CZ298897B6 - Pevná aplikacní forma s okamžitým uvolnováním, zpusob výroby této aplikacní formy a použití terapeuticky úcinné látky pri zpusobu výroby pevné aplikacní formy - Google Patents
Pevná aplikacní forma s okamžitým uvolnováním, zpusob výroby této aplikacní formy a použití terapeuticky úcinné látky pri zpusobu výroby pevné aplikacní formy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298897B6 CZ298897B6 CZ0232098A CZ232098A CZ298897B6 CZ 298897 B6 CZ298897 B6 CZ 298897B6 CZ 0232098 A CZ0232098 A CZ 0232098A CZ 232098 A CZ232098 A CZ 232098A CZ 298897 B6 CZ298897 B6 CZ 298897B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- active ingredient
- dosage form
- group
- immediate release
- concentrate
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 50
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003925 fat Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000004094 surface-active agent Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000001993 wax Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 124
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 52
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 44
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 39
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 32
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 31
- -1 fatty acid salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 24
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 19
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 1-[(2s,4s,5r)-2-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(F)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 0.000 claims description 5
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 4
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract description 11
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 8
- 238000007711 solidification Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 abstract description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- YXBUQQDFTYOHQI-UHFFFAOYSA-N Pseudohypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C=C(C)C4=C3C3=C2C1=C(C(O)=CC(O)=C1C2=O)C1=C3C1=C2C(O)=CC(CO)=C14 YXBUQQDFTYOHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- OIFWQOKDSPDILA-XLPZGREQSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 OIFWQOKDSPDILA-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGWUUDOWNZAGW-VDAHYXPESA-N (1s,2r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-(hydroxymethyl)cyclopent-3-ene-1,2-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C=C(CO)[C@@H](O)[C@H]1O XUGWUUDOWNZAGW-VDAHYXPESA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLWLOMYKHFTQT-IEJRGFGGSA-N (3br,5ar,6s,7s,9ar,9br)-7-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3b,6,9a-trimethyl-4,5,5a,7,9,9b,10,11-octahydronaphtho[2,1-e][2]benzofuran-8-one Chemical compound C([C@H]12)CC3=COC=C3[C@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC(=O)[C@@H](O)[C@@]2(CO)C LSLWLOMYKHFTQT-IEJRGFGGSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPVFGAYTKQKGBM-BYPJNBLXSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound F[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 IPVFGAYTKQKGBM-BYPJNBLXSA-N 0.000 description 1
- XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3H-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)antipyrine Chemical compound O=C1C(NC)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 5-chloro-1-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- RNBMPPYRHNWTMA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine 5'-monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 RNBMPPYRHNWTMA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- FNXILBMCXHIRJR-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)SC(C(C)OC(C(C(=O)O)(O)P(=O)OCCC)C)CCCCCCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC(C(C)OC(C(C(=O)O)(O)P(=O)OCCC)C)CCCCCCC FNXILBMCXHIRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLWLOMYKHFTQT-UHFFFAOYSA-N Epispongiadiol Natural products C12CCC3=COC=C3C1(C)CCC1C2(C)CC(=O)C(O)C1(CO)C LSLWLOMYKHFTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 1
- 108010081687 Glutamate-cysteine ligase Proteins 0.000 description 1
- 102100039696 Glutamate-cysteine ligase catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 description 1
- 101800000992 Melanocyte-stimulating hormone beta Proteins 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122847 Phosphokinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 description 1
- GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N Sorivudine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N 0.000 description 1
- GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N Spergualin Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)C[C@@H](O)CCCCN=C(N)N GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N 0.000 description 1
- JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N Spergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CC(O)CCCCNC(=CN)N JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008802 fialuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012628 flowing agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960003704 framycetin Drugs 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 229940080428 lactose 200 mg Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- XUGWUUDOWNZAGW-UHFFFAOYSA-N neplanocin A Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1C=C(CO)C(O)C1O XUGWUUDOWNZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GGCAVPJXJISBOA-XLPZGREQSA-N phosphoric acid mono-[3-fluoro-5-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-yl)-tetrahyro-furan-2-ylmethyl] ester Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](F)C1 GGCAVPJXJISBOA-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNFPRLDDSXQCL-UHFFFAOYSA-N α-melanotropin Chemical compound C=1N=CNC=1CC(C(=O)NC(CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(C(C)C)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(C)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Pevná aplikacní forma s okamžitým uvolnováním, obsahuje terapeuticky úcinnou látku nebo koncentrát úcinné látky uzavrené v obalu tvoreném pomocnými látkami, pricemž úcinné látky vytvárejí ve vodných prostredích gely a zpusobují pri rozpuštení ve vode nebo vodných systémech pri koncentraci nižší než20 % zvýšení viskozity roztoku na hodnotu vyšší než 5 mPa.s. Pevná aplikacní forma s okamžitým uvolnováním má prumer vetší než 10 .mi.m a v prubehu jedné hodiny uvolní více než 70 % úcinné látky, pricemž úcinná látka nebo koncentrát úcinné látky jsou uzavreny v primárním obalu tvoreném pomocnými látkami zabranujícími tvorbe gelu nebo kompenzujícími tuto tvorbu. Pri zpusobu výroby této aplikacní formy se úcinná látka nebo koncentrát úcinné látky zpracuje míšením, granulací, sušením rozprašováním, tuhnutím rozprašováním nebo granulací lisováním s pomocnými látkami ze skupiny makromolekul, ze skupiny zahrnující cukry, soli mastných kyselin, tuky, vosky, tenzidy, kremicitany, vysoce disperzní oxid kremicitý.
Description
Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním, způsob výroby této aplikační formy a použití terapeuticky účinné látky při způsobu výroby pevné aplikační formy
Oblast techniky
Předmětem předloženého vynálezu jsou pevné aplikační formy s okamžitým uvolněním (IRpodávací formy) zahrnující účinné látky nebo koncentráty účinných látek, zejména konjugáty lipidů nukleosidů, které mají tu vlastnost, že ve vodných médiích vytvářejí gely. Dále se vynález týká výroby takovýchto pevných aplikačních forem s okamžitým uvolněním.
Dosavadní stav techniky
Substance léčiv (účinné látky) se jen v co nejméně častých případech používají bez tvarování. Převedení na pevné IR-podávací formy pomocí obvyklých galenických způsobů se jak je známo umožňují po užití pomocných látek.
Rozpad IR-podávacích forem se má dít zpravidla velmi rychle, aby se z nich mohly docílit poža20 dováná velká množství rozpouštěné účinné látky in vitro. Rychlý rozpad podávači formy se určuje jednak volbou pomocné látky a způsobu výroby, jednak ale také chováním účinné látky při rozpouštění. Použité účinné látky by neměly při rozpouštění ve vodných médiích zpravidla vytvářet gely nebo struktury podobné gelům, aby se mohlo vyloučit vzájemné slepení jednotlivých částic účinné látky, a to co možná nejvíce.
Existují ale četné účinné látky s lipofilním zbytkem, například účinné látky ze skupiny konjugátů lipidů, které mají při zpracování na pevné IR-podávací formy obvyklými způsoby ve vodných médiích sklon k vyváření gelů nebo struktur podobajících se gelům a tím se nedosáhne dostatečně rychlé rozpuštění účinné látky in vitro. To platí i pro účinné látky, které se mají ředit a které obsahují účinnou látku ve vysoké koncentraci (koncentráty účinných látek). Tento nedostatek je zřetelný zejména tehdy, když se požadují monolitické podávači formy (například tablety) ve vysokých dávkách. Zejména při vysokých dávkovačích se popsaný efekt zvyšuje se zvyšující se koncentrací účinné látky in vitro rozpouštěné množství těchto formulací a současně s ním rychlost rozpouštění a rychlost resorpce in vivo se silně zmenšují oproti kapalným podávacím formám.
Pod pojmem účinné látky vytvářející gel se ve smyslu vynálezu rozumí takové účinné látky, které v koncentracích menších než 20 % hmotn. vytvářejí ve vodných systémech při 20 °C gelové fáze, a při tom rezultují roztoky nevykazují žádnou tekutost podle Newtona. Jako Newtonské kapaliny se označují takové kapaliny, jejichž odpor pro tečení definovaný Newtonovou reakcí t = h.D, při dané teplotě je konstantou látky, přičemž t je smykové napětí, D = úbytek rychlosti a h dynamická viskozita.
Takovéto účinné látky a jejich výroba jsou například popsány v přihláškách WO 92/03 462, WO 93/16 092. WO 94/03 465, WO 95/01 362, DE 44 02 492, DE 44 18 690, jakož i například ve WO 9 1/19 726, EP 0 350 287, US 5 223 263, US 5 194 654, US 4 921 951, US 4 622 392, US 4 291 024, US 4 283 394. V případě antivirálně účinných derivátů nukleosidů jsou vEP 0 350 287 a US 5 223 263 popsány deriváty lipidů (diacylglycerolnukleosidy) a jejich použití v liposomální formě.
Ani s pomocí značně vysokého množství přísady pomocných látek se často nemohly ani hygroskopické, nestálé, a s mnoha běžnými pomocnými látkami se nesnášející a ve vodných médiích k silné tvorbě gelů nakloněné účinné látky zpracovat na pevné, rychle se rozpadající podávači formy. Při vnášení směsi účinných látek s pomocnými látkami popřípadě z nich vyrobených podávačích forem do vodného rozkladného prostředí se v hraniční fázi vytváří ihned vysoce
- 1 CZ 298897 B6 viskózní gelová vrstva, která znemožňuje rychlé rozpouštění. Tyto gelové vrstvy se rozpouštějí jen velmi pomalu. Podobně jako je tomu u hydrokoloidní matrice, a vyvolávají tedy nežádoucí zpožďovací účinek.
Tento zpožďovací účinek se sice může částečně vyrovnat zředěním vhodnými pomocnými látkami, ale v důsledku nutných velkých množství pomocných látek se nedá již vyrobit žádná velikost tablet odpovídající dávkování, popřípadě se při vyšších dávkách účinné látky nedají již vyrobit monolitické podávači formy.
Dále závisí množství účinné látky rozpouštěné in vitro při stejné receptuře na stupni stlačení v podávači formě, takže se u komprimovaných podávačích forem (například u tablet) popřípadě i v případě hmot plněných do kapslí, nedalo dosáhnout dostatečné množství účinné látky rozpouštějící se in vitro. Kromě toho mají odpovídající vyrobené tablety často nedostatečnou tvrdost a vysoký otěr, takže při výrobě tablet povlečených filmem dochází v důsledku rozbití tablet v používaných dražovacích kotlích k vysokým ztrátám.
Další nedostatek vyplývá z konvenčního způsobu výroby. Rozdělením účinné látky do pomocných látek nezbytných pro vodnou granulaci, dostává se účinná látka i do styku s inkompatibilními pomocnými látkami a nemůže se často dosáhnout dostatečně dlouhá trvanlivost podávači formy. Kromě toho bylo zjištěno, že homogenní rozdělení hygroskopické účinné látky v podávači formě není vždy zaručeno, protože částice účinné látky aglomerují rychle ve vlhkém prostředí na větší jednotky. Nehomogenní rozdělení účinné látky ve farmaceutické směsi s jinými pomocnými látkami je ale problematická, neboť při dalším zpracování na formy jednotlivých dávek, jako například tablety nebo kapsle, mohou rezultovat rozdílná množství účinné látky v podávači for25 mě. Dostatečně rezultují v rámci technické výroby většinou množství přes stejné složení receptury a stejné kroky postupu šarže od šarže rozdílná množství jednotlivých podávačích forem rozpuštěných in vitro, která přesahují přípustné popřípadě obvyklé šíře kolísání. S ohledem na nabízenou bezpečnost léčívaje třeba se při vývoji léčiv co nejvíce vyhnout takovýmto rizikům.
Z uvedených důvodů nebylo možné dojít obvyklou cestou pomocí standardních galenických metod, směšování, granulace, sušení rozprašováním, tuhnutí rozprašováním nebo granulace účinné látky lisováním s dostatečným množstvím pomocných látek ke vhodným jednotlivým dávkovacím formám, například tabletám, v požadovaném dávkování a aplikační formy disponují dostatečnou rychle rozpouštěným množstvím in vitro. Kromě toho stavba granulátu negativně ovlivňuje stálost účinné látky, což znamená, že se pomocí konvenčních způsobů nedalo dosáhnout žádného uspokojivého řešení.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním, obsahující terapeuticky účinnou látku nebo koncentrát účinné látky uzavřené v obalu tvořeném pomocnými látkami, přičemž účinné látky vytvářejí ve vodných prostředích gely a způsobují při rozpuštění ve vodě nebo vodných systémech při koncentraci nižší než 20 % zvýšení viskozity roztoku na hodnotu vyšší než 5 mPa.s a pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním má průměr větší než 10 pm a v průběhu jedné hodiny uvolní více než 70% účinné látky, jejíž podstata spočívá vtom že účinná látka nebo koncentrát účinné látky jsou uzavřeny v primárním obalu tvořeném pomocnými látkami zabraňujícími tvorbě gelu nebo kompenzujícími tuto tvorbu.
Výhodně jsou účinná látka nebo koncentrát účinné látky kromě primárního obalu regulujícího bobtnání uzavřeny ještě v dalším sekundárním obalu tvořeném pomocnými látkami zvolenými z pomocných látek tvořících primární obal.
Výhodně je obal tvořen jednotlivými pomocnými látkami nebo kombinacemi pomocných látek ze skupiny makromolekul, jako jsou polyvinylpyrrolidony, želatina, deriváty želatiny, škroby,
-2CZ 298897 B6 deriváty škrobu, celulózy, deriváty celulózy, makrogoly, polyvinylalkoholy, a ze skupiny kyselin, tuky, vosky, tenzidy, křemičitany a vysoce disperzní oxid křemičitý.
Výhodně je sekundární obal tvořen pomocnými látkami uvedenými v nároku 3 nebo jejich kombinacemi.
Výhodně pevná aplikační forma dodatečně obsahuje vnější vrstvu.
Výhodně je vnější vrstva tvořena farmaceuticky použitelnými pomocnými látkami, jako jsou ío plniva a/nebo desintegrační činidla a/nebo ztekucovadla, maziva nebo dělicí činidla.
Výhodně je poměr účinné látky nebo koncentrátu účinné látky k pomocné látce roven 1:0,01 až 1:100.
Výhodněji je poměr účinné látky nebo koncentrátu účinné látky k pomocné látce roven 1:0,05 až
1:5.
Výhodně je poměr účinné látky nebo koncentrátu účinné látky k pomocné látce obsažené v primárním obalu roven 1:0,01 až 1:10 a poměr účinné látky nebo koncentrátu účinné látky k pomocné látce obsažené v sekundárním obalu je roven 1:0,1 až 1:100, výhodně 1:1 až 1:10.
Výhodně pevná aplikační forma obsahuje účinnou látku v množství 0,5 až 90 %, výhodně v množství 5 až 50 %.
Výhodně průměrná velikost částic účinné látky nebo koncentrátu účinné látky činí 0,01 až 3 mm.
Výhodně pevná aplikační forma obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky obecného vzorce I
L-B-D (I) ve kterém D znamená farmakologicky účinnou substanci, L znamená lipofilní zbytek a B je můstek spojující L a D.
Výhodně pevná aplikační forma obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky obecného vzorce I, ve kterém
D znamená farmakologicky účinnou substanci,
B znamená můstek vzorce -O-[(PO)(OH)O]n, kde n = 0, 1, 2, 3 a L znamená lipidovou část obecného vzorce II
R?-X—CH^ r2-y-ch (n)
RV ve kterém
R1 znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 30 uhlíkových atomů, kteráje případně jednou nebo vícekrát substituována C3 až C8 cykloalkylovou skupinou, případně substituovanou fenylovou skupinou, atomem halogenu, Ci až C6 alkoxyskupinou, Ci až C6 alkylmerkaptoskupinou, Ci až C6 alkoxykarbonylovou skupinou, Ci až Cg alkylsulfmylovou skupinou nebo Ci až Cg alkylsulfonylovou skupinou,
R2 znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou, nenasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, které je případně jednou nebo vícekrát substi-3CZ 298897 B6 tuována atomem halogenu, Ci až C6 alkylmerkaptoskupinou, Ci až C6 alkoxykarbonylovou skupinou nebo Ci až C6 alkylsulfonylovou skupinou,
X znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry, oxykarbonylovou skupinu, karbonyl5 oxyskupinu, karbonylamidoskupinu, amidokarbonylovou skupinu, sulfmylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená jednoduchou vazbu, oxykarbonylovou skupinu, karbonyloxyskupinu, karbonylamidoskupinu, amidokarbonylovou skupinu, atom kyslíku nebo atom síry a m znamená celé číslo od 1 do 5.
Výhodně pevná aplikační forma obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky obecného vzorce I, ve kterém L znamená lipidovou část obecného vzorce II, ve kterém
R1 znamená přímou nebo rozvětvenou Cg až C]5 alkylovou skupinu, která je případně substituována C3 až Cg cykloalkylovou skupinou nebo případně substituovanou fenylovou skupinou,
R2 znamená přímou nebo rozvětvenou Cg až C15 alkylovou skupinu,
X znamená atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu a
Y znamená atom kyslíku, přičemž X a Y mohou být také estery karboxylové kyseliny známé z lecitinu.
Výhodně pevná aplikační forma obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky obecného vzorce I, ve kterém L znamená lipidovou část obecného vzorce II, ve kterém
R1 znamená nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, cyklohexylhexylovou skupinu, nebo fenylhexylovou skupinu a
R2 znamená oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu nebo tetradecylovou skupinu, která může být substituována methoxyskupinou, ethoxyskupinou, butoxyskupinou a hexyloxyskupinou nebo Cj až C6 alkylmerkaptoskupinou, jakou je methylmerkaptoskupina, ethylmerkaptoskupina, butylmerkaptoskupina a hexylmerkaptoskupina.
Výhodně pevná aplikační forma obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky obecného vzorce I, ve kterém L znamená lipidovou část obecného vzorce II, ve kterém R1 a R2 znamenají alkylovou skupinu obsahující 8 až 15 uhlíkových atomů, X znamená atom síry, Y znamená atom kyslíku a n ve fosfátovém můstku znamená 0 nebo 1.
Výhodně pevná aplikační forma obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky obecného vzorce I, ve kterém L znamená lipidovou část obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 30 uhlíkových atomů, která může být substituována Cj až C6 alkoxyskupinou nebo Ci až C(l alkylmerkaptoskupinou, R2 znamená atom vodíku, X a Y znamenají jednoduchou vazbu a m znamená 1 nebo 2, výhodně 1.
Výhodně pevná aplikační forma obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky ze skupiny lipidových konjugátů nukleosidů.
Výhodně pevná aplikační forma obsahuje azidothymidinové konjugáty, fluorthymidinové konjugáty a 5-fluoruridinové konjugáty.
-4CZ 298897 B6
Výhodně v obecném vzorci I n znamená 0 a D znamená skupinu -P(O)(OH)-COOH, jakož i její estery a fyziologicky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby pevné aplikační formy s okamžitým uvolňováním podle nároku 1, jehož podstata spočívá v to, že se účinná látka nebo koncentrát účinné látky zpracuje míšením, granulaci, sušením rozprašováním, tuhnutím, rozprašováním nebo granulaci lisováním s pomocnými látkami použitými jednotlivé nebo v kombinaci.
Výhodě se v prvním kroku obalí částice účinné látky primárním obalem tvořeným pomocnými ío látkami zabraňujícími tvorbě gelu, načež se ve druhém kroku částice z prvního kroku opatřené primárním obalem potáhnou sekundárním obalem pomocných látek a takto získané částice se případně lisují na tablety, přičemž pomocné látky v primárním obalu a v sekundárním obalu mají gelotvomé vlastnosti.
Předmětem vynálezu je také použití terapeuticky účinné látky nebo koncentrátu účinné látky, vytvářející ve vodných prostředích gely a způsobující, při rozpuštění ve vodě nebo vodných systémech při koncentraci nižší než 20 %, zvýšení viskozity roztoku na hodnotu vyšší než 5 mPa.s., při způsobu výroby pevné aplikační formy účinné látky nebo koncentrátu účinné látky, při kterém se za účelem zabránění tvorbě gelu účinné látky nebo za účelem kompenzace této tvorby gelu účinná látka nebo koncentrát účinné látky obalí primárním obalem pomocných látek regulujících bobtnání.
Předmětem vynálezu je také použití účinné látky nebo koncentrátu účinné látky, spočívající v tom, že při rozpouštění ve vodě nebo vodných systémech při koncentraci nižší než 20 % zvýší viskozitu roztoku na hodnotu vyšší než 100 mPa.s.
Předmětem vynálezu je také použití terapeuticky účinné látky nebo koncentrátu účinné látky, spočívající v tom, že při způsobu výroby pevné aplikační formy se účinná látka nebo koncentrát účinné látky obalí primárním obalem pomocných látek regulujících bobtnání a dodatečně k tomu ještě sekundárním obalem pomocných látek.
Výraz „farmakologicky účinná substance“ (význam D v obecném vzorci I) představuje účinnou látku ve smyslu léčiva. Tato účinná látka může být účinná látka již zavedeného, lékařskými úřady schváleného farmaceutika, nebo účinná látka, která má být lékařsky odsouhlasena nebo která se vyvíjí. Definice „farmakologicky aktivní látka“ zahrnuje i takové deriváty účinných látek, které se zavedením jedné nebo více funkčních skupin (například takových skupin, které umožňují spojení D s lipidovou - Carrierovou částí L, jako například hydroxylové skupiny nebo aminoskupiny) chemicky mohou modifikovat. Definice zahrnuje dále „prodrug“ formy tvořící se z účinné látky D, které jsou rovněž fyziologicky účinné. Zejména přichází v úvahu takové farmakologicky aktivní látky D, jejichž klinický vývoj byl zastaven z důvodů nežádoucích vedlejších účinků nebo jejichž vývoj nebyl započat, popřípadě také disponují velmi úzkým spektrem účinku dávky, takže se podávání terapeuticky potřebných množství dalo zvládat jen s velikými riziky nebo se vůbec nedalo zvládnout.
Je známo, že se terapeutická šíře farmakologicky aktivní látky dá významně zlepšit, když se látka spojí s molekulou nosiče druhu lipidů. Takto vyrobený konjugát slouží jako nová účinná látka pro výrobu farmaceutických podávačích forem. Vesměs rezultuje ze spojení zesílený účinek farmaceuticky aktivní látky D in vivo, neboť pomocí vznikajícího Drug-Delivery-Transport systémem se dosáhne lokalizace farmakologicky aktivní látky v cílových buňkách a tím se zvýší účinnost farmakologicky účinné látky. To znamená, že se jednak může snížit množství podávané farmakologicky aktivní látky, a jednak se při zachování stejného účinného množství dosáhne zesílený farmakologický účinek.
Chemická struktura, která je podstatou farmakologicky aktivních látek D může být dále modi55 fikována tak, aby látky se s ohledem na jejich fyzikální a chemické vlastnosti změnily a například
-5CZ 298897 B6 byly více nebo méně lipofílní, ale s ohledem na své terapeutické účinky měly v podstatě stejné vlastnosti jako nemodifikovaná látka D. Zejména je výhodné, když se látka D modifikuje zavedením funkčních skupin chemicky tak, aby se dala pomocí vhodného můstku spojit s lipidovou částí L. To se stane například zavedením hydroxalových skupin, které se spojí přes fosfátovou skupinu B s lipidem. Pro případ, že účinná látka již má fosfátovou skupinu, jako je tomu například u účinné látky Foscametu (Ho-P(O)(OH)-COOH), může se tato také použít pro přímé připojení na lipid. V takových případech znamená n v definici B s výhodou číslo 0.
Farmakologicky aktivní látka D představuje chemicky nebo na biologické bázi vybudovanou ío látku (antitělísko, peptid, protein, hormon, toxin atd.; INDEX NOMINUM, International Drug
Directory, Medpharm) s biologickým účinkem, stejně tak jako její deriváty modifikované chemicky zavedením funkční skupiny (například hydroxylové skupiny).
Ve smyslu vynálezu přichází v úvahu zejména všechny in vitro účinné, ale in vivo v terapeutic15 kém rozmezí toxické farmakologicky aktivní látky, to znamená, všechny látky s malou terapeutickou šíří, které disponují chemicky funkční skupinou pro spojení kovalentní vazby s fosfátem. Kromě toho se mohou použít i takové látky, které ve své farmakologicky aktivní formě nejdříve nemají žádnou funkční skupinu, tato se ale dá zavést pomocí chemické modifikace, aniž by došlo ke ztrátě účinku látky.
S výhodou se pro konjugování s lipidovým zbytkem L používají takové farmakologicky aktivní látky, které normálně dosáhnou po fosforylaci svou aktivní formu (jako je tomu například u nukleosidů). Z konjugátu se potom uvolní enzymatickou hydrolýzou konjugátu farmakologicky aktivní fosfát látky. Uvolnění fosforylované látky má zejména proto význam, že tento proces může probíhat i v takových buňkách, které nedisponují enzymy (kinasami), nezbytnými normálně pro nafosforylování čistě farmakologicky účinné látky. Konjugovaná a pomocí štěpení, intracelulámě přítomnými enzymy, uvolněná farmakologicky aktivní látka může mít například cytostatický, cytotoxický, antitumorální, antivirální, antiretrovirální, imunosupresivní nebo imunostimulující účinek.
Pro případ, že sloučeniny vzorce (I) obsahují zbytky odštěpující protony, jako například jednu nebo více karboxylových skupin, fosfátových skupin nebo sulfonylových skupin, mohou se ve smyslu vynálezu používat i odpovídající estery s alkoholy, stejně tak jako farmakologicky kompatibilní soli těchto kyselin, jako například jejich soli alkalických kovů nebo soli alkalických zemin. Odpovídající estery jsou zejména C, až C6 alkylester jako například methylester a ethylester. Farmakologicky kompatibilní soli jsou zejména sodné a draselné sole.
Jako farmakologicky aktivní látky D přichází v úvahu takové sloučeniny, které popřípadě pomocí zavedení funkční skupiny, která neovlivňuje významně účinek, se převedou na derivát schopný se navázat, který potom například zpomaluje růst tumoru, která je látkou interkalující (pronikající) do DNA a/nebo RNA, která brzdí topoisomerázu I a II, je inhibitorem tubulinu, je alkylačním agens, je sloučeninou inaktivující ribosomy, je inhibitorem tyrosinfosfokinázy, je diferenčním induktorem, hormonem, antagonistou hormonů nebo agonistou hormonů, je látkou, která mění pleiotropní resistenci vůči cytostatikům, je inhibitorem Calmodulinu, je inhibitorem proteinkinasy C, je inhibitorem P-glykoproteinu, je modulátorem mitochondriálně vázané hexokinázy, je inhibitorem γ-glutamylcysteinsyntetázy nebo glutathion-S-transferázy, inhibitorem superoxidmutázy, inhibitorem transkriptázy IV 1 a 2.
Farmakologicky aktivní látka D může mít antiinflamatomí (protizánětlivý) antirevmatický, anti50 flogisticko (protizánětlivé) analgetický nebo antipyretický (protihorečnatý) účinek. Dále může to být antiarytmikum, antagonistou vápníku, antihistaminikum, inhibitorem fosfodiesterázy nebo sympatomimetikum, popřípadě parasympatomimetikum.
Jako farmakologicky účinné látky D přichází v úvahu všechny látky s krátkým poločasem rozpa55 du, zejména i sloučeniny s rozdílnými orgánovými, tkáňovými nebo buněčnými poločasy rozpa-6CZ 298897 B6 du, se špatnou biopohotovostí, to znamená špatnou rezorpcí, dlouhých štěpením v játrech nebo rychlou eliminační penetrací, rychlou membránovou penetrací (například buněčná membrána), s toxicitou pro kostní morek nebo jinými limitujícími toxicitami pro orgány (například kardiotoxicitou, toxicitou pro játra, toxicitou pro ledviny, neurotoxicitou atd.), jejichž koncentrace účinku in vivo je příliš malá. Kromě toho jsou vhodné takové látky, které vstupují cíleně do interakce s jádrem cílových buněk a na úrovni DNA nebo RNA zasahují do molekulárního dění, jako například antimediátorové oligonukleotidy, fragmenty DNA, a ty, které se mohou používat pro genovou terapii.
Farmakologicky aktivní látky D ve vzorci I jsou například AZT (azidothymidin), FLT (fluorthymidin), 5-FU (5-fluoruridin), 6-MPR, fluodarabin, cladribin, pentostatin, ara-C, ara-A, ara-G, ara-R acyklovir, ganciclovir, foscamet, doxorubicin, 4'-epi-doxorubicin, 4'-desoxydoxorubicin, etoposid, daunomycin, idarubicin, epirubicin, mitoxantron, vincristin, vinblastin, taxol, kolchicin, melphalan, 3'-desoxy-2-fluoradenosin, FdA, 5-ethinyluracil-9-P-D-arabinofuranosid, 5-propi15 nyluracil-9-P-darabinofuranosid, d4t, ddU, ddl, ddA, d2T, 2'-desoxy-2',2'-difluorcytidin, 5—trifluormethyl—2 '—desoxyuridin, 5-chlor-2',3'-didesoxy-3'-fluoruridin, 3'-desoxy-3'-fluormyoinositol, neplanocin A, ribavirin, myolinositol.fialuridin, 3TC, lamivudin, doxifluridin, tegafur, hypericin, pseudohypericin, usevir, famciclovir, penciclovir, carvedilol, actinomycin A, bleomycin, daunorubicin, floxuridin, mithramycin, mitomycin C, mitoxanthron, streptozotocin, vindesin, netilmycin, amikacin, gentamycin, streptomycin, kanamycin A, tobramycin, neomycin B, plicamycin, papamycin, amphotericin B, vancomycin, foscamet, idoxuridin, trifluridin, vidarabin, stejně tak jako morfin, prostaglandiny, leukotrieny nebo cyklosporiny. Dále přichází v úvahu terfenadin, dexamethason, terbutalin, prednisolon, fenoterol., orciprenalin, salbutamol, isoprenalin, muscarin, bupranolol, oxyfenbutazon, ostrogen, kyselina salicylová, propranotol, kyselina askorbová, spongiadiol, diclofenac, isospongiadiol, kyselina flufenaminová, digoxin, 4-methylaminofenazon, allopurinol, theofylin, epoprostenol, nifedipin, chinin, reserpin, methotrexat, chlorambucil, spergualin, ibuprofen, indomethacin, sulfasalazin, penicillanamin, chloroquin.
Výhodné farmakologicky účinné látky jsou také například peptidy, proteiny a oligonukleotidy, jako například corticotropin, calcitonin, desmopressin, gonadotropin, goserelin, inzulin, cypressin, beta-melanotropin, alfa-melanotropin, muramyldipeptid, oxytocin, vasopressin, FK-506, octreotid nebo enalkiren.
V rámci vynálezu výhodnými účinnými látkami jsou konjugáty lipidů nukleosidů. Zejména výhodné jsou při tom konjugáty azidothymidinu, fluorthymidinu a konjugáty 5-fluoruridinu. Zejména výhodná je sodná sůl mono[3-(dodecylthio)-2-decyloxypropyl]-esteru 3'-azido-3'desoxy-5'-thymidylové kyseliny, sodná sůl mono[3-dodecylthio/-2-decyloxypropyl]-esteru 5-fluor-5'-uridylové kyseliny. Výhodný konjugát lipidu je dále (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)-propoxyfosfinylhydroxymravenčí kyselina, jakož i její sodné soli a alkylestery.
Výše uvedené farmakologicky účinné látky a z nich vyrobené konjugáty představují pouze příklady a neomezují nijak myšlenky vynálezu.
Obsah účinných látek tvořících gel pro jednotlivou podávači formu, například v tabletě je 1 až
500 mg, s výhodou 10 až 300 mg, nejvýhodněji asi 100 až 250 mg, přičemž hmotnost jednotlivé podávači formy nemá přestoupiti 1000 mg. Jestliže jsou jednotlivými podávacími formami tablety, mohou být tyto povlečeny povlaky vytvářejícími film, aby se tak například docílil účinek regulující chuť nebo účinek ovlivňující uvolňování účinné látky.
Způsob výroby IR-podávacích forem podle vynálezu se provádí následujícími metodami:
1) primární obal regulující bobtnání se nanáší směšováním, granulací (všemi variantami výstavbové popřípadě odbourávací granulace), s výhodou granulací za mokra, postřikovou granulací, granulací za sucha, ztuhnutím postřikem nebo lisovací granulací účinné látky nebo koncen-7CZ 298897 B6 trátu účinné látky s výše uvedenými kompatibilními pomocnými látkami, a to jednotlivými nebo kombinací těchto pomocných látek.
Poměr mezi účinnou látkou a pomocnou látkou je při tom mezi 1 : 0,01 až 1 : 100, s výhodou 5 mezi 1 : 0,05 až 1 : 5.
Nanášení sekundárního obalu se provádí směšováním, granulací (všemi variantami výstavbové popřípadě odbourávací granulace), s výhodou granulací za mokra nebo postřikovou granulací, granulací za sucha, sušením postřikem, ztuhnutím postřikem nebo lisovací granulací pod 1) vyroio bených primárních částic s uvedenými pomocnými látkami, a to jednotlivými nebo jejich kombinací.
Poměr mezi účinnou látkou a pomocnou látkou je při tom mezi 1:0,1 až 1:100, s výhodou mezi
1:1 až 1:10.
Popřípadě se k primárním částicím nebo sekundárním částicím přimíchá vnější fáze, sestávající z farmaceuticky obvyklých pomocných látek, jako plniv a/nebo prostředků napomáhajících rozpadu a/nebo ztekucujících prostředků, maziv nebo dělicích prostředků, a to obvyklým způsobem.
IR-podávací forma podle vynálezu má výhodné uvolňování účinné látky větší než 35 % po minutách popřípadě vyšší než 70 % po jedné hodině. S výhodou je uvolňování účinné látky okolo nejméně 80 až 95 % po jedné hodině, zejména pak nejméně 90 %.
IR-podávací forma podle vynálezu s primárním obalem účinných částic má následující výhody:
1. Zabraňuje nebo redukuje výstavbu gelu částic účinné látky při rozpouštění ve vodném médiu a tím zlepšuje množství rozpouštěné látky v konečné podávači formě.
2. Zabraňuje slepení částic účinných látek během zpracování ve vlhkém prostředí (výroba granulátu) a při pozdějším rozpouštění podávači formou ve vodném prostředí.
3. Má funkci ochrany vůči pomocným látkám rozkládajícím účinnou látku v případném 30 sekundárním obalu.
4. Chrání účinnou látku před vlhkostí během výrobního procesu a při skladování podávači formy.
5. Zvětšuje rezultující tvrdost komprimátu pomocí lepšího spojení účinné látky s ostatními pomocnými látkami.
Sekundární obal (nebo uložení částic účinné látky opatřené primárním obalem) přináší s sebou dále následující přídavné přednosti pro IR-podávací formu:
1. Vynikající zlepšení rozpadu komprimátu na obalové primární částice (vnitřní fáze). Tím se nejdříve zvětší povrch, dříve než dojde ke tvorbě gelu částice účinné látky opařené primárním obalem.
2. Další fyzikální ochrana před pomocnými látkami rozkládajícími účinnou látku ve vnější fázi.
3. Zaručení účinnosti vnější fáze (například účinek rozkládaného prostředku).
4. Možnost pevného spojení jednotlivých obalených částic při tabletování.
5. Maskování plastických vlastností účinné látky, aby se zaručilo bezvadné komprimování 45 nezávislé na lisovací síle, s výslednou vysokou tvrdostí a malým otěrem u vznikajících komprimátů.
Výhodný způsob výroby IR-podávacích forem podle vynálezu spočívá v tom že se při prvním kroku nanáší na povrch účinné látky za použití pomocných látek podle vynálezu primární obal zabraňující tvorbu účinné látky. To se provádí s výhodou směšováním, granulací, sušením
-8CZ 298897 B6 postřikem, ztuhnutím postřikem nebo lisovací granulaci účinné látky s makromolekulámími pomocnými látkami a popřípadě dalšími farmaceutickými pomocnými látkami. Použité částice účinné látky mají s výhodou průměr 10 až 500 tun. Částice vznikající při tomto kroku mají potom průměr větší než 10 pm, zejména pak 50 až 700 pm. Při druhém kroku následuje potom sekun5 dámí obal popřípadě uložení částic získaných při prvním kroku způsobu za použití pomocných látek podle vynálezu, popřípadě dalších farmaceutických přísad. Tento krok způsobu se může rovněž provádět pomocí směšování, granulace, sušení postřikem, ztuhnutí postřikem nebo lisovací granulaci částic popřípadě dalších granulačních prostředků. Takto vyrobené částice mají dvouvrstvou výstavbu, přičemž jádro částic je tvořeno samotnou účinnou látkou, vnitřní obal (primár10 ní obal) je z vrstvy nebo obalu pomocných látek, které obsahují pomocné látky podle vynálezu. Ve druhém obalu (sekundárním obalu), který je nanesen na primární obal, jsou potom obsaženy další pomocné látky. Poměr účinné látky k pomocné látce je v případě primárního obalu s výhodou u v rozmezí 1 : 0,01 až 1 : 10. Poměr účinné látky k pomocné látce v sekundárním obaluje s výhodou 1 : 0,1 až 1 : 10. Ve třetím kroku způsobu se může potom přimíchat vnější fáze (napří15 klad tabletovací pomocný prostředek) k sekundárním částicím, takže se takto vyrobená tabletovací hmota může slisovat přímo na tablety. Takto vyrobené tablety se mohou popřípadě povléknout neutrálním filmem regulujícím chuť nebo regulujícím uvolňování účinné látky.
Následně má být vynález blíže vysvětlen pomocí příkladů provedení, aniž by se omezil pouze na ně.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Varianty A a B ukazují konvenčně vyrobené podávači formy, varianta C podávači formou podle vynález.
| pos. | varianty | A | B | C |
| 1) | účinná látka | 206 mg | 206 mg | 206 mg |
| 2) | dioxid křemičitý, vysoce disperzní | - | - | 14 mg |
| 3) | mikrokrystalická celulóza | 142 mg | - | - |
| 4) | laktóza | 300 mg | - | - |
| 5) | polyvidon K 25 | 4 mg | 4 mg | 20 mg |
| 6) | mikrokrystalická celulóza | - | - | 176 mg |
| 7) | natriumkarboxymethylový škrob | 120 mg | 12 mg | - |
| 8) | polyvinylpyrrolidon příčně zesítěný | - | - | 40 mg |
| 9) | dioxid křemičitý, vysoce disperzní | 8 mg | 8 mg | 4 mg |
| 10 | magneziumstearát | 20 mg | 20 mg | 20 mg |
| konečná hmotnost jádra | 800 mg | 800 mg | 780 mg | |
| tvrdost | 40 N | 28 N | 142 N | |
| otěr | vrchní vrstva | vrchní vrstva | 0,1 % |
Účinná látka: sodná sůl mono(3-)dodecylthio)-2-decyloxypropyl)-esteru 3'-azido-3'-desoxy30 5'-thymidylové kyseliny
Vlastnost účinné látky tvoří gel: při výrobě vodného 7% roztoku účinné látky je viskozita roztoku 500 až 600 mPa.s. (výchozí hodnota: 1 mPa.s)
Při prvním kroku se vyrobí primární obal, tím že se částice účinné látky 1) povléknou vodnou suspenzí pomocí látky 2). Při druhém kroku se vyrobí sekundární obal pomocí granulace za mokra částic získaných při prvním kroku spolu s pozicemi 3) - 5). Vnější fáze se vyrobí přimícháním pozic 6) - 10). Potom se takto získané farmaceutické látky tabletují a určuje se tvrdost a otěr získaných tablet. U variant A a B se upustí od výroby primárního obalu.
-9CZ 298897 B6
Příklad ukazuje, že IR-podávací forma podle vynálezu s primárním a sekundárním obalem účinné látky neoprýskává a má jen co nejmenší otěr, kromě toho má rozhodně větší tvrdost. U variant A a B se účinná látka vytvářející gel zpracovává s velkým množstvím pomocných látek, podporujících rozpad (mikrokrystalickou celulózou a laktózou) a pojivém PVP (polyvidonem K25) obvyklým způsobem na granulát. U varianty 3 je podíl pomocných látek, podporujících rozpad, zredukován asi o jednu třetinu, ale pomocná látka aerosil (vysoce disperzní dioxid křemičitý) je přítomen. Dále se pomocí použití způsobu povlečení zajistí, že částice účinné látky jsou obklopeny uzavřeným obalem (primární obal). Pouze u varianty C se získají tablety ío s dobrými fyzikálními vlastnostmi, jejichž uvolnění splňuje požadované požadavky. Při tabletování se může odprýskávání tablet snížit na hodnotu menší než 1 %. Vedle toho vykazují
IR-podávací formy podle vynálezu již po jedné hodině 90% uvolnění účinné látky.
Příklad 2
Analogicky jako v příkladu 1 se vyrobí následující tři varianty podávačích forem. Varianta C je podávači forma podle vynálezu.
| pos. | varianty | A | B | C |
| 1) | účinná látka | 100 mg | 100 mg | 100 mg |
| 2) | dioxid křemičitý, vysoce disperzní | - | - | 13 mg |
| 3) | mikrokrystalická celulóza | 116 mg | - | - |
| 4) | laktóza | 200 mg | 316 mg | 200 mg |
| 5) | polyvidon K 25 | 4 mg | 4 mg | 20 mg |
| 6) | mikrokrystalická celulóza | - | - | 120 mg |
| 7) | natriumkarboxymethylový škrob | 60 mg | 60 mg | - |
| 8) | polyvinylpyrrolidon příčně zesítěný | - | - | 30 mg |
| 9) | dioxid křemičitý, vysoce disperzní | 5 mg | 5 mg | 2 mg |
| 10 | magneziumstearát | 15 mg | 15 mg | 15 mg |
| konečná hmotnost jádra | 500 mg | 500 mg | 500 mg | |
| tvrdost | 45 N | 17N | 150N | |
| otěr | vrchní vrstva | vrchní vrstva | < 1 % |
Účinná látka: (Dinatriová sůl popřípadě methylester) R,S(3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)20 propoxyfosfinylmravenčí kyseliny
Příklad ukazuje, že IR-podávací forma podle vynálezu s primárním a sekundárním obalem účinné látky neoprýskává a má co nejmenší otěr, kromě toho je rozhodně tvrdší. Vedle toho vykazuje IR-podávací forma podle vynálezu již po jedné hodině 80% uvolnění účinné látky.
Příklad 3
Analogicky jako v příkladu 1 se vyrobí následující podávači formy, přičemž varianty A a B jsou běžně vyráběné podávači formy a varianta C je podávači forma podle vynálezu.
| pos. | varianty | A | B | C |
| 1) | účinná látka | 150 mg | 150 mg | 150 mg |
| 2) | dioxid křemičitý, vysoce disperzní | - | - | 10 mg |
| 3) | mikrokrystalická celulóza | 136 mg | - | - |
| 4) | laktóza | 203 mg | 336 mg | 218 mg |
| 5) | polyvidon K 25 | 3 mg | 3 mg | 15 mg |
| 6) | mikrokrystalická celulóza | - | 129 mg | |
| 7) | natriumkarboxymethylový škrob | 87 mg | 90 mg | - |
| 8) | polyvinylpyrrolidon příčně zesítěný | - | - | 30 mg |
-10CZ 298897 B6
| 9) | dioxid křemičitý, vysoce disperzní | 6 mg | 6 mg | 3 mg |
| 10 | magneziumstearát | 15 mg | 15 mg | 15 mg |
| konečná hmotnost jádra | 600 mg | 600 mg | 570 mg | |
| tvrdost | 33 N | 15N | 160 N | |
| otěr | horní vrstva | horní vrstva | < 0,5 % |
Účinná látka: Na-sůl mono[3-(dodecylthio)-2-decyloxypropyl]-esteru 3'-fluor-3'-desoxy5'-thymidylové kyseliny
Viskozita 2% vodného roztoku účinné látky 6 mPa.s.
Příklad ukazuje, že IR-podávací forma podle vynálezu s primárním a sekundárním obalem účinné látky neoprýskává a má co nejmenší otěr, kromě toho má rozhodně větší tvrdost.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním, obsahující terapeuticky účinnou látku nebo koncentrát účinné látky uzavřené v obalu tvořeném pomocnými látkami, přičemž účinné látky vytvářejí ve vodných prostředcích gely a způsobují při rozpuštění ve vodě nebo vodných systémech při koncentraci nižší než 20 % zvýšení viskozity roztoku na hodnotu vyšší než20 5 mPa.s, přičemž tato pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním má průměr větší než10 pm a v průběhu jedné hodiny uvolní více než 70 % účinné látky, vyznačující se tím, že účinná látka nebo koncentrát účinné látky jsou uzavřeny v primárním obalu tvořeném pomocnými látkami zabraňujícími tvorbě gelu nebo kompenzujícími tuto tvorbu.25
- 2. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná látka nebo koncentrát účinné látky jsou, kromě primárního obalu regulujícího bobtnání, uzavřeny ještě v dalším sekundárním obalu tvořeném pomocnými látkami zvolenými z pomocných látek tvořících primární obal.30
- 3. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že obal je tvořen jednotlivými pomocnými látkami nebo kombinacemi pomocných látek ze skupiny makromolekul, jako jsou polyvinylpyrrolidony, želatina, deriváty želatiny, škroby, deriváty škrobu, celulózy, deriváty celulózy, makrogoly, polyvinylalkoholy, a ze skupiny zahrnující cukry, alkoholické cukry, glyceridy, soli mastných kyselin, tuky, vosky, tenzidy,35 křemičitany a vysoce disperzní oxid křemičitý.
- 4. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároku 2, vyznačující se tím, že sekundární obal je tvořen pomocnými látkami uvedenými v nároku 3 nebo jejich kombinacemi.
- 5. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím , že dodatečně obsahuje vnější vrstvu.
- 6. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároku 5, vyznačující se45 tím, že vnější vrstva je tvořena farmaceuticky použitelnými látkami, jako jsou plniva a/nebo desintegrační činidla a/nebo ztekucovadla, maziva nebo dělicí činidla.-11 CZ 298897 B6Ί. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároků 1 a 3, vyznačující se tím, že poměr účinné látky nebo koncentrátu účinné látky k pomocné látce je roven 1:0,01 až 1:100.5 8. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároku 7, vyznačující se tím, že poměr účinné látky nebo koncentrátu účinné látky k pomocné látce je roven 1:0,05 až 1:5.
- 9. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároků laž4, vyznačující io se tím, že poměr účinné látky nebo koncentrátu účinné látky kpomocné látce obsažené v primárním obalu je roven 1:0,01 až 1:10 a poměr účinné látky nebo koncentrátu účinné látky k pomocné látce obsažené v sekundárním obalu je roven 1:0,1 až 1:100, výhodně 1:1 až 1:10.
- 10. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle některého z nároků 1 až 9,15 vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku v množství 0,5 až 90%, výhodně v množství 5 až 50 %.
- 11. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že průměrná velikost částic účinné látky nebo koncentrátu účinné20 látky činí 0,01 až 3 mm.
- 12. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky obecného vzorce I25 L-B-D (I) ve kterém D znamená farmakologicky účinnou substanci, L znamená lipofilní zbytek a B je můstek spojující L a D.30
- 13. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky obecného vzorce I, ve kterém ve kterémD znamená farmakologicky účinnou substanci,B znamená můstek vzorce -O-[(PO)(OH)O]n, kde n = 0, 1, 2, 3, a35 L znamená lipidovou část obecného vzorce IIRl-X—CH^ r2-y-ch (I1) ve kterémR1 znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu40 obsahující 1 až 30 uhlíkových atomů, která je případně jednou nebo vícekrát substituována C3 až C8 cykloalkylovou skupinou, případně substituovanou fenylovou skupinou, atomem halogenu, Ci až C6 alkoxyskupinou, Ci až C6 alkylmerkaptoskupinou, Ci až C6 alkoxykarbonylovou skupinou, Ci až C6 alkylsulfinylovou skupinou nebo Ci až C6 alkylsulfonylovou skupinou,Λ45 R znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, která je případně jednou nebo vícekrát substituována atomem halogenu, Cj až C6 alkylmerkaptoskupinou, C] až C6 alkoxykarbonylovou skupinou nebo Ci až C6 alkylsulfonylovou skupinou,- 12CZ 298897 B6X znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry, oxykarbonylovou skupinu, karbonyloxyskupinu, karbonylamidoskupinu, amidokarbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,Y znamená jednoduchou vazbu, oxykarbonylovou skupinu, karbonyloxyskupinu, karbonylamidoskupinu, amidokarbonylovou skupinu, atom kyslíku nebo atom síry a m znamená celé číslo od 1 do 5.
- 14. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky obecného vzorce I, ve kterém L znamená lipidovou část obecného vzorce II, ve kterémR1 znamená přímou nebo rozvětvenou C8 až Ci5 alkylovou skupinu, která je případně substi15 tuovanou fenylovou skupinou,R2 znamená přímou nebo rozvětvenou C8 až C]5 alkylovou skupinu,X znamená atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu aY znamená atom kyslíku, přičemž X a Y mohou být také estery karboxylové kyseliny známé z lecitinu.
- 15. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky obecného vzorce I, ve kterém L znamená lipidovou část obecného vzorce II, ve kterém25 R1 znamená nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, cyklohexylhexylovou skupinu, nebo fenylhexylovou skupinu aR2 znamená oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu,30 dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu nebo tetradecylovou skupinu, která může být substituována methoxyskupinou, ethoxyskupinou, butoxyskupinou a hexyloxyskupinou nebo Ci až Cb alkylmerkaptoskupinou, jakou je methylmerkaptoskupina, ethylmerkaptoskupina, butylmerkaptoskupina a hexylmerkaptoskupina.35
- 16. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky obecného vzorce I, ve kterém L znamená lipidovou část obecného vzorce II, ve kterém R1 a R2 znamenají alkylovou skupinu obsahující 8 až 15 uhlíkových atomů, X znamená atom síry, Y znamená atom kyslíku a n ve fosfátovém můstku znamená 0 nebo 1.
- 17. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky obecného vzorce I, ve kterém L znamená lipidovou část obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 30 uhlíkových atomů, která může být substituována Cj až C6 alkoxyskupinou nebo Ci až C645 alkylmerkaptoskupinou, R2 znamená atom vodíku, X a Y znamenají jednoduchou vazbu a m znamená 1 nebo 2, výhodně 1.
- 18. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle některého z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku nebo koncentrát účinné látky ze skupi50 ny lipidových konjugátů nukleosidů.- 13CZ 298897 B6
- 19. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje azidothymidinové konjugáty, fluorthymidinové konjugáty a 5-fluoruridinové konjugáty.5
- 20. Pevná aplikační forma s okamžitým uvolňováním podle některého z nároků 13 a 14, vyznačující se tím, žen znamená 0 a D znamená skupinu -P(O)(OH)-COOH, jakož i její estery a fyziologicky přijatelné soli.
- 21. Způsob výroby pevné aplikační formy s okamžitým uvolňováním podle nároku 1, ío vyznačující se tím, že se účinná látka nebo koncentrát účinné látky zpracuje míšením, granulací, sušením rozprašováním, tuhnutím rozprašováním nebo granulací lisováním s pomocnými látkami definovanými v nároku 3, použitými jednotlivě nebo v kombinaci.
- 22. Způsob výroby pevné aplikační formy s okamžitým uvolňováním podle nároku 21,15 vyznačující se tím, že se v prvním kroku obalí částice účinné látky primárním obalem tvořeným pomocnými látkami zabraňujícími tvorbě gelu, načež se ve druhém kroku částice z prvního kroku opatřené primárním obalem potáhnou sekundárním obalem pomocných látek a takto získané částice se případně lisují na tablety, přičemž pomocné látky v primárním obalu a v sekundárním obalu mají gelotvomé vlastnosti.
- 23. Použití terapeuticky účinné látky nebo koncentrátu účinné látky, vytvářející ve vodných prostředcích gely a způsobující, při rozpouštění ve vodě nebo vodných systémech při koncentraci nižší než 20 %, zvýšení viskozity roztoku na hodnotu vyšší než 5 mPa.s, při způsobu výroby pevné aplikační formy účinné látky nebo koncentrátu účinné látky, při které se za účelem25 zabránění tvorbě gelu účinné látky nebo za účelem kompenzace této tvorby gelu účinná látka nebo koncentrát účinné látky obalí primárním obalem pomocných látek regulujících bobtnání.
- 24. Použití terapeuticky účinné látky nebo koncentrátu účinné látky podle nároku 23, vyznačující se tím, že při rozpuštění ve vodě nebo vodných systémech při koncen30 traci nižší než 20 % zvýší viskozitu roztoku na hodnotu vyšší než 100 mPa.s.
- 25. Použití terapeuticky účinné látky nebo koncentrátu účinné látky podle nároku 23 nebo 24, vyznačující se tím, že při způsobu výroby pevné aplikační formy se účinná látka nebo koncentrát účinné látky obalí primárním obalem pomocných látek regulujících bobtnání a35 dodatečně k tomu ještě sekundárním obalem pomocných látek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19602757A DE19602757A1 (de) | 1996-01-26 | 1996-01-26 | Feste Instant-Release-Darreichungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ232098A3 CZ232098A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ298897B6 true CZ298897B6 (cs) | 2008-03-05 |
Family
ID=7783738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0232098A CZ298897B6 (cs) | 1996-01-26 | 1997-01-24 | Pevná aplikacní forma s okamžitým uvolnováním, zpusob výroby této aplikacní formy a použití terapeuticky úcinné látky pri zpusobu výroby pevné aplikacní formy |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6521262B2 (cs) |
| EP (1) | EP0877605B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000506512A (cs) |
| KR (1) | KR19990082039A (cs) |
| CN (1) | CN1214629A (cs) |
| AT (1) | ATE226065T1 (cs) |
| AU (1) | AU717456B2 (cs) |
| BR (1) | BR9707083A (cs) |
| CA (1) | CA2243964A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298897B6 (cs) |
| DE (2) | DE19602757A1 (cs) |
| ES (1) | ES2184987T3 (cs) |
| HU (1) | HU224953B1 (cs) |
| IL (1) | IL125474A (cs) |
| MX (1) | MX9805939A (cs) |
| NO (1) | NO323625B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331051A (cs) |
| PL (1) | PL328157A1 (cs) |
| RU (1) | RU2175547C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997026867A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA97596B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2241342C (en) * | 1998-06-15 | 2000-02-08 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical tablets comprising an nsaid and a prostaglandin |
| AT413647B (de) * | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| US7094545B2 (en) | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| US7022340B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-04-04 | Ferring B.V. | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| CN1826099B (zh) * | 2003-07-25 | 2010-06-09 | 凡林有限公司 | 固体剂型药物组合物及其制造方法 |
| US7018653B2 (en) * | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
| EP1835916B1 (en) | 2004-12-30 | 2009-04-01 | Medivir Ab | Compounds useful in the treatment of hiv |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4164560A (en) * | 1977-01-05 | 1979-08-14 | Folkman Moses J | Systems for the controlled release of macromolecules |
| US4605551A (en) * | 1984-11-30 | 1986-08-12 | William H. Rorer, Inc. | Dry oil coated antacid process |
| US4622392A (en) * | 1984-06-21 | 1986-11-11 | Health Research Inc. (Roswell Park Division) | Thiophospholipid conjugates of antitumor agents |
| WO1992010172A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-25 | Aktiebolaget Astra | Solid dosage forms of almokalant and processes for manufacture thereof |
| US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4283394A (en) * | 1979-08-06 | 1981-08-11 | Research Corporation | Cytotoxic nucleoside-corticosteroid phosphodiesters |
| US4999189A (en) | 1988-11-14 | 1991-03-12 | Schering Corporation | Sustained release oral suspensions |
| DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
-
1996
- 1996-01-26 DE DE19602757A patent/DE19602757A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-24 US US09/117,170 patent/US6521262B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-24 WO PCT/EP1997/000329 patent/WO1997026867A2/de active IP Right Grant
- 1997-01-24 IL IL12547497A patent/IL125474A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 ZA ZA97596A patent/ZA97596B/xx unknown
- 1997-01-24 EP EP97902218A patent/EP0877605B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-24 CN CN97193302A patent/CN1214629A/zh active Pending
- 1997-01-24 KR KR1019980705759A patent/KR19990082039A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-24 CA CA002243964A patent/CA2243964A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-24 NZ NZ331051A patent/NZ331051A/xx unknown
- 1997-01-24 HU HU9902415A patent/HU224953B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 BR BR9707083A patent/BR9707083A/pt active Search and Examination
- 1997-01-24 ES ES97902218T patent/ES2184987T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-24 RU RU98116057/14A patent/RU2175547C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 DE DE59708495T patent/DE59708495D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-24 JP JP9526555A patent/JP2000506512A/ja not_active Ceased
- 1997-01-24 PL PL97328157A patent/PL328157A1/xx unknown
- 1997-01-24 CZ CZ0232098A patent/CZ298897B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 AT AT97902218T patent/ATE226065T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 AU AU15948/97A patent/AU717456B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-07-23 MX MX9805939A patent/MX9805939A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-24 NO NO19983437A patent/NO323625B1/no unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4164560A (en) * | 1977-01-05 | 1979-08-14 | Folkman Moses J | Systems for the controlled release of macromolecules |
| US4622392A (en) * | 1984-06-21 | 1986-11-11 | Health Research Inc. (Roswell Park Division) | Thiophospholipid conjugates of antitumor agents |
| US4605551A (en) * | 1984-11-30 | 1986-08-12 | William H. Rorer, Inc. | Dry oil coated antacid process |
| US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
| WO1992010172A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-25 | Aktiebolaget Astra | Solid dosage forms of almokalant and processes for manufacture thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0877605A2 (de) | 1998-11-18 |
| IL125474A0 (en) | 1999-03-12 |
| HU224953B1 (en) | 2006-04-28 |
| WO1997026867A3 (de) | 1997-09-25 |
| KR19990082039A (ko) | 1999-11-15 |
| NO323625B1 (no) | 2007-06-18 |
| WO1997026867A2 (de) | 1997-07-31 |
| PL328157A1 (en) | 1999-01-18 |
| BR9707083A (pt) | 1999-03-23 |
| DE59708495D1 (de) | 2002-11-21 |
| DE19602757A1 (de) | 1997-07-31 |
| US6521262B2 (en) | 2003-02-18 |
| ES2184987T3 (es) | 2003-04-16 |
| HUP9902415A2 (hu) | 1999-11-29 |
| JP2000506512A (ja) | 2000-05-30 |
| US20020122817A1 (en) | 2002-09-05 |
| AU717456B2 (en) | 2000-03-23 |
| ATE226065T1 (de) | 2002-11-15 |
| CZ232098A3 (cs) | 1998-10-14 |
| ZA97596B (en) | 1998-07-24 |
| NO983437D0 (no) | 1998-07-24 |
| HUP9902415A3 (en) | 1999-12-28 |
| IL125474A (en) | 2001-12-23 |
| RU2175547C2 (ru) | 2001-11-10 |
| MX9805939A (es) | 1998-11-30 |
| AU1594897A (en) | 1997-08-20 |
| EP0877605B1 (de) | 2002-10-16 |
| CN1214629A (zh) | 1999-04-21 |
| CA2243964A1 (en) | 1997-07-31 |
| NZ331051A (en) | 2000-01-28 |
| NO983437L (no) | 1998-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU774055B2 (en) | Oral administration of adenosine analogs | |
| RU2391115C2 (ru) | Композиции и способы стабилизации активных фармацевтических ингредиентов | |
| CN101152160A (zh) | 含有伊波膦酸盐的口服药物制剂 | |
| US20060045865A1 (en) | Controlled regional oral delivery | |
| AU6387398A (en) | Pharmaceutical compositions for controlled release of active substances | |
| KR20100020480A (ko) | Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제를 위한 안정한 약제학적 제제 | |
| CZ298897B6 (cs) | Pevná aplikacní forma s okamžitým uvolnováním, zpusob výroby této aplikacní formy a použití terapeuticky úcinné látky pri zpusobu výroby pevné aplikacní formy | |
| KR20230127266A (ko) | 서방형 우파다시티닙 제형 | |
| WO2008157228A1 (en) | New methods for taste-masking | |
| US5674529A (en) | Alkalinizing potassium salt controlled release preparations | |
| WO2009084041A4 (en) | Pharmaceutical compositions of dexibuprofen | |
| WO2006117803A2 (en) | Transmucosal drug delivery systems | |
| EP1952805B1 (en) | Tablet containing hydrogenated phospholipids | |
| RU2314797C2 (ru) | Твердая лекарственная форма гепатопротекторного действия | |
| Dong et al. | Engineering size and structure of particles in novel modified-release delivery systems | |
| RU2157209C1 (ru) | Улучшающее мозговое кровообращение, антиагрегатное средство и способ его получения | |
| WO1989002268A1 (fr) | Presentation pharmaceutique potentialisant l'effet cytotrophique des serums et/ou des anticorps antitissus animaux et/ou humains | |
| RU2191577C1 (ru) | Фармацевтическая противовоспалительная композиция и способ ее получения | |
| RU2155038C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения | |
| KR100482931B1 (ko) | 이반드로네이트를함유하는경구용약제학적제제 | |
| JPS63264409A (ja) | 制癌剤 | |
| FR2638355A1 (fr) | Presentations pharmaceutiques potentialisant l'effet cytotrophique des substances homeopathiques | |
| JO2092B1 (en) | Pharmaceutical compounds for restricted release of active substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19970124 |