HU227283B1 - Process for the preparation of carbidopa - Google Patents
Process for the preparation of carbidopa Download PDFInfo
- Publication number
- HU227283B1 HU227283B1 HU0500940A HUP0500940A HU227283B1 HU 227283 B1 HU227283 B1 HU 227283B1 HU 0500940 A HU0500940 A HU 0500940A HU P0500940 A HUP0500940 A HU P0500940A HU 227283 B1 HU227283 B1 HU 227283B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrazino
- process according
- dihydroxyphenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- NELACHBDCVNKTB-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-2-azaspiro[2.5]octane Chemical compound C1CCCCC21ON2 NELACHBDCVNKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- -1 L-a-methyldopa methyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 11
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 5
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004843 oxaziridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound NNC(C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 241000555028 Sternidius alpha Species 0.000 description 1
- KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N [Br].[I] Chemical group [Br].[I] KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJBITNFDYHWBU-UHFFFAOYSA-N [I].[I] Chemical group [I].[I] SWJBITNFDYHWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical class [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ROEGBMNSRACPAP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 ROEGBMNSRACPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001782 methyldopate Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
- C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C243/16—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C243/18—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (II) képletű (—)-(L)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-hidrazino-2-metil-propionsav (carbidopa) előállítására (IV) képletű 3,3-pentametilénoxaziridin felhasználásával oly módon, hogy (lll) képletű L-a-metil-dopa-metil-észtert (IV) képletű 3,3pentametilén-oxaziridinnel reagáltatják, a kapott (I) képletű (+)-('L)-2-(N’-ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-propionsav-metil-észtert izolálják, majd savval hidrolizálják.
Az (I) képletű (+)-(L)-2-(N’-ciklohexilidén-hidrazino)3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-propionsav-metil-észter új közbenső termék.
Az előállított (I) képletű (—)-(L)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-hidrazino-2-metil-propionsav a carbidopa nemzetközi szabadnéven ismert értékes gyógyászati hatóanyag.
HU 227 283 Β1
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 227 283 Β1
Találmányunk tárgya eljárás carbidopa előállítására. Találmányunk közelebbről a carbidopa 3,3-pentametilén-oxaziridin felhasználásával történő előállítására, az eljárásnál felhasználható új közbenső termékre és ezen intermedier előállítására vonatkozik.
Ismeretes, hogy a (II) képletű (—)-(L)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-hidrazino-2-metil-propionsav (a továbbiakban carbidopa; nemzetközi szabadnév, INN) a levodopa nevű másik gyógyászati hatóanyaggal képezett kombináció formájában a Parkinson-kór tüneti kezelésének egyik legfontosabb gyógyszere.
A carbidopa előállítására az irodalomból több eljárás is van.
Az egyik előállítási mód szerint a (II) képletű carbidopa racém formáját állítják elő, majd annak rezolválásával nyerik az optikailag aktív (—)-(L)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-hidrazino-2-metil-propionsavat (DE 1 173 487 számú német szabadalmi leírás).
Az optikai izomerek szétválasztásánál a nem kívánt optikai izomer vagy racemizálásra kerül vagy fölösleges melléktermékként ártalmatlanítandó. A gyakorlatban az optikai izomerek szétválasztásánál a felhasznált racemát 55-70%-a fölösleges melléktermékké válik. E jelentős veszteség elkerülése céljából az optikailag aktív vegyületek előállítására irányuló szerves kémiai szintéziseknél az optikailag aktív vegyületeknek a szintézis korai fázisaiban történő elválasztására törekednek. Ezáltal a veszteség csökken, ugyanis a rezolválás során képződő és fölöslegessé váló nem kívánt optikailag aktív közbenső termék kevésbé értékes, mint a szintézis utolsó szakaszaiban keletkező nem kívánt optikai izomer. A DE 1 173 487 számú német szabadalom szerinti eljárásnál a racém vegyület rezolválására a szintézis zárólépéseként kerül sor, ami gazdaságossági és környezetvédelmi szempontból igen kedvezőtlen megoldás.
A javított eljárások célja a szintézis zárólépéseként elvégzett rezolválási művelet elkerülése. Ezen eljárások során az előző szintézislépések során rezolvált vagy ipari mennyiségekben rendelkezésre álló optikailag aktív aminosavakat, illetve származékait alkalmazzák közbenső termékként.
Az egyik lehetséges kiindulási vegyület az L-a-metil-dopa, illetve ennek közbenső termékei. A (II) képletű carbidopa kémiai szerkezete rendkívül hasonló az L-a-metil-dopáéhoz, amely hosszabb idő óta forgalomban levő, általánosan használt, ipari mennyiségekben gyártott vérnyomáscsökkentő gyógyászati hatóanyag. A két vegyület egymástól szerkezetileg abban különbözik, hogy míg a carbidopa-karbonsav melletti szénatomon hidrazinocsoportot, addig az L-a-metildopa ugyanolyan térállású aminocsoportot tartalmaz. Az L-a-metil-dopa szintézise során az optikai izomerek szétválasztását az eljárás olyan fázisában végzik el, amikor a melléktermékként képződő nem kívánt enantiomer könnyen racemizálható és ily módon a szintézisbe visszaforgatható. Az eljárás során tehát melléktermék nem képződik és ennek következtében az L-a-metil-dopa gyártási eljárása igen gazdaságos. Fentiek miatt a carbidopa szintézisénél gazdaságossági szempontból különösen előnyösen L-a-metildopa alkalmazható.
A kiindulási anyagként L-a-metil-dopát felhasználó egyik eljárás szerint (3 734 937 számú USA szabadalom) L-a-metil-dopa diazotálásával L-a-bróm-karbonsavat állítanak elő. A brómatom hidrazinnal történő reagáltatással hidrazinocsoportra közvetlenül lecserélhető, azonban a reakció során bekövetkező inverzió miatt a nem kívánt D-térállású izomer képződik. Ennek elkerülésére - szintén inverzióval járó reakcióval) - a brómatomot nátrium-jodiddal történő reagáltatással jódatomra cserélik le, majd a kapott D-jód-karbonsavat inverzióval járó hidrazinos reagáltatással a megfelelő térállású L-carbidopává alakítják. Az eljárást az 1. reakciósémán tüntetjük fel. A nátrium-jodiddal végzett reakció során részleges racemizálódás következik be, aminek oka, hogy a bróm-jód csere körülményei során jód-jód csere is bekövetkezik. Az eljárás alacsony kitermelése és a kapott termék nem megfelelő optikai tisztasága részben ezzel magyarázható.
Másik egyszerűbb szintézis szerint a hidrazinocsoportot az aminocsoportból N-aminálással alakítják ki. Ez a reakció ugyanis az optikai centrumot nem érinti, tehát racemizáció nem következik be. Az aminocsoport hidrazinocsoporttá történő átalakítására több eljárás ismert. S. Karady és társai [J. Org. Chem. 36, 1949-1951 (1971)] három eljárást ismertet, amelyeknél kiindulási anyagként a L-a-metil-dopa optikailag aktív közbenső termékét alkalmazzák. E kiindulási anyagban a két aromás hidroxilcsoport dimetoxiszármazék formájában védett.
Az egyik eljárásnál a dimetoxi-a-metil-dopát hidroxil-amin-O-szulfonsavval reagáltatják. A (II) képletű carbidopa dimetoxiszármazékát nyerik, amely azonban csak kromatográfiás úton tisztítható. A zárólépésben a két metoxicsoport eltávolításával kapják a carbidopát. Az eljárási a 2. reakciósémán tüntetjük fel. Az eljárás azonban a hidroxil-amin-O-szulfonsav igen magas ára és a közbenső termékként keletkező dimetoxiszármazék kromatográfiás tisztítása miatt ipari méretű gyártásra nem alkalmas.
A 2. eljárás szerint a L-a-metil-dopa dimetoxiszármazékának aminocsoportját acetilezik, az ily módon nyert optikailag aktív L-acetamidból nátrium-hidriddel sót képeznek, a sót klór-aminnal reagáltatják, majd az acetilcsoport savas hidrolízisével nyerik a (II) képletű carbidopát. Az eljárást a 3. reakciósémán tüntetjük fel. Az eljárás hátránya, hogy igen drága, speciális körülményeket és felszerelést igénylő reagensek (nátriumhidrid, klór-amin) felhasználására van szükség, továbbá a kapott termék kromatográfiás tisztítást igényel. Ez az eljárás sem alkalmas ipari méretekben történő megvalósításra.
A 3. eljárás szerint az L-a-metil-dopa dimetoxiszármazékát kálium-cianáttal reagáltatják, a kapott karbamidszármazékot nátrium-hipokloritos kezeléssel a (II) képletű carbidopa dimetoxiszármazékává alakítják, amelyet a szintézis zárólépésében tömény vizes brómhidrogénsawal demetileznek. Az eljárást a 4. reakciósémán tüntetjük fel. Az eljárás kromatográfiás tisztítást
HU 227 283 Β1 igényel és összkitermelése a termék kromatográfiás tisztítása után mindössze 27%. Az eljárás az alacsony termelés és a kromatográfiás tisztítás szerint gazdaságos ipari gyártásra alkalmatlan.
A DD 240 818 számú NDK szabadalom szerint oly módon járnak el, hogy az (1) képletű dimetoxi-L-a-metil-dopa-metil-észtert a (IV) képletű 3,3-pentametilénoxaziridinnel reagáltatják, majd a kívánt hidrazinocsoportot tartalmazó (2) képletű vegyületben levő észtercsoportot és két dimetoxicsoportot egy lépésben hidrolizálva 60%-os kitermeléssel nyerik a kívánt (II) képletű vegyületet. Az eljárást az 5. reakciósémán tüntetjük fel. Az eljárás hátránya, hogy a (IV) képletű oxaziridinszármazékkal történő N-aminálást védett fenolos hidroxilcsoportokat tartalmazó kiindulási anyagon hajtják végre. Ez a védett vegyület a megfelelő dialkoxiszármazék (általában dimetoxiszármazék), diacetoxiszármazék vagy izopropilén-dioxi-származék lehet. A fenolos hidroxilcsoportokon levő védőcsoportokat a szintézis későbbi fázisában gyakran drasztikus körülmények között (tömény vizes bróm-hidrogénsav, magas hőmérséklet) távolítják el. Ennek következtében melléktermékek keletkezhetnek, amelyek a (II) képletű vegyület minőségét rontják, illetve eltávolításuk költséges és veszteséget okoz. Ennek következtében olyan melléktermékek (4-hidroxi-3-metoxi-fenil-, 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-származékok, valamint L-a-metil-dopa) keletkeznek, amelyek a (II) képletű végtermékkel rokon szerkezetűek, tulajdonságaik hasonlóak, ezért eltávolításuk nehezen megoldható, költséges. Az erőteljes hidrolízis során keletkező, leginkább szem előtt tartandó bomlástermék, az L-a-metil-dopa mennyisége ebben az eljárásban csak többszöri tisztítás után tartható a gyógyszerkönyvekben előírt 0,5 w/w% határérték alatt.
További ismert eljárás szerint a L-a-metil-dopaészterben levő fenolos hidroxilcsoportokat átmeneti komplexképzésre alkalmas bórreagenssel védik meg. E célra ortobórsavat vagy ortobórsavszármazékokat (például nátrium-tetraborát) alkalmaznak. Az eljárás során a kívánt (II) képletű carbidopát a (III) képletű L-ametil-dopa-metil-észterből kiindulva a 6. reakciósémán feltüntetett eljárással kétfázisú reakcióelegyben (toluolos és vizes fázis) állítják elő.
Az eljárás során a (III) képletű kiindulási anyagból először is a (3) képletű bórsavkomplexet képezik, amelyet kétfázisú reakcióelegyben a (IV) képletű 3,3pentametilén-oxaziridinnel reagáltatnak. A keletkező (4) képletű hidrazinovegyületet sósavas só formájában a vizes fázisba viszik át, majd az észtercsoport sósavas hidrolízisével nyerik a (II) képletű vegyületet. Az N-aminálási reakció mechanizmusa nem teljesen tisztázott, azonban közbenső termékként feltehetően a (5) képletű ciklohexilidénszármazék keletkezik.
Az aminálási reakciót kétfázisú reakcióelegyben hajtják végre. A vizes fázisban levő (3) képletű bórsavas komplexet a (IV) képletű 3,3-pentametilénoxaziridin toluolos oldatával hozzák reakcióba. Az eljárás hátránya, hogy a vizes fázisban oldódó (3) képletű bórsavas komplex és a toluolos fázisban levő (IV) képletű 3,3-pentametilén-oxaziridin reakciója heterogén fázisban játszódik le. A két fázis érintkezését igen erős keveréssel és fázistranszfer katalizátor alkalmazásával segítik elő. A két fázis miatt az eljárás bonyolult. Ezenkívül nagy mennyiségű bórsavat, illetve reagálatlan (3) képletű bórsavkomplexet tartalmazó vizes oldat keletkezik, amelyből a bórsav regenerálása nem megoldott. További jelentős hátrány, hogy a (III) képletű kiindulási anyag és a (IV) képletű 3,3-pentametilén-oxaziridin reakciója során az oxaziridinkomponens háromtagú gyűrűje többféleképpen nyílhat fel, amely számos nemkívánatos melléktermék képződéséhez vezet. A sósavas sónak a vizes fázisba történő átvitele során az oxaziridines reakció melléktermékei is a vizes fázisba kerülnek és ezek eltávolítása a hasonló kémiai jelleg miatt nehézkes.
Találmányunk célkitűzése az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével ipari méretekben kedvezően megvalósítható, jó kitermeléssel elvégezhető és tiszta terméket biztosító eljárás kidolgozása a (II) képletű carbidopa előállítására.
A fenti célkitűzést a találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével oldjuk meg.
Találmányunk tárgya eljárás (II) képletű (-)-(L)3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-hidrazino-2-metil-propionsav (carbidopa) előállítására (IV) képletű 3,3-pentametilénoxaziridin felhasználásával oly módon, hogy (III) képletű L-a-metil-dopa-metil-észtert (IV) képletű 3,3pentametilén-oxaziridinnel reagáltatjuk, a kapott (I) képletű (+)-(L)-2-(N’-ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-propionsav-metil-észtert izoláljuk, majd savval hidrolizáljuk.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a (III) képletű L-a-metil-dopa-metil-észter és a (IV) képletű 3,3-pentametilidén-oxaziridin reakciójakor keletkező (I) képletű (+)-('L)-2-(N’-ciklohexilidén-hidrazino)3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-propionsav-metil-észter homogén reakcióelegyben előállítható, kristályosán tiszta állapotban izolálható vegyület. Ez a felismerés azért is meglepő, mert az ismert eljárások során a (IV) képletű oxaziridinszármazékkal történő reakcióhoz az L-a-metil-dopa-észterének a hidroxilcsoportot védett formában tartalmazó származékát alkalmazták. A reakcióhoz - mint a korábbiakban ismertettük - a megfelelő dialkoxi-, diacetoxi, izopropilidén-dioxi-származékot vagy a borát formájában védett származékot alkalmazták. Meglepő módon azt találtuk, hogy a reakció a szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó L-a-metildopa alkalmazása esetén is kitűnő kitermeléssel, könnyen izolálható tiszta kristályos formában szolgáltatja az (I) képletű új (+)-(L)-2-(N’-ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-propionsav-metilésztert.
A találmányunk tárgyát képező eljárás különös előnye, hogy - a toluolos és vizes fázisból álló kétfázisú reakcióeleggyel ellentétben - homogén reakcióközegben végezhető el. A felhasznált 80 °C-nál magasabb forráspontú szerves oldószer - előnyösen toluol ugyanis a (III) képletű L-a-metil-dopa-metil-észtert és a (IV) képletű 3,3-pentametilén-oxaziridint egyaránt oldja. A keletkező (I) képletű (+)-(L)-2-(N’-ciklohexilidén3
HU 227 283 Β1 hidrazino)-3-(3,4-di hidroxi-fenil)-2-metil-propionsavmetil-észter a reakcióelegyből kiválik, a (IV) képletű vegyület háromtagú gyűrűjének különböző módon történő felnyílása révén keletkező számos melléktermék és a reagálatlan kiindulási anyagok a toluolos anyalúgban maradnak és a kiváló (I) képletű vegyülettől könnyen elválaszthatók. Az eljárás ipari méretekben is könnyen megvalósítható. Fázistranszfer katalizátor alkalmazására nincs szükség és a reakcióközegként felhasznált szerves oldószer az (I) képletű vegyület izolálása után desztillációval maradéktalanul visszanyerhető és az eljárásba visszaforgatható.
A (III) képletű (+)-«2-(N’-ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4-di hidroxi-fenil )-2-meti l-propionsav-metilészter és a (IV) képletű 3,3-pentametilén-oxaziridin reakcióját 80 °C-nál magasabb forráspontú szerves oldószerben végezzük el. Reakcióközegként aromás szénhidrogének (előnyösen toluol vagy xilol) vagy halogénezett alifás szénhidrogének (előnyösen diklóretán) alkalmazhatók. Szerves oldószerként különösen előnyösen toluol használható.
A reakciót - az oldószer forráspontjától függően 80-130 °C-on végezhetjük el. Előnyösen 100-105 °C-on dolgozhatunk. A reakció rövid reakcióidő alatt (általában 1-2 óra) lejátszódik.
A kapott (I) képletű vegyületet a reakcióelegyből szűréssel vagy centrifugálással izolálhatjuk. Az (I) képletű vegyület a reakcióelegyből igen tiszta kristályos formában válik ki. A melléktermékeket és a reagálatlan kiindulási anyagokat a szerves oldószeres anyalúg tartalmazza.
A kapott (I) képletű vegyületet ezután savas hidrolízissel alakítjuk (II) képletű (—)-(L)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-hidrazino-2-metil-propionsavvá. A hidrolízist előnyösen sósavval, különösen 20 tömeg%-os sósavval végezhetjük el. A hidrolízist 90-100 °C-os hőmérsékleten, előnyösen 93-95 °C-on hajtjuk végre. A reakcióidő néhány óra (általában 3-6 óra, előnyösen 5 óra).
A savas hidrolízis után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a bepárlási maradékhoz vizet adunk és meglúgosítjuk. E célra alkálifém-hidroxidokat (előnyösen kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot) vagy ammónium-hidroxidot alkalmazhatunk. A kristályos formában kiváló nagy tisztaságú (II) képletű (—)-(L)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-hidrazino-2-metil-propionsavat szűréssel vagy centrifugálással izolálhatjuk.
Találmányunk tárgya továbbá az (I) képletű új (+)«2-(N’-ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-propionsav-metil-észter.
Találmányunk fenti tárgya különösen a kristályos (I) képletű (+)-«2-(N’-ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-propionsav-metil-észter.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) képletű (+)-«2-(N’-ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-metil-propionsav-metil-észter előállítására, oly módon hogy a (III) képletű L-a-metil-dopa-metilésztert a (IV) képletű 3,3-pentametilén-oxaziridinnel reagáltatjuk, majd a kapott (I) képletű vegyületet izoláljuk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás az alábbi előnyöket mutatja:
- az eljárás magas kitermeléssel végezhető el;
- az eljárás tiszta (I) képletű (—)-(L)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-hidrazino-2-metil-propionsavat eredményez;
- a reakció egyetlen fázisból álló homogén reakcióelegyben hajtható végre;
- az (I) képletű új (+)-(/.)-2-(N’-ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-propionsavmetil-észter közbenső termék kristályos tiszta formában könnyen izolálható, míg a melléktermékek és az átalakulatlan kiindulási anyagok a szerves anyalúgban maradnak;
- az eljárás ipari méretekben könnyen és kedvezően megvalósítható.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Példák
1. példa (+)-(L)-2-(N'-Ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4dihidroxi-fenil)-2-metil-propionsav-metil-észter (I) előállítása
L-a-Metil-dopa-metil-észter (III, 337,5 g, 1,5 mól) toluolos (3400 ml) szuszpenziójához körülbelül 50 perc 100-105 °C-on 3,3-pentametilén-oxaziridint (oxaziridintartalom: 4 m/m%, 5000 ml, 1,8 mól) adunk. A reakcióelegyet 100-105 °C-on, 30 percen át reagáltatjuk, majd 5 °C-ra hűtjük, a kivált kristályt szűrjük, a szűrőn toluollal (400 ml), majd vízzel (400 ml) mossuk.
Termék: 403,7 g (84%) drapp színű kristály.
Op.: 105-107 °C (toluol).
Forgatás: [<=+33,73° (c=1, metanol).
IR (KBr): 1607 (C=N), 1737 (C=O) cm1.
1H-NMR (DMSO, 200): 8,68 (2H, bs); 6,59 (1H, d,
J=8,1 Hz); 6,45 (1H, d, J=2,2 Hz); 6,31 (1H, dd,
J=8,1, 1,5 Hz); 5,52 (1H, s); 3,56 (3H, s); 2,76 (2H, dd, J=17,4, 13,4); 2,22-2,02 (4H, m); 1,50 (6H, s); 1,25 (3H, s) ppm.
13C-NMR (DMSO), 200): 175,4; 151,5; 144,9; 144,0;
127,2; 121,0; 117,6; 115,3; 64,5; 51,6; 42,6; 35,2;
27,2; 25,6; 25,4; 21,5 ppm. Elemanalízis: C17H24N2O4 (320,39)
| C% | H% | N% | |
| Számított | 63,73 | 7,55 | 8,74 |
| Mért | 63,35 | 7,65 | 8,60 |
2. példa (-)-(L)-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-hidrazino-2-metilpropionsav (II) előállítása (+)-«2-(N’-Ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-propionsav-metil-észter (I, 403,7 g, 1,26 mól) 20 tömeg%-os sósavval készített oldatát (2500 ml) magasabb hőmérsékleten keverjük, majd 60 °C-on vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékhoz vizet (900 ml) adunk, majd az oldat pH-ját
HU 227 283 Β1 tömeg%-os ammónium-hidroxid-oldattal 3,5-re állítjuk be. A kivált kristályt szűrjük.
Termék: 2Q7,7 g (87%) fehér kristály.
Op.: 207-209 °C (víz).
Forgatás: [a]2D°=-24,3° (c=1, víz, AICI3).
IR (KBr): 3529 (COOH), 3112 (NH) 1630 (C=O) cm-1. 1H-NMR (DMSO, 200): 6,55 (1H, d, J=2,2 Hz); 6,59 (1H, d, J=8,1 Hz); 6,44 (1H, dd, J=8,1,2,2 Hz); 2,80 (1H, d, J=13,6); 2,68 (1H, d, J=13,6); 1,15 (3H, s) ppm.
13C-NMR (DMSO), 200): 174,7; 145,0; 144,2; 127,0; 121,3; 118,1; 115,3; 65,6; 41,2; 20,2 ppm.
Elemanalízis: C-iqH^I^O^O (244,25).
| c% | H% | N% |
| Számított 49,18 | 6,60 | 11,47 |
| Mért 49,58 | 6,46 | 11,84 |
| HPLC (USP) | ||
| Metil-dopa | <0, | 2 w/w% |
| Idegenek egyenként | <0, | 1 w/w% |
| Ossz. idegen | <0, | 5 w/w% |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (16)
1. Eljárás (II) képletű (—)-(L)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)2-hidrazino-2-metil-propionsav (carbidopa) előállítására (IV) képletű 3,3-pentametilén-oxaziridin felhasználásával, azzal jellemezve, hogy (lll) képletű L-a-metildopa-metil-észtert (IV) képletű 3,3-pentametilénoxaziridinnel reagáltatjuk, a kapott (I) képletű (+)-(L)-2(N’-ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2metil-propionsav-metil-észtert izoláljuk, majd savval hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (lll) képletű L-a-metil-dopa-metil-észter és a (IV) képletű 3,3-pentametilén-oxaziridin reakcióját 80 °C-nál magasabb forráspontú szerves oldószerben végezzük el.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 80 °C-nál magasabb forráspontú szerves oldószerként aromás szénhidrogént vagy halogénezett alifás oldószert alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként toluolt, xilolt vagy diklóretánt alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként toluolt alkalmazunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 80-130 °C-on, előnyösen 100-105 °C-on végezzük el.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyület hidrolízisét sósavval végezzük el.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20 tömeg%-os sósavat alkalmazunk.
9. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist 90-100 °C-on végezzük el.
10. Az 1. és 6-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savas hidrolízis után a reakcióelegyet bepároljuk, majd meglúgosítjuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lúgosítást ammónium-hidroxiddal, nátriumhidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végezzük el.
12. Az (I) képletű (+)-(L)-2-(N’-ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-propionsav-metil-észter.
13. Kristályos (I) képletű (+)-(L)-2-(N’-ciklohexilid é n-h i d razi no )-3-(3,4-d i h i d rox i-f e η i I )-2-m e ti I propionsav-metil-észter.
14. Eljárás a 12. vagy 13. igénypont szerinti (I) képletű (+)-(Lj-2-(N’-ciklohexilidén-hidrazino)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-propionsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a (lll) képletű L-a-metil-dopametil-észtert a (IV) képletű 3,3-pentametilénoxaziridinnel reagáltatjuk, majd a kapott (I) képletű vegyületet izoláljuk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 80 °C-nál magasabb forráspontú szerves oldószerben végezzük el.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként toluolt alkalmazunk.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500940A HU227283B1 (en) | 2005-10-12 | 2005-10-12 | Process for the preparation of carbidopa |
| PCT/HU2006/000092 WO2007042848A2 (en) | 2005-10-12 | 2006-10-12 | Process for the preparation of carbidopa |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500940A HU227283B1 (en) | 2005-10-12 | 2005-10-12 | Process for the preparation of carbidopa |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0500940D0 HU0500940D0 (en) | 2005-12-28 |
| HUP0500940A2 HUP0500940A2 (en) | 2007-05-29 |
| HU227283B1 true HU227283B1 (en) | 2011-01-28 |
Family
ID=89986337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0500940A HU227283B1 (en) | 2005-10-12 | 2005-10-12 | Process for the preparation of carbidopa |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU227283B1 (hu) |
| WO (1) | WO2007042848A2 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102432496B (zh) * | 2011-12-23 | 2013-01-30 | 浙江手心医药化学品有限公司 | 一种卡比多巴的精制方法 |
| CN102702019B (zh) * | 2012-06-16 | 2014-05-14 | 山东新华制药股份有限公司 | 卡比多巴的合成方法 |
| CN114478303A (zh) * | 2022-02-23 | 2022-05-13 | 浙江野风药业股份有限公司 | 一种卡比多巴的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD240818A3 (de) * | 1981-02-10 | 1986-11-19 | Ernst Schmitz | Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten |
| DD230865B1 (de) * | 1982-08-09 | 1987-05-20 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten |
| DE19700061A1 (de) * | 1997-01-03 | 1998-07-09 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von cyclischen N-Aminosulfonamiden |
-
2005
- 2005-10-12 HU HU0500940A patent/HU227283B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-12 WO PCT/HU2006/000092 patent/WO2007042848A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0500940A2 (en) | 2007-05-29 |
| HU0500940D0 (en) | 2005-12-28 |
| WO2007042848A2 (en) | 2007-04-19 |
| WO2007042848A3 (en) | 2007-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4319040A (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine | |
| HU227283B1 (en) | Process for the preparation of carbidopa | |
| EP0874804B1 (en) | A process for the optical resolution of 3-(p-chlorophenyl)-glutaramide | |
| IE920307A1 (en) | Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral¹alpha-amino acids and salts thereof | |
| JP2005104874A (ja) | 光学活性なα−アミノ−ε−カプロラクタムまたはその塩の製造方法および製造の中間体 | |
| EP0947499B1 (fr) | Procédé de préparation de la sertraline racémique | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| HU185395B (en) | Process for producing new carboximide-amide derivatives | |
| JP2005502651A (ja) | 高純度セフロキシムアキセチルの製造方法 | |
| US7476760B2 (en) | Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid | |
| JPH08157437A (ja) | Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 | |
| EP0620208B1 (en) | Production of dobutamine compounds | |
| US20050065367A1 (en) | Method for producing optically active beta-phenylalanine | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| HU200998B (en) | Process for producing 2-oxymino-3-oxobutyric acid derivatives | |
| WO2023209729A1 (en) | Process for preparation of imeglimin and salts thereof | |
| JPH10195064A (ja) | ５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール酢酸誘導体（シン異性体）の製造方法 | |
| US5138076A (en) | Process for the preparation of 2-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan | |
| JP3257779B2 (ja) | タートラニル酸類の製造法 | |
| US20050065366A1 (en) | Method for producing optically active beta-phenylalanine compounds | |
| CH637967A5 (fr) | Produit d'addition du n,n-dimethylacetamide et d'un derive d'un acide cephem-4-carboxylique et procede de sa preparation. | |
| JPH06107604A (ja) | 光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）エチルアミンの製造法 | |
| HU226683B1 (en) | Intermediat product of fluoxetine and process for its production | |
| JPH0623149B2 (ja) | 高純度ｎ−アセチル−ｄｌ−アミノ酸の製造方法 | |
| HU177583B (en) | Process for resolving alkali salts and lactone of raceme cys-2-hydroxy-cyclopent-4-ene-1-yl-acetic acid with optically active alpha-phenyl-ethylamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |