HU226022B1 - Process for preparation pharmaceutical composition combination of hypertensin converting enzyme inhibitor with a diuretic for treating microcirculation disorders - Google Patents
Process for preparation pharmaceutical composition combination of hypertensin converting enzyme inhibitor with a diuretic for treating microcirculation disorders Download PDFInfo
- Publication number
- HU226022B1 HU226022B1 HU0004544A HUP0004544A HU226022B1 HU 226022 B1 HU226022 B1 HU 226022B1 HU 0004544 A HU0004544 A HU 0004544A HU P0004544 A HUP0004544 A HU P0004544A HU 226022 B1 HU226022 B1 HU 226022B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- indapamide
- diuretic
- perindopril
- pharmaceutical composition
- weight
- Prior art date
Links
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 title claims description 17
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 2
- 108010072661 Angiotensin Amide Proteins 0.000 title 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 title 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 claims description 25
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical group C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 17
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 16
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 7
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 7
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 6
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 6
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 6
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims description 6
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 6
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 6
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 6
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 5
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical class CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 claims description 5
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 3
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007522 altizide Drugs 0.000 claims description 2
- VGLGVJVUHYTIIU-LLVKDONJSA-N altizide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1N[C@@H](CSCC=C)NS2(=O)=O VGLGVJVUHYTIIU-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 claims description 2
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 claims description 2
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 2
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 claims description 2
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 claims description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 claims description 2
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 claims description 2
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 claims description 2
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 2
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 claims description 2
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 3
- CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N Cicletanine Chemical compound O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950008955 butizide Drugs 0.000 claims 1
- HGBFRHCDYZJRAO-UHFFFAOYSA-N butizide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC(C)C)NC2=C1 HGBFRHCDYZJRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 claims 1
- 229960001932 cicletanine Drugs 0.000 claims 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 claims 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- -1 penflutazide Chemical compound 0.000 description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- LRRJSCKXFJTRLC-GYFKHDNESA-N (2s,3as,7as)-1-[(2r)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid;4-chloro-n-(2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1.C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 LRRJSCKXFJTRLC-GYFKHDNESA-N 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000032028 Microvascular Rarefaction Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 2
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N Ethiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC)NC2=C1 VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229950007164 ethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010865 video microscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány egy angiotenzin-átalakító enzim inhibitora (CEI) és egy diuretikum kombinációjának arteriolo-kapilláris mikrocirkulációs rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazására vonatkozik.
Ismeretes, hogy a degeneratív érbetegségek többsége, például az arteriális magas vérnyomás [N. M. Káplán, „Microvascular Rarefaction”, Clinical Hypertension, 6. kiadás, Baltimore, Wilkinson and Wilkins, 86 (1994); A. S. Greene és munkatársai, „Microvascular rarefaction and tissue vascular resistance in hypertension”, Am. J. Physiol., 256 (1989) (Heart Circ. Physiol., 25), Η 126-H 31; A. S. Izzard és munkatársai, „Hypertension and the vasculature: arterioles and the myogenic response”, J. Hypertens. 13, 1-4 (1995); A. M. Heagerty és munkatársai, „Small artery structure in hypertension, Hypertension 21, 391-397 (1993)], de bizonyos metabolikus betegségek érrendszeri komplikációi is, például a cukorbetegség [G. Reach és munkatársai, „Causes et mécanismes de la microangiopathie et de la neuropathie - „L’Hypothése glucose” et ses implications [Causes and mechanisms of microangiopathy and neuropathy - „The glucose hypothesis” and its implications, G. Tchobroutsky, G. Slama, R. Assan, P. Freychet, Paris: Pradel, 448-457 (1990)] vagy bizonyos diszlipidémiák [J. F. Toole, „Atherosclerosis”, Cerebrovascular Disorders, New York, Raven Press, 199-213 (1984)] az arteriolo-kapilláris mikrokeringés káros anatómiai és/vagy funkcionális elváltozásaival járnak [J. C. M. L. Le Noble és munkatársai, „A functional morphometric study of the cremaster muscle microcirculation in young spontaneously hypertensive rats, J. Hypertens., 8, 741-748 (1990); 1.1. H. Chen és munkatársai, „Microvascular rarefaction in spontaneously hypertensive rat cremaster muscle”, Am. J. Physiol. 241, H306-310 (1981)].
Az arteriolo-kapilláris mikrokeringés káros anatómiai és/vagy funkcionális elváltozásainak formája különböző lehet, például:
- arteriolo-kapilláris ritkulás [P. Gasser, „Nailfold microcirculation in normotensive and essential hypertensive subjects as assesses by videomicroscopy”, J. Hypertens., 1, 83-86 (1992)],
- az arteriolo-kapilláris regenerálódás hiánya [B. W. Zweifach, „Micropressure-flow relationships in a skeletal muscle of spontaneously hypertensive rats”, Hypertension 3, 601-614 (1981)],
- és még általánosabban, a szövetek metabolikus szükségletek szerinti vérellátásának rossz szabályozása, bármely káros változás, amely képes szöveti hipoperfúzió vagy abszolút vagy relatív ischaemia indukálására vagy fenntartására [E. Vicaut, „Hypertension and the microcirculation: a brief overview of experimental studies”, J. Hypertens. 10, suppl. 5, S59-S68 (1992)].
Az is ismert, hogy az arteriolo-kapilláris mikrokeringés fent ismertetett káros anatómiai és/vagy funkcionális változásai megelőzhetik például a nyomásértékek emelkedését arteriális magas vérnyomás esetén, ezáltal egy valódi „circulus vitiosus” alakul ki [A. J. Zweifler és munkatársai, „Diminished finger pulse in borderiine hypertension: evidence fór early structural vascular abnormality”, Am. Heart J. 104, 812-815 (1982); J. M. Sullivan és munkatársai, „Attenuation of the microcirculation in young patients with high - output borderiine hypertension”, Hypertension 5, 844-851 (1983)].
Végül ismert az is, hogy számos faktor játszik szerepet egyidejűleg az általános hemodinamikai tulajdonságok (teljesítmény, ellenállás, nyomás és hasonló) szabályozásában, és a szövetek vérellátásának szabályozásában, vagy inkább beállításában az összefüggések (hierarchia kialakítása a szervek fajtájától függően, és hasonlók) és a pillanatnyi metabolikus szükségletek szerint [M. J. Mulvany, „The structure of the resistance vasculature in essential hypertension, J. Hypertens. 5, 129:H (1987); H. A. J. Struijker-Boudier és munkatársai, „The microcirculation and hypertension”, J. Hypertens. 10 (suppl. 7), S147-S156 (1992)].
Nagyon sok vazoaktív anyagot azonosítottak már ez idáig, ezek közül az utóbbi években különösen érdekesek például a simaizomrostokból és vaszkuláris belhámból származó, vagy azokra hatást kifejtő anyagok [S. Laurent és munkatársai, „Physiopathologie et pharmacologie du remodelage ártériéi dans l’hypertension artérielle (Physiopathology and pharmacology of artéria! remodeling in artériái hypertension)”, levél a Pharmacologistból 11, 146-154 (1997); Taddei és munkatársai, „Hypertension causes premature aging of endothelial function in humans”, Hypertension 29, 736-743 (1997)].
A fenti különböző szabályozómechanizmusok komplex volta, a közreműködő faktorok száma és azok egymással való kölcsönhatása - amelyet ma már jobban megértünk - vezettek bennünket olyan közvetlen vagy közvetett vazoaktív hatással rendelkező gyógyszerek kombinációihoz, amelyek mind megelőzésre, mind kezelésre alkalmazhatók
- egyrészről klinikai roham, például arteriáris magas vérnyomás esetén, amikor a nyomásértékek emelkedése eléri, sőt meghaladja a nemzetközi tudományos társadalom által elfogadott standardértékeket;
- másrészről annak szövetperfúzióra kifejtett utóhatása esetén a makro-/mikrokeringési rendellenességek vonatkozásában, amelyek ismerten megelőzhetik, fenntarthatják vagy súlyosbíthatják a fent említett klinikai állapotokat (például az arteriális magas vérnyomást, de például bizonyos metabolikus betegségek érrendszeri komplikációit is, és hasonlókat) [H. A. J., Struijker-Boudier és munkatársai, „Assessment of the microcirculation in cardiovascular disease, Clin. Sci. 91, 131-139 (1996)].
A különböző vazoaktív anyagok hatásai tehát hasznosan kiegészíthetik egymást, és fokozott terápiás hatást biztosíthatnak a degeneratív érbetegségek alapkezelésében, vagy az azok által kiváltott kellemetlen vagy súlyos események megelőzésében.
Ismeretes, hogy bizonyos CEl-k jótékony hatást fejtenek ki az arterioláris vagy szívkoszorú-mikroke2
HU 226 022 Β1 ringésre, de soha nem írták le a szakirodalomban, hogy az arteriola és a szomszédos kapillárisok által képviselt funkcionális egységre is jótékony hatást fejthetnek ki.
Azt találtuk, hogy egy CEI és egy diuretikum találmány szerinti kombinációja a fenti kombináció ismert tulajdonságain kívül meglepő módon lehetővé teszi a mikrokeringési rendellenességek korrigálását mind arteriolárís, mind kapillárisszinten, míg ilyen jellegű tulajdonságot nem ismertettek CEl-k és diuretikumok kombinációira, vagy a CEl-kre vagy a diuretikumokra vonatkozó publikációkban vagy szabadalmi iratokban.
A vazoaktív szerek fenti típusú kombinációjának újdonságát támasztja alá továbbá az a tény is, hogy a kombináció mindkét komponensét általában alacsony dózisokban alkalmazzuk, ezek a dózisok általában alacsonyabbak mindkét komponensre, mint az első indikáció esetén alkalmazott dózisok.
A fenti típusú kombináció tehát gyógyászati készítmények előállítására alkalmazható, amely készítmények arteriolo-kapilláris mikrokeringési rendellenességek kezelésére alkalmazhatók. A fenti kompozíciókat tehát mikrokeringési rendellenességekkel járó betegségek esetén alkalmazhatjuk, ilyenek például a degeneratív érbetegségek, az arteriális magas vérnyomás, a szívelégtelenség, az agyi ischaemia, a szívrohamok, az alsó végtagok arteritise, valamint a II. típusú cukorbetegség kardiovaszkuláris komplikációi, retinopátiák, nefropátiák és hasonlók megelőzése és kezelése akár fő, akár másodlagos kezelésként.
A fent említett kompozíciókban alkalmazható CEl-kre példaként említjük a korlátozás szándéka nélkül az alábbiakat: perindopril, kaptopril, enalapril, lizinopril, delapril, fozinopril, kvinapril, ramipril, spirapril, imidapril, trandolapril, benazepril, cilazapril és temokapril, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal alkotott addíciós sói.
Előnyös CEl-k a perindopril, kaptopril, enalapril, lizinopril, benazapril, kvinapril és delapril, valamint ezek sói, és még előnyösebb a perindopril és sói.
A fent említett kompozíciókban alkalmazható diuretikumokra a korlátozás szándéka nélkül példaként említhetjük az alábbiakat: indapamid, hidroklór-tiazid, furoszemid, altizid, triklór-metiazid, triflumetazid, bemetizid, ciklotiazid, metil-klór-tiazid, azoszemid, klór-tiazid, butizid, bendrofluazid, ciklopentiazid, benzklór-triazid, politiazid, hidroflumetiazid, benztiazid, etiazid, penflutazid, klopamid, cikletanid vagy piretanid, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal alkotott addíciós sói.
Előnyös diuretikumok az indapamid és a hidroklórtiazid, valamint ezek sói, még előnyösebb az indapamid és sói.
A találmány tárgyát tehát még előnyösebben a perindopril vagy annak gyógyászatilag elfogadható bázissal alkotott addíciós sói, mint angiotenzin-átalakító enzim-inhibitor, és az indapamid diuretikum kombinációjának alkalmazása képezi arteriolo-kapilláris mikrokeringési rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A fent említett gyógyászati készítményeket orális, parenterális és különösen intravénás, per- vagy transzkután, nazális, rektális, perlinguális, okuláris vagy légzőszervi úton történő adagolásra alkalmas gyógyászati formaként állíthatjuk elő, közelebbről tabletták, nyelv alatti tabletták, kapszulák, így keményzselatin-kapszulák, gloszettek, pasztillák, injektálható készítmények, aeroszolok, szem- és orrcseppek, kúpok, krémek, kenőcsök, dermális gélek és hasonlók formájában.
Előnyös adagolási mód az orális adagolás, és az ennek megfelelő gyógyászati készítmények, amelyek lehetővé teszik a hatóanyagok azonnali vagy késleltetett felszabadulását.
Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták.
A fent említett gyógyászati készítményekben a CEI és a diuretikum mennyiségét a hatóanyagok természetétől függően állítjuk be, és így azok relatív aránya az adott hatóanyagoktól függően változik.
Abban az esetben, ha CEl-ként perindoprilt alkalmazunk terc-butil-amin-só formájában, és diuretikumként indapamidot alkalmazunk, ezek mennyisége a hatóanyagok össztömegére vonatkoztatva 65-85 tömegVo, illetve 35-15 tömeg%, előnyösen 70-80 tömeg% CEI és 30-20 tömeg% diuretikum.
A fenti kombinációkban a százalékos arány előnyösen 76 tömeg% perindopril-terc-butil-amin-só és 24 tömeg% indapamid.
A fent említett kompozíciók a hatóanyagokon kívül tartalmazhatnak egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy segédanyagot is.
Példaként említhetjük a gyógyászatilag elfogadható segédanyagokra - a korlátozás szándéka nélkül - a kötőanyagokat, hígítószereket, dezintegrálószereket, stabilizálószereket, konzerválószereket, csúsztatóanyagokat, illatanyagokat, ízesítőanyagokat vagy édesítőszereket.
A gyógyszeradagolás a beteg életkorától és testtömegétől, az adagolási módtól vagy a terápiás indikáció természetétől és az egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelésektől függően változik. A dózis 1-50 mg lehet a CEI fajtájától és 0,5-25 mg a diuretikum fajtájától függően, amelyet 24 óránként egy vagy több alkalommal adagolhatunk.
A fent említett gyógyászati készítményeket közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
Perindopril/indapamid tabletták
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Perindopril, terc-butil-amin-só | 2 |
| Indapamid | 0,625 |
| Hidrofób kolloidális szilícium-dioxid | 0,25 |
| Laktóz | 64,175 |
| Magnézium-sztearát | 0,45 |
| Mikrokristályos cellulóz | 22,5 |
| Tablettánként összesen | 90 |
HU 226 022 Β1
2. példa
9. példa
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Perindopril, terc-butil-amin-só | 4 |
| Indapamid | 1,25 |
| Hidrofób kolloidális szilícium-dioxid | 0,25 |
| Laktóz | 61,55 |
| Magnézium-sztearát | 0,45 |
| Mikrokristályos cellulóz | 22,5 |
| Tablettánként összesen | 90 |
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Perindopril, terc-butil-amin-só | 4 |
| Hidroklór-tiazid | 25 |
| 10. példa | |
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Kaptopril | 50 |
| Indapamid | 1,25 |
3. példa
11. példa
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Kaptopril | 50 |
| Hidroklór-tiazid | 25 |
4. példa
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Enalapril, maleát | 20 |
| Hidroklór-tiazid | 12,5 |
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Enalapril, maleát | 20 |
| Indapamid | 1,25 |
| 12. példa | |
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Lizinopril | 20 |
| Indapamid | 1,25 |
5. példa
13. példa
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Lizinopril | 20 |
| Hidroklór-tiazid | 12,5 |
6. példa
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Benazepril, hidroklorid | 10 |
| Hidroklór-tiazid | 12,5 |
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Benazepril, hidroklorid | 10 |
| Indapamid | 1,25 |
| 14. példa | |
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Kvinapril, hidroklorid | 20 |
| Indapamid | 1,25 |
7. példa
15. példa
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Kvinapril, hidroklorid | 20 |
| Hidroklór-tiazid | 12,5 |
8. példa
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Perindopril, terc-butil-amin-só | 2 |
| Hidroklór-tiazid | 12,5 |
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Perindopril, terc-butil-amin-só | 4 |
| Bendrofluazid | 5 |
| 16. példa | |
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Kaptopril | 50 |
| Bendrofluazid | 5 |
HU 226 022 Β1
17. példa
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Delapril, hidroklorid | 30 |
| Indapamid | 2,5 |
18. példa
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Delapril, hidroklorid | 30 |
| Hidroklór-tiazid | 25 |
19. példa
| Komponensek | Mennyiség (mg) |
| Fozinopril | 10 |
| Hidroklór-tiazid | 25 |
A találmány szerinti kompozíciók farmakológiai vizsgálata
0,76 mg/kg/nap, po. perindopril-terc-butil-aminsó+0,24 mg/kg/nap, po. indapamid kombinációjának hatását 1R-1C renovaszkuláris hipertenzív patkányon vizsgáltuk: a haemodinamikai tulajdonságokat és a szubendokardiális arteriolo-kapilláris sűrűséget tanulmányoztuk.
A vizsgálatokat 8 hetes Wistar-patkányokon végeztük (n=56; testtömeg=200 g). Az állatok bal veseartériájára először egy 0,2 mm átmérőjű csíptetőt helyeztünk, és 4 nap elteltével kontralaterális nefrektómiát hajtottunk végre. 13 ugyanilyen állaton elvégeztük ugyanezeket a beavatkozásokat (altatás+műtét), de a veseartéria szűkítése vagy nefrektómia nélkül (NT kontrollcsoport). Az 1R-1C Goldblatt-patkányoknak
- vagy normáltápot (HT kontrollcsoport);
- vagy 0,76 mg/kg/nap perindopril-terc-butil-aminsót és 0,24 mg/kg/nap indapamidot tartalmazó tápot (HT+kombináció csoport) adtunk.
Az egyes csoportok létszámát úgy állítottuk be az egyes csoportok specifikus mortalitását is figyelembe véve, hogy 4 hetes kezelés után csoportonként legalább 9 állatot tudjunk analizálni.
| Műtött állatok száma | Analizált (túlélő) állatok száma | |
| NT-kontroll | 13 | 13 |
| HT-kontroll | 21 | 9 |
| HT+perindopril-indapamid kombináció | 18 | 10 |
hetes kezelés után altatás alatt regisztráltuk a haemodinamikai paramétereket (1. táblázat), majd a szívet eltávolítottuk kvantitatív hisztomorfometriás analízis céljából. A perindoprilsó-indapamid kombináció szignifikánsan csökkentette az arteriális nyomást (p<0,01). A szívteljesítmény és a szívritmus nem változott a kezelés során. A bal kamrai hipertrófia mértéke (LV tömege/testtömeg) szignifikánsan csökkent a HT kontrollcsoporthoz viszonyítva (p<0,001).
1. táblázat
| NT-kont- roll | HT-kont- roll | HT+kom- bináció | |
| Szisztolés arteriális nyomás (mmHg) | 138l5 | 209H2 | 110119 |
| Diasztolés arteriális nyomás (mmHg) | 110±5 | 146111 | 79112 |
| Szívteljesítmény (ml/perc) | 59±4 | 4514 | 6317 |
| Szívritmus (/perc) | 486110 | 455119 | 496111 |
| LV tömeg/testtömeg (mg/g) | 2,1±0,1 | 3,710,2 | 2,210,2 |
Szubendokardiális kapillárissűrűség a bal kamra falában
A kapillárissűrűség szignifikánsan csökkent a HT kontrollcsoportban az NT kontrollcsoporthoz viszonyítva (p<0,05), és normalizálódott a perindoprilsó-indapamid kombináció hatására.
Szubendokardiális arterioláris sűrűség a bal kamra falában
Az arteriolák száma a szubendokardiális felület mm2-ére vonatkoztatva szignifikánsan növekedett a HT kontrollcsoportban (p<0,05), és normalizálódott a perindoprilsó-indapamid kombinációval kezelt csoportban.
Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
| NT-kontroll | HT-kontroll | HT+kom- bináció | |
| Szubendokardiális kapillárissűrűség (n/mm2) | 1030142 | 916139 | 1076141 |
| Szubendokardiális arteriolasűrűség (n/mm2) | 8,2510,46 | 10,5110,41 | 8,9610,63 |
A fenti adatok az alábbiak szerint értelmezhetők:
- Megerősítettük, hogy a degeneratív érbetegségek többségében, jelen esetben az arteriális hipertenzió esetén, léteznek kóros anatómiai és/vagy funkcionális változások az arteriolo-kapilláris mikrokeringésben.
- A fentiekben ismertetett kísérletben a legjelentősebb anomália a kapillárissűrűségben mutatkozott meg, amely nagymértékben csökkent a hipertenzív kísérleti állatokban, és normalizálódott a találmány szerinti két hatóanyag kombinációjával végzett kezelés hatására.
HU 226 022 Β1
- A kombináció arteriolákra és kapillárisokra kifejtett hatásában nehéz megbecsülni az egyes komponensek részarányát a kísérletben alkalmazott körülmények között. Azonban úgy tűnik, hogy mindkét komponensnek van szerepe a mikrokeringés funkcionális egységének arteriolakomponensére és kapilláriskomponensére kifejtett hatásban.
összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy a perindoprilsó és indapamid 76/24 tömeg% arányú kombinációja normalizálja a szubendokardiális kapilláris- és arteriolasűrűséget, amelyet a találmány szemléltetése céljából vizsgáltunk.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Angiotenzin-átalakító enzim inhibitora és diuretikum kombinációjának alkalmazása arteriolo-kapilláris mikrokeringési rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az átalakítóenzim inhibitora perindopril, kaptopril, enalapril, lizinopril, delapril, fozinopril, kvinapril, ramipríl, spirapril, imidapril, trandolapril, benazepril, cilazapril és temokapril, és ahol a diuretikum az indapamid, hidroklór-tiazid, furoszemid, altizid, triklór-metiazid, triflumetazid, bemetizid, ciklotiazid, metil-klór-tiazid, azoszemid, klór-tiazid, butizid, bendrofluazid, ciklopentiazid, benzklór-triazid, politiazid, hidroflumetiazid, benztiazid, etiazid, penfiutazid, klopamid, cikletanid vagy piretanid, vagy a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal alkotott valamely addíciós sója.
- 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az átalakítóenzim inhibitora perindopril, kaptopril, enalapril, lizinopril, benazepril, kvinapril vagy delapril, és a diuretikum indapamid vagy hidroklór-tiazid, vagy a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal alkotott valamely addíciós sója.
- 4. Perindopril mint átalakitóenzim-inhibitor, vagy annak gyógyászatilag elfogadható bázissal alkotott addíciós sója és indapamid diuretikum kombinációjának alkalmazása arteriolo-kapilláris mikrokeringési rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az átalakítóenzim inhibitora perindopril terc-butil-amin-sója, és a diuretikum az indapamid.
- 6. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati kompozíció 65-85 tömeg% perindopril-tercbutil-amin-sót és 35-15 tömeg% indapamidot tartalmaz a hatóanyagok össztömegére vonatkoztatva.
- 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a perindopril-terc-butil-amin-só mennyisége 76 tömeg% és az indapamid mennyisége 24 tömeg%.
- 8. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati kompozíció tabletta formájában van.
- 9. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati kompozíció tabletta formájában van.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714485A FR2771010B1 (fr) | 1997-11-19 | 1997-11-19 | Utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diuretique pour le traitement des desordres microcirculatoires |
| PCT/FR1998/000411 WO1999025374A1 (fr) | 1997-11-19 | 1998-03-03 | Combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diuretique pour le traitement des desordres microcirculatoires |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0004544A2 HUP0004544A2 (hu) | 2001-06-28 |
| HUP0004544A3 HUP0004544A3 (en) | 2001-07-30 |
| HU226022B1 true HU226022B1 (en) | 2008-03-28 |
Family
ID=9513523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004544A HU226022B1 (en) | 1997-11-19 | 1998-03-03 | Process for preparation pharmaceutical composition combination of hypertensin converting enzyme inhibitor with a diuretic for treating microcirculation disorders |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6653336B1 (hu) |
| EP (1) | EP1032414B1 (hu) |
| JP (1) | JP2001523646A (hu) |
| CN (1) | CN1227029C (hu) |
| AT (1) | ATE239500T1 (hu) |
| AU (1) | AU740748B2 (hu) |
| BR (1) | BR9814885A (hu) |
| CA (1) | CA2310136C (hu) |
| DE (1) | DE69814444T2 (hu) |
| DK (1) | DK1032414T3 (hu) |
| EA (1) | EA002968B1 (hu) |
| ES (1) | ES2198708T3 (hu) |
| FR (1) | FR2771010B1 (hu) |
| HK (1) | HK1033096A1 (hu) |
| HU (1) | HU226022B1 (hu) |
| NO (1) | NO20002479D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ504220A (hu) |
| PL (1) | PL340561A1 (hu) |
| PT (1) | PT1032414E (hu) |
| WO (1) | WO1999025374A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA986673B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2811320B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811319B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811318B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| US20040156903A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-08-12 | Abrams Andrew L.. | Metering and packaging of controlled release medication |
| JP2005514966A (ja) * | 2001-05-31 | 2005-05-26 | マイクロドース・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 放出制御型薬剤の計量およびパッケージング |
| FR2841140B1 (fr) * | 2002-06-24 | 2004-10-01 | Servier Lab | Microcapsules pour la liberation retardee et controlee du perindopril |
| WO2005021039A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Cotherix, Inc. | Combination of cicletanine and an oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agent for treating diabetes and metabolic syndrome |
| CN1292747C (zh) * | 2003-09-16 | 2007-01-03 | 广东省心血管病研究所 | 一种用于治疗高血压的复方制剂 |
| DE102004019845A1 (de) * | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Krka Tovarna Zdravil D D | Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung |
| PL1729739T3 (pl) * | 2004-03-29 | 2017-04-28 | Les Laboratoires Servier | Sposób wytwarzania stałej kompozycji farmaceutycznej |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| DE102004062257A1 (de) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Merckle Gmbh | Direkt verpresste Indapamid-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| MY138209A (en) * | 2005-03-11 | 2009-05-29 | Servier Lab | New (y) crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it. |
| BRPI0615607A2 (pt) * | 2005-08-30 | 2011-05-24 | Lek Pharmaceuticals | composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais |
| DE102005058166A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales System mit Amin-Salzen der ACE-Hemmer-Dicarbonsäuren |
| WO2008068577A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
| SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove soli perindoprila |
| EP2760460B1 (en) * | 2011-09-29 | 2019-11-20 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Aromatic-cationic peptides and methods for using same |
| RU2618471C2 (ru) * | 2012-12-03 | 2017-05-03 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора АПФ в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение |
| CA3126333A1 (en) * | 2019-01-09 | 2020-07-16 | Ken-ichi YAMADA | Pharmaceutical composition for intraocular or oral administration for treatment of retinal diseases |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK9200258U4 (da) * | 1992-03-11 | 1993-07-23 | Merck & Co Inc | Farmaceutisk præparat indeholdende enalapril til brug mod hypertension |
| ES2193233T3 (es) * | 1995-03-16 | 2003-11-01 | Pfizer | Uso de amiodipina, una sal de la misma o felodipina en combinacion con un inhibidor ace en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia cardiaca conjuntiva no isquemica. |
-
1997
- 1997-11-19 FR FR9714485A patent/FR2771010B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-03 JP JP2000520807A patent/JP2001523646A/ja active Pending
- 1998-03-03 DK DK98913813T patent/DK1032414T3/da active
- 1998-03-03 EP EP98913813A patent/EP1032414B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 CN CNB988113163A patent/CN1227029C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 EA EA200000536A patent/EA002968B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 WO PCT/FR1998/000411 patent/WO1999025374A1/fr active IP Right Grant
- 1998-03-03 NZ NZ504220A patent/NZ504220A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 HU HU0004544A patent/HU226022B1/hu unknown
- 1998-03-03 AU AU68377/98A patent/AU740748B2/en not_active Revoked
- 1998-03-03 US US09/554,715 patent/US6653336B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 PT PT98913813T patent/PT1032414E/pt unknown
- 1998-03-03 CA CA002310136A patent/CA2310136C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 DE DE69814444T patent/DE69814444T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 ES ES98913813T patent/ES2198708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 AT AT98913813T patent/ATE239500T1/de active
- 1998-03-03 BR BR9814885-0A patent/BR9814885A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-03 PL PL98340561A patent/PL340561A1/xx unknown
- 1998-07-27 ZA ZA986673A patent/ZA986673B/xx unknown
-
2000
- 2000-05-12 NO NO20002479A patent/NO20002479D0/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-04 HK HK01103825A patent/HK1033096A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69814444D1 (de) | 2003-06-12 |
| CN1279615A (zh) | 2001-01-10 |
| CA2310136A1 (fr) | 1999-05-27 |
| NZ504220A (en) | 2003-05-30 |
| DE69814444T2 (de) | 2004-03-18 |
| JP2001523646A (ja) | 2001-11-27 |
| WO1999025374A1 (fr) | 1999-05-27 |
| AU6837798A (en) | 1999-06-07 |
| EA200000536A1 (ru) | 2000-10-30 |
| CA2310136C (fr) | 2004-04-20 |
| FR2771010B1 (fr) | 2003-08-15 |
| EA002968B1 (ru) | 2002-12-26 |
| ES2198708T3 (es) | 2004-02-01 |
| HUP0004544A2 (hu) | 2001-06-28 |
| PT1032414E (pt) | 2003-08-29 |
| BR9814885A (pt) | 2000-10-03 |
| ATE239500T1 (de) | 2003-05-15 |
| NO20002479L (no) | 2000-05-12 |
| EP1032414A1 (fr) | 2000-09-06 |
| HUP0004544A3 (en) | 2001-07-30 |
| DK1032414T3 (da) | 2003-09-01 |
| HK1033096A1 (en) | 2001-08-17 |
| NO20002479D0 (no) | 2000-05-12 |
| US6653336B1 (en) | 2003-11-25 |
| PL340561A1 (en) | 2001-02-12 |
| AU740748B2 (en) | 2001-11-15 |
| ZA986673B (en) | 1999-02-04 |
| CN1227029C (zh) | 2005-11-16 |
| EP1032414B1 (fr) | 2003-05-07 |
| FR2771010A1 (fr) | 1999-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226022B1 (en) | Process for preparation pharmaceutical composition combination of hypertensin converting enzyme inhibitor with a diuretic for treating microcirculation disorders | |
| US20070009614A1 (en) | Composition and method for treating hypertension | |
| JP2011518785A (ja) | 心血管入院または死亡の予防に用いる薬剤を調製するためのドロネダロンの使用 | |
| ES2393271T3 (es) | Agente para la prevención y tratamiento de la insuficiencia renal aguda | |
| DiPette et al. | Enalaprilat, an intravenous angiotensin‐converting enzyme inhibitor, in hypertensive crises | |
| CN102065857A (zh) | 决奈达隆或其可药用盐在制备用于调节血钾水平的药物中的用途 | |
| US6218411B1 (en) | Therapeutics for diabetic complications | |
| HU206186B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising amino acid derivatives having ace-inhibiting effect | |
| US20030158247A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor | |
| US6881739B1 (en) | Use of cortisol antagonists in the treatment of heart failure | |
| JP2015512919A (ja) | 塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤およびその調製法 | |
| CN102065856A (zh) | 决奈达隆与至少一种利尿药的组合及其治疗用途 | |
| JPH0912475A (ja) | 虚血−再灌流障害の予防および治療薬 | |
| Chrysant | Perindopril/hydrochlorothiazide dose combinations for the treatment of hypertension: a multicenter study | |
| JPS63107915A (ja) | 心臓病の予防および処置におけるプロブコ−ルの使用 | |
| JPWO2019131308A1 (ja) | ９‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシルヒポキサンチンによる不整脈治療 | |
| EA003470B1 (ru) | Фармацевтическая композиция тгп и ингибитора апф | |
| MXPA00004816A (en) | Combination of hypertensin converting enzyme inhibitor with a diuretic for treating microcirculation disorders | |
| CA2387920C (en) | A new use of levosimendan | |
| Shaw et al. | Suppression of reperfusion‐induced arrhythmias with combined administration of 5‐HT2 and thromboxane A2 antagonists | |
| EA008350B1 (ru) | Циталопрам для лечения повышенного кровяного давления | |
| JP2003512328A5 (hu) | ||
| IT201900006624A1 (it) | Combinazione di canrenone e enalapril per uso nella terapia dei pazienti diabetici. | |
| Fariello et al. | Effect of enalapril at rest and during isometric and dynamic exercise in essential hypertensive patients | |
| Lebel et al. | A double-blind study comparing enalapril and hydrochlorothiazide as single agents in the first-line therapy of mild to moderate essential hypertension |