HU217430B

HU217430B - 4-Oxo-2-tioxo-imidazolidin-származékok, ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU217430B
Application number: HU9402564A
Authority: HU
Inventors: Bernd Jablonka; Melitta Just; Jochen Knolle; Wolfgang König; Gerhard Zoller
Original assignee: Cassella Ag.
Priority date: 1992-03-07
Filing date: 1993-02-24
Publication date: 2000-01-28
Also published as: AU3498893A; CA2130174A1; IL104960A; DK0629211T3; ZA931537B; WO1993018057A1; HU9402564D0; TW255888B; JP3495369B2; CZ286327B6; IL104960A0; DE4207254A1; CZ216694A3; SK107294A3; HUT69716A; DE59308872D1; CA2130174C; EP0629211B1; ATE169634T1; EP0629211A1

Abstract

A találmány (I) általánős képletnek megfelelő 4-őxő-2-tiőxő-imidazőlidin- származékőkra, ezek előállítási eljárására, valamintilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekrevőnatkőzik. Az (I) általánős képletben (I) Y jelentése (CH2)m–CO– általánős képletű csőpőrt, ahől mértéke 1 és 4 közötti egész szám, vagy jelenthet még egy következőképletű csőpőrtőt is: R1 jelentése –(CH2)n–NH2 vagy(CH2)n–NH–C(=NH)–NH2 általánős képletű csőpőrt, ahől n értéke 1–6 közötti szám,vagy R1 jelentése –(CH2)p–C6H4–NH–(C=NH)–NH2, – (CH2)p–C6H4–C(=NH)–NH2vagy–(CH2)p– C6H4–CH2–NH2 általánős képletű csőpőrt, amely képletekbenp értéke 1 vagy 2, vagy R1 jelentése a H atőmmalegyütt=CH–C6H4–CH2–NH2, =CH–C6H4–C(=NH)–NH2 vagy=CH–C6H4–NH–C(=NH)–NH2 csőpőrt, R2 jelentése hidrőgénatőm, R3 jelentése hidrőgénatőm, R4jelentése –CO–NH–R5 általánős képletű csőpőrt, ahől R5 jelentésemetilcsőpőrt, amely 1. egy karbőxil- vagy aminő-(2–6 szénatőmősalkil)-aminő-karbőnil-csőpőrttal és 2. egy 3–4 szénatőmős alkil-,fenil-, fenil-metil-, 3- indőlil-metil- vagy aminő-(3–4 szénatőmősalkil)-csőpőrttal szűbsztitűálva van. A találmány szerinti vegyületekvérlemezke-aggregációt gátló hatásúak. ŕ

Description

A találmány 4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-származékokra, ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatásúak.

Az EP-A 449079 számú szabadalmi bejelentésben, valamint a még nem közzétett P 4126 277.8 számú német szabadalmi bejelentésben hidantoinszármazékokat ismertetnek, amelyek trombocitaaggregációt gátló hatásúak. További kutatások azonban azt mutatták, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek is igen erős gátló hatásúak a vérlemezkék aggregációjára.

A találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik

COOK κ I

I 0 CH,

R¹—C-I . _(I)

I N—Y—NH—C—R < l

S R amely képletben

Y jelentése -(CH₂)_m-CO- általános képletű csoport, ahol m értéke 1 és 4 közötti egész szám vagy jelenthet még egy következő képletű csoportot is:

CO—

R¹ jelentése -(CH₂)_n-NH₂ vagy (CH₂)_n-NH-C(=NH)-NH₂ általános képletű csoport, ahol n értéke 1-6 közötti szám, vagy

Rí jelentése -(CH₂)_D-C₆H₄-NH-(C=NH)-NH₂, -(CH₂)_p-C₆H₄-C(=NH)-NH₂ vagy -(CH₂)_p-C₆H₄-CH₂-NH₂ általános képletű csoport, amely képletekben p értéke 1 vagy 2, vagy

R¹ jelentése a H atommal együtt =CH-C₆H₄-CH₂-NH₂, =CH-C₆H₄-C(=NH)-NH₂ vagy =CH-C₆H₄-NH-C(=NH)-NH₂ csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom,

R4 jelentése -CO-NH-R⁵ általános képletű csoport, ahol

R⁵ jelentése metilcsoport, amely 1. egy karboxilvagy amino-(2-6 szénatomos alkil)-aminokarbonil-csoporttal és 2. egy 3-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-metil-, 3-indolil-metilvagy amino-(3-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituálva van.

A találmány vonatkozik továbbá a fenti (I) képletnek megfelelő vegyületek fiziológiásán elfogadható sóira is. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sói különösen gyógyszerészetileg alkalmazható vagy nem toxikus sók.

Ilyen sók lehetnek például azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek savcsoportot, például karboxicsoportot tartalmaznak alkálifémekkel vagy foldalkálifémekkel, így például a következőkkel képzett sói: Na, K, Mg és Ca, valamint a fiziológiásán elfogadható szerves aminokkal, így például trietil-aminnal vagy trisz(2hidroxi-etil)-aminnal képzett sók.

Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek bázikus csoportokat, így például aminocsoportot vagy egy guanidinocsoportot tartalmaznak, szervetlen savakkal, így például a következőkkel képeznek sókat: sósav, kénsav vagy foszforsav, továbbá szerves karbon- vagy szulfonsavak, így például a következők: ecetsav, citromsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borkősav vagy p-toluolszulfonsav.

Ezeket a sókat a szakterületen ismert módon, a savcsoportot, illetve bázikus csoportot tartalmazó vegyület és valamely bázis, illetve sav reagáltatásával állítjuk elő.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Y jelentése -(CH₂)_m-CO- csoport, ahol m értéke vagy 2, vagy a következő képletű csoport:

Rí jelentése -CH₂-C₆-H₄-NH-C(=NH)-NH₂;

-CH₂-C₆H₄-C(=NH)-NH₂ vagy

-CH₂-C₆H₄-CH₂-NH₂- csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom és

R⁴ jelentése -CO-NH-R⁵ általános képletű csoport, ahol NH-R⁵ jelentése egy α-aminosavcsoport vagy annak o»-amino-(2-8 szénatomos alkil)-amidja.

Az -NH-R⁵ csoport jelentésében az a-aminosavcsoportok közül különösen előnyösek a valin-, fenilalanin- vagy fenil-glicin-csoportok.

Különösen előnyös ω-(2-8 szénatomos alkil)-amidcsoport a 4-amino-butilamid.

Az (I) általános képletnek megfelelő találmány szerinti vegyületeket fragmentkondenzációval állítjuk elő úgy, hogy egy (III) általános képletű vegyületet

H

| N—Y—OH (ΠΙ)

R²-NS egy (IV) általános képletű vegyülettel

COOH h,n—c—fl⁴ b

- a képletben R'-R⁴, valamint Y jelentése a fenti reagáltatunk.

A (III) és (IV) általános képletű vegyületek kondenzációjához előnyösen a peptidkémiában ismert módszereket alkalmazzuk (Houben Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Bánd 15/1 és 15/2, Stuttgart, 1974).

HU 217 430 Β

Ezeknél a reakcióknál általában szükséges, hogy az R¹ és R⁴ jelentésében lévő aminocsoportokat reverzibilis védőcsoportokkal védjük. Ugyanez érvényes a (IV) általános képletű vegyület karboxilcsoportjára is, amelyek előnyösen benzil- vagy terc-butil-észter formájában vannak. Az aminosav védőcsoportok akkor hagyhatók el, ha az előállítandó aminocsoport mint nitrovagy cianocsoport van jelen, és csak a kapcsolás után hidrogénezéssel nyerjük az aminocsoportot.

A kapcsolás után a jelen lévő védőcsoportokat alkalmas módon lehasítjuk. így például az N0₂-csoportokat (guanidino-védőcsoportok), a benzil-oxi-karbonilcsoportokat és a benzil-észtert hidrogénezéssel távolítjuk el. A terc-butil típusú védőcsoportokat savas hasítással, míg a 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoportot szekunder aminnal távolítjuk el.

A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: egy aminosavat, egy Nalkil-aminosavat vagy előnyösen ezek metil-, etil-, benzil- vagy terc-butil-észterét, így például egy (V) általános képletű vegyületet

R^X , I (V) r^z-nh-ch-cooch₃ egy izocianáto-alkán-karbonsavészterrel, például egy (VI) általános képletű vegyülettel

S=C=N-(CH₂)_m-COOCH₃ (VI)

- a képletekben R¹, R² és m jelentése a fenti - reagáltatunk, amikor is egy tiokarbamidszármazékot, így például egy (VII) általános képletű vegyületet nyerünk

S R² R^l

II I I (vii)

CH₃00C-{CH₂)„-NH-C-N-CH-C00CH₃ amelyet sav jelenlétében végzett melegítéssel és az észtercsoport elszappanosításával (Illa) általános képletű vegyületté ciklizálunk.

H

R²—NS

A tiokarbamidszintézis alatt a guanidino-csoportot védőcsoporttal, így például NO₂- vagy Mtr-csoporttal blokkoljuk. Ugyancsak blokkolni kell az oldalláncokon az aminocsoportokat (például Boc vagy Z-származékok) vagy pedig ezek NO₂- vagy cianocsoport formájában is lehetnek, ezeket később aminocsoporttá redukáljuk vagy pedig a cianocsoport esetében formamidinocsoporttá is alakíthatjuk.

A (Illb) általános képletű vegyületeket

S analóg módon állítjuk elő úgy, hogy az izotiocianátoalkán-karbonsavészter helyén az amino-benzoesavészter izotiocianátját alkalmazzuk.

A (lile) általános képletű vegyületeket

H

I N—Y—OH

R²-HS a (VIII) általános képletű tiohidantoin-vegyületek

H

I ⁰

H-C-<

. \-y-oH (VIII)

R²—H

S (IX) általános képletű aldehidekkel

való reakciójával állítjuk elő Gránacher és Landolt módszere szerint (Gránacher és Landolt, Helv. Chim. Acta 10(1972) 808).

Az aminocsoportok guanilezését a következő reagensekkel végezhetjük:

1. O-metil-izotiokarbamid (S. Weiss és H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618).

2. S-metil-izotiokarbamid (R. F. Bome, M. L. Forrester és I. W. Waters, I. Med. Chem. 20 (1977) 771-776).

3. Nitro-S-metil-izotiokarbamid (L. S. Hafner és R. E. Evans, I., Org. Chem. 24 (1959) 1157).

4. Formamidino-szulfonsav (K. Kim, Y.-T. Lin és H. S. Mosher. Tetrah. Lett. 29 (1988) 3183-3186).

5. 3,5-Dimetil-1 -pirazolil-formamidinoium-nitrát (F. L. Scott, D. G. O’Donovan és I. Reilly, I. Amer. Chem. Soc. 75 (1953)4053-4054).

A formamidinokat a megfelelő cianovegyületből nyerjük alkoholokkal (például metanollal vagy etanollal) savas vízmentes közegben (például dioxán, metanol vagy etanol) való reagáltatással, majd ezt követően ammóniával alkoholokban (például izopropanol, metanol vagy etanol) végzett kezeléssel állíthatjuk elő (G. Wagner, P. Richter és Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) 12-55). Egy további alkalmas módszernél a formamidinokat úgy állítjuk elő, hogy a cianocsoportot H₂S-sel reagáltatjuk, majd a kapott tioamidot metilezzük, majd ammóniával reagáltatjuk (DDR P 235 866).

HU 217 430 Β

A (IV) általános képletű kiindulási peptidet általában a C-terminális végről kiindulva lépcsőzetesen építjük fel. A peptidkötéseket a peptidkémiában ismert kapcsolási módszerekkel hozzuk létre.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiásán elfogadható sóinak önmagukban vagy egymással való keverékeik vagy gyógyszerkészítményeik formájában gyógyszerként adagolhatok enterálisan vagy parenterálisan, a hatásos dózis legalább egy (I) általános képletű vegyület vagy sója mellett még a gyógyszerkészítmények esetében szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és/vagy adalékanyagokat tartalmaz. A készítmények általában 0,5-90 tömeg% terápiásán hatásos vegyületet tartalmaznak.

A gyógyszerkészítmények lehetnek orális adagolásúak, így például pirulák, tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, granulátumok, kemény- és lágyzselatin kapszulák, oldatok, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók vagy aeroszolkészítmények. Az adagolást végezhetjük rektálisan is, ilyenek például a kúpkészítmények, vagy parenterálisan is, így például injekcióoldatok vagy mikrokapszulák formájában, továbbá perkután, például kenőcsök vagy tinktúrák formájában, vagy nazálisán, például nazális sprayk formájában.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő gyógyszerészetileg inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagok alkalmazásával. A pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállításához például laktózt, kukoricakeményítőt vagy ezek származékait, talkumot, sztearinsavat, vagy ezek sóit alkalmazzuk. A lágyzselatin kapszulák és kúpok előállításánál a hordozóanyagok, például zsírok, viaszok, félszilárd és folyékony poliolok, természetes vagy keményített olajok stb. Olajok és szirupok előállításánál hordozóanyagként például vizet, szacharózt, invert cukrot, glükózt, poliolokat stb. alkalmazunk. Az injekcióoldatok előállításánál a hordozóanyag általában víz, alkohol, glicerin, poliol, növényi olaj stb. A mikrokapszulák vagy implantátumok előállításánál glikolsavból és tejsavból nyert keverék polimerizátumokat alkalmazunk hordozóanyagként.

A gyógyszerkészítmények a hatóanyag és a hordozóanyag mellett még egyéb adalékanyagokat, így például töltőanyagokat, szaporítóanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, kötő-, csúsztató-, nedvesítő-, stabilizáló-, emulgeáló-, konzerváló-, édesítő-, színező-, ízjavítóvagy aromatizáló-, sűrítő-, hígító- vagy pufferanyagokat, továbbá oldószereket vagy oldást közvetítő anyagokat, valamint a depóhatás biztosítására szolgáló anyagokat, valamint az ozmotikus nyomás megváltoztatására szolgáló sókat, továbbá bevonóanyagokat vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak kettő vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy ezek fiziológiásán elfogadható sóját, valamint egy vagy több további terápiásán hatásos anyagot is, amelyek jelenlétében szinergetikus hatás nincs.

Ilyen további terápiásán hatásos anyagok például a vérkeringést elősegítő szerek, így például a következők: Dihydroergocristin, Nicergolin, Buphenin, nikotinsav és észtere, piridilkarbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naftidrofuryl, Raubasin és Vincamin; pozitív inotrop vegyületek, így például digoxin, acetildigoxin, metildigoxin, és lantanoglükozid; értágító szerek, így például Carbochromen, Dipyridamol, Nifedipin és Per5 hexilin; antianginőz vegyületek, így például izoszorbiddinitrát, izoszorbid-mononitrát, glicerol-nitrát, Molsidomin és Verapamil; β-blokkolók, így például Propranolol, Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol és Penbutolol. Ezeken túlmenően a találmány szerinti vegyületek más nootróp hatású anyagokkal, így például a következőkkel is kombinálhatok: Piracetam vagy ZNS-aktív anyagok, így például Pirlindol, Sulpirid stb.

A dózis széles határok között változhat és minden esetben az egyes adott esetekhez kell megállapítani. Ál15 tálában orális adagolás esetén a napi dózis 0,1-1 mg/kg, előnyösen 0,3-0,5 mg/kg testtömeg a hatásos eredmény elérése érdekében, intravénás adagolásnál a napi dózis 0,01-0,3 mg/kg, előnyösen 0,05-0,1 mg/kg testtömeg. A napi dózist különösen nagyobb mennyiségek esetén napi több, így például kettő, három vagy négy részre feloszthatjuk. Adott esetben az egyes sajátos esetekben szükséges lehet a megadott napi dózisoktól lefelé vagy felfelé eltérni. A gyógyszerkészítmények általában 0,2-50 mg, előnyösen 0,5-10 mg (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazzák dózisonként.

A találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek képesek a sejt-sejt adhéziót gátolni, amelyek az Arg-Gly-Asp-tartalmú proteinek, így fibronektin, fíbrinogén vagy a Willebrand-faktorok, valamint az úgynevezett integrinek egymásra hatásán alapulnak. Az integrinek transzmembrán-glükoproteinek, az Arg-Gly-Asp-tartalmú sejtmátrix-glükoproteinek receptorai (E. Ruoslahti és M. D. Pierschbacher, Science

238 (1987) 491-497, D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parisé és L. A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831-843). A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően gátolják további adhezív tulajdonságú proteinek, így a vitronectin, kollagén és a laminin kötődését a különböző sejttípusok felületén lévő megfelelő receptorokhoz.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gátolják a trombocitaaggregációt, a karcinomasejtek áttételeződését, valamint az oszteoclastoma kötődését a csontfelületekhez.

A találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő hidantoinszármazékok akut trombózisveszély esetén, valamint krónikus esetekben arterioszklerózis és trombózis megelőzésére alkalmazhatók, így például a következő esetekben: artériás érmegbetegedések kezelése és mege50 lőzése, így például akut miokardiális infarktus, a miokardiális infarktus szekunder prevenciója, reoklúziós profilaxis, lízis és dilatáció (PTCA) után, instabil angina pectoris, tranzitorikus ischemiás attakok, agyvérzés, koronáriás bypass-műtétek, beleértve a bypass-műtéteknél a reoklúzió profilaxisát, tüdőembólia, perifériás artériás elzáródásos betegségek, disszeciált aneurysma, vénás és mikrocirkulációs érbetegségek kezelése, így például mélyvénás trombózis, disszeminált intravaszkuláris alvadás, műtétek és szülések utáni trauma, sebészeti vagy fertőzéses sokk, szeptikémia vagy hiperreakcióképes

I

HU 217 430 Β trombocitákkal kapcsolatos betegségek, trombotikus trombocita hiányos purpura, preeklampsia, premenstruális szindróma, dialízis vagy extrakorpoláris cirkuláció; egy további felhasználási terület a rákos műtétek esetén való alkalmazás, valamint a rákoknál történő profilaktikus alkalmazás. Továbbá, gátolható az oszteoporózis a csontfelületeken az oszteoklastoma kötődés meggátlása révén.

Mindenekelőtt a találmány szerinti vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatását, valamint a fibrinogének vérlemezkékhez való tapadását vizsgáltuk. A vizsgálatokhoz humán donoroktól származó ADP-vel vagy trombinnal aktivált szűrt vérlemezkéket alkalmaztunk.

A termékeket tömegspektroszkópiával és/vagy NMRspektroszkópiával azonosítottuk.

1. példa (5-(S)-(3-Giianidino-propil)-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin la: Z-Arg-(Mtr)-OCH₃

8,5 g (16 mmol) Z-Arg-(Mtr)-OH-t 100 ml metanolban szuszpendálunk és 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk lassan 1,5 ml (20 mmol) tionil-kloridot. A kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 15 órán át keverjük. Ezután az anyagot betöményítjük, és a kapott 10,2 g anyagot fagyasztva szárítjuk és közvetlenül alkalmazzuk a további reakcióknál.

lb: H-Arg-(Mtr)-OCH₃-hidroklorid g (18,7 mmol) Z-Arg-(Mtr)-OCH₃-t 150 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 1 g 10%-os Pd-katalizátort, majd szobahőmérsékleten keverjük és hozzácsepegtetünk metanolos sósavat, ezzel a pH értékét 4,5-re beállítjuk. Ezután a katalizátort leszűqük, a szűrletet betöményítjük, kihozatal: 8 g.

le: N-(l-Metoxi-karbonil-2(S)-(3-Mtr-guanidinopropil)-etil),N-metoxi-karbonil-metil-tiokarbamid 5 g (11,4 mmol) Z-Arg-(Mtr)-OCH₃-hidrokloridot feloldunk 40 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 1,45 ml (11,4 mmol) 4-etil-morfolint és lassan hozzácsepegtetünk 1,5 g (11,4 mmol) izotiocianáto-ecetsavmetil-észtert. A keveréket 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, a visszamaradó anyagot metilén-kloridban oldjuk és hígított káliumhidrogén-szulfát-oldattal extraháljuk. Szárítás után a szerves oldatot betöményítjük, kihozatal: 4,4 g, 72%.

ld: (5-(S)-(3-Guanidino-propil)-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-3-il)-ecetsav g (7,5 mmol) N-(l-metoxi-karbonil-2(S)-(3-Mtrguanidino-propil)-etil),N-metoxi-karbonil-metil-tiokarbamidot 40 ml 6 n sósav jelenlétében 20 percen át visszafolyatás közben melegítünk, majd betöményítjük, víz/metanol eleggyel elkeverjük, az oldhatatlan részt eltávolítjuk és a visszamaradó részt betöményítjük. A kapott anyagot Sephadex LH20 töltetű oszlopon butanol/jégecet/víz homogén elegyével kromatografáljuk. Kihozatal: 1,9 g, 92%.

le: (5-(S)-(3-Guanidino-propil)-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(OtBu)-L-fenilglicin-OtBu

300 g (1,1 mmol) (5-(S)-(3-guanidino-propil)-4-oxo2-tioxo-imidazolidin-3-il)-ecetsav, 4,72 mg (1,1 mmol) H-Asp(OtBu)-fenii-glicin-OtBu-hidrokloridot, 148 mg (1,1 mmol) hidroxi-benztriazolt feloldunk 10 ml dimetil5 formamidban és 0°-on hozzáadunk 127 mg (1,1 mmol) N-etil-morfolint, 250 mg (1,21 mmol) DCC-t. A kapott anyagot 1 órán át 0°-on, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kiváló kaibamidot leszívatjuk, a szűrletet betöményítjük és a nyersterméket közvetlenül alkal10 mázzuk a további reakción.

7/: (5-(S)-(3-Guanidino-propil)-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin 700 mg (5-(S)-(3-Guanidino-propil)-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(OtBu)-L-fenil-gli15 cin-OtBu-t 5 ml 95%-os trifluor-ecetsawal esetenkénti rázás mellett szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd betöményítjük. A kapott nyersterméket Sephadex LH20 oszlopon butanol/jégecet/víz elegyével kromatografáljuk. Kitermelés 222 mg, olvadáspont: 170 °C.

(a)²D⁵=11,8° (c=0,255, víz)

Tömegspektrum: M+l-csúcs 522-nél.

2. példa (5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-4-oxo-2-tioxo25 imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin 2a: N-(2-(4-Formamidino-fenil)-l-metoxi-karbonil-etil),N’-metoxi-karbonil-metil-tiokarbamát 2,93 g (10 mmol) 4-formamidino-fenil-alanin-metil-észter-dihidrokloridot, 1,3 g (10 mmol) izotiocia30 náto-ecetsav-metil-észtert feloldunk 25 ml dimetilformamidban, majd szobahőmérsékleten, lassan hozzácsepegtetünk 1,3 ml (10 mmol) N-etil-morfolint 3 ml dimetil-formamidban oldva. Annak érdekében, hogy az átalakulást teljessé tegyük, később még egyszer 0,35 ml izotiocianáto-ecetsav-metil-észtert adagolunk. A keveréket egy hétvégén +4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd betöményítjük és Sephadex LH20 töltetű oszlopon butanol/jégecet/víz elegyével kromatografáljuk. Kihozatal: 2,7 g.

2b: (5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-4-oxo-2tioxo-imidazolidin-3-il)-ecetsav 2,5 g N-(2-(4-formamidino-fenil)-l-metoxi-karbonil-etil),N’-metoxi-karbonil-metil-tiokarbamátot 10 ml 6 n sósav jelenlétében 30 percen át visszafolyatás köz45 ben melegítünk, majd betöményítjük és a visszamaradó anyagot 50 ml vízzel elkeverjük. A pH értékét nátriumhidrogén-karbonáttal 5-6 értékre beállítjuk, majd egy éjszakán át 4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap a kapott csapadékot leszívatjuk, kevés hideg vízzel át50 mossuk és nagyvákuumban megszárítjuk. Kitermelés: 1,79 g.

op.: 280-283 °C (bomlik).

2c: (5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-4-oxo-2tioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil-L-fenil55 glicin-di-terc-butil-észter-hidroklorid

650 g (2 mmol) (5-(S,R)-(4-formamidíno-benzíl)-4oxo-2-tioxo-imidazolidin-3-il)-ecetsavat, 830 mg HAsp(OtBu)-fenil-glicin-OtBu-hidrokloridot és 270 mg hidroxi-benztriazolt 4 ml dimetil-formamidban szusz60 pendálunk és 0 °C-on hozzáadunk 430 mg DCC-t. A ka5

HU 217 430 Β pott anyagot 1 órán át 0°-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló karbamidot leszívatjuk, a szűrletet betöményítjük és a nyersterméket szilikagélen metilén-klorid/metanol/j égecet/víz=90/10/1/1 eleggyel kromatografáljuk. Kihozatal: 1,25 g.

2d: (5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-4-oxo-2tioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil-L-fenilglicin

1,2 g (5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-4-oxo-2tioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin-di-terc-butil-észter-hidrokloridot 15 ml 90%-os trifluor-ecetsav és 1,5 ml 1,2-dimerkaptol-etanol jelenlétében 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot éter és víz között megosztjuk, a vizes fázist fagyasztva szárítjuk, majd Sephadex LH20 töltetű oszlopon butanol/jégecet/víz eleggyel kétszer kromatografáljuk. Kihozatal: 280 mg.

(cc)jj= +15,7° (c= 1,90%-os ecetsav).

A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

3. példa

3-(5-(S)-(Amino-n-propil)-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-3-il)-benzoil-L-aszpartil-L-fenil-glicin FAB-MS 542 (M+H)+

4. példa (5-(4-Guanidino-benzil)-4-oxo-2-tioxoimidazolidÍn-3-il)-acetil-L-aszpartil-L-valin FAB-MS 536 (M+H)+

5. példa (5-(4-Formamidino-benzilidén)-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil-L-triptofán FAB-MS 606 (M+H)⁺

6. példa

3-(5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-3-il)-propioml-L-aszpartil-L-fenilalanin-(4-amino-tercbutil)-amid

FAB-MS 653 (M+H)+

7. példa (5-(4-Amino-metil-benzilidén)-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil-L-lizin FAB-MS 535 (M+H)+

8. példa

3-(5-Guanidino-metil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin3-il)-benzoil-L-aszpartil-D-feml-glicin

FAB-MS 556 (M+H)⁺

A példa

Emulziót állítunk elő 3 mg hatóanyag/5 ml mennyiségben a következő összetétel szerint:

Hatóanyag 0,06 g

Semleges olaj szükség szerint

Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 0,6 g

Poli(etilén-oxi)-sztearát szükség szerint

Tiszta glicerin 0,6-2 g

Aromaanyag Víz (sótalanított vagy desztillált)	szükség szerint 100 ml-ig
B példa
Tablettakészítményt állítunk elő a következő össze-
tétel szerint:
Hatóanyag	2 mg
Laktóz	60 mg
Kukoricakeményítő	30 mg
Oldható keményítő	4 mg
Magnézium-sztearát	4 mg
	100 mg
C példa
Lágyzselatin kapszulát állítunk elő 5 mg hatóanyag/ kapszula mennyiségben a következő összetétel szerint:
Hatóanyag Kókuszolajból származó	5 mg
trigliceridek keveréke	150 mg
Kapszulatartalom	155 mg
D példa
Drazsékészítményt állítunk elő a következő összeté-
tel szerint:
Hatóanyag	3 mg
Kukoricakeményítő	100 mg
Laktóz	55 mg
szek-Kalcium-foszfát	30 mg
Oldható keményítő	3 mg
Magnézium-sztearát	5 mg
Kolloidális kovasav	4 mg
	200 mg
E példa
Drazsékészítményt állítunk elő, amely a találmány szerinti hatóanyagot, valamint egy másik terápiásán ha-
tásos anyagot tartalmaz:
Hatóanyag	6 mg
Propanolol	40 mg
Tejcukor	90 mg
Kukoricakeményítő	90 mg
szek-Kalcium-foszfát	34 mg
Oldható keményítő	3 mg
Magnézium-sztearát	3 mg
Kollodiális kovasav	4 mg

270 mg

F példa

Drazsékészítményt állítunk elő, amely találmány szerinti hatóanyagot, és egy másik terápiásán hatásos anyagot tartalmaz:

Hatóanyag	5 mg
Pirlindol	5 mg
Tejcukor	60 mg
Kukoric akeményítő	90 mg
szek-Kalcium-foszfát	30 mg
Oldható keményítő	3 mg
Magnézium-sztearát	3 mg
Kolloidális kovasav	4 mg 200 mg

I

HU 217 430 Β

G példa

Kapszulakészítményt állítunk elő, amely találmány szerinti hatóanyagot és egy másik terápiásán hatásos

anyagot tartalmaz:
Hatóanyag	5 mg	5
Nicergolin	5 mg
Kukoricakeményítő	185 mg

195 mg

H példa 10

Injekciókészítményt állítunk elő, amely 1 mg hatóanyagot tartalmaz 1 ml-ben:

Hatóanyag	1,0 mg
Polietilénglikol 400	0,3 mg
Nátrium-klorid	2,7 mg
Injekció céljára alkalmas víz	1 ml
Farmakológiai adatok
Vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek gátló ha-

tását a fibrinogén receptorok (glükoprotein Ilb/IIIa) intakt, szűrt, humán trombocitákhoz történő kötésére. 20 A megadott adatok a ¹²⁵I-fibrinogén kötési gátlására vonatkoznak, Kj értékben, ADP-vel való stimulálás után (10 pmol).

Irodalmi hivatkozás:

J. S. Bennett, G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64 (1979), 25 1393-1401

E. Komecki és mtársai, J. Bioi. Chem. 256 (1981), 5695-5701

G. A. Marguerie és mtársai, J. Bioi. Chem. 254 (1979), 5357-5363 30

G. A. Marguerie és mtársai, J. Bioi. Chem. 255 (1980), 154-161

Példa száma Kj (μ/ηοΐ), ADP-vel stimulált

0,07

0,2 35

Funkcionális tesztben vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek gátló hatását a szűrt humán trombociták aggregációjának gátlására ADP- vagy trombinstimulálás után. A megadott értékek a gátlás IC₅₀ értékei.

Claims

1. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik

COOH

CH.

N—Y—NH—C—R amely képletben

Y jelentése -(CH₂)_m-CO- általános képletű csoport, ahol m értéke 1 és 4 közötti egész szám, vagy jelenthet még egy következő képletű csoportot is:

CO—

R¹ jelentése ~(CH₂)_n-NH₂ vagy

-(CH₂)_n-NH-C(=NH)-NH₂ általános képletű csoport, ahol n értéke 1-6 közötti szám, vagy

R¹ jelentése -(CH₂)_p-C₆H₄-NH-(C=NH)-NH₂, -(CH₂)_p-C₆H₄-C(=NH)-NH₂ vagy -(CH₂)_p-C₆H₄-CH₂-NH₂ általános képletű csoport, amely képletekben p értéke 1 vagy 2, vagy

R¹ jelentése a H-atommal együtt =CH-C₆H₄-CH₂-NH₂, =CH-C₆H₄-C(=NH)-NH₂ vagy =CH-C₆H₄-NH-C(=NH)-NH₂ csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése -CO-NH-R⁵ általános képletű csoport, ahol

R⁵ jelentése metilcsoport, amely 1. egy karboxilvagy amino-(2-6 szénatomos alkil)-aminokarbonil-csoporttal és 2. egy 3-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-metil-, 3-indolil-metilvagy amino-(3-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva van.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése -(CH₂)_m-CO- csoport, ahol m értéke

1 vagy 2, vagy a következő képletű csoport:

R> jelentése -CH₂-C₆-H₄-NH-C(=NH)-NH₂;

-CH₂-C₆H₄-C(=NH)-NH₂ vagy

-CH₂-C₆H₄-CH₂-NH₂- csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom és

R⁴ jelentése -CO-NH-R⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése metilcsoport, amely 1. egy karboxil- vagy amino-(2-6 szénatomos alkil)-aminokarbonil-csoporttal és 2. egy 3-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-metil-, 3-indolil-metil- vagy amino(3-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva van.

3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében -NH-R⁵jelentésében R⁵ jelentése metilcsoport, amely karboxilvagy amíno-(2-6 szénatomos alkil)-amino-karbonilcsoporttal és izopropil-, fenil-metil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva van.

4. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében az R⁵ jelentésében a metilcsoport amino-(2-6 szénatomos)-alkilamid-csoport helyettesítőjeként 4-amín-butilamid-csoport áll.

HU 217 430 Β

5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik - amely képletben Y jelentése -(CH₂)_m-CO- általános képletű csoport, ahol m értéke 1 és 4 közötti egész szám, vagy jelenthet még egy következő képletű csoportot is:

Rí jelentése -(CH₂)_p-C₆H₄-NH-(C=NH)-NH₂,

-(CH₂)_p-C₆H₄-C(=NH)-NH₂ vagy -(CH₂)_p-C₆H₄-CH₂-NH₂ általános képletű csoport, amely képletekben p értéke 1 vagy 2, vagy

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése -CO-NH-R⁵ általános képletű csoport, ahol

R⁵ jelentése metilcsoport, amely 1. egy karboxilvagy amino-(2-6 szénatomos alkil)-aminokarbonil-csoporttal és 2. egy 3-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-metil-, 3-indolil-metilvagy amino-(3-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva van előállítására, azzal jellemezve, hogy egy védett (III) általános képletű vegyületet egy védett (IV) általános képletű vegyülettel

COOH

- a képletekben R'-R⁴ és Y jelentése az 1. igénypont szerinti - reagáltatunk, és a védőcsoportokat lehasítjuk és kívánt esetben bármely kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.

6. Gyógyszerkészítmény, amely egy vagy több, valamely 1 -4. igénypont bármelyike szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben Y, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és adalékanyagokkal és adott esetben egy vagy több más, farmakológiailag hatásos anyaggal együtt.

7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, valamely (I) általános képletnek megfelelő, 5. igénypont szerint előállított vegyületet - a képletben Y, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése az 5. igénypont szerinti - vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és/vagy adalékanyagokkal és adott esetben egy vagy több más, gyógyászatilag hatásos anyaggal, amelyek jelenlétében szinergetikus hatás nem alakul ki, elkeverünk és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.