SK107294A3 - 4-oxoimidazolidine derivatives, method of their preparing and using - Google Patents
4-oxoimidazolidine derivatives, method of their preparing and using Download PDFInfo
- Publication number
- SK107294A3 SK107294A3 SK1072-94A SK107294A SK107294A3 SK 107294 A3 SK107294 A3 SK 107294A3 SK 107294 A SK107294 A SK 107294A SK 107294 A3 SK107294 A3 SK 107294A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- aryl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 4-oxo-tioxoimidazolidínu, spôsobu ich výroby a ich použitia ako látok potláčajúcich agregáciu krvných doštičiek.
Doterajš-í stav techniky
V EP-A 449 079, ako i v nezverejnenej nemeckej prihláške vynálezu P 41 26 277.8 sú popísané deriváty hydantoínu s účinkom potláčania agregácie trombocytov. Ďalšie výskumné práce ukázali, že tiež zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sú silné inhibítory agregácie krvných doštičiek.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
COOH |
// CH2
R1—C— |
I \ I | N-Y-NH-C-R4
I / I
R2-N- R3
W (D v ktorom
Y znamená skupinu -(CH2)m-CO-z pričom m znamená celé číslo 1 až 4 alebo skupinu
o—
R1 znamená skupinu -(CH2)n-NH-X, pričom n znamená celé číslo 1 až 6, ďalej skupinu -(CH2)p-CgH4-NH-X, skupinu -(CH2)p-C6H4-C(=NH)~NH2 alebo skupinu -(CH2)p-C6H4-CH2-NH-X, pričom p znamená vždy číslo 1 alebo 2, pričom ale tiež môže byt namiesto .skupiny \ \
CH—R1 skupina C=CH-C6H4~X1..
/ / pričom
X1 znamená skupinu -NHX, -CH2NHX alebo skupinu -C(=NH)-NH2 a
X znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok všeobecného vzorca II
R' -NH-C=N-R’’ (II) pričom
R' a R1' nezávisle na sebe znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu a
R4 znamená skupinu -COOR^ alebo -CO-NH-R5, pričom
R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná prípadne raz alebo niekoľkokrát rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu monoalkylaminokarbonylovú alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu so vždy 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoalkylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 14 uhlíkovými atómami v alkyl amino-alkylfenyl-alkylaminokarbonylovú skupinu so vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylamino-alkylfenyl-alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v prvom alkyle a vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v druhých dvoch alkyloch, alkylkarbonylamino-alkylaminokarbonylovú skupinu s l až 18 uhlíkovými atómami v prvom alkyle a s 2 až 14 uhlíkovými atómami v druhom alkyle, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo r
zvyškom R , pričom
R6 znamená arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, monocyklický alebo bicyklický päťčlenný až dvanásťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byt aromatický, čiastočne hydrogénovaný alebo úplne hydrogénovaný a ktorý ako heteroatóm môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne atómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík alebo síru, pričom arylový zvyšok a nezávisle na ňom heterocyklický zvyšok môže byť prípadne raz alebo niekolkokrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, ✓
nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok R7, pričom
R7 znamená skupinu -NR8R9, -OR8, -SR8, aminokyselinový bočný reťazec, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny alebo iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná alkylom s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovaná arylalkylovou skupinou so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo zvyšok dipeptidu, u ktorého môže byt peptidová väzba redukovaná na skupinu NH-CH2, ako i ich estery a amidy, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť prípadne substituované vodíkom alebo hydroxymetylovou skupinou alebo môžu byť chránené ochrannými skupinami bežnými v chémii peptidov alebo znamená zvyšok -COR , kde R' má význam uvedený pre R', pričom
R8, znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle asi až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť prípadne substituovaná aminoskupinou, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná alkylom s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovaná arylalkylovou skupinou so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo zvyšok dipeptidu, u ktorého môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu NH-CH2, a
R9 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ako i ich fyziologicky prijateľné soli.
Alkylové zvyšky môžu byt priame alebo rozvetvené. Ako výhodné alkylové zvyšky je možno uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.-butylovú skupinu a terc.-butylovú skupinu. To isté platí pre zvyšky ako sú alkoxylová skupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo aralkylové skupiny.
Cykloalkylové skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami sú obzvlášť cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina, ktoré ale môžu byť tiež substituované napríklad alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklady substituovaných cykloalkylových zvyškov je možno uviesť
4-metylcyklohexylovú skupinu a 2,3-dimetylcyklopentylovú skupinu.
Ako arylové skupiny so .6 až 14 uhlíkovými atómami je možno napríklad uviesť fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylovú skupinu alebo fluórenylovú skupinu, pričom výhodná je fenylová skupina a naftylová skupina. To isté platí pre zvyšky ako je aralkylová skupina alebo arylkarbonylová skupina. Ako aralkylové zvyšky je možno uviesť obzvlášť benzylovú skupinu, 1-naftylmetylovú skupinu a 2-naftylmetylovú skupinu, ktoré môžu byt tiež substituované. Ako substituované aralkylové zvyšky je možno napríklad uviesť halobenzylovú skupinu alebo alkoxybenzylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle.
Keď je fenylová skupina dvakrát substituovaná, môžu byť substituenty navzájom v polohe 1,2-, 1,3- alebo 1,4. Výhodné sú polohy 1,3- a 1,4-.
Ako heterocykly v zmysle predchádzajúcich definícii je možno uviesť napríklad pyrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxzyolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindazolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, .. cinnolinylovú skupinu alebo benzanelované, cyklopentaanelované, cyklohexaanelované alebo cykloheptaanelované deriváty týchto skupín.
Tieto heterocykly môžu byt na dusíkovom atóme substituované oxidmi, alkylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atómami, ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, fenylovou skupinou alebo fenylalkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, ako je napríklad benzylová skupina a/alebo na jednom alebo niekoľkých uhlíkových atómoch substituované alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómy halogénu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami ako je napríklad metoxyskupina, fenylalkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ako je napríklad benzyloxyskupina alebo oxoskupinami, pričom môžu byt tiež čiastočne alebo úplne nasýtené.
Ako takéto zvyšky je možno napríklad uviest 2-pyrolylovú skupinu, 3-pyrolylovú skupinu, fenyl-pyrolylovú skupinu, ako je napríklad 4-fenyl-2-pyrolylová skupina alebo
5-fenyl-2-pyrolylová skupina, 2-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu, metyl-imidazolylovú skupinu, ako je napríklad l-metyl-2-imidazolylová skupina,
1- metyl-4-imidazolylová skupina alebo l-metyl-5-imidazolylová skupina, l,3-tiazol-2-ylovú . skupinu, 2-pyridylovú skupinu,
3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, 2-pyridyl-N-oxid,
3-pyridyl-N-oxid, 4-pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinylovú skupinu,
2- pyrimidinylovú skupinu, 4-pyrimidinylovú skupinu,
5-pyrimidinylovú skupinu, 2-indolylovú skupinu, 3-indolylovú skupinu, 5-indolylovú skupinu, substituovanú 2-indolylovú skupinu, ako je napríklad l-metyl-2-indolylová skupina, 5-metyl-2-indolylová skupina, 5-metoxy-2-indolylová skupina, 5-benzyloxy-2-indolylová skupina, 5-chlór-2-indolylová skupina,
4,5-dimetyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2-indolylová skupina alebo l-benzyl-3-indolylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylovú skupinu, cyklohepta[b]-pyrolylovú skupinu, 2-chinolylovú skupinu, 3-chinolylovú skupinu, 4-chinolylovú skupinu, 1-izochinolylovú skupinu, 3-izochinolylovú skupinu, 4-izochinolylovú skupinu, 1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolylovú skupinu,
2- chinoxylinylovú skupinu, 2-benzofuranylovú skupinu, 2-benzotienylovú skupinu, 2-benzoxazolylovú skupinu, alebo benzotiazolylovú skupinu. Ako čiastočne alebo úplne hydrogénované heterocyklické kruhy je možné napríklad uviest dihydropyridinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, 2-N-metylpyrolidinylovú skupinu
3- N-metylpyrolidinylovú skupinu, 4-N-metyl-pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, raorfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, tetrahydrotienylovú skupinu alebo benzodioxolanylovú skupinu.
Atóm halogénu predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hlavne fluór alebo chlór.
Prírodné a neprírodné aminokyseliny, pokiaí sú opticky aktívne, môžu sa vyskytovať v D-forme alebo L-forme. Výhodné sú α-aminoky'seliny. Ako príklady je možno uviesť (viď Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bánd XV/l a 2, Stuttgart, 1974):
Aad , Abu , 5Abu , ABz , 2ABz , Aca , Ach , Acp,
Adpd , Ahb , Aib , pAib , Ala , pAla , delta-Ala , Alg ,
All , Ama , Amt , Ape , Apm , Apr , Arg , Asn , Asp , ,
Asu , Aze , Azi , Bai , Bph , Can , Cit , Cys , (Cys)2 >
Cyta , Daad , Dab , Dadd , Dap , Dapm , Dasu , D j en. , Dpa,
Dtc , Fel , Gin , Glu , Gly , Guv , hAla , hArg , hCys , hGln , hGlu , His , hlle , hLeu , hLys , hMet , hPhe , hPro, hSer , hThr , hTrp , hTyr , Hyl , Hyp , 3 Hyp , íle , Ise ,
Iva , | Kyn , | Lant | , Len | , Leu | , Lsg , Lys , pLys | , delta- |
-Lys | , Met | , Mim | , Min | . nArg | , Mle , Nva , 01y | , Orn , Pan |
Pec , | Pen , | Phe , | Phg , | Pic , | Pro , delta-Pro , | Pse , Pya , |
Pyr , | Pza , | Qin , | Ros , | Sar , | Sec , Sem , Ser , | Thi , fJThi, |
Thr , | Thy , | Thx , | Tia , | Tie , | Tly , Trp , Trta , | , Tyr . Val, |
Tbg . | Npg . | Chg , | Cha , | Tia t | kyselinu 2,2-difenylaminoôc- | |
tóvú, | kyselinu 2- | (p-tolyl)-2- | fenylaminooctovú a | kyselinu |
2- (p-chlórfenyl)aminooctovú
Pod pojmom bočné reťazce aminokyselín sa chápu bočné reťazce prírodných alebo neprírodných aminokyselín. Azaaminokyseliny sú prírodné alebo neprírodné aminokyseliny, u ktorých je centrálna stavebná jednotka -CHR-, prípadne -CH2’-, nahradená -NR-, prípadne -NH- .
Ako zvyšky iminokyselín prichádzajú do úvahy hlavne zvyšky heterocyklov z nasledujúcej skupiny:
kyselina pyrolidín-2-karboxylová, kyselina piperidín-2-karboxylová, kyselina tetrahydroizochinolín-3-karboxylová, kyselina dekahydroizochinolín-3-karboxylová, kyselina oktahydroindol-2karboxylová, kyselina dekahydrochinolín-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[b]pyro1-2-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo [2.2.2]oktán-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[2.2.1]heptán-3 -karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[3.1.0}hexán-3-karboxylová,
2-azaspiro[4.4]nonan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4.5]dekán-3-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.1]heptán)-2,3-pyrolidín-5-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.2]oktán)-2,3-pyrolidín-5-karboxylová, kyselina 2-azatricyklo[4.3.0.1^'$]dekán-3 -karboxylová, kyselina dekahydrocyklohepta[b]pyrol-2-karboxylová, dekahydrocyklooktafc]pyrol-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta [c]-pyrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroizoindol-l-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová, kyselina tetrahydrotriazol-4-karboxylová, kyselina izoxazolidín-3 -karboxylová, kyselina pyrazolidín-3-karboxylová a kyselina hydroxyprolín-2-karboxylová, ktoré všetky môžu byť prípadne substituované (pozri nasledujúce vzorce).
I >♦
Vyššie uvedené zvyšky predmetných heterocyklov sú napríklad známe z
US-A | 4 | 344 949, US-A 4 374 847 | , US-A 4 350 | 704, | EP-A | 29 | |
EP-A | 31 | 741, | EP-A 46 953, EP-A | 49 605, EP-A 49 | 658 | , EP-A | 50 |
EP-A | 51 | 020 , | EP-A 52 870, EP-A | 79 022, EP-A 84 | 164 | , EP-A | 89 |
EP-A | 90 | 341, | EP-A 90 362, | EP-A 105 102, | EP-A : | 109 | |
EP-A | 111 873 | , EP-A 271 865 a EP- | A 344 682. |
488, 800, 637 , 020 ,
Dipeptidy môžu byt obsiahnuté ako stavebné jednotky prírodných alebo neprírodných aminokyselín, iminokyselín, ako i azaaminokyselín. Ďalej sa môžu prírodné alebo neprírodné aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy vyskytovať tiež ako estery, prípadne amidy, ako je napríklad metylester, etylamid, semikarbazid alebo omega-aminoalkylamid so 4 až 8 uhlíkovými atómami.
Funkčné skupiny aminokyselín, iminokyselín a dipeptidov sa môžu vyskytovať v chránenej forme. Vhodné ochranné skupiny, ako sú napríklad ochranné skupiny uretánových skupín, karboxylových skupín a bočných reťazcov, sú popísané napríklad v publikácii Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, str. 14 až 23 a Bullesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, str. 23 až 35. Obzvlášť je možné menovať: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic a Trt.
Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sú obzvlášť farmaceutický použiteľné alebo netoxické soli.
Takéto soli sa napríklad tvoria zo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé skupiny, ako je napríklad karboxyskupina, s alkalickými kovmi alebo kovy alkalických zemín, ako je napríklad sodík, draslík, horčík a . vápnik, ako i s fyziologicky prijateľnými organickými amínmi, ako je napríklad trietylamín a tris-(2-hydroxyetyl)-amín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázické skupiny, ako je napríklad guanidínová skupina alebo aminoskupina, tvoria s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná a s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami ako je napríklad kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluénsulfónová, zodpovedajúce soli.
Výhodné sú zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I, v ktorom
Y znamená skupinu -(CH?J^-Co-, pričom m znamená číslo 1 alebo 2, alebo skupinu
CO—
R1 znamená skupinu -CH2-C6H4-NH-C(=NH)-NH2, skupinu -CH2-CgH4-C(=NH)-NH2 alebo skupinu -CH2-C6H4-CH2-NH2, pričom o
R6 znamena vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm aR4 znamená skupinu -CO-NH-R5, pričom zvyšok -NH-R5 znamená ester α-aminokyseliny alebo jeho omega-aminoalkylamid, pričom alkyl obsahuje 2 až 8 uhlíkových atómov.
Skupina -NHR5 znamená obzvlášť výhodne 4-aminobutylamid valínového, lyzínového, fenylalanínového alebo fenylglycínového zvyšku.
Obzvlášť výhodný omega-aminoalkylamid s 2 až 8 uhlíkovými atómami je 4-aminobutylamid.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca
I sa môžu vyrobiť fragmentovou kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca III
H 0
I //
R1- C— \ (III)
N—Y—OH /
R 2-N— \\
S so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
COOH h2n - C - R4 (IV) pričom substituenty R1 až R4 a Y majú vyššie uvedený význam.
Pre kondenzáciu zlúčenín všeobecného vzorca III so zlúčeninami všeobecného vzorca IV sa výhodne používajú známe metódy chémie peptidov (viď napríklad Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bánd 15/1 a 15/2, Stuttgart, 1974).
Na to je ale spravidla potrebné, aby boli aminoskupiny obsiahnuté v substituentoch R1 a R4 chránené reverzibilnými ochrannými skupinami. To isté platí pre karboxylové skupiny zlúčenín všeobecného vzorca IV, ktoré sa výhodne používajú vo forme benzylesteru alebo terc. -butylesteru. Ochrana aminoskupín je zbytočná, keď sa generované aminoskupiny vyskytujú ako nitroskupiny alebo kyanoskupiny a až po kopulácii sa tvoria hydrogenáciou.
Po kopulácii sa prítomné ochranné skupiny pomocou vhodných spôsobov odštiepia. Napríklad je možné nitroskupiny (ochrana guanidínu), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylester odhydrogénovat. Ochranné skupiny typu terc.-butylu sa odštiepia v kyslom prostredí, zatiaľ čo 9-fluórenylmetyloxykarbonylová skupina sa odstráni pomocou sekundárnych amínov.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné získať nasledujúcim spôsobom.
Reakciou aminokyselín, N-alkylaminokyselín alebo výhodne ich metylesterov, etylesterov, benzylesterov alebo terc.-butylesterov, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca V:
(V)
R2- NH - CH - COOCH3 s esterom kyseliny izotiokyanátoalkánkarboxylovej, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
S = C = N - (CH2)m - COOCH3 z -j n v ktorých majú R a R^ vyššie uvedený význam, sa získajú deriváty tiomočoviny, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca VII
S R2 R1
II I I
CH3OOC - (CH2)ro- NH — C — N — CH — COOCH-j (VII) ktoré sa cyklizujú zahriatím s kyselinou pri zmydelnení esterových funkcií na zlúčeniny všeobecného vzorca Hla
H 0
I //
RT-C— (IHa) \
N—(CH2)m-COOH /
r2-n— \\ s
V priebehu syntézy tiomočoviny sa môžu guanidínové skupiny blokovať ochrannými skupinami, ako je napríklad NO2 alebo Mtr. Rovnako tak sa musia vyskytovať aminoskupiny v bočnom reťazci v chránenej forme (napríklad ako Boc-deriváty alebo Z-deriváty) alebo ešte ako NO2-funkcie alebo kyanofunkcie, ktoré sa neskôr redukujú na aminoskupiny, alebo v prípade kyanoskupiny sa táto môže premeniť na formamidínovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Illb //
R1—C\
N—// A'
COOH (IHb) r2-nsa môžu získať, analogicky, keď sa namiesto esterov kyseliny izotiokyanátoalkánkarboxylovej použijú izotiokyanáty esterov kyseliny aminobenzoovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IIIc
H
C - (IIIc) \
| n—y—oh /
R2 - N . W s
sa môžu získať reakciou tiohydantoínov všeobecného vzorca VIII
Η Ο
I //
Η- C — \
N—Υ—ΟΗ / (VIII) r2-n— \\ s
s aldehydmi všeobecného vzorca IX
HO podľa Gränachera a Landolta, Helv. Chim. Acta 10 (1927), 808.
Guanylizácia amínovej funkcie sa môže vykonávať pomocou nasledujúcich reagencií:
1. O-metylizotiomočovina (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung 98, 1974, 617-618),
2. S-metylotizotiomočovina (R. F. Borne, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20, 1977, 771-776),
3. Nitro-S-metylizotiomočovina (L. S. Hafner a R.E. Evans, J. Org. Chem. 24, 1959, 1157),
4. Kyselina formamidínosulfónová (K. Kim, Y. T. Lin a H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29, 1988, 3183-3186),
5. 3,5-dimetyl-l-pyŕazolyl-formamidinium-nitrát (F. L. Scott, D.
G. O'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75, 1953, 4053-4054 ) .
Formamidíny sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyanozlúčenín nadviazaním alkoholov (napríklad metylalkoholu alebo etylalkoholu) v kyslom bezvodom médiu (napríklad v dioxane, metylalkohole alebo etylalkohole) a nasledujúcim spracovaním s amoniakom v alkoholoch (ako je napríklad izopropylalkohol, metylalkohol alebo etylalkohol) (pozri G. Wagner, P. Richter a Ch. Gerbe, Pharmazie 29, 1974, 12-55). Ďalšou metódou na výrobu formamidínov je naviazanie sírovodíka na kyanoskupinu, načo nasleduje metylácia vzniknutého tioamidu a potom reakcia s amoniakom (patent DDR č. 235 866).
Východiskové peptidy všeobecného vzorca IV sa spravidla konštruujú postupne na C-terminálnom konci. Peptidové väzby sa môžu vykonávať pomocou metód väzby, známych z chémie peptidov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky použiteľné soli sa teda môžu aplikovať ako liek buď samotné, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov, dovoľujúcich enterálne alebo parenterálne podávanie a ktoré ako aktívna súčast obsahujú účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli, okrem jedného alebo niekoľkých bežných farmaceutický použiteľných nosičov alebo prídavných látok. Prípravky obsahujú zvyčajne asi 0,5 až 90 % hmotnostných terapeuticky účinnej zlúčeniny.
Lieky sa môžu aplikovať orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsulí, granulátov, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Aplikácia môže ale tiež prebiehať rektálne, napríklad vo forme čípkov alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov alebo mikrokapslí alebo perkutánne, napríklad vo forme mastí alebo tinktúr alebo tiež nasálne, napríklad vo forme nasálnych sprejov.
Farmaceutické preparáty sa môžu vyrobiť známymi spôsobmi za použitia farmaceutický inertných anorganických alebo organických nosičov. Na výrob piluliek, tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsulí sa môže napríklad použiť laktóza a kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová a jej soli a podobne. Ako nosiče pre mäkké želatínové kapsule a čapíky je možno uviesť napríklad tuky, vosky, polotuhé a kvapalné polyoly, prírodné alebo stužené oleje a podobne. Ako nosiče na výrobu roztokov a sirupov sú vhodné napríklad voda, polyoly, roztoky sacharózy, invertného cukru, glukózy a podobne. Ako nosiče na výrobu injekčných roztokov sú vhodné napríklad voda, alkoholy, glycerol, polyoly, rastlinné oleje a podobne. Ako nosiče pre mikrokapsle alebo implantáty sú vhodné napríklad zmesné polyméry z kyseliny glykolovej a kyseliny mliečnej.
Farmaceutické preparáty môžu obsahovať okrem účinných látok a nosičov tiež ešte prísady, ako sú napríklad plnidlá, bubridlá, spojivá, mazadlá, zmáčadlá, stabilizačné látky, emulgátory, konzervačné látky, sladidlá, farbivá, chuťové látky alebo aromatizačné činidlá, pufrovacie substancie, rozpúšťadlá alebo látky sprostredkujúce rozpúšťanie, urýchíovače rozpustenia, odpeňovadlá, látky tvoriace soli, látky tvoriace gély, zahusťovadlá, činidlá regulujúce prchanie, sorpčné prostriedky, činidlá na dosiahnutie depotného efektu alebo činidlá, hlavne soli, na zmenenie osmotického tlaku, poťahové prostriedky, antioxidanty a podobne. Farmaceutické preparáty môžu obsahovať tiež dve alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľných solí a ešte jednu alebo niekoľko terapeuticky účinných látok.
Takéto iné terapeuticky účinné substancie sú napríklad prostriedky podporujúce prekrvenie, ako je napríklad dihydroergocristín, nicergolín, bufenín, kyselina nikotínová a jej estery, pyridylkarbinol, bencyklan, cinnarizín, naftidrofuryl, raubazín a vinkamín; pozitívne inotrópne zlúčeniny, ako je napríklad digoxín, acetyldigoxín, metildigoxín a lantano-glyozidy; koronárne dilatátory ako je napríklad karbochromen; dipyridamol, nifédipín a perhexilín; antiaginózne zlúčeniny, ako je napríklad izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, glycerolnitrát, molsidomín a verapamil; β- blokátory, ako je napríklad propranolol, oxprenolol, atenolol, metaprolol a penbutolol. Okrem toho sa dajú uvedené zlúčeniny kombinovať s inými nootrópne účinnými substanciami, ako je napríklad piracetam alebo so ZNS-aktívnymi substanciami, ako je napríklad pirlindol, sulpirid a podobne.
Dávka sa môže pohybovať v širokom rozmedzí a je treba ju prispôsobiť vždy v každom jednotlivom prípade individuálnym okolnostiam. Všeobecne býva pri orálnej aplikácii denná dávka asi 0,1 až 1 mg/kg, výhodne 0,3 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti, dostatočná na dosiahnutie požadovaných výsledkov, pri intravenóznej aplikácii je denná dávka všeobecne asi 0,01 až 0,3 mg/kg, výhodne 0,05 až 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka sa normálne, hlavne pri aplikácii väčších množstiev, rozdeľuje na väčší počet, napríklad 2, 3 alebo 4 dielčej dávky. Prípadne môže byť, vždy podľa individuálnych reakcií, potrebné uvedené denné dávky zmeniť ako smerom hore, tak aj dole. Farmaceutické preparáty obsahujú normálne 0,2 až 50 mg, výhodne 0,5 až 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I alebo niektorej z jej farmaceutický akceptovateľnej soli pre jednu dávku.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I majú schopnosť potláčať adhéziu bunka - bunka, ktorá spočíva na interakcii proteínov, obsahujúcich sekvenciu Arg - Gly - Asp ako fibronektínu, fibrinogénu alebo Willebrandovho faktora s tzv. integrínmi. Integríny sú transmembránové glykoproteíny, receptory pre glykoproteíny bunečnej matrice, obsahujúce Arg - Gly - Asp (E. Ruoslahti a M. D. Piersbacher, Science 238, 1987, 491-497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise a L. A. Fitzgerald, Blood 71, 1988, 831-843). Okrem toho potláčajú väzbu ďalších adhezívnych proteínov ako je vitronektín kolagén a laminín na zodpovedajúce receptory na povrchu rôznych typov buniek.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca
I potláčajú agregáciu trombocytov a ďalej metastázovanie karcinómových buniek, ako i väzbu osteoklastov na povrch kosti.
Deriváty tiohydantoinu všeobecného vzorca I nachádzajú akútne použitie pri nebezpečenstve trombózy a chronické pri prevencii artériosklerózy a trombózy, napríklad pri profylaxii a terapii ochorení arteriálneho krvného obehu, ako je akútny infarkt myokardu, sekundárna prevencia infarktu myokardu, profylaxia reoklúzie po lýzii a dilatácii (PTCA), instabilná angína pectoris, tranzitorické ischemické ataky, mŕtvica, koronárne bypass pľúcne embólie, dissezierujúca operácie a profylaxia reoklúzie bypassu, obštrukčné ochorenia, terapii venóznych ako je hlboká žilná zrazeniny, pooperačné periférne arteriálne aneuryzma; pri a mikrocirkulačných obehových ochorení, trombóza, diseminované intravaskulárne a popôrodné traumy, chirurgické alebo infekčné šoky, septicémia, pre terapiu pri ochoreniach s hyperreagibilnými trombocytmi, trombotická a trombocytopenická purpúra, preeklampsia, premenštruačný syndróm, dialýza alebo extrakorporálna cirkulácia. Ďalšie možné použitie je v priebehu operácií rakoviny a tiež profylaktické pri rakovine. Ďalej sa môže potláčať osteoporóza inhibíciou väzby osteoklastov na povrch kostí.
Zlúčeniny boli skúšané predovšetkým na svoj inhibičný účinok pri agregácii krvných doštičiek a na uľpievanie fibrinogénu na krvných doštičkách. Meranie sa vykonáva na filtrovaných ľudských krvných doštičkách, aktivovaných pomocou ADP alebo trombínu.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Produkty boli identifikované pomocou hmotových spektier a/alebo NMR-spektier.
Príklad 1 [ 5-(S)-(3-guanidínopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl] -acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín la ): Z-Arg-(Mtr)-OCH3
K suspenzii 8,5 g (16 mmól) Z-SArg-(Mtr)-OH v 100 ml metylalkoholu sa pri teplote 0 ’C prikvapká pomaly 1,5 ml (20 mól) tionylchloridu. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom a ďalej mieša po dobu 15 hodín. Po zahustení (10,2 g) sa lyofilizuje a produkt sa potom nechá priamo ďalej reagovať.
lb) : H-Arg-(Mtr)-OCH-^-hydrochlorid g (18,7 mmól) Z-Arg-(Mtr)-OCH3 sa rozpustí v 150 ml metylalkoholu. Po prídavku 1 g 10 % paládia na uhlie sa mieša pri teplote miestnosti a prikvapkávaním metanolickej kyseliny chlorovodíkovej sa nastaví hodnota pH na 4,5. Katalyzátor sa potom odfiltruje a filtrát sa zahustí.
Výťažok: 8 g.
lc) N-[l-metoxykarbonyl-2(S)-(3-Mtr-guanidíno-propyl)-etyl],N'metoxykarbonylmetyl-tiomočovina g (11,4 mmól) H-Arg-(Mtr)-OCH3~hydrochloridu sa rozpustí v 40 m dimetylformamidu. Po prídavku 1,45 ml (11,4 mmól) N-etylmorfolínu sa pomaly prikvapká 1,5 g (11,4 mmól) metylesteru kyseliny izotiokyanátooctovej. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 15 hodín pri teplote miestnosti, načo sa zahustí, získaný zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a extrahuje sa zriedeným roztokom hydrogénsíranu draselného. Po vysušení sa organický roztok zahustí.
Výťažok: 4,4 g (72 %).
ld) Kyselina [5-(S)-(3-guanidínopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín -3-yl]-octová g (7,5 mól) N-[l-metoxykarbonyl-2(S)-(3-Mtr-guanidíno-propyl)-etyl],N'-metoxykarbonylmetyl-tiomočovina sa zahrieva v 40 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej po dobu 2Q minút pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zahustí, zmieša sa so zmesou vody a metylalkoholu, oddelí sa od nerozpustného zvyšku a roztok sa zahustí. Substancia sa kvôli vyčisteniu chromatografuje na Sephadexe LH20 za použitia homogénnej zmesi butylalkoholu, ľadovej kyseliny octovej a vody.
Výťažok: 1,9 g (92 %).
le) [ 5-(S)-(3-guanidínopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]acetyl-L-aspartyl(OtBu)-L-fenylglycin-OtBu
K roztoku 300 mg (1,1 mmól) kyseliny [5-(S)-(3-guanidínopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-octovéj, 472 mg (1,1 mmól) H-Asp(OtBu)-fenylglycín-OtBu-hydrochloridu a 148 mg (1,1 mmól hydroxybenzotriazolu v 10 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 ’C pridá 127 ml (1,1 mmól N-etylmorfolinu a 250 mg (1,21 mmól) DCC. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 0 ’C a potom po dobu 5 hodín pri teplote miestnosti. Vyzrážaná močovina sa odsaje, filtrát sa zahustí a ako surovina sa použije priamo pre ďalšiu reakciu.
lf) : [5-(S)-(3-guanidínopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]acety1-L-aspartyl-L-fenylglycín
Nechá sa stáť 700 mg [5-(S)-(3-guanidínopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OtBu)-L-fenylglycin-OtBu s 5 ml 95 % kyseliny trifluóroctovej za občasného premiešania po dobu 3 hodín pri teplote miestnosti, načo sa reakčná zmes zahustí. Získaný surový produkt sa kvôli vyčisteniu chromatografuje na Sephadexe LH20 za použitia homogénnej zmesi butylalkoholu, ľadovej kyseliny octovej a vody.
Výťažok: 222 mg
Teplota topenia: 170 “C [a]D 25 = 11,8 ’ (c - 0,255; voda) Hmotové spektrum: M + 1-peak pri 522.
Príklad 2 [5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
2a): N-[2-(4-formamidino-fenyl)-1-metoxykarbonyl-etyl],N’-metoxykarbonylmetyl-tiomočovina
K roztoku 2,93 g (10 mmól) dihydrochloridu metylesteru
4-formamidino-fenylalanínu a 1,3 g (10 mmól) metylesteru kyseliny izotiokyanátooctovej v 25 ml dimetylformamidu sa nechá pomaly prikvapkávať 1,3 ml (10 mmól) N-etylmorfolínu v 3 ml dimetylformamidu. Aby reakcia prebehla úplne, pridá sa neskôr ešte 0,35 ml metylesteru kyseliny izotiokyanátooctovej. Reakčná zmes sa nechá stáť po dobu 48 hodín pri teplote 4 ’C, načo sa zahustí a pre vyčistenie sa chromatografuje na Sephadexe LH20 za použitia homogénnej zmesi butylalkoholu, ladovej kyseliny octovej a vody.
Výťažok: 2,7 g.
2b): Kyselina [5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-octovej chladičom, zmieša s
2,5 g N-[2-(4-formamidino-fenyl)-1-metoxykarbonyl-etyl],N'-metoxykarbonylmetyl-tiomočoviny sa zahrieva v 10 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej po dobu 30 minút pod spätným
Potom sa reakčná zmes zahustí a získaný zvyšok sa 50 ml vody. Hodnota pH sa potom pomocou hydrogénuhličitanu sodného nastaví na 5 až 6 a zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 4 ’C. Druhý deň sa odsaje vytvorená zrazenina, premyje sa malým množstvom studenej vody a za vysokého vákua sa usuší.
Výťažok: 1,79 g
Teplota topenia: 280 - 283 ‘C (rozklad).
2c): Hydrochlorid di-terc.-butylesteru [5-(S,R)-(4-formamidinobenzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycín
K suspenzii 650 mg (2 mmól) kyseliny [5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-3-yl]-octovej, 830 mg hydrochloridu H-Asp(OtBu)-fenylglycínu-OtBu a 270 mg hydroxybenzotriazolu v 4 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 4 ’C 430 mg DCC. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 0 ’C a potom po dobu 2 hodín pri teplote miestnosti. Vypadnutá močovina sa odsaje, získaný filtrát sa zahustí a surový produkt sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi metylénchloridu, metylalkoholu, ladovej kyseliny octovej a vody 90 : 10 : 1 : 1.
Výťažok: 1,25 g.
2d): [ 5- ( S,R)-(4-formamidino-benzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
1,2 g hydrochlorid di-terc.-butylesteru [5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-acetyl-L-aspartyl -L-fenylglycínu sa mieša s 15 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej a 1,5 ml 1,2-dimerkaptoetylalkoholu po dobu jednej hodiny, načo sa reakčná zmes zahustí. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Vodná fáza sa mrazovo vysuší a kvôli vyčisteniu sa dvakrát chromatografuje na Sephadexe LH20 za použitia homogénnej zmesi butylalkoholu, ladovej kyseliny octovej a vody.
Výťažok: 280 mg [a]D 26 = + 15,7 ° (c = 1; 90 % kyselina octová).
Analogicky, ako je popísané vo vyššie uvedených príkladoch, sa môžu vyrobiť nasledujúce zlúčeniny.
' Príklad 3
- [ 5-(S)-(3-aminopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]benzoyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
FAB-MS 542 (M+H)+.
Príklad 4 [ 5-(4-guanidíno-benzyl)-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-valín
FAB-MS 536 (M+H)+.
Príklad 5 [ 5-(4-formamidino-benzylidén)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3yl]-acetyl-L-aspartyl-L-tryptofán
FAB-MS 606 (M+H)+.
Príklad 6
3-[5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín3-yl]-propionyl-L-aspartyl-L-fenylalanín-(4-aminobutyl)-amid
FAB-MS 653 (M+H)+.
Príklad 7 [ 5-(4-aminometylbenzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-lyzín
FAB-MS 535 (M+H)+.
Príklad 8
3-( 5-guanidínometyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl-D-fenylglycín .
FAB-MS 536 (M+H)+.
Príklad A
Emulzia s 3 mg účinnej látky pre 5 ml sa môže vyrobiť podľa nasledujúcej receptúry:
Účinná látka 0,06 g neutrálny olej q.s.
nátriumkarboxymetylcelulóza 0.6 g polyoxyetylénstearát q.s.
čistý glycerol 0,6 až 2 g aromatické látky q.s.
voda (demineralizovaná alebo destilovaná) do 100 ml.
Príklad B
Tablety sa môžu vyrobiť podľa nasledujúcej receptúry:
Účinná látka 2 mg laktóza 60 mg kukuričný škrob 30 mg rozpustný škrob 4 mg stearát horečnatý 4 mg
Príklad C
Na výrobu mäkkých želatínových kapsulí s 5 g účinnej látky pre jednu kapsulu je vhodné nasledujúce zloženie:
Účinná látka zmes triglyceridov z kokosového oleja
Obsah kapsule
Príklad D mg 150 mg
155 mg
Na výrobu dražé je vhodné nasledujúce zloženie:
Účinná látka | 3 | mg |
kukuričný škrob | 100 | mg |
laktóza | 55 | mg |
hydrogénfosforečnan vápenatý | 30 | mg |
rozpustný škrob | 3 | mg |
stearát horečnatý | 5 | mg |
koloidná kyselina kremičitá | 4 | mg |
200 mg
Príklad E
Dražé, obsahujúce účinnú látku podlá vynálezu terapeuticky účinnú látku:
inú
Účinná látka | 6 | mg |
propanolol | 40 | mg |
mliečny cukor | 90 | mg |
kukuričný škrob | 90 | mg |
hydrogénfosforečnan vápenatý | 34 | mg |
rozpustný škrob | 3 | mg |
stearát horečnatý | 3 | mg |
koloidná kyselina kremičitá | 4 | mg |
270 mg
Príklad F
Dražé, obsahujúce účinnú .. látku terapeuticky účinnú látku: | podlá | vynálezu | a inú |
Účinná látka | 5 mg | ||
pirlindol | 5 mg | ||
mliečny cukor | 60 mg | ||
kukuričný škrob | 90 mg | ||
hydrogénfosforečnan vápenatý | 3 0 mg | ||
rozpustný škrob | 3 mg | ||
stearát horečnatý | 3 mg | ||
koloidná kyselina kremičitá | 4 mg | ||
200 mg | |||
Príklad G | |||
Kapsule, obsahujúce účinnú látku | podlá | vynálezu | a inú |
terapeuticky účinnú látku: | |||
Účinná látka | 5 mg | ||
nicergolín | 5 mg | ||
kukuričný škrob | 185 mg | ||
195 mg | |||
Príklad H | |||
Injekčný roztok s 1 mg účinnej látky pre ml je možné | vyrobiť | ||
podlá nasledujúcej receptúry: | |||
Účinná látka | 1.0 mg | ||
polyetylénglykol 400 | 0,3 mg | ||
chlorid sodný | 2,7 mg | ||
voda pre injekcie | do | 1 ml |
Farmakologické údaje
Skúša sa inhibicia väzby fibrinogénu na jeho receptor (glykoproteín Ilb/IIIa) na intaktných, gelovo filtrovaných ludských trombocytoch vplyvom zlúčenín podlá predloženého vynálezu. Udávaná je hodnota inhibície väzby 125I-fibrinogénu po stimulácii ADP (10 μΜ).
Literatúra: J.S. Bennett a G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64, 1979, 1393-1401,
E. Kornecki a | kol., J. | Biol. Chem. 256 | , 1981, 5659 |
5701, | |||
G.A. Marguerie | a kol., | J. Biol. Chem., | 254, 1979, |
5357-5363, | |||
G.A. Marguerie | a kol., | J. Biol. Chem. | 255, 1980, |
154-161.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabulke.
Príklad | K j- (μΜ), ADP stimulované |
1 | 0.07 |
2 | 0.02 |
Ako funkčný test sa meria inhibicia agregácie gelovo filtrovaných ludských trombocytov po stimulácii pomocou ADP alebo trombínom, pôsobením zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Udávaná je hodnota IC50 inhibície.
Literatúra: G.A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 254, 1979, 5363-5375.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabulke.
Príklad
IC50 (μΜ)
ADP-stimulované trombín-stimulované
0.5 0.1
0.55 0.2
- 32 PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Deriváty 4-oxoimidazolidínu všeobecného vzorca I
R1—c0 // \
/ \\
COOH
I
CH2
I I
N—Y-NH-C-R4
R2-N— R3 (I)
Y znamená skupinu -(CH2)m-Co-, pričom m znamená celé číslo 1 až 4 alebo skupinu
7\ v
Q—
R1 znamená skupinu -(CH2)n-NH-X, pričom n znamená celé číslo 1 až 6, ďalej skupinu -(CH2)p-CgH4-NH-X, skupinu -(CH2)p-C6H4-C(=NH)-NH2 alebo skupinu -(CH2)p-C6H4-CH2-NH-X, pričom p znamená vždy číslo 1 alebo 2, pričom ale tiež môže byť namiesto skupiny \ \
CH—R1 skupina C=CH-CgH4-X1 / / pričom
X1 znamená skupinu -NHX, -CH2NHX alebo skupinu
-C(=NH)-NH2 a
X znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok všeobecného vzorca II
R'-NH-C=N-R'' (II)
I pričom
R' a R'1 nezávisle na sebe znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu a
R4 znamená skupinu -COOR^ alebo -CO-NH-R5, pričom
R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná prípadne raz alebo niekoľkokrát rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú alebo dialkylaminokarbonylov skupinu so vždy 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoalkylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 14 uhlíkovými atómami v alkyle, amino-alkylfenyl-alkylaminokarbonylovú skupinu so vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylamino-alkylfenyl-alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v prvom alkyle a vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v druhých dvoch alkyloch, alkylkarbonylamino-alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v prvom alkyle a s 2 až 14 uhlíkovými atómami v druhom alkyle, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu sl až 18 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo zvyškom R6, pričom
R° znamená arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, monocyklický alebo bicyklický päťčlenný až dvanásťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byt aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a ktorý ako heteroatóm môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne atómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík alebo síru, pričom arylový zvyšok a nezávisle na ňom heterocyklický zvyšok môže byť prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrňujúcej alkylovú až 18 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu uhlíkovými atómami, atóm halogénu, alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo skupinu s 1 s 1 až 18 nitroskupinu znamená zvyšok R pričom
R' >8 >8 znamena skupinu -NR8R9, -0R°, -SR°, aminokyselinový bočný reťazec, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny alebo iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná alkylom s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovaná arylalkylovou skupinou so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s l až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo .zvyšok dipeptidu, u ktorého môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu NH-CH2, ako i ich estery a amidy, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť prípadne substituované vodíkom alebo hydroxymetylovou skupinou alebo môžu byt chránené ochrannými skupinami bežnými v chémii peptidov alebo
-7 » 7 f *7 znamena zvyšok -COR' , kde R ma význam uvedený pre R', pričom
R8 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle asi až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť prípadne substituovaná aminoskupinou, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná alkylom s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovaná arylalkylovou skupinou so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo zvyšok dipeptidu, u ktorého môže byt peptidová väzba redukovaná na skupinu NH-CH2/ a
R9 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ako i ich fyziologicky prijateľné soli.
2. Deriváty 4-oxoimidazolidínu všeobecného vzorca I v ktorom
Y znamená skupinu -(CH2)m~Co-, pričom m znamená číslo 1 alebo 2, alebo skupinu
R1 znamená skupinu -CH2~CgH4-NH-C(=NH)-NH2, skupinu -CH2-CgH4-C(=NH)-NH2 alebo skupinu -CH2-C6H4-CH2-NH2, pričom
R2 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm a
R4 znamená skupinu -CO-NH-R5, pričom zvyšok -NH-R5 znamená ester α-aminokyseliny alebo jeho omega-aminoalkylamid, pričom alkyl obsahuje 2 až 8 uhlíkových atómov.
3. Deriváty 4-oxoímidazolidínu podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, v ktorom aminokyselinové zvyšky -NH-R5 sú zvyšky valínu, fenylalanínu alebo fenylglycínu.
4. Deriváty 4-oxoimidazolidínu podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, v ktorom omega-aminoalkylamid s 2 až 8 uhlíkovými atómami je 4-aminobutylamid.
5. Spôsob výroby derivátov 4-oxoimidazolínu podľa nárokov
1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa vykoná fragmentová kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca III
HO
I //
R1—C— \ (III)
N—Y—OH /
r2-n— \\ s
so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
COOH
I ch2
I (IV) h2n - c - r4 pričom substituenty R1 až R4 a Y majú vyššie uvedený význam.
6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 4 ako inhibítora agregácie trombocytov, metastázovania buniek karcinómov, ako i väzby osteoklastov na povrchu kostí.
7. Farmaceutický preparát, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 4 alebo ich fyziologicky prijateľné soli spoločne s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami a prípadne ešte jednu alebo niekoľko iných farmakologicky účinných látok.
8. Spôsob výroby farmaceutického preparátu, obsahujúceho jednu alebo niekolko zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 4 alebo ich fyziologicky prijateľné soli, vyznačujúci sa tým, že sa tieto zlúčeniny spoločne s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami a prípadne ešte s jednou alebo niekoľkými inými farmakologicky účinnými.látkami prevedú na vhodnú aplikačnú formu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4207254A DE4207254A1 (de) | 1992-03-07 | 1992-03-07 | 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate |
PCT/EP1993/000424 WO1993018057A1 (de) | 1992-03-07 | 1993-02-24 | 4-oxo-thioxoimidazolidin-derivate als hemmstoffe der blutplättchenaggregation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK107294A3 true SK107294A3 (en) | 1995-04-12 |
Family
ID=6453475
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1072-94A SK107294A3 (en) | 1992-03-07 | 1994-09-07 | 4-oxoimidazolidine derivatives, method of their preparing and using |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0629211B1 (sk) |
JP (1) | JP3495369B2 (sk) |
KR (1) | KR100278532B1 (sk) |
AT (1) | ATE169634T1 (sk) |
AU (1) | AU665617B2 (sk) |
CA (1) | CA2130174C (sk) |
CZ (1) | CZ286327B6 (sk) |
DE (2) | DE4207254A1 (sk) |
DK (1) | DK0629211T3 (sk) |
ES (1) | ES2121993T3 (sk) |
HU (1) | HU217430B (sk) |
IL (1) | IL104960A (sk) |
SK (1) | SK107294A3 (sk) |
TW (1) | TW255888B (sk) |
WO (1) | WO1993018057A1 (sk) |
ZA (1) | ZA931537B (sk) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4228717A1 (de) * | 1992-08-28 | 1994-03-03 | Cassella Ag | Imidazolidin-Derivate |
DE4427979A1 (de) * | 1993-11-15 | 1996-02-15 | Cassella Ag | Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
US5563158A (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
ZA963391B (en) * | 1995-05-24 | 1997-10-29 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists. |
US5554607A (en) * | 1995-11-28 | 1996-09-10 | American Home Products Corporation | Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis |
US5599829A (en) * | 1995-11-28 | 1997-02-04 | American Home Products Corporation | 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives for increasing HDL cholesterol levels |
US5821372A (en) * | 1995-11-28 | 1998-10-13 | American Home Products Corporation | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives |
TW418195B (en) * | 1995-11-28 | 2001-01-11 | American Home Prod | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives |
EP0796855B1 (de) | 1996-03-20 | 2002-02-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
DE19629817A1 (de) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
DE19629816A1 (de) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
US5663363A (en) * | 1996-11-21 | 1997-09-02 | American Home Products Corporation | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives |
US5861517A (en) * | 1996-11-21 | 1999-01-19 | American Home Products Corporation | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives |
DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19922462A1 (de) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Aventis Pharma Gmbh | Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE10111877A1 (de) | 2001-03-10 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE10137595A1 (de) | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
TWI339093B (en) | 2007-08-24 | 2011-03-11 | Asustek Comp Inc | Cellular phone with shiftless motion function |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4970225A (en) * | 1990-02-13 | 1990-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazolidine carboxylic acids and esters as blood platelet aggregation inhibitors |
DE4009506A1 (de) * | 1990-03-24 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Hydantoinderivate |
-
1992
- 1992-03-07 DE DE4207254A patent/DE4207254A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-02-24 JP JP51528893A patent/JP3495369B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-24 DE DE59308872T patent/DE59308872D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-24 HU HU9402564A patent/HU217430B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 DK DK93904010T patent/DK0629211T3/da active
- 1993-02-24 CA CA002130174A patent/CA2130174C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-24 KR KR1019940703101A patent/KR100278532B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 AT AT93904010T patent/ATE169634T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 ES ES93904010T patent/ES2121993T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-24 EP EP93904010A patent/EP0629211B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-24 CZ CZ19942166A patent/CZ286327B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 AU AU34988/93A patent/AU665617B2/en not_active Ceased
- 1993-02-24 WO PCT/EP1993/000424 patent/WO1993018057A1/de active IP Right Grant
- 1993-03-04 ZA ZA931537A patent/ZA931537B/xx unknown
- 1993-03-05 IL IL10496093A patent/IL104960A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 TW TW082102612A patent/TW255888B/zh active
-
1994
- 1994-09-07 SK SK1072-94A patent/SK107294A3/sk unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3498893A (en) | 1993-10-05 |
CA2130174A1 (en) | 1993-09-16 |
IL104960A (en) | 1996-12-05 |
DK0629211T3 (da) | 1999-05-17 |
ZA931537B (en) | 1993-09-27 |
WO1993018057A1 (de) | 1993-09-16 |
HU9402564D0 (en) | 1994-11-28 |
TW255888B (sk) | 1995-09-01 |
JP3495369B2 (ja) | 2004-02-09 |
CZ286327B6 (cs) | 2000-03-15 |
IL104960A0 (en) | 1993-07-08 |
DE4207254A1 (de) | 1993-09-09 |
CZ216694A3 (en) | 1995-04-12 |
HUT69716A (en) | 1995-09-28 |
HU217430B (hu) | 2000-01-28 |
DE59308872D1 (de) | 1998-09-17 |
CA2130174C (en) | 2003-09-09 |
EP0629211B1 (de) | 1998-08-12 |
ATE169634T1 (de) | 1998-08-15 |
EP0629211A1 (de) | 1994-12-21 |
KR950700321A (ko) | 1995-01-16 |
ES2121993T3 (es) | 1998-12-16 |
JPH07506567A (ja) | 1995-07-20 |
KR100278532B1 (ko) | 2001-01-15 |
AU665617B2 (en) | 1996-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5554594A (en) | Imidazolidine derivatives | |
US5397796A (en) | 2,4-dioxoimidazolidine compounds and compositions, and processes for administering same | |
US5424293A (en) | Phenylimidazolidine derivatives and their use | |
US5658935A (en) | Heterocycles, their preparation and their use | |
SK107294A3 (en) | 4-oxoimidazolidine derivatives, method of their preparing and using | |
US5389614A (en) | Hydantoin derivatives | |
RU2151143C1 (ru) | Замещенные 5-членные гетероциклы, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
US5703050A (en) | Urea derivatives, their preparation and use | |
US5681838A (en) | Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation | |
CA2154477C (en) | Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation |