HU218501B - Eljárás 1-ciano-1-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-metil)-amino]-etén előállítására - Google Patents
Eljárás 1-ciano-1-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-metil)-amino]-etén előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU218501B HU218501B HU9500724A HU9500724A HU218501B HU 218501 B HU218501 B HU 218501B HU 9500724 A HU9500724 A HU 9500724A HU 9500724 A HU9500724 A HU 9500724A HU 218501 B HU218501 B HU 218501B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- formula
- acid
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 0 Cc1cc(*)ccc1 Chemical compound Cc1cc(*)ccc1 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány szerinti eljárás során 1-amidino-4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidint vagy sóját reagáltatják 2-ciano-3-al- koxi-akrilsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amiddal]. A kapott vegyületkiindulási anyagként alkalmazható a hepatikus LDL-receptorokstimulálására alkalmas gyógyszerhatóanyag előállításához. ŕ
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 218 501 Β
A találmány tárgya eljárás l-ciano-l-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2oxo-imidazolidin-1 -il)-metil)-amino]-etén előállítására.
A kapott (I) képletű vegyület kiindulási anyagként alkalmazható a hepatikus LDL-receptorok stimulálására alkalmas gyógyszerhatóanyag, közelebbről az (A) képletű 4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolidin-2-on-lil)-pirimidin-5-karbonsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid] előállításához.
Az (A) képletű vegyület a 4-amino-2-ureido-pirimidin-5-karbonsav-(N-fenil-amid)-származékok közé tartozik. Ilyen vegyületeket ismertet az EP 012 361 és az EP 206 297 számú irat.
Az (I) képletű guanidinszármazék új vegyület. Ez a vegyület különböző sztereoizomerek, E és Z formák, valamint savaddíciós sók formájában fordulhat elő.
A találmány értelmében az (I) képletű vegyület és sói előállíthatók, ha egy (II) képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben
R6 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, szerves oldószer vagy hígítószer jelenlétében a kapott (I) képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy a kapott sót kívánt esetben (I) képletű vegyületté alakítjuk.
Az (I) képletű vegyület általában sztereoizomer elegy (E és Z) formájában állítható elő. Kinyerhetők azonban a tiszta sztereoizomer formák (E vagy Z forma) is. Az (I) képletű vegyületet, illetve ennek sóit kiindulási vegyületként alkalmazzuk az (A) képletű vegyület, illetve ennek vízben oldódó és jól oldódó sói előállításához.
Az (I) képletű vegyület egysavú bázisként savaddíciós sót képez. Ennek előállításához elvileg minden protonsav felhasználható, előnyösen az erős és közepesen erős savakat használjuk. Példaként említhető a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid és hidrogén-jodid, a kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, 1 -4 szénatomos alkánfoszfonsav, szulfonsav, így metánszulfonsav, benzolzulfonsav, toluolszulfonsav vagy trifluor-metánszulfonsav, szulfamidsav, metil-kénsav, ecetsav, klóretsav, diklór-ecetsav, triklór-ecetsav és trifluor-ecetsav, hangyasav, propionsav, oxálsav, malonsav, maleinsav, borostyánkősav, glutársav, almasav, borkősav, citromsav, fumársav, tej sav, glikolsav vagy piroszőlősav, benzoesav vagy fenilrészében szubsztituált benzoesav, így toluolsav vagy p-nitro-benzoesav, valamint szalicilsav, furánkarbonsav és/vagy mandulasav.
Az (I) képletű vegyület előállítása során alkalmazott (II) képletű vegyület ismert.
A (III) általános képletű vegyületek az enol-éter típusú vegyületeknél szokásos módszerekkel előállíthatók az ismert N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-aminból kiindulva [Angew. Chemie Suppl. 1213, (1982)].
Abban az esetben, ha a (II) képletű vegyületet só formájában alkalmazzuk, akkor a reakciót előnyösen bázikus vegyület, elsősorban ekvimoláris mennyiségű bázis jelenlétében végezzük.
A (II) képletű vegyület sójaként alkalmazhatók a szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sók. Előnyösen alkalmazható (II) általános képletű sók a hidrobromid, hidroklorid vagy szulfát. A találmány szerinti eljárás értelmében különösen előnyös a hidrobromid és/vagy hidroklorid.
A (II) képletű amidino-imidazolidinon és a (III) általános képletű vegyület reakciója különböző módokon megvalósítható. Ez érvényes egyrészt a reakció-hőmérsékletre, másrészt az adott esetben alkalmazott oldószerre, illetve hígítószerre. így a (II) képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület reakciója megvalósítható -100 °C és +200 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben oldószer, illetve hígítószer jelenlétében. Előnyösen -30 °C és +100 °C közötti, elsősorban 10-35 °C közötti hőmérsékleten oldószer, illetve hígítószerjelenlétében dolgozunk.
Oldószerként, illetve hígítószerként lényegében bármely, a (II) és (III) általános képletű vegyületek vonatkozásában inért oldószer felhasználható, köztük a víz. Előnyösen alkalmazhatók az 1-5 szénatomos alkoholok, a tetrahidrofurán, dioxán, rövid szénláncú alifás éterek, így dietil-éter, metil-terc-butil-éter és diizopropil-éter, az acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, rövid szénlánú glikol- és diglikol-di- és monoéter, így 1,2-dimetoxi-etán, metilénglikol, etilénglikol, diglikol-dimetil- és monometil-éter, az etil-acetát, metil-acetát, toluol, piridin, aceton, kloroform és/vagy diklór-metán.
Ezen belül oldószerként, illetve hígítószerként előnyösen alkalmazhatók a 2-4 szénatomos alkoholok, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, metil-tercbutil-éter és/vagy acetonitril. Alkalmazhatók a fenti oldószerek egymással, valamint más oldószerekkel képzett elegyei is.
A (II) képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyületek találmány szerinti reagáltatása során a reagensek tömegaránya széles határon belül változhat. A (II) képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület reagáltatható ekvivalens vagy nem ekvivalens mennyiségben. Ez utóbbi azt jelenti, hogy a két reagens egyikét feleslegben alkalmazzuk. Előnyösen a bázis formájú (II) képletű vegyületet ekvivalens mennyiségű vagy feleslegben lévő (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ha a (II) képletű vegyületet savaddíciós só formájában alkalmazzuk, akkor lehetséges az is, hogy ezt a vegyületet használjuk feleslegben a (III) általános képletű vegyülettel szemben.
A szükséges reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettől függ, és ennek megfelelően széles határok között változhat. Ha a reakciót 10-60 °C közötti hőmérsékleten végezzük, akkor a reakcióidő 0,3-10 óra, ahol a reakcióidő - a szokásos módon - fordított arányban áll a reakció-hőmérséklettel.
Ha a (II) képletű vegyületet só formájában használjuk, akkor a találmány szerinti eljárást - célszerűen ekvimoláris mennyiségű - bázikus vegyület jelenlétében végezzük, illetve a (II) képletű bázist a (III) általános képletű vegyület hozzáadása előtt bázikus vegyülettel a sóból részben vagy teljes egészében felszabadítjuk. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy a bázikus vegyületet a (III) általános képletű vegyület adagolása előtt reagáltatjuk a (II) képletű amidino-imidazolidinon
HU 218 501 Β felhasznált sójával. A találmány szerinti eljárás ebben az esetben is megvalósítható egy lépésben. Bázikus adalékanyagként alkalmazhatók szervetlen és/vagy szerves bázikus vegyületek. Példaként említhetők a rövid szénláncú alkoholokkal képezett alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholátok, az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -hidridek, valamint szerves bázisként a tercier aminok, így rövid szénláncú trialkil-amin és/vagy Ν,Ν-dimetil-anilin, diaza-biciklo-undecén (DBU), valamint analóg ciklikus (triszubsztituált) amidinok, tetraalkil-ammónium-hidroxid, 2- vagy 4-(dialkil-amino)-piridin és/vagy diaza-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO).
Bázikus adalékanyagként előnyösen alkalmazhatók az 1-3 szénatomos alkanolokkal képezett alkálifém-alkoholátok, a nátrium-hidrid, DBU és DBU-analóg amidinok, vagy tetrametil-ammónium-hidroxid, ezen belül elsősorban a nátrium- vagy kálium-metilát és/vagy -etilát.
A találmány szerinti eljárás megvalósítása során előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) képletű vegyületet oldott formában 10-35 °C közötti hőmérsékleten olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében
R6 jelentése a fenti, ezen belül R6 előnyös jelentése metilcsoport vagy etilcsoport.
Mintegy 0,3-4 óra reakcióidő után a képződött, általában nehezen oldódó kristály formájában kiváló (I) képletű vegyületet szűréssel izoláljuk, és 10-35 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen vákuumban szárítjuk.
A bevezetőben idézett európai szabadalmi leírások ismeretében meglepőnek minősül, hogy egy (II) képletű vegyület és egy (III) általános képletű vegyület reagáltatása során a képződött (I) képletű vegyület kristályos formában nagy kitermeléssel és tisztasággal izolálható.
Az EP 012 361 számú iratban ismertetett vegyületek előállítása során az (I) képletű vegyülethez hasonló termék nem figyelhető meg. Különösen meglepő az (I) képletű vegyület stabilitása. Ez lehetővé teszi, hogy a találmány szerint előállított vegyületet nagy kitermeléssel, egyszerűen izoláljuk.
A képződött (I) képletű vegyület izolálása könnyen megvalósítható, mivel a vegyület általában nehezen oldódik elsősorban a találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott szerves oldószerekben.
A kapott (I) képletű vegyület vagy ennek sója felhasználható az (A) képletű vegyület és vízoldható sói előállítására. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy egy (I) képletű vegyületet vagy ennek sóját vagy sóinak keverékét 0-240 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben oldószer jelenlétében (A) képletű vegyületté, ennek sójává vagy sóinak keverékévé ciklizáljuk, a kapott (A) képletű vegyületet kívánt esetben vízben oldódó vagy jól oldódó sóvá alakítjuk, vagy a kapott sót vagy sókeveréket kívánt esetben vízben oldódó vagy jól oldódó sóvá alakítjuk.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz Kieselgel 60 F 254 kész lemezeket (Riedel-de Haen AG) alkalmazunk a példákban megadott futtatószer segítségével.
1. példa
6,25 g (40 mmol) l-amidino-4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin 120 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban felvett szuszpenziójához kevertetés közben 20 °C hőmérsékleten 11,93 g (40 mmol) 2-ciano-3-etoxi-akrilsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metií/-fenil)-amid]-ot [(III) képletű vegyület] adunk. Mintegy 5 perc kevertetés után tiszta oldatot kapunk, amelyből mintegy 12 perc elteltével kristályos anyag válik le. Az elegyet 2 órán keresztül 20-24 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűrjük, és éterrel mossuk. A szűrletet vákuumban 26 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A kristályos maradékot (8,1 g) 25 ml éterben szuszpendáljuk, és 20 perc elteltével leszűrjük. Mindkét kristályos részt együttesen mintegy 200 ml vízben szuszpendáljuk, 40 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük, kevés vízzel mossuk, és 48 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten vákuumban P2O5 felett szárítjuk. így 14,02 g (az elméleti 85,8%-a) l-ciano-l-[Nmetil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-metil)-amino]etént kapunk [(I) képletű vegyület), amelynek olvadáspontja 186-189 °C (bomlik)]. Ez a vegyület IR-spektrumában jellemző CN-sávot ad 2212 cm1 hullámhoszszon. A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiásan (CH2C12/C2H5OH 10:1) közel tiszta (Rf=0,44±0,01), •H-NMR spektruma szerint egységes sztereoizomer (E vagy Z).
Elemanalízis a C18H]9F3N6O2 (408,40) összegképlet alapján:
számolt: C 52,94% H 4,69% F 13,96% N 20,58 % talált: C 52,70 g H 4,65% F 13,20% N 20,30%.
2. példa
4,69 g (30 mmol) l-amidino-4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidint 70 °C hőmérsékleten 38 ml 1,2-dimetoxietán és 45 ml izopropanol elegyében oldunk. Az oldatot 20 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 9,0 g (30,2 mmol) 2-ciano-3-etoxi-akrilsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-dal elegyítjük. Az elegyet 1 órán keresztül 20-24 °C hőmérsékleten kevertetjük, a kapott kristályos csapadékot szűrjük, és éterrel mossuk. A szűrletet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Ennek során további 0,74 g kristályos terméket kapunk. Ezt és az előzetesen közvetlenül izolált főtömeget egyesítjük, az 1. példában leírt módon vízzel elkeverjük, szűrjük és szárítjuk. így 10,76 g (az elméleti 87,8%-a) terméket kapunk, ami vékonyréteg-kromatográfiásan közel tiszta (I) képletű vegyületet jelent.
3. példa
3,12 g (20 mmol) l-amidino-4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin 20 ml tetrahidrofuránban és 10 ml metanolban felvett oldatához 18-20 °C hőmérsékleten 5,97 g (20 mmol) 2-ciano-3-etoxi-akrílsav- [N-metil-N- (3-/trífluor-metil/-fenil)-amid]-ot adunk, és 1,5 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a kivált szilárd
HU 218 501 Β anyagot szűrjük. Ezt és a kapott szűrletet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Ennek során 6,67 g (az elméleti 81,7%-a) terméket kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiásan közel tiszta (I) képletű vegyületet jelent.
4. példa ml 1-propanol és 5,5 ml 30 tömeg%-os nátriummetilát-metanolban felvett oldatának (30 mmol) elegyéhez szobahőmérsékleten 7,12 g (30 mmol) 1-amidino4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-hidrobromidot adunk, és 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 20 °C hőmérsékleten 8,95 g (30 mmol) 2-ciano3-etoxi-akrilsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)amid]-ot adunk hozzá, és 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten, majd 1,5 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük,
1- propanollal és vízzel mossuk, és az 1. példában leírt módon szárítjuk. Az eredeti szűrletet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. így 6,82 g (az elméleti 55,7%-a), vékonyréteg-kromatográfiásan közel tiszta (I) képletű vegyületet kapunk.
5. példa
4,74 g (20 mmol) l-amidino-4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-hidrobromidot 47 ml forrásban lévő 1propanolban oldunk, és 88-90 °C hőmérsékleten 3,60 g (3,67 ml, 20 mmol) 30 tömeg%-os metanolban felvett nátrium-metilát-oldattal elegyítjük. A kapott szuszpenziót 45 °C hőmérsékletre hűtjük, ezen a hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetjük, majd 20 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 5,97 g (20 mmol)
2- ciano-3-etoxi-akrilsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/fenil)-amid]-ot adunk hozzá, és 1,8 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékos elegyet 50 ml éterrel hígítjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, és éterrel mossuk. A terméket (primer kristály) és az eredeti szűrlet (anyalúg) maradékát az 1. példában leírt módon feldolgozzuk és szárítjuk. így 6,23 g (az elméleti 76,3%-a), vékonyréteg-kromatográfiásan közel tiszta (I) képletű vegyületet kapunk.
6. példa
4,74 g (20 mmol) l-amidino-4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-hidrobromid 47 ml metanolban felvett oldatát szobahőmérsékleten 3,60 g (3,67 ml, 20 mmol) 30 tömeg%-os metanolban felvett nátrium-metilát-oldattal elegyítjük, és 30 percen keresztül 45 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot 20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten 5,97 g (20 mmol) 2-ciano-3-etoxi-akrilsav-[N-metil-N-(3-/trifluor-metiEfenil)-amid]-ot adunk hozzá, és 20 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten, 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten, és 30 percen keresztül jeges hűtés mellett kevertetjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk, és az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Ugyanígy a szűrlet (anyalúg) maradékát az 1. példában leírt módon feldolgozzuk és szárítjuk. így 6,35 g (az elméleti 77,7 %-a), vékonyréteg-kromatográfiásan (CH2CH2/C2H5OH 10:1) közel tiszta (I) képletű vegyületet kapunk.
A hidrobromid helyett analóg módon alkalmazható az l-amidino-4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-hidrokIorid sója (20 mmol = 3, 85 g).
7. példa
8,17 g (20 mmol) l-ciano-l-[N-metil-N-(3-/trifluormetil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-l-il)-metil)-aminoj-etén [(I) képletű vegyület] 48 ml etanolban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 3,1 ml 6,6 mol/1 éterben felvett sósavoldatot csepegtetünk, és 1 órán keresztül 1-3 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk, és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten vákuumban (4-6 mbar) szárítjuk. így 8,34 g (az elméleti 90,7 %-a) tiszta l-ciano-l-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2- [(imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-metil)-amino]-etén-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 180-181 °C (azonos az átalakulási ponttal, az anyag ismét megszilárdul).
Elemanalízis a C,8H20ClF3N6O2 (444,86) összegképlet alapján:
számolt: C 48,60% H 4,53% Cl 7,97% F 12,81%
N 18,89% talált: C 48,20% H 4,35% Cl 8,0% F 12,75%
N 18,60%.
8. példa
1,00 g (2,45 mmol) (I) képletű vegyület 6 ml etilacetátban felvett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 5 ml 0,5 mol/1 etil-acetátban felvett salétromsavoldattal elegyítjük, és 3 órán keresztül jeges fürdőn kevertetjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, etil-acetáttal és éterrel mossuk, szobahőmérsékleten vákuumban (4-7 mbar) 24 órán keresztül szárítjuk. így 1,11 g (az elméleti 94%-a) tiszta (I) képletű vegyületet kapunk nitrátsó formájában, olvadáspont 142-143 °C.
Elemanalízis a C18H20F3N7O5 (471,41) összegképlet alapján számolt: C 45,86% H4,28% F 12,09% N 20,80% talált: C46,3% H4,6% F 12,0% N21,l%.
9. példa
1,634 g (4 mmol) l-ciano-l-[N-metil-N-(3-/trifluormetil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-l-il)-metil)-amino]-etén [(I) képletű vegyület] 3 ml 98-100 tömeg%-os hangyasavban felvett oldatát 2 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A hangyasavat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük, 20 ml vízzel hígítjuk, és hígított nátrium-hidroxiddal pH=9-10 értékre állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklórmetánnal kétszer kirázzuk, az egyesített diklór-metános extraktumot egymás után 2 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal, majd vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot éter/heptán 1:1 térfogatarányú elegyével keverjük, majd szüljük. Szárítás után 0,93 g (az elméleti 56,9%-a) tiszta 4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-l-il)-pirimidin-5-karbonsav-[N-metil-N(3-/trifluor-metil/-fenil)-amid]-ot kapunk, olvadáspont
HU 218 501 Β
210-211 °C, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot CH2C12/C2H5OH 10:1) eleggyel végezzük.
Elemanalízis a C18H19F3N6O2 (408,40) [(A) képletű vegyület] összegképlet alapján: számolt: C 52,94% H4,69% F 13,96% N 20,58% talált: C 52,8% H 5,0% F 13,4% N 20,4%.
10. példa
3,268 g (8 mmol) (I) képletű vegyületet 6 ml hangyasavban 3 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítünk, majd a 9. példában leírt módon feldolgozzuk. Ennek során 2,03 g (az elméleti 62,1%-a) (A) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 210-211 °C.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás (I) képletű l-ciano-l-[N-metil-N-(3-/trifluormetil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2-oxo5 imidazolidin-l-il)-metil)-amino]-etén vagy ennek sója előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű vegyületet vagy annak sóját (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletbenR6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,10 szerves oldószer vagy hígítószer jelenlétében, majd a kapott (I) képletű vegyületet adott esetben sóvá alakítjuk, vagy a kapott sót adott esetben (I) képletű vegyületté alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4205483 | 1992-02-22 | ||
HU9300459A HU210621B (en) | 1992-02-22 | 1993-02-19 | Process for preparing water soluble salts of 4-amino-2-(4,4-dimethyl- imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5-carboxylic acid n-methyl-n-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amide and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9500724D0 HU9500724D0 (en) | 1995-04-28 |
HUT70503A HUT70503A (en) | 1995-10-30 |
HU218501B true HU218501B (hu) | 2000-09-28 |
Family
ID=25912099
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9500724A HU218501B (hu) | 1992-02-22 | 1993-02-19 | Eljárás 1-ciano-1-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-metil)-amino]-etén előállítására |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU218501B (hu) |
-
1993
- 1993-02-19 HU HU9500724A patent/HU218501B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9500724D0 (en) | 1995-04-28 |
HUT70503A (en) | 1995-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2699438C (en) | Method for preparing disubstituted piperidine and intermediates | |
KR101993022B1 (ko) | 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법 | |
JP5899092B2 (ja) | ヒダントイン誘導体の製造法 | |
HU218488B (hu) | Új eljárás imidazo-piridin-származékok előállítására | |
EP1196383B1 (en) | Process for preparing amlodipine benzenesulphonate | |
PL187896B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych nitroizomocznika, sposób wytwarzania pochodnych guanidyny i pochodna nitroizomocznika | |
HUT70638A (en) | Substituted guanidine derivatives and process for producing them | |
US20020061919A1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl}-4h-carbazol-4-one | |
HU218501B (hu) | Eljárás 1-ciano-1-[N-metil-N-(3-/trifluor-metil/-fenil)-karbamoil]-2-[(imino-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-metil)-amino]-etén előállítására | |
JP2010516616A (ja) | ヘキサフルオロリン酸アンモニウムの製造方法 | |
Li et al. | Syntheses of di‐heterocyclic compounds; pyrazolylimidazoles and isoxazolylimidazoles | |
JP3157171B2 (ja) | シネルギスチンの製造方法 | |
JP2001518106A (ja) | 1,3−ジ置換2−ニトログアニジンの製造法 | |
JP3127505B2 (ja) | ピラゾロピリジン誘導体の製造法 | |
SU1325052A1 (ru) | Способ получени 5,5-бис-/2-метил-5-нитро-1,3-диоксанила/ | |
KR100432577B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
JPH0657698B2 (ja) | ピラゾ−ルオキシム誘導体及びその製造方法 | |
JP4545152B2 (ja) | N−置換3β−アミノノルトロパンの製造方法 | |
HU194160B (en) | Process for producing 9-carbamoyl-fluorene derivatives | |
KR810000234B1 (ko) | 벤조 아제핀계 유도체의 제조방법 | |
JPH0495078A (ja) | ピリミドン誘導体の製造法、そのための中間体 | |
HU182818B (en) | Process for preparing new oxyamino-eburnan deriavtives | |
JPH01246251A (ja) | フエニルエーテル誘導体 | |
JPH0368546A (ja) | 置換グリシン誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |