HU213421B

HU213421B - New basic ethers, pharmaceutical compns. containing the said compds. and process for prepg. them

Info

Publication number: HU213421B
Application number: HU9301040A
Authority: HU
Inventors: Zoltan Budai; Tibor Mezei; Kiszelly Enikoe Szirtne; Istvan Gacsalyi; Gabor Blasko; Jozsefne Reiter; Katalin Szemeredi; Marton Fekete; Gyula Simig; Andras Egyed; Eva Schmidt; Istvan Gyertyan; Judit Bajnogel
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1993-04-09
Filing date: 1993-04-09
Publication date: 1997-06-30
Also published as: EP0619299A3; JPH0770035A; HUT67313A; YU18294A; CN1100716A; FI941666A; EP0619299A2; CA2121003A1; GB9407151D0; GB2276880A; FI941666A0; CZ83994A3; US5486528A; GB2276880B; HU9301040D0

Description

A találmány új bázisos éterekre, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikra és az előállításukra szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya kiterjed az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre és az előállításukra alkalmas eljárásra is.

A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők.

A képletben

R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy Cj_4 alkoxicsoportot, vagy együttesen 3,4-metilén-dioxi-csoportot képvisel,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R³ hidrogénatomot, C|₄ alkil- vagy hidroxil-csoportot képvisel,

A vegyértékvonalat vagy -CH2-csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ jelentése hidroxilcsoport, akkor A jelentése -CH₂-csoport,

R⁴ és R⁵ jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R⁴ és R⁵ nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot, vagy

R⁴ és R⁵ együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-7 szénatomos polimetilén-iminocsoportot jelent, amelyben legfeljebb egy metiléncsoport helyén egy oxigénatom, kénatom vagy -NH-csoport állhat, és ez az -NH-csoport 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy

R⁴ jelentése metilcsoport és egyidejűleg A az -NR⁵ csoporttal együttesen pirrolidinilcsoportot alkot.

Az (I) általános képletű új bázisos éterek fogalomkörébe tartozik természetesen azok valamennyi lehetséges sztereoizomerje, optikai izomerje és azok keveréke is.

A találmány szerinti vegyületek értékes gyomorfekélygátló és szorongásoldó hatást fejtenek ki.

A leírásban alkalmazott „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú telített alifás szénhidrogénekből képezhető csoportokra vonatkozik, amelyek az adott számú szénatomot tartalmazzák (pl. metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil stb.). Az „alkenilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, legalább egy kettős kötést tartalmazó alifás szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. vinil, allil, 2-proponil stb.). Az „alkoxicsoport” kifejezés a fent meghatározott alkil-csoportokat tartalmazó alkil-éter-csoportokat takar (pl. metoxi, etoxi, tert.butoxi stb.). A „halogénatom” kifejezés mind a négy halogénatomot (fluor, klór, bróm, jód) magában foglalja.

Az IPS-339 fluorén-származék beta-adrenerg blokkoló hatású (a jelű vegyület).

A Falintolol nevű metil-ciklopropilketon származék ugyancsak beta-adrenerg blokkoló hatású (b jelű vegyület).

Vérnyomáscsökkentő hatását ismerteti az irodalom a Paradoxim-nak (c jelű vegyület).

Lipidszintcsökkentő hatású a Peraclopone (djelű vegyület).

Az 1 493 222 lsz. angol szabadalmi leírás ismerteti az e képletű vegyületet, amelynek helyi érzéstelenítő és antiparkinson hatása van.

A 886 471 számú belga szabadalmi leírás olyan (VI) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol L benzotiofén-csoportot és B valamilyen szekunder amint jelent. A vegyületek beta-adrenerg-blokkoló és antiaritmikus hatásúak.

A 8402 908 számú WO-szabadalmi leírás karbosztiril-ketoxim-származékokat ismertet, amelyek a beta-adrenerg-blokkoló hatás mellett antiglaukoma hatással is rendelkeznek.

A 838 440 számú belga szabadalmi leírás beta-adrenerg-blokkoló, vérnyomáscsökkentő és kardiovaszkuláris hatású, (VI) általános képletű vegyületeket ismertet. A képletben L egy policiklusos gyűrűt (pl. fluorén, indán, xantén, tetrahidro-naftalin stb.), fenil, vagy naftil-ketont és B minden esetben szekunder aminocsoportot jelent.

A 4 652 586 számú USA-beli szabadalmi leírás a szem belső nyomását csökkentő, szelektív beta-kettő-adrenerg-antagonista hatású vegyületeket ismertet, amelyek (VI) általános képlettel j ellemezhetők (a képletben L fluorén és B szekunder aminocsoport).

A 82058 számú európai szabadalmi leírás (f) általános képletű spazmolitikus és antihisztamin hatású oxim-éter származékokat ismertet. A képletben R¹ ciklohexil-, fenil-, benzil- vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot, R² piridil-csoportot jelent, R³ és R⁴ egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, vagy a nitrogénatommal együtt 4-7 tagú, telített heterociklusos gyűrűt képvisel, amely további nitrogén vagy oxigénatomot is tartalmazhat, és n 1-4 közötti egész számot jelent.

A 82059 számú európai szabadalmi leírásban a (q) általános képletű oximéter-származékokat, valamint spazmolitikus és antihisztamin hatásukat ismertetik. A vegyületek keringési zavarok gyógyítására alkalmasak. A képletben R¹ és R² külön-külön hidrogénatom, halogénatom 1—4 szénatomszámú alkilcsoport vagy együttesen metiléndioxi-csoport lehet, R³ hidrogénatom vagy fenilcsoport (amely 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénnel van helyettesítve), R⁴ hidrogénatomot, R⁵ együtt 3 szénatomos alkilláncot jelent, R⁶ hidrogénatom vagy metilcsoport lehet, Y* és Y² egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy együttesen 4—7 szénatomos alkilénláncot jelent, amely oxigént vagy nitrogént is tartalmazhat, n 1-4 közötti egész szám lehet.

A találmány szerinti vegyületek szerkezetüket tekintve különböznek a szakirodalomból ismertté vált származékoktól és hatásuk azok ismeretében sem volt előre várható.

Az (I) általános képletű új szubsztituált bázikus étereket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy

a) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, melyeknek (I) általános képletében R³ hidrogénatomot vagy C i alkilcsoportot képvisel, és A, R¹, R², R⁴, R⁵ és R jelentése a fent megadott, valamely (II) általános képletű oximot - a képletben X = N-OH-csoportot jelent és R¹, R² és R jelentése a fent megadott - vagy savaddíciós sóját valamely (III) általános képletű szubsztituált alkánnal - a képletben D halogénatomot, R³ hidrogénato2

HU213421 Β mot vagy alkilcsoportot képvisel, A jelentése a fent megadott és R⁶ valamely (IV) általános képletből levezethető csoport - e képletben R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott és R⁷ vegyértékvonalat képvisel -, vagy annak savaddíciós sójával reagáltatunk bázikus kondenzálószerjelenlétében;

vagy

b) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, melyeknek (I) általános képletében R³ hidroxilcsoportot, A -CH₂-csoportot képvisel, és R¹, R², R⁴, R⁵ és R jelentése a fent megadott, valamely (II) általános képletű oximot

- a képletben X = N-OH-csoportot jelent és R¹, R² és R jelentése a fent megadott - valamely (III) általános képletű halogénvegyülettel - a képletben D halogénatomot jelent, az A-R⁶ és R³ csoportok pedig együttesen -CH2-O-csoportot jelentenek - reagáltatunk bázikus kondenzálószer jelenlétében, és a kapott (V) általános képletű epoxi-vegyületet - a képletben R¹, R² és R j elentése a fent megadott valamely (IV) általános képletű aminnal - a képletben R⁷ hidrogénatomot képvisel, R⁴és R⁵ jelentése a fent megadott - reagáltatjuk, végül kívánt és lehetséges esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a só formájában kapott vegyületböl a bázist felszabadítjuk.

A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyek R₃ helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak. Az X helyén =N-OH-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek reagáltatását a D helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekkel, vagy azok savaddíciós sóival előnyösen valamely inért oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre. Inért oldószerként például alkoholok (célszerűen etanol), benzol és homológjai (toluol, xilol stb.), éterek (pl. tetrahidrofurán, dibutil-éter), dimetil-formamid, dietil-acetamid vagy ezek keverékei alkalmazhatók.

A reakció során bázikus kondenzálószert alkalmazunk. Erre a célra alkálifémek - célszerűen nátrium -, alkálifém-amidok - célszerűen nátrium-amid -, alkálifém-hidridek

- célszerűen nátrium-hirid -, alkálifém-hidroxidok - célszerűen nátrium-hidroxid - alkalmazhatók.

A reakciót tág hőmérséklethatárok között hajthatjuk végre, 25 °C-tól a felhasznált oldószer forráspontjáig. Célszerűen 70 “C és 130°C közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást.

A találmány szerinti b) eljárás szerint R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő valamely, X helyén =N-OH-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület és D helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyület reagáltatása, majd a kapott (V) általános képletű epoxi-vegyület (IV) általános képletű aminnal történő reagáltatása útján. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását inért vagy relatíve inért oldószerben, bázikus kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Inért oldószerként célszerűen benzolt, toluolt vagy dimetil-formamidot használunk. Bázisos kondenzálószerként valamely alkálifém-amidot vagy hidridet - célszerűen nátrium-amidot vagy nátrium-hidridet -, vagy valamely szerves bázist - célszerűen piridint - alkalmazunk. Természetesen azonos eredményt érhetünk el más alkálifém-amiddal vagy hidriddel is, de kondenzálószerként használhatunk alkálifémet is, ez esetben oldószerként alkoholok - pl. etil-alkohol, propil-alkohol stb. alkalmazását találtuk a legjobbnak. Abban az esetben ha kondenzálószerként alkálifém-hidroxidot alkalmazunk, úgy oldószerként víz is használható (ez esetben a víz „relatíve inért” oldószer, mert hosszabb reakcióidő és magasabb hőmérséklet hatására az epoxi-gyürüvel reakcióba lép).

A kapott (V) általános képletű epoxi-vegyület aminálását általában ugyancsak inért közegben, például alkoholban, (pl. etil-alkoholban) vagy acetonitrilben végezzük, de magasabb forráspontú aminok alkalmazása esetén oldószer elhagyásával is végezhetjük a reakciót. Ilyenkor maga az amin szolgál oldószerként.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben, ismert módon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A savaddíciós sók előállítására használhatunk hidrogén-halogenidet, kénsavat, foszforsavat, borostyánkősavat, ecetsavat, íumársavat, maleinsavat, metánszulfonsavat, propionsavat, tej savat stb.

Az (I) általános képletű vegyületek a szubsztituensek jellegétől függően aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ezért optikailag aktív alakban állíthatók elő. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém, valamint optikailag aktív formáira egyaránt kiterjed.

Az új (I) általános képletű vegyületek értékes gyomorfekély-ellenes és szorongásoldó hatást tanúsítanak, ugyanakkor csak kis mértékben toxikusak. Hatékonyságukat az alábbi kísérleti adatokkal igazoljuk.

1. Toxicitás

A toxicitást Litchfield és Wilcoxon módszere szerint mértük [Litchfield, J.T. és Wilcoxon, F.W.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949)] CFLP törzstenyészetből származó, 10-22 g tömegű fehér egéren. Dózisonként 10 állatot alkalmaztunk. Anyagainkat per os, 20 cm³/kg volumenben adagoltuk. A kezelés után 14 napos megfigyelést végeztünk. A kapott adatokat az I. táblázatban tüntetjük fel.

I. táblázat

Vegyület (példa)	Toxicitás egéren LD50, mg/kg
i.p.	p.o
17	100-300	>1000
9	100	>1000
3	100-300	500-1000
34	30-100	>1000
35	30-100	>1000
36	100-300	>1000
37	100-300	500-1000
39	100-300	=1000
40	30-100	>1000
41	100-300	>1000

HU 213 421 Β

II. Gyomorfekélygátló hatás

Az alkalmazott módszerek a következők:

1. Sertésgyomor H⁺/K⁺-ATP-áz aktivitás mérése. A méréseket Rabon és Sachs (E. C. Rabon, W. Β. I. and G. Sachs: Preparation of gastric H⁺/K⁺-ATP-aze Methods in Enzymology vol. 157, pp. 649-654. 1988). módszere szerint végeztük. A preparált enzim aktivitását K⁺ ionok jelenlétében és távollétében mértük. A mért foszfor-felszabadulás különbsége adta az enzim aktivitását.

2. A gyomorsav-szekréció vizsgálatát patkányokon Shay és mtsai (Shay, H., Komarov, S. A., Fels, S. S., Meranze, D., Gruenstein, M. and Siplet, H.: A simple method fór the uniform production of gastric ulceration in the rat. Gastroenterology 5,43-61. 1945.) szerint mértük. A felszabadult gyomorsavmennyiséget a duodénum 4 órás lekötése után határoztuk meg titrimetriásan.

3. A citoprotektív hatást Róbert (A. Róbert:

Cytoprotection by prostaglandins. Gastroenterology 77 :761-767, 1979) módszere szerint mértük

200-250 g testsúlyú patkányokon. Abs. alkohol 1 ml-ének a gyomorba való adagolásával váltottunk ki gyomorfal-eróziót. Mértük az elváltozások nagyságát (eróziós index) és frekvenciáját (erózió-frekvencia). Ezen elváltozásoknak a vegyületek okozta gátlását a vivőszerrel kezelt kontrolihoz viszonyítva százalékosan számítottuk.

4. Parietális sejtek ^I4C-aminopirin-felvételének mérése. Vizsgálatainkhoz patkánygyomorból izolálunk parietális sejteket: a gyomrot dekapitálás után gyorsan kivesszük, átmossuk, majd kifordítjuk. A pylorumot elkötjük, majd a nyelőcső csonkján keresztül 2,5 mg/ml pronáz, és megfelelő iontartalmú oldattal töltjük fel a gyomrot. Ezt követően azt carbogénnal átbuborékoltatott médiumban 60 percig 37 °C-on inkubáljuk, majd 45 percig szobahőmérsékleten lassan kevertetve a „zsákocskákat”, a serosa felől emésztett mucosaból a sejteket e mechanikus behatással felszabadítjuk. A levált sejteket mossuk és viabilitásukat tripán-kékkel ellenőrizzük. A parietális sejtek százalékos arányát morfológiai jellegzetességük alapján határozzuk meg.

Az így preparált sejtek savtermelése is indukálható dibutiryl-c AMP-vel, hisztaminnal (izobutil-metil-xantin jelenlétében), vagy carbachollal. A savtermelés intenzitásának meghatározása ¹⁴C-aminopirin akkumulációjának mérésével történik. Ez a gyenge bázis disszociálatlan formában bejut a sejt savtartalmú kompartmentjeibe, majd ott a membrán számára impermeábilis disszociált állapotba kerül. Az extra és intracelluláris térben található aminopirin egyensúlyi arányából következtethetünk a sejtek savtermelésének intenzitására.

W. Schepp, J. Schmidtler, C. Tatge, V Sxhusdziarra and M. Classen Am. J. Physiol. 259 (Gastrointest. Liver Physiol. 22) G646-G-654 1990.

EREDMÉNYEK

1. A hatékony vegyületek a gyomorsav-szekrécióért felelős úgynevezett proton-pumpa (H⁺/K⁺-ATP-áz) hatékony inhibitorai. 30 μΜ körüli, vagy annál kisebb koncentrációban. Ennek alapján várható, hogy a vegyületek hatékonyak lesznek a gyomorfekély-betegség kezelésében.

II. táblázat

H /K -ATP-áz gátlás (részlegesen tisztított sertés mikroszóma preparátumon)

Vegyület (példa)	H7K⁺-ATP-áz gátlás IC₅o(uM)
17 9 3 34 36 37 39 40 41	>30 12 10 13 21 17 10 9 7

Vizsgálataink szerint a vegyületek alacsony koncentrációban gátolják izolált patkány parietális sejt - savszekréció-stimulálás során létre jövő aminopirin-felvételét, a 9. példa szerinti vegyület ED₅o értéke pl. 0.05 μΜ.

2. A vegyületek citoprotektív hatása jelentős és az irodalom szerint (Wilson, D.e.: Therapeutic aspects of prostaglandins in the treatment of peptic ulcer disease. Dig. Dis. Sci. 1986. 31.: 42—46S) kedvező sajátság a potenciális terápiás hasznot tekintve.

III. táblázat

Gyomorsavszekréció-gátló és citoprotektív hatás

Vegyület (példa)	Savszekréciógátlás Shay ED₅₀ mg/kg p.o.	Etanolerosio ED50PO·	Savszekréciógátlás erosiogátlás hányados
17	166	2,7	61,4
9	107	5,9	18,1
3	50-150	2,5	>20
36	30-100	3-10	>10
37	37,7	1,3	29,0
39	<100	0,9	<100
40	<100	2,0	<50
Omeprazol	3,9	4,5	0,9
Cimetidin	59,1	100-200	0,3-0,6
Pirenzepin	7,9	18,6	0,4
Sucralfate	-	69,0	-

Az eredmények alapján a vegyületek mérsékelten toxikus anyagok, melyek a toxikus adagnál (LD₅o) 3-30-szor kisebb adagban gátolják a gyomorsavszekréciót.

Az itt felsorolt vegyületek savszekréció -gátló aktivitását jelentősen felülmúlja a citoprotektív aktivitásuk, amit az etanol-erosio teszten kapott alacsony ED₅o érték mutat. Vegyületeink az omeprazolhoz, ill. a pirenzepinhez képest viszonylag gyenge savszekréció-gátlók, ugyanakkor az említett vegyületekkel azonos, vagy azt meghaladó hatékonysággal gátolják az etilalkohol okozta gyomorfal-károsodását. Ez arra utal, hogy anyagaink hatásmechanizmusa az ismert ulcusgátló vegyületekétől eltér. Ezt az eltérést érzékelteti a táblázatban a savszekréció-gátló/erósió gátló dózisok hányadosa. Ez a vegyületeinknél észlelhető eltérés igen előnyös különösen olyan emberi kórállapotok kezelésekor, amikor a gyomorfal károsodása csökkent savtermelés mellett jelentkezik (pl. alkoholizmus okozta gyomorbántalom).

HU 213 421 Β

III. Szedatív anxiolitikus hatás A struktúrakörbe tartozó vegyületek szorongásoldó hatással rendelkeznek, szedatív, spontán motoros aktivitást csökkentő mellékhatás nélkül. A struktúra-csoport egyes tagjait magasabb dózisban enyhe antipszichotikus aktivitás is jellemzi.

1. Anxiolitikus hatás

1.1. Vogel ivási konfliktus tesztje

160-180 grammos hím Wistar patkányokat 48 órán át szomjaztattunk, illetve 24 órán át éheztettünk a kísérletet megelőzően. A vizsgálandó, illetve vivőanyagokat az állatok intraperitoneálisan kapták, fél órával a mérés előtt. A kísérleti kamrában a patkányok az oda benyúló itatócsőből ihattak. Minden 20. nyalást követően azonban, a készülék az itatócsövön keresztül 2mA erősségű áramütést bocsátott ki. Az 5 perces mérés alatt azt regisztráltuk, hogy az állatok hány darab áramütést hajlandók elfogadni azért, hogy szomjukat csillapítsák. Az anyaghatást a tolerált áramütésszám %-os növekedésével fejeztük ki. Vegyületenként a minimum effektív dózist (MED) határoztuk meg. (Vogel, J.R., Beer, B., Clody, D.E.:

Psychopharmacologia (Béri.), 21,1 /1971/). A kapott adatokat a IV. Táblázatban tüntetjük fel.

IV. Táblázat

Vegyület MED (mg/kg)

(példa)
21	0,03
19	10,0
18	1,0
17	30,0
15	3,0
14	10,0
13	>30,0
10	01
5	>30,0
7	3,0
1	30,0
9	>30,0
Meprobamát	25

Az alkalmazott modellen több molekula hatékonynak mutatkozott, tehát meghaladta a referens molekulák aktivitását, illetve azokkal azonos nagyságrendben mutatkozott hatékonynak. A Vogel- teszten leghatékonyabbnak mutatkozó 2 molekulát (a 21. és 10. példa szerintit) más szorongásmodellen is megvizsgáltuk.

1.2. Emelt kereszt labirintus teszt patkányon

A vizsgálathoz a talajtól 50 cm magasra megemelt 100 cm hosszú és 15 cm széles karokkal rendelkező fa padlózatú keresztet használunk. A kereszt két szemben lévő karja két hosszanti oldalán és a végén 40 cm magasan zárt, csak a kereszt középső 15 cm* 15 cm-es része felé nyitott. A másik két, egymással szemben lévő karnak nincs fala (nyílt kar). A kísérlethez 220-260 g tömegű, Sprague-Dawley törzshöz tartozó hím patkányokat használunk. A 60 perc előkezelési idő leteltével az állatot a kereszt alakú labirintus közepére helyezzük. 5 perc mérési idő alatt 4 különböző paramétert mérünk:

- nyitott karban töltött idő

- zárt karban töltött idő

- nyitott karba történő belépések száma

- zárt karba történő belépések száma.

Az anyaghatást a nyitott karban töltött idő (sec) és a nyitott karba történő belépések számának %-os növekedésével fejeztük ki. Vegyületenként a minimum effektív dózist (MED) határoztuk meg a nyitott karban töltött időre vonatkozólag (Pelow, S. Chopin, P., Fiié, S.E., Briley, M.: J Neurosci.

Methods. 14: 149-167 /1985/. A kapott adatokat az V. Táblázat tartalmazza.

V. Táblázat

Vegyület MED (mg/kg) po.

1,0 10 10,0

Meprobamát >10,0

A 21. és 10. példa szerinti vegyület szintén hatékonynak mutatkozott az alkalmazott teszten. A 10. példa vegyülete esetében a hatás minden általunk használt referens hatását felülmúlta.

Annak predikciójára, hogy a szorongásoldó hatást kíséri-e szedatív mellékhatás, megvizsgáltuk a spontán motoros aktivitásra gyakorolt hatást.

2. Szedatív hatás

2.1. Spontán motoros aktivitásra gyakorolt hatás

A spontán motilitásra gyakorolt hatást Borsy és mtsai módszere szerint vizsgáltuk, 10 csatornás Dews-rendszerü készülékben, csatornánként 3-3 egéren. A vizsgálandó, ill. a vivőanyag per os adagolása után 1 óra múlva helyeztük a készülékbe az állatokat, és 30 percen keresztül regisztráltuk az infravörös fénysugár-megszakítások számát. Ez utóbbi adatokból regressziós egyenes segítségével 50%-os gátló dózist (ID₅₀) határoztunk meg (Borsy, J., Csányi, E., Lázár, I.: Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 1 /1960/). A kapott adatokat a VI. Táblázat tartalmazza.

VI. Táblázat

Vegyület	Motilitás gátlás
(példa)	ID₅₀ (mg/kg)
21	>100
19	>100
18	100/kg 54%-os gátlás
17	>100
15	>100
14	>100
13	>100
10	>100
5	>100
7	>100
2	>100
1	>100
9	>100
Klórdiazepoxid	56
Diazepam	23

HU 213 421 Β

A struktúra-körbe tartozó molekulák jellemzője, hogy szedativ, spontán motoros aktivitásra gyakorolt hatással az anxiolitikus dózistartományukban nem rendelkeznek.

3. Antiszichotikus hatás

3.1 Kondicionált elkerülő válasz gátlása

Az antipszichotikus (neuroleptikus) hatást a tanult feltételes elhárító reflex gátlásának erősségével mértük. A kísérleteket a tanítás kezdetekor 120-150 g tömegű hím Wistar patkányokon végeztük. A kísérleti apparátus ún. shuttle-box volt. A berendezés két 24 cm><24.5 cm ^x23 cm nagyságú, egymástól fallal elválasztott térrészből áll, melyeket egy 6 cm^x9 cm méretű kapu kötött össze egymással. A shuttle-box elkerülésben az állatok feladata az, hogy megfelelő figyelmeztető inger hatására az egyik térfélből a másikba haladjanak át a kapun keresztül, így kerüljék el a büntető (feltétlen) ingert. A figyelmeztető (feltételes) inger mindig abban a térfélben jelenik meg, ahol az állat éppen tartózkodik. A feltételes inger (CS) 15 másodpercig tartó villogó (1 Hz) fehér fény volt. A feltétlen inger (US) randomizált talp-áramütés volt, 0,6 mA áramerősséggel, mely a feltételes inger utolsó 5 másodpercében jelent meg. A CS ideje alatti áthaladást a shuttle-box egyik térfeléről a másikra minősítettük elkerülési válasznak, míg az US ideje alatti áthaladást menekülési válasznak. Mindkét válasz leállította az éppen aktuális ingert, a próba befejeződött. A következő próbáig eltelt idő (próbaközti idő, intertrial interval, ITI) 15 másodperc volt. Egy nap egy ülés volt, mely 80 próbából állt. A tanulási teljesítményt a sikeres elkerülési válaszok számának az összes próbák számához viszonyított %-os arányával mértük. A feltételes reflex stabilizálódása után a legalább 75%-os teljesítményt mutató állatokon vizsgáltuk a neuroleptikumok hatását. A patkányok hetente egyszer, a kísérleti ülés előtt egy órával kapták a vizsgálandó anyagokat. A neuroleptikumok hatásának értékelésekor csoportonként az állatok előző napi teljesítménye szolgált kontrollként. A kapott adatokat a VII. Táblázat tartalmazza.

Vll. Táblázat

Vegyület Feltételes reflex

(példa)	gátlás %, 30 mg/kg po.
21	γ**
19	19
18	12
17	40**
15	11
14	18**
13	12**
10	13**
5	16**
7	22**
2	4
1	10**
9	16**
Tioridazin	ID₅₀= 108,0

»»= p<0,05 (2 mintás t-teszt)

A vizsgált molekulák közül az a 17. példa szerinti mutatott enyhe feltételes reflexgátló hatást.

Összefoglaló értékelés:

A leírt vegyületek a savtermelésért felelős enzimet hatékonyan gátolják. A vegyületek in vivő is jelentős mértékű savszekréció-gátló hatást mutatnak. A protonpumpa-gátló hatástól függetlenül egyes vegyületek citoprotektív aktivitása is kiemelkedő, és jelentősen felülmúlja a savszekréciógátló aktivitást. Toxikológiai sajátságuk várhatóan kedvező, mert az akut LD50 értéknél 100-1000-szer kisebb ED50 értékeket mutatnak anyagaink. Olyan protonpumpa-gátlókat találtunk tehát, amelyeknek

a) kémiai szerkezete alapvetően eltér az eddig ismert hasonló hatású molekuláktól, ilyen irányú hatás a kémiai szerkezet alapján tehát nem várható, meglepő;

b) amelyek enzimgátló hatékonysága a kísérleti körülményeink közt μΜ-os nagyságrendbe esik.

Egyes származékok citoprotektív hatása a savszekréció-gátló hatástól függetlenül kiemelkedően erős.

A molekulák pszichotróp hatásúnak mutatkoztak több modellen. Legjellemzőbb hatásuk, hogy szorongásoldó effektusukat állatkísérletben úgy fejtik ki, hogy a spontán motoros tevékenységet nem befolyásolják. Ez a humán terápia szempontjából alapvető fontosságú, mivel jelzi, hogy a struktúrakor hatékony molekulái effektíven alkalmazhatók lehetnek a különböző félelmi reakciók, generalizált szorongás, poszttraumás szorongás és stressz kezelésében anélkül, hogy álmosító vigilianciacsökkentő hatásuk lenne. Kémiai szerkezetük alapvetően eltér az eddig ismert hasonló hatású molekuláktól, ilyen irányú hatás a kémiai szerkezet alapján tehát nem várható, meglepő.

Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inért, nem toxikus, szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, a hatóanyag és az inért, szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik.

A vegyületeket előnyösen tabletta vagy dragée formában napi 1-300 mg orális dózisban adagolhatjuk a szokásos vivőanyagok alkalmazása mellett. Alkalmazhatók a vegyületek a terápiában oldat vagy szuszpenzió formájában is. A vegyületek mint gyógyszerek használhatók a gyomorsav -túltermelés okozta megbetegedések (gyomor- vagy nyombélfekély) kezelésében; gyulladásgátlók (glukokortikoidok, szalicilsav- származékok) okozta gyomornyálkahártya-gyulladás kezelésére, valamint alkoholizmusban fellépő gyomorbántalmak enyhítésére.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük:

/. példa l-Fenil-3-(E)-/2-(dietil-amino)-etoxi-imino/-l-(E)-hexén l-Fenil-l-(E)-hexen-3-on-(E)-oximot (18,5 g 0,1 mól) dimetil-formamid - benzol elegyben nátrium-hidriddel (4,8 g; 0,1 mól), 50%-os olajos diszperzió) sóvá alakítjuk, amit 2-klór-N,N-dietil-etil-aminnal (14,9 g; 0,11 mól) kondenzáltatunk 40-60 °C-on.

HU 213 421 Β

A kevertetést addig folytatjuk, míg a reakcióelegyből vékonyréteg kromatográfiával oxim már nem mutatható ki. (VRK: Kieselgel GF254, n-hexán:dioxán 4:1, LTV), A reakcióelegy vizes mosását követően a terméket 0,1 N sósavoldattal kirázzuk, majd a vizes oldatból tömény vizes anmóniun-hidroxid oldattal kicsapjuk, extrahálás után bepároljuk.

Nyeredék: 27,2 g (94,5%) sárga viszkózus olaj 2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 88-90 °C Analízis a C22H32N2O5 (404,5) képletre számolva: számított C: 65,32% H; 7,97% N: 6,93% talált 65,53% 7,89% 61,91%

UV: X_max = 291 nm (ε = 31 203)

2. példa l-Fenil-6-metil-3-(E)-/2-(dietil-amino)-etoxi-imino/-l-(E)-heptén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1 - fenil-l-(E)-hexen-3-on-(E)-oxim helyet 121,7 g (0,1 mól)

1- fenil-6-metil-l-(E)-hexen-3-on-(E)-oximot mérünk be. Nyeredék: 27,6 g (87,3%) sárgás-barna olaj

2- (E)-buténdioát (1/1) O.p.: 105-107 °C

Analízis a C24H36N2O5 (432,5) képletre számítva: számított C: 66,64% H: 8,39% N: 6,48% talált 66,53% 8,32% 6,44%

UV: /,_max = 288 nm (ε = 33 744)

3. példa l-(4-Klór-fenil)-3-(E)-/-2-(N-piperidinil)-etoxi-imino/-I-(E)-nonén l-(4-klór-fenil-)-l-(E)-nonén-3-on(E)-oxinot 26,5 g (0,1 mól) 100 g 10%-os nátrium-etilát etil-alkoholos oldatban forrásponton reagáltatunk l-(2-klór-etil)-piperidinnel (16,2 g : 0,11 mól). A reakciót addig folytatjuk, míg a reakcióelegyből az 1. pontban leírt módon oxim már nem mutatható ki. A reakcióelegy bepárlását követően a termék tisztítását savas-lúgos átcsapással végezzük.

Nyeredék: 28,7 g (76,5%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 114 °C

Analízis a CH26H27CIN2O5 (493,0) képletre számítva: számított C: 63,34% H: 7,56% Cl: 7,19% N: 5,68% talált 63,48% 7,52% 7,22% 5,73%

UV: k_max = 289 nm (ε = 30 576)

4. példa l-(4-klór-fenil)-6-metil-3-(E)-/2-(N-piperidinil)-etoxi-imino/-l-(E)-heptén

A 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(4-klór-fenil)-l-(E)-heptén-3-on-(E)-oximot (25,2 g: 0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 29,6 g (81,5%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 128-130 °C

Analízis a C25H35CIN2O5 (479,0) képletre számítva: számított C: 62,68% H: 7,68% Cl: 7,40% N: 5,85% talált 62,59% 7,73% 7,40% 5,83%

UV: Á_max = 289 (ε = 30417)

5. példa l-Fenil-6-metil-3-(E)-/3-(dimetiI-amino)-propoxi-imino/-l-(E)-heptén l-Fenil-6-metil-l-(E)-heptén-3-ont (20,2 g; 0,1 mól) 0-/3-(dimetil-amino)-propil/-hidroxil-amin hidrokloridot (19,1 g ; 0,1 mól) 200 cm³ vízmentes etil-alkohol és 75 cm³ piridin elegyében két órát forraljuk, majd vákuumban oldószermentesítjük az elegyet. A párlási maradékot vizes nátrium-hidroxid oldattal 5 °C-on pH= 10-ig lúgosítjuk és a bázist diklór-etánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítás után bepároljuk.

Nyeredék: 29,6 g (97,8%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 108-109 °C

Analízis a C23H34N2O5 (418,5) képletre számítva számított C: 66,00% H: 8,19% N: 6,70% talált 65,87% 8,22% 6,83%

UV: k_max = 285 nm (ε = 27 646)

6. példa l-Fenil-3-(E)-/3-(N-piperidinil)-propoxi-imino/-l-(E)-hexén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dietil-etil-amin helyett 1 -(3-klór-etil)-piperidint (17,8 g; 0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 30,2 g (96,2%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 91-93 °C

Analízis a C24H34N2O5 (430,5) képletre számítva: számított C: 66,95% H: 7,96% N: 6,51% talált 66,94% 7,96% 6,55%

UV: X_max = 289 nm (ε = 21 693)

7. példa l-(4-Klór-fenil)-3-(E)-/2-(dimetil-amino)-etoxi-imino/-1 - (E)-pentén l-(4-klór-fenil)-l-(E)-pentén-3-on-(E)-oxim (21,0 g; 0,1 mól) dioxános oldatát szobahőmérsékleten káliumamid (5,5 g; 0,1 mól) 100 cm³ dioxános szuszpenziójába csepegtetjük. A gázfejlődés megszűnése után a szuszpenzióhoz 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin (11,8 g; 0,11 mól) benzolos oldatát adjuk. A reakciót 60-80 °C-on addig folytatjuk amíg az 1. példában leírt vékonyréteg kromatográfiás módszerrel oxim már nem mutatható ki. A reakcióelegy vizes mosását követően a terméket 10%-os vizes borkősav oldattal kirázzuk, majd tömény vizes anmónium-hidroxid oldattal felszabadítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, szárítás után oldószermentesítjük.

Nyeredék: 23,5 g (83,6%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 160-162 °C

Analízis a C19H25CIN2O5 (396,9) képletre számítva: számított C: 57,40% H: 6,35% Cl: 8,93% N: 7,06% talált 57,30% 6,38% 8,95% 7,11%

UV: k_max = 292 nm (ε = 34 736 )

8. példa (R,S)-l-(4-Klór-fenil)-6-metil-3-(E)-{3-/bisz-(l-metil-etil)-amino/-2-hidroxi-propoxi-imino}-l-(E)-heptén

-(4-klór-fenil)-6-metil-1 -(E)-heptén-3-on-(E)-oximot (25,2 g; 0,1 mól) dimetil-formamid-benzol elegyben nátrium-hidriddel (4,8 g; 0,1 mól) 25 °C-on sóvá alakítjuk.

A hidrogéngáz- fejlődés megszűnése után a szuszpenzióhoz l-klór-2,3-epoxi-propánt (10,2 g; 0,11 mól) adunk, majd 5 órát 55-60 °C-on reagáltatjuk.

HU 213 421 Β

A reakcióelegy vizes mosása után a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. A maradék barna olajhoz (súlya:

26,1 g) 100 cm³ vízmentes etil-alkoholt és N-(l-metil-etil)-1 -metil-etil-amint (20,2 g; 0,2 mól) adunk és 5 órát forraljuk. Az oldat bepárlását követően a terméket savaslúgos átcsapással tisztítjuk. (1. példa szerint)

Nyeredék: 28,4 g (69,5%) barnás-sárga olaj 2-(E)-buténdioát O.p.: 88-90 °C

Analízis a C₂₇H₄iC1N₂O6 (525,0) kepletre számítva: számított C: 61,76% H: 7,87% Cl: 6,75% N: 5,34% talált 61,56% 7,93% 6,63% 5,42%

UV: X_raax = 289 nm (ε = 28 387 )

9. példa l-(4-Klör-fenil)-6-metil-3-(E)-/3-(N-piperidinil)-propoxi-imino/-1 - (E)-heptén

A 6. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(4-klór-fenil)-l-(E)-hepten-3-on-(E)-oximot (25,1 g; 0,1 mól) használunk.

Nyeredék : 34,4 g (91,2%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 121-124 °C

Analízis a C26H37CIN2O5 (493,0) képletre számítva: számított C: 63,34% H: 7,57% Cl: 7,19% N: 5,69% talált 63,32% 7,51% 7,24% 5,72%

UV: X_max = 290 nm (ε = 28 269)

10. példa l-Fenil-5-metil-3-(E)-/2-(N-piperidinil)-etoxi-imino/-l-(E)-hexén

A 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-fenil-5-metil-l-hexén-3-on-(E)-oximot (20,3 g; 0,1 mól) mérünk be.

Nyeredék: 22,8 g (72,4%) sárga olaj 2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 140-143 °C Analízis a C24H34N2O5 (430,5) képletre számítva: számított C: 66,95% H: 7,96% N:6,51% talált 67,03% 7,89% 6,46%

UV: X_max = 287 nm (ε = 24 627)

11. példa l-Fenil-3-(E)-/2-(N-morfolinil-etoxi-imino/-l-(E)-pentén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-fenil-l-(E)-pentén-3-on-(E)-oximot (17,5 g; 0,1 mól) 2-klór-N,N-dietil-etil-amin helyett pedig N-(3-klór-etil)-morfolint(18,0 g ; 0,11 mól) használunk a reakcióhoz.

Nyeredék: 25,0 g (86,8%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 115-117 °C

Analízis a C₂iH₂8N₂O6 (404,4) képletre számítva: számított C: 62,36% H: 6,98% N: 6,93% talált 62,43% 6,87% 6,95%

UV: ?,_max = 286 nm (ε = 27 290)

12. példa l-(4-Klór-fenil)-3-(E)-/2-(N-piperidinil)-etoxi-imino/-l-(E)-hexén

A 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(4-klór-fenil)-l-(E)-hexén-3-on-(E)-oximot (22,0 g; 0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 28,8 g (86,0%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p,: 161-163 °C

Analízis a C₂₃H3iClN₂O5 (451,0) képletre számítva: számított C: 61,25% H: 6,93% Cl: 7,86% N: 6,21% talált 61,33% 6,99% 7,75% 6,31%

UV: >._max = 289 nm (ε = 32150)

13. példa l-(4-Klór-fenil)-6-metil-3-(E)-/3-(dimetil-amino)-propoxi-imino/-l-(E)-heptén

-(4-Klór-fenil)-6-metil-1 -(E)-hepten-3-on-(E)-oximot (25,1 g; 0,1 mól) 50%-os vizes kálium-hidroxid és 10 g dimetil-szulfoxid elegyében reagáltatunk 3-klórN,N-dimetil-propil-aminnal 50-60 °C-on három órát. A terméket extraháljuk, savas-lúgos átcsapással tisztítjuk. Nyeredék: 30,8 g (91,4%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 115-120 °C

Analízis a C₂3H₃3C1N₂O5 (453,0) képletre számítva: számított C: 60,98% H: 7,31% Cl: 7,83% N: 6,18% talált 61,01% 7,28% 7,86% 6,21%

UV: Z_max = 291 nm (ε = 31 252)

14. példa l-Fenil-3-(E)-/2-(dimetil-amino)-etoxi-imino/-l-(E)-pentén

A 7. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-fenil-l-(E)-pentén-3-on-(E)-oximot (17,5; 0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 17,0 g (68,9%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 112-114 °C

Analízis a Ci₉H₂₆N₂O5 (362,4) képletre számítva: számított C: 62,97% H: 7,23% N: 7,73% talált 63,05% 7,12% 7,68%

UV: Xmax — 284 nm (ε = 26 774)

15. példa l-(4-Klór-fenil)-6-metil-3-(E)-/2'-(dimetil-amino)-etoxi-imino/-l-(E)-heptén

A 4. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként 2-klór-N,N-dimetil-etil-amint (11,8 g; 0,11 mól) használunk.

Nyeredék: 23,7 g (73,4%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 149-151 °C

Analízis a C₂₂H3]C1N₂O5 (438,9) képletre számítva: számított C: 60,20% H: 7,12% Cl: 8,08% N: 6,38% talált 59,94% 7,06% 8,02% 6,31%

UV: Xmax = 289 nm (ε = 28 671)

16. példa l-Fenil-3-(E)-/3-(dimetil-amino)-propoxi-imino/-l-(E)-pentén

All. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az alkilezést 3-klór-N,N-dimetil-propil-aminnal (13,4 g; 0,11 mól) végezzük.

Nyeredék: 20,7 g (79,6%) sárga olaj

2-(Z)-buténdioát (1/1) O.p.: 69-71 °C

Analízis a C₂oH₂₈N₂05 (376,3) képletre számítva: számított C: 63,81% H: 7,50% N: 7,44% talált 63,72% 7,53% 7,45%

UV: Xmax = 286 nm (ε = 27 519)

HU 213 421 Β

17. példa l-Fenil-5-metil-3-(E)-/2-(dimetil-amino)-etoxi-imino/-l-(E)-hexén

A 7. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-fenil-5-metil-l-(E)-hexén-3-on-(E)-oximot (20,3 g; 0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 20,1 g (73,2%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 133-135 °C

Analízis a C₂₁H₃₀N₂O₅ (390,5) képletre számítva: számított C: 64,59% H: 7,74% N: 7,17% talált 64,18% 7,82% 7,21%

UV: 7_tnax = 286 nm (ε = 26 696)

18. példa

R,S-l-Fenil-3-(E)-/3-(dimetil-amino)-2-metil-propoxi-imino/-l-(E)-pentén

A 16. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az alkilezéshez 3-klór-2,N,N-trimetil-propil-amint (14,9 g; 0,11 mól) használunk.

Nyeredék: 23,3 g (84,9%) sárga olaj

2-(Z)-buténdioát (1/1) O.p.: 88-92 °C

Analízis a C₂iH₃oN₂0₅ (390,5) képletre számítva: számított C: 64,59% H: 7,74% N: 7,17% talált 64,63% 7,80% 7,19%

UV: λ™» = 277 nm (ε = 2817)

19. példa

R,S-l-(4-Klór-fenil)-3-(E)-/3-(dimetil-amino)-2-metil-propoxi-imino/-l-(E)-pentén

A 7. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként 3-klór-2,N,N-trimetil-propil-amint (14,9 g; 0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 23,7 g (76,8%) sárga viszkózus olaj 2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 122-124 °C Analízis a C₂iH₂9C1N₂O5 (424,9) képletre számítva: számított C: 59,36% H: 6,87% Cl: 8,35% N: 6,59% talált 59,17% 6,94% 8,23% 6,66%

UV: X_max = 291 nm (ε = 33 817)

20. példa

-(3-Metoxi-fenil)-3-(E)-/2-bisz-(l -metil-etil)-amino-etoxi-imino/-l-(E)-hexén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként 1 -(3-metoxi-fenil)-1 -(E)-hexén-3-on-(E)-oximot (21,9 g; 0,1 mól), alkilezőszerként N-(2-klór-etil)-N-(l-metil-etil)-2-propil-amint (18,0 g, 0,11 mól) használunk. Nyeredék: 30,4 g (87,8%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 130-132 °C

Analízis a C₂5H₃₈N₂0ö (452,6) képletre számítva: számított C: 64,91% H: 8,28% N: 6,06% talált 64,78% 8,25% 6,16%

UV: X_max = 280 és 322 (ε = 18 863 és 16 048)

21. példa l-Fenil-3-(E)-/3(dimetil-amino)-propoxi-imino/-l-(E)-hexén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként 3-klór-N,N-dimetil-propil-amint (13,4 g; 0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 26,6 g (96,8%) sárgás-barna olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 103-106 °C

Analízis a C₂iH₃oN₂05 (390,5) képletre számítva: számított C: 64,59% H: 7,74% N:7,18% talált 64,50% 7,82% 7,16%

UV: X_max = 287 nm (ε = 29527)

22. példa l-(2- Metoxi-fenil)-3-(E)-/2-(dimetil-amino)-etoxi-imino/-l-(E)-hexén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként 2-klór-N,N-dioetil-etil-amint (11,8 g; 0,1 mól), oximként pedig l-(2-metoxi-fenil)-l(E)-hexén-3-on-(E)-oximot(21,9 g; 0,1 mól) használunk. Nyeredék: 25,3 g (87,3%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 115-117 °C

Analízis a C₂iH₃₀N₂O6 (406,4) képletre számítva: számított C: 62,06% H: 7,43% N: 6,89% talált 62,13% 7,52% 6,91%

UV: Z_max = 280 és 318 ( ε = 18 014 és 14 705)

23. példa l-(4-Metoxi-fenil)-3-(E)-/2-(dietil-amino)-etoxi-imino/-l-(E)-pentén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(4-metoxi-fenil)-l-(E)-pentén-3-on-(E)-oximot (20,5 g; 0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 30,4 g (83,4%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 114-116 °C

Analízis a C₂₂H₃₂N₂0ö (420,5) képletre számítva: számított C: 62,83% H: 7,67% N: 6,66% talált 62,65% 7,65% 6,68%

UV: X_max = 308 nm (ε = 23 548)

24. példa l-(2-Metoxi-fenil)-3-(E)-/3-(dimetil-amino)-2-metil-propoxi-imino/-l-(E)-pentén

A 18. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(2-metoxi-fenil)-l-(E)-pentén-3-on-(E)-oximot (20,5 g; 0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 23,6 g (77,4%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 130-132 °C

Analízis a C₂₂H₃₂N₂0ö (420,5) képletre számítva: számított C: 62,83% H: 7,67% N: 6,66% talált 62,57% 7,58% 6,76%

UV: Z_max = 278 és 314 nm (ε = 14 998 és 1 2394)

25. példa l-(4-Metoxi-fenil)-3-(E)-/2-(dimetil-amino)-etoxi-imino/-l-(Z,E)-pentén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(4-metoxi-feni)-l-(E)-pentén-3-on-(E)-oximot (20,5 g; 0,1 mól), alkilezésre 2-klór-N,N-dimetil-etil-amint (11,89 g; 0,11 mól) használunk. Nyeredék: 17,5 g (63,4%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 138-139 °C

Analízis a C₂oH₂₈N₂Oö (392,4) képletre számítva: számított C: 61,21% H:7,19% N: 7,14% talált 61,33% 7,11% 7,08%

UV: = 297 nm (ε = 23 469) (Z): (E) izomerarány 4 : 3

HU 213 421 Β

26. példa l-(4-Klór-fenil)-3-(E)-/2-(dietil-amino)-etoxi-imino/-l-(E)-pentén

A 7. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként 2-klór-N,N-dietil-etil-amint (14,9 g; 0,11 mól) használunk.

Nyeredék: 25,2 g (81,73%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.:162-165 °C

Analízis a C21H29CIN2O5 (424,9) képletre számítva: számított C: 59,365% H: 6,88% N: 6,59% talált 58,99% 6,83% 6,63%

UV: ?,_max = 288 nm (ε = 34 000)

7. példa l-(4-Klór-feml)-3-(E)-/2-(dietil-amino)-etoxi-imino/-l-(E)-hexén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(4-klór-fenil)-l-(E)-hexén-3-on-(E)-oximot (22,0 g ; 0,10 mól) használunk.

Nyeredék: 28,0 g (86,8%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 125-127 °C

Analízis a C₂₂H3₁C1N₂O5 (438,9) képletre számítva: számított C: 60,26% H: 7,13% Cl: 8,09% N: 6,39% talált 60,27% 7,21% 3,11% 6,43%

UV: X_tnax = 280 nm (ε = 34 589)

28. példa l-(4-Klór-fenil)-3-(E)-/2-(dimetil-amino)-etoxi-imino/-l-(E)-hexén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(4-klór-fenil)-l-(E)-hexén-3-on-(E)-oximot (22,0 g; 0,1 mól), alkilezőszerként 2-klór-N,N-dimetil-etil-amint (11,8 g; 0,11 mól) használunk. Nyeredék: 23,4 g (79,3%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 132-135 °C

Analízis a C₂oH₂iC1N₂0₅ (410,9) képletre számítva: számított C: 58,46% H: 6,62% Cl: 8,63% N: 6,82% talált 58,58% 6,67% 8,55% 6,79%

UV: X_max = 280 nm (ε = 31 474)

29. példa

R,S-l-Fenil-3-(E)-/3-(dimetil-amino)-2-metil-propoxi-imino/-l-(E)-butén

1.-Fenil- l-(E)-butén-3-on-(E)-oximot 16.2 g (0,1 mól), 4,4 g (0,11 mól) nátrium-hidroxidot 200 cm³ toluolt 20 cm³ dimetil-szulfoxidot Marcusson feltéten a vízkidesztillálás végéig forralunk. A nátriumsót 80 °C-on

16,2 g (0,12 mól) 3-klór-2,N,N-trimetil-propil-aminnal kondenzáltatjuk amíg a reakcióelegyből vett minta oximot már nem tartalmaz. (VRK. 1, példa szerint) A terméket savas lúgos átcsapással tisztítjuk.

Nyeredék: 22,7 g (86,7%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 115-117 °C

Analízis a C₂oH₂9N₂05 képletre számolva: számított C: 63,64% H: 7,68% N: 7,43% talált 63,58% 7,51% 7,55%

UV: X_max = 285 nm (ε = 32 603)

30. példa l-Feml-3-(E)-/3-(4-metil-l-piperazinil)-propoxi-imino/- l-(E)-butén

A 29. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-klór-2,N,N-trimetil-propil-amin helyett 1-klór-propil-4-metil-piperazint (21,1 g ; 0,12 mól) használunk.

Nyeredék : 27, 7 g (91,7%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/2) O.p.: 208-210 °C

Analízis a C₂öH₃5N₃O₉ (533,6) képletre számítva: számított C: 58,53% H: 6,67% N: 7,87% talált 58,61% 6,71% 7,83%

UV: X_max = 285 nm (ε = 29983)

31. példa l-Fenil-3-(E)-/3-(dimetil-amino)-propoxi-imino/-l-(E)-butén

A 13. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az l-(4-klór-fenil)-6-metil-l-(E)-heptén-3-on-(E)oxim helyett 16,2 g (0,1 mól) 1-fenil-l-(E)-butén-3-on-(E)-oximot használunk.

Nyeredék: 23,3 g (94,2%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 117-119 °C

Analízis a Ci₉H₂₇N₂O5 (363,44) képletre számolva: számított C: 64,16% H: 7,66% N: 7,86% talált 63,93% 7,71% 7,78%

UV: X_max = 285 nm (ε = 31855)

32. példa l-Fenil-6-metil-3-(E)-{2-[bisz-l-(metil-etil)-amino]-etoxi-imino}-l-(E)-heptén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1 -fenil- l-(E)-hexén-3-on-(E)-oxim helyett 1-fenil-6-metil-l-(E)-heptén-3-on-(E)-oxinot 23,1 g (0,1 mól), 2-klór-N,N-dietil-etil-amin helyett 18,01 g (0,11 mól) N-(2-klóretil)-N-(l-metil-etil)-2-proil-amint használunk.

Nyeredék: 31,1 g (90,2%) sárga viszkózus olaj 2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 104-106 °C Analízis a C₂5H₄oN₂0₃ (460,62) képletre számítva: számított C: 67,79% H: 8,75% N: 6,08% talált 67,85% 8,48% 6,19%

UV: X_max = 288 nm (ε = 29969)

33. példa l-Fenil-6-metiI-3-(E)-/3-(4-metil-l-piperazinil)-propoxi-imino/-l-(E)-heptén

A 32. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy azN-(2-klóretil)-N-(l-metil-etil)-2-propil-amin helyett l-klór-propil-4-metil-piperazint (21,1 g; 0,12 mól) használunk.

Nyeredék: 32,8 g (91,9%) sárga viszkózus olaj 2-(E)-buténdioát (1/2) O.p.: 206-211 °C Analízis aC₃oH₄₃N₃0₉ (589,70) képletre számítva: számított C: 61,10% H: 7,32% N: 7,18% talált 61,28% 7,36% 7,12%

UV: X_max = 287 nm (ε = 31 791)

34. példa l-(4-Klór-fenil)-6-metil-3-(E)-/3-(hexahidro-lH-azepinil)-propoxi-imino/-l-(E)-heptén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként 1 -(4-klór-fenil)-G-metil-1 -(E)-heptén-310

HU 213 421 Β

-on-(E)-oximot (25,2 g; 0,1 mól) 2-klór-N,N-dietil-etil-amin helyett 19,1 g (0,11 mól) N-(3-klór-propil)-hexahidro-lH-azepint használunk.

Nyeredék: 35,1 g (93,0%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 116-17 °C

Analízis a C27H39CIN2O5 (493,0) képletre számítva: számított C: 63,95% H: 7,75% N: 5,52% Cl: 6,99% talált 63,84% 7,79% 5,61% 7,00%

UV: k_max = 290 nm (ε = 29 866)

35. példa

R,S-T(4-Klór-fenil)-6-metil-3-(E)-/3-(ciklohexil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino/-l-(E)-heptén A 8. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az éterezést követően az epoxi csoportot N-(l -metil-etil)1 -metil-etil-amin helyett ciklohexil-aminnal reagáltatjuk. Nyeredék: 34,7 g (85,2%) fehér kristály Op.: 99 °C 2-(E)-buténdioát (2/1) O.p.: 155 °C

Analízis a C₂5H₃₇C1N₂O₄ (465,0) képletre számítva: számított C: 64,57% H: 8,02% N: 6,03% Cl: 7,63% talált 64,48% 8,04% 6,12% 7,61%

UV: X_max = 290 nm (ε = 31 782)

36. példa

R,S-l-(4-Klór-fenil)-6-metil-3-(E)-/2-hidroxi-3-(l-piperidinil)-propoxi-imino/-l-(E)-heptén

A 8. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az epoxi-csoportot ez esetben piperidinnel reagáltatjuk.

Nyeredék: 27,2 g (69,4%) sárga viszkózus olaj 2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 101-103 °C Analízis a C₂6H₃₇C1N₂O6 (509,0) képletre számítva: számított C: 61,34% H: 7,32% N: 5,50% Cl: 6,96% talált 61,25% 7,28% 5,44% 6,89%

UV: k_max = 291 nm (ε = 30 739)

37. példa l-(4-Fluor-fenil)-6-metil-3-(E)-/3-(N-piperidinil)-propoxi-imino/-l-(E)-heptén

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként 23,5 g (0,1 mól) l-(4-fluor-fenil)-6-metil-1 -(E)-hepten-3-on-(E)-oximot, alkilezőszerként

1- (3-klór-propil)-piperidint 17,5 g (0,11 mól) használunk. Nyeredék: 29,4 g (81,4%) viszkózus sárga olaj

2- (E)-buténdioát (1/1) O.p.: 127-128 °C

Analízis a C₂öH₃₇FN₂O5 (476,6) képletre számítva: számított C: 65,38% H: 7,81% N: 5,87% F: 3,98% talált 65,44% 7,80% 5,93% 3,89%

UV: X_max = 291 nm (ε = 27 747)

38. példa l-(4-Klör-fenil)-6-metil-3-(E)-/3-(N-morfolinil)-propoxi-imino/-l-(E)-heptén

Az 1. példa szerint járunk, azzal a különbséggel, hogy oximként 25,2 g (0,1 mol)l-(4-klór-fenil)-6-metil-l-(E)-heptén-3-on-(E)-oximot, alkilezéshez l-(3-klór-propil)-morfolint (18,0 g; 0,11 mól) használunk.

Nyeredék: 33,5 g (88,3%) viszkózus sárga olaj 2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 130-135 °C Analízis a C₂5H₃₅C1N₂O6 (495,0) képletre számolva:

számított C: 60,65% H: 7,13% N: 5,66% Cl: 7,16% talált 60,48% 7,11% 5,70% 7,05%

UV: k_max = 290 nm (ε = 28 054)

39. példa l-(4-klór-fenil)-6-metil-3-(Z)-/2-(2-N-metil-pirrolidinil)-etoxi-imino/-l-(E)-heptén

A 38. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az alkilezéshez 2-(2-klór-etil)-N-metil-pirrolidint (16,2 g: 0,11 mól) használunk.

Nyeredék: 13,2 g (36,5%) sárga olaj 2-(Z)-buténdioát O.p.: 142-145 °C Analízis a C₂5H₃₅C1N₂O5 (479,0) képletre számolva: számított C: 62,68% H: 7,37% N: 5,85% Cl: 7,40% talált 62,74% 7,49% 5,78% 7,42%

UV: k_max = 290 nm (ε = 32 050)

40. példa l-(4-Klór-fenil)-6-metil-3-(E)-/3-(N-pirrolidinil)-propoxi-imino/-1 -(E)-heptén A 38. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az alkilezéshez l-(3-klór-propil)-pirrolidint 16,0 g (0,11 mól) használunk.

Nyeredék: 29,2 g (80,5%) sárga viszkózus olaj 2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 115-118 °C Analízis a C25H35CIN2O5 (479,0) képletre számítva: számított C: 62,68% H: 7,37% N: 5,85% Cl: 7,40% talált 62,77% 7,43% 5,82% 7,38%

UV: k_max = 290 nm (ε = 31 034)

41. példa l-(4-Brómfenil)-6-metil-3-(3)-/(3-N-piperidinil)-propoxi-inino/-l-(E)-heptén A 6. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(4-brómfenil)-6-metil-l-(E)-heptén-3-on-(E)-oximot 28,6 g (0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 39,3 g (93,2%) sárga olaj 2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 122-124 °C Analízis a C₂₆H₃₇BrN₂O₅ (537,5) képletre számítva: számított C: 58,09% H: 6,94% N: 5,21% Br: 14,07% talált 57,75% 7,00% 5,17% 14,62%

UV: Z_max = 282 nm (ε = 29 780)

42. példa

Tabletta 25 mg hatóanyag-tartalommal Egy tabletta összetétele:

Hatóanyag 25,0 mg

Kukoricakeményítő 97,0 mg

Poli(vinil-pirrolidon) 175,0 mg

Magnézium-sztearát 3,0 mg

300,0 mg

Előállítás:

A hatóanyagot és a kukoricakeményítő keverékét 10-15%-os vizes poli(vinil-pirrolidon) oldattal nedvesítve granuláljuk, majd 40-50 °C-on megszárítjuk. A száraz granulátumot szitán ismételten átdörzsöljük talkummal, valamint magnézium-sztearáttal keveqük és tablettázzuk.

Egy tabletta tömege: 300,0 mg

HU 213 421 Β

43. példa

Tabletta 250 mg hatóanyag-tartalommal Egy tabletta összetétele:

Hatóanyag 250,0 mg

Laktóz 270,0 mg

Kukoricakeményítő 75,0 mg

Magnézium-sztearát 5,0 mg

600,0 mg

Előállítás:

A hatóanyagot, a laktózt és kukoricakeményítőt összekeverjük vizes nedvesítés közben és granuláljuk, majd szárítjuk 40-50 °C-on. A száraz granulátumot az előzőek szerint szitán átdörzsöljük és magnézium-sztearáttal, valamint talkummal keverjük és tablettázzuk. Egy tabletta tömege 600,0 mg

44. példa

Drazsé 25 mg hatóanyag-tartalommal Egy drazsémag összetétele:

Hatóanyag 25,0 mg

Kukoricakeményítő 245,0 mg

Talkum 18,0 mg

Zselatin 8,0 mg

Magnézium-sztearát 4,0 mg

300,0 mg

Előállítás:

A hatóanyag és a kukoricakeményítő granulálását 10%-os vizes zselatin oldatos nedvesítés után végezzük és 40-50 °C-on szárítjuk. A száraz granulátumot szitán ismételten átdörzsöljük, talkummal és magnézium-sztearáttal homogenizáljuk és 300,0 mg-os drazsémagokká préseljük.

45. példa

Drazsé 50,0 mg hatóanyag-tartalommal Egy drazsémag összetétele:

Hatóanyag 50,0 mg

Tejcukor 97,0 mg

Poli(vinil-pirrolidon) 2,0 mg

Magnézium-sztearát 1,0 mg

150,0 mg

Előállítás:

A granulátum elkészítése az előző példában leírtak szerint történik.

A drazsémag tömege: 150,0 mg

Előállítás:

A drazsémagokat ismert módon cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A kész drazsét méregmentes ételfestékkel a kívánt színűre színezzük és méhviasszal polírozzuk.

46. példa

Zselatin-kapszula 5,0 mg hatóanyag-tartalommal

Egy zselatin kapszula összetétele:

Hatóanyag 5,0 mg

Kukoricakeményítő 40,0 mg „Aerosil” 3,0 mg

Magnézium-sztearát 2,0 mg

50,0 mg

Előállítás:

Az anyagokat homogenizáljuk és megfelelő méretű zselatin-kapszulába töltjük.

47. példa

Zselatin-kapszula 25 mg hatóanyag-tartalommal Egy zselatin-kapszula összetétele:

Hatóanyag 25,0 mg

Kukoricakeményítő 265,0 mg „Aerosil” 6,0 mg

Magnézium-sztearát 4,0 mg

300,0 mg

Előállítás:

Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű zselatin-kapszulába töltjük.

48. példa

Zselatin-kapszula 50,0 mg hatóanyag-tartalommal Egy zselatin-kapszula összetétele:

Hatóanyag 50,0 mg

Laktóz 90,0 mg „Aerosil” 6,0 mg

Magnézium-sztearát 4,0 mg

150,0 mg

Előállítás

Az anyagokat homogenizálás után megfelelő méretű kapszulába töltjük.

49. példa

Zselatin-kapszula 250,0 mg hatóanyag-tartalommal Egy zselatin-kapszula összetétele:

Hatóanyag 250,0 mg

Laktóz 148,0 mg

Magnézium-sztearát 2,0 mg

400,0 mg

Előállítás:

Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű kapszulába töltjük.

50. példa

Injekció 25,0 mg hatóanyag-tartalommal Egy ampulla összetétele:

Hatóanyag 25,0 mg

Nátrium-klorid 5,0 mg cm³ kétszer desztillált vízben oldva.

HU 213 421 Β

Előállítás:

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk a megfelelő mennyiségű, injekció készítésére alkalmas, kétszer desztillált vízben. Az oldatot szűrés után ampullába töltjük és sterilizáljuk.

57. példa

Injekció 50,0 mg hatóanyag-tartalommal Egy ampulla összetétele:

Hatóanyag 50,0 mg

Nátrium-klorid 10,0 mg

Előállítás:

A szükséges mennyiségű kétszer desztillált vízben feloldjuk a hatóanyagot és a nátrium-kloridot és steril körülmények között ampullába töltjük.

52. példa

Kúp 250 mg hatóanyag-tartalommal Egy kúp összetétele:

Hatóanyag 250,0 mg

Zsírsav-glicerid 750,0 mg

1000,0 mg

A zsírsav-gliceridet megolvasztjuk és a hatóanyagot benne homogenizáljuk, majd formába öntjük. Egy kúp: 1000,0 mg tömegű 250,0 mg hatóanyag-tartalommal.

53. példa

Csepp 5% hatóanyag tartalommal

Hatóanyag	50,0 mg
Szorbitol	340,0 mg
Polietilén-glikol	100,0 mg
Citromsav	1,0 mg
Nátrium-citrát	3,0 mg
Ionmentes víz	505,0 mg
Ízesítő anyag	1,0 mg

1000,0 mg

Előállítás:

A szorbitot, a hatóanyagot, citromsavat és nátriumcitrátot propilén-glikol vizes oldatában oldjuk és oldódás után hozzáadjuk az ízesítő anyagot, majd szűrjük és csepp-adagoló üvegbe töltjük.

54. példa

I-(3,4-Diklórfenil)-6-metil-3-(E)-[(3-N-piperidinil-propil)-oxi-imino]-l-(E)-heptén

Az 37. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(3,4-diklórfenil)-l-heptén-3-on-(E)-oximot 28,5 g (0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 32,2 g (78,2%) viszkózus olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 138-139 °C

Analízis a C26H36CI2N2O5 (527,49) képletre számolva: számított C: 59,30% H: 6,90% Cl: 13,44% N: 5,37% talált C: 59,30% H: 6,90% Cl: 13,46% N: 5,37% UV: Z_maxl: 300,7 nm cl: 32 727

55. példa l-(3,4-Metiléndioxi-fenil)-6-metil-3-(E)-[(3-N-piperidinil)-propil-oxi-imino]-l-(E)-heptén

A 37. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-6-metil-l-(E)-heptén-3-on-(E)-oximot 26,0 g (0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 33,7 g (87,2%) viszkózus olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 139-141,5 °C.

Analízis a C27H38N2O7 (502,61) képletre számolva: számított C: 64,45% H: 7,86% N: 5,66% talált C: 64,45% H: 7,83% N: 5,69%

UV: Z_maxl: 329 nm cl: 21 760

UV: Z_max2: 300 nm ε2: 20 226

6.példa l-(4-Klórfenil)-6-metil-3-(E)-(2-dietilamino-etoxi-imino)-l-(E)-heptén

A 4. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az alkilezést 2-klór-N,N-dietil-etil-aminnal 14,9 g (0,11 mól) végezzük.

Nyeredék: 27,7 g (78,9%) sárga, viszkózus olaj 2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 112-113 °C Analízis a C24H35CIN2O5 (466,98) képletre számolva: számított C: 61,72% H: 7,55% Cl: 7,59% N: 6,01% talált C: 61,52% H: 7,63% Cl: 7,51% N: 6,02% UV: Ámaxl: 289 nm εΐ: 31 905

7. példa (R,S)-l-(4-Klórfenil)-6-metil-3-(E)-[(3-N-pirrolidinil-2-hidroxi)-propoxi-imino]-l-(E)-heptén

A 8. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az oxirán gyűrű nyitását N-(l-metil-etil-amin helyett pirrolidinnel 14,2 g (0,2 mól) végezzük.

Nyeredék: 20,2 g (62,8%) sárga, viszkózus olaj 2-(E)-buténdioát (2/1) O.p.: 132-133 °C Analízis a C23H33CIN2O4 (436,98) képletre számolva: számított C: 63,21% H: 7,61% Cl: 8,11% N: 6,41% talált C: 63,26% H: 7,52% Cl: 8,02% N: 6,51% UV: Z_maxl:290nmal:31 091

58. példa (R,S)-l-(4-Klórfenil)-6-metil-3-(E)-[(3-dimetil-amino-2-hidroxi)-propoxi-imino)]-l-(E)-heptén

A 8. példa szerint járunk el, azzal a különbségei, hogy az oxirán gyűrű nyitását dimetil-aminnal 13,5 g (0,3 mól) végezzük.

Nyeredék: 29,1 g (82,4%) sárga olaj 2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 116-117 °C Analízis a C23H33CIN2O6 (468,98) képletre számolva: számított C: 58,90% H:7,09% Cl: 7,56%N: 5,97% talált C: 58,97% H:7,12% Cl: 7,35%N: 5,82% UV: X_maxl: 292 nmei: 32755

59. példa (R,S)-l-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-3-(E)-[(3-N-piperidinil-2-hidroxi)-propoxi-imino)]-l-(E)-heptén A 8. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(4-metoxi-fenil)-6-metil-l-(E)-heptén-3-on-(E)-oximot 24,7 g (0,1 mól) használunk, az

HU 213 421 Β oxirán gyűrű nyitását piperidinnel 17,0 g (0,2 mól) végezzük.

Nyeredék: 34,8 g (89,6%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 129-131 °C

Analízis a C₂₇H₄oN₂0₇ (504,63) képletre számolva: számított C: 64,26% H: 7,99% N: 5,55% talált C:64,30% H: 7,95% N:5,56%

UV: X_max, : 296 nm el: 28 926

60. példa (R,S)-l-(3,4-diklórfenil)-6-metil-3-(E)-[(3-N-pirrolidinil-2-hidroxi)-propoxi-imino)]-l-(E)-heptén

A 57. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oximként l-(3,4-diklórfenil)-6-metil-l-(E)-neptén-3-on-(E)-oximot 28,6 g (0,1 mól) használunk. Nyeredék: 34,6 g (83,8%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 110-111 °C

Analízis a C₂₅H₃₄C1₂N₂O₆ (529,47) képletre számolva: számított C: 56,72% H: 6,47% Cl: 13,9% N: 5,29% talált C: 56,50% H: 6,53% Cl: 13,22% N:5,39% UV:X_maxl: 292 nm ε,: 30 029 /•max2:231nm ej: 17 694

61. példa (RS)-l-(3,4-Diklórfenil)-6-metil-3-(E)-[(3-ciklopropil-amino-2-hidroxi)-propoxi-imino]-l-(E)-heptén

A 60. példa szerint járunk el különbséggel, hogy az oxirán gyűrű nyitását pirrolidin helyett ciklopropilaminnal 11,4 g (0,2 mól) végezzük.

Nyeredék: 29,1 g (72,8%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát(l/l) O.p.: 117-119 °C

Analízis a C₂₄H₃₂C1₂N₂Oö (515,44) képletre számolva: számított C : 55,94% H: 6,26% Cl: 13,76% N: 5,44% talált C : 55,80% H: 6,18% Cl: 13,49% N: 5,54% UV: X_maxl : 292 nm ε,: 31 484

X_max2:231nm εμ 18 192

62. példa (R,S)-I-(4-Klórfenil)-5-metil-3-(E)-[(3-N-piperidinil-2-hidroxi)-propoxi-imino)]-l-(E)-hexén

A 60. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, -oximként l-(4-klórfenil)-5-metil-l-(E)-hexén-3-on-(E)-oximot 23,7 g (0,1 mól) használunk.

Nyeredék: 29,9 g (84,8%) sárga olaj

Oxalát (1/1) O.p.: 118-120 °C

Analízis a C₂₃H₃₃C1N₂Ö6 (468,9g) képletre számolva: számított C: 58,90% H: 7,09% Cl: 7,57% N: 5,97% talált C: 58,62% H: 7,01% Cl: 7,42% N: 6,02% UV: Á_maxi : 224 nm ε,: 13 817

Ánax2: 292 nm ε₂: 32 373

63. példa (R,S)=l-(3,4-Diklór-fenil)-6-metil-3-(E)-[(3-N-piperidinil-2-hidroxi)-propoxi-imino)]-l-(E)-heptén

A 60. példa szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy az oxirán gyűrű nyitását pirrolidin helyett piperidinnel 17,0 g (0,2 mól) végezzük.

Nyeredék: 34,9 g (81,6%) sárga olaj

2-(E)-buténdioát (1/1) O.p.: 134-135 °C

Analízis a C₂6H₃₆C1₂N₂O6 (543,49) képletre számolva:

számított C: 57,45% H: 6,68% Cl: 13,05% N: 5,16% talált C: 57,55% H: 6,73% Cl: 12,92% N: 5,25% UV:^, : 292 nm ε, : 31 689

X_max2: 231 nm ε₂: 18 796

64. példa (R,S)-l-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-3-(E)-[(3-dimetilamino-2-hidroxi)-propoxi-imino)]-(E)-heptén

A 59. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az oxirán gyűrűt piperidin helyett dimetil-aminal 13,5 g (0,3 mól) nyitjuk fel.

Nyeredék: 21,93 g (68,0%) sárga olaj

Oxalát (1/1) O.p.: 122-124 °C

Analízis a C₂₂H₃₄N₂O₇ (438,53) képletre számolva: számított C: 60,25% H: 7,82% N: 6,38% talált C: 60,39% H: 7,88% N: 6,47%

UV: λ™*, : 224 nm ε,: 13 766 /-max2^: 292 nm ε₂: 32 571

65. példa (R,S)-l-(4-Klór-fenil)-5-metil-3-(E)-[(3-dimetilamino-2-hidroxi)-propoxi-imino)]-l-(E)-hexén

A 62. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az oxirán gyűrűt piperidin helyet dimetil-aminnal 13,5 g (0,3 mól) nyitjuk.

Nyeredék: 26,3 g (83,9%) sárga olaj

Oxalát (1/1) O.p.: 121-123 °C

Analízis a C₂oH₂₉C1N₂06 (428,92) képletre számolva: számított C: 56,00% H: 6,82% Cl: 8,27% N: 6,53% talált C: 56.10% H: 6,79% Cl: 8,13% N: 6,61% UV: ^_maxi : 226 nm εμ 12 910 ^max2:297 nm ε₂: 26 141

66. példa

R,S-l-(4-Klórfenil)-6-metil-3-(E)-[(3-N-metil-amino-2-hidroxi)-propoxi-imino]-l-(E)-heptén

A 8. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az oxirán gyűrű nyitását 6,2 g (0,2 mól) metil-aminnal végezzük.

Nyeredék: 29,3 g (86,7%) sárga olaj

Analízis a C₂₂H₃|C1N₂0ő (454,96) képletre számolva: számított C: 58,08% H: 6,87% Cl: 7,79% N: 6,16% talált 57,80% 6,84% 7,81% 6,13%

UV: X_maxl: 291 nm ε,: 31 299

67. példa

R,S,-l-(4-Klórfenil)-6-metil-3-(E)-[(3-N-hexil-2-hidroxi)-propoxi-imino]-l-(E)-heptén

A 8. példa szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy oxirán gyűrű nyitását 20,2 g (0,2 mól) 1-amino-hexánnal végezzük.

Nyeredék: 34.93 g (85,4%) viszkózus olaj (E)-2-buténdioát (2:1) O.g.: 119-121 °C Analízis a C₂5H₃9C1N₂O₄ (467.05) képletre számolva: számított C: 64,29% H: 8,42% Cl: 7,59% N: 6,00% talált 64,70% 8,50% 7,32% 6,08%

UV:_xmaxl: 291 nme,: 32767

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű bázisos éterek, sztereo- és optikai izomerjeik és azok lehetséges keverékei és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, - a képletben

R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy C1-4 alkoxicsoportot, vagy együttesen 3,4-metilén-dioxi-csoportot képvisel,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R³ hidrogénatomot, C1-4 alkil- vagy hidroxil-csoportot képvisel,

A vegyértékvonalat vagy -CH₂-csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ jelentése hidroxilcsoport, akkor A jelentése -CH₂-csoport,

R⁴ ésR⁵ jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R⁴ és R⁵ nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot, vagy

R⁴ és R⁵ együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4—7 szénatomos polimetiléniminocsoportot jelent, amelyben legfeljebb egy metiléncsoport helyén egy oxigénatom, kénatom vagy -NH-csoport állhat, és ez az -NH-csoport 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy

R⁴ jelentése metilcsoport és egyidejűleg A az -N-R⁵csoporttal együttesen pirrolidinilcsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy

a) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, melyeknek (I) általános képletében R³ hidrogénatomot vagy Ci_4 alkilcsoportot képvisel, és A, R¹, R², R⁴, R⁵ és R jelentése a fent megadott, valamely (II) általános képletű oximot - a képletben X = N-OH-csoportot jelent és R¹, R² és Rjelentése a fent megadott - vagy savaddíciós sóját valamely (III) általános képletű szubsztituált alkánnal - a képletben D halogénatomot, R³ hidrogénatomot vagy C]_4 alkilcsoportot képvisel, A jelentése a fent megadott és R⁶ valamely (IV) általános képletből levezethető csoport - e képletben R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott és R⁷ vegyértékvonalat képvisel -, vagy annak savaddíciós sójával reagáltatunk bázikus kondenzálószer j elenlétében;

vagy

b) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, melyeknek (I) általános képletében R³ hidroxilcsoportot, A-CH2-csoportot képvisel, és R¹, R², R⁴, R⁵ és R jelentése a fent megadott, valamely (II) általános képletű oximot - a képletben X = =N-OH-csoportot jelent és R¹, R² és Rjelentése a fent megadott - valamely (III) általános képletű halogénvegyülettel - a képletben D halogénatomot jelent, az A-R⁶ és R³ csoportok pedig együttesen CH2-O-csoportot jelentenek - reagáltatunk bázikus kondenzálószer jelenlétében, és a kapott (V) általános képletű epoxi-vegyületet - a képletben R¹, R² és Rjelentése a fent megadott valamely (IV) általános képletű aminnal - a képletben R⁷ hidrogénatomot képvisel, R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott - reagáltatjuk, végül kívánt és lehetséges esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a sóformájában kapott vegyületből a bázist felszabadítjuk.

(Elsőbbsége: 1993.04.09.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként valamely alkálifémet - célszerűen nátriumot -, alkálifém-amidot - célszerűen nátrium-amidot -, alkálifém-hidridet - célszerűen nátrium-hidridet -, alkálifém-hidroxidot - célszerűen nátrium-hidroxidot - vagy szerves bázist - célszerűen piridint - alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1993.04.09.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért oldószerben vagy oldószerelegyben, előnyösen alifás alkoholban, benzolban vagy annak valamely homológjában, valamely éterben (pl. tetrahidrofürán, dibutil-éter), dimetil-formamidban, dietil-acetamidban, vagy ezek keverékeiben hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1993.04.09.)
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását inért vagy relatíve inért oldószerben - célszerűen benzolban, toluolban vagy dimetil-formamidban - hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1993.04.09.)
5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzaljellemezve, hogy az (λ/) általános képletű vegyület aminálását inért oldószerben - előnyösen alkoholban vagy acetonitrilben - végezzük.

(Elsőbbsége: 1993.04.09.)
6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen az elegy forráspontján hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1993. 04. 09.)
7. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R és A jelentése az 1. igénypontban megadott -, mint hatóanyagot inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket galenikus formára hozzuk.

(Elsőbbsége: 1993. 04. 09.)
8. (I) általános képletű - ahol a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R és A jelentése az 1. igénypontban megadott - bázisos éterek, sztereo- és optikai izomeijeik azok lehetséges keverékei és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.

HU 213 421 Β (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, amelyeknek (II) általános képletében R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, R³ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel, R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül C14 csoportot jelent, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidinil- vagy pirrolidinil-csoportot alkot, és A és R jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ jelentése hidroxilcsoport, akkor A jelentése -CH2-csoport, sztereo és optikailag aktív izomerjeik és azok lehetséges keverékei, és savaddíciós sóik.

(Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
10. Az alábbi 8. vagy 9. igénypont szerinti vegyületek: l-fenil-5-metil-3-(E)-[2-(dimetil-amino)-etoxi-imino]-l-(E)-hexén, l-(4-klór-fenil)-6-metil-3-(E)-[3-(N-piperidinil)-propoxi-imino]-1 -(E)-hexén, l-(4-klór-fenil)-3-(E)-[2-(N-piperidinil)-etoxi-imino]-l-(E)-nonén, (R,S)-1 -(4-klór-fenil)-6-metil-3-(E)- [2-hidroxi-3 -(1 -piperidinil)-propoxi-imino] -1 -(E)-heptén, l-(4-fluor-fenil-6-metil-3-(E)-[3-(N-piperidinil)-propoxi-imino)-1 -(E)-heptén, l-(4-klór-fenil)-6-metil-3-(Z)-[2-(2-N-metil-pirrolidin-il)-etoxi-imino)-1 -(E)-heptén, l-(4-klór-fenil)-6-metil-3-(E)-[3-(N-pirrolidinil/-propoxi-imino]-1 -(E)-heptén, sztereo és optikailag aktív izomeijeik és azok lehetséges keverékei, és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
11. Gyógyászati készítmény, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként valamely 8. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas inért, szilárd vagy folyékony hordozóanyagot tartalmaz.