HU224915B1 - Process for the preparation of pharmaceutical compositions for inhibiting thrombin containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives - Google Patents
Process for the preparation of pharmaceutical compositions for inhibiting thrombin containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU224915B1 HU224915B1 HU9403675A HU9403675A HU224915B1 HU 224915 B1 HU224915 B1 HU 224915B1 HU 9403675 A HU9403675 A HU 9403675A HU 9403675 A HU9403675 A HU 9403675A HU 224915 B1 HU224915 B1 HU 224915B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- thrombin
- compound
- compounds
- blood
- plasma
- Prior art date
Links
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 title claims description 64
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 title claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 11
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 11
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 11
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 11
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 10
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 9
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 9
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 9
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 7
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 7
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 6
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical class CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 4
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 4
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 4
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 3
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 3
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 1
- 101710097382 Fibrinolytic protease Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVVOBOZHTQJXPB-UHFFFAOYSA-N N-anilino-N-nitronitramide Chemical compound [N+](=O)([O-])N(NC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-] WVVOBOZHTQJXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102100034869 Plasma kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 241001414989 Thysanoptera Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013481 data capture Methods 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000018341 negative regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021317 other blood product in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010003854 prolyl-phenylalanyl-arginine-4-nitroanilide Proteins 0.000 description 1
- SXBRULKJHUOQCD-UHFFFAOYSA-N propanoic acid Chemical class CCC(O)=O.CCC(O)=O SXBRULKJHUOQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A vérkoaguláció, a trombózis folyamatát komplex proteolitikus kaszkád indukálja, és trombinképződéshez vezet. A trombin fehérjebontás révén eltávolítja az Aaés Ββ-fibrinogén láncokból az aktiválópeptideket, amelyek egyébként a vérplazmában oldódnak, és így oldhatatlan fibrinképződést eredményez.
A koagulációellenes hatást a napi gyakorlatban heparinok és kumarinok adagolásával hajtják végre. A koaguláció és a trombózis parenterális farmakológiai kezelését úgy végzik, hogy heparinok alkalmazásával a trombin inhibiálását hajtják végre. A heparinok a trombinképződésre indirekt módon hatnak úgy, hogy gyorsítják az endogén antitrombin (lll) enzimek hatását az inhibiálásban (ezek a trombin fő inhibiáló fiziológiai hatóanyagai). Mivel a (lll) antitrombin koncentráció a vérplazmában változik, és a felülethez kötött trombin valószínűleg rezisztens a fenti indirekt mechanizmusra, a heparinok sok esetben hatástalanok a kezelésben. Mivel a koagulációs tesztvizsgálatoknak megfelelő hatással, illetve biztonsági előírásokkal kell rendelkezniük, a heparinkoncentrációt a koagulációs tesztvizsgálatokban ellenőrizni kell [különösen a részleges, aktivált tromboplasztin idő (APTT) tesztvizsgálatban], A kumarinvegyületek trombinképződést generálnak úgy, hogy ezek blokkolják a posztátviteli gamma-karboxilezést a protrombin és más ilyen típusú fehérjék szintézisében. A kumarinok hatásmechanizmusa következtében hatásuk csak lassan az adagolás után 6-24 órán belül alakul ki az adagolás után. Ezen túlmenően ezek a vegyületek nem szelektív antikoaguláns hatásúak. A kumarinok adagolása továbbá koagulációs tesztvizsgálatok folytonos alkalmazását igényli (különösen a protrombin időszakos tesztvizsgálatát).
A találmány tárgya azon alapul, hogy a találmány szerinti vegyületek, amint az alábbiakban leírjuk, trombininhibitor hatásúak, és orálisan adagolva biológiailag felszívódnak.
A találmány tárgya eljárás trombin inhibiálására alkalmas készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
R1 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -CO-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidinocsoport;
vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét tartalmazza.
A találmány szerinti eljárás azon alapul, hogy az (I) általános képletű 2-fenil-3-aroil-benzotiofén-vegyületek (benzotiofének) alkalmasak a trombininhibiálásra. A találmány szerinti vegyületek antikoaguláns szerként megelőző vagy kezelő eljárásban történő felhasználása azon alapul, hogy ezekkel kezelhetők tromboembóliás betegségek, mint például vénás trombózis, tüdőembólia, artériás trombózis, különösen szívizom-ischaemia, szívizominfarktus és agytrombózis, általános hiperkoagulális állapotok és lokális hiperkoagulális állapotok, mint például az érplasztika utáni és a szívkoszorúérmegvezetés-operáció utáni állapotok, illetve az általános szövetsérülések, amelyek például a gyulladásos folyamatokhoz kapcsolódhatnak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját olyan mennyiségben tartalmazza, amely hatásosan inhibiálja a trombin hatását vagy a trombinnal kapcsolatos betegségeket vagy rendellenességeket. Az inhibiálás elnevezés alatt azt értjük, amit a gyógyszerészeti gyakorlatban általában megfogalmazunk ember vagy emlős esetében, és ez azt jelenti, hogy a trombin feleslegének korlátozását és/vagy kezelését végezzük az adott betegségek vagy körülmények között. A találmány szerinti eljárás ennek értelmében terápiás és/vagy megelőző eljárás is lehet.
A találmány szerinti előnyös vegyület a Raloxifene, illetve ennek hidrokloridsója, amely olyan (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R1 és R3 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-piperidinilcsoport.
Általában legalább (I) általános képletű vegyületet szokásosan alkalmazott kiszerelőanyagokkal, hígítóanyagokkal vagy hordozóanyagokkal készítménnyé alakítunk, és tabletta, elixír vagy oldat formává alakítunk, amelyek orális adagolásra alkalmasak, vagy intramuszkuláris vagy intravénás úton adagolható formává alakítunk. A találmány szerinti vegyületek transzdermálisan is adagolhatok, és fenntartott hatóanyag-kibocsátású dózisforma-készítménnyé is átalakíthatok.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott aktív hatóanyagokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, mint például a 4,133,814 számú, a 4,418,068 számú és a 4,386,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírt eljárások, amely bejelentéseket referenciaként adunk meg. Általában az előállítási eljárás során egy 6-hidroxilcsoportot és egy 2-(4-hidroxi-fenil)-csoportot tartalmazó benzo[b]tiofénvegyületből indulunk ki, majd a kiindulási anyagot védőcsoportokkal látjuk el. Ezt követően a vegyületet acilezzük, és ezután a védőcsoportokat eltávolítjuk, így az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az ilyen előállítási eljárások példáit a fent referenciaként megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben írták le. A „kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport” elnevezés alatt a leírásban fenilcsoportot vagy 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy tri(klórvagy fluor)-metil-csoport.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és bázisadd íciós sókat képezhetnek különféle szerves és szervetlen savakkal, valamint bázisokkal, és így a találmány tárgykörébe beleértjük a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, amelyek általában gyógyszerészeti gyakorlatban alkalmazottak. Az ilyen sók a találmány tárgykörét képezik. A sók képzésére alkalmazható jellemző, szervetlen savak például a sósav, a hidro2
HU 224 915 Β1 gén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav és hasonlók. A szerves savakból származó sók esetében alkalmazható savak például a mono- és dikarbonsavak, a fenilszubsztituált alkánkarbonsavak, a hidroxi-alkánkarbonsavak, a hidroxi-alkándikarbonsavak, az aromás savak, az alifás és aromás szulfonsavak. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek például az acetátok, a fenil-acetátok, a trifluor-acetátok, az akrilátok, az aszkorbátok, a benzoátok, a klór-benzoátok, a dinitro-benzoátok, a hidroxi-benzoátok, a metoxi-benzoátok, a metil-benzoátok, az o-acetoxi-benzoátok, a naftalin-2-benzoátok, a bromidok, az izobutirátok, a fenil-butirátok, a β-hidroxi-butirátok, a butin-1,4-dioátok, a hexin-1,4dioátok, a kaprátok, a kaprilátok, a kloridok, a cinnamátok, a cifrátok, a formiátok, a fumarátok, a glikollátok, a heptanoátok, a hippurátok, a laktátok, a malátok, a maleátok, a hidroxi-maleátok, a malonátok, a mandelátok, a mezilátok, a nikotinátok, az izonikotinátok, a nitrátok, az oxalátok, a ftalátok, a tereftalátok, a foszfátok, a monohidrogén-foszfátok, a dihidrogén-foszfátok, a metafoszfátok, a pirofoszfátok, a propiolátok, a propionátok, a fenil-propionátok, a szalicilátok, a szebacátok, a szukcinátok, a szuberátok, a szulfátok, a biszulfátok, a piroszulfátok, a szulfitok, a biszulfitok, a szulfonátok, a benzolszulfonátok, a p-bróm-fenil-szulfonátok, a klórbenzolszulfonátok, az etánszulfonátok, a 2-hidroxi-etánszulfonátok, a metánszulfonátok, a naftil-1-szulfonátok, a naftil-2-szulfonátok, a p-toluolszulfonátok, a xilolszulfonátok, a tartarátok és hasonlók. Előnyösen alkalmazható só a hidrokloridsó.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott savval reagáltatjuk. A reaktánsokat általában közös oldószerben, mint például dietil-éterben vagy benzolban elegyítjük. A só általában az oldatból csapadékként kiválik, a csapadékkiválás kb. 1 óra-10 nap időtartamon belül megtörténik, és az anyagot szűréssel vagy az oldószer elpárologtatósával izolálhatjuk.
A sóképzésre alkalmazott általános bázisok például az ammónium-hidroxid, az alkálifém- és az alkáliföldfém-hidroxidok, karbonátok, továbbá az alifás és elsőrendű, másodrendű és harmadrendű aminok és az alifás diaminok. Különösen előnyösen alkalmazható addíciós sók képzésében az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a metil-amin, a dietil-amin, az etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók az alapvegyülettel összehasonlítva általában megnövelt olthatóságúak, és így gyakran alkalmasabbak folyadék vagy emulzió formájú készítmény előállítására.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő. Például a találmány szerinti vegyületeket szokásosan alkalmazott kiszerelőanyagokkal, hígítóanyagokkal vagy hordozóanyagokkal elegyíthetjük, és tabletta, kapszula, szuszpenzió, por vagy hasonló formává alakíthatjuk. Ezekben a készítményekben alkalmazható kiszerelőanyagok, hígítóanyagok és hordozóanyagok például a töltőanyagok és hordozóanyagok, mint például keményítő, cukrok, mannitol és szilíciumvegyületek; a kötőanyagok, mint például karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és poli(vinil-pirrolidon); nedvesítőszerek, mint például glicerol; dezintegrálószerek, mint például kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; oldódást késleltető segédanyagok, mint például paraffin, reszorpciósebesség-növelő segédanyagok, mint például kvaterner ammóniumvegyületek; felületaktív anyagok, mint például cetil-alkohol, glicerol-monosztearát; abszorpciót biztosító hordozóanyagok, mint kaolin és bentonit; és kenőanyagok, mint például talkum, kalcium- és magnézium-sztearát és szilárd polietilénglikolok.
A találmány szerinti vegyületek továbbá elixír vagy oldat formává is alakíthatók, amelyek orális adagolásra használhatók, vagy oldat forma is kialakítható, amely parenterális adagolásra, mint például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás úton történő felhasználásra alkalmas. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek jól átalakíthatok olyan készítményekké, amelyek fenntartott hatóanyag-kibocsátási formák. Ezek a készítmények úgy alakíthatók ki, hogy az aktív hatóanyag kibocsátása a gélrendszer adott traktusában vagy előnyösen, különösen előnyös helyzetében kerüljön kibocsátásra egy adott időtartam alatt. A bevonatok, borítások és védőmátrixok, amelyeket erre a célra alkalmazunk, lehetnek polimer vegyületek vagy viaszok.
A trombin inhibiálásához szükséges (I) általános képletű találmány szerinti vegyület adott dózisa a megfelelő betegségek és körülmények esetében az alábbi tényezők függvénye: a betegség súlyossága, az adagolás útja, továbbá más hasonló faktorokat kell figyelembe venni, amelyeket a kezelőorvos határoz meg. Általában a hatásosan elfogadott napi dózis kb. 0,1-kb. 1000 mg/nap, előnyösebben kb. 50-kb. 200 mg/nap közötti. A fenti dózist a kezelést igénylő betegnek napi egy-három vagy kívánt esetben több alkalommal adagolhatjuk olyan mennyiségben, hogy a trombint vagy ezzel összefüggő betegséget hatásosan inhibiálja.
Általában az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet előnyösen savaddíciós só formában adagoljuk. Ez a gyakorlat a gyógyszerészeti hatóanyagok esetében, amelyek bázisos csoportot tartalmaznak, mint például esetünkben a piperidinocsoport, szokásosan alkalmazott. Az ilyen célokra az alábbi dózisformákat alkalmazhatjuk.
Készítmények
A készítményekben az „aktív hatóanyag” elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyületeket értjük.
1. készítmény: Zselatinkapszula
Keményzselatin-kapszulákat állítunk elő az alábbiak szerint:
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Aktív hatóanyag 0,1-1000
Keményítő, NF 0-650
HU 224 915 Β1
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Keményítő folyós por 0-650
Szilikonfolyadék 350 centistoke 0-15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd 45 mesh No. (4,275 μ) szitán szitáljuk, és ezután keményzselatinkapszulákba töltjük.
Az egyes előállított kapszulaformák, amelyek Raloxifene hatóanyagból készülnek, az alábbiak:
2. készítmény: Raloxifene kapszula Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 1
Keményítő, NF 112
Keményítő folyós por 225,3
Szilikonfolyadék 350 centistoke 1,7
3. készítmény: Raloxifene kapszula Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 5
Keményítő, NF 108
Keményítő folyós por 225,3
Szilikonfolyadék 350 centistoke 1,7
4. készítmény: Raloxifene kapszula Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 10
Keményítő, NF 103
Keményítő folyós por 225,3
Szilikonfolyadék 350 centistoke 1,7
5. készítmény: Raloxifene kapszula Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene | 50 |
Keményítő, NF | 150 |
Keményítő folyós por | 397 |
Szilikonfolyadék 350 centistoke | 3,0 |
A fent leírt adott formuláit készítmények természetesen a megfelelő kívánság szerint módosíthatók.
Tablettaformált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
6. készítmény: Tabletta
Alkotóelemek Mennyiség (mg/tabletta)
Aktív hatóanyag 0,1-1000
Mikrokristályos cellulóz 0-650
Szilícium-dioxid-füst 0-650
Sztearinsav 0-15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd tablettává préseljük. Más eljárás szerint 0,1-1000 mg aktív hatóanyag/tabletta tartalmú tablettákat állítunk elő:
7. készítmény: Tabletta
Alkotóelemek Mennyiség (mg/tabletta)
Aktív hatóanyag | 0,1-1000 |
Keményítő | 45 |
Mikrokristályos cellulóz | 35 |
Poli(vinil-pirrolidon) | |
(10%-os vizes oldat) | 4 |
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 4,5 |
Magnézium-sztearát | 0,5 |
Talkum | 1 |
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 45 mesh U. S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd alaposan elkeverjük. A poli(vinil-pirrolidon)-oldatot a kapott porral elkeverjük, majd ezután az elegyet 14 mesh U. S. (1,33 μ) szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50-60 °C közötti hőmérsékleten megszárítjuk, majd 18 mesh U. S. (1,71 μ) szitán szítáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen 60 mesh U. S. (5,7 μ) szitán szitáljuk, majd hozzáadjuk a fenti granulátumhoz. Ezután az elegyet elkeverjük, és tablettázógépen tablettává préseljük.
Egyenként 5 ml dózisban 0,1-1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókészítményt állítunk elő az alábbiak szerint:
8. készítmény: Szuszpenzió Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
Aktív hatóanyag | 0,1-1000 mg |
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 50 mg |
Szirup | 1,25 mg |
Benzoesavoldat | 0,10 ml |
ízanyag | q. v. |
Színanyag | q. v. |
Kiegészítő mennyiségű tisztított víz | 5 ml |
Az aktív hatóanyagot 45 mesh U. S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd elkeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, így sima pasztát képezünk. A benzoesavoldatot, ízanyagot és színanyagot bizonyos mennyiségű vízzel hígítjuk, majd keverés közben hozzáadjuk a fenti elegyhez. Ezt követően az elegyet a végtérfogatra kiegészítő vízzel feltöltjük.
A találmány tárgya eljárás emlősökben trombin inhibiálására alkalmas készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület hatásos (trombininhibiáló) dózisát tartalmazza.
A találmány szerinti trombininhibiáló eljárás alatt a terápiás és/vagy megelőző kezelést is értjük.
A találmány szerinti készítmény továbbá ember vagy állat kezelésére alkalmas, amely olyan betegségben szenved, ahol trombininhibiálást kell végrehajtani. A találmány szerinti vegyület várhatóan állatokban, az embert is beleértve, alkalmas kezelés vagy megelőző
HU 224 915 Β1 kezelés végrehajtására trombózis és a vérben, illetve szövetekben létrejövő hiperkoaguláció kezelésére. A találmány szerinti eljárásban előállított készítményt alkalmazhatjuk kezelésben vagy megelőzésben trombózis és hiperkoaguláció vérben vagy szövetekbeni kezelésében. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek használhatók az alábbi kezelési vagy megelőzési eljárásokban: vénás trombózis és tüdőembólia, artériás trombózis, mint például myocardiális ischaemia, myocardiális infarktus, nem stabil angina, trombózisalapú agyvérzés és perifériális artériás trombózis. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek kezelésben vagy megelőző kezelésben alkalmazhatók atherosclerotikus betegségek esetében, mint például koronaér-artériás betegség, agyi artériás betegség és perifériás artériás betegség. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek valószínűleg hatásosak más trombolitikumokkal együtt myocardiális infarktusok kezelésében. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak trombózis utáni perkután áttetsző érplasztika (PCTA) utáni és koronaér bypass operáció utáni újraelzáródás előzetes kezelésére. A találmány szerinti vegyületek várhatóan alkalmasak további mikrurgia utáni trombózis-újrakialakulás megelőzésére, és várhatóan alkalmasak mesterséges szervek, illetve szívbillentyűvel kapcsolatos koagulációellenes kezelésben történő alkalmazásra. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók vérdialízis/művese és elszórt éren belüli koaguláció antikoaguláns kezelésében történő felhasználásra. Továbbá hatásosak katéterek és mechanikai in vivő betegekben alkalmazott eszközök öblítésében, illetve antikoaguláns anyagként vér, plazma és más vértermékek in vitro tartósításában történő felhasználásra. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek valószínűleg más olyan betegségek kezelésében is alkalmazhatók, ahol a vérkoaguláció alapvető betegség vagy a másodlagos patológia forrása lehet. Ilyenek például a rákos megbetegedések, a metasztázist is beleértve, a gyulladásos betegségek, az ízületi gyulladást is beleértve, és a diabétesz. A találmány szerinti antikoaguláns vegyületek orálisan vagy parenterálisan, például intravénás infúzió útján (iv.), intramuszkuláris injekció formában (im.) vagy szubkután úton (se.) adagolhatok.
A találmány szerinti eljárás továbbá vérrögoldó szerrel együttesen történő alkalmazásban is alkalmazható, mint például szövet plazminogén aktivátor (t-PA) módosított t-PA, sztreptokináz vagy urokináz kombinált kezelés. Azokban az esetekben, amelyekben a vérrögképződés megtörtént, és egy artéria és véna részben vagy teljesen elzáródott, általában valamely vérrögoldó hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyület alkalmazható az oldóanyag alkalmazása előtt, vagy ezzel egy időben, vagy az oldóanyag alkalmazása után. Előnyösen az alkalmazást aszpirinnel kombináltan végezzük abból a célból, hogy a vérrögképződés újrakialakulását megelőzzük.
A találmány szerinti eljárást továbbá végrehajthatjuk vérlemez glukoprotein llb-llla receptor antagonistával kombinációban, amely a vérlemez-aggregációt inhibiálja. A találmány szerinti vegyületet a llb-llla receptor antagonista adagolása előtt, vagy ezzel egy időben, vagy ezt követően is adagolhatjuk abból a célból, hogy a vérrögképződés újrakialakulását megelőzzük.
A találmány szerinti eljárást ezen túlmenően végezhetjük aszpirinnel kombinált alkalmazásban. A találmány szerinti vegyületet az aszpirin adagolása előtt, vagy ezzel egy időben, vagy ezután is végezhetjük, és így megakadályozhatjuk a vérrög újraképződését. Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti vegyületet előnyösen a vérrögoldó hatóanyaggal kombináltan, illetve aszpirinnel kombináltan adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületek hatásosságát trombininhibitorként az alábbi tesztvizsgálatok közül egy vagy több segítségével mutatjuk ki.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek emlősökben inhibiálják a trombin hatását. A trombininhibiálás in vitro mutatható ki úgy, hogy a trombin amidázaktivitását inhibiáljuk olyan tesztvizsgálatban, amelyben a trombin hidrolizálja a kromogén szubsztrátot (az N-benzoil-D-fenil-alanil-L-valil-L-valil-L-arginil-pnitro-anilidet vagy az N-benzoil-D-Phe-L-Val-L-Arg-pnitro-anilidet).
A tesztvizsgálatot úgy hajtjuk végre, hogy 50 μΙ puffért (0,03 mól Tris, 0,15 mól NaCI, pH 7,4) 25 μΙ humán trombinoldattal (tisztított humán trombin, Enzyme Research Laboratories, South Bend, Indiana, 8 NIH egység/ml) és 25 μΙ tesztvizsgálati vegyületet oldószerben [50% víz és 50% metanol (térfogat/térfogat)] készült eleggyel keverjük. Ezután az elegyhez 150 μΙ vizes kromogén szubsztrátoldatot adagolunk (amely 0,25 mg/ml koncentrációjú), majd a szubsztrát hidrolízisének sebességét mérjük úgy, hogy a reakciót 405 nm értéknél követjük a p-nitro-anilin-felszabadulás mérésével. Standardgörbéket készítünk úgy, hogy a trombinkoncentráció függvényében a hidrolízis sebességét ábrázoljuk. Az adott kísérletben a tesztvizsgálati vegyülettel mért hidrolízissebességeket ezután „szabad trombin” értékké alakítjuk át a standardgörbék alkalmazásával. A kötött trombin mennyiségét (a tesztvizsgálathoz kötött trombinmennyiséget) úgy számítjuk, hogy az egyes kísérletekben mért szabad trombinmennyiséget levonjuk a tesztvizsgálatban alkalmazott ismert mennyiségű kezdeti trombinértékből. Az egyes kísérletekben a szabad inhibitormennyiséget úgy számítjuk, hogy a kötött trombin mólszámát levonjuk az adagolt inhibitor mólszámából (az inhibitor a tesztvizsgálatnak alávetett vegyület).
A Kass-érték az elvi egyensúly állandó a trombin és a tesztvizsgálati (I) általános képletű vegyület közötti reakcióban.
Trombin+(l)->Trombin-(l) [Trombin—(I)]
Kass= —__ [(Trombin)x(l)]
A Kass-értéket a tesztvizsgálati vegyület számos koncentrációja esetében kiszámítjuk, és az átlagértéket számítjuk 1/mol egységben.
A fentiekben a humán trombin esetében leírt tesztvizsgálati eljárást követjük, és más humán vérkoagulá5
HU 224 915 Β1 ciós rendszer szerint proteázokat alkalmazunk a megfelelő kromogén, alább megadott szubsztráttal, és így mérjük a találmány szerinti vegyület koagulációfaktor szerinti proteázra vonatkozó szelektivitását.
A humán Xa, IXa, Xla, Xlla faktorokat az Enzyme Research Laboratories, South Bend, Indiana cégtől szerezzük be; a humán urokinázt a Leó Pharmaceuticals, Denmark cégtől vesszük; és a rekombináns aktivált protein C (aPC) vegyületeket az Eli Lilly and Co. által benyújtott, a 4,981,952 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő, amelyet egyébként referenciaként adunk meg. Kromogén szubsztrátként az alábbiakat alkalmazzuk: N-benzoil-lle-Glu-Gly-Arg-pnitro-anilid (Xa faktorra); N-Cbz-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilid (IXa faktorra az Xa faktorra leírt tesztvizsgálat szerint); piroglutamil-Pro-Arg-p-nitro-anilid (Xla faktorra és aPC esetére); H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitro-anilid (Xlla faktorra); és piroglutamil-Gly-Arg-p-nitro-anilid (urokinázra); ezeket a kromogén anyagokat a KabiVitrum, Stockholm, Sweden vagy Midwest Biotech, Fishers, Indiana cégektől vásároljuk. A marhatripszint a Worthington Biochemicals, Freehold, New Jersey és a humán plazma kallíkreint a Kabi Vitrum, Stockholm, Sweden cégtől szerezzük be. A H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitro-anilid kromogén szubsztrátot, amely plazma kallikrein esetében alkalmazható, a Kabi Vitrum, Stockholm, Sweden cégtől szerezzük be. Az N-benzoil-Phe-Val-Arg-pnitro-anilid-szubsztrátot a trombin- és a tripszinanyagokhoz kereskedelemben kapható reaktánsokból kiindulva a találmány szerinti vegyületre leírt eljárással állítjuk elő ismert peptidkapcsolási reakciók alkalmazásával.
A humán plazmint a Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana cégtől szerezzük be; az nt-PA vegyületet, mint egylánc-aktivitású referenciát az American Diagnostica, Greenwich, Connecticut cégtől vásároljuk; a módosított t-PA6 (mt-PA6) vegyületet az Eli Lilly and Company eljárásával állítjuk elő, amely a szakirodalomban ismert [lásd Burck és munkatársai, J. Bioi. Chem., 265, 5120-5177 (1990)]. A plazmin kromogén szubsztrátot (H-D-Val-Leu-Lys-p-nitro-anilid) és a szövet plazminogén aktivátor (t-PA) szubsztrátot (H-D-lle-Pro-Arg-p-nitro-anilid) a Kabi Vitrum, Stockholm, Sweden cégtől szerezzük be.
A fent leírt kromogén szubsztrátokban a hárombetűs szimbólumok: az Ile, Glu, Gly, Pro, Arg, Phe, Val, Leu és Lys a megfelelő aminosavak jelzésére szolgálnak, amelyek izoleucin, glutaminsav, glicin, prolin, arginin, fenil-alanin, valin, leucin és lizin.
A trombininhibitorok előnyösen megkímélik az urokináz, a szövet plazminogén aktivátor (t-PA) és a sztreptokináz által indukált fibrinolízist. Ez igen fontos terápiás felhasználásuk szempontjából, mivel csak ebben az esetben lehet kiegészítő anyagként alkalmazni ezeket sztreptokinázzal, t-PA aktivátorral vagy urokinázzal trombózisterápiában, és ugyancsak jelentős abból a szempontból, hogy ezeket a hatóanyagokat trombózisellenes szerekként endogén fibrinolízis kímélő anyagként alkalmazhassuk (a t-PS és az urokináz vonatkozásában). A fibrinolitikus proteázok amidázaktivitásával való kölcsönhatás hiányán túlmenően az ilyen fibrinolitikus rendszert óvó jellemzőt vizsgálhatjuk úgy is, hogy humán plazma vérrögöket alkalmazunk, és megvizsgáljuk ezek oldását különféle fibrinolitikus plazminogén aktivátorokkal.
Felhasznált anyagok
Kutyaplazmát veszünk ébrenléti, kevert fajú vadászkutyákból (bármely nemű Hazelton-LRE, Kalamazoo, Michigan, USA). A mintát vénából nyerjük és 3,8%-os citrátoldatban tároljuk. A friss kutyaplazmából fibrinogént állítunk elő, továbbá emberi fibrinogént nyerünk ki friss, aznapi ACD humán vérből (az I-2 frakcióból) a korábban leírt eljárások, illetve szabadalmi bejelentések eljárásai szerint: Smith, Bíochem. J., 185, 1-11 (1980); és Smith és munkatársai, Biochemistry. 11, 2958-2967, (1972). Humán fibrinogént (98% tisztaságú/plazminmentes) szerezhetünk be az American Diagnostica, Greenwich, Connecticut cégtől. Az I-2 fibrinogén preparátumokon a radioaktív jelzését korábban leírt eljárás szerint végezzük [Smith és munkatársai Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972)]. Az urokinázt a Leó Pharmaceuticals, Denmark cégtől szerezzük be 2200 Ploug egység/fiola formában. A sztreptokinázt a Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, New Jersey cégtől szerezzük be.
Eljárások - Humán plazma vérrögök t-PA által végzett oldására kifejtett hatás
Humán plazma vérrögöket hoztunk létre mikrotesztvizsgálati csövekben úgy, hogy 50 μΙ trombint (73 NIH egység/ml) adagoltunk 100 μΙ humán plazmához, amely 0,0229 Ci 125-jód-jelzett fibrinogént tartalmazott. A vérrög oldását úgy vizsgáltuk, hogy a vérrögökre 50 μΙ urokinázt vagy sztreptokinázt rétegeztünk (50, 100 vagy 1000 egység/ml), majd a mintákat 20 órán át szobahőmérsékleten inkubáltuk. Az inkubálás után a csöveket Beckmen Microfuge segítségével centrifugáltuk. 25 μΙ felúszót gamma-számlálás céljából 1,0 ml 0,03 mol-os tris/0,15 mol-os NaCI bufferhez adagoltunk. A kontrollmintákban 100%-os oldás történt, amikor a trombinadagolást elhagytuk (és ezt pufferrel helyettesítettük). A találmány szerinti trombininhibitorokat vizsgáltuk: milyen mértékben lépnek kölcsönhatásba a fibrinolízissel. A vizsgálatot úgy végeztük, hogy a befedőoldatokba 1,5 és 10 pg/ml koncentrációban a fenti vegyületeket adagoltuk. Az adatpontok lineáris extrapolálásával durván becsültük a körülbelüli IC50-értékeket, amelyek a fibrinolitikus hatóanyag egy adott koncentrációja mellett 50%-os oldást biztosítanának.
Antikoaguláns aktivitás
Felhasznált anyagok
A kutyaplazmát és a patkányplazmát az alábbi forrásokból szerezzük be: ébrenléti kevert fajú vadászkutyákból (bármely nemű Hazelton-LRE, Kalamazoo, Michigan, USA) vagy érzéstelenített hím Sprague-Dawley-patkányokból (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, USA). A mintákat vénából nyerjük és
HU 224 915 Β1
3,8%-os citrátoldatban tároljuk. A fibrinogént I-2 frakcióként napi ACD humán vérből preparáljuk a korábban leírt szakirodalmi eljárásnak megfelelően [Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980); és Smith és munkatársai, Biochemistry, 11, 2958-2967 (1972)]. A humán fibrinogént továbbá beszerezhetik 98% tisztaságú/plazminmentes formában az American Diagnostica, Greenwich, Connecticut cégtől. Az ACTIN koagulációs vegyületeket, a Thromboplastint és a humán plazmát beszerezhetjük a Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida cégtől. A marhatrombint a Parké Davis (Ann Detroit, Michigan) cégtől szerezzük be, és ezt a plazmában koagulációs tesztvizsgálatra alkalmazzuk.
Eljárások
Antikoagulációs hatás meghatározása
A koagulációs tesztvizsgálatokat a korábban szakirodalomban leírt eljárások szerint végezzük [Smith és munkatársai, Thrombosis Research., 50, 163-174 (1988)]. A koagulációs tesztvizsgálati mérésekben CoAScreener koagulációs mérőműszert alkalmazunk (American LABor, Inc.). A protrombin időt (PT) úgy mérjük, hogy 0,05 ml tesztvizsgálati plazmához 0,05 ml fiziológiás sóoldatot és 0,05 ml Thromboplastin-C reagenst adagolunk. Az aktív részleges tromboplasztin időt (APTT) úgy mérjük, hogy 0,05 ml tesztvizsgálati plazmát 0,05 ml Actin reagenssel 120 másodpercen át inkubálunk, majd az elegyhez 0,05 ml CaCI2-oldatot adagolunk (0,02 mól). A trombin időt (TT) úgy mérjük, hogy 0,05 ml tesztvizsgálati plazmaoldathoz 0,05 ml fiziológiás sóoldatot és 0,05 ml trombint adagolunk (10 NIH egység/ml). Az (I) általános képletű vegyületeket a humán vagy állati plazmához széles koncentrációhatárokon belül adagoljuk abból a célból, hogy a meghosszabbítási hatást az APTT, PT és TT tesztvizsgálatokban meghatározzuk. A vérrögképződés idejének megkétszerezési koncentrációját minden tesztvizsgálatban lineáris extrapolálás segítségével határozzuk meg.
Állatok
Hím Sprague-DawIey-patkányokat (350-420 g testtömegű, Harlan Sprague-Dawley Inc., Indianapolis, IN) érzéstelenítünk xylazin (20 mg/kg, se.) és ketamin (120 mg/kg, se.) adagolásával, majd 37 °C hőmérsékleten vízzel melegített borításon tartjuk. A nyaki vénába infúzió céljára kanült vezetünk.
Artéria-véna rövidre zárási modell
A bal nyaki vénát és a jobb nyaki verőeret (artériát) kanül segítségével 20 cm hosszú polietilén PE 60 csővel rövidre zárjuk. Egy 6 cm középső nagyobb átmérőjű (PE 190) csövet építünk a rövidre zárásba, ahol 5 cm hosszúságban az üregben gyapotszál található. Ezt a középső részt súrlódási tömítéssel kötjük a hosszabb átívelések közé, és így a rövidre záró artéria-véna ágat teljessé tesszük. A rövidre záráson keresztül 15 percen át vért áramoltatunk keresztül, majd a gyapottöltetet óvatosan eltávolítjuk és tömegét megmérjük. A nedves gyapot tömegét levonjuk a gyapot és a thrombus összes tömegéből (J. R. Smith, BrJ Pharmacol. 77:29, 1982).
Artériasérülés FeCI3 modell
Középvonalú ventrális nyaki bemetszés segítségével a nyaki verőeret izoláljuk. Minden egyes artéria alá termoelemet helyezünk, és az ér hőmérsékletét szalagrekorder segítségével folyamatosan mérjük. Hosszantilag bevágott karmantyúövezetet (0,058 belső átmérő*0,077 külső átmérő*4 mm, Baxter Med. Grade Silicone) helyezünk minden egyes nyaki verőér köré közvetlenül a termoelem fölé. FeCI3-hexahidrátot oldunk vízben, és az oldat koncentrációját csak a FeCI3 tömegére kifejezve 20%-ra állítjuk be. Az oldatból az artéria sérülésének létrehozására és trombózis indukálására 2,85 μΙ mennyiséget pipettázunk a karmantyúba, és a termoelem hely mérés fölött az artériát ebben az oldatban áztatjuk. Az arteriális rögképződés és elzáródás a hőmérséklet gyors csökkenésével jelzett. Az elzáródás időtartamát percekben mérjük, és ez a FeCI3-adagolás és a gyors véredényhőmérséklet-esés között eltelt időtartam (K. D. Kurz, Thromb. Rés., 60:269, 1990).
Spontán trombolízis modell
In vitro kísérleti adatok azt mutatják, hogy a peptid trombininhibitorok a trombint inhibiálják és inhibiálnak más szerinproteázokat, mint például a plazmint és a szövet plazminogén aktivátort. A találmány szerinti vegyületek in vivő fibrinolízisinhibiálását spontán trombolízissebességnek a mérésével határozzuk meg. A meghatározást úgy végezzük, hogy jelzett egész vérrögöt helyezünk a tüdővéráramba. 1 ml patkányvért elegyítünk gyors ütemben 4 IU (Parké Davis) marhatrombinnal és 5 pCi (ICN) 125l humán fibrinogénnel, majd az elegyet azonnal szilikoncsőbe visszük, és egy órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Az öregített thrombust (vérrögöt) a csőből eltávolítjuk, majd 1 cm-es darabokra vágjuk, ezután háromszor normál fiziológiás sóoldattal mossuk, végül minden egyes darabot gamma-számlálóval számlálunk. Egy ismert számlált értékű darabot ezután katéterbe szívunk, amelyet beültetünk a nyaki vénába. A katéter hegye a jobb pitvar felé mutat, és a vérrögöt a tüdőáramlásba történő cirkulálásra kibocsátjuk. A beültetés után egy órával a szívet és a tüdőt kimetsszük, majd külön-külön radioaktív tartalmukat számláljuk. A trombolízist az alábbi % formában fejezzük ki:
(injektált cpm-tüdő cpm) % trombolízis=-* 100 injektált cpm
A beültetett vérrög fibrinolitikus oldódása időfüggőén történik (J. P. Clozel, Cardiovas. Pharmacol., 12:520, 1988).
Koagulációs paraméterek
Fibrométer segítségével mérjük a plazma trombin időt (TT), továbbá az aktivált részleges tromboplasztin időt (APTT). A vérmintát a nyaki katéterből nyerjük, és nátrium-citrátot tartalmazó injekciós fecskendőben tá7
HU 224 915 Β1 roljuk (3,8%-os, 1 rész:9 rész vér). A TT-mérés céljából 0,1 ml patkányplazmát elegyítünk 37 °C hőmérsékleten 0,1 ml fiziológiás sóoldattal és 0,1 ml (30 U/ml Tris-pufferben; Parké Davis) marhatrombinnal. Az APTT mérése érdekében 0,1 ml plazmát és 0,2 ml APTT oldatot (Organon Teknika) 5 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubálunk, majd az elegyhez a koaguláció megkezdéséhez 0,025 mol-os CaCI2-oldatot adagolunk. Az egyes tesztvizsgálatokat két párhuzamos mérésben végezzük, majd átlagot képezünk.
Biológia felszívódás index
A plazma trombin időt (TT) a bioaktivitásmértéken számítjuk, és ez az alapvegyület tesztvizsgálatát helyettesíti, mivel feltételezzük, hogy a TT-ben foglalt inkrementumok csak az alapvegyület által kifejtett trombininhibiálásból erednek. A trombininhibitor TT-re kifejtett idő hatását a vegyület érzéstelenített patkányoknak történő iv. pilula adagolása vagy az ébrenléti éheztetett patkányoknak történő orális adagolása után határozzuk meg. Mivel a vértérfogat korlátozott, illetve adott számú pont szükséges ahhoz, hogy meghatározhassuk azt az időtartamot, amely ahhoz szükséges, hogy a kezelés idejétől eljussunk a kezelés előtti értékekhez történő visszatérés időpontjáig, a mérésben két patkánypopulációt alkalmazunk. Minden egyes populációmintában váltakozó szekvenciális időpontokat alkalmazunk. Az idő előrehaladása során mért átlagos TT-értékek alapján számoljuk a görbe alatti területet (AUC). A biológiai felszívódás indexet az alábbi képlet alapján számoljuk (relatív aktivitási % formában megadott).
A plazma TT időtartam vagy előrehaladás görbe alatti területét (AUC) meghatározzuk és a dózishoz igazítjuk. Ezt a biológiai felszívódás indexet „relatív aktivitás %-nak nevezzük, és az alábbi képlet alapján számítjuk:
AUC iv. dózis po.
Alkalmazott vegyületek
A vizsgált vegyületek oldatait naponta frissen készítjük el normál fiziológiás sóoldatban, és pilulaként injektáljuk, vagy a kísérleti perturbáció előtt 15 perccel kezdődő infúzió segítségével adagoljuk, és az infúziót a teljes zavaró hatás időtartam alatt fenntartjuk. A pilulainjekció térfogata 1 ml/kg iv. adagolás esetében, és 5 ml/kg po. adagoláskor, illetve az infúzió térfogata 3 ml/óra.
Statisztikai eredmények
Az eredményeket ±SEM formában fejezzük ki. Egyutas varianciaanalízist végzünk, és így meghatározzuk a statisztikailag jelentős eltéréseket, majd Dunnett-tesztet alkalmazunk, hogy meghatározzuk, mely értékek különböznek. Az eltérés jelentőség szintje egyenlő értékek nulla hipotézisének csökkenésére P<0,05.
Alkalmazott állatok
Hím kutyákat (vadászkopók; 18 hónap-2 éves korú; 12-13 kg, Marshall Farms, North Rose, New York
14516) éjszakán át éheztetünk, majd Purina által engedélyezett étellel táplálunk (Purina Mills, St. Louis, Missouri), a táplálást a dózis adagolása után 240 perccel végezzük. A kutyáknak vizet kívánság szerint adunk. A szobahőmérsékletet 66-74 °F (20-24 °C) értéken tartjuk; a levegő relatív nedvességtartalma 45-50%, és a világítást 0600-1800 órán át fenntartjuk.
Farmakokinetikai modell
A tesztvizsgálati vegyületet közvetlenül a dózis adagolása előtt formuláljuk úgy, hogy 5 mg/ml koncentrációban steril 0,9%-os fiziológiás sóoldatban oldjuk. A kutyáknak orális úton étkezéssel 2 mg/kg egyetlen dózis tesztvizsgálati vegyületet adagolunk. A fejhez tartozó vénából a dózis adagolása után 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 és 6 óra elteltével 4,5 ml vérmintákat veszünk. A mintákat citráttal kezelt Vacutainer-csövekben gyűjtjük, és a plazma centrifugálással történő redukálása előtt jégen tároljuk. A plazmamintákat dinitro-fenil-hidrazinnal származékká alakítjuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével tisztítjuk (Zorbax SB-C8 oszlop), eluens metanol/500 mmol-os nátrium-acetát (60:40 térfogat/térfogat), amelynek pH-értéke foszforsavval 7 értékre beállított. A tesztvizsgálati vegyület plazmakoncentrációját meghatározzuk, és ebből a farmakokinetikai paramétereket számítjuk, amelyek eliminációs sebességi állandó, Ke; teljes kiürülés, Clt; eloszlás térfogata, Vd; maximális plazmábani tesztvizsgálati vegyület koncentráció ideje, Tmax; Tmax esetén a tesztvizsgálati vegyület maximális koncentrációja, Cmax; plazma-félélettartam, t0,5; és görbe alatti terület, AUC; abszorbeált tesztvizsgálati vegyület frakció, F.
Koszorúérartéria-trombózis kutyamodellben
A kutyák sebészeti preparálását és műszerezését a Jackson és munkatársai, Circulation, 82, 930-940 (1990) közleményben leírtak szerint végezzük. Vegyes fajú vadászkopókat (6-7 hónapos, bármely nemű, Hazelton-LRE, Kalamazoo, Ml, USA) érzéstelenítünk nátrium-pentobarbital segítségével (30 mg/kg intravénás adagolás iv.). Ezután a kutyákat intubáljuk és szobalevegővel átfúvatjuk. A ki- és belégzett levegő térfogatát, illetve a légzés sebességét úgy állítjuk be, hogy a vér PO2-, PCO2- és pH-értékét a normálhatárértékek között tartsuk. Az ólom II ECG mérés céljára bőr alatti elektródokat vezetünk be.
A bal nyaki vénát és a közös nyaki verőeret bal oldali, középoldali nyakbemetszésen keresztül izoláljuk. Az artériás vérnyomást (ABP) egy előkalibrált Millar jelátalakító segítségével (MPC-500 model, Millar Instruments, Houston, TX, USA) folyamatosan mérjük. A jelátalakítót a nyaki verőérbe ültetjük be. A nyaki vénát kanüllel látjuk el, és a kísérlet alatt vérmintákat veszünk. Ezen túlmenően mindkét hátsó láb combi vénát kanüllel látjuk el, és a tesztvizsgálati vegyületet ezen keresztül adagoljuk.
Bal oldali mellkasfelmetszést alkalmazunk az ötödik bordaközben, és a szívet szívburki bölcsőbe helyezzük. Az első fő átlós szívkamrai ág közelében 1-2 cm
HU 224 915 Β1 hosszú bal oldali körív koronaér-artériát (LCX) izolálunk. 26 mérőhelyes tűhegyű szál anód elektródot (Teflon-borított, 30 mérőhelyes ezüsttel bevont rézszál elektródot) helyezünk az LCX-be (amely elektród 3-4 ml hosszú). Az elektródokat az artéria belső felületével érintkeztetjük (amelyet a kísérlet végén is ellenőrzünk).
A stimuláló áramkört úgy egészítjük ki, hogy a katódot szubkután (sc.) helyre helyezzük. Az LCX köré az elektród területe felett állítható műanyag eltömőt helyezünk. Előre kalibrált elektromágneses árammérő próbát (Carolina Medical Electronics, King, NC, USA) helyezünk az LCX köré az anód közelében, és a koronaér-véráramot (CBF) mérjük. Az eltömítőt úgy állítjuk be, hogy a vérbőség véráram válaszban 40-50%-os inhibiálást biztosítson, amelyet az LCX-ben 10 mp mechanikai elzáródás után észlelünk. Valamennyi haemodinamikai és ECG mérést adatrögzítő rendszerrel rögzítünk és analizálunk (M3000 model Modular Instruments, Malvern, PA. USA).
Thrombusképződés és vegyületadagolás időbeli elosztása
Az LCX belső részének elektrolitikus sérülését idézzük elő az anódra 100 μΑ egyenáram (DC) alkalmazásával. Az áramot 60 percen át fenntartjuk, majd akkor is, ha az éredény elzáródott, akkor is, ha ez az elzáródás nem történt meg, leállítjuk. A thrombusképződés spontán előrehalad mindaddig, ameddig az LCX teljesen eltömődik (ez 0 CBF-értéket jelent, illetve növekedés tapasztalható az S-T szegmensben). A találmány szerinti vegyület adagolását akkor kezdjük, amikor az eltömődött thrombust egy órán át hagytuk öregedni. A találmány szerinti vegyületet két órán át infúzió segítségével 0,5-1 mg/kg/óra dózisban adagoljuk, és ezzel párhuzamosan trombózist előállító hatóanyag adagolását is megkezdjük (amely lehet például szövet plazminogén aktivátor, sztreptokináz, APSAC). A tesztvizsgálati vegyület adagolása után három órával reperfúziót vizsgálunk. A koronaér-artéria újraeltömődése sikeres trombolízis után 0 CBF-értékkel mérhető, amely >30 percen át fennáll.
Hematológia és templát vérzésidő meghatározások μΙ térfogatú citráttal kezelt (3,8%) vérmintában (1 rész citrát:9 rész vér) az egész vérsejtszámot, a hemoglobinmennyiséget, illetve a hematokritértéket hema5 tológiaanalizáló segítségével (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner. Mount View, CA, USA) meghatározzuk. Fogíny templát vérzési idejét Simplate II vérzésidő-meghatározó eszközzel (Organon Teknika Durham, N. C., USA) meghatározzuk. Az eszközt úgy használjuk, hogy két vízszintes bemetszést végzünk a kutya bal állkapcsa felső vagy alsó fogínyén. Valamennyi bemetszés 3 mm széles és 2 mm mélységű. Miután a bemetszést elvégeztük, a vérzés időtartamát stopperórával mérjük. A vérzési időt közvetlenül a tesztvizsgálati vegyület adagolása előtt (0 perc), az infúzió közben 60 perc elteltével és a tesztvizsgálati vegyület adagolása végén (120 perc), valamint a tesztvizsgálat befejezésekor mérjük.
Valamennyi adatot egyutas variációanalízissel analizáljuk (ANOVA), majd Student-Neuman-Kuels utólagos hoc t-teszttel meghatározzuk a szignifikanciaértéket. ANOVA ismételt méréseket végzünk, hogy a szignifikanciakülönbségeket a kísérlet egyes időpontjai között meghatározzuk. A kapott értékeket akkor tekintjük statisztikusan eltérőnek, hogyha p<0,05 értéket tapasztalunk. Va25 lamennyi értéket ±SEM átlagértékben adunk meg. Valamennyi vizsgálatot az American Physiological Society előírásainak megfelelően végzünk. A vizsgálatok további részleteit leírták Jackson és munkatársai, J. Cardiovasc. Pharmacol., 21, 587-599 (1993) közleményben.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, továbbá a templát vérzési idő tesztvizsgálatban 0,25, 0,50 és 1,0 mg/kg/óra dózis esetében is értékeltük.
A találmány szerinti vegyületek hatásossága azzal jellemezhető, hogy bármely fenti tesztvizsgálatban trombinra vagy jellemzőire pozitív hatást fejtenek ki.
Inhibíciós vizsgálat
A táblázatban szereplő adatok egy „enzimprofil méréssorozat eredményei. A profilt egy olyan mérés40 sorozat során rögzítettük, amelyben a találmány szerinti vegyületek inhibíciós hatását vizsgáltuk különböző szerinproteázok esetén.
Proteázinhibíció: Ka><106 l/mol | |||||||
Vegyület | Móltömeg | Humán trombin | Ökörtripszin | Humán Xa | Humán plazmin | Humán nt-PA | Humán UK |
A | 459,57 | 0,02 | 0,00 | 0,006 | 0,000 | 0,015 | 0,000 |
B | 510,06 | 0,02 | 0,00 | 0,009 | 0,000 | 0,035 | 0,000 |
Az egyes proteázokkal elvégzett vizsgálatok mindegyikénél kaptunk egy Ka-t, amely egy, az inhibitor trombinhoz (vagy egyéb proteázhoz) való asszociáció- 55 jára vagy affinitására jellemző érték. A trombin hatásának következtében a fibrinogén oldhatatlan fibrinné alakul. A trombin ebben a reakcióban amidázként viselkedik. A vegyületek a trombingátló hatást az említett amidázaktivitás gátlása útján fejtik ki. 60
Az inhibíció mérésére szolgáló vizsgálati módszer magában foglal egy kromogén, valamint egy termékképződési méréssorozatot az inhibitor jelenlétében, illetve anélkül, 405 nm-en. Első lépésben, a kromogén anyagot és a trombint alkalmazva, inhibitor jelenléte nélkül egy standardgörbét veszünk fel. A hidrolízis mértékét (az egységnyi idő alatt keletkezett termék mennyiségét) a trombinkoncentráció függvényében áb9
HU 224 915 Β1 rázoljuk. Ezután elvégezzük a méréseket az inhibitor jelenlétében. A kapott hidrolízisértékekből a standardgörbe felhasználásával meghatározzuk a szabad trombin mennyiségét. A kötött trombin (az inhibitorhoz kötött trombin) mennyiségét úgy kaphatjuk meg, hogy kivonjuk a szabad trombin mennyiségét a kiindulási trombinértékből.
Ka= cti/(ctsz+cisz) cti: az inhibitorhoz kötött trombin koncentrációja ctsz: a szabad trombin koncentrációja cisz: a szabad inhibitor koncentrációja A nagyobb Ka-érték arra utal, hogy a több proteáz kötődik az inhibitorhoz. Ez erősebb asszociációt és nagyobb inhibíciót jelent. Az egyéb szerinproteázokkal, így például ökörtripszinnel, humán plazminnal vagy humán urokinázzal kapott nullás értékek arra utalnak, hogy a találmány szerinti vegyületek nem asszociálódnak ezekkel a proteázokkal, vagyis szelektívek a trombinra. A nullás érték valójában azt jelenti, hogy a vegyület proteázhoz való asszociációja nem mérhető érték (valószínűleg egy olyan hidrolízisgörbe, amely nem tér el attól a standardgörbétől), amelynek eredményeképpen az összes proteáz szabad állapotban van, ahelyett hogy a vegyülethez kötődne.
A találmány szerinti vegyületekkel kapott adatokból egyértelműen látszik a trombin szelektív inhibíciója a többi szerinproteázhoz képest.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletbenR1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -CO-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;R2 jelentése pirrolidinocsoport, piperidinocsoport; vagy sóikat vagy szolvátjaikat, amelyeket ismert eljárással állítunk elő, alkalmas hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, amely alkalmas trombin inhibiálására, illetve olyan betegség vagy rendellenesség ellen, amelyben trombininhibiálás szükséges.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vegyület hidrokloridsó forma.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény megelőző kezelésben adagolható.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott aktív hatóanyag a (II) képletű vegyület vagy ennek hidrokloridsója.
- 5. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása trombin inhibiálására szolgáló gyógyszerkészítmény előállításánál.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/171,394 US5441965A (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Methods of inhibiting thrombin |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9403675D0 HU9403675D0 (en) | 1995-02-28 |
HUT71344A HUT71344A (en) | 1995-11-28 |
HU224915B1 true HU224915B1 (en) | 2006-04-28 |
Family
ID=22623580
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9403675A HU224915B1 (en) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | Process for the preparation of pharmaceutical compositions for inhibiting thrombin containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5441965A (hu) |
EP (1) | EP0664126B1 (hu) |
JP (1) | JPH07223947A (hu) |
KR (1) | KR950016744A (hu) |
CN (1) | CN1078070C (hu) |
AT (1) | ATE150308T1 (hu) |
AU (1) | AU693822B2 (hu) |
CA (1) | CA2138493A1 (hu) |
CZ (1) | CZ287725B6 (hu) |
DE (1) | DE69402173T2 (hu) |
DK (1) | DK0664126T3 (hu) |
ES (1) | ES2102154T3 (hu) |
GR (1) | GR3023537T3 (hu) |
HU (1) | HU224915B1 (hu) |
IL (1) | IL112048A (hu) |
NO (1) | NO313081B1 (hu) |
NZ (1) | NZ270185A (hu) |
RU (1) | RU94045846A (hu) |
TW (1) | TW321601B (hu) |
UA (1) | UA29446C2 (hu) |
ZA (1) | ZA9410084B (hu) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6395494B1 (en) * | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5595722A (en) | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
DE69435137D1 (de) | 1993-05-13 | 2008-10-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
US6197789B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
US5545641A (en) * | 1994-10-20 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin |
US6562862B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
US5484808A (en) * | 1995-02-09 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting cell-cell adhesion |
US5840747A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Calcium channel antagonists |
US6545027B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-04-08 | Eli Lilly And Company | Methods of modulating NF-kB transcription factor |
DE69622472T2 (de) * | 1995-06-07 | 2003-02-06 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Behandlung von Krankheiten durch Induktion von BEF-1 Transkriptionsfaktor |
WO1997025033A1 (en) | 1995-10-31 | 1997-07-17 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic diamines |
TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
US5811437A (en) * | 1996-05-21 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing nitric oxide synthesis |
US5747509A (en) * | 1996-06-03 | 1998-05-05 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
ZA982877B (en) * | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators. |
US6025373A (en) * | 1997-04-22 | 2000-02-15 | Eli Lilly And Company | Methods for reducing fibrinogen |
CA2287982A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Michael Enrico Richett | Antithrombotic agents |
EP0973517A4 (en) | 1997-04-30 | 2002-07-24 | Lilly Co Eli | ANTITHROMBOTIC AGENTS |
CA2287993A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Mary George Johnson | Antithrombotic agents |
DE69828522T2 (de) | 1997-04-30 | 2005-12-15 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Antithrombotische mittel |
US6103740A (en) * | 1997-08-21 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering platelet counts |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
IL138687A0 (en) * | 1998-04-08 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Pulmonary and nasal delivery of raloxifene |
FR2777784B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-03-19 | Arepa | Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone |
US6284756B1 (en) | 1998-04-30 | 2001-09-04 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US6288108B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-09-11 | Eli Lilly And Company | Methods for increasing levels of acetylcholine |
KR20010052891A (ko) | 1998-06-16 | 2001-06-25 | 피터 지. 스트링거 | 아세틸콜린 수치를 상승시키는 방법 |
US6353003B1 (en) | 1998-06-17 | 2002-03-05 | Eli Lilly And Company | Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein |
ES2189355T3 (es) * | 1998-10-28 | 2003-07-01 | Lilly Co Eli | Compuestos de benzotiofeno como agentes antitromboticos e intermedios. |
ATE301129T1 (de) | 1999-05-04 | 2005-08-15 | Strakan Int Ltd | Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon |
JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | X線回折による応力測定法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
-
1993
- 1993-12-21 US US08/171,394 patent/US5441965A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-19 IL IL11204894A patent/IL112048A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 UA UA94129200A patent/UA29446C2/uk unknown
- 1994-12-19 JP JP6314564A patent/JPH07223947A/ja active Pending
- 1994-12-19 HU HU9403675A patent/HU224915B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 AU AU81558/94A patent/AU693822B2/en not_active Ceased
- 1994-12-19 CZ CZ19943226A patent/CZ287725B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 RU RU94045846/14A patent/RU94045846A/ru unknown
- 1994-12-19 AT AT94309472T patent/ATE150308T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 EP EP94309472A patent/EP0664126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 TW TW083111851A patent/TW321601B/zh active
- 1994-12-19 DE DE69402173T patent/DE69402173T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 KR KR1019940034935A patent/KR950016744A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-19 CN CN94119741A patent/CN1078070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 CA CA002138493A patent/CA2138493A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 ES ES94309472T patent/ES2102154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 NO NO19944932A patent/NO313081B1/no unknown
- 1994-12-19 NZ NZ270185A patent/NZ270185A/en unknown
- 1994-12-19 ZA ZA9410084A patent/ZA9410084B/xx unknown
- 1994-12-19 DK DK94309472.2T patent/DK0664126T3/da active
-
1995
- 1995-04-14 US US08/422,730 patent/US5688813A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-14 US US08/422,288 patent/US5508292A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-23 GR GR970401187T patent/GR3023537T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69402173T2 (de) | 1997-07-17 |
HU9403675D0 (en) | 1995-02-28 |
NO944932L (no) | 1995-06-22 |
CZ287725B6 (en) | 2001-01-17 |
US5441965A (en) | 1995-08-15 |
CN1107704A (zh) | 1995-09-06 |
GR3023537T3 (en) | 1997-08-29 |
NO944932D0 (no) | 1994-12-19 |
NO313081B1 (no) | 2002-08-12 |
CA2138493A1 (en) | 1995-06-22 |
CN1078070C (zh) | 2002-01-23 |
IL112048A0 (en) | 1995-03-15 |
ES2102154T3 (es) | 1997-07-16 |
NZ270185A (en) | 1997-07-27 |
TW321601B (hu) | 1997-12-01 |
RU94045846A (ru) | 1996-10-20 |
HUT71344A (en) | 1995-11-28 |
US5688813A (en) | 1997-11-18 |
KR950016744A (ko) | 1995-07-20 |
UA29446C2 (uk) | 2000-11-15 |
CZ322694A3 (en) | 1995-09-13 |
DK0664126T3 (da) | 1997-09-01 |
DE69402173D1 (de) | 1997-04-24 |
EP0664126A1 (en) | 1995-07-26 |
AU8155894A (en) | 1995-06-29 |
ZA9410084B (en) | 1996-06-19 |
AU693822B2 (en) | 1998-07-09 |
IL112048A (en) | 1999-03-12 |
EP0664126B1 (en) | 1997-03-19 |
US5508292A (en) | 1996-04-16 |
JPH07223947A (ja) | 1995-08-22 |
ATE150308T1 (de) | 1997-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU224915B1 (en) | Process for the preparation of pharmaceutical compositions for inhibiting thrombin containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives | |
US6583173B2 (en) | Antithrombotic agents | |
US6214841B1 (en) | Antithrombotic compound | |
EP0672657B1 (en) | Antithrombotic agents | |
JP2022513919A (ja) | 血栓性または血小板塞栓性疾患および/または血栓性または血小板塞栓性合併症の治療および/または予防のための置換オキソピリジン誘導体 | |
JPH07278091A (ja) | 抗血栓症剤 | |
JPH0841095A (ja) | 抗血栓症活性を有する化合物 | |
US6172100B1 (en) | Antithrombotic agents | |
JPH107671A (ja) | 抗血栓性ジアミド | |
AU2001264495B2 (en) | A combination product comprising melagatran and a factor viia inhibitor | |
EP0997465B1 (en) | Azaindole derivatives and their use as antithrombotic agents | |
WO1995023809A1 (en) | Antithrombotic agents | |
EP1244655B1 (en) | Antithrombotic agents | |
EP0997460A1 (en) | Benzothiophene compounds as antithrombotic agents and intermediates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |