-csoport vagy (a) általános képletű csoport, és ebben R^ jelentése tio-kar bamoil-metil-csoport, 3,4-dihidroxi-fenil-csoport vagy 3,4

-dihidroxi-fenetil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás 7β - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/{2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoy -3-/(l-kinoIinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiin dulási vegyületeket alkalmazunk.

10. A 8. igénypont szerinti eljárás Ifi - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(S)-2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamido J -3-/(l-kinolinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

11. A 8. igénypont szerinti eljárás 7fi - £(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/(2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoJ -3-/(6-klór-l-kinolinio)-metil7-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

12. A 8. igénypont szerinti eljárás 7fi - { (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/((S)-2-furil)-(karboxi)-metil-oxi-imino7-acetamidoj -3-/(6-klór-l-kinolinio)-metil)7-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

13. A (II) általános képletű tiazolil-ecetsav-származékok ·«* · ··«· ·· ··· jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport;

- a képletben

R jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen 1-3 heteroatomot, így oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó hetero ciklusos csoport;

jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport;

és a -COOY általános képletű molekularész jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport valamint sóik.

14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - szokásos hordozó vagy vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.