HU212501B - Process for producing (1r,2r)-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide-1-oxides - Google Patents

Process for producing (1r,2r)-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide-1-oxides Download PDF

Info

Publication number
HU212501B
HU212501B HU906945A HU694590A HU212501B HU 212501 B HU212501 B HU 212501B HU 906945 A HU906945 A HU 906945A HU 694590 A HU694590 A HU 694590A HU 212501 B HU212501 B HU 212501B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridyl
formula
tetrahydrothiopyran
kpa
solution
Prior art date
Application number
HU906945A
Other languages
English (en)
Other versions
HU906945D0 (en
HUT59397A (en
Inventor
Jean-Claude Aloup
Claude James
Rodolphe Margraff
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HU906945D0 publication Critical patent/HU906945D0/hu
Publication of HUT59397A publication Critical patent/HUT59397A/hu
Publication of HU212501B publication Critical patent/HU212501B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya vérnyomáscsökkentő hatású (1 R,2R)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamid1-oxid új előállítási eljárása.
A 0 097 584 számú európai szabadalmi leírásban (I) általános képletű tioformamidot ismertetnek; a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Hét jelentése aromás jellegű heterociklusos csoport, és Y jelentése vegyértékkötés vagy metiléncsoport.
Két aszimmetriacentrum 4 sztereoizomerhez vezet, amelyeket adott esetben elkülöníthetünk két racemátra, amelyeket „A formának” (a leginkább poláros vegyület) és „B formának” jelölhetünk (a kevésbé poláros tennék) (a polaritást vékonyréteg-kromatográfiás analízissel határoztuk meg). Ez a két forma elválasztható.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a N-metil-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamid-1 oxid ,Λ formája” transz-izomerek elegyéből áll, és ezeket a (II) képletű (1S,2S) izomerként és a (ΙΠ) képletű (1R,2R) izomerként ábrázolhatjuk.
A (Π) és (III) képletű izomerek tanulmányozása azt mutatta, hogy az (1R.2R) abszolút konfigurációjú (ΙΠ) képletű izomer az aktív alak.
A 0 097 584 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás - egy megfelelő amin reagáltatása ditioésztenel - az ,A formát” eredményezi (1. példa), amelynek összetevői szétválaszthatók az aktív alak kinyerése érdekében. Ezt az elválasztást, amely királis fázisú kromatografálással valósítható meg, nem ismertetik. Az említett leírás 1. példája alapján számolva az „A forma” kitermelése 5,88% a 3-[(4-klór-butil)-szulfmilmetilj-piridinből kiindulva.
A találmányunk szerinti eljárással közvetlenül az (1R,2R) konfigurációjú aktív alakot állítjuk elő.
Találmányunk tárgya eljárás a (IV) általános képletű (lR,2R)-tioformamid-származékok - a képletben R| jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására, oly módon, hogy egy (V) általános képletű izocianátot - Rt a fenti jelentésű - reagáltatunk előzőleg anionizált (VI) képletű (1R,2R) - vagy (VE) képletű (lR,2S)-szulfoxiddal vagy ezek elegyével.
A későbbiekben ismertetett 1. és 2. példák szerint az (1R,2R) konfigurációjú aktív forma 8,85%-os kitermeléssel állítható elő a 3-[(4-klór-butil)-szulfmilmetil]piridinből kiindulva, figyelembe véve, hogy az (1 RS,2RS)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-1 -oxid kitermelését az elegyben lévő elméleti mennyiségére vonatkoztatva számoltuk.
A találmány szerinti eljárást általában úgy valósítjuk meg, hogy a (VI) képletű szulfoxid vagy a (VE) képletű szulfoxid vagy a (VI) és (VE) képletű szulfoxidok elegyének inért szerves oldószerrel, így éterrel, mint tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk - adott esetben in situ előállított - nátrium-amidhoz cseppfolyós ammóniában a reakcióelegy forráspontján, azaz -30 ’C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadjuk az (V) általános képletű izotiocianát inért szerves oldószerrel, így éterrel, mint tetrahidrofuránnal készült oldatát ugyanezen a hőmérsékleten.
A (VI) vagy (VE) képletű szulfoxidok vagy ezek elegyét úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIE) képletű vegyületet, amely R,S racemát vegyületek keveréke, sztereoszelektfven oxidálunk.
A (VIII) képletű vegyület klasszikus, nem sztereoszelektív oxidálási módszere a (VI) és (VII), valamint a (IX) és (X) képletű szulfoxidok elegyéhez vezet.
Azonban csak a (VI) és (VE) képletű szulfoxidokat használhatjuk föl az aktív enantiomerek előállításához, amelyek konfigurációja 1R,2R.
A (VEI) képletű vegyület szelektív oxidálását kémiai és biokémiai úton végezhetjük el.
A kémiai úton végzett szelektív oxidálást egy aszimmetriát keltő segédanyaggal (+)-borkősav-dietilészter és titán(IV)-származék, mint titán-alkoholát, titán(IV)-izopropilát jelenlétében, hidrogén-peroxiddal, mint kumil-hidrogén-peroxiddal vagy terc-butil-hidrogén-peroxiddal. A műveletet szerves alifás halogénezett oldószerben, mint diklór-metánban, vagy 1,2-diklór-etánban végezzük. Az oxidálást előnyösen -20 ’C körüli hőmérsékleten végezzük.
Az így kapott (VI) és (VII) képletű vegyületeket kromatográfiás eljárással különíthetjük el és tisztíthatjuk.
Biokémiai úton végzett szelektív oxidálást fonalas gombával, fonálbaktériummal vagy elkülönített enzimmel végezzük oxidáló reagens jelenlétében [Holland, H. L. Chemical Reviews, 88, 473-485 (1988)]. Előnyösen Aspergillus foetidus NRRL 337 törzset alkalmazunk. Az oxidálást úgy végezzük, hogy a (VIE) képletű vegyület steril oldatát vagy egy alkalmas táptalajon megfelelő fejlettségi fokot elérő mikroorganizmus tenyészethez adjuk, ezt követi az inkubációs időszak, amíg a (VEI) képletű vegyület megfelelő menynyiségben átalakul, vagy enzimoldathoz adjuk, amely oxidálószert is tartalmaz, mint hidrogén-peroxidot vagy terc-butil-hidrogén-peroxidot.
A (VI) és (VII) képletű vegyületeket a tenyészetből a szokásos feltételek mellett különítjük el és kromatográfiás eljárással tisztítjuk megfelelő oszlopban.
A (VIII) képletű vegyületet az alábbi módszerek egyikével állíthatjuk elő:
egy (XI) általános képletű savat dekarboxilezünk 130 és 160 ’C közötti hőmérsékleten, a (XI) képletű savat a 0 073 704 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő;
vagy egy (XII) általános képletű vegyület vagy ennek egy sójának ciklizálásával, ahol X jelentése halogénatom (klóratom, brómatom), vagy egy észter reakcióképes csoportjának (metil-szulfonil-oxi-csoport) ciklizálásával, nátrium-szulfiddal vizes szerves kétfázisos közegben fázistranszfer katalizátor jelenlétében, mint tetraalkil-ammónium-halogenid, például tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében.
A (XII) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy halogénezőszerrel (tionil-klorid) vagy észterezőszerrel (metánszulfonil-klorid) reagáltatunk egy (XIE) képletű diollal.
Amennyiben halogénezést végzünk, általában szerves oldószerben dolgozunk alifás halogénezett szénhidrogénben, mint diklór-metánban vagy kloroform2
HU 212 501 Β bán, 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, amennyiben észterezőszert használunk, bázis jelenlétében dolgozunk (piridin, trietil-amin) 0 ’C körüli hőmérsékleten.
A (ΧΙΠ) képletű vegyületet egy (XTV) képletű ketoalkohol redukálásával állíthatjuk elő.
A redukálást általában alkálifém-bór-hidrid segítségével végezzük, mint nátrium-bór-hidriddel, vizes alkoholos közegben 0 ’C körüli hőmérsékleten.
A (XIV) képletű keto-alkoholt úgy állíthatjuk elő, hogy 3-lítium-piridint reagáltatunk δ-valerolaktonnal, a 3-lítium-piridint úgy állíthatjuk elő, hogy egy metalláló reagenst, mint butil-lítiumot reagáltatunk egy 3halogén-piridinnel, mint 3-bróm-piridinnel.
Általában inért szerves oldószerben, mint éterben (etil-éter, tetrahidrofurán) dolgozunk adott esetben alifás szénhidrogén (hexán) jelenlétében -50 ’C alatti hőmérsékleten, vagy egy (XV) képletű (1RS.2RS) és/vagy (lRS,2SR)-szulfoxid-származék redukálásával, egy szulfoxidot redukáló szer segítségével, mint alkálifémhidrogén-szulfittal, így nátrium-hidrogén-szulfit vizes oldatával.
A (XV) képletű (1RS.2RS)- és (lRS,2SR)-szulfoxid-származékait egy (XVI) általános képletű vegyület ciklizálásával állíthatjuk elő, ahol X jelentése a fentiek szerinti, bázissal, mint alkálifém-alkoholáttal (káliumterc-butiláttal), inért szerves oldószerben, mint éterben vagy tetrahidrofuránban.
A (XV) képletű vegyület származékainak (1RS.2RS)- és (lRS,2SR)-formáit megfelelő oszlopon kromatográfiás eljárással hasíthatjuk el.
A (XVI) általános képletű vegyületet a 0 097 584 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak minden korlátozó jelleg nélkül.
1. példa
0,05 g vas(II)-nitrát 4 ml cseppfolyós ammóniával készített és -40 ’C-on tartott oldatához nitrogénatmoszférában 0,24 g nátriumot adunk. Az oldatot 15 percen keresztül keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd fokozatosan 1 g (lR,2R)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-1-oxid ([a]^ = -219 ±2; c=l, kloroform) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 1 perc alatt, majd 0,5 g metil-izotiocianát 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát néhány másodperc alatt. 10 percen keresztül keverjük -40 ’C és -35 C közötti hőmérsékleten, majd 0,6 g ammónium-kloridot adunk hozzá, a hőmérsékletét fokozatosan 20 ’C körüli hőmérsékletre hagyjuk emelkedni, majd csökkentett nyomáson (25 Hgmm,
3,4 kPa), 30 ’C-on betöményítjük szárazra.
A kapott elegyet 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldathoz adjuk, háromszor extraháljuk összesen 45 ml diklór-metánnal, a szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (25 Hgmm; 3,4 kPa), 30 ’C-on szárazra betöményítjük.
A kapott terméket (1,1 g) 130 ml forrásban lévő etil-acetátban oldjuk. Az oldatot melegen szüljük, lehűtjük és 2 órán keresztül 5 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelenő kristályokat szűréssel elkülönítjük, és csökkentett nyomáson (2 Hgmm; 0,27 kPa) 40 ’C-on szárítjuk.
így 0,45 g (lR,2R)-(-)-N-metil-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamid-l-oxidot kapunk, amely 244 ’C-on olvad, és amelynek optikai forgatóképessége: [a]§ = -207,7’ ±1,9; c = 1, kloroform.
2. példa
A 2-( 3-piridilj-tetrahidmtiopirán-1-oxid előállítása
Kémiai oxidálás g (+)-borkősav-dietilészter 400 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához, amely etanoltól mentes, nitrogénatmoszférában, keverés közben 20 ’C körüli hőmérsékleten 12,4 g titán(IV)-izopropilátot, majd 0,8 g desztillált vizet adunk. 25 percen keresztül keveijük, -20 ’C-ra lehűtjük és 7,8 g (R,S)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopiránt adunk, majd cseppenként 15 perc alatt 8,5 g 82%-os kumil-hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül -20 ’C-on keverjük, majd 20 ml desztillált vizet adunk hozzá és 1 óra alatt hagyjuk fokozatosan felmelegedni hőmérsékletét 20 ’C-ra. Az elegyet szűrjük, a nem oldódó részeket háromszor mossuk, összesen 450 ml diklór-metánnal. A szűrletet és a mosófolyadékot 100 ml In nátriumhidroxid-oldattal, 200 ml vizes, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4,1 kPa) 40 ’C-on szárazra betöményítjük.
A kapott terméket (18 g) 180 g semleges szilikagélen (0,063-0,200 mm) kromatográfiás eljárással tisztítjuk 4 cm átmérőjű oszlopon. Etil-acetát és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk, 120 ml-es frakciókat szedünk. A 17-29. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4,1 kPa), 30 ’C-on szárazra betöményítjük.
A kapott terméket (1,5 g) 4,5 ml forrásban lévő etil-acetátban oldjuk, az oldatot lehűtés után 2 órán keresztül 5 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelenő kristályokat szűréssel elkülönítjük, 1 ml etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson (2 Hgmm;
2,6 kPa), 45 ’C-on szárítjuk. így 1,3 g terméket kapunk, amelyből 1,1 g-ot oldunk 5,5 ml forrásban lévő etil-acetátban. Az oldatot lehűtjük és 2 órán keresztül 5 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelenő kristályokat szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson (2 Hgmm; 0,27 kPa), 45 C-on szárítjuk.
így 1,1 g (lR,2R)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-loxidot kapunk, amely 129 ’C-on olvad és amelynek forgatóképessége: [«]?> = -219’ ±2; c = 1; kloroform.
A 46-60. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Hgmm; 4,1 kPa), 30 ’C-on szárazra betöményítjük.
így 3,0 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-1-oxid (1R,2S) és (1S,2R) enantiomer elegyét kapjuk, amely 109 ’C-on olvad és amelynek optikai forgatóképessége: [a]§ = -144’ ±1,6; c = 1, kloroform.
HU 212 501 B
A (R,S)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopiránt a következő módszerrel állíthatjuk elő:
1. 32 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbonsavat 45 percen keresztül hevítünk 140 ’C körüli hőmérsékleten. Lehűtés után a kapott terméket 200 g semleges szilikagélt (0,060-0,200 mm) tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelynek átmérője 4 cm. Eluensként diklór-metánt használunk és 250 mles frakciókat szedünk. A 4-14. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (25 Hgmm; 3,4 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 12,5 g (R,S)-2-(3-piridil)tetrahidrotiopiránt kapunk, amely 49 ’C-on olvad.
A 2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbonsavat a 0 073 704 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.
2. 1,25 g nátrium-hidroxid 1,25 g vízzel készített oldatához fokozatosan, keverés közben 20 ’C hőmérsékleten 20 ml toluolt, 0,06 g tetrabutil-ammóniumbromidot, 3,6 g nátrium-szulfát.9H2-O-t adunk, majd
2.5 g l,5-diklór-5-(3-piridil)-pentán-hidrokloridot. Az elegyet 1,5 órán keresztül 70 ’C-on tartjuk keverés közben, lehűtés után 10 ml desztillált vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntjük és négyszer extraháljuk öszszesen 80 ml éterrel. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer mossuk összesen 50 ml desztillált vízzel, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (25 Hgmm; 3,4 kPa), 30 C-on betöményítjük.
Az így kapott terméket (1,5 g) kromatográfiás eljárással tisztítjuk 7,5 g semleges szilikagélt (0,0630,200 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője
1.5 cm. Etil-acetáttal eluáljuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. Az első frakciót csökkentett nyomáson (25 Hgmm; 3,4 kPa) 50 ’C-on szárazra betöményítjük.
így Ll g (R,S)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopiránt kapunk, amely 49 ’C-on olvad.
Az l,5-diklór-5-(3-piridil)-pentán-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
10,9 g 5-(3-piridil)-pentán-l,5-diol 90 ml kloroformmal készített oldatához cseppenként, 10 perc alatt
21.4 g tionil-kloridot adunk 28 C és 48 ’C közötti hőmérsékleten. Az elegyet ezt követően forraljuk 2 órán keresztül, amíg a gázképződés befejeződik, 20 ’C-ra lehűtjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán keresztül. Ezt követően csökkentett nyomáson (25 Hgmm;
3.4 kPa) szárazra betöményítjük, így 14,5 g maradékot kapunk.
A fentiek szerinti eljárással kapott tennék 14,5 g-ját 50 ml diizopropil-éter és 75 ml izopropanol forrásban lévő elegyében oldjuk. Az oldathoz aktív szenet adunk, melegen szűrjük és a szűrletet háromszor mossuk, összesen 300 ml forrásban lévő izopropanollal. 700 ml diizopropil-étert adunk hozzá, az elegyet lehűtjük és 2 órán keresztül 5 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelenő kristályokat szűréssel elkülönítjük, háromszor mossuk, összesen 300 ml diizopropil-éterrel, és csökkentett nyomáson (25 Hgmm; 3,4 kPa), 20 ’C-on szárítjuk.
így 13,9 g 1,5-diklór-5-(3-piridil)-pentán-hidrokloridot kapunk, amely 123 ’C-on olvad.
Az 5-(3-piridil)-pentán-1,5-diolt a következőképpen állíthatjuk elő:
25,7 g 5-oxo-5-(3-piridil)-pentán-l-ol 270 ml metanollal készített oldatához, amelyet 0 ’C körüli hőmérsékleten tartunk, cseppenként, 20 perc alatt 26,5 g nátrium-bór-hidrid 270 ml víz és metanol (50:50 térfogatarányú) elegyét adjuk. Az elegyet ezt követően 22 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (25 Hgmm; 3,4 kPa), 40 C-on szárazra betöményítjük.
A kapott terméket 200 ml desztillált vízben oldjuk és az oldatot nátrium-kloriddal telítjük. A felső rétegben keletkezett olajat leöntéssel elkülönítjük és 50 ml metanolban oldjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (25 Hgmm;
3,4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük.
így első kitermelésként 18,2 g-ot kapunk. A vizes alsó fázist háromszor extraháljuk összesen 750 ml kloroformmal és a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (25 Hgmm; 3,4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. így második kitermelésként
55,6 g terméket kapunk.
A két kitermelés keverékét kromatográfiás eljárással tisztítjuk 360 g szilikagélt (0,063-0,200 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4,7 cm. Eluensként etil-acetátot használunk, 80 ml-es frakciókat szedünk. A 44-72. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (25 Hgmm; 3,4 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. így 16,8 g 5-(3-piridil>pentán-l,5-diolt kapunk sárga olajként. [Rf = 0,4; szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás eljárással, oldószer etil-acetát és metanol 80:20 térfogatarányú elegye].
Az 5-oxo-5-(3-piridil)-pentán-l-olt a következőképpen állíthatjuk elő:
ml, hexános 1,6 mól n-butil-lítium-oldathoz nitrogénatmoszférában, -70 ’C körüli hőmérsékleten, cseppenként 20 perc alatt, 17,7 g 3-bróm-piridin 100 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. 30 percen keresztül keveijük ugyanezen a hőmérsékleten, majd cseppenként 20 perc alatt 11,2 g 6-valerolakton 200 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet ezt követően 1 órán keresztül keverjük -70 ’C körüli hőmérsékleten, és 2 óra 15 perc alatt hagyjuk felmelegedni 16 ’C-ra. Ekkor cseppenként 150 ml desztillált vizet adunk hozzá 20 ’C körüli hőmérsékleten. A vizes fázist leöntjük, és háromszor, összesen 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer összesen 500 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (25 Hgmm; 3,4 kPa), 45 ‘C-on szárazra betöményítjük.
Az így kapott terméket (18,1 g) kromatográfiás eljárással tisztítjuk 250 g semleges szilikagélt (0,0630,200 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője
4,7 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, 90 ml-es frakciókat szedünk. A 44-58. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (22 Hgmm; 3,0 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük.
HU 212 501 Β így 13,3 g 5-oxo-5-(3-piridil)-pentán-1 -olt kapunk sárga olajként (Rf = 0,18; vékonyréteg-kromatográfiás eljárással szilikagélen; oldószer etil-acetát).
3. 3,9 g (lRS,2RS)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán1-oxidot 25 ml vizes, 37,5%-os nátrium-hidrogén-szulfit oldatban oldjuk. Forrásig hevítjük 22 órán keresztül, majd lehűtjük, és az oldatot négyszer, összesen 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (25 Hgmm;
3,4 kPa), 35 ’C-on szárazra betöményítjük.
A kapott terméket (2,9 g) 325 g semleges szilikagélt (0,040-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5,5 cm, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Csökkentett nyomáson (200 Hgmm; 25 kPa) eluáljuk ciklohexán és etil-acetát 65:35 térfogatarányú elegyével, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 11-27. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (25 Hgmm;
3,4 kPa), 35 ’C-on szárazra betöményítjük.
így 2,7 g (R,S)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopiránt kapunk, amely 49 ’C-on olvad.
A (1 RS,2RS)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-1 -oxidot a következőképpen állíthatjuk elő:
70,2 g kálium-terc-butilát 380 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszférában, 0 ’C körüli hőmérsékleten, cseppenként 2 óra alatt 3-[(4-klór-butil)-szulfinil-metil]-piridin 180 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet ezt követően 1 órán keresztül keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd 16 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten, 20 ml ecetsavat adunk hozzá, majd szűrjük. A nem oldódó részeket négyszer mossuk, összesen 580 ml diklór-metánnal, és a szűrleteket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük.
A kapott terméket (61 g) hozzáadjuk 82 g ugyanezen feltételek mellett előállított termékhez, kromatográfiás eljárással tisztítjuk 600 g semleges szilikagélt (0,063-0,200 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 6 cm. Eluensként 14,4 1 etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét, majd 3,9 1 etil-acetát és metanol 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, 300 ml-es frakciókat szedünk. A 25-35. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 45 ’C-on szárazra betöményítjük.
A kapott terméket (25 g) 125 ml forrásban lévő etil-acetátban oldjuk, és a kapott oldathoz aktív szenet adunk, majd melegen szűrjük. Lehűtjük, és 15 órán keresztül 5 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelenő kristályokat szűréssel elkülönítjük, háromszor, öszszesen 45 ml etil-acetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson (0,2 Hgmm; 0,027 kPa), 50 ’C-on szárítjuk.
így 21,2 g (lRS,2RS)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-l-oxidot kapunk, amely 130 C-on olvad.
A 49-52. frakciót szedjük és egyesítjük, csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 45 ’C-on szárazra betöményítjük. így első kitermelésként 10,4 g-ot kapunk.
Az 53-61. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,7 kPa), 45 ’C-on szárazra betöményítjük. így második kitermelésként 9,9 g terméket kapunk.
Az 1. és a 2. kitermelés során kapott anyagot a fentiek szerint ismertetett módon átkristályosítjuk, 90 ml és 100 ml forrásban lévő etil-acetátban, és így a két új kitermelés 7,3 g és 5,6 g.
Ez utóbbi két terméket egyesítjük, 155 ml forrásban lévő etil-acetátban oldjuk és az oldathoz aktív szenet adunk, melegen szűrjük, lehűtjük, és 16 órán keresztül 5 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelenő kristályokat szűréssel elkülönítjük, és csökkentett nyomáson (0,2 Hgmm; 0,03 kPa), 50 *C-on szárítjuk.
így 10,4 g (lRS,2SR)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-l-oxidot kapunk, amely 120 ’C-on olvad.
3. példa
A 2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-l-oxid előállítása
Biokémiai oxidáció
A következő összetételű táptalajt állítjuk elő:
glükóz 30 g dikálium-hidrogén-foszfát 4 g nátrium-nitrát 2 g kálium-klorid 0,5 g magnézium-szulfát 0,5 g vas-szulfát 0,01 g ionmentesített víz q. s. p. 1000 ml-hez.
A pH értékét 4,3-ra állítjuk be hidrogénklorid-oldat hozzáadásával, és autoklávban sterílezzük 30 percen keresztül 121 ’C-on, a glükózt külön sterílezzük.
250 ml-es Erlenmeyer lombikba 50 ml táptalajt adunk, amely 2 ml Aspergillus foetidus NRRL 337 törzs spóra szuszpenzióját tartalmazza, amely ferde agar-agar táptalajból származik. 3 napon keresztül inkubáljuk 28 ’C-on keverés közben (200 fordulat/perc). Beoltásra alkalmas tenyészetet kapunk, amely a 10 Erlenmeyer lombikban lévő 50 ml táptalaj beoltására alkalmas. Minden Erlenmeyer lombikba 2 ml tenyészetet adunk. 4 napon keresztül inkubáljuk 28 ’C hőmérsékleten, keverés közben (200 fordulat/perc).
Minden Erlenmeyer lombikba 2 ml oldatot adunk, amelyet membránszűréssel sterilezünk, az oldat 10 mg (RS)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopiránt tartalmaz 2 ml 4% ecetsavat tartalmazó vízben.
A tenyészetet 5 napon keresztül azonos feltételek között tartjuk.
Vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján a 2(3-piridil)-tetrahidropirán átalakulása 60% körüli.
Minden Erlenmeyer lombikba 150 ml metanolt adunk és 30 percen keresztül keverjük. Szűrés és a metanol csökkentett nyomáson való bepárlása után a maradék vizes oldatot 20 g fordított fázisú szilikagél (C)8) oszlopon átengedjük. Ionmentesített vízzel mossuk, hogy az ásványi sókat eltávolítsuk, majd a szulfoxidokat 60 ml metanollal eluáljuk. A metanolos eluátumot 5 ml térfogatig betöményítjük, majd egy oszlopra visszük, amelynek magassága 180 cm, átmérője
2,5 cm, és amely Sephadex LH 20 (N. D. Pharmacia) tartalmaz és metanolba helyezve. 0,7 ml percenkénti sebességgel eluáljuk, 5 ml-es frakciókat szedünk.
A 48-55. frakció tartalmazza a nem átalakult (R,S)2-(3-piridil)-tetrahidrotiopiránt, és a 61-74. frakció, az oldószer bepárlása után szolgáltatja a 80 mg terméket,
HU 212 501 Β amely királis kolonnán végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás analízise alapján a (1R,2S)- és az (1 R,2R)-szulfoxid-származékok elegye.
A (1R,2S)- és az (lR,2R)-szulfoxidot kromatográfiás eljárással elválaszthatjuk Sephadex LH 20 oszlopon és az eluálást 0,25 ml percenkénti sebességgel végezzük, 5 ml-es frakciókat szedünk.
A 127-131. frakció tartalmazza a (lR,2S)-formát, amelynek optikai forgatóképessége etanolban: [a]® = -198’±8*.
A 138-140. frakció tartalmazza a (lR,2R)-formát, amelynek optikai forgatóképessége etanolban meghatározva: [a]b =-202’ ±5’.
A (IV) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények a (IV) általános képletű vegyületeket egyedül vagy más, a gyógyszerészeiben kompatíbilis inért vagy fiziológiásán aktív anyagokkal együtt tartalmazza. A készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, parenterálisan vagy rektálisan.
Szilárd orális készítmények a tabletták, pilulák, porok (a zselatinkapszulákban vagy ostyatokban lévő porok), vagy granulátumok. Ezek a készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot egy vagy több inért vivőanyaggal, mint keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy kovasavval öszszekeverve tartalmazzák. A készítmények tartalmazhatnak a vivőanyagokon kívül például egy vagy több lubrifikánst, mint magnézium-sztearátot vagy talkumot, színezőanyagot, bevonóanyagot (drazsé) vagy festéket.
Folyékony orális készítményekként a gyógyszerészeiben alkalmazható oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és elixírek említhetők és amelyek inért vivőanyagot tartalmaznak, mint vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat. A készítmények tartalmazhatnak a vivőanyagon kívül például nedvesítőszereket, színezőanyagokat, sűrítőanyagokat, ízanyagokat vagy stabilizálószereket.
Steril parenterális készítmények a vizes vagy nem vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, propilénglikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat, ennek befecskendezhető szerves észtereit, például etil-oleátot vagy más, megfelelő szerves oldószereket. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, elsősorban nedvesítőszereket, izotonizálószereket, emulgeáló, diszpergálószereket, stabilizálószereket. A sterilezést többféleképpen elvégezhetjük, például aszeptikus szűréssel, a sterilezőszert bevive a készítménybe, besugárzással vagy hőhatással. Elkészíthetjük ezeket a készítményeket szilárd steril készítményekként, amelyeket az alkalmazás előtt oldunk közvetlenül steril, befecskendezhető közegben.
A rektális készítmények a kúpok és a rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagként kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy poli(etilénglikol)-t tartalmaznak. A humán terápiában a találmány szerinti eljárással előállított készítmények a magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. Az adag a vizsgált területtől és a kezelés időtartamától függ. 5 és 1000 mg közötti a napi adag orálisan, felnőtteknek egy vagy több részletben.
Általában az orvos határozza meg az adagolást a beteg korának, testtömegének és egyéb tényezőinek megfelelően.
A következő példa a készítményeket mutatja be.
Példa
A szokásos eljárással 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő összetétellel állíthatunk elő: (1 R,2R)-N-metil-2-(3-piridil)-2-tetra-hidrotiopirán-karbotioamid-1 -oxid 25 mg keményítő 60 mg kolloid kovasav 50 mg magnézium-sztearát 2 mg

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (IV) általános képletű (lR,2R)-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamid-l-oxidok - a képletben
    R] jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű alkil-izotiocianátot - a képletben Rj a fenti jelentésű - előzetesen anionná alakított (VI) képletű (lR,2R)-szulfoxiddal vagy (VII) képletű (lR,2S)-szulfoxiddal vagy ezek elegyével reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű alkil-izotiocianát inért szerves oldószenei készült oldatát reagáltatjuk adott esetben in situ előállított nátrium-amiddal anionizált (VI) vagy (VII) általános képletű szulfoxiddal cseppfolyós ammóniában a reakcióelegy forráspontján.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (lR,2R)-(-)-Nmetil-2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamid1-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
HU906945A 1989-10-31 1990-10-30 Process for producing (1r,2r)-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide-1-oxides HU212501B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8914273A FR2653770B1 (fr) 1989-10-31 1989-10-31 Procede de preparation de (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r), les (pyridyl-3)-2 tetrhydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906945D0 HU906945D0 (en) 1991-05-28
HUT59397A HUT59397A (en) 1992-05-28
HU212501B true HU212501B (en) 1996-07-29

Family

ID=9386963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906945A HU212501B (en) 1989-10-31 1990-10-30 Process for producing (1r,2r)-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide-1-oxides

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5120852A (hu)
EP (1) EP0426557B1 (hu)
JP (1) JPH03153684A (hu)
KR (1) KR910007921A (hu)
AT (1) ATE118773T1 (hu)
AU (1) AU641950B2 (hu)
CA (1) CA2028985A1 (hu)
DE (1) DE69017146T2 (hu)
DK (1) DK0426557T3 (hu)
ES (1) ES2068361T3 (hu)
FI (1) FI905358A0 (hu)
FR (1) FR2653770B1 (hu)
GR (1) GR3015159T3 (hu)
HU (1) HU212501B (hu)
IE (1) IE66252B1 (hu)
IL (1) IL96160A (hu)
MA (1) MA21989A1 (hu)
NO (1) NO177707C (hu)
NZ (1) NZ235872A (hu)
OA (1) OA09324A (hu)
PL (1) PL164269B1 (hu)
PT (1) PT95758A (hu)
RU (1) RU1838311C (hu)
TN (1) TNSN90128A1 (hu)
ZA (1) ZA908679B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9001327D0 (en) * 1990-01-19 1990-03-21 May & Baker Ltd New compositions of matter
FR2702213B1 (fr) * 1993-03-02 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1R,2R).
GB9314133D0 (en) * 1993-07-08 1993-08-18 Rhone Poulenc Rorer Ltd New process
GB9321939D0 (en) * 1993-10-25 1993-12-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd New process

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3395142A (en) * 1963-11-27 1968-07-30 Rohm & Haas Aminoethylene compositions
IE49570B1 (en) * 1979-03-30 1985-10-30 Rhone Poulenc Ind 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
FR2488609A1 (fr) * 1980-08-18 1982-02-19 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
AU543387B2 (en) * 1981-05-27 1985-04-18 Rhone-Poulenc Sante Thioformamide derivatives
FR2528849B1 (fr) * 1982-06-17 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
ATE23577T1 (de) * 1983-06-16 1986-11-15 Rhone Poulenc Sante Verfahren zur elektrochemischen herstellung von sulfoxyden von thioformamid-derivaten,die als arzneimittel anwendung finden.

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN90128A1 (fr) 1991-03-05
EP0426557A1 (fr) 1991-05-08
ZA908679B (en) 1991-08-28
DE69017146D1 (de) 1995-03-30
KR910007921A (ko) 1991-05-30
NZ235872A (en) 1992-05-26
GR3015159T3 (en) 1995-05-31
US5120852A (en) 1992-06-09
JPH03153684A (ja) 1991-07-01
IE903902A1 (en) 1991-05-08
ES2068361T3 (es) 1995-04-16
NO177707B (no) 1995-07-31
FR2653770B1 (fr) 1992-01-03
DK0426557T3 (da) 1995-03-27
DE69017146T2 (de) 1995-07-06
OA09324A (fr) 1992-09-15
AU6554890A (en) 1991-05-09
PL164269B1 (pl) 1994-07-29
HU906945D0 (en) 1991-05-28
NO904708L (no) 1991-05-02
FI905358A0 (fi) 1990-10-30
CA2028985A1 (fr) 1991-05-01
MA21989A1 (fr) 1991-07-01
NO904708D0 (no) 1990-10-30
RU1838311C (ru) 1993-08-30
EP0426557B1 (fr) 1995-02-22
FR2653770A1 (fr) 1991-05-03
HUT59397A (en) 1992-05-28
AU641950B2 (en) 1993-10-07
IL96160A0 (en) 1991-07-18
IE66252B1 (en) 1995-12-27
IL96160A (en) 1995-12-31
PL287557A1 (en) 1991-12-16
ATE118773T1 (de) 1995-03-15
NO177707C (no) 1995-11-08
PT95758A (pt) 1991-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2510108A1 (fr) Derives de pyridine
KR100224046B1 (ko) 콜레스테롤 생합성 억제제로서의 신규 아자데칼린 아미드 및 티오아미드
CA2037975C (en) 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran analogs as leukotriene biosynthesis inhibitors
AU612449B2 (en) New 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, the use thereof as pharmaceuticals, pharmaceutical products and intermediates
EP0006614B1 (en) Pyridyl- and imidazopyridyloxypropanolamines, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
US5332857A (en) 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents
KR850000627B1 (ko) 시클로헥센 유도체의 제조방법
US4576949A (en) Use of 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and 5,6-dihydropyrindines as leukotriene and lipoxygenase inhibitors and the novel 3-substituted compounds therein
HU212501B (en) Process for producing (1r,2r)-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide-1-oxides
EP0096890B1 (en) Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
CA2025478A1 (en) Trans 2,3-disubstituted-2,3-dihydro-5-hydroxybenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0077083B1 (fr) Nouveaux dérivés de la thioformamide, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
JPH0324073A (ja) ジベンゾ［１，５］ジオキソシン―５―オン誘導体類、薬物におけるそれらの使用およびそれらの調製方法
DE3826814A1 (de) Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
EP0189272A2 (en) New furanone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
CA2280960C (en) Oxirancarboxylic acids for the treatment of diabetes
US5843971A (en) 1, 1-BIS (heteroazolyl) alkane derivatives and their use as neuroprotective agents
CH675123A5 (hu)
DE3918364A1 (de) 3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
JPH0393773A (ja) 置換アミノピリジン類
CA1246579A (fr) Procede pour la preparation de derives de la thioformamide et les derives ainsi obtenus
JPH02503432A (ja) 血中脂肪低下性の二環式化合物のイミダゾール‐２‐イル‐誘導体及びその製造方法
EP0352575A2 (de) Substituierte anellierte Pyrrole
JPS6053029B2 (ja) （＋）−（４ｒ，６ｓ）−（ｅ）−６−〔２−（４′−フルオロ−３，３′，５−トリメチル−〔１，１′−ビフエニル〕−２−イル）エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２ｈ−ピラン−２−オ

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee