CZ232098A3 - Pevné aplikační formy s okamžitým uvolněním a způsob jejich výroby - Google Patents
Pevné aplikační formy s okamžitým uvolněním a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ232098A3 CZ232098A3 CZ982320A CZ232098A CZ232098A3 CZ 232098 A3 CZ232098 A3 CZ 232098A3 CZ 982320 A CZ982320 A CZ 982320A CZ 232098 A CZ232098 A CZ 232098A CZ 232098 A3 CZ232098 A3 CZ 232098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- active substance
- group
- application forms
- active substances
- substances
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 163
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 64
- -1 C1-C1-Alkoxy groups Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 19
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 18
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 16
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 claims description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 12
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 6
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 4
- MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 1-[(2s,4s,5r)-2-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(F)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 244000309466 calf Species 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 4
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)antipyrine Chemical compound O=C1C(NC)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IPVFGAYTKQKGBM-BYPJNBLXSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound F[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 IPVFGAYTKQKGBM-BYPJNBLXSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3H-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXVERRYBYGQJZ-WRPDIKACSA-N Enalkiren Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)[C@@H](O)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KQXVERRYBYGQJZ-WRPDIKACSA-N 0.000 description 1
- 108090000368 Fibroblast growth factor 8 Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- IABIEQUOUAZLEJ-UHFFFAOYSA-N Isospongiadiol Natural products C1CC2=COC=C2C2(C)CCC3C(C)(CO)C(=O)C(O)CC3(C)C21 IABIEQUOUAZLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 description 1
- GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N Sorivudine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N 0.000 description 1
- GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N Spergualin Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)C[C@@H](O)CCCCN=C(N)N GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N 0.000 description 1
- JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N Spergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CC(O)CCCCNC(=CN)N JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N Uridylic acid Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- BPORPYKVAASORX-JGVFFNPUSA-N [(2s,5r)-5-(3-azido-5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O=C1N(N=[N+]=[N-])C(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)CC1 BPORPYKVAASORX-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229950008153 enalkiren Drugs 0.000 description 1
- 108010049503 enalkiren Proteins 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229950008802 fialuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- IABIEQUOUAZLEJ-IVPKFJTLSA-N isospongiadiol Chemical compound C1CC2=COC=C2[C@]2(C)CC[C@H]3[C@@](C)(CO)C(=O)[C@H](O)C[C@]3(C)[C@H]21 IABIEQUOUAZLEJ-IVPKFJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940080428 lactose 200 mg Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 102000005162 pleiotrophin Human genes 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000002480 thymidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- WHNFPRLDDSXQCL-UHFFFAOYSA-N α-melanotropin Chemical compound C=1N=CNC=1CC(C(=O)NC(CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(C(C)C)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(C)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Pevné aplikační formy /IR-podávací formy/, zahrnující terapeutické účinné látky nebo koncentráty účinných látek, zejména konjugáty lipidů nukleosidů, které mají ve vodných médiích vlastnosti tvořit gel a způsob jejich výroby.
CZ 2320-98 A3
-1• · · · ·· « fcfc···· fcfc · · · · »·· ···· ·· ·· • fcfc »· fc fc • · ·
Pevné aplikační formy s okamžitým uvolněním a zoůsob .jejich výroby
Oblast technikův
Předmětem předloženého vynálezu jsou oevné aolikační formy s okamžitým uvolněním /IR-podávací formy / zahrnující účinné látky nebo koncentráty účinných látek, zejména konjugáty lioidů nukleosidů,které mají tu vlastnost, že ve vodných médiích vytváří gely.Pále se vynález týká zoůsobu výroby takovýchto oevných aplikačních forem s okamžitým uvolněním.
Dosavadní stav_techniky
Substance léčiv· / účinné látky / se jen v co nejméně častých případech používají bez tvarování. Převedení na pevné IR-podávací formy pomocí obvyklých galenických znůsobů se jak je známo umožňuje ooužitím oomocných látek.
Rozpad IR-podávacích forem se má dít zpravidla velmi rychle, aby se z nich mohly docílit požadovaná velká množství rozouštěné účinné látky in vitro. Rychlý rozoad oodávací formy se určuje jednak volbou pomoclé látky a způsobu výroby, jednak ale také chováním účinná látky ρ*Ί. rozpouštění, Použité účinná látky by neměly p^i rozpouštění ve vodných médiích zpravidla vytvářet gely nebo struktury podobná gelům, aby se mohlo vyloučit vzájemná slepení jednotlivých částic účinné látky a to co možná nejvíce.
Existují ale četné účinné látky s lipofilním zbytkem, například účinná látky ze skupiny konjugátů lioidů které mají při znracování na pevné IR-podávací formy
9· * • · • ·
-2obvyklými způsoby ve vodných médiích sklon k vytváření gelů nebo struktur podobajících se gelům □ tím se nedosáhne dostatečně rychlé rozpuštění účinné l;tky· in vitro. To platí i pro účinné látky, které se mají ředit a které obsahují účinnou látku ve vysoké koncentraci / koncentráty účinných látek. /. Tento nedostatek je zřetelný zejména tehdy, když se požadují monolitické podávači formy / naoíklad tablety / ve vysokých dávkách. Zejména D*i vysokých dávkováních se popsaný efekt zvyšuje se zvyšující se koncentrací účinná látkyln vitro rozpuštěné množství těchto fformulací a současně s ním rychlost rozpouštění a rychlost resoroce in vivo se silně zmenšují onorti kapalným podávacím formám.
Pod pojmem účinné látky vytvářející gel se ve smyslu vynálezu rozumí takové účinná látkykteré v koncentracích menších než 20 % /hm/o-% / vytváří ve vodných systémech při 20 °C gelové fáze, a oři tom rezultující roztoky ňavykažují Žádnou tekust podle Newtona.Jako Newtonské kapaliny se označují takové kapaliny,jejichž odpor pro tečení definovaný Newtonovou reakcí t - h.D,při dané teplotě je konstantou látky, přičemž t je smykové napětí,D = úbytek ry chlosti a h dynamická viskozita.
Takovéto účinné látky a jejich výroba- jsou například popsány v přihláškách WO 92/03462,WO 93/16092, WO 94/03465, PCT/EP94/O2123,DE44O2492,DE 4418690, jakož i například ve WO 91/19726,EP O 350 287,US 5,223 263,
UG 5,194 654,US 4,921 951,US 4,622 392,US 4 291 024,
US 4,283 394. V případě antivirálně účinných derivátů nukleosidů jsou v EP 0 350287 a US 5,223 263
7.
-3* Β Φ · · · · · · · ν φ φ Φ φ· ·Φ ΦΦΦΦ · φφ ΦΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ·· ·· · · popsány deriváty lioidů / diacylglycerolnukleosidy / a jejich použití v iioos-mální formě.
Ani s pomocí značně vysokého množství přísady pomocných látek se zasto nemohly ani hygroskopické , nestálé, a s mnoha běžnými pomocnými látkami se nesnášející a ve vodných médiích k silné tvorbě gelů nakloněné účinné látky zpracovat na pevné,rychle se rozpadající nodávací formy. Pi vnášení směsí účinných látek s pomocnými látkami popřípadě z nich vyrobených oodávacích forem do vodného rozkladného prostředí se v hraniční fázi vytváří ihned vysoce viskozní gelová vrstva, která znemožňuje rychlé rozpouštění. Tyto gelové vrstvy se rozpouštějí jen velmi pomalu, podobně jako je tomu u hydrokoloidní matrice, a vyvolávají tedy nežádoucí zpožSovací účinek.
Tento znožňcvací účinek se sice může částečně vyrovnat zředěním vhodnými pomocnými látkami, ale v důsledku nutných velkých množství oomocných látek se nedá již vyrobiti žádná velikost tablet odoovídající dávkování, popřípadě se pi vyšších dávkách účinné látky nedají již vyrobiti monolitické podávači formy.
Dále závisí množství účinné látky rozpuštěné in vitro p”-i stejné rec ptuře na stupni stlačení v podávači formě,takže se u komprimovaných podávačích forem / například u tablet / popřípadě i v případě hmot plněných do kapslí , nedalo dosáhnout dostatečné množství účinné látky rozpouštějící se in vitro. Kromě toho mají odpovídající vyrobené tablety Často nedostatečnou tvrdost a vysoký otěr,takže • · · · · * ·
-4výrobě tablet povlečených filmem dochází v důsledku rozbití tablet v používaných dražovacích kotlích k vysokým ztrátám.
Další nedostatek vyplývá z konvenčního způsobu výroby. Rozdělením účinné látkydo pomocných látek nezbytných pro vodnou granulací, dostává se íči.nná látka1do styku s inkomtabilními pomocnými látkami a a nemůže se často dosáhnout dostatečně dlouhá trvanlivost podávači formy. Kromě toho bylo zjištěno,že homogenní rozdělení hygroskopické účinné látky v podávači formě není vždy zaručeno,protože částice účinné látky aglomerují rychle ve vlhkém prostředí na větší jednotky. Nehomogenní rozdělení účinné látky ve farmaceutické směsi s jinými pomocnými látkami je ale problematické, neboí při dalším zpracování na formy jednotlivých dávek, jako například tablety nebo kapsle, mohou rezultovat rozdílná množství účinné látky/v podávači formě. Dodatečně rezultují v rámci technické výroby většího množství n*es stejné složení receptury a stejné kroky postupu šarže od šarže rozdílná množs tvíyjedno tli vých podávačích forem rozpuštěných in vitro, které přesahují přípustné popřípadě obvyklé Šíře kolísání. S ohledem na nabízenou bezpečnost léčivajje třeba se při vývoji léčiv co nejvíce vyhnout takovýmto rizikům.
Z uvedených důvodů nebylo možné dojít obvyklou cestou nomocí standardních galenických metod, směšování, granulace, sušení rozprašováním,tuhnutí rozprašováním nebo granu-laee· účinné látky lis-ován-ím s dostatečným množstvím pomocných láetk ke vhodným jednotlivým dávkovačím formám, například tabletám, v po-5>1 žadovanýra dávkování, a podávači formy disoonují dostatečně rychle rozpuštěným množstvím in vitro. Kromě toho ovlivňuje stafeba granulátu negativně stálost účinná látky, to znamená, Že se pomocí konvenčních method nedalo dosáhnout řádné uspokojivé řešení.
Podstata vynálezu
Vynález si proto položil za základní úlohu vy - . vinout zlepšené IR podávači formy účinných látek nebo koncentrátů účinných látek, které vytváří ve vodných médiích gely.
Úloha vynálezu je vyřešena pomocí IR-podáva— cí forniy , u které jsou účinná látky vytvářející gel nebo koncentráty účinných látek vytvářejících gel uloženy v obalu ze snášenlivých pomocných látek,regulujícího botnání,které zabraňují tvorbě gelu nebo ji kompenzují.
S ořekvapením bylo zjištěno, že zvolená skupina pomocných látek se hodí k tomu, aby redukovala po případě bránila nebo kompenzovala tvorbu gelu účinných látek nebo koncentrátů účinných látek ve vodných médiích, Kromě toho jsou takovéto oodávací formy stálé a po dostatečně dlouhou dobu trvanlivé, aniž by se daly prokázat rozkladné produkty účinné látky nebo použitých pomocných látek na bázi možné interakce mezi účinnou látkou a pomocnými látkami.Vhodné pomocné látky v smyslu vynálezu j.so.u makromolekuly j.ako například polyvinylpyrrolidonyŽelatina, deriváty želatiny, škroby, deriváty škrobů, celulózy, deriváty • fc
-6• fcfcfcfc • fc celulozy,makrogoly,pólyvinylalkoholy a polyakrylové kyseliny stejně tak jako pomocné látkyze skupiny cukrů, cukrových alkoholů, glyceridů, solí mastných kyselin, tuků, vosků, tensidů, silikátů nebo vysoce disoerzního dioxidu křemičitého, stejně tak jako jejich kombinace. V úvahu přichází zejména oomocné látky jako vysocedisperzní dioxid křemičitý,moly vinylpyrrolidon, celulózy a cukry.Tyto oomocné látky se snáší s.účinnými látkami.Tyto mohou tvořit jednotlivě nebo v kombinaci obal regulující botnání. Obal částic účinné látky je p*i tom takový,že každá jednotlivá částice účinné látky je obklopena primárním obalem z pomocných látek,přičemž se částice účin né látky samy o sobě pímo nedotýkají.
Jak je známo mohou makromolekuly / například polyvinyloyrrolidony, želatiny, deriváty želatiny, Škroby, deriváty škrobů, celulózy, deriváty celuló zy, makrogoly,pólyvinylalkoholy a póly akrylové kyseliny / cukry, cukrové alkoholy, sole mastných kyselin, tuky , vosky, tensidy, silikáty, ale i vysocedisperzní dioxid křemičitý tvořit s vodou gely popřípadě mohou vést ke zvýšení viskozity ve vodném prostředí. Glyceridy mají srovnatelné účinky.Dále je známo, že výše uvedené účinné látky vytváří ve vodném prostředí gely. Na základě těchto skutečností se vlastně dalo očekávat, že po ukončeném rozpouštění účinné látky ve vodných prostředích vyvolá přídavek výše uvedených pomocných látek ,tvořících gel zvýšení viskozity roztoků.
Přídavek uvedených pomocných látek ve formě
Β ΒΒ
Β ··
Β *
Β Β
ΒΒΒ ΒΒΒ
primárního obalu vede oroti očekávání ke snížení viskozity, to znamenáže se očekávaný aditivní účinek účinné látky a pomocné látky, který by mel vést ke zvýšení viskozity, se neojeví.S překvapením bylo zjištěno,že Dožadovaná rychlá rozpuštěná množství in vitro se dosáhne.Kromě toho mají komprimované podávači formy / tablety / nezbytná, požadované fyzikální vlastnosti jako tvrdost a malý otěr.
Ve výhodná formě provedení vynálezu mohou být účinné látky nebo koncentráty účinných látek obklopeny přídavné k primárnímu obalu regulujícího botnání i dalším obalem / sekundárním obalem / / viz obr. 1 / .
Pro sekundární obal nebo uložení částic opatřených orimá-ním obalem se hodí stejné pomocné látky,jaké se hodí pro primární obal a to jednotlivě nebo v kombinaci.
Pevná IR-podávací forma podle vynálezu může sestávat buú z částic s primárním obalem / primární, částice, částice s primárním obalem a sekundárním obalem / sekundární částice / nebo z primárních částic / vnitřní fáze / s vnější fází oopříoadě ze sekundárních částic /vnitrní fáze s vnější fází.Předmětem vnější fáze jsou takové pomocné látky.které-jsou vhod né pro výrobu tablet vycházeje od granulátů účinné látky /pomocné látky. Vnější' fáze obsahuje farmaceuti cky běžné látky, jako plniva a/nebo prostředky napomáhající rozpadu a/nebo prostředky napomáhající ztekucování, maziva nebo dělící prostředky, jako například mikrokrystalickou celulózu, natriumkarboxymethyl vý ěkrob, příčně zesítěný póly vinylpyrroíd den, dioxid křemičitý nebo tensidy.
ΦΦΦ ΦΦΦΦ • ΦΦ Φ · ·· φ φ Φ · ΦΦΦΦ * φ·Φ· ΦΦ*
ΦΦ ΦΦ ΦΦ ··
-8Podle vynálezu je poměr účinné látky k pomocné látce oro IR-pcdávací formu u primárního obalu- mezi 1 : 0,01 až 1 : 100, s výhodou mezi 1 : 0,05 až. 1 :
5. U 13-nodsvací formy sá primárním a sekundárním obalem je hmotnostní poměr účinné látky k pomocné látce u primárního obalu v rozmezí 1 : 0,01 až 1 :
a u sekundárního obalu v rozmezí 1 : 0,1 až 1 : ICO, s výhodou 1 :1 až 1 : 10. Obsah účinné látky IR-podávací formy podle vynálezu je 0,5 až 90 % , s výhodou 5 až 50 Podle vynálezu je průměrná velikost zrn /ď/ účinné látky nebo koncentrátu účinné látky v rozmezí 10 rum až 3 mm. Výhodné spodní hranice jsou 50 /um, 100 /um nebo 200 /um. Horní hranice jsou s výhodou okolo 500 fum, 700/um nebo 1 mm.
Pod pojmem účinné látky tvořící gel se podle vynálezu rozumí zejména takové účinné látky,které při rozpouštění ve vodě nebo vodných systémech obsahujících pufr vyvolávají pi koncentracích menších než 20 s výhodou p^í asi 2 až 10 %, zvýšení viskozity roztoku. Viskozita takovýchto roztoků je napřiklad okolo hodnot nad 5mPas sek, zejména okolo hodnot vyšších než lOCmPas sek, s výhodou pak vyšších než 50C mPasX sek, . Úč inné látky popřípadě jejich sole nebo koncentráty účinných látek ,tvořící ve vodných médiích gel, jsou například sloučeniny obecného vzorce
-9« » • ·· p^ičemž D je farmakologicky aktivní látka / drug/ L linořilní zbytek a B vazební skupina spojující skupiny L a D.
B znamená zejména můstek -O-/ s n - 0,1,2,3 a L lipidová část obecného vzorce II
R - X - CH, /11/,
R Y - CH /CH./ m
ve kterém 1 je lineární nebo rozvětvený , nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec s 1 až 30 atomy uhlíku,který může být popřípadě substituován jednou nebo vícekrát C^-Cg-cykloalkylovými skupinami nebo popřípadě substituovanými fenylovými skupinami, halogenem,C^C.g-alkoxyskuoinamijC^-Cg-alkylmerkaptoskupinami,C^-C^-alkoxykarbonylovými skupinami , Cy-Cg-alkylsulfinylovými skupinami' nebo C^Cg-alkylsulfonylovými skupinami, je vodík, lineární nebo rozvětvený , nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec s 1 aě 20 • ·· • ··
-10• · · · · •fe····· ·· ·· fefe · • · · · atomy uhlíku, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituován halogenem ,
C^-Cg-alkoxyskuoinami, C^-Og-alkylmerkaptoskuninami,C|-Cg-alkox,ykarbonylovými skupinami nebo C^-Cg-alkylsulfonylovými skupinami, je valenční čárka, kyslík, síra,oxykarbonyl, karbonyloxy, karbonylamido, amidokarbonyl,sulfinylová nebo sulfonylové skupina
Y je valenční čárka,oxykarbonyl,karbonyloxy,karbonylaraido,amidokarbonyl, atom kyslíku nebo atom síry, a m představuje cele číslo 1 až 5.
V obecném vzorci II znamená R^ s výhodou lineární nebo rozvětvenou Cg-C^. alkylovou skuoinu,která může být ještě substituována C-^-Cg-al.koxyskupinou nebo C^-Cg alkylmerkaptoskuninou. R^ je zejména nasycený alkylový řetězec, který je popřípadě substituován fenylovou skupinou. R^ představuje zejména nonylovou skupinu, decylovou skupinu,undecylovou skupinu, dodecylovou. skupinu, tridecylovou skupinu tetradecylovou skupinu, cyklohexylhexylevou skupinu nebo fenylhexylovou skupinu,při čemž fenylováskuoina je popřípadě substituována C^-Cg-alkylem nebo halogenem. Jako C-^ -Cg-alkoxysubstituenty R^ přichází s výhodou v úvahu methoxyskupiny,ethoxyskupiny, butoxyskupiny a hexyloxylskupiny. Jestliže je R1 substituován C^-Cg-alkylmerkaptozbytkem, rozumí se jím zejména 'zbytek methylmerkapto, ethylmeTkapto, propylmerkapto,butylmerkaoto a hexylmerkapto.
9· ·
-11• 9 9 · • · ·· · ·* • · 9 » · · » 9 9 *
znamená s výhodou lineární nebo rozvětvenou
Cg-C-^-alkylovou skupinu,která může být ještě substí-
pinu,nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupi-
ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina a hexyl-
pinu, s výhodou oktylovou skupinu,nonylovou skupinu , decylovou skupinu,undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skuoinu nebo tetradecylovou sku pinu.
merkapto, rozumí se tímto zejména zbytek methylmerkapto, ethylmerkapto, butylmerkaoto a hexylmerkapto.
X se s výhodou rovná říře, sulfinylu nebo sulfonylu a Y kyslíku.Heteroatomy X a Y v lipidové části L se mohou ve výjimečných případech nahradit estery karboxylových kyselin ,známých z lecithinu, nebot jinak by často již v séru nebo v játrech / first-pass-effect/ docházelo k hydrolytickému štěpení na odpovídající deriváty lecithinu nebo estery glycerolu s odpovídající rychlejší eliminací farmakologicky účinné látky, Thioetherlipidy popřípadě etherlipidy /X,Y = 0,S/ nevykazují toto štěpení v séru různého druhu, včetně lidského séra.
Výhodné jsou sloučeniny, ve kterých X a Y před• » ·* »«« » · * · · ·« ·* «
• ·
Iti ·*·♦ ♦ *· • · · · * » » · ** ·
-122 . 3 stavují valenční čárku,R je rovno vodíku a R představuje C^-C^Q-alkylový řetězec,který může být popřípadě substituován C^-Cg-alkoxy .nebo C^-C^-alkylmerkapto.
m se rovná s výhodou 1 nebo 2 a zejména pak 1,
Pro příoad,že jsou výše uvedené fenylové skupiny substituovány,přichází v úvahu jako substituenty s výhodou halogen,C-^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoxy,C^Cg-alkylmerkaptoskupiny, C^-C^-alkoxykarbonylové skupiny nebo C^-Cg-alkylsulfonylové skupiny.
Můstek B ovesné určen vzorcem
-O-//P0//0H/0 7 Π ve kterém n = 0,1,2 nebo 3, ale s výhodou je rovné 0,1 nebo 2 a zejména pak 1.
Lioidová Část L a fosfátový můstek B mají výše uvedený význam, přičemž L představuje s výhodou zbytek vzorce II a B je s výhodou fosfátový můstek. Obvzláště výhodný je fosfátový můstek s η = 1 a lioidová část L vzorec II, ve kterém R a R představují alkylový zbytek s 8 až 15 atomy C, X je síra a Y je kyslík.
Pojem farmakologicky aktivní látka / označení D ve vzorci I / představuje účinnou látku ve sípyslu léčiva. Tato účinná látka může být účinná látka • * 4 « · 4 · 4 4 • * 4 4 9 » 4« ·4 · · 4 ·· 4 4 4 4 4 4
44·44·· «4 44 44 44
-13již zavedeného,lékařskými Úřady schváleného farmaceutika,nebo účinná látka,která má být lékařsky připuštěna nebo která se vyvíjí . Definice farmakologicky aktivní látka zahrnuje i taková deriváty účinných látek, která se zavedením jedná nebo více funkčních skupin / například takových skupin,která umožňují spojení D s lipidovcQ -Carrierovou částí L, jako například hydroxylová skupiny nebo aminoskupiny/ chemicky mohou modifikovat .Definice zahrnuje dále prodrug formy tvořící se z účinné látky D, které jsou rovněž fyziologicky účinné. Zejména přichází v úvahu takové farmakologicky aktivní látky D, jejichž klinický vývoj byl zastaven z důvodů nežádoucích vedlejších účinků nebo jejichž vývoj nebyl zaoočat, popříoadě které disponují velmi úzkým spektrem účinku dávky, takže se podávání terapeuticky potřebných množství dalo zvládat jen s velikými riziky nebo se vůbec nedalo zvládnout.
Je známo, že se terapeutická šíře farmakologicky aktivní látky dá významně zlepšit,když se látka spojí s molekulou nosiče druhu lipidů. Takto vyrobený konjugát slouží jako nová účinná látka pro výrobu farmaceutických' podávačích forem. Vesměs.rezultuje ze spojení zesílený účinek farmaceuticky aktivní látky D in vivo,neboí pomocí vznikajícího Drug-Delivery-Transpcrt systémem se dosáhne lokalizace farmakologicky aktivní látky v cílových buňkách a tím se zvýší eficience farmakologicky účinné látky, To znamená, že se jednak můře snížit množství podávané farmakologicky aktivní látky, a jednak se ρ*ί zachování stejného účinného množství dosáhne zesílený farmakologicky účinek.
-14• « *· v ··« • « 4 · ·· · · · « • · · · · · · ·» »· ·· ··
Chemická struktura,která je podstatou farmakologicky aktivních látek D může být dále modifikována tak, aby látky se s ohledem ne jejich- fyzikální a chemická vlastnosti změnily a například byly více nebo méně lipofilní, ale s ohledem ne své terapeutické účinky měly v podstatě stejné vlastnosti jako nemodifikovaná látka D.Zejména je výhodné, když se látka D modifikuje zavedením funkčních skupin chemicky tak, aby se dala pomocí vhodného můstku spojit s lipidovou Částí L. To se stane nao^ťklad zavedením hýdroxalových skuoin, které se spojí p^es fosfátovou skupinu 3 s lipidem. Pro n-ípad, že účinná látka již má fosfátovou skuoinu, jako je tomu například u účinné látky Foscarnetu /H0-P/0//0K/-C00H /, může se tato také použít pro přímé připojení na lipid. V takových.přípádech znamená n v definici 3 s výhodou číslo 0.
Farmakologicky aktivní látka D představuje chemicky nebo na biologické bázi vybudovanou látku / anti tělísko, peptid,protein,hormon, toxin atd.; INDEX DOMINŮM, International Drug Directory,Medpharm/ s biologickým účinkem, stejně tak jako její deriváty modifikované chemicky zavedením funkční skupiny / například hydroxylové skupiny /.
Ve smyslu vynálezu přichází v úvahu zejména všechny in vitro účinné, ale in vivo v terapeutickém rozmezí toxické farmakologicky aktivní látky, to znamená všechny látky s malou terapeutickou síří,které disponují chemicky funkční skupinou pro spojení kovalentní vazby s fosfátem.Kromě toho se mohou použít i takové látky, které ve své farmakologicky aktivní formě nejdříve nemají Žádnou funkční skupinu, tato se ale dá zavést pomocí chemická modifikace,aniž by » · · * · · · · · · ♦ · » • · · · · · · · «·» ···· ·« «· *· ·*
-15došlo ke ztrátě účinku látky.
S výhodou se pro konjugaci s linidovým zbytkem L používají taková farmakologicky aktivní látky,které normálně dosáhnou po fosforylací svou aktivní formu / jako je tomu například u nukleosidů/.Z konjuátu se potom uvolní enzymatickou hydrolýzou kbnjugátu farmakologicky aktivní fosfát látky.Uvolnění fosforylované látky má zejména proto význam, že tento proces může probíhat i v takových buňkách,které nedis ponují enzymy / kinasami /,nezbytnými normálně pro nafosforylování čistě farmakologicky účinné látky '. Konjugovaná a pomocí štěpení intracelulárně přítomnými enzymy uvolněná farmakologicky aktivní látkabůže mít například cytostaticky,cytotoxický, antitumorální, antivirální,antiretrovirální, imunosupremujťcí nebo imunostimulující účinek.
Pro ? případ,že sloučeniny vzorce I obsahují zbytky odštěpující protony, jako například jednu nebo více karboxylových skuoin, fosfátových skupin nebo. sulfonylových skuoin, mohou se ve smyslu vynálezu používat i odpovídající estery s alkoholy, stejně tak jako farmakologicky snesitelné sole těchto kyselin, jako například jejich sole alkalických kovů nebo sole alkalických zemin. Odpovídající, estery jsou ze jména C^-C^-alkylester jako například methylester a ethylester. Farmakologicky snesitelné sole jsou ze jména sodné a draselné sole.
Jako farmakologicky aktivní látky D přichází v úvahu takové sloučeniny, které popřípadě pomocí za-16Φ φ φφφφ · φ « φ · φ φφ φφ φφφφ φφ φ φφφ ·· φ * φ φφφφ φφ φφ · vedení funkční skupiny,která neovlivňuje významně účinek,se převedou na derivát schopný se kopulovat, který potom například zpomaluje růst tumoru,která je je látkou interkalující /oronikající / do LNA a/nebo RNA, které brzdí topoisomerázu I a II,je inhibitorem tubulinu, je alkylancí, je sloučeninou inaktivující ribosomý, je inhibitorem tyrosinfosfokinázy, je diferenčním induktorem,hormonem, antagonistem hormonů nebo agonistem hormonů, je látkou,která mění pleiotrooní resistenci vůči cytostatikům, je inhibitorem Calmodulinu, je inhibitorem proteinkinasy C, je inhibitorem P-glykoproteinu,je modulátorem mitochondriálně vázaná hexokinázy,je inhibitorem yglutamylcysteínsyntetázy nebo glutathion-S-transferázy, inhibitorem superoxidmutázy, inhibitorem transkrintázy NIV 1 a 2,
Farmakologicky aktivní látka D může mít antiinflamatorní /protizánětlivý /, sntireumatický,antiflogistický /protizánětlivý/ analgetický nebo antioyretický orotihorečnatý / účinek.Lále může to být antiarytmikum ,antagonist váoníku, antihistaminikum, inhibitor fosfodiesterázy nebo sympatomimetikum popřípadě oarosymnatomimetikům.
Jako farmakologicky účinné látky D přichází v úvahu všechny látky s krátkým poločas rozpadu, zejména i sloučeniny s rozdílnými orgánovými,tkáňovými nebo buněčnými poločasy rozpadu, se spatnou biopohotovostí, to znamená špatnou rezorpcí,dlouhým š-těpen-ím v játrech nebo rychlou eliminační penetrací, rychlou membránovou penetrací / například buněčná membrána,/ s toxicitou pro kostní morek nebo jinými limitujícími toxicitami pro orgány / například kardiotoxicitou, toxicitou pro játra,toxicitou pro ledviny, nsurotoxicitou
-17atd/, jejich? koncentrace účinku in vivo je příliš malá. Kromě toho jsou vhodné takové látky,které vstupují cílene do interakce s jádrem cílových buněk a na úrovni DNA nebo RNA zasahují do molekulárního dění, jako například antisense-oligonukleotidy,fragmenty DNA, a ty které se mohou používat pro genovou terapii .
Farmakologicky aktivní látky D ve vzorci I jsou například AZT / azidothymidin /,FLT / fluorthymidin/,
5—FXJ /5-fluoridin /,6-JáPR ,fludarabin,cladribin,pentostatin, ara-C , ara-A, ara-G, ara -R acyklovir,ganciclovir,foscarnet,doxorubicin,4 '-eoi~doxorubicin,4 desoxydoxorubicin, etonosid,daunomycin,idarubicin, eoirubicin, mitoxantron,vincstin, vinblastín,taxol,kolchicin, melphalan,3desoxy-2-fluoradenosin, FdA,5-ethinyluracil-9-&-D-arabinofuranosid, 5~propinyluracil-9{b-darabinofuranosid, d4'T,ddU,ddl,ddA,d2T, 2'-desox,y2 *,2 '-difluorcytidin,5-trifluormethyl-2'-desoxyuridin, 5-chlor-2 ',3 z-didesoxy-3 '-floururidin,3 '-desoxy-3 '-fluor myoinositol, neolanocin A, ribavirin,myolinositol.fialuridin, 3TC,lamivudin, doxifluridin,tegafur,hypericin, pseudohyperlein,usevir,famciclovir-,penciclovir,cardedilol, actinomycin A, bleomycin, daunorubicin,floxuridin,methramycin, mitomycin C, mitoxanthron, streptozotocin, vindesin, netilmycin, amikacin, gentamycin, streptomvcin,kanamvcin A,tobramycin , neomycin 3, plicamycin, paoamycin,amphotericin B, vancomycin,foscarnet,idoxuridin,.trifluridin., vidarabin, ste-jně ta-k jak-o morfin , orostsglandiny,leukotrieny nebo cyklosporiny, Dále přichází v úvahu terfenadin, dexamethason,terbutalin,prednisolon, fenoterol,orciprenalin, salbutamol,isoprenalin,
-184 4 4 »44
44 · · · 4 4 * ί « 4 · muscarin,buoranolol oxyfenbutazon,bstrogen,kyselina salicylová,propranctol, kyselina askorbová, snonsiadiol, diclofenac, isospongiadiol,kyselina flufenaminová, digoxin, 4-methylaminofenazon, allopurinol,theofylin,eooprostenol,nifedioin, chinin, reseroin,methotrexat, chlorambucil,spergualin, ibuprofen,indomethacin, sulfalazin, nenicillamin, chloroquin.
Výhodné farmakologicky účinné látky jsou také například peptidy, pro t·· i rty a oligonukleotidy, jako na příklad corticotropin, calcitonin,desmopressin,gonadotropin, goserelin, inzulín, cypressin, beta-melanotrooin, alfa-melanotropin, muramyldipeptid,oxytocin,vasopressin,FK-506,octreotid nebo enalkiren.
V rámci vynálezu výhodnými účinnými látkami jsou konjugáty lipidů nukleosidů. Zejména výhodné jsou p^i tom konjugáty azidothymidinu, konjugátyfluorthymidinu a konjugáty 5-fluoruridinu. Zejména výhodná je sodná sůl mono/ 3- /dodecylthio/-2-decyloxypropyl/-esteru 3 - azido-3'- desoxy-5'-thymidylové kyseliny, sodné sůl mono/3-dodecylthio/-2-decyloxypropylZ-esteru 5-fluor-5 uridylové kyseliny. Výhodný konjugát lipidu je dále /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/-propoxyfosfinylhydroxymravenčí kyselira , jakož i její sodné sole a alkylestery.
Výše uvedená farmakologicky účinné látky a z nich vyrobené konjugáty představují nouze příklady a neomezují nijak myšlenky vynálezu.
Obsah účinných látek tvořících gel Dro jednotlivou podávači formu, například v tabletě je 1 až 500 mg, * «·
-19• β ··'· ··
s výhodou 10 až 300 mg, n jvýhodněji asi 100 až 290 mg, přičemž hmotnost jednotlivé podávači formy nemá přestoupit! 1 000 mg. Jestliže jsou jednotlivými podávacími formami tablety, mohou být tyto povlečeny povlaky vytvářejícími film, aby se tak například docílil účinek regulující chul nebo účinek ovlivňující uvolňování účinné látky.
Způsob výroby IR-podávacích forem podle vynálezu se provádí následujícími methodami :
1/ primární obal regulující botnání se nanáší směšováním, granulaci / všemi variantami výstavbové popříoadě odbourávací granulace / t s výhodou gra nulací za mokra, postřikovou granulaci,granulaci za sucha, ztuhnutím postřikem nebo lisovací granulaci účinné látky nebo koncentrátu účinné látkys výše uvedenými kompabilními pomocnými látky a to jednotlivými nebo kombinací těchto pomocných látek.
Poměr mezi účinnou látkou a pomocnou látkou je při tom mezi 1 : 0,01 až 1 : 100, s výhodou mezi 1 : 0,05 až 1 : 5.
Nanášení sekundárního obaluse provádí směšováním, granulaci / všemi variantami výstavbové popřípadě odbourávací granulace/, s výhodou granulaci za mokra nebo postřikovou granulaci, granulaci za sucha, sušením postřikem, ztuhnutím postřikem nebo lisovací granulaci pod 1/ vyrobených primárních částic s uvedenými pomocnými látkami a to jednotlivými nebo jejich kombinací.
Poměr mezi účinnou látkou a pomocnou látkou je ρ*Ί tom mezi 1 : 0,1 až 1 : 100, s výhodou mezi 1 :1
-20··· · • · ¥ · » · · • · · » · * «·» ··* » ·· ·* až 1 : 10.
Popřípadě se k primárním částicím nebo sekun dárním částicím přimíchá vnější fáze, sestávající z farmac uticky obvyklých pomocných látek, jako plniv a/nebo prostředků napomáhajících rozpadu a/nebo ztekucujících prostředků, maziv nebo dělících pro středků a to obvyklým způsobem.
IR-podávací forma podle vynálezu má výhodné uvol nování účinné látky větší než 35 % po 30 minutách popřípadě vyšší než 70 % po jedné hodině, S výhodou je uvolňování účinné látky okolo nejméně 80 až 95 % oo jedné hodině, zejména pak nejméně 90
IR-podávací forma podle vynálezu s primárním obalem účinných částic má následující výhody :
1. zabraňuje nebo redukuje výstavbu gelu částic účinné látky p*i rozpouštění ve vodném médiu a tím zlepšuje množství rozpuštěné látky v konečné podávači formě,
2. Zabraňuje slepení částic účinných látek během zpracování ve vlhkém orostředí / výroba granulátu / a při pozdějším rozpouštění oodávací formy ve vodném prostředí.
3. má funkci ochrany vůči pomocným látkám rozkládajícím účinnou látku v případném sekundárním obalu.
4. Chrání účinnou látku před vlhkostí během výrobního nrocesua při skladování oodávací forniy.
p·. Zvětšuje re zul t-u jící tvrdost kom-orimá-tu pomocí lepšího spojení účinné látky s ostatními pomocnými lát kami.
ta ta ta ta * · ta »·«···» ··· β « ta · · · · * * · ··« ·*» ·» β· ·* ··
-21Sekundární obal / nebo uložení částic účinná látky opatřená primárním obalem /přináší ssebou dále následující přídavná přednosti pro IR-podávací formu :
1. Vynikající zlepšení rozoadu komprimátu na obalené primární částice / vnitřní fáze /. Tím se nejdříve zvětší povrch, dříve než dojde ke tvorbě gelučástice účinné látky opatřené primárním obalem.
2. Další fyzikální ochrana p^ed pomocnými látkami rozkládajícími účinnou látku ve vnější fázi.
3. Zarušení účinnosti vnější fáze / například účinek rozkladného prostředku/.
4. Možnost pevného soójení jednotlivých obalených částic při tabletování, '
5. Maskování plastických vlastností účinné látky, aby se zaručilo bezvadné kompriomcvání nezávislá na lisovací síle,s rezultátem vysoké tvrdosti a malým otěrem u vznikajících komprimátu.
Výhodný Způsob výroby IR-podávacích forem podle vynálezu spočívá v tom, Že se při prvním kroku nanáší na povrch účinné látky za použití pomocných látek podle vynálezu primární obal zabraňující tvorbu gelu účinné látky. To se provádí s výhodou směšováním, granulací, sušením postřikem, ztuhnutím postřikem nebo lisovací granulací účinné látky s makromolekulárními pomocnými látkami a popřípadě dalšími farmaceutickými DOmocnými látkam-i. Použitá částice účinné látky mají s výhodou průměr 10 až 500 cum. Částice vznikající pyd tomto krokumají- potom průměr větší než 10 um, zejména pak 50 až 700 (Um.Při druhém kroku.následuje
-22t · · φ φ φ · « φφ* · · φ φ φφφφ φ » » φφφ φφφφ φφ φφ «φ φφ potom sekundární obal popřípadě uložení částic zí skaných při prvním kroku způsobu za použití pomocných látek podle vynálezu popřípadě dalších farmaceutických přísad.Tento krok způsobu se může rovněž provádět pomocí směšování, granulsce, sušení postřikem, ztuhnutí postřikem nebo lisovací granulaci částic popřípadě dalších granulačních prostředků.Takto vyrobená částice mají dvouvrstvou výstavbu,přičemž jádro částic je tvořeno samotnou účinnou látkou,vnitřní obal / primární obal / je z vrstvy nebo obalu pomocných látek,které obsahují pomocná látky podle vynálezu.Ve druhém obalu / sekundárním obalu /,který je nanesen na primární obal, jsou potom obsaženy další pomocné látky. Poměr účinné látky k pomocné látce je v případě primárního obalu s výhod u v rozmezí 1 :.0,01 až 1 : 10. Poměr účinné látky k pomocné látce.v sekundárním obalu je s výhodou 1 : 0,1 až 1 : 100. Ve tře tím kroku způsobu se může potom přimíchat vnější, fáze / například tabletovací pomocný prostředek / k sekundárním částicím, takže se takto vyrobená tabletovací hmota může slisovat přímo na tablety.Takto vyrobené tablety se mohou popřípadě povléknout neu trálním filmem regulujícím chul nebo regulujícím uvolňování účinné látky.
fásledně má být vynález blíže vysvětlen pomocí příkladů provedení ,aniž by se omezil pouze na ně.
• ··'
-23PHklady-Provedení vynálezu
Příklad 1
Varianty Λ a 3 ukazují konvenčně vyrobené nodá-
vací formy ,varianta C podávači formu | podle vynálezu. | |||
oos. | varianty | A | 3 | C |
1/ | účinná látka | 206 mg | 206 mg | 206 mg |
2/ | dioxid křemičitý, | vysoce | ||
disperzní | - | - | 14 mg | |
3/ | mikrokrystalická | celulóza 142 mg | ||
4/ | laktóza | 3 00 mg | - |
V polyvidon K 25 4 mg__ 4 mg 20 mg
6/ | mikrokrystalická celuůózs | - | - | 176 mg | |
7/ | natriumkarboxymethylový škrob | 120 | mg | 120 mg | |
8/ | polyvinylpyrrolidon příčně zesítěný | 40 mg | |||
v | dioxid křemičitý,vysoce disoerzní | 8 | mg. _ _ | 8 mg | 4 mg |
10 | magneziumstearát | 20 | mg _ | 20 mg | 20 mg |
konečná hmotnost jádra | 800 | mg | 800 mg | 7S0 mg | |
tvrdost | 40- N | 28 -N | 1-42- -M | ||
otěr | vrchní | ) vrst- | vrchní | 0,1 % | |
va | vrstva |
fcfcfcfc · • « fc • fc »·
-24ll
Účinná látka : sodná sůl mono/3-/dodecylthio/-2-decyloxypropyl/-esteru 3 '-azido-3 -desoxy-5'-thymidylové kyseliny
Vlastnost účinné látky tvořit gel t p*i výrobě vodného 1% roztoku účinné látky je viskozita roztoku 500 az 600 mPa*sek / výchozí hónota : 1 mPa* sek/
Při prvním kroku se vyrobí primární obal, tímže se částice účinn= látky 1/ povléknou vodnou suspensí pomocné látky 2/. Při druhém kroku se vyrobí sekundární obal pomocí granulace za mokra částic získaných při prvním kroku soolu s nožicemi 3/- 5/.Vnější fáze se vyrobí přimícháním pozic 6/-10/.Potom se takto získané farmaceutické hmoty tabletují a určuje se tvrdost a otěr získaných tablet.U variant A a 3 se upustí od výroby primárního obalu.
Příklad ukazuje , že TR-oodávací forma podle vynálezu s primárním a sekundárním obalem účinné látky neoprýskává a má jen co nejmenší otěr, kromě toho má rozhodně větší tvrdost.U variant A a B se účinná látka vytvářející gelzoracovává s velkým množstvím pomocných látek, podporujících rozpad / mikrokrystalickou celulózou a laktózou / a oojivem PVP /polyvidonem K25 / obvyklým zoůsobem na granulát.U varianty 3 je podíl pomocných látek, oodporujících rozoad, zredukován asi o jednu třetinu, ale pomocná látka aerosil / vysoce disperzní dioxid křemičitý / je přítomen. -Dále s-e pomocí použití zoůso-bu povlečení zaj.i.s.t.£, že částice účinné látky jsou obklopeny uzavřeným obalem / primární obal/.Pouze u varianty C sé získají tablety s dobrými fyzikálními vlastnostmi, jejichž uvoli Φ b b . φφ Φ φ , »Φ .
b φ · Φ ΦΦ φΦ ·φΦφ · φφ. »ΦΦφ Φ φ φφφ φφ·· φΦ φφ φφ ··
-25nění splňuje požadovaná požadavky. Ω’-ΐ tabletování se může odorýskávání tablet snížit na hodnotu menší než. 1 ??. Vedle toho vykazují IR-podávací formy podle vynálezu již po jedná hodině 30% uvolnění účinné látky.
Příklad 2
Analogicky jako v příkladu 1 se vyrobí následujíc tři varianty podávačích forem. Varianta C je podávači forma podle vynálezu.
-260 · «4 0* · 4 ·4· 4 4 «444 0«· ·*· ···· *4 ·9 «4 ·4
pos . | varianta | A | 3 | C |
1/ | účinná látka | 100 mg | 100 mg | 100 mg |
2/ | dioxid křemičitý vysoce disperzní | 13 mg | ||
3/ | mikrokrystalická celulóza | 116 mg | ||
4/ | laktóza | 200 mg | 316 mg | 200 mg |
5/ | polyvidon K 25 | 4 mg | 4 mg | 20 mg |
6/ | mikrokrysta 1 ická c elulóza | 120 mg | ||
7/ nat | riumkarboxymethylový škrob | 60 mg | 60 mg | - |
8/ | póly/vinylpyrrolidon/ příčně zes.ítěný | 30 mg | ||
9/ | dioxid křemičitý,vysoce di sperzní | 5 mg | 5 mg | 2 mg |
10/ | magnesiumstearát | 15 mg | 15 mg | ' 15 mg |
konečná hmotnost jádra | 500 mg | 500 mg | 500 mg | |
tvrdost | 45 N | 17 N | 150 N | |
otěr | vrchní | vrchní | Zi « | |
vrstva— | —vrstva-- |
Účinná látka : /Dinatriová sůl popřípadě methylester/ R,S, /3-dodecylmerkapto-2-decyloxy/-propoxyfosfinylmravenčí kyseliny
Příklad ukazuje, že TR-podávací forma podle vynálezu s primárním a sekundárním obalem účinné látky neoprýskává a má co nejmenší otěr,kromě toho je rozhodně tvrdší.Vedle t 4*44« * - «« ·*·«·* ··· * * • 4 #44» · · * «44 4*4« 44 ·♦ ♦ ♦ ·4
-27toho vykazuje IR-podávací forma podle vynálezu již po jedné hodině 80% uvolnění účinné látky.
Příklad 3
Analogicky jako v příkladu 1 se vyrobí následu-
jící podávači formy,přičemž | varianty | A a B jsou běž- | ||
ně vyráběné nodávací formy | a varianta Oje pod | ávac í | ||
forma podle vynálezu. | ||||
nos. | varianty | A | 3 | C |
1/ | účinná látka | 150 mg | 150 mg | 150 mg |
2/ | dioxid křemičitý,vysoce disperzní | 10 mg | ||
3/ | mikrokrystalická celulóza | 136 mg | _ | |
4/ ' | laktoza | 203 mg | 336 mg | 218 mg |
5/ | oolyvidon K 25 | 3 mg | 3 mg | 15 mg |
6/ | mikrokrystalická c Ίύΐόζη | 129 mg | ||
7/ | natriumkarboxymethylový Škrob | 87 mg | 9C mg | |
s/ | póly / vi. ny 1 py r r ol i d on/ příčně zesítěný | 30 mg | ||
9/ | dioxid křemičitý,vysoce disperzní | 6 mg | 6 mg | 3 mg |
io7 | .magne.z.iums t e.ará t | .15 mg | 15 mg | 15 mg |
konečná hmotnost jádra | 600 mg | 6C0 mg | 570 mg | |
tvrdost | 33 N | 15 N | 160 N | |
otěr | horní | horní | £ 0,5¾ | |
vrstva | vrstva |
i fr fr ·· fr·· fr fr • » fr fr* ··
-28* · fc ··;
fr ·»···· • · frfrfr.fr «·« ···· ·· ·· tfčinná látka : Na-sůl mono/3-/dodecylthio/-2-decyloxynropyly~esteru 3- fluor-3/-desoxy-5/thymidylové kyseliny
Viskozita 2% vodného roztoku účinné látky 6 mPas sek
Příklad ukazuje, že ΪΡ-podávací forma podle vyná lezu s primárním a sekundárním obalemúčinné látky neonrýskává a má co nejmenší otěr,kromě toho má rozhodne větší tvrdost.
Claims (25)
- P A T .3 N Τ O V Ě NÁROKY1. Pevné aplikační formy s okamžitým uvolněním obsahující terapeutické účinné látky nebo koncentráty účinných látek v obalu, který sestává z nomocných látek, p*ičemž účinné látky nebo koncentráty účinných látek mají vlastnosti-vytvářející ve vodných médiích gely,přičemž účinné látky pi rozpouštění ve vodě nebo ve vodných systémech pi koncentracích menších než 20 % vyvolávají zvýše ní viskozity roztoku na hodnotu vyšší než 5 mPas sek, a oomocné látky jsou ty ,které zabraňují tvorbě gelu nebo ji kompenzují, 0’ičemž. pevná aplikační forma s okamžitým uvolněním má průměr větší než.10 fUm a uvolňují oo jedné hodině více nez 70 % účinné látky.
- 2. Pevné aplikační formy podle nároku 1 ,v y značující se tím, že účinné látky nebo koncentráty účinných- látek jsou dodatečně k primárnímu obalu regulujícímu botnání obklopeny dalším sekundárním obalem ze vhodných pomocných látek.
- 3. Pevné aplikační formy podle nárcku l,v yznačující se tím, že pomocné látky vybrané ze skupiny makromolekul , jako naoříklad oolyvinylpyrrólídonů, želatiny, derivátů želatiny, škrobů, derivátů škrobů, celulóz, derivátů cslu-lóz, makrogolů,polynylalkoholů a polyakrylových kyselin, ze skupiny cukrů, cukrových alkoholů,glyceridů,solí-30> 9 9**·** *9* V ·99 9 9 9 999999 9999 99 99 99 99 mastných kyselin,tuků,voáků,tensidů,silikátů nebo vysoce disperzního dioxidu křemičitéhotvoří jednotlivé nebo ve vzájemné kombinaci obal.
- 4. Pevné aplikační forrpy podle nároku 2 , vyznačující se tím, že sekundární obal je z jednotlivých pomocných látek nebo jejich kombinace podle nároku 3 ·
- 5. Pevné aplikační formy podle jednoho z nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že dodatečně mají vnější fázi.
- 6. Pevné aplikační forny podle nároku 5, v yznačující se tím, že vnější fárze sestává z farmaceuticky obvyklých pomocných látek, jako například plniv a/nebo prostředků napomáhajících rozpadu'a/nebo ztekucujících ,mazacích nebo dělících prostředků.
- 7. Pevné aplikační formy podle nároků 1 a3, vyznačující se tím, že poměr účinné látky nebo koncentrátu účinné látky k pomocné látce je 1 : 0,01 až 1 : 100.
- 8. Pevné aplikační formy podle nároku 7, v yznačující se tím, že poměr je 1 : 0,05 až 1 : 5.
- 9. Pevné aplikační formy podle nároků 1 až 4, vyznačující s e t í tn , že poměr účinné látky nebo koncentrátu'účinné látky k pomocné látce je 1 : 0.01 až 1 10 pro promarní obal, a poměr pro sekundární obal je 1 : 0,1 až1 : 100, s výhodou 1 : 1 až 1 : 10.t ♦-31• « ·«.4 · · ·•. φ · « ·· ··
- 10. Pevné aplikační formy podle jednoho z nároků, vyznačující se t í ra , že obsah účinné látky je 0,5 až 30 %, s výhodou 5 až 50 %.
- 11.Pevné aplikační formy podle jednoho z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že průměrná velikost zrna /d*/ účinné látky nebo koncentrátů účinné látky je asi 0,01 mm až 3 nim,
- 12.Pevné aplikační formy podle jednoho z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, žeobsahují účinnou látku nebo koncentráty účinné látky obecného vzorce IL - B - D /1/, ve kterém D je farmakologicky aktivní látka,L li.oofilní zbytek a B vazební skupina spojující skupiny L a D .
- 13. Pevné aplikační formy podle nároku 12 , vyznačující se tím, že D je farmakologicky aktivní látka B můstek -0-/'/P0//0H/0.7n- s n = 0,1,2,3 L je lipidová Část obecného vzorce IIR1- χ _ CH2 2 'R - Y - CH /CH2/m /11/, ve kterémR1 může být lineární nebo rozvětvený, nasycený ' • » i · ·* ···»-32<* t · »»«·· * • * · » · · *« »· *♦ ·· nebo nenasycený alkylový řetězec s 1 až se 3θ atomy, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituován fenylovými skupinami , halogenem,C^-C^-alkoxyskupinami,Cj-Cg-alkylmerkaptoskupínami, C^-C^-alkcxykarbonylovými skupinami, C-^—C^-alkoxysulfinylovými skupinami nebo C^-Cg-alkylsulfonylovými skupinami,R vodík, lineární nebo rozvětvený ,nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec s 1 a? 20 atomy uhlíku,který může být popřípadě jednou nebo vícektát substituován halogenem,G^-Cg-alkoxyskupinami,C^-C^-alkylmerkaptoskupinami,C^-C^ alkoxykarbony lovými skupinami nebo C^-C^-alkyl sulf ony lovými skupinami,X je valsnční čárka,kyslík, síra, oxykarbonyl, karbonyloxy,karbonylamido,amidokarbonyl,sulfinylová skupina nebo sulfonylová skupina,Y je valenční Čárka,oxykarbonyl,karbonyloxy , karbonylamido,amidokarbonyl, atom kyslíku nebo atom síry, a m představuje celé číslo mezi 1 až 5.
- 14. Pevné aplikační formy podle nároku 13, v yz n a č u j í c í s e tím, že obsahují účinné látky nebo koncentráty účinných látek,pro které ve vzorci II znamenáR1 lineární, nebo rozvětvený Cg-Cj^-alkylový ře'8 tězec,který může být popřípadě substituován cvkloalkvlovou skupinou nebo popřípadě substituovanou fenylovou. skupinou,-33♦ » T, ’· ’ ’ » »«*·»· * «' 119 1999 9999 91 911919 119. ·R lineární nebo rozvětvený Cg-Cj^-alkylový řetězec,X síru, sulfinyl nebo sulfonyl aY kyslík, přičemž X a Y mohou také být ester karboxylové kyseliny známý z lecithinu.
- 15* Pevné aplikační formy podle nároku 14 , vyznačující se tím, žeR1 představuje oktylovou skupinu,nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu,· dodecylovou skupinu,tridecylovou skupinu nebo tetradecylovou skupinu, která může být substituována C^-Cg-alkoxysubstituentem, jako například methoxyskupinou,ethoxy skupinou, but,oxy skupinou a hexyloxyskupinou nebo- C^-Cg-alkylmerkaptozbytkem, jako . například methylmerkaptozbytkem,ethylmerkaptozbytkem,butylmerkaotosbytkem a hexylmerkaotozbytkem.
- 16 Pevné aplikační formy DOdle nároku 14 ,1 2 vyznačující se tím, Že R aR představují alkylový zbytek s 8 až 15 atomy uhlíku, X je síra,Y kyslík a n se ve fosfátovém můstku rovná 0 nebo 1.
- 17. Pevné aplikační formy podle nároku 14 , vyznačující se t í m , že R^ je C-^-C-^Q-alkylový řetězec,který může být substituován C^-Cg-alkoxyskupinou nebo C^-Cg-alkylmerkaptoskupinou, R^je vodík, X a Y představují valenční čárku a m se rovná 1 nebo 2 , s výhodou 1.• Ml-34• 4 ·· * · 444« · · 44 44 «4 ·4 4 4 4 ' 4 4 444 44 44 ·
- 18. Pevné aplikační formy podle jednoho z nároků1 až 17, vyznačující se tím', Že obsa bují účinné látky nebo koncentráty účinných látek ze skupiny konjugátů lipidů s nukleosidy.
- 19. Pevné aplikační forny podle nároku 18, v yznačující se tím, že · obsahují.konjugáty azidothymidinu, konjugáty fluorthymidinu a konjugóty 5-fluoridinu.
- 20. Pevné aplikační forny podle jednoho z nároků 12 až 17, vyznačující se tím, že n znamená Číslo 0 a D skupinu P/O//CH/-COOH, jakož i jejich estery a faziologicky snesitelné sole.
- 21. Způsob výroby pevných aplikačních forem pomocí směšování, granulace, sušení postřikem, ztuhnutí postřikem nebo lisovací granulací účinných látek nebo koncentrátů účinných látek,která mají vlastnosti vy tvářející ve vodných médiích gel, s pomocnými látkami podle nároku 3 a to jednotlivými nebo v kombinaci.
- 22. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se při prvním kroku způsobu Částice účinné látky obalí primárním obalem pomocných látek, zabraňujících tvorbě gelu, ve druhém kroku způsobu se částice rezultující z prvního krokupovléknou sekundárním obalem pomocných látek a popřípadě se takto vyrobené částice komprimují na tablety,přičemž pomocné látky v primárním obalu a sekundárním obalu mají vlastnosti'vytvářející gel.
- 23« Použití terapeutických účinných látek nebo koncentrátů účinných látek,které mají ve vodných médiích vlastnosti vytvářející gel,přičemž účinná látky • . · ’ z ** • · · · φ · ··· ··*· ·* ·· «« ·”· • · 9 »· ··-35při.rozpouštění ve vodě nebo vodných systémech při koncentracích nižších než 20 % vyvolávají zvýšení viskozity roztoku ne hodnotu větší než 5 mPas sek, pro výrobu pevných aplikačních forem, které obsahují tyto účinné látky pro zabránění nebo kompenzaci tvorby gelu těchto účinných lýtek , vyznačující se tím, Že se účinná látky nebo koncentráty účinných látek obklopí pri mámím obalem z pomocných látek regulujících botnání.
- 24. Použití uodle nároku 22, přičemž účinné látky při rozpouštění ve vodě nebo vodných systé mech ρ^ί koncentraci menší než 20 % vyvolávají zvýšení viskozity roztoku na hodnotu vyšší než, 100 mPas sek.
- 25. Použití podle nároku 22 nebo 23, v y z n a č u j í c í se tím, že se účinné látky nebo koncentráty účinných látek dodatečně k primárnímu obalu regulujícímu botnání obklopí dalším sekundárním obalem ze vhodných pomocných látek.i • Φ ·»ΦΦΦΦ *Φ « ·ΦΦ »· * φ i · • φΦΦΦ φ.Φφ· Φ· • Φ Φ Φ Φ · ·ΦΦ ·· obr. 1Uložení účinné látky do primárního a sekundárního obalu.vrstva regulující botnání (primární obal) účinná látka, popř. koncentrát účinné látky
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19602757A DE19602757A1 (de) | 1996-01-26 | 1996-01-26 | Feste Instant-Release-Darreichungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ232098A3 true CZ232098A3 (cs) | 1998-10-14 |
CZ298897B6 CZ298897B6 (cs) | 2008-03-05 |
Family
ID=7783738
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0232098A CZ298897B6 (cs) | 1996-01-26 | 1997-01-24 | Pevná aplikacní forma s okamžitým uvolnováním, zpusob výroby této aplikacní formy a použití terapeuticky úcinné látky pri zpusobu výroby pevné aplikacní formy |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6521262B2 (cs) |
EP (1) | EP0877605B1 (cs) |
JP (1) | JP2000506512A (cs) |
KR (1) | KR19990082039A (cs) |
CN (1) | CN1214629A (cs) |
AT (1) | ATE226065T1 (cs) |
AU (1) | AU717456B2 (cs) |
BR (1) | BR9707083A (cs) |
CA (1) | CA2243964A1 (cs) |
CZ (1) | CZ298897B6 (cs) |
DE (2) | DE19602757A1 (cs) |
ES (1) | ES2184987T3 (cs) |
HU (1) | HU224953B1 (cs) |
IL (1) | IL125474A (cs) |
MX (1) | MX9805939A (cs) |
NO (1) | NO323625B1 (cs) |
NZ (1) | NZ331051A (cs) |
PL (1) | PL328157A1 (cs) |
RU (1) | RU2175547C2 (cs) |
WO (1) | WO1997026867A2 (cs) |
ZA (1) | ZA97596B (cs) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2241342C (en) * | 1998-06-15 | 2000-02-08 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical tablets comprising an nsaid and a prostaglandin |
AT413647B (de) * | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
US7094545B2 (en) | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
US7022340B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-04-04 | Ferring B.V. | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
CN1826099B (zh) * | 2003-07-25 | 2010-06-09 | 凡林有限公司 | 固体剂型药物组合物及其制造方法 |
US7018653B2 (en) * | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
EP1835916B1 (en) | 2004-12-30 | 2009-04-01 | Medivir Ab | Compounds useful in the treatment of hiv |
DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4164560A (en) * | 1977-01-05 | 1979-08-14 | Folkman Moses J | Systems for the controlled release of macromolecules |
US4283394A (en) * | 1979-08-06 | 1981-08-11 | Research Corporation | Cytotoxic nucleoside-corticosteroid phosphodiesters |
US4622392A (en) * | 1984-06-21 | 1986-11-11 | Health Research Inc. (Roswell Park Division) | Thiophospholipid conjugates of antitumor agents |
US4605551A (en) * | 1984-11-30 | 1986-08-12 | William H. Rorer, Inc. | Dry oil coated antacid process |
US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
US4999189A (en) | 1988-11-14 | 1991-03-12 | Schering Corporation | Sustained release oral suspensions |
SE9003902D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Solid dosage forms of a drug |
DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
-
1996
- 1996-01-26 DE DE19602757A patent/DE19602757A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-24 US US09/117,170 patent/US6521262B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-24 WO PCT/EP1997/000329 patent/WO1997026867A2/de active IP Right Grant
- 1997-01-24 IL IL12547497A patent/IL125474A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 ZA ZA97596A patent/ZA97596B/xx unknown
- 1997-01-24 EP EP97902218A patent/EP0877605B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-24 CN CN97193302A patent/CN1214629A/zh active Pending
- 1997-01-24 KR KR1019980705759A patent/KR19990082039A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-24 CA CA002243964A patent/CA2243964A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-24 NZ NZ331051A patent/NZ331051A/xx unknown
- 1997-01-24 HU HU9902415A patent/HU224953B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 BR BR9707083A patent/BR9707083A/pt active Search and Examination
- 1997-01-24 ES ES97902218T patent/ES2184987T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-24 RU RU98116057/14A patent/RU2175547C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 DE DE59708495T patent/DE59708495D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-24 JP JP9526555A patent/JP2000506512A/ja not_active Ceased
- 1997-01-24 PL PL97328157A patent/PL328157A1/xx unknown
- 1997-01-24 CZ CZ0232098A patent/CZ298897B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 AT AT97902218T patent/ATE226065T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-24 AU AU15948/97A patent/AU717456B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-07-23 MX MX9805939A patent/MX9805939A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-24 NO NO19983437A patent/NO323625B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0877605A2 (de) | 1998-11-18 |
IL125474A0 (en) | 1999-03-12 |
HU224953B1 (en) | 2006-04-28 |
WO1997026867A3 (de) | 1997-09-25 |
KR19990082039A (ko) | 1999-11-15 |
NO323625B1 (no) | 2007-06-18 |
WO1997026867A2 (de) | 1997-07-31 |
PL328157A1 (en) | 1999-01-18 |
BR9707083A (pt) | 1999-03-23 |
DE59708495D1 (de) | 2002-11-21 |
DE19602757A1 (de) | 1997-07-31 |
US6521262B2 (en) | 2003-02-18 |
ES2184987T3 (es) | 2003-04-16 |
HUP9902415A2 (hu) | 1999-11-29 |
JP2000506512A (ja) | 2000-05-30 |
US20020122817A1 (en) | 2002-09-05 |
AU717456B2 (en) | 2000-03-23 |
CZ298897B6 (cs) | 2008-03-05 |
ATE226065T1 (de) | 2002-11-15 |
ZA97596B (en) | 1998-07-24 |
NO983437D0 (no) | 1998-07-24 |
HUP9902415A3 (en) | 1999-12-28 |
IL125474A (en) | 2001-12-23 |
RU2175547C2 (ru) | 2001-11-10 |
MX9805939A (es) | 1998-11-30 |
AU1594897A (en) | 1997-08-20 |
EP0877605B1 (de) | 2002-10-16 |
CN1214629A (zh) | 1999-04-21 |
CA2243964A1 (en) | 1997-07-31 |
NZ331051A (en) | 2000-01-28 |
NO983437L (no) | 1998-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2002329825B2 (en) | Bioadhesive compositions and methods for enhanced mucosal drug absorption | |
KR101367574B1 (ko) | S1p 수용체 아고니스트 및 당 알콜을 포함하는 고형 제약 조성물 | |
AU6387398A (en) | Pharmaceutical compositions for controlled release of active substances | |
US8329220B2 (en) | Controlled release formulations | |
Barua et al. | Drug delivery techniques for buccal route: formulation strategies and recent advances in dosage form design | |
CZ232098A3 (cs) | Pevné aplikační formy s okamžitým uvolněním a způsob jejich výroby | |
AU2002329825A1 (en) | Bioadhesive compositions and methods for enhanced mucosal drug absorption | |
JPH02240017A (ja) | 放出性が改良されたジエムフイブロジル組成物 | |
KR20230127266A (ko) | 서방형 우파다시티닙 제형 | |
CZ20004201A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující Levothyroxin natrium a způsob jeho výroby | |
WO2009084041A4 (en) | Pharmaceutical compositions of dexibuprofen | |
Wiebe et al. | Concepts for the design of anti-HIV nucleoside prodrugs for treating cephalic HIV infection | |
WO2011071194A1 (ko) | 20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올을 포함하는 고체분산체 | |
WO2006117803A2 (en) | Transmucosal drug delivery systems | |
WO2008157228A1 (en) | New methods for taste-masking | |
EP1952805B1 (en) | Tablet containing hydrogenated phospholipids | |
WO2008015959A1 (fr) | Composition pharmaceutique permettant une meilleure absorption d'une substance pharmacologiquement active | |
CN102143739B (zh) | 用于最优化传递hiv附着抑制剂的稳定的药用组合物 | |
RU2160105C1 (ru) | Противовирусное средство и способ его получения | |
WO1989002268A1 (fr) | Presentation pharmaceutique potentialisant l'effet cytotrophique des serums et/ou des anticorps antitissus animaux et/ou humains | |
Joan Taylor et al. | Overview: Biologicals & Immunologicals: Novel drug delivery systems | |
KR20020063753A (ko) | 불용성 약물의 서방형 제제의 제조방법 | |
RU2191577C1 (ru) | Фармацевтическая противовоспалительная композиция и способ ее получения | |
Hossain et al. | Effect of different waxy materials on the release of Ibuprofen from polyethylene Glycol based suppositories | |
JO2092B1 (en) | Pharmaceutical compounds for restricted release of active substances |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19970124 |