ES2333089A1 - Procedimiento e intermedios para la preparacion de l-carbidopa. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto L-carbidopa, así como a intermedios utilizados en el mismo.
Description
Procedimiento e intermedios para la preparación
de L-carbidopa.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación del compuesto
L-carbidopa, así como a intermedios utilizados en el
mismo.
La enfermedad del Parkinson es la enfermedad
neurodegenerativa más frecuente después del Alzheimer. Su
prevalencia en la gente mayor crece de manera exponencial con la
edad. Sus síntomas se atribuyen a la muerte progresiva de neuronas
dopaminérgicas de la sustancia negra del tronco encefálico y estos
síntomas se manifiestan en un temblor de inicio asimétrico,
sobretodo en reposo, bradiquinesia y rigidez.
El tratamiento de la enfermedad combina la
fisioterapia, psicoterapia y la farmacología. Dentro del
tratamiento farmacológico el agente más utilizado es la
L-dopa o levodopa. Este es el precursor en el
cerebro de las catecolaminas neurotransmisoras como la Dopamina, o
la adrenalina. La ausencia de dopamina es lo que produce la
enfermedad del Parkinson. No obstante, la ingestión de únicamente
levodopa en los enfermos produce muchos efectos secundarios, y no es
muy eficiente.
La carbidopa es un fármaco útil para el
tratamiento de la enfermedad del Parkinson (Parkinson J. An assay
on the shaking palsy. London, Sherwood-Nelly Jones;
1817) que actúa inhibiendo el metabolismo periférico de la levodopa
(precursor de la dopamina).
Sinemet® (Merck & Co.) es uno de los
fármacos más conocidos y utilizados para los enfermos de Parkinson
y consiste en una combinación de carbidopa, un inhibidor de la
amino-decarboxilasa, y levodopa. Mediante esta
combinación se limitan los efectos adversos de la levodopa
asociando una sustancia -la L-carbidopa- que evita
la descarboxilación del levodopa en la sangre evitando dolores
estomacales, taquicardias y vómitos. Como la carbidopa, no puede
atravesar la barrera encefálica y la levodopa sí, ésta puede seguir
actuando en el cerebro transformándose en la dopamina necesaria.
Las proporciones entre levodopa, y L-carbidopa, en
el medicamento es de 25 mg de L-carbidopa
(inhibidor) y 250 mg de levodopa (sustancia activa), lo que
corresponde a una proporción de 1:10.
US 3,732,301 (Merck & Co.) describe ácidos
L-\alpha-acilhidrazino-\beta-fenil-propiónicos
útiles como intermedios para la preparación de ácidos
L-\alpha-hidrazino-\beta-fenil-propiónicos.
ES2026759 (Esteve Química S.A.) describe la
síntesis del carbidopa mediante la reacción del clorhidrato de
L-\alpha-amino-3,4-dimetoxi-\alpha-metilbencenopropionitrilo
con HCl_{(conc)} a 80-90ºC, obteniéndose el ácido
correspondiente. Éste se trata con KOCN (isocianato potásico) en
medio acuoso para obtener el ácido
\alpha-(3,4-dimetoxibencil)-\alpha-metilhindantoico,
que posteriormente se hace reaccionar con hipoclorito de sodio en
medio acuoso alcalino a 0ºC produciendo el correspondiente hidrazino
derivado, que por tratamiento con HBr al 48% a 120ºC da lugar al
producto deseado. El rendimiento total de la reacción es del 22%
partiendo no obstante de un material de partida que ya está
muy
elaborado.
elaborado.
Ante estos resultados, los inventores proponen
una síntesis mejorada de la carbidopa a partir de materiales de
partida comerciales y más sencillos como la
3,4-dialcoxiacetofenona y un carbonato de
dialquilo, y mediante la formación de un centro estereogénico a
partir de la reacción de Michael del
\beta-cetoéster correspondiente de cadena abierta
y un azodicarboxilato como electrófilo bajo catálisis lantánida con
un ligando quiral. En particular, los inventores han encontrado de
forma sorprendente que el uso de un ligando quiral tipo pybox
(piridina-bisoxazolina) disustituido en cada
oxazolina genera mayor asimetría. Asimismo, los dos sustituyentes
del ligando quiral le confieren poca solubilidad lo que facilita su
precipitación y su fácil purificación en los procesos de preparación
de ligandos. Adicionalmente, al ser un ligando más apolar, una vez
realizada la reacción de Michael, se puede separar y reciclar por
ejemplo por cromatografía en columna del crudo de reacción. De
manera destacada, la reacción diseñada por los inventores produce
un aducto de Michael con un elevado exceso enantiomérico.
Vallribera et al. (J. Org. Chem. 2007,
72, 2077-2087) describen aminaciones electrofílicas
y adiciones de Michael altamente enantioselectivas de
\beta-cetoésteres cíclicos con azodicarboxilatos
inducidos por lantánidos y un ligando quiral del tipo
(S,S)-ip-pybox, en el cual las
oxazolidinas están monosustituidas.
Desimoni et al. (Tetrahedron 57 (2001)
10203-10212) describen un catalizador altamente
eficiente para la reacción enatioselectiva de
Mukaiyama-Michael entre
(E)-3-crotonoil-1,3-oxazolidin-2-ona
y 2-trimetilsililoxifurano. Uno de los catalizadores
empleados es el
(R,R)-diPh-pybox. No obstante
la adición de Mukaiyama-Michael difiere de la
adición de Michael en que el nucleófilo de la primera es un éter
silílico, y el nucleófilo de la segunda es un carbanión o análogo.
Además, el mismo artículo indica al foral de sus conclusiones que
probablemente la razón por la que la reacción de Michael no se
cataliza fácilmente de forma enantioselectiva es por la dificultad
de diseñar un catalizador adecuado para enmascarar una cara del
reactivo coordinado.
Marigo et al. (Angew. Chem. Int. Ed.
2003, 42, No. 12) describen la aminación directa, altamente
enantioselectiva de \beta-cetoésteres, empleando
el complejo
(S)-Ph-BOX-Cu(OTf)_{2}
como catalizador, donde las oxazolidinas están monosustituidas.
Kang y Kim (Tetrahedron Letters 47 (2006)
4565-4568) describen una
\alpha-aminación electrofílica enanatioselectiva
de \beta-cetoésteres catalizada por complejos
quirales con paladio.
Comelles et al (J. Org. Chem. 2004, 69,
6834-6842) describen el mecanismo de catalizadores
ionicos y covalentes basados en cobre para las adiciones de Michael.
Algunos de los catalizadores son de tipo box aunque su uso no
impartió ningún tipo de esteroselectividad.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere en un primer
aspecto a un procedimiento para la preparación de
L-carbidopa a partir de
3,4-dialcoxiacetofenona y un carbonato de
dialquilo, mediante la formación de un centro estereogénico a partir
de la reacción de Michael del \beta-cetoéster
correspondiente de cadena abierta y un azodicarboxilato como
electrófilo bajo catálisis lantánida con un ligando quiral, y
alternativamente a la preparación de levodopa mediante una
variación del mismo procedimiento.
La presente invención también se refiere en un
segundo aspecto a intermedios de reacción que aparecen en el
procedimiento de preparación de la L-carbidopa
mencionado en el primer aspecto de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1. Espectro RMN de proton
^{1}H-RMN 400 MHz en CD_{3}CN. a)
(R,R)-diphenyl-xanbox; b)
(R,R)-diphenyl-xanbox +
La(OTf)_{3}. c)
(R,R)-diphenyl-xanbox +
La(OTf)_{3} + \beta-cetoéster12i.
d) \beta-cetoéster 12i en CD_{3}CN.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de un compuesto de fórmula (V), sus sales, y
solvatos,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
dicho proceso comprendiendo la
reacción en un medio de reacción apropiado de un
\beta-cetoéster de fórmula (I), un dicarboxilato
de fórmula (II), un ligando quiral de fórmula (III), y un
catalizador
lantánido,
en
donde
R^{1} y R^{2}, son independientemente, un
grupo protector de oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es C_{1-6}alquilo
opcionalmente sustituido con fenilo;
C_{2-6}alquenilo;
C_{2-6}alquinilo; mono-, di-, o
tri-C_{3-10}cicloal-
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo;
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo;
R^{5} y R^{6} son, independientemente,
C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con
fenilo;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} son
independientemente, hidrógeno, C_{1-6}alquilo, o
fenilo, siempre que al menos un sustituyente de los pares R^{7} y
R^{8}, y R^{9} y R^{10} sea C_{1-6}alquilo o
fenilo; o los pares de sustituyentes R^{7} y R^{8}, y R^{9} y
R^{10} formen, cada par, el biciclo indanil unido a cada una de
las oxazolidinas; y
cada línea ondulada (representada por
1000 ), independientemente, representa un enlace
5 o un enlace 6 .
El término "medio de reacción apropiado" o
"condiciones de reacción apropiadas" alude a aquel medio o
condiciones (tales como disolvente, atmósfera, temperatura,
agitación, adyuvantes, etc) que permiten la síntesis del compuesto
de formula (V). Así, el medio de reacción puede comprender un
disolvente orgánico, o mezclas de disolventes orgánicos con agua, o
mezclas de disolventes orgánicos. Ejemplos de disolventes orgánicos
incluyen, pero sin limitación, a acetonitrilo, dimetiléter, o metil
tert-butil éter (MTBE), benceno, tolueno,
tetrahidrofurano, xileno, diclorometano, dioxano, heptanos,
N-metilpirrolidinona (NMP), dimetilformamida (DMF),
dimetoxietano (DME), dimetilacetamida (DMA), o dimetil sulfóxido
(DMSO).
En una realización preferible de la presente
invención, la reacción de síntesis del compuesto de formula (V) se
realiza en un medio de reacción con condiciones anhidras, o en una
atmósfera inerte, por ejemplo saturando el medio de reacción con
argón. En otra realización de la presente invención, la reacción de
síntesis del compuesto de formula (V) se realiza en presencia de
tamices moleculares. La reacción finaliza así más rápidamente.
En una realización de la presente invención, la
reacción de síntesis del compuesto de formula (V) se realiza a una
temperatura entre -70ºC y 150ºC, preferiblemente entre -50ºC y
50ºC, más preferiblemente entre -25ºC y 30ºC.
El término "grupo protector de oxígeno"
para los sustituyentes R^{1} y R^{2} define a grupos
típicamente utilizados para proteger oxígenos de grupos hidroxilo.
Ejemplos de tales grupos protectores incluyen a
C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con
fenilo, C_{2-6}alquenilo,
C_{2-6}alquinilo, mono-, di-, o
tri-C_{3-10}cicloalquilo
opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo,
benzilo, éteres de benzilo sustituidos como por ejemplo
4-metoxibenzilo éter, benzoílo, ésteres de benzilo
sustituidos como el éster de 4-nitrobenzoílo, o los
grupos triC_{1-6}alquilosililo como trimetilsililo
o tert-butildimetilsililo.
El término
"C_{1-4}alquilo" como grupo o parte de un
grupo define radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal
o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como
metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo; C_{1-6} alquilo como
grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos
saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono, tales como el grupo definido para C1.4alquilo, pentilo,
hexilo, 2-metilbutilo, y similares.
El término
"C_{2-6}alquenilo" como grupo o parte de un
grupo define radicales de hidrocarburos de cadena lineal o
ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono conteniendo al
menos un doble enlace como, por ejemplo, etenilo, propenilo,
butenilo, pentenilo, hexenilo y similares.
El término
"C_{2-6}alquinilo" como grupo o parte de un
grupo define radicales de hidrocarburos de cadena lineal o
ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono conteniendo al
menos un triple enlace como, por ejemplo, etinilo, propinilo,
butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
El término
"C_{3-7}cicloalquilo" es genérico para
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo. Los términos mono-, di-, o tri- aluden al número de
cicloalquilos fusionados. Un ejemplo de
tri-C_{3-10}cicloalquilo es el
adamantilo, también conocido como (triciclo
[3.3.1.1^{3,7}]decano).
El término "catalizador lantánido" se
refiere a aquel catalizador que permite al metal lantánido
coordinarse con los tres nitrógenos del ligando quiral de formula
(III) y los dos grupos ceto del \beta-cetoéster
de formula (I), formando el complejo de formula (IV),
en
dónde
R^{1} y R^{2}, son independientemente, un
grupo protector de oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es C_{1-6}alquilo
opcionalmente sustituido con fenilo;
C_{2-6}alquenilo;
C_{2-6}alquinilo; mono-, di-, o
tri-C_{3-10}cicloal-
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo;
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} son
independientemente, hidrógeno, C_{1-6}alquilo, o
fenilo, siempre que al menos un sustituyente de los pares R^{7} y
R^{8}, y R^{9} y R^{10} sea C_{1-6}alquilo o
fenilo; o los pares de sustituyentes R^{7} y R^{8}, y R^{9} y
R^{10} formen, cada par, el biciclo indanil unido a cada una de
las oxazolidinas;
cada línea ondulada (representada
1000 ), independientemente, representa un enlace
8 o un enlace 9 ;
T es un anión o un grupo aniónico como un
triflato, cloruro, hexafluoroantimoniato; y
M representa al metal lantánido.
El metal lantánido se selecciona entre los
metales lantanio, cerio, praseodimio, neodimio, prometio, samario,
europio, gadolinio, terbio, disprosio, holmio, erbio, tulio,
yterbio, y lutecio. Preferiblemente, el metal lantánido es
seleccionado entre lantano, europio, e yterbio.
En una realización, el ligando quiral de formula
(III) se selecciona preferiblemente entre
isopropyl-pybox, phenyl-pybox,
methylphenyl-pybox, indanyl-pybox, y
(R,R)-diphenyl-pybox.
En una realización, los sustituyentes R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10} del compuesto de formula (III) son
independientemente, fenilo; los enlaces C-R^{7} y
C-R^{10} son de tipo 10 ; y los
enlaces C-R^{8} y C-R^{9} son de
tipo 11 .
En otra realización, la presente invención se
refiere al proceso para la preparación del compuesto (VI), dicho
proceso anteriormente mencionado, en dónde el compuesto de formula
(V) obtenido se hace reaccionar con un ácido adecuado para
desproteger los dos átomos de nitrógeno y posteriormente con un
equivalente de un protector de nitrógenos, obteniéndose el
compuesto de fórmula (VI),
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} tienen la
misma definición que en el compuesto de formula (V); y
PG es un grupo protector de nitrógenos.
El término "ácido adecuado" se refiere a
cualquier ácido para desproteger los dos átomos de nitrógeno del
compuesto de formula (V). Preferiblemente dicho ácido es el ácido
trifluoroacetico, opcionalmente disuelto en diclorometano, o el
ácido clorhídrico en dioxano o en etil acetato.
La desprotección de los dos átomos de nitrógeno
se puede realizar a una temperatura entre 0ºC y temperatura
ambiente, habitualmente entre 15 y 25ºC, o entorno a 20 y 22ºC.
El término "grupo protector de nitrógenos"
(PG) se refiere a cualquier grupo protector de nitrógenos adecuado,
como son:
1) grupos acilo como el formil, trifluoroacetil,
ftalil, y p-toluenosulfonil;
2) grupos carbamato aromáticos como son el
benziloxicarbonil (Cbz o Z) y benziloxicarbonil sustituidos, y
9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc);
3) grupos carbamato alifáticos como son el
tert-butiloxicarbonil(Boc), etoxicarbonil,
diisopropilmetoxicarbonil, y aliloxicarbonil;
4) grupos carbamato de alquilo cíclicos como son
ciclopentiloxicarbonil y adamantiloxicarbonil;
5) grupos alquilo como son el trifenilmetil,
benzilo o benzilo sustituido como el
4-metoxibenzilo;
6) trialquilsilil como son el trimetilsilil o
t-Bu dimetilsilil; y
7) grupos que contienen tiol como son el
feniltiocarbonil y ditiasuccinoil.
Preferiblemente dicho grupo protector es Cbz o
Z.
En una realización, la presente invención se
refiere al proceso para la preparación del compuesto (VI), dicho
proceso anteriormente mencionado, en dónde el compuesto de fórmula
(VI) obtenido se hace reaccionar con un ácido trifluoroacético y un
dador de hidruro obteniéndose el compuesto de fórmula (VII),
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} tienen la
misma definición que en el compuesto de formula (V); y
PG es un grupo protector de aminas
(nitrógenos).
El término "dador de hidruro" se refiere a
un compuesto que presenta H en función de hidruro. Preferiblemente,
dicho dador de hidruro es un organosilano como el
Et(Me)_{2}SiH, Et_{3}SiH. Otros ejemplos de
dadores de hidruro incluyen al ácido fórmico, hidracina,
dihidronaftaleno, dihidroantraceno, y otros.
Los organosilanos conjuntamente con el ácido
trifluoroacético forman una de las combinaciones de reactivos más
usadas para la reacción de hidrogenación iónica ya que ácidos
carboxílicos, ésteres, amidas o nitrilos son estables y permanecen
inalterados en las condiciones de reacción. Preferiblemente, en la
reacción de síntesis del compuesto de fórmula (VII) se utilizan 15
equivalentes de ácido trifluoroacético y 7.5 equivalentes de
silano.
Preferiblemente, la reacción de hidrogenación
iónica del compuesto (VI) para la síntesis del compuesto (VII) se
realiza sin añadir otros disolventes; el ácido trifluoroacético y
el dador de hidruro ya actúan como disolventes.
En una realización, la presente invención se
refiere al proceso para la preparación del compuesto (VIII), dicho
proceso anteriormente mencionado, en donde el compuesto de fórmula
(VII) obtenido se hace reaccionar con un desprotector de nitrógenos
y oxígenos, obteniéndose el compuesto de fórmula (VIII).
El término "desprotector de nitrógenos y
oxígenos" alude a uno o varios agentes que realicen la función
de eliminar los grupos protectores de los átomos de oxigeno
(R^{1}, R^{2}, y R^{4}) y nitrógeno (PG) del compuesto de
formula (VII).
Preferiblemente, el sustituyente R^{4} en los
compuestos de formula (I), (IV), (V), (VI), y (VII) de la presente
invención, o en dichos compuestos utilizados en los procesos de la
presente invención, es un C_{1-6}alquilo
secundario. Preferiblemente, el sustituyente R^{4} del compuesto
de formula (I) es un C_{1-6}alquilo secundario.
Preferiblemente, el sustituyente R^{4} del compuesto de formula
(I), (V), (VI), y (VII) es
1-etilo-propilo.
\newpage
Por "C_{1-6}alquilo
secundario" se entiende un alquilo donde el átomo de carbón que
se une al átomo de oxigeno del compuesto de formula (I), (V), (VI),
o (VII), es un átomo de carbón con dos sustituyentes diferentes del
hidrógeno. Se trata de un alquilo ramificado, ramificación que se
encuentra en dicho átomo de carbón directamente unido al átomo de
oxigeno del compuesto de formula (I), (V), (VI), o (VII).
Debe indicarse que las posiciones de los
radicales en cualquier grupo molecular utilizado en las
definiciones pueden estar en cualquier punto de dicho grupo siempre
y cuando sean químicamente estables.
Entre los radicales utilizados en las
definiciones de las variables se incluyen todos los posibles
isómeros a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, pentilo
incluye 1-pentilo, 2-pentilo y
3-pentilo.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez
en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
El término "sal" tal y como se menciona en
la presente invención significa que comprende cualquier sal
estable, que puedan formar los compuestos de la presente invención,
en particular aquellos compuestos de fórmula (V), (VI), (VII), y
(VIII). Se prefiere las sales farmacéuticamente aceptables, que son
formas de sales no tóxicas. Las sales que no son farmacéuticamente
aceptables también están comprendidas en el alcance de la presente
invención, cuando se refieren a los intermedios que son útiles en
la preparación de los compuestos farmacéuticamente activos
finales.
Las sales farmacéuticamente aceptables
comprenden las sales no toxicas terapéuticamente activas que los
compuestos de fórmula (V), (VI), (VII), y (VIII) pueden formar. Las
sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de forma
conveniente mediante la reacción de la forma base del compuesto de
fórmula (V), (VI), (VII), o (VIII) con los ácidos adecuados, tales
como ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos clorhídrico,
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
similares; o con ácidos orgánicos, como por ejemplo, acético,
propanoico, hidroxiacetico, 2-hidroxipropanoico,
2-oxopropanoico, oxalico, malonico, succinico,
maleico, fumarico, malico, tartarico,
2-hidroxi-1,2,3-propano-tricarboxilico,
metanosulfonico, etanosulfonico, benzenosulfonico,
4-metilbenzeno-sulfonico,
ciclohexanosulfamico, 2-hidroxibenzoico,
4-amino-2-hidroxibenzoico,
y similares. Inversamente, la sal puede convertirse a la forma base
mediante el tratamiento con una agente alcalino.
El término "solvato" se refiere a aquellas
formas cristalinas de los compuestos de fórmula (V), (VI), (VII), o
(VIII) que contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de disolvente. Dado que el agua es un disolvente,
los solvatos también incluyen hidratos. El término
"pseudopolimorfo" es sinónimo de solvato ya que se aplica a
formas cristalinas polimórficas que tienen moléculas de disolvente
incorporadas en sus estructuras de red. Algunos ejemplos de solvatos
son hidratos y alcoholatos tales como metanolatos o etanolatos.
La presente invención se refiere también a los
intermedios y complejos de reacción descritos anteriormente en el
procedimiento de síntesis de la L-carbidopa.
En particular, la presente invención se refiere
a un intermedio de fórmula (V), sus sales, y sus solvatos:
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2}, son independientemente, un
grupo protector de oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es C_{1-6}alquilo
opcionalmente sustituido con fenilo;
C_{2-6}alquenilo;
C_{2-6}alquinilo; mono-, di-, o
tri-C_{3-10}cicloal-
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo; y
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo; y
R^{5} y R^{6} son, independientemente,
C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con
fenilo.
\newpage
En particular, la presente invención se refiere
a un segundo intermedio de fórmula (VI), sus sales, y sus
solvatos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2}, son independientemente, un
grupo protector de oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es C_{1-6}alquilo
opcionalmente sustituido con fenilo;
C_{2-6}alquenilo;
C_{2-6}alquinilo; mono-, di-, o
tri-C_{3-10}cicloal-
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo;
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo;
R^{5} y R^{6} son, independientemente,
C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con
fenilo; y
PG es un grupo protector de nitrógenos.
En particular, la presente invención se refiere
a un tercer intermedio de fórmula (VII), sus sales, y sus
solvatos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2}, son independientemente, un
grupo protector de oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es C_{1-6}alquilo
opcionalmente sustituido con fenilo;
C_{2-6}alquenilo;
C_{2-6}alquinilo; mono-, di-, o
tri-C_{3-10}cicloal-
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo; y
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo; y
PG es un grupo protector de nitrógenos.
\newpage
En particular, la presente invención se refiere
al complejo de coordinación de formula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2}, son independientemente, un
grupo protector de oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es C_{1-6}alquilo
opcionalmente sustituido con fenilo;
C_{2-6}alquenilo;
C_{2-6}alquinilo; mono-, di-, o
tri-C_{3-10}cicloal-
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo;
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} son
independientemente, hidrógeno, C_{1-6}alquilo, o
fenilo, siempre que al menos un sustituyente de los pares R^{7} y
R^{8}, y R^{9} y R^{10} sea C_{1-6}alquilo o
fenilo; o los pares de sustituyentes R^{7} y R^{8}, y R^{9} y
R^{10} formen, cada par, el biciclo indanil unido a cada una de
las oxazolidinas, en donde dicho biciclo es seleccionado entre
indanil, ...y....;
y
y
cada línea ondulada (representada por
1000 ), independientemente, representa un enlace
19 o un enlace 20 ;
T es un anión o un grupo aniónico; y
M representa un metal lantánido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I), (II), y (III),
así como el catalizador lantánido de la presente invención se
pueden encontrar en el mercado. Alternativamente, pueden
sintetizarse de acuerdo con las rutas sintéticas descritas en los
Ejemplos.
Particularmente para el caso del compuesto de
formula (I), este puede obtenerse de las siguientes reacciones.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Esquema
1
Formación del
\beta-cetoéster
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2}, son independientemente, un
grupo protector de oxígeno.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
un disolvente orgánico
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Esquema
2
Transesterificación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2}, son independientemente, un
grupo protector de oxígeno; y
R^{4} es C_{1-6}alquilo
opcionalmente sustituido con fenilo;
C_{2-6}alquenilo;
C_{2-6}alquinilo; mono-, di-, o
tri-C_{3-10}cicloal-
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo.
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Reacción de
metilación
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2}, son independientemente, un
grupo protector de oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es C_{1-6}alquilo
opcionalmente sustituido con fenilo;
C_{2-6}alquenilo;
C_{2-6}alquinilo; mono-, di-, o
tri-C_{3-10}cicloal-
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo.
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, una persona experta en la
materia reconocerá que el procedimiento de la presente invención
así como algunos de sus intermedios pueden ser utilizados para
obtener levodopa. Por ejemplo, en el caso en el que R^{3} sea
hidrógeno, la rotura del enlace N-N del producto
(VI) o (VII) llevaría a un precursor de levodopa o a levodopa.
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a un proceso donde el compuesto de fórmula (V), (VI) o
(VII) obtenido se hace reaccionar con un agente de rotura de
enlaces N-N, por ejemplo ioduro de samario.
Los siguientes ejemplos específicos se
proporcionan para ilustrar de manera adicional la invención y
diversas realizaciones preferidas sin pretender limitar el alcance
de la presente invención.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se hizo reaccionar la
3,4-dimetoxiacetofenona con carbonato de metilo con
NaH y THF a reflujo. La reacción tardó 3 horas en finalizar y se
produjo un crudo de reacción fácilmente purificable mediante
cromatografía en columna. El rendimiento de la reacción fue del
97%.
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El producto obtenido en la reacción (1) se
sometió a una transesterificación en presencia de un 20% de ZnO y
una variedad de alcoholes (primarios, secundarios, terciarios, y
quirales). La siguiente tabla 1 resume los resultados obtenidos.
Como puede observarse en la tabla 1, la reacción
de transesterificación del
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxopropanoato
de metilo, 1, con variedad de alcohol produjo los productos
deseados 3a-j con muy buenos rendimientos. A
excepción de las entradas 2 y 5, todas las reacciones necesitaron
como mucho 24 horas para acabar. Cabe destacar que en el caso de
utilizar alcoholes primarios (entrada 1) o secundarios (entradas
2-4), la transesterificación tiene lugar muy
rápidamente acabándose de 1 a 6 horas.
Por otro lado, si observamos la entrada 2 donde
el isopropanol es el alcohol utilizado por la transesterificación,
la reacción necesita más tiempo para finalizarse. Este hecho es
debido a que el isopropanol es volátil a las temperaturas de
reacción. Esto supone que su concentración en el medio de reacción
es muy pequeña provocando que se tenga ir llenando de nuevo el
balón de reacción con más isopropanol para que acabe la
reacción.
Esta tendencia en la reactividad de los
alcoholes dependiente de su punto de ebullición también se puede
hacer extensible a alcoholes terciarios donde el rendimiento final
varía con el punto de ebullición del alcohol de partida. Por lo
tanto, comparando los resultados obtenidos en las entradas 5 y 6
cuando se utilizó tert-butanol (p. eb=83ºC) sólo se obtuvo
un 63% de rendimiento, mientras que cuando se utilizó el menos
volátil 1-adamantanol (sublima a >200ºC) el
rendimiento del producto aislado fue de 87%. Este resultado en la
obtención del \beta-cetoéster adamantílico 3f es
mucho mejor que cuando se utilizaba inicialmente Zn en polvo como
catalizador.
Ademas, queda demostrado en las entradas
7-9 que este protocolo no sólo estaba limitado por
alcoholes alifáticos sino que la reacción se podía generalizar a
otros tipos de alcoholes como por ejemplo alcoholes bencílicos,
alílicos o propargílicos.
Adicionalmente, cuando se utilizó un alcohol
quiral con gran impedimento estérico como el mentol, la reacción de
transesterificación volvió a funcionar de manera excelente dando el
producto deseado 3j con un 99% de rendimiento (entrada 10). Cabe
mencionar también que la reacción se ensayó utilizando sólo 1.5
equiv. de mentol sin ningún cambio significativo en los
rendimientos finales de la reacción. Por lo tanto, este protocolo
debería ser adecuado incluso para casos donde el uso de un gran
exceso de alcohol quiral es indeseable ya que normalmente los
precios de estos alcoholes suelen ser elevados.
Por otro lado, cabe mencionar que la reacción de
transesterificación es específica para la transesterificación de
\beta-cetoésteres. Otros ésteres como
\alpha-cetoésteres o ésteres normales no
reaccionaron con las condiciones de reacción usadas (entradas 13 y
14). Esta diferencia de reactividad nos ofreció la posibilidad de
llevar a cabo la transesterificación de manera quimioselectiva.
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\vskip1.000000\baselineskip
Para llevar a cabo la reacción quimioselectiva
se utilizó el \beta-cetoéster 10 que contenía un
\beta-cetoéster y un éster etílico aislado en su
estructura. De hecho, cuando se hizo reaccionar 1 bajo catálisis de
ZnO con un exceso de 2,4-dimetilpentanol sólo se
obtuvo un único producto monosustituido con un 92% de
rendimiento.
La quimioselectividad del proceso se estableció
unívocamente gracias a espectros de RMN bidimensionales HMBC ya que
se obtuvieron picos cruzados entre resonancia de ^{13}C del
carbonilo C_{b} (167 ppm) y las resonancias de ^{1}H de los
hidrógenos H_{a} (4,59 ppm) y H_{c} intercarbonílico (3,44
ppm). Por lo tanto, quedó demostrado que la sustitución se había
llevado a cabo selectivamente en la parte
\beta-dicarbonílica.
(Referencia: Tetrahedron, 2008, 64,
9258-9263)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
La reacción aquí representada se realizó de
manera sencilla utilizando yoduro de metilo como agente metilante
con K_{2}CO_{3} como base. Los productos obtenidos presentaban
un rendimiento del 99%. La siguiente tabla resume los resultados
obtenidos. Cabe indicar que se han utilizado también
\beta-cetoésteres que no se protegen en la
presente invención.
Como se puede apreciar en la siguiente tabla 2
los rendimientos son prácticamente cuantitativos una vez purificado
el producto deseado por cromatografía en columna.
Se hicieron reaccionar los
\beta-cetoésteres utilizados anteriormente y el
azodicarboxilato de di-tert-butilo
utilizando triflato de metales lantanidos como catalizadores, y
diferentes ligandos quirales. También se varió la temperatura para
intentar aumentar el exceso enantiomérico generado. En las
siguiente tablas 3 y 4 se resume los resultados obtenidos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, en la adición de Michael se
utilizaron los \beta-cetoésteres 12i y 12f (Tabla
3) sintetizados anteriormente, con azodicarboxilato de
di-tert-butilo como electrófilo catalizados para triflatos
de europio y de yterbio. En cuanto a los ligandos quirales
escogimos el isopropilpybox y dado que los materiales de partida
tienen un anillo bencénico, pensamos también en la posibilidad de
introducir anillos aromáticos en el ligando. Este hecho podría
crear interacciones tipos \pi-stacking entre los
\beta-cetoésteres de partida y el ligando quiral
pybox ayudando a generar más enantioinducción. En la tabla 3
se resumen los resultados de esta reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos muestran como
generalmente tanto el Eu^{3+} como el La^{3+} reaccionan más
rápidamente que el Yb^{3+}. Una posible explicación de este hecho
radica en el radio iónico de los metales ya que el radio catiónico
del lantano y del europio son más grandes que el del yterbio
(1,032, 0,947 y 0,868 \ring{A} respectivamente). Es posible que a
los reactivos les cueste más de llegar a coordinarse cuando el
yterbio es el catalizador y esto hace que consecuentemente la
reacción sea más lenta.
Por otro lado, en términos de enantioinducción
los lantánidos más pequeños son los que generan más asimetría en
los productos finales. A parte del La^{3+} donde los resultados
de exceso enantiomérico (e.e) no son demasiado buenos, el yterbio se
muestra como el lantánido más enantioselectivo utilizando
cualquiera de los dos ligandos quirales pybox. Además,
observando los resultados por los dos ligandos quirales, el que nos
da mejores resultados es el phenyl-pybox,
obteniéndose en algún caso una ganancia importante de exceso
enantiomérico.
Por otro lado, si nos fijamos en el efecto que
tiene el impedimento estérico en el nucleófilo de partida podemos
apreciar que el adamantilo aporta una ganancia muy importante en
los resultados de inducción de la asimetría. Por ejemplo, cuando
partimos del \beta-cetoéster metílico 12i en el
mejor caso se obtiene utilizando Yb(OTf)_{3} y el
ligando phenyl-pybox a temperatura ambiente un 53% de
e.e. En cambio, cuando se aumenta el volumen del
\beta-cetoéster de partida
(\beta-cetoéster adamantílico 12f) llegamos a la
obtención del producto casi enantiopuro (98% e.e) utilizando el
mismo sistema catalítico y las mismas condiciones de reacción.
En la tabla 4 se evalúa la reacción de Michael
para una batería bastante amplia de
\beta-cetoésteres diferentes. A priori, tal
como se había comprobado para \beta-cetoésteres
cíclicos, se esperaba que a medida que el impedimento estérico del
grupo éster fuera más grande la generación de asimetría en los
aductos de Michael también aumentaría. No obstante, como con el
\beta-cetoéster adamantílico 12f no se había
podido realizar con éxito la reacción de desoxigenación, nos
interesaba mucho conseguir aductos de Michael provenientes de
\beta-cetoésteres secundarios con excesos
enantioméricos muy elevados.
Por lo tanto, se hizo reaccionar los
\beta-cetoésteres anteriores y el azodicarboxilato
de di-tert-butilo con el ligando quiral
(R,R)-phe-pybox bajo catálisis lantánida.
Adicionalmente algunas reacciones se han llevado a cabo a diferentes
temperaturas para apreciar si existía ganancia de asimetría en los
productos finales.
Los resultados obtenidos resumidos en la tabla 4
anterior muestran como otra vez el Eu^{3+} cataliza la reacción
de Michael mucho más rápidamente que el Yb^{3+}. Este hecho ya se
había comentado anteriormente y su posible explicación radicaba en
el radio iónico del metal que al ser el Yb más pequeño que el Eu
podría hacer que a los reactivos les costara más coordinarse al
centro metálico.
Por otro lado, como también se había visto
anteriormente el lantánido más pequeño es el que genera más
asimetría Si comparamos los excesos enantioméricos obtenidos en las
entradas 2 y 8, donde la reacción fue catalizada por Eu^{3+} y
Yb^{3+} y a temperatura ambiente, en ambos casos se obtuvo un
mejor resultado de enantioinducción cuando se utilizó Yb^{3+}
como catalizador. Cabe indicar, no obstante, que aunque sea más
enantioselectivo, la ganancia de exceso generada no supera en
ningún caso más del 5%.
Otro hecho a destacar es la reactividad del
\beta-cetoéster. Con los resultados obtenidos, se
observa claramente que la reactividad depende directamente del
volumen del grupo éster en que los 13-cetoéster
primarios reaccionan más rápidamente que los secundarios y éstos
más que los terciarios (entradas
1-2-3-5-7
y 8). No obstante, como es de esperar, cuanto más volumen mejores
excesos enantioméricos se obtienen llegando en algún caso al 97% de
e.e.
Por último, la entrada 2 muestra los resultados
obtenidos cuando la reacción se ensayó a dos temperaturas de
reacción diferentes y fue catalizada con Eu3+. Aunque baje la
temperatura de reacción, la ganancia en asimetría del producto final
es prácticamente insignificante. De hecho, bajando 25ºC la
temperatura la reacción se vuelve muy lenta y únicamente se gana un
1% de exceso enantiomérico.
Por lo tanto, una vez vistos los resultados
anteriores quedó claro que el impedimento estérico era un factor
muy importante a la hora de obtener enantiopureza en los productos
finales, pero que, por otro lado, este impedimento nos limitaba la
reactividad del \beta-cetoéster inicial. Por este
motivo, los \beta-cetoésteres que nos podrían dar
mejores resultados teniendo en cuenta los dos factores mencionados
eran los \beta-cetoésteres secundarios, ya que
eran bastante reactivos y los excesos enantioméricos obtenidos eran
bastante buenos.
De esta manera, el siguiente paso para obtener
mejores resultados de asimetría fue la utilización de ligandos
quirales tipo pybox más voluminosos. Como se ha explicado en
la introducción, hay diversos ligandos de la familia pybox
que se han utilizado en diversas reacciones asimétricas con buenos
resultados. Teniendo en cuenta que en nuestro caso se parte de un
\beta-cetoéster de partida que contiene un anillo
bencénico, y que el ligando phenyl-pybox nos había
ido mucho mejor que su homólogo isopropílico, se optó por utilizar
ligandos que tuvieran anillos bencénicos situados cerca del centro
metálico y que fueran más voluminosos que el
phenyl-pybox. Por esto, se utilizaron los ligandos
indanyl-pybox y diphenyl-pybox.
Adicionalmente, se pensó también en variar un
poco el espaciador entre las dos bisoxazolinas del ligando y se
sintetizó un derivado donde el espaciador era una molécula de
xanteno. A priori, pensamos que el ligando xanténico podría
generar más enantioinducción que un ligando pybox de las
mismas características ya que la cavidad donde se coordina la el
lantánido era más pequeña y, por tanto, se encontraba más
impedida.
Ligandos pybox y xanbox
sintetizados.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
4.1
Todos los ligandos utilizados hasta el momento
eran comerciales y su precio era bastante asequible. No obstante,
aunque el ligando (S,R)-indanyl-pybox 13
también era comercial, su precio era bastante más elevado. Por lo
tanto, aprovechando que tenían que sintetizarse los otros dos
ligandos quirales también se produjo su síntesis.
La síntesis de los ligandos pybox se
puede clasificar en tres categorías diferentes, siendo las dos
últimas modificaciones del pybox ya preformado:
A) La construcción de los anillos de oxazolina
comienza con una piridina simétrica disustituida con un derivado de
un ácido carboxílico (el espaciador bisustituido) y dos
equivalentes de un \beta-aminoalcohol ópticamente
activo (el mensajero quiral).
B) Modificación del espaciador.
C) Modificaciones de los grupos quirales en los
anillos de oxazolina.
El método A tiene muchas variantes. La mayoría
de estas variantes son simples modificaciones del protocolo
original. Por otro lado, existen algunas otras más originales que
influyen en la quiralidad del ligando formado. Por esta razón en las
siguientes líneas sólo se hablará con detalle del método A.
El esquema 4 representa las variantes más
utilizadas de la reacción de formación de los ligandos pybox
partiendo del dicloruro del ácido
2,6-dicarbonilpiridina, el cual reacciona con dos
equivalentes de \beta-aminoalcohol quiral para dar
lugar a la correspondiente bis-amida. Esta
bis-amida es el intermedio sintético clave a partir
del cual aparecen las diferentes vías sintéticas para llegar a los
ligandos finales.
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Esquema
4
Síntesis de ligandos
pybox
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\vskip1.000000\baselineskip
La vía A1 que se utilizó por primera vez por
Corey et al (J. Am. Chem. Soc, 1991, 728) consiste en
la transformación de la bis-amida intermedia con
SOCl_{2} con el correspondiente bis-dicloruro que
se cicló posteriormente bajo diferentes condiciones básicas.
Asimismo, los grupos hidroxilos de la bis-amida
reaccionaron con cloruro de tosilo o de mesilo transformándolos en
buenos grupos salientes, haciéndolos así sensibles a la ciclación
bajo condiciones básicas (método A2) (Desimoni et al.
Tetrahedron, 2001, 10203-10212.)
\newpage
Algunas veces la bis-amida puede
ser (más o menos fácilmente) ciclada bajo otras condiciones, con
Bu_{2}SnCl_{2} (Lowentahl et al. Tetrahedron
Lett., 1990, 6005; Desimoni et al Tetrahedron,
1996, 13649) bajo reflujo de xileno (método A3), o con las
condiciones usadas por Evans et al. (J. Am. Chem.
Soc., 1991, 113, 726. J. Angew. Chem., Int. Ed.
Engl., 1992, 430) donde se utiliza
Ph_{3}P/CCl_{4}/Et_{3}N (método A4). Por último, el método
más directo consiste en el uso de agentes de deshidratación (método
A5) tal como ácido metanosulfónico en CH_{2}Cl_{2} eliminando el
agua formada del medio de reacción (Ginotra, S. K.; Singh, V.
Tetrahedron, 2006, 3571-3581).
En cuanto a la síntesis de ligandos pybox
bisustituidos existen dos métodos bastante atractivos dependiendo
de los cuales la estereoquímica del ligando final se ve afectada
(esquema 5).
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Esquema
5
Síntesis de ligandos
pybox
bisustituidos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro de los derivados muy utilizados en la
síntesis de ligandos pybox es la
2,6-dicianopiridina simétrica (esquema 5 parte
superior), la cual se puede hacer reaccionar con dos equivalentes
de \beta-aminoalcohol ópticamente activo (método
A7) o de 1,2-diol (método A8). Estos dos métodos
son eficientes a la hora de sintetizar pybox's
4,5-disutituidos, y el hecho más importante de ambos
métodos es que las configuraciones absolutas del diol o del
aminoalcohol se retiene en el pybox final.
Otro hecho que debe tenerse en cuenta es la
configuración de los sustituyentes en el pybox
4,5-disustituidos ya que ésta tiene una relevancia
muy importante en la eficacia y en la enantioselectividad inducida
en el proceso catalítico. Si nos fijamos en el esquema anterior,
pero en la parte inferior, se aprecia como utilizando métodos
distintos de la ciclación se puede conseguir generar ligandos de
configuraciones diferentes. Así, si se utiliza el método A3
utilizando las condiciones descritas por Masamune se consiguen
ligandos con la misma configuración que el aminoalcohol de partida.
Por otro lado, cuando se utilizan métodos básicos de ciclación (A1,
A2) se obtienen ligandos con inversión de configuración.
Por lo tanto, ante los precedentes anteriores,
partiendo del dicloruro del ácido 16 y haciéndolo reaccionar con el
aminoalcohol 17 se obtiene la bisamida 18 con buen rendimiento
químico. tilizando el método A1 descrito en los párrafos anteriores
con dos pasos se consigue sintetizar el ligando
(R,R)-diphenylpybox con un rendimiento global del
74%. Esta síntesis se representa en el esquema siguiente.
\newpage
Esquema
6
Síntesis del ligando
(R,R)-diphenylpybox
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso del ligando quiral
(S,R)-indanylpybox, se utiliza la misma metodología
anterior para sintetizar el derivado 14. Así, se parte del
(1S,2R)-1-aminoindan-2-ol
20 para llegar a la bisamida 21 con un 87% de rendimiento. En esta
ocasión, en lugar de utilizar métodos básicos de ciclación como en
el caso anterior, se utilizó el método descrito por Jiang y col.
donde mediante la acción de un ácido de Lewis como el trifloruro de
Boro se procede a la ciclación de la bisamida 21 con retención de
configuración (esquema 7). El rendimiento global en este caso fue de
52%.
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Esquema
7
Síntesis del ligando
(S,R)-indanylpybox
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Para finalizar la síntesis de ligandos, para
intentar cambiar el espaciador entre las dos bisoxazolinas se
procedió a la síntesis del ligando
(R,R)-difenilxanbox. Cabe indicar que
contrariamente que para los ligandos pybox, no se encontró
ningún ejemplo en la literatura de la síntesis de este ligando.
Por lo tanto, se carboxiló (Nowick et al.
J Am. Chem. Soc, 1990, 112, 8902-8906)
el derivado 22 llegando a la obtención del diácido 23 con
rendimientos prácticamente cuantitativos. Éste, se hizo reaccionar
con cloruro de tionilo a reflujo de cloroformo y se obtuvo el
dicloruro del ácido
9,9-dimetil-2,7-di-tert-butil-4,5-xantoico
24 también con rendimientos cuantitativos. A continuación, el
dicloruro de ácido 24 reaccionó con el aminoalcohol difenílico
quiral 17 llegando al intermedio bisamídico 25, el cual se cicló
(Iwasa et al.. Tetrahedron Letters, 2004,
2121-2124; Phomkeona et al. Tetrahedron,
2008, 1813-1822) con cloruro de mesilo
obteniéndose el ligando deseado con un rendimiento global del 86%
(esquema 8).
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Esquema
8
Síntesis del ligando
(R,R)-diphenylxanbox
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Una vez sintetizados los ligandos quirales, se
prosiguió en la optimización de la reacción de Michael
enantioselectiva. Por lo tanto, se hicieron reaccionar los
\beta-cetoésteres utilizados anteriormente
(primarios, secundarios y terciarios) y el azodicarboxilato de
di-tert-butilo utilizando triflato de europio o de yterbio
como catalizador. Por otro lado, también se varió la temperatura
para intentar aumentar el exceso enantiomérico generado. En la
tabla siguiente se resumen los resultados obtenidos (tabla 5,
esquema 9).
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Esquema
9
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Teniendo presentes los resultados anteriores,
como ya habíamos previsto, si aumentábamos el impedimento estérico
del ligando también se aumentaba la inducción de la asimetría de
los productos obtenidos. Concretamente, el ligando que dio más
buenos resultados fue, como era de esperar, el
(R,R)-diphenylpybox. Adicionalmente, además de
aumentar la asimetría de los productos finales, estos ligandos más
impedidos hacían que la reacción fuera más rápida que cuando se
utilizaba phenyl-pybox como ligando.
Cabe indicar que los mejores excesos
enantioméricos se obtienen con \beta-cetoésteres
terciarios ya que son los que tienen el máximo volumen cerca del
centro catalítico (entradas 6-8). Así, en la
mayoría de \beta-cetoésteres terciarios se
obtienen prácticamente los productos enantiopuros. No obstante, el
hecho de que las reacciones fueran más rápidas, nos permitió
también disminuir la temperatura de la reacción en algunos
experimentos. Este hecho comportó también una ganancia de 3 a 4% de
e.e llegando en algunos casos a la obtención de aductos de Michael
enantiopuros para \beta-cetoésteres secundarios
como los de la entrada 2 y 3 de la tabla anterior (entradas
2-4).
Por otro lado, como sucedía con los otros
ligandos quirales, las reacciones de Michael eran catalizadas mucho
más rápidamente para el Eu^{3+} que para el Yb^{3+}. En muchos
casos, aunque el Yb^{3+} generaba más e.e., las reacciones ni tan
siquiera llegaron a concluirse.
Por contra, un hecho sorprendente que queda
reflejado en la tabla anterior es el nulo poder generador de
asimetría del ligando (R,R)-difenilxanbox. El hecho de
variar el espaciador entre las bisoxazolinas quirales introduciendo
un derivado xanténico nos hizo pensar que el ligando podría tener
un fuerte carácter enantioselectivo ya que ambas bisoxazolinas
quedaban más cerca espacialmente hablando la una respecto de la
otra. En consecuencia, el espacio donde debe coordinarse el
lantánido sería más pequeño y esto afectaría de forma positiva a la
generación de asimetría.
No obstante, creemos que este espacio es
demasiado pequeño y provoca que no exista una coordinación de todas
las especies coordinadas al lantánido al mismo tiempo, hecho que
impide generar asimetría en los productos. Este comportamiento queda
claro en la figura 1 donde se representan diferentes espectros de
RMN de protón tanto de los reactivos de partida como de los
complejos que se forman al añadir el ligando
(R,R)-diphenylxanbox y el lantano en el crudo de
reacción.
El espectro A pertenece a un espectro de protón
del ligando libre en CD_{3}CN. Cabe indicar que el ligando libre
es poco soluble en acetonitrilo y esto hace que las señales es vean
amplias y poco definidas. Para ver los espectros de ligando
(R,R)-diphenylxanbox 26 bien definidos debe
utilizarse CDCl_{3} con disolvente ya que es perfectamente
soluble (mirar espectro ^{1}H RMN de 35 en CDCl_{3}).
Si añadimos 1 equivalente de
La(OTf)_{3} a la solución anterior (espectro B), se
forma un complejo binario con las dos especies que en CD_{3}CN es
soluble y hace que el espectro de ^{1}H obtenido esté bien
definido. Por otro lado, si nos fijamos en los protones
bisoxazolínicos o los xanténicos, sus señales se han desplazado a
unos desplazamientos químicos diferentes que para el ligando libre.
Esto corrobora que el La^{3+} está coordinado al ligando
quiral.
Por otro lado, cuando se añade un equivalente de
\beta-cetoéster a la mezcla anterior (espectro
C), no se observa ningún cambio. Esto puede ser debido a que el
\beta-cetoéster es demasiado voluminoso como para
poderse coordinar con el complejo binario. Este hecho nos
corroboraría el poco exceso enantiomérico obtenido en los productos
finales en la reacción de Michael ya que al no poder existir la
coordinación del \beta-cetoéster con el centro
catalítico quiral, la catálisis enantioselectiva tampoco puede
existir.
En resumen, se había comprobado otra vez que el
impedimento estérico era una variable clave para inducir asimetría
en los aductos de Michael. Además, había quedado claro que este
impedimento podía generarse tanto en los materiales de partida de
la reacción como en los ligandos quirales. De esta manera, se habían
obtenido aductos de Michael en algunos casos enantiopuros, cosa que
nos permitía seguir con la síntesis de
L-Carbidopa.
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Una vez tenemos los aductos de Michael deseados
y además con buenos excesos enantioméricos, el siguiente paso de la
síntesis fue la reducción del carbonilo cetónico del producto
obtenido en el paso anterior.
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Con el fin de disminuir el máximo impedimento
estérico de los aductos para poderlos reducir, se llevó a cabo una
desprotección de los grupos tert-butoxicarbonil
hidrazínicos y su posterior monoprotección con coloruro de becilo.
Adicionalmente, realizando la protección con un grupo bencílico se
conseguía una mayor estabilidad del aducto en condiciones más
drásticas de reacción. En la tabla siguiente (tabla 6) se resumen
los resultados de estas protecciones.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los rendimientos obtenidos después de purificar
los productos mediante cromatografía en columna de los productos
monoprotegidos fueron muy buenos. Como ya se ha apuntado, los
espectros de protón de estos productos al estar más bien definidos
eran un indicativo de que se había disminuido el volumen de la
molécula final.
Por lo tanto, ahora teníamos una batería
importante de aductos de Michael monoprotegidos para ensayar la
reacción de desoxigenación. Pensamos en variar las concentraciones
de los reactivos, cambiar el silano y/o introducir aditivos para
incrementar los rendimientos finales. La tabla 7 resume los
resultados obtenidos.
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Rendimientos correspondientes a los productos
aislados. b) Se han utilizado 5 eq. de CH_{2}Cl_{2} como
disolvente. c) Rendimientos entre paréntesis calculados por RMN.
Tal como muestra en la tabla 7 se pudieron
desoxigenar todos los aductos de Michael. No obstante, la reducción
del aducto tert-butílico nos generaba muchos subproductos de
reacción desconocidos debido a la hidrólisis del grupo éster por
parte del ácido trifluoroacético. Esta hidrólisis sólo afectaba a
los aductos terciarios ya que en ningún caso se observó este
comportamiento en los otros materiales de partida.
Observando con detalle los resultados
representados en la tabla anterior, se aprecia como la velocidad de
reacción depende mayoritariamente de si se utiliza una atmósfera
inerte o no durante la reacción. En todos los casos en que se
utilizaron tamices moleculares y se satura el medio de reacción con
Argón, las reacciones finalizan más rápidamente.
Por otro lado, otro hecho que es importante de
comentar es el efecto del impedimento estérico. Si nos fijamos en
los resultados anteriores, a medida que vamos incrementando el
volumen del grupo éster en los reactivos de partida, el tiempo
necesario para finalizar la reacción es mayor. No obstante, para los
aductos de Michael más voluminosos se obtuvieron los productos
deseados, los cuales su enantiopureza era del 98% y 100%
respectivamente.
Por lo tanto, una vez se había obtenido el
producto desoxigenado de forma enantioselectiva, el último paso
para finalizar la síntesis fue la desprotección de todos los grupos
protectores.
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Se debían hidrolizar el grupo éster,
descarboxilar el grupo hidrazínico y desmetilar los dos grupos
metoxis del anillo bencénico.
En primer lugar, se pensó en saponificar los
aductos reducidos anteriormente, tal como Lasa y col. (Lasa et
al. Tetrahedron: Asynznietry, 2005,
4022-4033) publicaron en el año 2005 con productos
similares, para proceder posteriormente a la desprotección del
grupo Cbz hidrazínico. No obstante, en los casos en que se probó la
reacción no se obtenía el ácido carboxílico correspondiente, sino
que se obtenían mezclas de producto de partida y producto final.
Además, aunque se forzara la reacción incrementando la temperatura,
los equivalentes de base o la propia base, no sólo la reacción no
finalizaba, sino que aparecían productos secundarios.
Por lo tanto, viendo estos precedentes se pensó
en utilizar medios de reacción más fuertes para que la hidrólisis
del éster finalizara completamente. Se pensó (Ung et al. J. Org.
Chem. 2002, 227-233; Selvam et al. J.
Med. Chem. 2007, 50, 4656-4664) usar HCl
6N en un tubo cerrado y calentarlo a ebullición. En este caso, se
observó la desprotección total del carbamato hidrazínico. No
obstante, la hidrólisis del éster sólo se daba completamente en los
casos donde el éster era poco voluminoso, como por ejemplo para los
materiales de partida metílicos o isopropílicos, 51% y 81% e.e
respectivamente.
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No se aportan los resultados de rendimientos de
esta reacción ya que nos interesaba llegar a los productos
hidrolizados con el mayor exceso enantiomérico posible. Por lo
tanto, se abandonó esta vía de desprotección ya que no se conseguía
obtener productos hidrolizados de más de 81% de exceso
enantiomérico.
Finalmente, se intentó eliminar los grupos
protectores con tribromuro de boro. Arthur Felix (J. Org.
Chem., 1974, 1427-1429) describió en el
año 1974 conversiones de gran variedad de ésteres a sus
correspondientes ácidos carboxílicos utilizando el ácido de Lewis
mencionado anteriormente en CH_{2}Cl_{2}. Por otro lado, todos
los productos que aparecen en este artículo son aminoácidos o
péptidos de cadena corta y las aminas resultantes permanecen
desprotegidas cuantitativamente. Por lo tanto, teniendo en cuenta
que nuestro producto tenía unas características parecidas a los
productos utilizados por A. Felix, nos planteamos el uso de
tribromuro de Boro en el sí de cloruro de metileno como agente
desprotector.
Cabe indicar que esta reacción se llevó a cabo
utilizando el aducto desoxigenado 28c ya que éste se había obtenido
con una enantiopureza del 98% en la reacción de Michael
enantioselectiva (esquema 10). La configuración absoluta del
(S)-L-Carbidopa se determinó
gracias a la determinación de su poder rotatorio óptico comparándolo
posteriormente con el de la literatura. (Milne, G. W.A. Drugs:
Synonyms & Properties, 2000, 1280pp).
\newpage
Esquema
10
Obtención de
(S)-L-Carbidopa
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Por lo tanto, utilizando la metodología anterior
se pudo obtener el producto objetivo con muy buen rendimiento
químico y con una enantiopureza del 97,5%. Además, se había
obtenido el enantiómero de configuración absoluta S si se utilizaba
un ligando quiral de configuración contraria. Es decir, si se
utiliza un pybox de configuración R se obtendrá a
posteriori la molécula de Carbidopa con configuración S,
y si se utiliza el ligando S el producto obtenido será el
R. Cabe indicar que este comportamiento ya se observó en el
apartado anterior donde los aductos de Michael cíclicos obtenidos
eran siempre de configuración absoluta contraria a la del ligando
quiral.
El esquema siguiente resume la síntesis del
antiparkinson L-Carbidopa (esquema 11). En este
esquema se representa la reacción de Michael enantioselectiva y las
siguientes reacciones de la síntesis con el aducto 28c ya que fue
el único con el cual se llegó a la molécula objetivo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
11
Síntesis total de
(S)-L-Carbidopa
Claims (14)
1. Proceso para la preparación de un compuesto
de fórmula (V), sus sales, y solvatos,
dicho proceso comprendiendo la
reacción en un medio de reacción apropiado de un
\beta-cetoéster de fórmula (I), un dicarboxilato
de fórmula (II), un ligando quiral de fórmula (III), y un
catalizador
lantánido,
en
donde
R^{1} y R^{2}, son independientemente, un
grupo protector de oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es C_{1-6}alquilo
opcionalmente sustituido con fenilo;
C_{2-6}alquenilo;
C_{2-6}alquinilo; mono-, di-, o
tri-C_{3-10}cicloal-
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo;
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo;
R^{5} y R^{6} son, independientemente,
C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con
fenilo;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} son
independientemente, hidrógeno, C_{1-6}alquilo, o
fenilo, siempre que al menos un sustituyente de los pares R^{7} y
R^{8}, y R^{9} y R^{10} sea C_{1-6}alquilo o
fenilo; o los pares de sustituyentes R^{7} y R^{8}, y R^{9} y
R^{10} formen, cada par, el biciclo indanil unido a cada una de
las oxazolidinas; y
cada línea ondulada (representada por
1000 ), independientemente, representa un enlace
52 o un enlace 53 .
2. El proceso según la reivindicación 1, en
dónde el compuesto de formula (V) obtenido se hace reaccionar con
un ácido adecuado para desproteger los dos átomos de nitrógeno y
posteriormente con un equivalente de un grupo protector de
nitrógenos, obteniéndose el compuesto de fórmula (VI),
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} tienen la
misma definición que en la reivindicación 1; y
PG es un grupo protector de nitrógenos.
3. El proceso según la reivindicación 2, en
dónde el compuesto de fórmula (VI) obtenido se hace reaccionar con
un ácido trifluoroacético y un dador de hidruros obteniéndose el
compuesto de fórmula (VII),
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} tienen la
misma definición que en la reivindicación 1; y
PG es un grupo protector de nitrógenos.
4. El proceso según la reivindicación 3, en
donde el compuesto de fórmula (VII) obtenido se hace reaccionar con
un desprotector de nitrógenos y oxígenos, obteniéndose el compuesto
de fórmula (VIII).
5. El proceso según la reivindicación 1, 3 o 4,
en donde el compuesto de fórmula (V), (VI) o (VII) obtenido se hace
reaccionar con un agente de rotura de enlaces
N-N.
6. Proceso, según la reivindicación 5, en el que
el agente de rotura de enlaces N-N es ioduro de
samario.
7. El proceso según cualesquiera de las
reivindicaciones 1-6, en donde R^{4} es un
C_{1-6}alquilo secundario.
8. El proceso según cualesquiera de las
reivindicaciones 1-6, en donde R^{4} es
1-etilo-propilo.
9. El proceso según cualesquiera de las
reivindicaciones 1-6, en dónde M es seleccionado
entre lantano, europio, e yterbio.
10. El proceso según cualesquiera de las
reivindicaciones 1-6, en dónde R^{7}, R^{8},
R^{9}, R^{10} son independientemente, fenilo; los enlaces
C-R^{7} y C-R^{10} son de tipo
57 ; y los enlaces C-R^{8} y
C-R^{9} son de tipo 58 .
11. Un compuesto de formula (V) tal y como está
representado en la reivindicación 1, sus sales, y sus solvatos, en
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} tienen
la misma definición que en la reivindicación 1.
12. Un compuesto de formula (VI) tal y como está
representado en la reivindicación 2, sus sales, y sus solvatos, en
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y PG tienen la misma
definición que en la reivindicación 1.
13. Un compuesto de formula (VII) tal y como
está representado en la reivindicación 3, sus sales, y sus
solvatos, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y PG tienen
la misma definición que en la reivindicación 1.
14. Un compuesto de formula (IV),
en
donde
R^{1} y R^{2}, son independientemente, un
grupo protector de oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es C_{1-6}alquilo
opcionalmente sustituido con fenilo;
C_{2-6}alquenilo;
C_{2-6}alquinilo; mono-, di-, o
tri-C_{3-10}cicloal-
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo;
quilo opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquilo;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} son
independientemente, hidrógeno, C1.6alquilo, o fenilo, siempre que
al menos un sustituyente de los pares R^{7} y R^{8}, y R^{9} y
R^{10} sea C_{1-6}alquilo o fenilo; o los pares
de sustituyentes R^{7} y R^{8}, y R^{9} y R^{10} formen,
cada par, el biciclo indanil unido a cada una de las
oxazolidinas;
cada línea ondulada (representada por
1000 ), independientemente, representa un enlace
63 o un enlace 64 .
T es un anión o un grupo amónico; y
M representa un metal lantánido.
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|---|---|---|---|
| ES200901672A ES2333089B1 (es) | 2009-07-24 | 2009-07-24 | Procedimiento e intermedios para la preparacion de l-carbidopa. |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102432496A (zh) * | 2011-12-23 | 2012-05-02 | 浙江手心医药化学品有限公司 | 一种卡比多巴的精制方法 |
| CN114478303A (zh) * | 2022-02-23 | 2022-05-13 | 浙江野风药业股份有限公司 | 一种卡比多巴的合成方法 |
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| WO2004052841A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Carbidopa prodrugs and uses thereof |
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2009
- 2009-07-24 ES ES200901672A patent/ES2333089B1/es active Active
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|---|
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| CN102432496B (zh) * | 2011-12-23 | 2013-01-30 | 浙江手心医药化学品有限公司 | 一种卡比多巴的精制方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2333089B1 (es) | 2010-11-29 |
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