CN1100716A - 碱性醚及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)新的药用抗溃疡和抗焦虑碱 性醚，其制备方法和药物组合物，在治疗疾病和制备 药物组合物方面的用途，其中R1和R2，R，R3，A，R4，R5 如说明书中所述。

Description

本发明涉及新的、药物活性碱性醚，其制备方法，含该醚的药物组合物，所述碱性醚用于治疗疾病以及制备适于治疗疾病的药物组合物的用途。
本发明一方面提供了新的通式（Ⅰ）的碱性醚，其立体和旋光异构体及其可能的混合物，其酸加成盐和季铵衍生物，
其中
R1和R2独立地为氢、卤素或C1-4烷氧基，或者它们一起表示3，4-亚甲二氧基
R表示C1-8烷基，
R3表示氢、C1-4烷基或羟基，
A表示共价键或亚甲基，
R4和R5独立地为氢、C1-12烷基或C2-12链烯基，或者
R4和R5与相邻的氮原子一起形成4至7元环，它可随意地含有氧、硫或另外的氮原子，后者可以带有苯基、苄基或C1-4烷基取代基。
本发明化合物具有有价值的抗溃疡和抗焦虑活性。
本说明书中所用术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。术语“链烯基”是指含有指定碳原子数的直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-己烯基等。术语“烷氧基”是指含1-4个碳原子的烷基醚基，例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。术语“卤原子”包括所有四种卤原子（氟、氯、溴和碘）。所述“4-7元环”芳族或部分或完全饱和的杂环含有氮以及任意地含有氧、硫或另外的氮原子作为杂原子（例如哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基等）。
在优选的有代表性的通式（Ⅰ）化合物中，R1和R2独立地为氢或卤素，R3表示氢或羟基，R4和R5独立地为C1-4烷基或者一起形成哌啶基或吡咯烷基，并且A和R如上所述。
特别优选的有代表性的通式（Ⅰ）化合物是下列衍生物：
1-苯基-5-甲基-3-（E）-[2-（二甲基氨基）-乙氧基亚氨基]-1-（E）-己烯，
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[3-（N-哌啶基）-丙氧基亚氨基]-1-（E）-己烯，
1-（4-氯苯基）-3-（E）-[2-（N-哌啶基）-乙氧基亚氨基]-1-（E）-壬烯，
（R，S）-1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[2-羟基-3-（1-哌啶基）-丙氧基亚氨基]-1-（E）-庚烯，
1-（4-氟苯基）-6-甲基-3-（E）-[3-（N-哌啶基）-丙氧基亚氨基]-1-（E）-庚烯，
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（Z）-[2-（2-N-甲基-吡咯烷基）-乙氧基亚氨基]-1-（E）-庚烯，
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[3-（N-吡咯烷基）-丙氧基亚氨基]-1-（E）-庚烯，
其立体和旋光异构体及其可能的混合物，其酸加成盐和季铵衍生物。
某些带有碱性基团作为取代基的烷氧基亚氨基衍生物是本领域已知的，但是其化学结构和药物活性与本发明的化合物不同。
式（a）的芴衍生物“IPS-339”具有β-肾上腺素能阻滞作用。
Figure 941039277_IMG8
已知称为Falintolol的式（b）的甲基环丙基酮衍生物具有β-肾上腺素能阻滞活性。
Figure 941039277_IMG9
已知称为Paradoxime的式（c）化合物具有降低血压的活性。
Figure 941039277_IMG10
Peraclopone（式d化合物）可降低脂含量。
英国专利说明书1493222描述了具有局部麻醉和抗帕金森病活性。
Figure 941039277_IMG12
比利时专利说明书886471描述了式（Ⅵ）化合物，
Figure 941039277_IMG13
其中L表示苯并噻吩基，而B表示仲氨基。该化合物具有β-肾上腺素能阻滞和抗心律失常活性。
已公开的PCT专利申请8402908涉及喹诺酮肟（carbostiryl ketoxime）衍生物，该衍生物不仅具有β-肾上腺素能阻滞活性，而且具有抗青光眼活性。
比利时专利说明书838440描述了式（Ⅵ）的具有β-肾上腺素能阻滞作用、降血压和治疗心血管病的化合物，其中L表示多环（例如芴、1，2-二氢化茚、xanthane、四氢化萘等）或苯基或萘基酮，并且B总是表示仲氨基。
US  4652586涉及式（Ⅵ）化合物，其中L是芴，而B是仲氨基。该化合物降低眼内压并具有选择性β-两种肾上腺素能拮抗作用。
欧洲专利说明书82058描述了式（f）化合物，
其中R1表示环己基、苯基、苄基或C1-4烷基，R2表示哌啶基，并且R3和R4各自表示直链或支链C1-4烷基，或者R3和R4与其接氮原子一起形成4-7元饱和杂环，该环可随意含有另外的氮原子或氧原子，n是1-4的整数。该化合物具有解痉和抗组胺活性。
欧洲专利说明书82059涉及式（g）的肟醚衍生物，
Figure 941039277_IMG15
其中R1和R2各自表示氢、卤素或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成亚甲二氧基，R3是氢或苯基，后者带有C1-4烷基或卤素取代基，R4表示氢而R5是甲基，或者R4和R5一起表示含3个碳原子的烷基链，R6表示氢或甲基，Y1和Y2各自表示C1-4烷基或者一起形成含4-7个碳原子的亚烷基链，该链可含有氧或氮原子，n是1-4的整数。该化合物具有解痉和抗组胺性质，并适用于治疗心血管疾病。
新的通式（Ⅰ）的碱性醚的化学结构不同于现有技术化合物，并且其活性是出人意料的。
本发明另一方面提供了通式（Ⅰ）的碱性醚、其立体和旋光异构体及其可能的混合物、其酸加成盐和季铵衍生物的制备方法，该方法包括
a）将通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的羟胺反应或在碱存在下与其酸加成盐反应，
Figure 941039277_IMG16
其中X表示氧或硫，而R1、R2和R如上所述，
Figure 941039277_IMG17
其中D表示式H2N-O-基团，R6表示式（Ⅳ）基团，
Figure 941039277_IMG18
其中R4和R5如上所述，R7是共价键，而R3如上所述;或者
b）为了制备通式（Ⅰ）的化合物（其中R3表示氢或C1-4烷基，而R、R1、R2、R4和R5如上所述），将通式（Ⅱ）的肟（其中X表示式＝N-OH基团，而R1、R2和R如上所述）或其酸加成盐与通式（Ⅲ）的取代的烷（其中D表示卤素，R3表示氢或C1-4烷基，A如上所述，R6为式（Ⅳ）基团，式（Ⅳ）中R4和R5如上所述，且R7表示共价键）反应或与其酸加成盐在碱性缩合剂存在下反应;或者
c）为了制备通式（Ⅰ）的化合物（其中R3表示羟基，A为式-CH2-的基团，而R、R1、R2、R4和R5如上所述），将通式（Ⅱ）的肟（其中X表示式＝N-OH基团，R1、R2和R如上所述）或其酸加成盐与通式（Ⅲ）的卤代化合物（其中D表示卤素，A、R3和R6一起表示式-CH2-O-基团）在碱性缩合剂存在下反应，并且将所得的通式（Ⅴ）的环氧化合物
Figure 941039277_IMG19
其中R1、R2和R如上所述，与通式（Ⅳ）的胺（其中R7表示氢，而R4和R5如上所述）反应，并且如果可能和需要，将由此得到的通式（Ⅰ）化合物转化成其可药用酸加成盐或季铵衍生物，或者从其盐释出通式（Ⅰ）的碱，和/或分离立体和/或旋光异构体。
按照本发明的方法a），将在X位置含有氧或硫的通式（Ⅱ）化合物与其中D表示式H2N-O-基团的通式（Ⅲ）化合物或与其酸加成盐反应。本发明优选在惰性溶剂或在惰性溶剂混合物中进行。为此，可以使用例如醇（特别是乙醇）、吡啶或三乙胺。反应温度可以在很宽的范围内变化。该反应甚至可以在室温进行，但是根据我们的经验，在反应混合物的沸点下达到最佳反应速度。
按照本发明的方法b），制备在R3位置含有氢或C1-4烷基的通式（Ⅰ）化合物。为此，将其中X表示＝N-OH基的通式（Ⅱ）化合物与在D位置含有卤素的通式（Ⅲ）化合物或与其酸加成盐反应。该反应优选在惰性溶剂或在惰性溶剂的混合物中进行。该溶剂可以是例如醇（优选乙醇）、苯或其同系物（甲苯、二甲苯等）、醚（例如四氢呋喃或丁醚）、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺或其混合物。
该反应在碱性缩合剂存在下进行。为此，可以使用碱金属（优选钠）、氨基碱金属（优选氨基钠）、碱金属氢化物（优选氢化钠）和碱金属氢氧化物（优选氢氧化钠）。
反应温度可以在很宽的范围内，从25℃至所用溶剂的沸点之间变化。优选在70℃～130℃进行该反应。
按照本发明的方法c），其中R3表示羟基的通式（Ⅰ）化合物是通过下述方法制备的，即：将在X位置含有式＝N-OH基团的通式（Ⅱ）化合物与其中D是卤素的通式（Ⅲ）化合物反应，并将如此得到的通式（Ⅴ）化合物与通式（Ⅳ）的胺反应。通式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物的反应在惰性或相对惰性溶剂中、在碱性缩合剂存在下进行。作为惰性溶剂，优选使用苯、甲苯或二甲基甲酰胺。作为碱性缩合剂，可以使用氨基碱金属或碱金属氢化物，优选氨基钠或氢化钠，或有机碱，优选吡啶。当使用其他氨基碱金属或碱金属氢化物时当然可以得到同样的结果，而碱金属也可以用于同样的目的。在后一种情况下，醇如乙醇或丙醇是最优选的溶剂。如果用碱金属氢氧化物作为碱性缩合剂，水也是合适的溶剂。（在此情况下，水是相对惰性的溶剂，因为它经过较长反应时间后和在较高的压力下会与环氧环反应）。
如此得到的通式（Ⅴ）环氧化合物的胺化可以在惰性介质如醇（例如乙醇）或乙腈中进行，但是，如果使用较高沸点的胺进行该反应，该反应甚至可以不需使用任何溶剂来完成，因为胺也用作溶剂。
通过本身已知的方法，可以将通式（Ⅰ）的新的碱性醚转化成可药用酸加成盐或季铵衍生物。为了制备可药用酸加成盐，可以使用卤化氢、硫酸、磷酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、丙酸等。为了制备季铵化合物，将通式（Ⅰ）的化合物与适于季铵化的反应物，例如与烷基卤反应。
通式（Ⅰ）的新的碱性醚根据取代基的特性可以含有一个或两个不对称碳原子，因此也可将其制备成旋光体。本发明包括所有的外消旋和旋光体的通式（Ⅰ）化合物。如果制备成非对映异构体混合物形式的中间体或前体化合物，可以采用本身已知的方法将其分离成外消旋或旋光异构体，例如通过分馏、结晶、层析或者用旋光酸（如酒石酸、二苯甲酰酒石酸或樟脑磺酸）分成非对映异构体盐。
用作方法a）的原料、其中X表示氧或硫的通式（Ⅱ）化合物是已知的，并且可以例如按照Org.Syn.Coll.2，167（1943）中所述方法制备。用于同一反应方法的、在D位置含有式H2N-O-基团的通式（Ⅲ）化合物可以如J.Pharm.Sci.58，138（1969）中所述进行制备。
用于方法b）和c）的、其中X表示式＝N-OH基团的通式（Ⅱ）化合物可以按照Org.Syn.Coll.Vol.2，70（1943）中所述的方法制备。
用于方法b）和c）的、在D位置含有卤原子的通式（Ⅲ）化合物可以按照Helv.Chim.Acta 41，1072-1108（1958）和Beilstein17，1/v 20中所述方法制备。
已证明通式（Ⅰ）的新的碱性醚只有轻微的毒性，同时它们具有有价值的抗溃疡和抗焦虑活性。
本发明新化合物的生物活性由下列试验示出。
Ⅰ.毒性
该试验是使用10-22g重的CFLP白鼠，每剂量10只白鼠，按照Litchfield和Wilcoxon的方法[Litchfield，J.T.和Wilcoxon，F.W.：J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99（1949）]进行。以20cm3/kg的体积量口服试验化合物。治疗后观察动物14天。结果总结于表Ⅰ中。
表Ⅰ
对小鼠的急性毒性
化合物 LD50mg/kg
(实施例号)  i.p.  p.o.
17  100-300  >1000
9  160  >1000
3  100-300  500-1000
35  30-100  >1000
36  30-100  >1000
37  100-300  >1000
38  100-300  500-1000
40  100-300  1000
41  30-100  >1000
42  100-300  >1000
Ⅱ.抗溃疡活性
试验方法：
1.对猪胃的H+/K+-ATP-酶的抑制作用
按照Rabon和Sachs的方法[E.C.Rabon等人：Preparation of gastric H+K+-ATP-ase，Methods in Enzymology，157，649-651（1988）]进行该试验。在K+离子存在和不存在两种条件下测量所制备的酶活性。测量表示酶活性的磷释出差异。
2.按照Shay等人的方法[Shay，H.，Komarov，S.A.Fels，S.S.，Meranze，D.，Gruenstein，M.，Siplet，H.：Gastroenterology5，43-61（1945）]对大鼠进行胃酸分泌试验。结扎十二指肠后4小时，通过滴定测量所释出的胃酸含量。
3.按照Robert的方法[Robert，A.：Cytoprotection by prostaglandins.Gastroenterology 77，761-767（1979）]。用重200-250g的大鼠作为试验动物。将1cm3无水乙醇灌入胃中，使胃壁被侵蚀。测量损伤的长度和次数（损伤指数和次数），并计算与赋形剂处理动物相比的损伤抑制百分数。
4.测量壁细胞的14C-氨基嘌呤的积聚
从大鼠的胃制备胃粘膜细胞。通过断颈杀死Wistar大鼠（130-160g），迅速切除胃，并用盐水洗去胃中的东西。然后将胃外翻，充入链霉蛋白酶含量为2.5mg/ml的缓冲液。在碳合气充气（carbogen gassed）基质中将这些胃囊于37℃培养60分钟。然后在室温用磁性搅拌器轻轻搅拌该培养物45分钟，以分散仅从浆膜侧脱落（digested）的外翻胃粘膜的细胞。通过锥虫蓝排斥试验测定细胞的存活力。根据壁细胞的形态学特征测定壁细胞百分数。
可以由环状AMP、组胺（在3-异丁基-1-甲基黄嘌呤存在下）或氨基甲酰胆碱使以此方法制备的细胞产生酸。通过测量14C-氨基嘌呤的积聚评价酸的产生。未离解的弱碱可以渗透至细胞的含酸层（compartments）中。在此酸性层中，氨基嘌呤离解，并且对于这种离解形式，该膜是不可透的。因此，14C-氨基嘌呤在胞外和胞内空间之间的分布是细胞产生酸的间接定量指数[W.Schepp，J.SchmidtlerC.Tatge，V.Schusdziarra and M.Classen：Am.J.Physiol.259（Gastrointest.Liver Physiol.22）G646-G654，1990]。
结果
1.浓度大约30μM甚至或更低浓度的本发明化合物是所谓质子泵（H+/K+-ATP-酶）的有效抑制剂。据此可以预期，该化合物将适用于治疗溃疡。
表Ⅱ
对部分纯化的猪微粒体样品的H+/K+-ATP-酶的抑制作用
实施例
(化合物序号) IC50(μM)
17  >32
9  12
3  10
35  13
37  21
38  17
40  10
42  7
41  9
根据我们的检测，本发明化合物抑制了刺激胃酸分泌过程中通过大鼠壁细胞发生的氨基嘌呤积聚。实施例9化合物的ED50为0.05μM。
2.该化合物的细胞保护作用是显著的，并且根据文献[D.E.Wilson：Therapeutic aspects of prostaglandins in the treatment of peptic ulcer disease.Dig.Dis.Sci.31，42-46S（1986）]记载，该作用对于可能的治疗应用是有利的特征。
表Ⅲ
胃酸分泌抑制和细胞保护作用
化合物  胃酸分泌抑制  乙醇侵蚀  胃酸分泌抑制
(实施例 ED50mg/kg ED50和侵蚀抑制
号)  p.o.  p.o.  的比率
17  166  2.7  61.4
9  107  5.9  18.1
3  50-150  2.5  >20
37  30-100  3-10  >10
38  37.7  1.3  29.0
40  <100  0.9  <100
41  <100  2.0  <50
甲氧磺唑  3.9  4.5  0.9
甲氰咪胍  59.1  100-200  0.3-0.6
哌吡二氮
Figure 941039277_IMG20
7.9 18.6 0.4
硫糖铝  -  69.0  -
从上述试验结果可以确定，本发明化合物仅有轻微的毒性，同时可在其剂量比毒性剂量（LD50）低3-30倍下抑制胃酸分泌。从乙醇侵蚀试验得到的低ED50值可以看出，该试验化合物的细胞保护作用远高于其胃酸分泌抑制活性。本发明化合物在某种程度上是比甲氧磺唑（omeprazole）或哌吡二氮
Figure 941039277_IMG21
低效的胃酸分泌抑制剂，但是从抑制乙醇引起的胃壁侵蚀来说，其效力高于两种参照物质。由此可见，新化合物的作用机理不同于具有抗溃疡活性的已知物质。由胃酸分泌抑制/侵蚀抑制比率所证明的这种区别是非常有利的，特别是在治疗胃壁损伤同时伴有产酸减少（例如因酒精中毒引起的胃病）的人类疾病方面很有利。
Ⅲ.抗焦虑、镇静活性
本发明化合物具有抗焦虑作用，而同时它们不具有任何镇静、自发运动活性降低的副作用。某些化合物以高剂量使用时也具有轻微的精神抑制作用。
1.抗焦虑作用
1.1.Vogel试验（饮水竞争试验）
采用Vogel等人的方法进行抗焦虑作用试验。分别使160-180g体重的雄性Wistar大鼠禁食和禁水24小时和48小时，在试验开始前半小时腹膜内注射试验物质和载体物质。实验室中的动物通过一根插入的管饮水。在大鼠各自舐水20次后，该装置通过饮水管发出2mA的电击。5分钟内，动物对电击产生耐受性，以解渴的次数计数。治疗效果以耐受电击的增加%表示。测定每一试验化合物的最小有效剂量（MED）[Volge.J.R.，Beer，B.，Clody，D.E.：Psychopharmacologia（Berl.）21，1（1971）]。如此得到的数据总结于表Ⅳ中。
表Ⅳ
化合物  MED(mg/kg)
(实施例序号)
21  0.03
19  10.0
18  1.0
17  30.0
15  3.0
14  10.0
13  >30.0
10  0.1
5  >30.0
7  3.0
1  30.0
9  >30.0
安宁(Meprobamate)  25
在上述试验过程中，已证明通式（Ⅰ）范围内的几种化合物比参照化合物更具活性，或者显示了与安宁同样数量级的活性。
该组结构中最具活性的实施例21和10的化合物又以其他抗焦虑模型进行了详细检测。
1.2.对大鼠进行升高的十字迷宫试验
该试验用升至50cm高的木制十字迷宫进行。将彼此相对的两个臂在40cm高处沿着其较长一侧在端点处封口。另外两个臂没有壁（开放的臂）。中心的15×15cm部分是开放的，用220-260g重的Sprague Dawley雄性大鼠作为试验动物。在预先治疗持续60分钟后，将试验动物放在迷宫的中心部分。观察5分钟并记录下列参数：
-在开放臂中花费的时间
-在封闭臂中花费的时间
-进入开放臂的次数
-进入封闭臂的次数
药物的作用以在开放臂中花费的时间和进入开放臂的次数的增加百分数表示。计算每种物质引起在开放臂中花费的时间显著增加的最小有效剂量[Pelow，S.，Chopin，P.，File，S.E.，Briley，M.：J.Neurosci.Methods 14，149-167（1985）]。
数据示于表Ⅴ中。
表Ⅴ
化合物  MED(mg/kg)
(实施例序号)  p.o.
21  1.0
10  10.0
安宁  >10.0
为了确定是否抗焦虑活性伴随着镇静副作用，还研究了该化合物对自发运动活性的影响。
2.镇静作用
2.1.对自发运动活性的影响
按照Borsy等人的方法进行该试验。口服不同剂量的试验化合物以每组3只小鼠的各组进行试验。然后将试验动物置于10通道Dews系统装置中。对30分钟内该装置中红外光束中断的次数计数。从这些数据，借助回归线测定50%抑制剂量（IC50）[Borsy，J.，Csanyi，E.，Lázár，I.：Arch.Int.Pharmacodyn.124，1（1960）]。该数据示于表Ⅵ中。
表Ⅵ
化合物 ID50(mg/kg)
(实施例序号)
21  >100
19  >100
18  100mg/kg,54%抑制
17  >100
15  >100
14  >100
13  >100
10  >100
5  >100
7  >100
1  >100
9  >100
Chlorodiazepoxide  56
苯甲二氮
Figure 941039277_IMG22
23
从上表中的数据可以看出，本发明化合物在抗焦虑剂量间隔内不具有镇静、影响自发运动活性的作用。
3.精神抑制作用
条件回避应答抑制
通过已知的条件回避反射的抑制作用测量精神抑制（神经安定）作用。在试验开始时，该研究所用雄性Wistar大鼠体重为120-150g。用梭形盒（shuttle box）作为实验装置，它由两部分组成，每部分为24×24.5×23cm，由一个具有6×9cm阀门的壁隔开。在对合适的警告刺激应答中，为了避免痛击（非条件性）刺激，盒中的动物通过阀门从一部分跑到另一部分。用一束白光（1Hz）闪15秒对动物实际所在地施以警告，即条件刺激（CS）。在条件刺激的后5秒内，以0.6mA电击的形式随机地对爪子施以非条件刺激（US）。在CS和US过程中，动物从盒子的一部分移到另一部分被分别定义为回避和逃避应答。两种应答都终止了实际刺激并停止试验。直到下一次试验所消逝的时间（试验间间隔，ITI）为15秒。每日进行一次实验，每个实验由80次试验组成。学习的效应以成功回避的百分数表示。用具有稳定的条件反射和至少75%学习效应的动物检测神经安定药物的作用。每周一次，在于梭形盒中测量前一小时给药。为了计算神经安定作用（50%抑制剂量，ID50），将治疗后所得结果与前一天（对照）所得结果进行比较。所得数据示于表Ⅶ中。
表Ⅶ
精神抑制作用
化合物  条件反射的抑制(%),
(实施例序号)  30mg/kg p.o.
21 7++
19  19
18  12
17 40++
15  11
14 18++
13 12++
10 13++
5 16++
7 22++
1 10++
9 16++
甲硫哒嗪 ID50=108.0
++＝P＜0.05（用两份样品进行试验）
只有一种试验分子（实施例17的化合物）显示了略微的条件反射抑制活性。
归纳来说，可以确定，本发明化合物是导致酸产生的酶的有效抑制剂。它们在体内还具有重要的胃酸分泌抑制作用。通式（Ⅰ）中某些化合物的细胞保护活性是显著的，并且不依赖于质子泵抑制作用。该类分子的毒性特征是有利的，因为ED50值比急性LD50值低100-1000倍。因此，发现了具有质子泵抑制活性和细胞保护活性的新化合物，这些化合物
a）与迄今为止已知具有相似作用的分子在化学结构上基本不同，因此不能根据化学结构预知这些性质;
b）具有酶抑制活性，该活性在所用实验条件下为μM量级;
c）具有显著的细胞保护作用，这种作用不依赖于质子抑制泵活性。
这些分子在某些动物模型中显示了精神抑制活性，其最具特征的性能是在不对自发运动活性产生任何影响的条件下的抗焦虑活性。就人类治疗而言，该特性是首要的，因为它表明本发明化合物适用于治疗不同的恐惧反应、一般性的焦虑症或外伤后的紧张，而不会降低警惕性和不具有镇静作用。
本发明另一方面提供了药物组合物，它含有与合适的惰性固体或液体药物载体混合的、作为活性成分的至少一种通式（Ⅰ）化合物或其药用酸加成盐和/或季铵衍生物。
按照本身已知的方法，通过将活性成分与合适的惰性固体或液体载体或稀释剂混合并将该混合物制成盖伦制剂形式，可以制备本发明药物组合物。
通式（Ⅰ）化合物优选以片剂或糖衣片的形式用于口服治疗。日剂量根据几种因素（例如活性成分的活性、患者的病症及年龄、疾病的严重程度等）可以在很宽的范围内变化。口服剂量一般为1-300mg/天。需要强调的是，上述剂量仅仅是参考性的，具体服用剂量总是需要由治疗医师来决定。
通式（Ⅰ）化合物也可以以溶液或悬浮液的形式用于治疗。它们可以用作制备药物组合物的活性成分，该药物组合物适于治疗胃酸过多引起的疾病（胃或十二指肠溃疡）、治疗由消炎药（糖皮质激素、水杨酸衍生物）引起的胃粘膜疾病，或者适用于减轻由酒精中毒引起的胃病。
本发明另一方面提供了用通式（Ⅰ）化合物或其可药用盐和/或季铵衍生物制备具有特定溃疡抑制活性和抗焦虑活性的药物组合物的用途。
本发明另一方面提供了抑制溃疡和治疗焦虑的方法，该方法包括给患者服用有效量的通式（Ⅰ）化合物或其可药用盐。
通过下列非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1
1-苯基-3-（E）-[2-（二乙基氨基）-乙氧基亚氨基-1-（E）-己烯
在二甲基甲酰胺和苯的混合物中，将1-苯基-1-（E）-己烯-3-酮-（E）-肟（18.5g;0.1mole）用氢化钠（4.8g;0.1mole，50%油分散体）转化成盐，该盐在40-60℃与2-氯-N，N-二乙基乙胺（14.9g;0.11mole）缩合。持续搅拌，直至经薄层层析（Kieselgel GF254，洗脱剂：正己烷和二噁烷的4∶1混合物，UV）在反应混合物中不能检测到该肟。将反应混合物用水洗涤，用0.1N盐酸溶液萃取，用氢氧化铵水溶液沉淀，萃取并蒸发。
产量：27.2g（94.5%）黄色粘状的油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：88-90℃
对式C22H32N2O5（404.5）的分析：
计算值：C%＝65.32  H%＝7.97  N%＝6.93
实测值：C%＝65.53  H%＝7.89  N%＝6.91.
UV：λmax＝291nm（ε＝31203）
实施例2
1-苯基-6-甲基-3-（E）-[2-（二乙基氨基）-乙氧基亚氨基-1-庚烯
按照实施例1所述方法进行，只是用21.7g（0.1mole）1-苯基-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟替代1-苯基-1-（E）-己烯-3-酮-（E）-肟。
产量：27.6g（87.3%）黄棕色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：105-107℃
对式C24H36N2O5（432.5）的分析：
计算值：C%＝66.64  H%＝8.39  N%＝6.48
实测值：C%＝66.53  H%＝8.32  N%＝6.44.
UV：λmax＝288nm（ε＝33744）
实施例3
1-（4-氯苯基）-3-（E）-[2-（N-哌啶基）-乙氧亚氨基]-1-（E）-壬烯
在100g 10%乙醇钠的乙醇溶液中，1-（4-氯苯基）-1-（E）-壬烯-3-酮-（E）-肟（26.5g;0.1mole）与1-（2-氯乙基）-哌啶（16.2g;0.11mole）在反应混合物的沸点反应。反应待续进行，直到按照实施例1所述方法不能在反应混合物中再检测到原料肟。然后蒸发该混合物，将产品沉淀并滤出。
产量：28.7g（76.5%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：114℃。
对式C26H27ClN2O5（493.0）的分析：
计算值：C%＝63.34  H%＝7.56  Cl%＝7.19  N%＝5.68
实测值：C%＝63.48  H%＝7.52  Cl%＝7.22  N%＝5.73.
UV：λmax＝289nm（ε＝30576）
实施例4
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[2-（N-哌啶基）-乙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例3所述方法进行，只是采用1-（4-氯苯基）-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟（26.6g，0.1mole）作为肟。
产量：29.6g（81.5%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：128-130℃。
对式C25H35ClN2O5（479.0）的分析：
计算值：C%＝62.68  H%＝7.68  Cl%＝7.40  N%＝5.85
实测值：C%＝62.59  H%＝7.73  Cl%＝7.40  N%＝5.83.
UV：λmax＝289nm（ε＝30417）
实施例5
1-苯基-6-甲基-3-（E）-[3-（二甲氨基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
在200cm3无水乙醇和75cm3吡啶的混合物中，将1-苯基-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮（20.2g;0.1mole）和O-[3-（二甲氨基）-丙基]-羟胺盐酸盐（19.1g;0.1mole）煮沸2小时。然后真空除去溶剂，在5℃用氢氧化钠水溶液（pH＝10）将残余物碱化，用二氯乙烷萃取该碱，然后对有机相进行干燥和蒸发。
产量：29.6g（97.8%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：108-109℃。
对式C23H34N2O5（418.5）的分析：
计算值：C%＝66.00  H%＝8.19  N%＝6.70
实测值：C%＝65.87  H%＝8.22  N%＝6.83.
UV：λmax＝285nm（ε＝27646）
实施例6
1-苯基-3-（E）-[3-（N-哌啶基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-己烯
按照实施例1所述方法进行，只是用1-（3-氯乙基）-哌啶（17.8g;0.1mole）替代2-氯-N，N-二乙基乙胺。
产量：30.2g（96.2%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：91-93℃。
对式C24H34N2O5（430.5）的分析：
计算值：C%＝66.95  H%＝7.96  N%＝6.51
实测值：C%＝66.94  H%＝7.96  N%＝6.55.
UV：λmax＝289nm（ε＝21693）
实施例7
1-（4-氯苯基）-3-（E）-[2-（二甲氨基）-乙氧亚氨基]-1-（E）-戊烯
将1-（4-氯苯基）-1-（E）-戊烯-3-酮-（E）-肟（21.0g;0.1mole）的二噁烷溶液滴加到氨基钾（5.5g，0.1mole）的100cm3二噁烷悬浮液中。当气体发生停止，将2-氯-N，N-二甲基乙胺（11.8g，0.11mole）的苯溶液加入该悬浮溶中。在60℃-80℃让混合物反应，直到按照实施例1所述的薄层层析法不能再检测到原料肟。然后用水洗涤反应混合物，用10%酒石酸水溶液萃取。向其中加入浓氢氧化铵水溶液，用二氯甲烷进行萃取，干燥并蒸发。
产量：23.5g（83.6%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：160-162℃。
对式C19H25ClN2O5（396.9）的分析：
计算值：C%＝57.40  H%＝6.35  Cl%＝8.93  N%＝7.06
实测值：C%＝57.30  H%＝6.38  Cl%＝8.95  N%＝7.11.
UV：λmax＝292nm（ε＝34736）
实施例8
（R，S）-1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-｛3-[二（1-甲基乙基）-氨基]-2-羟基丙氧亚氨基｝-1-（E）-庚烯
在二甲基甲酰胺和苯的混合物中，于25℃将1-（4-氯苯基）-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟（25.2g;0.1mole）用氢化钠（4.8g;0.1mole）转变成盐。当气体发生停止，将1-氯-2，3-环氧丙烷（10.2g;0.11mole）加入该悬浮液并在55℃至60℃使混合物反应5小时。然后用水洗涤，干燥、蒸发有机相。向该残余棕色油（26.1g）中添加100cm3无水乙醇和20.2g（0.2mole）N-（1-甲基乙基）-1-甲基乙胺并将混合物煮沸5小时。蒸发该溶液并按照实施例1所述的方法沉淀出产物。
产量：28.4g（69.5%）棕黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：88-90℃。
对式C27H41ClN2O5（525.0）的分析：
计算值：C%＝61.76  H%＝7.87  Cl%＝6.75  N%＝5.34
实测值：C%＝61.56  H%＝7.93  Cl%＝6.63  N%＝5.42.
UV：λmax＝289nm（ε＝28387）
实施例9
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[3-（N-哌啶基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例6所述的方法进行，只是采用1-（4-氯苯基）-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟（25.1g;0.1mole）作原料。
产量：34.4g（91.2%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：121-124℃。
对式C26H37ClN2O5（493.0）的分析：
计算值：C%＝63.34  H%＝7.57  Cl%＝7.19  N%＝5.69
实测值：C%＝63.32  H%＝7.51  Cl%＝7.24  N%＝5.72.
UV：λmax＝290nm（ε＝28269）
实施例10
1-苯基-5-甲基-3-（E）-[2-（N-哌啶基）-乙氧亚氨基]-1-（E）-己烯
按照实施例3所述方法进行，只是采用1-苯基-5-甲基-1-己烯-3-酮-（E）-肟（20.3g，0.1mole）作原料。
产量：22.8g（72.4%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：140-143℃。
对式C24H34N2O5（430.5）的分析：
计算值：C%＝66.95  H%＝7.96  N%＝6.51
实测值：C%＝67.03  H%＝7.89  N%＝6.46。
UV：λmax＝287nm（ε＝24627）
实施例11
1-苯基-3-（E）-[2-（N-吗啉基乙氧亚氨基]-1-（E）-戊烯
按照实施例1所述的方法进行，只是将1-苯基-1-（E）-戊烯-3-酮-（E）-肟（17.5g;0.1mole）用作原料并用N-（3-氯乙基）-吗啉（18.0g;0.11mole）替代2-氯-N，N-二乙基乙胺。
产量：25.0g（86.8%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：115-117℃。
对式C21H28N2O5（404.4）的分析：
计算值：C%＝62.36  H%＝6.98  N%＝6.93
实测值：C%＝62.43  H%＝6.87  N%＝6.95.
UV：λmax＝286nm（ε＝27290）
实施例12
1-（4-氯苯基）-3-（E）-[2-（N-哌啶基）-乙氧亚氨基]-1-（E）-己烯
按照实施例3的方法进行，只是将1-（4-氯苯基）-1-（E）-己烯-3-酮-（E）-肟（22.4g;0.1mole）用作原料。
产量：28.8g（86.0%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：161-163℃。
对式C23H31ClN2O5（451.0）的分析：
计算值：C%＝61.25  H%＝6.93  Cl%＝7.86  N%＝6.21
实测值：C%＝61.33  H%＝6.99  Cl%＝7.75  N%＝6.31.
UV：λmax＝289nm（ε＝32150）
实施例13
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[3-（二甲氨基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
在50℃-60℃，在50%氢氧化钾水溶液和10g二甲基亚砜的混合物中，1-（4-氯苯基）-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟（0.1mole;25.1g）与3-氯-N，N-二甲基丙胺反应3小时。萃取该产物并通过酸碱沉淀纯化该产物。
产量：30.8g（91.4%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：115-120℃。
对式C23H33ClN2O5（453.0）的分析：
计算值：C%＝60.98  H%＝7.31  Cl%＝7.83  N%＝6.18
实测值：C%＝61.01  H%＝7.28  Cl%＝7.86  N%＝6.21。
UV：λmax＝291nm（ε＝31252）
实施例14
1-苯基-3-（E）-[2-（二甲基氨基）-乙氧亚氨基]-1-（E）-戊烯
按照实施例7所述方法进行，只是其中将1-苯基-1-（E）-戊烯-3-酮-（E）-肟（17.5g;0.1mole）用作原料。
产量：17.0g（68.9%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：112-114℃。
对式C19H25N2O5（362.4）的分析：
计算值：C%＝62.97  H%＝7.23  N%＝7.73
实测值：C%＝63.05  H%＝7.12  N%＝7.68。
UV：λmax＝284nm（ε＝26774）
实施例15
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[2′-（二甲氨基）-乙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例4所述的方法进行，只是将2-氯-N，N-二甲基乙胺（11.9g;0.11mole）用作烷基化试剂。
产量：23.7g（73.4%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：149-151℃。
对式C22H31ClN2O5（438.9）的分析：
计算值：C%＝60.20  H%＝7.12  Cl%＝8.08  N%＝6.38
实测值：C%＝59.94  H%＝7.06  Cl%＝8.02  N%＝6.31.
UV：λmax＝289nm（ε＝28671）
实施例16
1-苯基-3-（E）-[3-（二甲氨基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-戊烯
按照实施例11所述的方法进行，只是将3-氯-N，N-二甲基丙胺（13.4g;0.11mole）用作烷基化试剂。
产量：20.7g（79.6%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：69-71℃。
对式C20H28N2O5（376.3）的分析：
计算值：C%＝63.81  H%＝7.50  N%＝7.44
实测值：C%＝63.72  H%＝7.53  N%＝7.45.
UV：λmax＝286nm（ε＝27519）
实施例17
1-苯基-5-甲基-3-（E）-[2-（二甲氨基）-乙氧亚氨基]-1-（E）-己烯
按照实施例7所述的方法进行，只是将1-苯基-5-甲基-1-（E）-己烯-3-酮-（E）-肟（20.3g;0.1mole）用作原料肟。
产量：20.1g（73.2%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：133-135℃。
对式C21H30N2O5（390.5）的分析：
计算值：C%＝64.59  H%＝7.74  N%＝7.17
实测值：C%＝64.18  H%＝7.82  N%＝7.21.
UV：λmax＝286nm（ε＝26696）
实施例18
（R，S）-1-苯基-3-（E）-[3-（二甲氨基）-2-甲基丙氧亚氨基]-1-（E）-戊烯
按照实施例16所述方法进行，只是其中将3-氯-2-N，N-三甲基丙胺（14.9g;0.11mole）用于烷基化。
产量：23.3g（84.9%）黄色油。
2-（Z）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：88-92℃。
对式C21H30N2O5（390.5）的分析：
计算值：C%＝64.59  H%＝7.74  N%＝7.17
实测值：C%＝64.63  H%＝7.80  N%＝7.19.
UV：λmax＝277nm（ε＝28176）
实施例19
（R，S）′-1-（4-氯苯基）-3-（E）-[3-（二甲氨基）-2-甲基丙氧亚氨基]-1-（E）-戊烯
按照实施例7所述的方法进行，只是其中将3-氯-2-N，N-三甲基丙胺（14.9g;0.1mole）用作烷基化试剂。
产量：23.7g（76.8%）黄色粘状油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：122-124℃。
对式C21H29ClN2O5（424.9）的分析：
计算值：C%＝59.36  H%＝6.87  Cl%＝8.35  N%＝6.59
实测值：C%＝59.17  H%＝6.94  Cl%＝8.23  N%＝6.66.
UV：λmax＝291nm（ε＝33817）
实施例20
1-（3-甲氧苯基）-3-（E）-[2-二（1-甲基乙基）-氨基-乙氧亚氨基]-1-（E）-己烯
按照实施例1所述的方法进行，只是其中将1-（3-甲氧苯基）-1-（E）-己烯-3-酮-（E）-肟（21.9g，0.1mole）用作原料肟并将N-（2-氯乙基）-N-（1-甲基乙基）-2-丙胺（18.0g;0.11mole）用作烷基化试剂。
产量：30.4g（87.8%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：130-132℃。
对式C25H38N2O5（462.6）的分析：
计算值：C%＝64.91  H%＝8.28  N%＝6.06
实测值：C%＝64.78  H%＝8.25  N%＝6.16.
UV：λmax＝280和322nm（ε＝18863和16048）。
实施例21
1-苯基-3-（E）-[3-（二甲氨基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-己烯
按照实施例1所述方法进行，只是其中将3-氯-N，N-二甲基丙胺（13.4g;0.1mole）用作烷基化试剂。
产量：26.6g（96.8%）黄棕色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：103-106℃。
对式C21H30N2O5（390.5）的分析：
计算值：C%＝64.59  H%＝7.74  N%＝7.18
实测值：C%＝64.50  H%＝7.82  N%＝7.16.
UV：λmax＝287nm（ε＝29527）。
实施例22
1-（2-甲氧基苯基）-3-（E）-[2-（二甲氨基）-乙氧亚氨基]-1-（E）-己烯
按照实施例1所述方法进行，只是其中将2-氯-N，N-二甲基乙胺（11.8g;0.1mole）用作烷基化试剂并将1-（2-甲氧苯基）-1-（E）-己烯-3-酮-（E）-肟（21.9g;0.1mole）用作原料肟。
产量：25.3g（87.3%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：115-117℃。
对式C21H30N2O6（406.4）的分析：
计算值：C%＝62.06  H%＝7.43  N%＝6.89
实测值：C%＝62.13  H%＝7.52  N%＝6.91.
UV：λmax＝287和318nm（ε＝18014和14705）。
实施例23
1-（4-甲氧基苯基）-3-（E）-[2-（二乙氨基）-乙氧亚氨基]-1-（E）-戊烯
按照实施例1所述方法进行，只是其中将1-（4-甲氧苯基）-1-（E）-戊烯-3-酮-（E）-肟（20.5g;0.1mole）用作原料肟。
产量：30.4g（83.4%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：114-116℃。
对式C21H32N2O6（420.5）的分析：
计算值：C%＝62.83  H%＝7.67  N%＝6.66
实测值：C%＝62.65  H%＝7.65  N%＝6.68.
UV：λmax＝308nm（ε＝23548）。
实施例24
1-（2-甲氧基苯基）-3-（E）-[3-（二甲氨基）-2-甲基-丙氧亚氨基]-1-（E）-戊烯
按照实施例18所述的方法进行，只是其中将1-（2-甲氧苯基）-1-（E）-戊烯-3-酮-（E）-肟（20.5g;0.2mole）用作原料肟。
产量：23.6g（77.4%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：130-132℃。
对式C22H32N2O6（420.5）的分析：
计算值：C%＝62.83  H%＝7.67  N%＝6.66
实测值：C%＝62.57  H%＝7.58  N%＝6.76.
UV：λmax＝278和314nm（ε＝14998和12394）。
实施例25
1-（4-甲氧基苯基）-3-（E）-[2-（二甲氨基）-乙氧亚氨基]-1-（Z，E）-戊烯
按照实施例1所述方法进行，只是其中将2-氯-N，N-二甲基乙胺（11.89g;0.11mole）用作烷基化试剂并将1-（4-甲氧苯基）-1-（E）-戊烯-3-酮-（E）-肟（20.5g;0.1mole）用作原料肟。
产量：17.5g（63.4%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：138-139℃。
对式C20H28N2O6（392.4）的分析：
计算值：C%＝61.21  H%＝7.19  N%＝7.14
实测值：C%＝61.33  H%＝7.11  N%＝7.08.
UV：λmax＝297nm（ε＝23469）。
异构体比例（Z）∶（E）＝4∶3。
实施例26
1-（4-氯苯基）-3-（E）-[2-（二乙氨基）乙氧亚氨基]-1-（E）-戊烯
按照实施例7所述方法进行，只是其中将2-氯-N，N-二乙基乙胺（14.9g;0.11mole）用作烷基化试剂。
产量：25.2g（81.73%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：162-165℃。
对式C21H29ClN2O5（424.9）的分析：
计算值：C%＝59.36  H%＝6.88  N%＝6.59
实测值：C%＝58.99  H%＝6.83  N%＝6.63.
UV：λmax＝288nm（ε＝34000）。
实施例27
1-（4-氯苯基）-3-（E）-[2-（二乙氨基）乙氧亚氨基]-1-（E）-己烯
按照实施例1所述方法进行，只是其中将1-（4-氯苯基）-1-（E）-己烯-3-酮-（E）-肟（22.0g;0.1mole）用作原料肟。
产量：28.0g（86.8%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：125-127℃。
对式C22H31ClN2O5（438.9）的分析：
计算值：C%＝60.26  H%＝7.13  Cl%＝8.09  N%＝6.39
实测值：C%＝60.27  H%＝7.21  Cl%＝8.11  N%＝6.43.
UV：λmax＝280nm（ε＝34589）。
实施例28
1-（4-氯苯基）-3-（E）-[2-（二甲氨基）-乙氧亚氨基]-1-（E）-己烯
按照实施例1所述方法进行，只是其中将2-氯-N，N-二甲基乙胺（11.8g;0.11mole）用作烷基化试剂并将1-（4-氯苯基）-1-（E）-己烯-3-酮-（E）-肟（22.0g;0.1mole）用作原料肟。
产量：23.4g（79.3%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：132-135℃。
对式C20H21ClN2O5（410.9）的分析：
计算值：C%＝58.46  H%＝6.62  Cl%＝8.63  N%＝6.82
实测值：C%＝58.58  H%＝6.67  Cl%＝8.55  N%＝6.79.
UV：λmax＝280nm（ε＝31474）。
实施例29
（R，S）-1-苯基-3-（E）-[3-（二甲氨基-2-甲基丙氧亚氨基]-1-（E）-丁烯
将1-苯基-1-（E）-丁烯-3-酮-（E）-肟（16.2g;0.1mole）、4.4g（0.11mole）氢氧化钠、200cm3甲苯和20cm3二甲基亚砜的混合物在设有Marcusson汽水阀的烧瓶中煮沸，直到水停止蒸馏。在80℃将所得到的钠盐与3-氯-2，N，N-三甲基丙胺（16.2g;0.12mole）缩合，直到按照实施例1所述的方法不能从反应混合物中再检测到原料肟。通过酸碱沉淀纯化该产物。
产量：22.7g（86.7%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：115-117℃。
对式C20H29N2O5（410.9）的分析：
计算值：C%＝63.64  H%＝7.68  N%＝7.43
实测值：C%＝63.58  H%＝7.51  N%＝7.55.
UV：λmax＝285nm（ε＝32603）。
实施例30
1-苯基-3-（E）-[3-（4-甲基-1-哌嗪基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-丁烯
按照实施例29所述方法，只是其中用1-氯丙基-4-甲基哌嗪（21.1g;0.12mole）替代3-氯-2，N，N-三甲基丙胺。
产量：27.7g（91.7%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：208-210℃。
对式C26H35N3O9（533.6）的分析：
计算值：C%＝58.53  H%＝6.67  N%＝7.87
实测值：C%＝58.61  H%＝6.71  N%＝7.83.
UV：λmax＝285nm（ε＝29983）。
实施例31
1-苯基-3-（E）-[3-（二甲氨基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-丁烯
按照实施例13所述方法进行，只是其中用1-苯基-1-（E）-丁烯-3-酮-（E）-肟（16.2g;0.1mole）替代1-（4-氯苯基）-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟。
产量：23.3g（94.2%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：117-119℃。
对式C19H27N2O5（363.44）的分析：
计算值：C%＝64.16  H%＝7.66  N%＝7.86
实测值：C%＝63.98  H%＝7.17  N%＝7.78.
UV：λmax＝285nm（ε＝31855）。
实施例32
1-苯基-6-甲基-3-（E）-[2-双-（1-甲基乙基）氨基-乙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例1所述方法，只是其中用1-苯基-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟（23.1g;0.1mole）替代1-苯基-1-（E）-己烯-3-酮-（E）-肟和用N-（2-氯乙基）-N-（1-甲基乙基）-2-丙胺（18.01g;0.11mole）替代2-氯-N，N-二乙基乙胺。
产量：31.1g（90.2%）黄色粘状油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：104-105℃。
对式C25H40N2O5（460.62）的分析：
计算值：C%＝67.79  H%＝8.75  N%＝6.08
实测值：C%＝67.85  H%＝8.48  N%＝6.19.
UV：λmax＝288nm（ε＝29969）。
实施例33
1-苯基-6-甲基-3-（E）-[3-（4-甲基-1-哌嗪基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例32所述方法进行，只是其中用1-氯丙基-4-甲基哌嗪（21.1g;0.12mole）替代N-（2-氯乙基）-N（1-甲基乙基）-2-丙胺。
产量：32.8g（91.9%）黄色粘状油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：206-211℃。
对式C30H43N3O9（589.70）的分析：
计算值：C%＝61.10  H%＝7.32  N%＝7.18
实测值：C%＝61.28  H%＝7.36  N%＝7.12.
UV：λmax＝287nm（ε＝31791）。
实施例34
1-氯苯基-6-甲基-3-（E）-[3-（六氢-1H-吖庚因基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例1所述方法进行，只是其中用1-（4-氯苯基）-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟（25.2g;0.1mole）作为肟并用N-（3-氯苯基）-六氢-1H-吖庚因（19.1g;0.11mole）替代2-氯-N，N-二乙基乙胺。
产量：35.1g（93.0%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：116-117℃。
对式C27H39ClN2O5（493.0）的分析：
计算值：C%＝63.95  H%＝7.75  Cl%＝5.52  N%＝6.99
实测值：C%＝63.84  H%＝7.79  Cl%＝5.61  N%＝7.00.
UV：λmax＝290nm（ε＝29866）。
实施例35
（R，S）-1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[3-（环己氨基）-2-羟丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例8所述方法进行，只是其中在醚化后用环己胺替代N-（1-甲基乙基）-1-甲基乙胺与环氧基反应。
产量：34.7g（85.2%）白色晶体。熔点：99℃。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：155℃。
对式C27H37ClN2O4（465.0）的分析：
计算值：C%＝64.57  H%＝8.02  Cl%＝6.03  N%＝7.63
实测值：C%＝64.48  H%＝8.04  Cl%＝6.12  N%＝7.61.
UV：λmax＝290nm（ε＝31782）。
实施例36
（R，S）-1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[2-羟基-3-（1-哌嗪基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯按照实施例8所述方法进行，只是其中环氧基与哌啶反应。
产量：27.2g（69.4%）黄色粘状油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：101-103℃。
对式C26H37ClN2O5（509.0）的分析：
计算值：C%＝61.34  H%＝7.32  Cl%＝5.50  N%＝6.96
实测值：C%＝61.25  H%＝7.28  Cl%＝5.44  N%＝6.89.
UV：λmax＝291nm（ε＝30739）。
实施例37
1-（4-氟苯基）-6-甲基-3-（E）-[3-（N-哌嗪基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例1所述方法进行，只是其中用23.5g（0.1mole）1-（4-氟苯基）-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟作为肟和用1-（3-氯丙基）-哌啶（17.5g;0.11mole）作为烷基化试剂。
产量：29.4g（81.4%）黄色粘状油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：127-128℃。
对式C26H37FNN2O5（476.7）的分析：
计算值：C%＝65.38  H%＝7.81  N%＝5.87  F%＝3.98
实测值：C%＝65.44  H%＝7.80  N%＝5.93  F%＝3.89.
UV：λmax＝283nm（ε＝27747）。
实施例38
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[3-（N-吗啉基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例1所述方法进行，只是其中用25.2g（0.1mole）1-（4-氯苯基）-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟作为肟和用1-（3-氯丙基）-吗啉（18.0g;0.11mole）作为烷基化试剂。
产量：33.5g（88.3%）黄色粘状油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：130-135℃。
对式C25H35ClN2O6（495.0）的分析：
计算值：C%＝60.65  H%＝7.13  N%＝5.66  Cl%＝7.16
实测值：C%＝60.48  H%＝7.11  N%＝5.70  Cl%＝7.05.
UV：λmax＝290nm（ε＝28054）。
实施例39
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（Z）-[2-（2-N甲基吡咯烷基）-乙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例39所述方法进行，只是其中用2-（2-氯乙基）-N-甲基吡咯烷（16.2g;0.11mole）作为烷基化试剂。
产量：13.2g（36.5%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：142-145℃。
对式C25H35ClN2O5（479.0）的分析：
计算值：C%＝62.68  H%＝7.37  N%＝5.85  Cl%＝7.40
实测值：C%＝62.74  H%＝7.49  N%＝5.78  Cl%＝7.42.
UV：λmax＝290nm（ε＝32050）。
实施例40
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[3-（N-吡咯烷基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例38所述方法进行，只是其中用16.0g（0.11mole）1-（3-氯丙基）-吡咯烷作为烷基化试剂。
产量：29.2g（80.5%）黄色粘状油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：115-118℃。
对式C25H35ClN2O5（479.0）的分析：
计算值：C%＝62.68  H%＝7.37  N%＝5.85  Cl%＝7.40
实测值：C%＝62.77  H%＝7.43  N%＝5.82  Cl%＝7.38.
UV：λmax＝290nm（ε＝31034）。
实施例41
1-（4-溴苯基）-6-甲基-3-（E）-[（3-N-哌啶基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例6所述方法进行，只是其中用28.6g（0.1mole）1-（4-溴苯基）-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟作为肟。
产量：39.3（93.2%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：122-124℃。
对式C26H37BrN2O5（537.5）的分析：
计算值：C%＝58.09  H%＝6.94  N%＝5.21  Br%＝14.87
实测值：C%＝57.75  H%＝7.00  N%＝5.17  Br%＝14.62.
UV：λmax＝282nm（ε＝29780）。
实施例42
1-（3，4-二氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[（3-N-哌啶基丙基）-氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例37所述方法进行，只是其中用28.5g（0.1mole）1-（3，4-二氯苯基）-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟作为肟。
产量：32.2g（78.2%）粘状油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：138-139℃。
对式C26H35Cl2N2O5（527.49）的分析：
计算值：C%＝59.30  H%＝6.90  Cl%＝13.44  N%＝5.37
实测值：C%＝59.30  H%＝6.90  Cl%＝13.46  N%＝5.37.
UV：λmax＝300.7nm（ε＝32727）。
实施例43
1-（3，4-亚甲基二氧苯基）-6-甲基-3-（E）-[（3-N-哌啶基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例37所述方法进行，只是其中用26.0g（0.1mole）1-（3，4-亚甲二氧苯基）-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟作为肟。
产量：33.7g（87.2%）粘状油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：139-141.5℃。
对式C27H38N2O7（502.61）的分析：
计算值：C%＝64.45  H%＝7.86  N%＝5.66
实测值：C%＝64.45  H%＝7.83  N%＝5.69.
UV：λmax1＝329nm（ε1＝21760）。
UV：λmax2＝300nm（ε2＝20226）。
实施例44
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-（2-二乙基氨基乙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例4所述方法进行，只是其中用14.9g（0.11mole）2-氯-N，N-二乙基乙胺进行烷基化作用。
产量：27.7g（78.9%）黄色粘状油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：112-113℃。
对式C24H35ClN2O5（466.98）的分析：
计算值：C%＝61.72  H%＝7.55  Cl%＝7.59  N%＝6.01
实测值：C%＝61.52  H%＝7.63  Cl%＝7.51  N%＝6.02.
UV：λmax1＝289nm（ε1＝31905）。
实施例45
（R，S）-1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[（3-N-吡咯烷基-2-羟基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例8所述方法进行，只是其中用14.2g（0.2mole）吡咯烷替代N-（1-甲基乙基）-1-甲基乙胺打开环氧烷环。
产量：20.2g（62.8%）黄色粘状油。
2-（E）-丁烯二酸盐（2/1）熔点：132-133℃。
对式C23H33ClN2O4（436.98）的分析：
计算值：C%＝63.21  H%＝7.61  Cl%＝8.11  N%＝6.41
实测值：C%＝63.26  H%＝7.52  Cl%＝8.02  N%＝6.51.
UV：λmax1＝290nm（ε1＝31091）。
实施例46
（R，S）-1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[（3-二甲氨基-2-羟基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例8所述方法进行，只是其中用13.5g（0.3mole）二甲胺打开环氧烷环。
产量：29.1g（82.4%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：116-117℃。
对式C23H33ClN2O6（468.98）的分析：
计算值：C%＝58.90  H%＝7.09  Cl%＝7.56  N%＝5.97
实测值：C%＝58.97  H%＝7.12  Cl%＝7.53  N%＝5.82.
UV：λmax1＝292nm（ε1＝32755）。
实施例47
（R，S）-1-（4-甲氧苯基）-6-甲基-3-（E）-[（3-N-哌啶基-2-羟基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例8所述方法进行，只是其中用1-（4-甲氧苯基）-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟（24.7g，0.1mole）作为肟和用17.0g（0.2mole）哌啶打开环氧烷环。
产量：34.8g（89.6%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：129-131℃。
对式C27H40N2O7（504.63）的分析：
计算值：C%＝64.26  H%＝7.99  N%＝5.55
实测值：C%＝64.30  H%＝7.95  N%＝5.56.
UV：λmax1＝296nm（ε1＝28926）。
实施例48
（R，S）-1-（3，4-二氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[（3-N-吡咯烷基-2-羟基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例45所述方法进行，只是其中使用28.6g（0.1mole）1-（3，4-二氯苯基）-6-甲基-1-（E）-庚烯-3-酮-（E）-肟。
产量：34.6g（83.8%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：110-111℃。
对式C25H34Cl2N2O6（529.47）的分析：
计算值：C%＝56.72  H%＝6.47  Cl%＝13.39  N%＝5.29
实测值：C%＝56.50  H%＝6.53  Cl%＝13.22  N%＝5.39.
UV：λmax1＝292nm（ε1＝30029）。
UV：λmax2＝231nm（ε2＝17694）。
实施例49
（R，S）-1-（3，4-二氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[（3-环丙氨基-3-羟基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例48所述方法进行，只是其中使用11.4g（0.2mole）环丙胺替代吡咯烷打开环氧烷环。
产量：29.1g（72.8%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：117-119℃。
对式C24H32Cl2N2O6（515.44）的分析：
计算值：C%＝55.94  H%＝6.26  Cl%＝13.76  N%＝5.44
实测值：C%＝55.80  H%＝6.18  Cl%＝13.49  N%＝5.54.
UV：λmax1＝292nm（ε1＝31484）。
UV：λmax2＝231nm（ε2＝18192）。
实施例50
（R，S）-1-（4-氯苯基）-5-甲基-3-（E）-[（3-N-哌啶基-2-羟基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-己烯
按照实施例47所述方法进行，只是其中用23.7g（0.1mole）1-（4-氯苯基）-5-甲基-1-（E）-己烯-3-酮-（E）-肟作为肟。
产量：29.9g（84.8%）黄色油。
草酸盐（1/1）熔点：118-120℃。
对式C23H33ClN2O6（468.98）的分析：
计算值：C%＝58.90  H%＝7.09  Cl%＝7.57  N%＝5.97
实测值：C%＝58.62  H%＝7.01  Cl%＝7.42  N%＝6.02.
UV：λmax1＝224nm（ε1＝13817）。
UV：λmax2＝292nm（ε2＝32373）。
实施例51
（R，S）-1-（3，4-二氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[（3-N-哌啶基-2-羟基）丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例48所述方法进行，只是其中使用17.0g（0.2mole）哌啶替代吡咯烷打开环氧烷环。
产量：34.9g（81.6%）黄色油。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）熔点：134-135℃。
对式C25H36Cl2N2O6（543.49）的分析：
计算值：C%＝57.45  H%＝6.68  Cl%＝13.05  N%＝5.16
实测值：C%＝57.55  H%＝6.73  Cl%＝12.92  N%＝5.25.
UV：λmax1＝292nm（ε1＝31689）。
UV：λmax2＝231nm（ε2＝18796）。
实施例52
（R，S）-1-（4-甲氧苯基）-6-甲基-3-（E）-[（3-二甲氨基-2-羟基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例47所述方法进行，只是其中用二甲胺（13.5g，0.3mole）替代哌啶打开环氧烷环。
产量：21.93g（68.0%）黄色油。
草酸盐（1/1）熔点：122-124℃。
对式C22H34N2O7（438.53）的分析：
计算值：C%＝60.25  H%＝7.82  N%＝6.38
实测值：C%＝60.39  H%＝7.88  N%＝6.47.
UV：λmax1＝224nm（ε1＝13766）。
UV：λmax2＝292nm（ε2＝32571）。
实施例53
（R，S）-1-（4-氯苯基）-5-甲基-3-（E）-[（3-二甲氨基-2-羟基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-己烯
按照实施例50所述方法进行，只是其中使用13.5g（0.3mole）二甲胺替代哌啶打开环氧烷环。
产量：26.3g（83.9%）黄色油。
草酸盐（1/1）熔点：121-123℃。
对式C20H29ClN2O6（428.92）的分析：
计算值：C%＝56.00  H%＝6.82  Cl%＝8.27  N%＝6.53
实测值：C%＝56.10  H%＝6.79  Cl%＝8.13  N%＝6.61.
UV：λmax1＝226nm（ε1＝12910）。
UV：λmax2＝297nm（ε2＝26141）。
实施例54
（R，S）-1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[（3-N-甲基氨基-2-羟基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例8所述方法进行，只是其中使用6.2g（0.2mole）甲胺打开环氧烷环。
产量：29.3g（86.7%）黄色油。
对式C22H31ClN2O6（454.96）的分析：
计算值：C%＝58.08  H%＝6.87  Cl%＝7.79  N%＝6.16
实测值：C%＝57.80  H%＝6.84  Cl%＝7.81  N%＝6.13.
UV：λmax1＝291nm（ε1＝31299）。
实施例55
（R，S）-1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[（3-N-己基-2-羟基）-丙氧亚氨基]-1-（E）-庚烯
按照实施例8所述方法进行，只是其中使用20.2g（0.2mole）1-氨基己烷打开环氧烷环。
产量：34.93g（85.4%）粘状油。
（E）-2-丁烯二酸盐（2∶1）熔点：119-121℃。
对式C25H39ClN2O4（467.05）的分析：
计算值：C%＝64.29  H%＝8.42  Cl%＝7.59  N%＝6.00
实测值：C%＝64.70  H%＝8.50  Cl%＝7.32  N%＝6.08.
UV：λmax1＝291nm（ε1＝32767）。
实施例56
含25mg活性成分的片剂：
一片的组成如下：
活性成分  25.0mg
玉米淀粉  97.0mg
聚乙烯吡咯烷酮  175.0mg
硬脂酸镁  3.0mg
300.0mg
该片剂按如下制备：
将活性成分和玉米淀粉混合，然后用10-15%（重量）的聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿润，并将混合物制粒，然后在40-50℃干燥。使干燥的颗粒过筛研磨（rubbed），与硬脂酸镁混合，并由该混合物制片。
每片重300.0mg。
实施例57
含250mg活性成分的片剂
一片的组成如下：
活性成分  250.0mg
乳糖  270.0mg
玉米淀粉  75.0mg
硬脂酸镁  5.0mg
600.0mg
将活性成分、乳糖和玉米淀粉湿润并混合，制粒并在40-50℃干燥。如上所述使干燥的颗粒过筛研磨，与硬脂酸镁混合，然后制片。
每片重600.0mg。
实施例58
含25mg活性成分的糖衣片：
一片糖衣片芯的组成如下：
活性成分  25.0mg
玉米淀粉  245.0mg
滑石  18.0mg
明胶  8.0mg
硬脂酸镁  4.0mg
300.0mg
将活性成分和玉米淀粉混合，用10%（重量）的明胶水溶液湿润，并将湿润的混合物制粒，然后在40-50℃干燥该颗粒。使干燥的颗粒过筛研磨，与滑石和硬脂酸镁混匀，将该混合物压成300.0mg的糖衣片芯。
实施例59
含50.0mg活性成分的糖衣片：
活性成分  50.0mg
乳糖  97.0mg
聚乙烯吡咯烷酮  2.0mg
硬脂酸镁  1.0mg
150.0mg
如上所述制备颗粒。糖衣片芯重150mg。
按照本发明已知的方法，用含有糖和滑石涂层将糖衣片芯包衣。这样得到的糖衣片用无毒食用色素按要求上色并用蜂蜡打光。
实施例60
含5.0mg活性成分的明胶胶囊
一粒明胶胶囊的组成如下：
活性成分  5.0mg
玉米淀粉  40.0mg
Aerosil  3.0mg
硬脂酸镁  2.0mg
50.0mg
将各成分混匀，并装入合适大小的明胶胶囊中。
实施例61
含25.0mg活性成分的明胶胶囊
一粒明胶胶囊的组成如下：
活性成分  25.0mg
玉米淀粉  265.0mg
Aerosil  6.0mg
硬脂酸镁  4.0mg
300.0mg
将各成分混匀，并装入合适大小的明胶胶囊中。
实施例62
含50.0mg活性成分的明胶胶囊
一粒明胶胶囊的组成如下：
活性成分  50.0mg
玉米淀粉  90.0mg
Aerosil  6.0mg
硬脂酸镁  4.0mg
150.0mg
将各成分混匀，并装入合适大小的明胶胶囊中。
实施例63
含250.0mg活性成分的明胶胶囊
一粒明胶胶囊的组成如下：
活性成分  250.0mg
玉米淀粉  148.0mg
硬脂酸镁  2.0mg
400.0mg
将各成分混匀，并装入合适大小的明胶胶囊中。
实施例64
含25.0mg活性成分的注射液，每安瓿的组成如下：
活性成分  25.0mg
氯化钠  5.0mg
溶于5cm3两次蒸馏水中。
将活性成分和氯化钠溶于制备注射液的必需量的两次蒸馏水中。将溶液过滤，装入安瓿中并灭菌。
实施例65
每安瓿含50.0mg活性成分的注射液：
一安瓿的组成如下：
活性成分  50.0mg
氯化钠  10.0mg
将活性成分和氯化钠溶于必需量的两次蒸馏水中。然后在无菌条件下装入安瓿中。
实施例66
含250mg活性成分的栓剂
一只栓剂组合物的组成如下：
活性成分  250.0mg
脂肪酸甘油酯  750.0mg
将脂肪酸甘油酯熔融，将活性成分均化，然后注入模中。一只栓剂重1000.0mg且含有250.0活性成分。
实施例67
含5%（重量）活性成分的滴剂
活性成分  50.0mg
山梨酸  340.0mg
聚乙二醇  100.0mg
柠檬酸  1.0mg
柠檬酸钠  3.0mg
去离子水  505.0mg
调味剂  1.0mg
1000.0mg
将山梨醇、活性成分、柠檬酸和柠檬酸钠溶于丙二醇水溶液中，在固体物质溶解后加入调味剂。将溶液过滤并装入装有滴药器的瓶中。

Claims (10)

1、新的通式(Ⅰ)的碱性醚，其立体和旋光异构体及其可能的混合物、其酸加成盐和季铵衍生物，
Figure 941039277_IMG2
其中
R1和R2独立地为氢、卤素或C1-4烷氧基，或者它们一起表示3，4-亚甲二氧基
R表示C1-8烷基，
R3表示氢、C1-4烷基或羟基，
A表示共价键或亚甲基，
R4和R5独立地为氢、C1-12烷基或C2-12链烯基，或者
R4和R5与相邻的氮原子一起形成4至7元环，它可随意地含有氧、硫或另外的氮原子，后者可以带有苯基、苄基或C1-4烷基取代基。
2、通式（Ⅰ）化合物、其立体和旋光异构体及其可能的混合物、其酸加成盐和季铵衍生物，其中R1和R2独立地为氢或卤素，R3表示氢或羟基，R4和R5独立地为C1-4烷基，或者R4与R5一起形成哌啶基或吡咯烷基，A和R如上所述。
3、下列通式（Ⅰ）化合物：
1-苯基-5-甲基-3-（E）-[2-（二甲基氨基）-乙氧基亚氨基]-1-（E）-己烯，
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[3-（N-哌啶基）-丙氧基亚氨基]-1-（E）-己烯，
1-（4-氯苯基）-3-（E）-[2-（N-哌啶基）-乙氧基亚氨基]-1-（E）-壬烯，
（R，S）-1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[2-羟基-3-（1-哌啶基）-丙氧基亚氨基]-1-（E）-庚烯，
1-（4-氟苯基）-6-甲基-3-（E）-[3-（N-哌啶基）-丙氧基亚氨基]-1-（E）-庚烯，
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（Z）-[2-（2-N-甲基-吡咯烷基）-乙氧基亚氨基]-1-（E）-庚烯，
1-（4-氯苯基）-6-甲基-3-（E）-[3-（N-吡咯烷基）-丙氧基亚氨基]-1-（E）-庚烯，
其立体和旋光异构体及其可能的混合物，其酸加成盐和季铵衍生物。
4、其中R、R1、R2、R3、R4、R5和A如上所述的通式（Ⅰ）的碱性醚、其立体和旋光异构体及其可能的混合物，其酸加成盐和季铵衍生物的制备方法，该方法包括
a）将通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的羟胺反应或在碱存在下与其酸加成盐反应，
Figure 941039277_IMG3
其中X表示氧或硫，而R1、R2和R如上所述，
Figure 941039277_IMG4
其中D表示式H2N-O-基团，R6表示式（Ⅳ）基团，
Figure 941039277_IMG5
其中R4和R5如上所述，R7是共价键，而R3如上所述;或者
b）为了制备通式（Ⅰ）的化合物（其中R3表示氢或C1-4烷基，而R、R1、R2、R4和R5如上所述），将通式（Ⅱ）的肟（其中X表示式＝N-OH基团，而R1、R2和R如上所述）或其酸加成盐与通式（Ⅲ）的取代的烷（其中D表示卤素，R3表示氢或C1-4烷基，A如上所述，R6为式（Ⅳ）基团，式（Ⅳ）中R4和R5如上所述，且R7表示共价键）反应或与其酸加成盐在碱性缩合剂存在下反应;或者
c）为了制备通式（Ⅰ）的化合物（其中R3表示羟基，A为式-CH2-的基团，而R、R1、R2、R4和R5如上所述），将通式（Ⅱ）的肟（其中X表示式＝N-OH基团，R1、R2和R如上所述）或其酸加成盐与通式（Ⅲ）的卤代化合物（其中D表示卤素，A、R3和R6一起表示式-CH2-O-基团）在碱性缩合剂存在下反应，并且将所得的通式（Ⅴ）的环氧化合物
Figure 941039277_IMG6
其中R1、R2和R如上所述，与通式（Ⅳ）的胺（其中R7表示氢，而R4和R5如上所述）反应，并且如果可能和需要，将由此得到的通式（Ⅰ）化合物转化成其可药用酸加成盐或季铵衍生物，或者从其盐释出通式（Ⅰ）的碱，和/或分离立体和/或旋光异构体。
5、根据权利要求4方案a）的方法，该方法包括在惰性溶剂或其混合物中，优选在脂族醇、吡啶或三乙胺或者其混合物中进行反应。
6、根据权利要求4方案b）的方法，其中包括在惰性溶剂或其混合物中，优选在脂族醇、苯或其同系物中，在醚（如四氢呋喃或丁醚）、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺或其混合物中进行反应。
7、根据权利要求4方案c）的方法，其中包括在惰性或相对惰性溶剂中，优选在苯、甲苯或二甲基甲酰胺中进行通式（Ⅱ）与（Ⅲ）化合物的反应。
8、药物组合物，它含有与合适的惰性固体或液体药物载体混合的、作为活性成分的至少一种通式（Ⅰ）化合物或其可药用酸加成盐和/或季铵衍生物。
9、用通式（Ⅰ）化合物或其可药用盐和/或季铵衍生物制备具有特定抗溃疡和抗焦虑活性的药物组合物的用途。
10、抗溃疡和治疗焦虑的方法，包括给患者施用有效量的通式（Ⅰ）化合物或其可药用酸加成盐或季铵衍生物。
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