HU224953B1 - Solid instant-release forms of administration and process for producing the same - Google Patents
Solid instant-release forms of administration and process for producing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU224953B1 HU224953B1 HU9902415A HUP9902415A HU224953B1 HU 224953 B1 HU224953 B1 HU 224953B1 HU 9902415 A HU9902415 A HU 9902415A HU P9902415 A HUP9902415 A HU P9902415A HU 224953 B1 HU224953 B1 HU 224953B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dosage form
- immediate release
- release dosage
- active
- excipients
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 73
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 58
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 54
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 33
- -1 fatty acid salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 22
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 18
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 15
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 10
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 1-[(2s,4s,5r)-2-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(F)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 3
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 3
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical group [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGWUUDOWNZAGW-VDAHYXPESA-N (1s,2r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-(hydroxymethyl)cyclopent-3-ene-1,2-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C=C(CO)[C@@H](O)[C@H]1O XUGWUUDOWNZAGW-VDAHYXPESA-N 0.000 description 1
- PCVQISHHKVORII-OBXARNEKSA-N (2r,3r,5s)-2-(6-amino-2-fluoropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O PCVQISHHKVORII-OBXARNEKSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IPVFGAYTKQKGBM-BYPJNBLXSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound F[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 IPVFGAYTKQKGBM-BYPJNBLXSA-N 0.000 description 1
- XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3H-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMHOBBKJBYLXFR-BPNWFJGMSA-N 4-[(2r)-3-[ethyl(3-propylsulfinylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)CCCN(CC)C[C@@H](O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 ZMHOBBKJBYLXFR-BPNWFJGMSA-N 0.000 description 1
- RNBMPPYRHNWTMA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine 5'-monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 RNBMPPYRHNWTMA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- NXYZPLILSHUEBR-LBLJTAPMSA-N Cytomycin Chemical compound N1=C(N)N(C)CCC1CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](N2C(N=C(N)C=C2)=O)C=C1 NXYZPLILSHUEBR-LBLJTAPMSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXVERRYBYGQJZ-WRPDIKACSA-N Enalkiren Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)[C@@H](O)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KQXVERRYBYGQJZ-WRPDIKACSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010019707 Hepatic rupture Diseases 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 101000926003 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) Glutamate-cysteine ligase EgtA Proteins 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122847 Phosphokinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940123182 Superoxide dismutase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl (2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](COP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBTDDFFIBNHXND-UHFFFAOYSA-N [3-dodecylsulfanyldecan-2-yloxy(propoxy)phosphoryl] hydrogen carbonate Chemical group CCCCCCCCCCCCSC(CCCCCCC)C(C)OP(=O)(OCCC)OC(O)=O GBTDDFFIBNHXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229950003699 almokalant Drugs 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- LQQCGEGRINLHDP-UHFFFAOYSA-N carboxyphosphoric acid Chemical compound OC(=O)OP(O)(O)=O LQQCGEGRINLHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 108010049503 enalkiren Proteins 0.000 description 1
- 229950008153 enalkiren Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008802 fialuridine Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960003704 framycetin Drugs 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940080428 lactose 200 mg Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- XUGWUUDOWNZAGW-UHFFFAOYSA-N neplanocin A Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1C=C(CO)C(O)C1O XUGWUUDOWNZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002796 polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011970 polystyrene sulfonate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány azonnal felszabaduló szilárd beadási formákra (IR-beadási formák) vonatkozik, amelyek gyógykezelésre alkalmas (terápiás) hatóanyagok vagy hatóanyag-koncentrátumok, különösen nukleozidoknak olyan lipidkonjugátumai, amelyek vizes közegekben gélképző tulajdonságokat mutatnak. A találmány kiterjed továbbá ilyenfajta azonnal felszabaduló formák előállítására.
A gyógyszeranyagok (hatóanyagok) csak a legritkább esetekben kerülnek alkalmazásra formálás nélkül. Az átvitel szilárd IR-beadási formákba szokásos galenusi eljárással - ismert módon - segédanyagok alkalmazása útján lehetséges.
Az IR-beadási formák szétesésének rendszerint nagyon gyorsan kell végbemennie, ebből kifolyólag a hatóanyagnak a kívánt nagy in vitro feloldódási aránya érhető el. A beadási forma gyors szétesését egyrészt meghatározza a segédanyagoknak és az előállítási eljárásnak a megválasztása, másrészt pedig magának a hatóanyagnak az oldódási viselkedése is befolyásolja. Az alkalmazott hatóanyagoknak vizes közegekben történő feloldásánál szokásosan nem szabadna kialakulnia géleknek vagy hasonló szerkezeteknek, ezzel az egyes hatóanyag-részecskék ellenoldalú összeragadása, amennyire lehetséges, kizárható lehetne.
Számos hatóanyag is rendelkezik azonban lipofil maradékkal, például a lipidkonjugátumok olyan csoportjából, amelyek a feldolgozásnál hagyományos galenusi eljárásokkal vizes közegben történő feloldásnál szilárd IR-beadási formákká gélek vagy gélekhez hasonló szerkezetek kialakítására hajlamosak, és ezáltal a hatóanyag kielégítően gyors feloldási hányadát in vitro nem érik el. Ez érvényes azokra a hatóanyag-keverékekre is, amelyek a hatóanyagot nagy koncentrációban (hatóanyag-koncentrátumok) foglalják magukban. Ez a hátrány különösen akkor válik világossá, ha monolitikus beadási formák (például tabletták) nagy adagolásban szükségesek. Különösen nagy adagolásoknál emellett növekszik a leírt hatás az emelkedő hatóanyag-koncentrációval. Ezeknek a formáknak az in vitro feloldódási hányada és ennélfogva a feloldódási sebesség és a felszívódási sebesség in vivő nagymértékben csökken a folyékony beadási formákhoz viszonyítva. A gélképző hatóanyag megjelölésen a találmány értelmében olyan hatóanyagokat értünk, amelyek koncentrációkban 20%-nál (w/v-%) vizes rendszerekben 20 °C-on gélszerű pasztákat alakítanak ki, és az eközben keletkező oldatok newtoni folyási magatartást nem mutatnak. Newtoni folyadékokként olyan folyadékokat nevezünk, amelyeknek a t=h.D newtoni egyenlet által meghatározott folyásellenállása adott hőmérsékletnél egy anyagállandó, emellett t a tolófeszültséget, D a sebességesést és h a dinamikus viszkozitást jelenti.
Ilyen hatóanyagok és ezek előállítása például a WO 92/03462; a WO 93/16092; a WO 94/3465; a PCT/EP94/02123; a DE 4402492; a DE 4418690; valamint például a WO 91/19726; az EP 0 350 287; az US 5 223 263; az 5 194 654; az US 4 921 951; az US 4 622 392; az US 4 291 024; az US 4 283 394 bejelentésekben, illetve szabadalmi leírásokban vannak leírva. Vírusellenesen hatásos nukleozidszármazékok esetében az EP 0 350 287 számú és az US 5 223 263 számú szabadalmi leírásokban ismertetett lipidszármazékok (diacil-glicerol-nukleozidok) és ezek alkalmazása liposzómás formában vannak leírva.
Jelentős mennyiségű segédanyag hozzáadásával sem lehetett megerősíteni a gyakran higroszkópos, instabil, sok menő hatóanyaggal összeférhetetlen és vizes közegekben erős gélképzésre hajlamos hatóanyagokat, gyorsan széteső beadási formákká tovább feldolgozni. A hatóanyag-segédanyag keverékek, illetve az azokból előállított beadási formák vizes felszabadítóközegbe történő bevitelénél a határfázisban azonnal kialakul egy nagyon viszkózus gélréteg, amely további gyors feloldást lehetetlenné tesz. Ez a gélréteg csak nagyon lassan oldódik le, hasonlóan, ahogy a hidrokolloid mátrixnál, és ezzel nem kívánt késleltető hatást okoz.
Jóllehet ez a késleltető hatás megfelelő segédanyagokkal történő hígítással részben kiegyenlíthető, azonban a szükséges nagy segédanyag-mennyiségek miatt többé már nem állíthatók elő az adagolásnak megfelelő semmilyen tablettanagyságok, illetve nagyobb hatóanyag-adagolásnál monolitikus beadási formák.
Ezért az in vitro feloldódási részlet függ hasonló receptúránál a komprimálási foktól a beadási formában úgy, hogy kielégítő in vitro feloldódási arány a komprimált beadási formáknál (például a tablettáknál), illetve a kapszulatöltő masszák esetében nem volt elérhető. Ezenkívül a megfelelő előállított tabletták gyakran nem elég kemények és nagymértékben ledörzsölhetők, így a filmekkel bevont tabletták előállításánál nagyok a veszteségek a tabletták törése következtében az alkalmazott drazsírozóüstökben.
Egy további hátrány a hagyományos előállítási eljárásból származik. A hatóanyagnak a vizes granuláláshoz szükséges segédanyagok eloszlása útján a hatóanyag összeférhetetlen segédanyagokkal is érintkezésbe kerül, és ezzel az előállítási forma gyakran nem tartható el megfelelően hosszú ideig. Ezenkívül megállapították, hogy a higroszkópos hatóanyagnak a homogén eloszlása a beadási formában nem mindig teljesíthető, mivel a hatóanyag-részecskék a nedves közegben gyorsan nagyobb egységekké agglomerálódnak. Valamely hatóanyagnak az inhomogén eloszlása a gyógyszerészeti keverékben más segédanyagokkal együtt mégis problémás, mivel továbbfeldolgozásnál egyedi adagformákká, így például tablettákká vagy kapszulákká, különböző hatóanyag-mennyiségeket eredményez a beadási formákban. Emellett nagy mennyiségű technikai termelés keretében hasonló receptösszetétel és hasonló eljárási lépések ellenére adagról adagra az egyes adagolási formáknak olyan különböző in vitro oldási arányait eredményezik, amelyek a megengedhető, illetve szokásos ingadozástartományban vannak. Tekintettel a szükséges gyógyszerbiztonságra, mégis messzemenően ki kell zárni a gyógyszerek kifejlesztésénél az ilyenfajta kockázatokat.
Az említett okokból nem volt lehetséges a szokásos úton a galenusi szabványos módszerekkel, így a ható2
HU 224 953 Β1 anyagnak a kívánt segédanyagokkal való keverésével, granulálásával, porlasztószárításával, porlasztószilárdításával vagy sajtológranulálással alkalmas egyedi beadási formákhoz, például tablettákhoz jutni a kívánt adagolásban, és amelyek a kívánt adagolási formákban kielégítően gyors in vitro oldódási sebességgel rendelkeznek. Ehhez járul az, hogy a granulátumfelépítés negatívan befolyásolja a hatóanyag stabilitását, azaz hagyományos módszerekkel nem lehetett elérni megfelelő oldatot.
A 4,605.551 számú amerikai egyesült államokbeli leírás olajburkolatú antacidarészecskéket ismertet. Az antacida részben elégtelen szenzoros tulajdonságokat mutat, és erősen képes agglomerizálódni. Ennek a negatív tulajdonságnak a javítására a hatóanyagot elektronegatív adalékot tartalmazó vízoldhatatlan olajjal keverik egyidejűleg, hogy a hatóanyag elektropozitív terhelését megemeljék (dezagglomerizálás). Ez a keverék azután problémamentesen tovább dolgozható beadásra alkalmas formává. így a 3. példában az olajtartalmú alumínium-hidroxid-gélbevonat (50%-ban) 10%-os vizes keményítőpasztával és további adalék anyagokkal granulálható. Ez az anyag azonban 20%-nál (g/g) kisebb szilárdanyag-tartalomnál nem mutat gélképző tulajdonságot (<5 mPa s+s), emiatt a bevonóanyag folyékony, és nem képes a gélképzést akadályozni vagy kompenzálni.
A WO92/10172 szerint egy speciális hatóanyagot (almokalant) a feldolgozás előtt egy azonnal felszabaduló vagy kiterjesztetten felszabaduló beadási formába egy polisztirol-szulfonát-komplexhez kapcsolnak. Ezáltal különböző tulajdonságok, így például szag- vagy képi tulajdonságok javulnak, azaz a stabilitás megnő. Az almokalant egy viszkózus, ragacsos és instabil farmakológiailag aktív anyag, és nem vízben duzzadó, illetve gélképző anyag.
Az US-P 4,164.568 számú leírásban hidrofil makromolekulák oldhatatlan polimer mátrixokból való felszabadítására alkalmas rendszert írnak le. Újfajta retardrendszerről van szó, hosszú időtartamon keresztül történő egyenletes felszabaduláshoz. A makromolekulák (biológiai anyagok) forrása vízben azzal a feltétellel, hogy így a polimer mátrixban csatornák és mikropórusok keletkeznek, amelyek meghatározzák a felszabadulás sebességét. Azonnal felszabaduló alakzatok így nem állíthatók elő.
Az US-P 5,223.263 számú leírásban olyan hatóanyagokat írnak le, amelyek a liposzómákban a reszorpciós tulajdonságokat kialakítják, és ezek megfelelő beadási formákká továbbalakíthatók. Liposzómák és vizes, adott esetben a hatóanyagot tartalmazó formákat állítanak elő, amelyek egy- vagy többrétegű lipidmembránból állnak. A részecskeméret a szokásos 50 nm körüli, és a hatóanyag részecskenagysága a nanotartományba esik, ily módon a hatóanyag részecskeátmérője >10 mikrométer, és így nem lehet feldolgozni.
Az US-P 4,622.392 számú leírásból citotoxikus hatású tiofoszfolipidkonjugátumokat és ezek szokásos galenikus formává való feldolgozását ismertetik. Itt sem segédanyagokat nem ismertetnek, amelyek a gélképződést erősen duzzadó hatóanyagokkal csökkentik, sem magára a vízben erősen duzzadó hatóanyagra sincs utalás.
A Hirai és munkatársai által a CA vol. 48. 3. sz., 1988, 189-196. oldalon levő hivatkozási helyen ismertetik az antibakteriális hatású cefalosporin gélképződésének elkerülésére citromsav és ciklodextrin alkalmazását. A gélképződést citromsavval akadályozzák meg. A ciklodextrin a hatóanyagot váltakozó mennyiségben zárja be a molekulák belsejében levő csatornákba (molekuláris kapszulázás).
A találmány kidolgozásának alapja az, hogy a hatóanyagok vagy a hatóanyag-koncentrátumok olyan javított IR-beadási formáinak a kifejlesztése vált szükségessé, amelyek vizes közegekben géleket alkotnak.
A feladatot a találmány szerint egy IR-beadási forma kidolgozásával oldottuk meg, amelynél a kívánt hatóanyagokat vagy hatóanyag-koncentrátumokat összeférhető segédanyagokból álló duzzadást szabályozó burokba ágyazzuk be, amely a gélképződést gátolja vagy kiegyenlíti.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a segédanyagok egy kiválasztott csoportja alkalmas arra, hogy a találmány értelmében csökkentse, illetve gátolja vagy kiegyenlítse vizes közegben a hatóanyagok vagy hatóanyag-koncentrátumok, vagy a gél képződését. Ezen túlmenően az ilyenfajta beadási formák stabilisak és kielégítően hosszú ideig tarthatók anélkül, hogy a hatóanyag vagy az alkalmazott segédanyagok bomlástermékei a hatóanyag és a segédanyagok között lehetséges kölcsönhatások alapján bizonyíthatók lennének. Alkalmas segédanyagok a találmány értelmében makromolekulák, így például a poli(vinil-pirrolidon)-ok, zselatinok, zselatinszármazékok, keményítők, keményítőszármazékok, cellulózok, cellulózszármazékok, makrógélek, poli(vinil-alkohol)-ok és a polikarbonsavak, valamint a segédanyagok a cukrok, cukoralkoholok, gliceridek, zsírsavak sói, zsírok, viaszok, tenzidek, szilikátok vagy a nagy diszperzitású szilícium-dioxid, valamint ezek kombinációi. Különösen a nagy diszperzitású szilícium-dioxid, a poli(vinil-pirrolidon), a cellulóz és a cukor segédanyagok jönnek számításba. Ezek a segédanyagok összeférnek a hatóanyagokkal. Ezek egyedül vagy kombinációban alkothatják a duzzadást szabályozó burkokat. A hatóanyag-részecskék burkai emellett olyanok, hogy minden egyes hatóanyag-részecske a segédanyagok egy primer burkával van körbevéve, mimellett a hatóanyag-részecskék maguk közvetlenül nem érintkeznek.
Ismert módon makromolekulák [például poli(vinil-pirrolidon)-ok, zselatinok, zselatinszármazékok, keményítők, keményítőszármazékok, cellulózok, cellulózszármazékok, makrogélek, poli(vinil-alkohol)-ok és poliakrilsavak], cukrok, cukoralkoholok, zsírsavak sói, zsírok, viaszok, tenzidek, szilikátok, de nagy diszperzitású szilícium-dioxid is, amely vízzel géleket képez, illetve a viszkozitás növekedéséhez vezetnek vizes közegben. A gliceridek hasonló hatásokat mutatnak. Továbbiakban ismert, hogy a fentnevezett hatóanyagok vizes közegekkel géleket alkotnak. E tények alapján tulajdon3
HU 224 953 Β1 képpen elvárható volt, hogy a hatóanyag lezárt feloldása után vizes közegben a fentnevezett gélképző segédanyagok adagolása az oldatok viszkozitásának a növekedését okozzák.
Az említett segédanyagok hozzáadása valamely primer burok formájában az elvárások ellenére mégis viszkozitáscsökkenésekhez vezet, azaz a hatóanyag és a segédanyag önmagában elvárandó additív hatása, amelynek a viszkozitás növekedéséhez kellene vezetnie, nem következik be. Meglepő módon azt találtuk, hogy a kívánt gyors in vitro feloldódási arányok elérhetők lesznek. Ezenkívül a préselt beadási formák (tabletták) a szükséges, megkívánt fizikai tulajdonságokat, így a kielégítő keménységet és a csekély kopást mutassák.
A találmány egy előnyös kiviteli formájában a hatóanyagok vagy a hatóanyag-koncentrátumok a duzzadást szabályozó primer burok mellett egy további burokkal (szekunder burok) is körül lehetnek véve (1. ábra). A szekunder burokhoz vagy egy primer burokkal ellátott részecskebeágyazáshoz ugyanazok a segédanyagok alkalmasak, mint a primer burok számára magában vagy kombinációban.
A találmány szerinti szilárd beadási forma akár primer burokkal ellátott részecskékből (primer részecskék), primer burokkal és szekunder burokkal ellátott részecskékből (szekunder részecskék), akár primer részecskékből (belső fázis) egy külső fázissal, illetve szekunder részecskékből (belső fázis) egy külső fázissal együtt állhat. A külső fázisok olyan segédanyagok, amelyek alkalmasak tabletták előállítására hatóanyag/segédanyag granulátumokból kiindulva. A külső fázis tartalmaz gyógyszerészetileg használatos segédanyagokat, így töltőanyagokat és/vagy szétesést segítő segédanyagokat és/vagy folyékony, kenő- vagy szétválasztóanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, karboxi-metil-keményítőt, térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t, szilícium-dioxidot vagy tenzideket.
A találmány szerint a hatóanyag és a segédanyag aránya az IR-beadási forma számára a primer buroknál 1:0,01 és 1:100 között, előnyösen 1:0,05 és 1:5 között van. A primer és szekunder burkokkal rendelkező, az IR-beadási formákban a hatóanyag és a segédanyag közötti tömegarány a primer burok számára 1:01 és 1:10 közötti tartományban és a szekunder burok számára 1:0 és 1:100 közötti, előnyösen 1:1 és 1:10 közötti tartományban van. A találmány szerinti beadási forma hatóanyag-tartalma 0,5-90%, előnyösen 5-50% nagyságú. A találmány szerint a hatóanyag vagy a hatóanyag-koncentrátum átlagos (d’) szemcsenagysága 10 mikrométer és 3 mm között van. Az alsó határok 50 mikrométer, 100 mikrométer vagy 200 mikrométer nagyságúak. A felső határok előnyösen 500 mikrométer, 700 mikrométer vagy 1 mm nagyságúak.
Gélképző hatóanyagokon a találmány értelmében különösen olyan hatóanyagokat értünk, amelyek vízben vagy puffertartalmú vizes rendszerekben történő feloldásnál 20 tömeg%-nál kisebb, előnyösen körülbelül 2-10 tömeg% koncentrációknál az oldatok viszkozitásnövekedését okozzák. Az ilyenféle oldatok viszkozitása például 5 mPa-s/s feletti, különösen 100 mPa s/s-nél nagyobb, előnyösen pedig 500 mPa s/s-nél nagyobb értékeknél van.
Vizes közegekben képződő találmány szerinti hatóanyagok, illetve ezek sói vagy a hatóanyag-koncentrátumok például az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek
L-B-D (I) e képletben D valamely farmakológiailag hatásos anyagot (gyógyszert), L lipofil csoportot és B egy, az L és D csoportokat összekapcsoló kötőcsoportot képvisel.
B különösen egy -O-[(PO)(OH)O]n csoportot képvisel, amelyben n=0, 1,2, 3 és L egy (II) általános képletű lipidrész, amelyben
R1-X-CH2
I
R2-Y-CH (II)
I (CH2)mR1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-30 szénatomos alkillánc, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal,
R2 jelentése egyenes láncú vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-20 szénatomos alkillánc, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy alkil-szulfonil-csoporttal,
X jelentése vegyértékvonal, oxigénatom, kénatom, oxi-karbonil-, karbonil-oxi-, karbonil-amido-, amidokarbonil-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,
Y jelentése vegyértékvonal, oxi-karbonil-, karboniloxi-, karbonil-amido-, amido-karbonil-, oxigén- vagy kénatom, és m jelentése 1 és 5 közötti egész szám.
A (II) általános képletben R1 jelentése előnyösen olyan egyenes láncú vagy elágazó láncú 8-15 szénatomos alkilcsoport, amely még 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-merkapto-csoporttal helyettesítve lehet. R1 különösen olyan telített alkillánc, amely adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal van helyettesítve. R1 különösen nonil-, decíl-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, ciklohexil-hexilvagy fenil-hexil-csoportot képvisel, mimellett a fenilcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve. Az R1 csoport 1-6 szénatomos alkoxihelyettesítőiként előnyösen a metoxi-, etoxi-, butoxi- és hexil-oxi-csoportok jönnek számításba.
R2 jelentése előnyösen olyan egyenes láncú vagy elágazó láncú 8-15 szénatomos alkilcsoport, amely még 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szén4
HU 224 953 Β1 atomos alkil-merkapto-csoporttal lehet helyettesítve. R2 különösen oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil- vagy tetradecilcsoportot képvisel. R2 1-6 szénatomos alkoxihelyettesítőiként előnyösen metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- és hexil-oxi-csoportok jönnek számításba. R2 különösen 8-15 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil- vagy tetradecilcsoportot jelent.
Abban az esetben, ha R2 valamely 1-6 szénatomos alkil-merkapto-csoporttal van helyettesítve, akkor ezen különösen a metil-merkapto-, az etil-merkapto-, a butil-merkapto- és a hexil-merkapto-csoportot értjük.
X jelentése előnyösen ugyancsak kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport és Y ugyancsak oxigénatom. Az X és Y heteroatomok az L lipidrészben kivételes esetekben a lecitinből ismert karbonsavészterekkel helyettesíthetők lehetnek, mivel különben gyakran már a szérumban vagy a májban (first pass-effect) hidroiitikus hasadás menne végbe a megfelelő lizolecitinszármazékokká vagy glicerolészterekké a farmakológiailag aktív anyag megfelelően gyorsabb kiküszöbölésével. A tioéter-, illetve éterlipidek (X, Y=0,S) nem mutatják ezt a hasadást a különböző fajtáknak, ideszámítva az embert is, a szérumában.
Előnyösek azok a vegyületek is, amelyekben X és Y vegyértékvonalat képviselnek, R2 ugyancsak hidrogénatom és R1 jelentése 1-30 szénatomos alkillánc, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-merkapto-csoporttal lehet helyettesítve.
m értéke előnyösen 1 vagy 2 és különösen előnyösen 1.
Abban az esetben, ha az előzőleg megnevezett fenilcsoportok helyettesítve vannak, akkor helyettesítőkként előnyösen halogénatomok, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok jönnek számításba.
A B hidat az
-O-[(PO)(OH)O]ncsoporttal írjuk körül, amelyben n=0, 1, 2 vagy 3 szám lehet, előnyösen azonban 0, 1 vagy 2 és különösen pedig 1.
Az L lipidrész és a B foszfáthíd a fent megadott jelentésűek, mimellett L előnyösen (II) képletű maradékot jelent és B előnyösen egy foszfáthíd. Különösen előnyös egy olyan foszfáthíd, amelyben n=1 és a (II) képletnek a lipidrésze, amelyben R1 és R2 8-15 szénatomos alkilrész, X jelentése kén és Y jelentése oxigén.
A „farmakológiailag aktív anyag” fogalom (D megjelölés az I képletben) valamely hatóanyag gyógyszer értelmében. Ez a hatóanyag egyike a már bevezetett, a gyógyszerhatóságok által már engedélyezett gyógyszer- vagy egy gyógyszerjogilag engedélyezett vagy kifejlesztésben lévő hatóanyagnak. A „farmakológiailag aktív anyag megjelölés olyan hatóanyag-származékokat is magában foglal, amelyek egy vagy több funkciós csoport bevitele útján módosíthatók (például olyan csoportok, amelyek lehetővé teszik D kapcsolását az L lipid-vivőanyagrésszel, így például hidroxi- vagy aminocsoporttal). A meghatározás felöleli továbbá a D hatóanyagból képződő termékformákat, amelyek ugyancsak aktívak fiziológiailag. Különösen olyan farmakológiailag aktív D anyagok jönnek számításba, amelyeknek a klinikai kifejlesztését a nem kívánt mellékhatások miatt leállították vagy nem is kezdték meg, illetve amelyek nagyon szűk dózishatásspektrummal rendelkeznek, úgyhogy a terápiásán szükséges mennyiségek beadása csak nagy kockázatokkal járt vagy gyakorlatilag nem volt kézbentartható.
Ismeretes, hogy valamely gyógyszerészetileg aktív anyag terápiás szélessége jelentősen javul akkor, ha az anyagot lipidszerű vivőmolekulához kapcsoljuk. Az így előállított kapcsolat új hatóanyagként szolgál gyógyszerészeti beadási formák előállítása számára. Összességében a kapcsolatból a gyógyszerészetileg aktív D anyag megerősített hatása jön in vivő létre, mivel a keletkező gyógyszert leadó szállítórendszer farmakológiailag aktív anyagának a körülhatárolása megy végbe a célsejtekben, és ezáltal a farmakológiailag aktív anyag a hatásosságát tekintve növekszik. Ez azt jelenti, hogy egyrészt csökkenhet a beadandó farmakológiailag aktív anyag mennyisége, másrészt az azonos hatásos mennyiség fenntartása közben megerősödött farmakológiai hatást érünk el.
A farmakológiailag aktív D anyagoknak alapul szolgáló kémiai szerkezet továbbá oly módon módosítható, hogy az anyagok fizikai vagy kémiai tulajdonságait tekintve változnak, és például nagyobb vagy kisebb lipofilitást mutatnak, de terápiás hatásukat tekintve lényegében azonos tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a nem módosított D anyag. Különösen előnyös az, ha a D anyagot funkciós csoportok bevitele útján kémiailag úgy módosítjuk, hogy azt megfelelő hídon keresztül a lipidrészhez kapcsolhatjuk. Ez például olyan hidroxicsoportok bevitele útján történhet, amelyek a B foszfátcsoportot a lipidhez kapcsolják. Abban az esetben, ha a hatóanyag már tartalmaz egy foszforcsoportot, így például a (HO-P(O)(OH)-COOH) Foscarnet hatóanyag esetében, ezeket közvetlenül kapcsolhatjuk a lipidhez. Ilyen esetekben n értéke a B meghatározásban előnyösen a 0 szám.
A farmakológiailag aktív D anyag egy kémiai vagy biológiai alapon (antitest, peptid, hormon, toxin és hasonlók; INDEX NOMINUM, International Drog Directory, Medpharm) felépülő biológiai hatással rendelkező anyagot, valamint ezek egy funkciós csoportnak (például hidroxicsoportnak) a bevitelével kémiailag módosított származékokat képviselnek.
A találmány értelmében különösen számításba jön valamennyi in vitro hatásos, mégis in vivő, a terápiás tartományban toxikus farmakológiailag aktív anyag, azaz minden olyan kis terápiás szélességgel rendelkező anyag, amely egy kémiailag funkciós csoport útján elvégzi a kovalens kötésnek a foszfáthoz való kapcsolását. Ezenkívül olyan anyagok is alkalmazhatók, amelyek farmakológiailag aktív formájukban egyelőre nem tartalmaznak funkciós csoportot, de ez mégis bevihető
HU 224 953 Β1 kémiai módosítás útján anélkül, hogy az anyag veszítene hatásából.
Előnyösen olyan farmakológiailag aktív anyagokat alkalmazunk valamely L lipidmaradékkal történő kapcsoláshoz, amelyek rendszerint foszforozás után elérik aktív formájukat (így például nukleozidok esetében). A kapcsolatból ezután felszabadítjuk a farmakológiailag aktív anyagfoszfátot a konjugátum enzimes hidrolizálása útján. A foszforozott anyag felszabadítása különösen azért jelentős, mert ez a folyamat olyan sejtekben is végbemegy, amelyek nem rendelkeznek a tiszta farmakológiailag aktív anyag normális módon történő felfoszforozásához szükséges enzimekkel (kinázokkal). A konjugált és intercellulárisan jelen lévő enzimek segítségével történő hasítással felszabadított farmakológiailag aktív anyag például citosztatikus, citotoxikus, antitumorális, antivirális, antiretrovirális, immun-visszaszorító vagy immunstimuláló hatást mutathat.
Abban az esetben, ha az (I) képletű vegyületek protonlehasító maradékokat tartalmaznak, így például egy vagy több karboxi-, foszfát- vagy szulfonilcsoportot, akkor a találmány értelmében alkoholokkal alkotott megfelelő észterek, valamint ezeknek a savaknak farmakológiailag elfogadható sói, így például ezek alkáli- vagy alkáliföldfémsói is alkalmazhatók. A megfelelő észterek különösen az 1-6 szénatomos alkil-észterek, így például a metil- vagy etil-észter. Farmakológiailag elfogadható sók különösen a nátrium- és káliumsók.
Farmakológiailag aktív D anyagokként olyan vegyületek jönnek számításba, amelyeket adott esetben olyan funkciós csoport bevitelével, amely a hatást jelentősen nem befolyásolja, kapcsolóképes származékká alakítjuk, amely azután például a tumornövekedést lassítja, olyan a DNA és/vagy RNA közötti anyag, amely az I és II topoizomerázokat gátolja, egy tubulingátló, egy alkylanz, egy, a riboszómákat inaktiváló vegyület, valamely tirozin-foszfokináz-gátló, egy differenciálinduktor, hormon, hormonagonista vagy hormonantagonista, egy olyan anyag, amely a pleiotrop ellenállást a citosztatikumokkal szemben megváltoztatja, egy kalmodulingátló, egy protein-kináz C-t gátló, egy P-glikoprotein-gátló, a mitokondriálisan kötött hexokináz modulátora, a gamma-glutamil-cisztein-szintetáznak vagy a glutation-S-transzferáznak az inhibitora, a szuperoxid-diszmutáz inhibitora, a HIV-1 és -2 reverz transzkriptáz inhibitora.
A farmakológiailag aktív D anyag gyulladásgátló, reumagátló, antiflogisztikus, analgetikus vagy antipiretikus hatással rendelkezik. Ez lehet továbbá antiaritmikum, kalciumantagonista, antihisztaminikum, polifoszfodiészterázgátló vagy szimpatomimetikum, illetve paraszimpatomimetikum.
Farmakológiailag D aktív anyagokként minden rövid félértékidővel, különösen különböző szerv-, szövetvagy sejtfélértékidőkkel, rossz biorendeltetéssel, azaz rossz felszívódással, nagy májhasadással vagy gyors eliminálással, rossz membránpenetrációval (például sejtmembrán, vér-agykorlát), csontvelőmérgezéssel vagy más korlátozó szervmérgezéssel (például szív-, máj-, vese-, idegmérgezéssel és hasonlókkal) rendelkező anyag, amelyeknek az in vivő hatókoncentrációja nagyon csekély, számításba jön. Ezenkívül olyan anyagok alkalmasak, amelyek a célsejt sejtmagjával célzatosan kölcsönhatásba lépnek, és a DNA vagy RNA síkján a molekuláris eseménybe bekapcsolódnak, így például az antiszensz-oligonukleotidok, a DNAfragmentek és azok, melyek a génterápia számára alkalmazásra kerülnek.
Farmakológiailag hatásos D anyagok az (I) képletben például a következők: AZT (azido-timidin), FLT (fluor-timidin), 5-FU (5-fluor-uridin), 6-MPR, fludarabin, cladribin, pentosztatin, ara-C, ara-A, ara-G, ara-R, aciklovir, garaciclovir, foszkarnet, doxorubicin, 4’-epidoxorubicin, 4’-dezoxidoxorubicin, etopozid, daunomicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantron, vincisztin, vinblasztin, taxol, colchicin, melfalán, 3”-dezoxi-2-fluoradenozin, FdA, 5-etinil-uracil-9-p-D-arabino-furanozid, 5-propinil-uracil-9-p-D-arabino-furanozid, d4T, ddU, ddl, ddA, d2T, 2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin, 5-trifluormetil-2'-dezoxiuridin, 5-klór-2’,3’-dezoxi-3’-fluoridin, 3’-dezoxi-3’-fluor-mioinozitol, neplanocin A, ribavirin, miolinozitol, fialuridin, 3TC, lamivudin, doxifluridin, tegafur, hipericin, pszeudohipericin, uniszevir, famciklovir, penciklovir, karvedilol, aktinomicin A, bleomicin, daunorubicin, floxuridin, mitramicin, mitomicin C, mitoxantron, sztreptozotocin, vindezin, netilmicin, amikacin, gentamicin, sztreptomicin, kanamvicin A, tobramicic, neomicin B, plikamicin, papamicin, amfotericin B, vankomicin, foszkarnet, idoxuridin, trifluridin, vidarabin, valamint morfinok, prosztaglandinok, leukotriének vagy cikloszporinok. Számításba jönnek továbbá a következők: terfenadin, dexametazon, terbutalin, prednizolon, fenoterol, orciprenalin, szalbutamol, izoprenalin, muszkarin, bupranolol, oxifenbutazon, ösztrogének, szalicilsav, propanotol, aszkorbinsav, szpongiadiol, diklofenak, izoszpongiadiol, flufenaminsav, digoxin, 4-metilaminofenazon, allopurinol, teofillin, epoprosztenol, nifedipin, kinin, rezerpin, metotrexat, klórambucil, szpergualin, ibuprofen, indometacin, szulfazalazin, penicillinanamin, kloroquin.
Előnyös farmakológiailag aktív anyagok például a peptidek, proteinek és az olígonukleotidok is, így például a kortikotropin, kalcitonin, dezmopresszin, gonadotropin, gozerelin, inzulin, cipresszin, béta-melonotropin, alfa-melonotropin, muranil-dipeptid, oxitocin, vazopresszin, FK-506, oktreotid vagy az enalkiren.
A találmány keretében előnyben részesített hatóanyagok a nukleozidok lipidkonjugátumai. Különösen előnyösek az azido-timidin-konjugátumok, fluor-timidin-konjugátumok és az 5-fluoridinkonjugátumok. Különösen előnyös a 3’-azido-3’-dezoxi-5’-timidilsav-mono[3-(dodecil-tio)-2-decil-oxi-propil]-észternek a nátriumsója, a 3-fluor-3’-dezoxi-5’-timidilsav-mono[3-(dodecil-tio)-2-decil-oxi-propil]-észter nátriumsója és az 5-fluor-5’-uridilsav-mono[3-(dodecil-tio)-2-decil-oxi-propilj-észter nátriumsója. Egy előnyös lipidkonjugátum továbbá a (3-dodecil-merkapto-2-decil-oxi)-propoxi-foszfinil-hidroxi-hangyasav, valamint ennek nátriumsója és alkil-észtere.
HU 224 953 Β1
A fent említett farmakológiailag hatásos anyagok és az ezekből előállítandó konjugátumok csak példákat képviselnek, és nem korlátozzák a találmány szerinti gondolatot.
A gélképző hatóanyagok tartalma egyedi beadási formaként, például egy tablettában 1-500 mg, előnyösen 10-300 mg, különösen pedig 100-250 mg, mimellett az egyes beadási forma súlyának az 1000 mg-ot nem szabad túllépnie. Amennyiben az egyes beadási formák tabletták, ezek filmképző bevonatokkal lehetnek ellátva azért, hogy így például ízszabályozó hatást vagy egy, a hatóanyag felszabadulását befolyásoló hatást érjünk el.
Az eljárás a találmány szerinti IR-beadási formák előállítására a következő módszerekkel történik:
1. A duzzasztva granulált első burkot keverés, granulálás (ideszámítva a felépítő-, illetve lebontógranulálás minden változatát) segítségével, előnyösen a hatóanyag vagy a hatóanyag-koncentrátum nedves- vagy porlasztógranulálása, szárazgranulálása, porlasztószárítása, porlasztódermesztése vagy sajtológranulálása útján a fentnevezett összeférhető segédanyagokkal külön vagy ezeknek a segédanyagoknak a kombinációjával együtt visszük fel.
Az arány a hatóanyag és a segédanyag között emellett 1:0,01 és 1:100 között, előnyösen 1:05 és 1:5 között van.
2. A szekunder burok felvitele keverés, granulálás (ideszámítva a felépítő-, illetve lebontógranulálás minden változatát), előnyösen nedves- vagy porlasztógranulálás, szárazgranulálás, porlasztószárítás, porlasztódermesztés vagy az 1. pont szerint előállított primer részecskéknek sajtológranulálása útján történik az említett segédanyagokkal külön vagy ezekkel kombinációban.
Az arány a hatóanyag és a segédanyag között emellett 1:0,1 és 1:100 között, előnyösen 1:1 és 1:10 között van.
Adott esetben az első részecskékhez vagy a második részecskékhez szokásos módon olyan külső fázist keverünk, amely gyógyszerészetileg szokásos segédanyagokból, így töltőanyagból és/vagy szétesést segítő anyagból és/vagy folyasztó-, kenő- vagy szétválasztószerből áll.
A találmány szerinti IR-beadási forma előnyösen 30 perc után 35 tömeg%-nál több, illetve egy óra után 70 tömeg%-nál több hatóanyagot szabadít fel. Előnyösen a hatóanyag felszabadítása legalább 80-95 tömeg% egy óra után, különösen pedig 90 tömeg%.
A találmány szerinti IR-beadási formának, amely primer burokkal rendelkezik, az előnyei a következők:
1. A hatóanyag-részecskék gélfelépítésének az akadályozása vagy csökkentése a feloldásnál valamely vizes közegben, az in vitro feloldódási aránynak a javítása útján a végérvényes beadási formában.
2. A hatóanyag-részecskék összeragadásának az elkerülése a feldolgozás alatt nedves környezetben (granulátum-előállítás) és a beadási forma későbbi feloldásánál vizes környezetben.
3. A hatóanyagot elbontó segédanyagokkal szembeni védőfeladat egy esetleges másodburokban.
4. A hatóanyagból származó nedvesség távol tartása az előállítási eljárásnál és a beadási forma raktározásánál.
5. A komprimálásnál keletkező keménység fokozása a hatóanyag jobb rovátkozása útján más segédanyagokkal.
A szekunder bevonat (vagy a primer bevonattal ellátott hatóanyag-részecske beágyazása) továbbá a következő előnyöket hozza magával az IR-beadási forma számára:
1. A komprimátumok szétesésének jelentős javulása a burkolt primer részekben (belső fázis). Ezáltal először megnövekszik a felület, mielőtt egy primer burokkal ellátott hatóanyag-részecskének a képződése megindul.
2. További fizikai védelem a hatóanyagot elbontó segédanyagok előtt egy külső fázisban.
3. A külső fázis hatásosságának a szavatossága (például a szétesést elősegítő anyag).
4. Az egyes bevont részecskék rovátkozásának a lehetősége tablettázásnál.
5. A plasztikus hatóanyag-tulajdonságok maszkírozása kifogástalan, sajtolóerőtől független komprimálás elérése érdekében, nagyfokú keménység és kismértékű kopás elérésével a keletkező tömörített anyagoknál.
Az előnyös találmány szerinti eljárás az IR-beadási formák előállítása érdekében abban áll, hogy egy első lépésben egy, a hatóanyag gélképződését gátló primer burkot viszünk rá a hatóanyag-felületre a találmány szerinti segédanyagok alkalmazása közben. Ez előnyösen a hatóanyag keverése, granulálása, porlasztószárítása, porlasztókeményítése vagy préselőgranulálása útján történik a makromolekulás segédanyagokkal és adott esetben további gyógyszerészeti segédanyagokkal. Az alkalmazott hatóanyag-részecskék átmérője előnyösen 10-500 mikrométer. Az ebben a lépésben keletkező részecskék átmérője ezután 10 mikrométernél nagyobb, különösen 50-700 mikrométer. Egy második lépésben azután megtörténik az első eljárási lépésben kapott részecskék második beburkolása, illetve beágyazása a találmány szerinti segédanyagok, illetve további gyógyszerészeti adalék anyagok alkalmazása közben. Ez az eljárási lépés ugyancsak a részecskék keverése, granulálása, porlasztószárítása, porlasztódermesztése vagy sajtológranulálása útján történik, adott esetben további granuláló segédanyagokkal. Az így előállított részecskék kettős rétegű felépítést mutatnak, mimellett a részecskemagot a hatóanyag maga képezi, a belső burok (primer burok) a segédanyagok egy rétegéből vagy burkolatából áll, amely a találmány szerinti segédanyagokat tartalmazza. Egy második burok (szekunder burok), amely a primer burokra van felvive, ezután a további segédanyagokat tartalmazza. A hatóanyag/segédanyag arány a primer burok esetében előnyösen 1:0,01 és 1:10 közötti tartományban van. A hatóanyag/segédanyag arány a szekunder burokban előnyösen 1:0,1 és 1:100 között van. Egy harmadik eljárási lépésben ezután a külső fázis (például a tabletta-segédanyag) hozzákeverése a szekunder részecskékhez úgy történik, hogy az így előállított tablettamassza közvetlenül tablettákká préselhető. Az így előállított tabletták adott esetben valamely semle7
HU 224 953 Β1 ges vagy ízszabályozó vagy a hatóanyag felszabadítását szabályozó filmmel lehetnek bevonva.
Ezt követően a találmányt kiviteli példákon közelebbről is megvilágítjuk anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk. 5
1. példa
Az A és B változatok a hagyományosan előállított beadási formákat mutatják, a C változat pedig egy találmány szerinti beadási formát szemléltet.
| Változatok | A | B | C | |
| 1. | Hatóanyag | 206 mg | 206 mg | 206 mg |
| 2. | Szilícium-dioxid, nagy diszperzitású | - | - | 14 mg |
| 3. | Mikrokristályos cellulóz | 142 mg | - | - |
| 4. | Laktóz | 300 mg | 442 mg | 300 mg |
| 5. | Polividon K25 | 4 mg | 4 mg | 20 mg |
| 6. | Mikrokristályos cellulóz | - | - | 176 mg |
| 7. | Nátrium-karboxi-metil-keményítő | 120 mg | 120 mg | - |
| 8. | Poli(vinil-pirrolidon) | - | - | 40 mg |
| 9. | Szilícium-dioxid, nagy diszperzitású | 8 mg | 8 mg | 4 mg |
| 10. | Magnézium-sztearát | 20 mg | 20 mg | 20 mg |
| Végsúly mag | 800 mg | 800 mg | 780 mg | |
| Keménység | 40 N | 28 N | 142 N | |
| Kopás | befedés | befedés | 0,1% |
Hatóanyag: 3’-azido-3'-dezoxi-5'-timidinsav-mono[3-(dodecil-tio)-2-decil-oxi-propil]-észter Na-sója
Hatóanyagképző tulajdonságok: A hatóanyag vizes 7 tömeg%-os oldatának az előállításánál az oldat viszkozitása 500-600 mPa-s (kiindulási érték: 1 mPas).
Első lépésben a primer burok kialakítása történik, amelynél az 1. hatóanyag-részecskéket a 2. segédanyagok vizes szuszpenziójával vonják be. A második 30 lépésben következik a szekunder burok előállítása az első lépésből kapott részecskéknek a nedvesgranulálása útján a 3-5. helyzetekkel együtt. A külső fázist a 6-10. helyzetűekkel történő hozzákeveréssel állítjuk elő. Ezt követően az így kapott gyógyszerészeti 35 masszát tablettázzuk, és meghatározzuk a kapott tabletták ledörzsölődését. Az A és B változatoknál lemondunk a primer burok előállításáról.
A példa azt mutatja, hogy a találmány szerinti IR-beadási forma a hatóanyag primer és szekunder 40 burkával nincs befedve, és a hatóanyag ledörzsölődése rendkívül csekély, ezen túlmenően jelentősen nagyobb keménységgel rendelkezik. Az A és B változatokban a képződő hatóanyag nagy mennyiségű szétesést elősegítő segédanyaggal (mikrokristályos cellu- 45 lóz és laktóz) és PVP kötőanyaggal (Polividon K25) együtt hagyományosan feldolgozható granulátummá.
A 3. változatban a szétesést elősegítő segédanyagok részaránya körülbelül egyharmaddal csökken, de a találmány szerinti Aerosil segédanyag (nagy diszperzitású szilícium-dioxid) jelen van. Továbbá az alkalmazott áthúzóeljárás biztosítja azt, hogy a hatóanyag-részecskék zárt burokkal (primer burok) körül vannak véve. Csak a C változatban kaphatók olyan jó fizikai tulajdonságokkal rendelkező tabletták, amelyeknek a felszabadulása a kívánt követelményeket teljesíti. A tablettázásnál a tabletták elmeszesedése csekély, 1 tömeg% alatti értékre volt csökkenhető. Emellett a találmány szerinti IR-beadási forma már egy óra elteltével a hatóanyag 90 tömeg%-os felszabadulását mutatja.
2. példa
Az 1. példához hasonlóan a beadási formák következő három változatát állítjuk elő: Az A és B változatok hagyományosan előállított beadási formákat mutatnak, míg a C változat a találmány szerinti beadási formát szemlélteti.
| Változatok | A | B | C | |
| 1. | Hatóanyag | 100 mg | 100 mg | 100 mg |
| 2. | Szilícium-dioxid, nagy diszperzitású | - | - | 13 mg |
| 3. | Mikrokristályos cellulóz | 116 mg | - | - |
| 4. | Laktóz | 200 mg | 316 mg | 200 mg |
| 5. | Polividon K25 | 4 mg | 4 mg | 20 mg |
| 6. | Mikrokristályos cellulóz | - | - | 120 mg |
| 7. | Nátrium-karboxi-metil-keményítő | 60 mg | 6 mg | - |
HU 224 953 Β1
Táblázat (folytatás)
| Változatok | A | B | C | |
| 8. | Poli(vinil-pirrolidon) | - | - | 30 mg |
| 9. | Szilícium-dioxid, nagy diszperzitású | 5 mg | 5 mg | 2 mg |
| 10. | Magnézium-sztearát | 15 mg | 15 mg | 15 mg |
| Végsúly mag | 500 mg | 500 mg | 500 mg | |
| Keménység | 45 N | 17N | 150 N | |
| Kopás | befedés | befedés | <1% |
Hatóanyag=R,S-(3-dodecil-merkapto-2-decil-oxi)-propoxi-foszfin-hangyasav (dinátriumsó, illetve metil-észter)
A példa azt mutatja, hogy az IR-beadási forma nincs befedve a hatóanyag primer és szekunder borításával, és rendkívül csekély ledörzsölődést mutat, ezen túlmenően határozottan nagyobb keménységgel rendelkezik. Emellett a találmány szerinti IR-beadási forma már egy óra után a hatóanyag 80 tömeg%-át felszabadítja.
3. példa
Hasonlóan az 1. példához a következő beadási formákat állítjuk elő, mimellett az A és B változatok hagyományosan előállított beadási formákat és a C változat a találmány szerinti beadási formát képviseli.
| Változatok | A | B | C | |
| 1. | Hatóanyag | 150 mg | 150 mg | 150 mg |
| 2. | Szilícium-dioxid, nagy diszperzitású | - | - | 10 mg |
| 3. | Mikrokristályos cellulóz | 136 mg | - | - |
| 4. | Laktóz | 203 mg | 336 mg | 218 mg |
| 5. | Polividon K25 | 3 mg | 3 mg | 15 mg |
| 6. | Mikrokristályos cellulóz | - | - | 129 mg |
| 7. | Nátrium-karboxi-metil-keményítő | 87 mg | 90 mg | - |
| 8. | Poli(vinil-pirrolidon) | - | - | 30 mg |
| 9. | Szilícium-dioxid, nagy diszperzitású | 6 mg | 6 mg | 3 mg |
| 10. | Magnézium-sztearát | 15 mg | 15 mg | 15 mg |
| Végsúly mag | 600 mg | 600 mg | 570 mg | |
| Keménység | 33 N | 15N | 160 N | |
| Kopás | befedés | befedés | <0,5% |
Hatóanyag=3’-fluor-3'-dezoxi-5'-timidinsav-mono[3-(dodecil-tio)-2-decil-oxi-propil]-észter Na-sója A hatóanyag 2 tömeg%-os vizes oldatának a viszkozitása: 6 mPa s/s.
A példa azt mutatja, hogy a találmány szerinti IR-beadási forma nincs befedve a hatóanyag primer és szekunder borításával, és rendkívül csekély ledörzsölődést mutat, ezen túlmenően döntő mértékben na- 50 gyobb keménységgel rendelkezik.
Claims (25)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Szilárd, azonnal felszabaduló beadási forma, amely olyan terápiás hatóanyagokat vagy hatóanyagkoncentrátumokat tartalmaz segédanyagokból álló burkolatban, ahol a hatóanyagok vagy a hatóanyag-koncentrátumok vizes közegben gélképző tulajdonságokkal 60 rendelkeznek, oly módon, hogy a hatóanyagok vízben vagy vizes rendszerben 20%-nál kisebb koncentrációnál történő oldása esetén az oldat viszkozitása 5 mPa s*s-nél magasabb értéket mutat, és a segédanyagok olyanok, amelyek gátolják vagy kompenzálják a gélképződést, mimellett az azonnal felszabaduló forma 10 mikrom-nél nagyobb átmérőjű, és a hatóanyag-felszabadulás 70%-nál több egy óra múlva.
- 2. Az 1. igénypont szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagok vagy a hatóanyag-koncentrátumok a duzzadást szabályozó primer burkolat mellett egy további, alkalmas segédanyagokból álló burkolattal (szekunder burok) vannak körülvéve.HU 224 953 Β1
- 3. Az 1. igénypont szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy a segédanyagok makromolekulák, így poli(vinil-pirrolidon)-ok, zselatinok, zselatinszármazékok, keményítők, keményítőszármazékok, cellulózok, cellulózszármazékok, makrógélek, poli(vinil-alkohol)-ok vagy poliakrilsavak, illetve cukrok, így cukoralkoholok, gliceridek, zsírsavak sói, zsírok, viaszok, tenzidek, szilikátok vagy nagy diszperzitású szilícium-dioxid, ezek egyedül vagy egymással kombinációban alkotják a burkot.
- 4. A 2. igénypont szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy a szekunder burok egyes segédanyagokból vagy ezek 3. igénypont szerinti kombinációiból áll.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy az még egy külső fázissal is rendelkezik.
- 6. Az 5. igénypont szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy a külső fázis gyógyszerészetileg szokásos segédanyagokból, így töltőanyagokból és/vagy szétesést elősegítő szerekből és/vagy folyást segítő, kenő- vagy szétválasztóanyagokból áll.
- 7. Az 1. és 3. igénypont szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag vagy a hatóanyag-koncentrátum és a segédanyag közötti arány 1:0,01 és 1:100 között van.
- 8. A 7. igénypont szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy az arány 1:0 és 1:5 között van.
- 9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag vagy a hatóanyag-koncentrátum és a segédanyag közötti arány a primer burokra nézve 1:0,01 és 1:10 között van, és a szekunder burokra nézve az arány 1:0,01 és 1:100 közötti, előnyösen 1:1-től 1:10-ig.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag-tartalom 0,5-90 tömeg% között, előnyösen 5-50 tömeg% között van.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag vagy a hatóanyag-koncentrátum átlagos szemcsenagysága (d1) körülbelül 0,01 mm és 3 mm között van.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy azL-B-D (I) általános képletű hatóanyagokat vagy a hatóanyag-koncentrátumokat tartalmazza, aholD valamely farmakológiailag aktív anyag, L egy lipofil csoport és B jelentése az L és D csoportokat összekapcsoló kötőcsoport.
- 13. A 12. igénypont szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogyD egy farmakológiailag aktív anyag,B egy -O-[(PO)(OH)O]n csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3,L valamely (II) általános képletű lipidrészR1-X-CH2IR2-Y-CH (II)I (CH2)mebben a képletbenR1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-30 szénatomos alkillánc, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, ésR2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen 1-20 szénatomos alkillánc, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal,X vegyértékvonal, oxigénatom, kénatom, oxi-karbonil-, karbonil-oxi-, karbonil-amido-, amido-karbonil-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,Y vegyértékvonal, oxi-karbonil-, karbonil-oxi-, karbonil-amido- vagy amido-karbonil-csoport, oxigénvagy kénatom, és m értéke 1 és 5 közötti egész szám.
- 14. A 13. igénypont szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy olyan hatóanyagot vagy hatóanyag-koncentrátumot tartalmaz, amely (II) általános képletű, aholR1 jelentése 8-15 szénatomos egyenes vagy elágazó alkillánc, amely adott esetben helyettesítve lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal,R2 jelentése 8-15 szénatomos alkillánc,X kén, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, ésY oxigénatomot képvisel, mimellett X és Y a lecitinből ismert karbonsavészter is lehet.
- 15. A 14. igénypont szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogyR1 nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, ciklohexil-hexil- vagy fenil-hexil-csoportot jelent, ésR2 oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil- vagy tetradecilcsoportot képvisel, amely 1-6 szénatomos alkoxicsoportokkal, így metoxi-, etoxi-, butoxiés hexil-oxi-csoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilmerkapto-csoporttal, így metil-merkapto-, etil-merkapto-, butil-merkapto- vagy hexil-merkapto-csoporttal helyettesítve lehet.
- 16. A 14. igénypont szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 jelentése 8-15 szénatomos alkilcsoport, X kénatom, Y oxigénatom és n értéke a foszfáthídban 0 vagy 1.
- 17. A 14. igénypont szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése olyan 1-30 szénatomos alkillánc, amely 1-6 szénato10HU 224 953 Β1 mos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-merkapto-csoporttal helyettesítve lehet, R2 hidrogénatom, X és Y vegyértékvonal és m értéke 1 vagy 2, előnyösen 1.
- 18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy az hatóanyagokat vagy hatóanyag-koncentrátumokat tartalmaz a nukleoziodok lipidkonjugátumainak a csoportjából.
- 19. A 18. igénypont szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy az azido-timidin-konjugátumokat, fluor-timidin-konjugátumokat és 5-fluoridinkonjugátumokat tartalmaz.
- 20. A 12-17. igénypontok bármelyike szerinti azonnal felszabaduló beadási forma, azzal jellemezve, hogy n értéke 0 és D a -P(O)(OH)-COOH csoportot, valamint ennek észtereit és fiziológiailag elfogadható sóit jelenti.
- 21. Eljárás azonnal felszabaduló beadási forma előállítására olyan hatóanyagok vagy hatóanyag-koncentrátumok keverése, granulálása, porlasztva szárítása, porlasztva dermesztése vagy sajtológranulálása útján, amelyek vizes közegekben gélképző tulajdonságokkal rendelkeznek, a 3. igénypont szerinti segédanyagokkal egyedül vagy kombinációban.
- 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy első eljárási lépésben a hatóanyag-részecskéket egy, a gélképződést gátló segédanyagok első primer burkolatával beburkoljuk, egy második eljárási lépésben az első lépésből származó részecskéket a segédanyagok egy szekunder burkolatával befedjük, és adott esetben az így előállított részecskéket adott esetben tablettákká tömörítjük, mimellett a primer burkolatban és a szekunder burkolatban levő segédanyagok gélképző tulajdonságokkal rendelkeznek.
- 23. Terápiás hatóanyagok vagy hatóanyag-koncentrátumok alkalmazása, amelyek vizes közegben gélképző tulajdonságokkal rendelkeznek, oly módon, hogy a hatóanyagok vízben vagy vizes rendszerben 20%-nál kisebb koncentrációnál történő oldása esetén az oldat viszkozitása 5 mPa s*s-nél magasabb értéket mutat, és a segédanyagok olyanok, amelyek gátolják vagy kompenzálják a gélképződést, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagok vagy a hatóanyag-koncentrátumok duzzadást szabályozó segédanyagokból álló primer burkolattal vannak körülvéve.
- 24. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hatóanyagok vízben vagy vizes rendszerekben 20%-nál kisebb koncentrációban való oldásnál az oldat viszkozitásának növekedése több mint 100 mPa s*s értéket mutat.
- 25. A 23. vagy a 24. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagok vagy a hatóanyag-koncentrátumok a duzzadást szabályozó primer burkolat mellett egy további, alkalmas segédanyagokból álló burkolattal (szekunder burok) vannak körülvéve.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19602757A DE19602757A1 (de) | 1996-01-26 | 1996-01-26 | Feste Instant-Release-Darreichungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP1997/000329 WO1997026867A2 (de) | 1996-01-26 | 1997-01-24 | Feste instant-release-darreichungsformen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9902415A2 HUP9902415A2 (hu) | 1999-11-29 |
| HUP9902415A3 HUP9902415A3 (en) | 1999-12-28 |
| HU224953B1 true HU224953B1 (en) | 2006-04-28 |
Family
ID=7783738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9902415A HU224953B1 (en) | 1996-01-26 | 1997-01-24 | Solid instant-release forms of administration and process for producing the same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6521262B2 (hu) |
| EP (1) | EP0877605B1 (hu) |
| JP (1) | JP2000506512A (hu) |
| KR (1) | KR19990082039A (hu) |
| CN (1) | CN1214629A (hu) |
| AT (1) | ATE226065T1 (hu) |
| AU (1) | AU717456B2 (hu) |
| BR (1) | BR9707083A (hu) |
| CA (1) | CA2243964A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ298897B6 (hu) |
| DE (2) | DE19602757A1 (hu) |
| ES (1) | ES2184987T3 (hu) |
| HU (1) | HU224953B1 (hu) |
| IL (1) | IL125474A (hu) |
| MX (1) | MX9805939A (hu) |
| NO (1) | NO323625B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ331051A (hu) |
| PL (1) | PL328157A1 (hu) |
| RU (1) | RU2175547C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997026867A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA97596B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2241342C (en) * | 1998-06-15 | 2000-02-08 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical tablets comprising an nsaid and a prostaglandin |
| AT413647B (de) * | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| US7094545B2 (en) * | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| CN1826099B (zh) * | 2003-07-25 | 2010-06-09 | 凡林有限公司 | 固体剂型药物组合物及其制造方法 |
| PT1500390E (pt) * | 2003-07-25 | 2005-10-31 | Ferring Bv | Composicao farmaceutica como forma de dosagem solida e metodo de producao |
| US7018653B2 (en) * | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
| ES2325088T3 (es) | 2004-12-30 | 2009-08-25 | Medivir Ab | Compuestos utiles en el tratamiento de hiv. |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4164560A (en) * | 1977-01-05 | 1979-08-14 | Folkman Moses J | Systems for the controlled release of macromolecules |
| US4283394A (en) * | 1979-08-06 | 1981-08-11 | Research Corporation | Cytotoxic nucleoside-corticosteroid phosphodiesters |
| US4622392A (en) * | 1984-06-21 | 1986-11-11 | Health Research Inc. (Roswell Park Division) | Thiophospholipid conjugates of antitumor agents |
| US4605551A (en) * | 1984-11-30 | 1986-08-12 | William H. Rorer, Inc. | Dry oil coated antacid process |
| US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
| US4999189A (en) | 1988-11-14 | 1991-03-12 | Schering Corporation | Sustained release oral suspensions |
| SE9003902D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Solid dosage forms of a drug |
| DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
-
1996
- 1996-01-26 DE DE19602757A patent/DE19602757A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-24 ES ES97902218T patent/ES2184987T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-24 AT AT97902218T patent/ATE226065T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 KR KR1019980705759A patent/KR19990082039A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-24 PL PL97328157A patent/PL328157A1/xx unknown
- 1997-01-24 NZ NZ331051A patent/NZ331051A/xx unknown
- 1997-01-24 RU RU98116057/14A patent/RU2175547C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 DE DE59708495T patent/DE59708495D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-24 EP EP97902218A patent/EP0877605B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-24 ZA ZA97596A patent/ZA97596B/xx unknown
- 1997-01-24 CA CA002243964A patent/CA2243964A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-24 HU HU9902415A patent/HU224953B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 AU AU15948/97A patent/AU717456B2/en not_active Ceased
- 1997-01-24 US US09/117,170 patent/US6521262B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-24 JP JP9526555A patent/JP2000506512A/ja not_active Ceased
- 1997-01-24 IL IL12547497A patent/IL125474A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 CN CN97193302A patent/CN1214629A/zh active Pending
- 1997-01-24 CZ CZ0232098A patent/CZ298897B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 WO PCT/EP1997/000329 patent/WO1997026867A2/de active IP Right Grant
- 1997-01-24 BR BR9707083A patent/BR9707083A/pt active Search and Examination
-
1998
- 1998-07-23 MX MX9805939A patent/MX9805939A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-24 NO NO19983437A patent/NO323625B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1214629A (zh) | 1999-04-21 |
| AU717456B2 (en) | 2000-03-23 |
| JP2000506512A (ja) | 2000-05-30 |
| KR19990082039A (ko) | 1999-11-15 |
| MX9805939A (es) | 1998-11-30 |
| NZ331051A (en) | 2000-01-28 |
| AU1594897A (en) | 1997-08-20 |
| CZ298897B6 (cs) | 2008-03-05 |
| EP0877605B1 (de) | 2002-10-16 |
| DE59708495D1 (de) | 2002-11-21 |
| NO983437L (no) | 1998-09-28 |
| US6521262B2 (en) | 2003-02-18 |
| PL328157A1 (en) | 1999-01-18 |
| IL125474A0 (en) | 1999-03-12 |
| NO983437D0 (no) | 1998-07-24 |
| BR9707083A (pt) | 1999-03-23 |
| ZA97596B (en) | 1998-07-24 |
| US20020122817A1 (en) | 2002-09-05 |
| IL125474A (en) | 2001-12-23 |
| ATE226065T1 (de) | 2002-11-15 |
| DE19602757A1 (de) | 1997-07-31 |
| RU2175547C2 (ru) | 2001-11-10 |
| WO1997026867A3 (de) | 1997-09-25 |
| CA2243964A1 (en) | 1997-07-31 |
| NO323625B1 (no) | 2007-06-18 |
| CZ232098A3 (cs) | 1998-10-14 |
| ES2184987T3 (es) | 2003-04-16 |
| WO1997026867A2 (de) | 1997-07-31 |
| HUP9902415A2 (hu) | 1999-11-29 |
| EP0877605A2 (de) | 1998-11-18 |
| HUP9902415A3 (en) | 1999-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6104334B2 (ja) | 高度に圧密可能かつ耐久性のある直接圧縮賦形剤および賦形剤系 | |
| ES2255490T3 (es) | Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada. | |
| DK170244B1 (da) | Indretning til kontrolleret afgivelse af aktive substanser samt fremgangsmåde til fremstilling af en sådan indretning | |
| RU2391115C2 (ru) | Композиции и способы стабилизации активных фармацевтических ингредиентов | |
| US8470370B2 (en) | Controlled release formulations | |
| CA2283133A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives | |
| JP2003534269A (ja) | 水溶性とそれ以外の活性物質の放出制御錠剤およびその方法 | |
| KR20100015764A (ko) | 프레가발린을 포함하는 안정한 약학적 조성물 | |
| HU224953B1 (en) | Solid instant-release forms of administration and process for producing the same | |
| TWI286942B (en) | Rapidly disintegrating tablet and preparing method thereof | |
| JP2024501051A (ja) | 持続放出ウパダシチニブ配合物 | |
| JP5572321B2 (ja) | 被覆微粒子含有口腔内崩壊錠 | |
| US6706286B1 (en) | Process for the preparation of granular and porous sucralfate dry gel | |
| Dong et al. | Engineering size and structure of particles in novel modified-release delivery systems | |
| Iglesias Blanco et al. | In-Depth Study into Polymeric Materials in Low-Density Gastroretentive Formulations | |
| BINDER | International Journal of Pharmacy | |
| JO2092B1 (en) | Pharmaceutical compounds for restricted release of active substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |