CN102432496B - 一种卡比多巴的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡比多巴的精制方法，包括：将卡比多巴粗品用水稀释，用酸调pH至6.5以下，在氮气保护或者/和加还原剂的条件下加热至50℃～110℃，得到粗品体系；向粗品体系中加入脱色剂，在50～110℃脱色5～60min；脱色后趁热过滤得到滤液，将滤液搅拌冷却至0～30℃，再在0～30℃继续搅拌0.5～5h，得到精制体系；将精制体系过滤，滤饼用水洗涤后真空干燥得到卡比多巴成品。本发明卡比多巴的精制方法，其制备方法简单，可控性好，可操作性强，易于工业化实施和生产，并且其甲基多巴杂质去除率高、收率高，该精制方法的生产成本较低，工业化生产时具有较好的经济效益，易于推广应用，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工合成领域，具体涉及一种卡比多巴的精制方法。
背景技术
卡比多巴(carbidopa)，化学名为(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基苯丙酸一水合物，是美国Merck公司开发的多巴脱羧酶抑制剂，因不能透过血脑屏障，仅抑制外周左旋多巴转化为多巴胺，使左旋多巴进入脑内的量增多，并可减少外周多巴胺引起的不良反应，使得左旋多巴在循环中的含量升高。由于进入脑内的左旋多巴增多，左旋多巴进入脑内中枢转化成多巴胺而发挥作用，因此，增加脑内多巴胺的浓度，可以改善麻痹症状。卡比多巴与左旋多巴合并使用具有协同作用，一直是治疗帕金森病机帕金森综合症的首选疗法，用药量少，不良反应轻，疗效好。
现有技术中，卡比多巴粗品一般是二甲基卡比多巴通过氢溴酸或者盐酸等水解后调等电点过滤得到的卡比多巴粗品，其主要反应式如下：
二甲基卡比多巴 卡比多巴；
卡比多巴粗品的一种具体的制备方法如下：100g二甲基卡比多巴，加入1000g质量百分数为48％的氢溴酸，加热至115～125℃，反应1～3h，减压蒸掉氢溴酸，加入适量的水，用碱调pH＝6～7，析出固体，过滤水洗烘干得到卡比多巴粗品。
对于卡比多巴粗品精制的方法，一般采用相对于卡比多巴粗品的重量的50倍重量的水作为溶剂，在氮气保护下用活性炭脱色精制，真空干燥后得到成品。卡比多巴粗品中有一种主要杂质是甲基多巴，一般甲基多巴在卡比多巴粗品中的重量百分含量为1％～5％。上述的精制方法，甲基多巴杂质的去除率只有40％左右，按照这种精制方法，一次精制达不到药典规定的标准，如美国药典USP34、欧洲药典EP7均规定甲基多巴杂质小于0.5％。因此，需要经过多次精制才能够达到药典标准，这就会大大增加企业的精制成本，并且降低了生产效率，而且，单纯用水精制的收率也不高，最高收率为86％，存在着精制收率低、精制成本高、生产效率低等技术问题。
发明内容
本发明提供了一种卡比多巴的精制方法，其制备简单、可控性好、可操作性强。
一种卡比多巴的精制方法，包括以下步骤：
1)将卡比多巴粗品用卡比多巴粗品重量10～80倍量的水稀释，用酸调pH至6.5以下，在氮气保护或者/和加还原剂的条件下加热至50℃～110℃，得到粗品体系；
加热至50℃～110℃使得卡比多巴粗品充分溶解；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入脱色剂，在氮气保护或者/和还原剂存在的条件下于50℃～110℃脱色5min～60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护或者/和还原剂存在的条件下，将滤液搅拌冷却至0℃～30℃，再在0℃～30℃继续搅拌0.5h～5h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用水洗涤后真空干燥得到卡比多巴成品。
卡比多巴在水溶液中不稳定，尤其是在pH值比较高和温度比较高的情况下，容易分解成甲基多巴杂质和氨，氨会使体系的pH值上升，pH值上升又会导致卡比多巴分解成更多的甲基多巴。甲基多巴杂质在精制时是靠溶解在水中去除的，如果分解的甲基多巴较多，会导致卡比多巴精制收率下降，甲基多巴杂质含量升高。而卡比多巴在酸性中稳定，加入少量的酸，并保持精制过程的酸性，卡比多巴在精制过程中几乎不分解(或者只是微量的分解)，所以精制收率比较高，甲基多巴杂质较低。
为了取得更好的发明效果，以下作为本发明的优选：
步骤1)中，所述的水的用量为卡比多巴粗品的重量的35～50倍，加热至89℃～99℃，使得卡比多巴粗品充分溶解。加酸以后，卡比多巴在水中的溶解度会增大，用相对较少量的水精制就可以提高精制收率，减少溶解损失。
所述的酸包括无机酸和有机酸，所述的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、乳酸、丁二酸或者甲磺酸。进一步优选，用酸调pH至1～3。在该酸性条件下，卡比多巴在该酸性溶液中存在非常稳定，分解成甲基多巴的速度非常慢。
步骤2)中，所述的脱色剂为活性炭、硅藻土、高分子脱色剂等中的一种。所述的脱色剂的用量为卡比多巴粗品的重量的0.01～0.1。脱色剂用量太多，脱色剂也会吸附卡比多巴，导致精制收率降低；脱色剂用量太少，有色物质不能完全吸附，导致卡比多巴成品的颜色不能达到要求；在该优选的条件下，具有较好的脱色效果，并能保证较高的精制收率。
在氮气保护或者/和还原剂存在的条件下，是为了防止空气中的氧气氧化卡比多巴。所述的还原剂为亚硫酸氢钠、维生素C或者甲酸。亚硫酸氢钠和甲酸易挥发，它们在卡比多巴干燥时会挥发掉，不会在卡比多巴成品中残留，维生素C对人体无毒无害。
脱色条件为：在90℃～100℃脱色30min～50min。水的沸点是100℃，常压下精制一般不会超过100℃，温度太低，卡比多巴粗品不能全溶，如果不全溶就直接脱色过滤，会把没有溶解的卡比多巴粗品也过滤掉，导致精制收率降低。在该脱色条件下，在常压下就能将卡比多巴粗品全部溶解，不但能够保证脱色效果，溶解的卡比多巴粗品全部脱色，而且还最大限度的保证较高的精制收率。
步骤3)中，将滤液搅拌冷却至0℃～10℃，再在0℃～10℃继续搅拌1h～2h。一方面，结晶温度尽量低，尽量使结晶完全，精制的收率才会高；另一方面，0℃以下，水会结冰，不利于精制体系的过滤。在该优选的条件下，即0℃～10℃的结晶温度和1h～2h的结晶时间条件下，具有较高的结晶收率和生产效率。
步骤4)中，所述的真空干燥的条件为：在30℃～90℃真空干燥4h～10h。进一步优选，所述的真空干燥的条件为：在50℃～70℃真空干燥5h～7h。温度太低，生产效率太低，温度偏高，卡比多巴易分解，在优选的干燥条件下，卡比多巴成品中的杂质甲基多巴的含量限制在药典可允许的范围内，并且还具有较高的生产效率。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明卡比多巴的精制方法，其制备方法简单，可控性好，可操作性强，易于工业化实施和生产，并且其甲基多巴杂质去除率高、收率高，经过一次精制就可以得到符合药典规定要求的卡比多巴成品，避免了传统的精制方法需要精制多次，因此，该精制方法的生产成本较低，工业化生产时具有较好的经济效益，易于推广应用，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
制备例、对比例和实施例中卡比多巴的纯度和甲基多巴的纯度都通过高效液相色谱获得，液相条件(具体详见美国药典USP34版)：C18柱，280nm，流速：1.0ml/min，流动相：0.05mol/l的磷酸二氢钠水溶液950ml，用磷酸调节pH＝2.7，过滤，再加入50ml乙醇，混匀，脱气。
对比例和实施例中，卡比多巴的精制收率＝卡比多巴成品质量/卡比多巴粗品质量×100％；甲基多巴杂质去除率＝[1-(精制后甲基多巴的纯度/精制前甲基多巴的纯度)]×100％。
制备例1
100g二甲基卡比多巴，加入1000g质量百分数为48％的氢溴酸，加热至120℃，反应2h，减压蒸掉氢溴酸，加入100g的水，用1mol/L的氢氧化钠水溶液调pH＝6.5，析出固体，过滤水洗在60℃真空干燥4h得到卡比多巴粗品80.7g，经过高效液相色谱检测，卡比多巴粗品中卡比多巴的纯度为96％，甲基多巴的纯度为2.8％。
对比例1
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入2500g纯化水，50g制备例1制备的卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为96％，甲基多巴的纯度为2.8％)，在氮气保护的条件下，开动搅拌(300转/min)，搅拌加热至98℃±1℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到40.1g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为98.16％，杂质甲基多巴的纯度为1.68％，卡比多巴的精制收率为80.2％，甲基多巴杂质去除率40％。
实施例1
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入2500g纯化水，50g制备例1制备的卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为96％，甲基多巴的纯度为2.8％)，在氮气保护的条件下，开动搅拌(300转/min)，用DL-苹果酸(D型和L型各占50％，分析纯，上海伯奥生物科技有限公司)调pH至3.0，搅拌加热至98℃±1℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到44.4g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为98.21％，杂质甲基多巴的纯度为0.24％，卡比多巴的精制收率为88.8％，甲基多巴杂质去除率91.4％。
实施例2
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入2000g纯化水，50g制备例1制备的卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为96％，甲基多巴的纯度为2.8％)，开动搅拌(300转/min)，用DL-苹果酸(D型和L型各占50％，分析纯，上海伯奥生物科技有限公司)调pH至3.0，在氮气保护的条件下，搅拌加热至98℃±1℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到44.3g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为99.72％，杂质甲基多巴的纯度为0.25％，卡比多巴的精制收率为88.6％，甲基多巴杂质去除率为91.1％。
实施例3
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入1800g纯化水，50g制备例1制备的卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为96％，甲基多巴的纯度为2.8％)，开动搅拌(300转/min)，用DL-苹果酸(D型和L型各占50％，分析纯，上海伯奥生物科技有限公司)调pH至4.0，在氮气保护的条件下，搅拌加热至98℃±1℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到43.6g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为99.62％，杂质甲基多巴的纯度为0.35％，卡比多巴的精制收率为87.2％，甲基多巴杂质去除率为87.5％。
实施例4
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入2000g纯化水，50g制备例1制备的卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为96％，甲基多巴的纯度为2.8％)，开动搅拌(300转/min)，用乳酸调pH至2.5，在氮气保护的条件下，搅拌加热至97℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到45.1g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为99.60％，杂质甲基多巴的纯度为0.36％，卡比多巴的精制收率为90.2％，甲基多巴杂质去除率为87.1％。
实施例5
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入2000g纯化水，50g制备例1制备的卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为96％，甲基多巴的纯度为2.8％)，开动搅拌(300转/min)，用1，4-丁二酸(即丁二酸)调pH至3.0，在氮气保护的条件下，搅拌加热至97℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到44.9g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为99.58％，杂质甲基多巴的纯度为0.38％，卡比多巴的精制收率为89.8％，甲基多巴杂质去除率为86.4％。
实施例6
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入1900g纯化水，50g制备例1制备的卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为96％，甲基多巴的纯度为2.8％)，开动搅拌(300转/min)，用酒石酸调pH至2.0，在氮气保护的条件下，搅拌加热至97℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到44.8g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为99.5％，杂质甲基多巴的纯度为0.23％，卡比多巴的精制收率为89.6％，甲基多巴杂质去除率为91.8％。
实施例7
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入1900g纯化水，50g卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为95％，甲基多巴的纯度为3.4％)，开动搅拌(300转/min)，用酒石酸调pH至3.0，在氮气保护的条件下，搅拌加热至97℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到44.0g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为99.5％，杂质甲基多巴的纯度为0.42％，卡比多巴的精制收率为88％，甲基多巴杂质去除率为87.6％。
实施例8
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入1800g纯化水，50g卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为95％，甲基多巴的纯度为3.5％)，开动搅拌(300转/min)，用盐酸调pH至2.5，在氮气保护的条件下，搅拌加热至95℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到43.2g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为99.57％，杂质甲基多巴的纯度为0.38％，卡比多巴的精制收率为86.4％，甲基多巴杂质去除率为89.1％。
实施例9
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入1800g纯化水，50g卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为95％，甲基多巴的纯度为3.5％)，开动搅拌(300转/min)，用硫酸调pH至2.8，在氮气保护的条件下，搅拌加热至95℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到44g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为99.55％，杂质甲基多巴的纯度为0.42％，卡比多巴的精制收率为88％，甲基多巴杂质去除率为88％。
实施例10
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入1800g纯化水，50g卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为96.3％，甲基多巴的纯度为2.2％)，开动搅拌(300转/min)，用磷酸调pH至2.5，在氮气保护的条件下，搅拌加热至95℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到42.6g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为99.7％，杂质甲基多巴的纯度为0.19％，卡比多巴的精制收率为85.2％，甲基多巴杂质去除率为91.4％。
实施例11
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入1800g纯化水，50g卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为96.3％，甲基多巴的纯度为2.2％)，开动搅拌(300转/min)，用硝酸调pH至1.5，在氮气保护的条件下，搅拌加热至95℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到42.8g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为99.6％，杂质甲基多巴的纯度为0.34％，卡比多巴的精制收率为85.6％，甲基多巴杂质去除率为84.5％。
实施例12
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入4000g纯化水，50g制备例1制备的卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为96％，甲基多巴的纯度为2.8％)，开动搅拌(300转/min)，用DL-苹果酸(D型和L型各占50％，分析纯，上海伯奥生物科技有限公司)调pH至5.0，在氮气保护的条件下，搅拌加热至97℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入3g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在氮气保护的条件下，在100℃回流脱色45min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至12℃，再在12℃继续搅拌4h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内70℃干燥5h，得到41.3g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为99.52％，杂质甲基多巴的纯度为0.45％，卡比多巴的精制收率为82.6％，甲基多巴杂质去除率为84％。
实施例13
1)在装有搅拌、温度计、回流装置、加热装置的反应瓶中加入2000g纯化水，50g制备例1制备的卡比多巴粗品(卡比多巴的纯度为96％，甲基多巴的纯度为2.8％)，开动搅拌(300转/min)，用DL-苹果酸(D型和L型各占50％，分析纯，上海伯奥生物科技有限公司)调pH至3.0，加入0.2g亚硫酸氢钠，搅拌加热至98℃℃，溶解，得到粗品体系；
2)向步骤1)中得到的粗品体系中加入2g药用活性炭(规格是亚甲基蓝吸附值大于13mL)，在亚硫酸氢钠存在的条件下，在100℃回流脱色60min；
3)脱色后趁热过滤得到滤液，在亚硫酸氢钠存在的条件下，将滤液转移至氮气保护的结晶瓶中，结晶瓶搅拌降温至2℃，再在2℃继续搅拌2h，得到精制体系；
4)将步骤3)中得到的精制体系过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，再在真空干燥箱内60℃干燥6h，得到44.2g白色的卡比多巴成品。
通过高效液相色谱检测，得到的卡比多巴成品中卡比多巴的纯度为99.70％，杂质甲基多巴的纯度为0.26％，卡比多巴的精制收率为88.4％，甲基多巴杂质去除率为90.7％。
Claims (5)
1.一种卡比多巴的精制方法，包括以下步骤：
1）将卡比多巴粗品用卡比多巴粗品重量10～80倍量的水稀释，用酸调pH至1～3，在氮气保护或者/和加还原剂的条件下加热至50℃～110℃，得到粗品体系；
2）向步骤1）中得到的粗品体系中加入脱色剂，在氮气保护或者/和还原剂存在的条件下于90℃～100℃脱色30min～50min；
所述的脱色剂的用量为卡比多巴粗品的重量的0.01～0.1；
3）脱色后趁热过滤得到滤液，在氮气保护或者/和还原剂存在的条件下，将滤液搅拌冷却至0℃～10℃，再在0℃～10℃继续搅拌1h～2h，得到精制体系；
4）将步骤3）中得到的精制体系过滤，滤饼用水洗涤后在30℃～90℃真空干燥4h～10h得到卡比多巴成品。
2.根据权利要求1所述的卡比多巴的精制方法，其特征在于，步骤1）中，所述的水的用量为卡比多巴粗品的重量的35～50倍，加热至89℃～99℃。
3.根据权利要求1所述的卡比多巴的精制方法，其特征在于，步骤1）中，所述的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、乳酸、丁二酸或者甲磺酸。
4.根据权利要求1所述的卡比多巴的精制方法，其特征在于，步骤2）中，所述的脱色剂为活性炭或硅藻土。
5.根据权利要求1所述的卡比多巴的精制方法，其特征在于，所述的还原剂为亚硫酸氢钠、维生素C或者甲酸。
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