HU211852A9 - Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds thereof - Google Patents

Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds thereof Download PDF

Info

Publication number
HU211852A9
HU211852A9 HU95P/P00437P HU9500437P HU211852A9 HU 211852 A9 HU211852 A9 HU 211852A9 HU 9500437 P HU9500437 P HU 9500437P HU 211852 A9 HU211852 A9 HU 211852A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
dimethoxy
quinoline
group
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00437P
Other languages
English (en)
Inventor
Takashi Sohda
Haruhiko Makino
Atsuo Baba
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU211852A9 publication Critical patent/HU211852A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C07D239/76—N-oxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

A találmány tárgya gyulladásgátló szer, különösen artritisz kezelésére szolgáló kinolin- vagy kinazolin-származék hatóanyagot tartalmazó gyulladásgátló szer, továbbá gyulladásgátló hatású új kinolin-származékok és sóik.
A találmány háttere
Az artritisz az ízületek gyulladásos megbetegedése. Az artritisz legfőbb példája a reumatoid artritisz. és az ezzel analóg betegségek, amelyek során az ízületekben gyulladás figyelhető meg.
Ezek közül a reumatoid artritisz, amelyet krónikus reumának is neveznek, olyan krónikus sokízületi gyulladás. amelynél a legfőbb zavar az ízületi kapszulák belső rétegei szinoviális membránjában bekövetkező gyulladásos elváltozás. Az artritisz. így a reumatoid artritisz előrehaladó. ízületi rendellenességeket, például ízületi deformálódási, tetániát és hasonló elváltozásokat okoz. Ha megfelelő kezelést nem alkalmaznak, és a betegség romlik, gyakran komoly fizikai rendellenességeket vált ki.
Ez ideig az ilyen artritisz kezelésére kemoterápiát alkalmaztak. amelynek során szteroidokat, például vesekéreg hormonokat (például kortizont stb.) és ehhez hasonló hatóanyagokat használtak; továbbá nem-szteroid gyulladásgátló szereket alkalmaztak, ezek példáiként említjük az aszpirint, piroxicamot. indometacin! és hasonló hatóanyagokat: alkalmaztak továbbá arany készítményeket, például arany-tio-malátot vagy hasonló anyagokat: reumaellenes szereket, például klorokin készítményeket. Dpenicillaminl és hasonlókat; antipodagrikumokat (köszvénvellenes szereket), például kolhicint és hasonlókat; immunszuppresszív szereket, például ciklofoszfamidot, azatioprint. metotrexátot, levamizolt és hasonlókat.
A kemoterápiás szerek alkalmazása azonban problémákat okoz, például komoly mellékhatásuk folytán, ezek a mellékhatások megnehezítik hosszú időtartamú alkalmazásukat, nem kielégítő hatásuk következtében, valamint a már tüneteket kiváló artrítisszel szembeni hatástalanságuk folytán.
Ennek folytán az artritisz klinikai kezelésében szükség van alacsony toxicitású. az artritisz megelőzésében és kezelésében kiváló hatású gyógyszerekre.
A találmány tárgyát, egyik szempontját tekintve, új. kinolin- vagy kinazolin-származék hatóanyagot tartalmazó gyulladásgátló szerek képezik.
Egy másik szempontját tekintve a találmány tárgyát képezik továbbá új. gyulladásgátló hatású kinolin- és kinazolin-származékok is.
Egy további szempontból a találmány tárgyát képezi a fenti kinolin- vagy kinazolin-származékok előállítási eljárása is.
A találmány szakember számára érthetőbbé válik a következő leírásból.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy azok a kinolinvagy kinazolin-származékok, amelyeknek 2-helyzetében egy metiléncsoporton keresztül egy adott esetben oxidált kénatom. oxigénatom vagy alkiléncsoport kapcsolódik, artritisz ellenes, gyulladásgátló, antipiretikus, analgetikus, anti-IL-1 aktivitással, valamint antigénválaszt adó T-sejt szaporodást gátló hatással, és hasonló hatásokkal bírnak, és hasznos gyulladásgátló szerek. Találmányunk ezen a felismerésen alapszik.
A találmány tárgyát képezi a fentieknek megfelelően:
(1) egy gyuliadásgátló szer, amely egy (I) általános képletű vegyületet, a képletben Y jelentése nitrogénatom, vagy C-G általános képletű csoport (ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport); X jelentése adott esetben oxidált kénatom, oxigénatom vagy -<CH2)q- általános képletű csoport (ahol q 1 és 5 közötti egész szám); R jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport; amely az X helyettesítőhöz kötődő gyűrűalkotó szénatommal bír: és az A és B gyűrűk mindegyike adott esetben legalább egy helyettesítőt hordozhat; és k értéke 0 vagy 1; vagy a fenti vegyületek sóit és egy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz;
(2) egy (Γ) általános képletű vegyület, amely olyan, az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület, ahol Y jelentése C-G általános képletű csoport (ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport); X jelentése adott esetben oxidált kénatom vagy -(CH2)q- általános képletű csoport (ahol q jelentése 1 és 5 közötti egész szám); R jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, amely az X helyettesítőhöz kapcsolódik; az A és B gyűrűk mindegyike adott esetben legalább egy helyettesítőt hordozhat; és k értéke 0 vagy 1; valamint a fenti vegyületek sói;
(3) egy eljárás az (1-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Y jelentése C-G általános képletű csoport (ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport): Z jelentése adott esetben oxidált kénatom; R jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, amely egy olyan gyűrűalkotó szénatommal bír. amely a Z helyettesítőhöz kapcsolódik; és az A és B gyűrűk adott esetben legalább egy helyettesítővel bírnak; és k értéke 0 vagy 1. valamint a fenti vegyületek sói -. az eljárás értelmében egy (II) általános képletű vegyületet ahol Q1 jelentése kilépő csoport; Y jelentése C-G általános képletű csoport (ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport); az A és B gyűrű mindegyike adott esetben legalább egy helyettesítővel helyettesített lehet; és k értéke 0 vagy 1; valamint a fenti vegyületek sói - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, amely egy a kénatomhoz kapcsolódó gyűrűalkotó szénatommal bír - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott terméket oxidáljuk; és (4) egy eljárás az (1-2) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Y jelentése C-G általános képletű csoport (ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport); R jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyet2
HU 211 852 A9 tesített heterogyűrűs csoport, amely egy olyan gyűrűalkotó szénatommal bír, amely a -(CH2)q- csoporthoz kapcsolódik (q értéke 1 és 5 közötti egész szám); az A gyűrű és a B gyűrű adott esetben legalább egy helyettesítőt hordozhat, és k értéke 0 vagy 1, valamint a fenti vegyületek sói az eljárás szerint egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése C-G általános képletű csoport (ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport); Q2 jelentése halogénatom; az A és B gyűrűk mindegyike adott esetben legalább egy helyettesítővel helyettesített lehet, és k értéke 0 vagy 1 - egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R jelentése adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, amely a -(CHj)^,- általános képletű csoporthoz (ahol q értéke 1 és 5 közötti egész szám), egy gyűrűalkotó szénatomon keresztül kapcsolódik és a kapott vegyületet redukáljuk.
Az (I), (Γ), (1-1), (1-2), (III) és (V) általános képletekben R helyettesítőként álló szénhidrogéncsoport példáiként említjük az alifás láncú szénhidrogéncsoportokat. az alifás gyűrűs szénhidrogéncsoportokat, az aromás szénhidrogéncsoportokat, és hasonlókat.
Az alifás láncú szénhidrogéncsoportok körébe tartoznak az egyenes láncú vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoportok. például alkilcsoportok. előnyösen 1-10 szénatomos alkilcsoportok. alkenilcsoportok. előnyösen 2-10 szénatomos alkenilcsoportok, 2-10 szénatomos alkinilcsoportok és hasonló csoportok.
Az alkilcsoportok előnyös példáiként említjük a metil-. etil-, propil-. izopropil-. butil-, izobutil-. szek-butil-, terc-butil-, pentil-. izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 1etil-propil-. hexil-, izohexil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 2-eúl-butil-. hexil-, heptil-, oktil-. nonil- és decilcsoportot és hasonlókat.
Az alkenilcsoportok előnyös példáiként említjük a vinil-. allil-. izopropenil-. 1-propenil-. 2-metil-l-propenil-. 1 -butenil-. 2-butenil-. 3-butenil-. 2-etil-Ι-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 1-pentenil-. 2-pentenil-, 3-pentenil-. 4-pentenil-. 4-meti]-3-penienil-. 1-hexenil-. 2-hexenil-. 3-hexenil-. 4-hexenil- és 5-hexenil-csoportot, és hasonlókat.
Az alkinilcsoport előnyös példáiként említjük az etinil-. Ι-propinil-, 2-propinil-, 1-butinil-, 2-butinil-, 3butinil-. 1 -pentinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil-, 4-pentinil-, 1-hexinil-, 2-hexinil-, 3-hexinil-. 4-hexinil és 5-hexinil-csoportot és hasonlókat.
Az alifás gyűrűs szénhidrogéncsoportok körébe tartoznak a telített vagy telítetlen alifás gyűrűs szénhidrogéncsoportok. például a cikloalkil-, cikloalkenil- és cikloalkadienil-csoportok, és hasonlók.
A cikloalkil-csoportok előnyös példáiként említjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, biciklo[2.2.1 ]heptil-, biciklo[2.2.2]oktil-. biciklo[3.2.1 Joktil-, biciklo[3.2.2]nonil-, biciklo[3.3.1 Jnonil-, biciklo[4.2.1 jnonil-, és biciklo[4.3.1]decil-csoportot, és hasonlókat.
A cikloalkenil-csoportok előnyös példáiként említjük a 2-ciklopenlen-1-il-. a 3-ciklopenten-l-il-, a 2-ciklohexen-1 -il- és a 3-ciklohexen-1 -il-csoportot, és hasonlókat.
A cikloalkadienil-csoportok előnyös példáiként említjük többek között a 2,4-ciklopentadien-l-il-, a 2,4ciklohexadien-1 -il- és a 2,5-ciklohexadien-l-il-csoportot, és hasonlókat.
Az aromás szénhidrogéncsoportok körébe monociklusos vagy kondenzált policikiusos aromás szénhidrogéncsoportok tartoznak. Ezek előnyös példái körébe tartoznak a 6-14 szénatomos arilcsoportok. például a fenil-, naftil-, antril-, fenantril- és acenaftilenil-csoporl és hasonlók. Ezek közül előnyösek a fenil-, az 1-naftil-, a 2-naftil- és hasonló csoportok.
Az (I), (Γ), (1-1), (1-2), (III) és (V) általános képletekben R helyettesítőként előforduló heterogyűrűs csoport egy aromás heterogyűrűs csoport vagy telített vagy telítetlen nem-aromás heterogyűrűs csoport (alifás heterogyűrűs csoport), amely csoportok mindegyike legalább egy heteroatomot tartalmaz, a heteroatomok lehetnek oxigén-, kén- és nitrogénatom, amelyek a gyűrűrendszer részét képezik (gyűrűképző atomok). A heterogyűrűs csoport egy az X helyettesítő körébe tartozó csoporthoz kapcsolódik gyűrűalkotó szénatomján keresztül.
Az aromás heterogyűrűs csoportok körébe tartoznak monociklusos heterogyűrűs csoportok, és aromás kondenzált gyűrűs csoportok és hasonlók.
Az aromás monociklusos heterogyűrűs csoportok előnyös példái körébe tartoznak a furil-, tienil-, pirrolil-. oxazolil-. izoxazolil-. tiazolil-. izotiazolil-. imidazolil-. pirazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1.2,4-oxadiazolil-. 1,3.4oxadiazolil-. furazanil-. 1.2.3-tiadiazolil-, 1.2,4-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-. 1,2.3-triazolil-, 1.2,4-triazolil-. tetrazolil-, piridil-, piridazinil-. pirimidinil-. pirazinilés triazinil-csoport és hasonlók.
Az aromás kondenzált heterogyűrűs csoportok előnyös példái körébe tartoznak a benzofuranil-, izobenzofuranil-. benzo[b]-tienil-, indolil-. izoindolil-. IH-mdazolil-. benzoimidazolil-. benzoxazolil-. 1.2benzizoxazolil-, benzotiazolil-. 1,2-benzizotiazolil-. ΙΗ-benzotirazolil-, kinolil-, izokinolil-. cinnolinil-. kinazolinil-. kinoxalinil-, ftálazinil-. naftiridinil-, purinil. pteridinil-, karbazolil-. α-karbolinil-, β-karbolinil-, γ-karbolinil-. akridinil-, fenoxazinil-. fenotiazinil-. fenazinil-, fenoxatiinil-, tiantrenil-, fenantridinil-. fenantrolinil-, indolizinil-, pirrolo[ 1,2-bjpiridazinil-, pirazolo[ 1,5—ajpiridil-, imidazof 1,2—a]piridil-. imidazof 1,5ajpiridil-, imidazof l,2-b]piridazinil-. imidazof 1.2ajpirimidinil-. 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridil- és 1.2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-csoport és hasonlók.
A nem-aromás heterogyűrűs csoport előnyös példái körébe tartoznak az oxiranil-, azetidinil-, oxetanil-, tietanil-, piműidinil-, tetrahidrofuril-, tiolanil-, piperidil-, tetrahidropiranil-, morfolinil-, tiomorfolinil- és piperazinil-csoport és hasonlók.
A fenti alifás láncú szénhidrogéncsoportok, alifás gyűrűs szénhidrogéncsoportok, aromás szénhidrogéncsoportok és heterogyűrűs csoportok hordozhatnak legalább egy, előnyösen 1-3 megfelelő helyettesítőt.
Ezen helyettesítők példáiként említjük az 1-6 szénatomos alkilcsoportokat, a 2-6 szénatomos alkenilcsoportokat, a 2-6 szénatomos alkinilcsoportokat, a cikloalkil-, aril-, aromás heterogyűrűs, nem-aromás heterogyűrűs, aralkil-, amino-, N-mono-szubsztituált amino-, N,N3
HU 211 852 A9 diszubsztituált amino-. amidino-. acil-, karbamoil-, Nmonoszubsztituált karbamoil-, Ν,Ν-diszubsztituált karbamoil-, szulfamoil-, N-monoszubsztituált szulfamoil-, Ν,Ν-diszubsztituált szulfamoil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
2- 6 szénatomos alkenil-oxi-, cikloalkil-oxi-, aralkil-oxi-. aril-oxi-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, aralkiltio-. aril-tio-, szulfo-, ciano-, azido-, nitro- és nitrózocsoportokat. a halogénatomokat és hasonlókat.
Ha az (I), (Γ), (I—1), (1-2), (II) vagy (IV) általános képletű vegyület egy kinolin-származék, nevezetesen ha Y jelentése C-G általános képletű csoport, a G helyettesítő által képviselt észterezett karboxilcsoportok körébe tartoznak az alkil-oxi-karbonil- és aril-oxikarbonil-csoportok.
Az alkil-oxi-karbonil-csoporton belül az alkilcsoport lehet például 1-6 szénatomos alkilcsoport. így például metil-, etil-, propil-, izopropil-. butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport vagy hasonló.
Az aralkil-oxi-karbonil-csoporton belül az aralkilrész olyan alkilcsoportot jelöl, amely egy arilcsoportot hordoz helyettesítőként (aril-alkil-csoport). Az arilcsoportok körébe tartoznak a fenil- és a naftilcsoport és hasonlók. Az arilcsoport helyettesítőket hordozhat, amelyek jelentése megegyezik az R helyén álló arilcsoportok esetén megadottakkal. Alkilcsoportként előnyösek az 1-6 szénatomos alkilcsoportok. Az aralkilcsoportok előnyös példái közé tartoznak a benzil-, fenetil-.
3- fenil-propi)-. (1 -naftil)-metiI- és (2-naftil)-metil-csoportok és hasonlók. Ezek közül különösen előnyösek a benzil- és fenetilcsoport.
Az X és Z helyettesítőként álló. adott esetben oxidált kénatom jelentései tio-. szulfinil- és szulfonilcsoport.
A (II ) általános képletben Q1 helyettesítőként szereplő kilépőcsoport lehet például halogénatom. előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom; észterezéssel aktivált hidroxilcsoport. például szerves szulfonsav-maradék (például p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfoniloxi-csoport stb.) és szerves foszforsav-maradék (például difenil-foszforil-oxi-. dibenzil-foszforil-oxi-. dimetil-foszforil-oxi-csoport stb.).
A (IV) általános képletben álló Q2 helyettesítő halogénatom jelentésének körébe tartozik például a klór-, bróm és jódatom jelentés.
Az (I) (Γ), (I—1), (1-2). (II) és (IV) általános képletű vegyületek A és B gyűrűi adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozhatnak. Ezen helyettesítők lehetnek például halogénatom, nitrocsoport, adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített tiolcsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, adott esetben helyettesített acilcsoport, adott esetben észterezett karboxilcsoport és adott esetben helyettesített aromás gyűrűs csoport.
A helyettesítőként álló halogénatom példáiként említjük a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot. Különösen előnyösek a fluor- és klóratom.
Az adott esetben helyettesített alkilcsoport bármely egyenes láncú, elágazó láncú vagy gyűrűs, 1-10 szénatomos alkilcsoport lehet, például metil-. etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, heptil-, okúi-, nonil-, decit-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptil-csoport és hasonlók.
Az adott esetben helyettesített hidroxilcsoport példáiként említjük a hidroxilcsoportot, valamint a megfelelő helyettesítőt hordozó hidroxilcsoportot, különösen a hidroxilcsoport védőcsoportjaként szolgáló helyettesítőt hordozó hidroxilcsoportot, ilyen védőcsoportok például az alkoxi-, alkenil-oxi-, aralkil-oxi-, acil-oxi-. aril-oxi-csoportok és hasonlók.
Az alkoxicsoportok példáiként említjük az 1-10 szénatomos alkoxicsoportokat, például a metoxi-. etoxi-, propoxi-. izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-. hexil-oxi-, heptil-oxi-, nonil-oxi-, ciklobutoxi-, ciklopentoxi- és ciklohexil-oxi-csoportokat és hasonlókat.
Az alkenil-oxi-csoportok példáiként említjük az 110 szénatomos alkenil-oxi-csoportokat, például az allil-oxi-, krotil-oxi-, 2-pentenil-oxi-, 3-hexenil-oxi-. 2ciklopentenil-metoxi- és 2-ciklohexenil-metoxi-csoportot és hasonlókat. Az aril-oxi-csoportok példáiként említjük a fenil-(l—4 szénatomos alkil)-oxi-csoportokat, például a benzil-oxi- és fenetil-oxi-csoportot és hasonlókat.
Az acil-oxi-csoportok előnyös példái közé tartoznak a 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportok, például az acetil-oxi-, propionil-oxi-, n-butiril-oxi- és izobutiril-oxicsoportok. Az aril-oxi-csoportok példái körébe tartoznak a fenoxi- és 4-kIór-fenoxi-csoportok és hasonlók.
Az adott esetben helyettesített tiolcsoportok példáiként említjük a tiolcsoportot és a megfelelő helyettesítőt hordozó tiolcsoportot, ahol a helyettesítő különösen a tiolcsoport védelmére alkalmas csoport, például az alkiltio-. aralkil-tio- és acil-tio-csoportokat és hasonlókat.
Az alkil-tio-csoportok előnyös példái körébe tartoznak az 1-10 szénatomos alkil-tio-csoportok, például a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-. butiltio-. izobutil-tio-. szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-. izopentil-tio-, neopentil-tio-, hexil-tio-. heptil-tio-, nonil-tio-, ciklobutil-tio-, ciklopentil-tio- és ciklohexiltio-csoport és hasonlók.
Az araiki 1-tio-csoportok példáiként említjük a feni 1(1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportokat, például a benzil-tio- és a fenetil-tio-csoportot és hasonlókat.
Az acil-tio-csoportok példáiként említjük a 2-4 szénatomos alkanoil-tio-csoportokat, például az acetiltio-, propionil-tio-, n-butiril-tio- és izobutiril-tio-csoportokat és hasonlókat.
Az adott esetben helyettesített aminocsoportok példáiként említjük az egy vagy két helyettesítőt hordozó aminocsoportokat, ahol a helyettesítők lehetnek 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport és aromás csoport, ilyen helyettesített aminocsoportok, például a metil-amino-, dimetil-amino-, etilamino-. dietil-amino-, dibutil-amino-, diallil-amino-, ciklohexil-amino-, fenil-amino- és N-metil-N-fenilamino-csoport és hasonlók.
Az adott esetben helyettesített acilcsoportok példáiként említjük a formilcsoportot; az olyan karbonilcsoportot. amelyhez 2-10 szénatomos alkil-, 1-10 szén4
HU 211 852 A9 atomos alkenil- vagy egy aromás csoport kötődik, ilyen csoportok például az acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexánod-, heptanoil-. oktanoil-. ciklobutanoil-, ciklopentanoil-, ciklohexanoil-. cikloheptanoil-, krotonil-, 2-ciklohexán-karbonil-. benzoil- és nikotinoil-csoport és hasonlók.
Az adott esetben észterezett karboxilcsoportok példáiként említjük a karboxilcsoportot. az alki-oxikarbonil- és aralkil-oxi-karbonil-csoportot és hasonlókat. Az alkil-oxi-karbonil-csoportban szereplő alkilcsoportok körébe tartoznak, például az 1-6 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-. butil-. izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoport és hasonlók.
Az aralkil-oxi-karbonil-csoportokban előforduló aralkilcsoportok arilcsoport helyettesítőt hordozó alkilcsoportok (aril-alkilcsoport). Az ezekben szereplő arilcsoportok példáiként említjük többek között a fenil- és naftilcsoportot és hasonlókat. Ezek a csoportok azonos helyettesítőket hordozhatnak, mint az R helyettesítőként álló fenti aromás gyűrűs csoportok. Alkilcsoportként előnyösek az 1-6 szénatomos alkilcsoportok. Az aralkilcsoportok előnyös példái körébe tartoznak a benzil-, fenetil-. 3-fenil-propil-. í 1 -naftil-metil)-metilés (2-naftil (-metilcsoportok és hasonlók. Ezek köréből előnyösek a benzil- és fenetilcsoportok.
Az adott esetben helyettesített aromás gyűrűs csoportok példáiként említjük a 6-14 szénatomos aromás szénhidrogéncsoportokat, például a fenil-. naftil- és antrilcsoportot; az aromás heterogyűrűs csoportokat, például a piridil-. furil-. tienil-, imidazolil- és tiazolilcsoportot és hasonlókat.
Az A és B gyűrű helyettesítői mindkét gyűrű bármely helyzetében elhelyezkedhetnek, és azonosak vagy különbözőek lehetnek. A helyettesítők száma 1 és 4 közötti. Ha az A vagy B gyűrű helyettesítői egymással szomszédosak, ezek a helyettesítők összekapcsolódhatnak, és -(CH2)m- vagy -O-íCH2)„-O- általános képletű csoportot alkotva gyűrűt képezhetnek - a képletekben m értéke 3 és 5 közötti egész szám. n értéke 1 és 3 közötti egész szám. A kapott gyűrű a benzolgyűrű kapcsolódó szénatomjaival együtt 5-7 gyűrűtagból áll.
Az (1) általános képletű vegyületek körében az (Γ) általános képletű vegyületek újak.
Az (Γ) általános képletű vegyületek körén belül előnyösek a következők:
etil-6.7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[( 1 -metilimidazol-2-il)-szulfinil-metil]-kinolin-3-karboxilát (2. példa), etil-6.7-dimetoxi-4-(4-metil-fenil)-2-[(l-metil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (33. példa). etil-6.7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(4-metill,2.4-triazol-3-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (35. példa), etil-6,7-dimeloxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(l-metilimidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (36. példa), etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-[( 1 -metil-imidazol-2-iI)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (69. példa), etil-6,7-dietoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[( 1 -metil-imidazol-2-il)-tio-meti]]-kinolin-3-karboxilát (72. példa), etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-2-(2-( 1-metilimidazol-2-il)-etil]-kinolin-3-karboxilát (87. példa), etil-2-[(2-benzimidazolil)-szulfinil-metil]-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karboxilát (3. példa), etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(5-fluorbenzimidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (54. példa), etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-feni))-2-[(benzotiazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (60. példa), etil-6,7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-[(3.4-dihidro-4-oxo-kinazolin-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (64. példa), etil-6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2-[(benzimidazol2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (27. példa), etil-6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-feniI)-2-[(l-metil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (28. példa), etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(4-klór-fenil)-tio- metil]-kinolin-3-karboxilát (42. példa), etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(pirido[ 1,2-a]-[ 1,3,4]triazol-5-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (66. példa), etil-6,7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-[(4-klór-fenil)-metil-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (41. példa). etil-6.7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(benzimidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (53. példa). etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(6(lH)-pirimidon-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (45. példa).
etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-2-[(3-hidroxipiridin-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát (46. példa) és etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(2-tiazolin2- il)-tio- metil]-kinolin-3-karboxilát (47. példa).
A vegyületek neve után zárójelben megadott példaszámok a leírás későbbi részében előforduló példákra utalnak.
Az (Γ) általános képletű vegyületek körén belül a legelőnyösebb vegyület az etil-6,7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-[2-(l-metil-imidazol-2-iI)-etil]-kinolin3- karboxilát.
A találmány szerinti kívánt (I) általános képletű vegyületek sói előnyösen gyógyászati szempontból elfogadható sók, például szervetlen bázisokkal, szerves bázisokkal, szervetlen savakkal, szerves savakkal. bázikus vagy savas aminosavakkal alkotott sók és hasonlók.
A szervetlen bázisokkal alkotott sók körén belül előnyösek például az alkálifém-, például nátrium- vagy káliumsók, az alkáliföldfém-, például a kalcium- vagy magnéziumsók, továbbá az alumínium- és ammóniumsók és hasonlók.
A szerves bázisokkal alkotott sók körén belül előnyösek például a trimetil-amin-, trietil-amin, piridin-. pikolin-, etanolamin-, dietanolamin-, trietanolamin-, diciklohexil-amin- és N.N'-dibenzil-etiléndiamin-sók és hasonlók.
A szervetlen savakkal alkotott sók körén belül elő5
HU 211 852 A9 nyösek például a hidrogén-kloriddal. hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval és foszforsavval alkotott sók és hasonlók.
A szerves savakkal alkotott sók körén belül előnyösek például a hangyasavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, fumársavval, oxálsavval, borkősavval, maleinsavval, citromsavval, borostyánkősavval, almasavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval és p-toluolszulfonsavval alkotott sók.
A bázikus aminosavakkal alkotott sók körén belül előnyösek például az argininnel, lizinnel vagy ornitinnel alkotott sók és hasonlók. A savas aminosavakkal alkotott sók körén belül előnyösek például az aszparaginsavval és a glutaminsavval alkotott sók és hasonlók.
A fenti (I) általános képletű vegyületek például az alábbi eljárásokkal állíthatók elő.
A Eljárás
Az eljárásban szereplő általános képletekben Y' jelentése nitrogénatom vagy C-G' általános képletű csoport, (ahol G'jelentése észterezett karboxilcsoport). a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott.
Az A eljárás során a (II) és (III) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében megfelelő oldószerben reagáltatva állítjuk elő az (1-3) általános képletű vegyületeket.
A fenti reakcióban megfelelő oldószerek körébe tartoznak például aromás szénhidrogének (például benzol, toluol. xilol stb.). éterek (például dioxán, tetrahidrofurán. dimeloxi-etán stb), alkoholok (így például metanol, etanol. propanol stb.), etil-acetát, acetonitril, piridin, N.Ndimetil-formamid, dimetil-szulfoxid. kloroform, diklórmetán. 1.2-diklór-etán, 1.1.2,2-tetraklór-etán, aceton. 2butanon, valamint a fenti oldószerek elegyei.
A megfelelő bázisok körébe tartoznak például az alkálifémsók. például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátriumhidrogén-karbonát és hasonlók: az ezüst-karbonát (Ag2CO3); aminok. például a piridin, a trietil-amin. az N.N-dimetil-anilin és hasonlók. Az alkalmazandó bázis mennyisége mintegy 1-5 mól 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva.
A reagáltatást általában -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az így kapott (1-3) általános képletű kinolin- vagy kinazolin-származékot ismert tisztítási és elválasztási eljárásokkal, például bepárlással. vákuumban történő bepárlással, oldószeres extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással, újramegosztással. kromatografálással és hasonló eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
B Eljárás
A B eljárás során egy (1-4) általános képletű vegyületet, nevezetesen egy olyan (1-3) általános képletű vegyületet. amelyben X' jelentése kénatom, oxidálunk, így az (1-5) általános képletű vegyületeket nyerjük. A B eljárásban szereplő képletekben p értéke 1 vagy 2, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott.
Az oxidálást szokásos módon végezhetjük oxidálószer, például m-klór-perbenzoesav, hidrogén-peroxid, perészterek, nátrium-meta-perjodát és hasonló oxidálószerek alkalmazásával.
Ha az oxidálószert az (1-4) általános képletű vegyületre számított ekvimoláris vagy ennél kisebb mennyiségben alkalmazzuk, elsősorban olyan (1-5) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben p értéke 1. Az olyan (1-5) általános képletű vegyületeket, amelyekben p értéke 2, az olyan (1-5) általános képletű vegyületek oxidálásával állítjuk elő, ahol p értéke 1, az oxidálószemek az ekvimoláris mennyiséget meghaladó feleslegben történő alkalmazásával.
A fenti oxidálást előnyösen olyan oldószerben hajtjuk végre, amely az adott reakciókörülmények mellett inért, alkalmazhatunk például halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot, kloroformot vagy diklór-etánt stb.), aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt stb.) és alkoholokat (például metanolt, etanolt, propánok stb.).
A reagáltatást szobahőmérsékleten vagy ez alatti hőmérsékleten, előnyösen mintegy -50 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, szokásosan 0.5-10 óra időtartam alatt.
Az (1-5) általános képletű kinolin- vagy kinazolinszármazékoi ismert elválasztási és tisztítási eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk, alkalmazhatunk például bepárlást, vákuumban történő bepárlást, oldószeres extrahálást. kristályosítást, átkristályosítást. újramegosztást. kromatografálást. és hasonló eljárásokat.
C Eljárás
A reakcióvázlatban szereplő képletekben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.
Ennek az eljárásnak az értelmében egy (V) általános képletű aldehid-származék és egy (IV) általános képletű foszfóniumsó kondenzációs reakciója révén egy (VI) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyet azután redukcióval alakítunk az (1-2) általános képletű termékké.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek közötti kondenzációs reakciót megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében hajtjuk végre.
Oldószerként alkalmazhatunk például alkoholokat (például metanolt, etanolt, propánok stb.), étereket (például etil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt. dimetoxietánt stb.), aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt. xilolt stb.), diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt. Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot. valamint ezen oldószerek elegyeit.
Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-hidrideket (például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.) -alkoxidokat (például nátrium-etoxidot, nátrium-metoxidot. kálium-terc-butoxidot stb.), szerves lítiumvegyületeket (például metil-lítiumot, butil-lítiumot, fenil-lítiumot stb.), nátrium-amidot és hasonlókat. A bázist előnyösen 1-1,5 mól/1 mól (IV) általános képletű vegyület arányban alkalmazzuk.
A reagáltatást szokásosan -50 °C és 100 °C közötti, eló'nyösen -20 C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő 0,5 és 20 óra közötti.
HU 211 852 A9
Az (VI) általános képletű vegyületet az újonnan képződött kettőskötésnek megfelelően az (E) és (Z) izomerek elegyeként nyerjük. Az (E) és (Z) izomereket elkülönítés nélkül vagy elkülönítés után külön-külön redukálásnak kitéve nyerjük az (1-2) általános képletű vegyületeket.
A redukálást szokásos módon hajtjuk végre oldószerben, katalizátor jelenlétében, hidrogéngáz atmoszférában. Katalizátorként alkalmazhatunk például palládiumkatalizátort (például szénhordozós palládiumkatalizátort, palládium kormot stb.), platinakatalizátort (például platina-dioxidot stb.), Raney-nikkelt és hasonló katalizátorokat. Az alkalmazható oldószerek példáiként említjük az alkoholokat (például metanolt, etanolt, propanolt stb.), étereket (például etiléteri, dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt stb.), aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, xilolt stb.), diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, etil-acetátot, acetonitrilt, acetont. 2-butanont, N,N-dimetil-formamidot. dimetil-szulfoxidot, valamint az ilyen oldószerek elegyeit. A redukálást 98-14 700 kPa, előnyösen 98-1960 kPa nyomású hidrogéngáz atmoszférában végezzük.
Az így nyert (1-2) általános képletű kinolin- vagy kinazolin-származékot ismert elválasztási és tisztítási eljárásokkal különíthetjük el és tisztíthatjuk. Ilyen eljárások például a bepárlás. vákuumban végzett bepárlás. oldószeres extrahálás, kristályosítás, átkristályosítás, újramegosztás. kromatografálás és hasonló eljárások.
A találmány (II) és (IV) általános képletű kiindulási anyagai előállíthatók például az alábbi D eljárással.
D Eljárás
A D eljárásban szereplő képletekben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.
Ebben az eljárásban egy (VII) általános képletű 2-amino-benzofenon-származékot reagáltatunk egy (Vili) általános képletű vegyülettel egy megfelelő oldószerben. sav jelenlétében, így nyerjük a (II—1) általános képletű vegyületet.
Az eljárás során alkalmazható oldószerek közé tartoznak például aromás szénhidrogének (például benzol, toluol. xilol stb.), éterek (például dioxán, tetrahidrofurán. dimetoxi-etán stb.), Ν,Ν-dimetil-formamid. dimetil-szulfoxid, kloroform, diklór-metán, 1,2diklór-etán, 1,1,2,2-telraklór-etán, ecetsav és hasonló oldószerek.
A fenti eljárásban alkalmazható savak közé tartoznak például a Lewis-savak (például alumínium-klorid, cink-klorid stb.), a p-toluolszulfonsav, a kénsav, a trifluor-ecetsav és hasonló savak. Az alkalmazandó sav mennyisége előnyösen 0,05-0,5 mól/1 mól (VII) általános képletű vegyület.
A reagáltatást általában 20 ’C és 200 ’C közötti, előnyösen 30 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció időtartama 0,5 és 20 óra közötti, előnyösen 1 és 10 óra közötti.
Az így kapott (II—1) általános képletű vegyületeket ismert elkülönítési és tisztítási eljárásokkal választhatjuk el és tisztíthatjuk. Ilyen eljárások például a bepárlás, vákuumbán történő bepárlás, oldószeres extrahálást, kristályosítás, átkristályosítás, újramegosztás. kromatografálás és hasonló eljárások.
E Eljárás
Az eljárás reakcióvázlatában szereplő képletek helyettesítői az előzőekben megadott jelentésekkel bírnak.
Az eljárás szerint egy (VII) általános képletű 2amino-benzofenon-származékot egy (IX) általános képletű acetoecetsav-észter-származékkal reagáltatunk sav jelenlétében, így a (X) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyet brómozással alakítunk a (II—2) általános képletű 2-bróm-metil-kinolin-származékká.
A (VII) és (IX) általános képletű vegyületek reagáltatását a D eljárásban leírttal azonos módon végezzük.
A (X) általános képletű vegyületek brómozását megfelelő oldószerben, szabad-gyök iniciátor jelenlétében szokásos módon hajtjuk végre. Megfelelő oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, például a szén-tetraklorid, kloroform, diklór-metán, 1,2diklór-etán, 1,1,2,2-tetraklór-etán és hasonlók. A szabad gyök-iniciátorok példáiként említjük a benzoilperoxidot, a 2,2-azo-bisz(izobutironitril)-t és hasonlókat. A szabad-gyök iniciátor mennyisége előnyösen mintegy 0,001-0.01 mól/1 mól (X) általános képletű vegyület. A reagáltatást szokásosan 20 ’C és 150 ‘C közötti, előnyösen mintegy 30 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció időtartama 0.520 óra, előnyösen 1-10 óra.
Az így kapott (II—2) általános képletű vegyületeket ismert elválasztási és tisztítási eljárásokkal különíthetjük el és tisztíthatjuk. Ilyen eljárások például a bepárlás. vákuumban történő bepárlás. oldószeres extrahálás. kristályosítás, átkristályosítás. újramegosztás. kromatografálás és hasonló eljárások.
F Eljárás
Az eljárás reakcióvázlatában szereplő képletekben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.
Az eljárás szerint a (VII) általános képletű 2-amino-benzofenon-származékot a (XI) általános képletű halogénezett acetonitril-származékkal reagáltatva állítjuk elő a (II—3) általános képletű 2-halogén-metil-kinazolin-származékokat. A (VII) és (XI) általános képletű vegyületek reagáltatását a (XI) általános képletű vegyületnek feleslegben, oldószerként való alkalmazásával végezzük sav jelenlétében. Savként használhatjuk a D eljárásban ismertetett savakat. Az alkalmazandó sav mennyisége mintegy 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól a (VII) általános képletű vegyület 1 móljára számítva. A reakció időtartama általában 0,5-30 óra, előnyösen 110 óra. A reakció hőmérséklete szokásosan 20-200 ’C, előnyösen 30-150 ’C.
Az így kapott (II—3) általános képletű kinazolinszármazékokat ismert elválasztási és tisztítási eljárásokkal különítjük el és tisztítjuk, ilyen eljárások például a bepárlás, vákuumban történő bepárlás, oldószeres extrahálás, kristályosítás, átkristályosítás, újramegoszlás, kromatografálás és hasonlók.
HU 211 852 A9
G eljárás
Az eljárás reakcióvázlatában szereplő képletek helyettesítői az előzőekben megadottak.
Az eljárás szerint egy (VII) általános képletű 2amino-benzofenon-származékot acetonitrillel reagáltatva állítjuk elő a (XII) általános képletű 2-metil-kinazolin-származékokat. A kapott (XII) általános képletű vegyületet ezután brómozással a (ΙΙ-4) általános képletű 2-bróm-metil-kinazolin-származékká alakítjuk. A (VII) általános képletű vegyületnek az acetonitrillel történő reagáltatását az F eljárásban leírt módon hajtjuk végre. A (XII) általános képletű vegyület brómozását azonos módon végezzük az E eljárásban a (X) általános képletű vegyületek brómozására leírttal.
A (II-4) általános képletű kinazolin-származékokat ismert elkülönítési és tisztítási eljárásokkal választhatjuk el és tisztíthatjuk. Ilyen eljárások például a bepárlás, a vákuumban történő bepárlás, az oldószeres extrahálás, kristályosítás, átkristályosítás. újramegosztás, kromatografálás és hasonlók.
H Eljárás
Az eljárás reakció vázlatában szereplő képletek helyettesítőinek jelentése az előzőekben megadott.
Ebben az eljárásban, a D, E, F és G eljárások szerint nyert (II-1). (11-2). (11-3) és (II—4) általános képletű vegyületek oxidálásával állítjuk elő a (II—5) általános képletű vegyületeket.
Az oxidálást azonos módon oxidálószer, például mklór-perbenzoesav, hidrogén-peroxid, perészterek, nátrium-metaperjodát és hasonló oxidálószerek alkalmazásával végezzük. Az alkalmazott oxidálószer mennyisége Ιό mól, előnyösen 1-3 mól 1 mól (11-1), (11-2), (II—3) vagy (II—4) általános képletű vegyületre számítva.
Az oxidálást előnyösen olyan oldószerben végezzük. amely az adott reakciókörülmények mellett inért. Alkalmazhatunk például halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot, kloroformot, diklór-etánt stb.), aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt stb.) és alkoholokat (például metanolt, etanolt, propánok stb.).
A reagáltatást -10 °C és 150 °C közötti, előnyösen 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük, szokásosan 0.5-10 órán át.
A kapott (II—5) általános képletű kinolin-1 -oxid- vagy kinazolin-l-oxid-származékokat ismert elkülönítési és tisztítási eljárásokkal nyerjük ki és tisztítjuk. Alkalmazhatunk például bepárlást, vákuumban történő bepárlást, oldószeres extrahálást, kristályosítást, átkristályosítást, újramegosztást, kromatografálást és hasonló eljárásokat.
/ Eljárás
Az eljárás reakcióvázlatában szereplő képletekben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.
Az eljárás szerint egy (II—6) általános képletű vegyületet a megfelelő mennyiségű trifenil-foszfinnal reagáltatva nyerjük a (IV) általános képletű foszfóniumsó-származékot.
A reakciót oldószerben, például aromás szénhidrogénekben (például benzolban, toluolban, xilolban stb ).
éterekben (például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban stb.), acetonitrilben vagy ilyen oldószerek elegyeiben hajtjuk végre. A reagáltatást 10 ’C és 200 ’C közötti, előnyösen 30 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten végezzük 0,5-50 órán át.
J Eljárás
Az eljárás reakcióvázlatában szereplő képletekben előforduló helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.
Az eljárás szerint egy (1-6) általános képletű vegyületből hidrolízissel állítjuk elő a megfelelő (1-7) általános képletű vegyületet.
A hidrolízist végezhetjük vízben vagy vizes oldószerben szokásos eljárásokkal.
Megfelelő vizes oldószerek víznek és egy alkoholnak (például metanolnak vagy etanolnak), egy éternek (például tetrahidrofuránnak vagy dioxánnak), N,N-dimetil-formamidnak. dimetil-szulfoxidnak, acetonitrilnek vagy acetonnak az elegyei.
A reagáltatást bázis, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid. kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid, vagy egy sav, például hidrogén-klorid. kénsav, ecetsav vagy hidrogén-bromid jelenlétében végezzük. A savat vagy bázist előnyösen feleslegben alkalmazzuk [a bázist az (la') általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1,2-6 ekvivalens, a savat 2-50 ekvivalens arányban]. A reagáltatást szokásosan mintegy -20 ’C és 150 ’C közötti, előnyösen mintegy -10 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti vegyületek és sóik gyulladásgátló. antipiretikus és analgetikus aktivitással bírnak. Továbbá kitűnő artritiszt gátló hatásuk figyelhető meg adjuváns artritisz kísérleti modellben, amely modell emlősök reumatoid artritiszének tüneteivel analóg tüneteket hoz létre. Megfigyelhetünk továbbá anti-IL-1 aktivitást és antigén-választ adó sejt szaporodását gátló hatást, ezek a hatások arra engednek következtetni, hogy a találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatásmechanizmussal bírnak.
A találmány szerinti vegyületek toxicitása alacsony. Például a 36.. 45.. 54. és 64. példa szerinti vegyületeket egérnek orálisan 300 mg/kg dózisban adagolva egyetlen egér sem pusztult el. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek hasznos gyulladásgátló szerek. különösen alkalmasak ember és más emlősök gyulladásos tünetekkel járó artritiszének kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal készítménnyé formáljuk, és orálisan vagy parenterálisan adagoljuk szilárd készítmények, például tabletták, kapszulák, granulumok vagy porok, folyékony készítmények, például szirupok, injekciók és hasonlók formájában.
Gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagként alkalmazhatunk a gyógyszerkészítésben szokásosan használt különböző szerves és szervetlen hordozóanyagokat. A formálásra szolgáló hordozóanyagok lehetnek például szilárd készítmények esetén töltőanyagok, csúszást elősegítő anyagok, kötőanyaHU 211 852 A9 gok vagy szétesést elősegítő szerek, folyékony készítmények esetén oldószerek, segédoldószerek, szuszpendálószerek, lonicitást létrehozó szerek, pufféról óanyagok vagy csillapítószerek és hasonlók. Kívánt esetben egyéb gyógyászati adalékok, például antiszeptikumok, antioxidánsok, színezékek, édesítőszerek és hasonló anyagok is alkalmazhatók.
A töltőanyagok előnyös példái közé tartoznak a laktóz. szacharóz. D-mannit, keményítő, kristályos cellulóz, a könnyű kovasavanhidrid és hasonló anyagok.
A csúszást elősegítő anyagok előnyös példáiként említjük a magnézium-sztearátot, a kalcium-sztearátot, a talkumot, a kolloidális szilícium-dioxidot és hasonló anyagokat.
A kötőanyagok előnyös példáiként említjük a kristályos cellulózt, a szacharózt, a D-mannitot, a dextrint, a hidroxi-propil-cellulózt, a hidroxi-propil-metil-cellulózt. a poli(vinil-pirrolidon)-t és hasonlókat.
A szétesés! elősegítő szerek előnyös példáiként említjük a keményítőt, a karboxi-metil-cellulózt, a kalciumkarboxi-metil-cellulózt, a croscarmellose-nátriumot. a karboxi-metil-keményítő-nátriumot és hasonlókat.
Az oldószerek előnyös példáiként említjük a folyékony készítmény esetén az injekciós minőségű vizet, alkoholokat, propilénglikolt, makrogolt, szezámolajat, kukoricaolajat és hasonlókat.
Az oldódási elősegítő anyagok előnyös példáiként említjük a polietilénglikolt. a propilénglikolt. a D-mannitot. a benzilbenzoátot. az etanolt. a trisz(amino)-metánt. a koleszterint, az etanolamint, a nátrium-karbonátot. a nátrium-citrátot és hasonlókat.
A szuszpendálószerek előnyös példáiként említjük a felületaktív szereket, például a sztearil-trietanolamint. a nátrium-lauril-szulfátot, a lauril-amino-propionsavat. a lecitint. a benzalkónium-kloridot, a benzetónium-kloridot. a gliceril-monosztearátot és hasonlókat; a hidrofil makromolekulákat, például a poli(vinil-alkohol)-t. a poli(\inil-pirrolidon )-t. a karboxi-metil-cellulóz-nátriumot. a metil-cellulózt. a hidroxi-metil-cellulózt. a hidroxi-etil-cellulózt. a hidroxi-propil-cellulózt és hasonlókat.
A tonicitást biztosító szerek előnyös példáiként említjük a nátrium-kloridot, a glicerint, a D-mannitot és hasonlókat.
A pufferolószerek előnyös példáiként említjük a foszfátokat, acetátokat, karbonátokat, citrátokat és hasonlókat.
A csillapítószerek előnyös példájaként említjük a benzil-alkoholt és hasonlókat.
Az antiszeptikumok előnyös példáiként említjük a poxi-benzoesav-észtereket, a klór-butanolt, a fenetil-alkoholt. a dehidroecetsavat, a szorbinsavat és hasonlókat.
Az antioxidánsok előnyös példáiként említjük a szulfitokat, az aszkorbinsavat és hasonlókat.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazott dózisa tág határok között változó az adagolás módjától, a kezelendő beteg állapotától és hasonló tényezőktől függően. A napi dózis felnőtt beteg esetén szokásosan 5 és 1000 mg közötti orális adagolás esetén. 1 és 100 mg közötti parenterális adagolás esetén. Az (I) általános képletű vegyületek fenti napi dózisa 1—4 részre elosztva adagolható.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik farmakológiai aktivitása az alábbi vizsgálati példák révén értékelhető, A vizsgálati eljárásokat és eredményeiket az alábbiakban mutatjuk be.
/. Vizsgálati példa
Patkány adjuváns artritiszére kifejtett hatás
Lewis patkányok (7 hetes, hím, Charles River Japán Inc.) jobb hátsó lábának talpába intradermálisan 0,05 ml Freund-féle komplett adjuvánst (folyékony paraffinban készült 0,5%-os elpusztított tuberkulin bacillus szuszpenzió) injektálunk, ezzel az állatokat szenzitizáljuk. A vizsgálandó anyagot 50 mg/kg dózisban, 5%-os akácmézgában szuszpendált állapotban adagoljuk az állatoknak 14 napon át naponta egyszer. Az adagolást a szenzitizálást közvetlenül megelőzően kezdjük meg (0. nap). Az állatok bal hátsó lábának talptérfogatát és az állatok testtömegét mérjük közvetlenül a szenzitizálást megelőzően (0. nap), és a 14. napon, és a vizsgálandó vegyülettel nem kezelt patkány-csoporthoz viszonyítva kiszámítjuk a duzzadásgátló arányt (%) és a testtömeg gyarapodást (%).
Az eredményeket Dunnett-teszt alkalmazásával hasonlítjuk össze és értékeljük. Az 5% alatti kockázati arányt tekintjük szignifikánsnak. Amint az az 1. táblázatban bemutatott adatokból látható, a találmány szerinti vegyületek hatékonyak minden figyelemmel kísért tünet javításában, a talp duzzadás gátlásában és a testtömeg növekedésében.
/. táblázat
Vegyület (A példa száma) Duzzadásgátló arány (%) Testtömeg gyarapodás (%)
2 73** 39**
33. 67** 12
36. 48** 30**
69. 63** 17 i
72. 50** 27**
35. 64** 11
87. 75** 27**
88. 62** 04**
**. p<0.0l: * p <0.05
2. Vizsgálati példa
Patkány karragénnel kiváltott mancs-ödémáját gátló hatás
JCL:SD patkányok (hím, 6 hetes), jobb hátsó lábának talptérfogatát megmérjük, majd a vizsgálandó vegyületet 50 mg/testtömeg kg dózisban, 5%-os akácmézgázban szuszpendált formában orálisan beadjuk. Ezt követően olyan mennyiségű vizet adunk az állatoknak, hogy az adagolt folyadék össz-térfogata 5 ml legyen patkányonként. 1 óra elteltével 0,05 ml 1% karragént tartalmazó fiziológiás sóoldatot injektálunk intradermálisan az állatok talpába, ezzel duzzadást kiváltva
HU 211 852 A9 [Winter. C. A. és munkatársai; Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111, 544 (1962)]. A karragén beinjektálása után 3 órával ismét megmérjük a jobb hátsó láb talptérfogatát, és a duzzadást gátló hatást a beinjektálást megelőző és követő térfogatok különbségéből számítjuk.
Eredményeinket a 2. táblázatban ismertetjük. A találmány szerinti vegyületek gátló hatást fejtettek ki karragénnel kiváltott mancs-ödémára.
2. táblázat
Vegyület (A példa száma) Duzzadásgátló arány (%)
3. 23
54. 21
60, 31
64. 36
3. Vizsgálati példa
Analgetikus hatás vizsgálata egéren
Slc:ICR egereknek (hím. 4 hetes) orálisan, 50 mg/testtömeg kg dózisban, 5%-os akácmézgában szuszpendált formában adjuk be a vizsgálandó vegyületet. 30 perc múlva intraperitoneálisan (0.1 ml/10 kg testtömeg arányban). 0,02%-os fenil-kinon-oldatot (5%-os etanolban oldva) adunk be az állatoknak. Minden egyes egérnél összeszámoltuk a görcsölési-ellazulási reakciókat az injektálást követő 20 percben, ezzel értékeltük a vizsgált vegyületek analgetikus hatását ISiegmund, E. és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729(1957)].
Eredményeinket a 3. táblázatban ismertetjük. A találmány szerinti vegyületek jelentős analgetikus hatást fejtettek ki egér fenil-kinonnal kiváltott görcsölési modelljében.
3. táblázat ! 39
--(-28. ! 43
36. 59
42. 47
66. 58
64. 27
4. Vizsgálandó példa
Anti-1L-1 aktivitás
Patkány porc-sejteket készítettünk ismert eljárással [Fujio Suzuki és munkatársai, Sin Seikagaku Jikken Kohza. 18, 871-875 (1990)], és ezeket 10% magzati borjúszérumot tartalmazó Dulbecco-féle tápközegben tenyésztettük. 8 nap múlva a tenyészethez a vizsgálandó vegyület különböző koncentrációit és IL—Ιβ-t (0,2 ng/ml) adtunk, és a sejteket további 3 napig tenyésztettük. Megvizsgáltuk az így keletkezett extracelluláris szubsztrát mennyiségét.
Eredményeinket a 4. táblázatban ismertetjük. Bár az IL— 1 β gátolja a porsejtek extracelluláris szubsztrátumának szintézisét, a hatóanyag adagolása gátolja az IL—1 aktivitást, és a szintetizált extracelluláris szubsztrátum mennyisége megnövekszik.
4. táblázat
Vegyület IL—1 gátló aktivitás (%)
(A példa száma) 1 pmól/l 10 pmól/l
28. 34 44
36. 22 48
41. 17 50
53. 39 71
64. 23 L 50
5. Vizsgálati példa
Antigén-választ adó T-sejtek szaporodását gátló hatás
Az 1. vizsgálati példában leírt módon adjuváns artritiszt váltunk ki (hím. 7 hetes) Lewis-patkányokban. 14 nap elteltével az állatok lágyéki nyirokcsomóit kimetszük. Ezután egysejt-szuszpenziót készítünk 5% magzati borjúszérumot tartalmazó RPMI-1640 tápközeg alkalmazásával, és ezt 37 °C hőmérsékleten 1 órán át inkubáljuk nylon-gyapjúval töltött oszlopon. A sejteket az oszlopról a fentiekkel azonos tápközeggel eluáljuk. A nem-abszorbeálódott sejt-frakciót használjuk Tsejtekként.
Másrészt, nem szenzitizált (hím, 8-9 hetes) Lewis-patkányokból lépsejteket nyerünk, és ezeket lágy Rtg-sugárral (20 000 R) sugározzuk be. Lyukanként lxlO5 lépsejthez 5xl05 sejt/lyuk mennyiségben hozzáadjuk a fenti T-sejteket, 2 pg/ml végkoncentrációnak megfelelő PPD-t (tisztított fehérje származékok. Purified Protein Derivatives), valamint 2% Lewis patkányszérumot (56 °C hőmérsékleten 30 percig kezelt). Az elegyet 37 °C hőmérsékleten 72 órán át inkubáljuk 5% szénsavat tartalmazó inkubátorban. Ezután minden lyukba 0,5 pCi ’H-Tdr-t adunk, és az inkubálást 24 órán át folytatjuk. A sejteket kinyerjük, és a sejtekbe beépült 3H-Tdr radioaktivitását mérjük. A vizsgálandó vegyületeket a sejtszuszpenzióhoz közvetlenül a PPD adagolását megelőzően adagoljuk, és megfigyeljük a 3H-Tdr sejtekbe való beépülésére kifejtett hatást.
Eredményeinket az 5. táblázatban ismertetjük. A találmány szerinti vegyületek a PPD T-sejt szaporodási fokozó hatását gátolják.
5. táblázat
Vegyület (A példa száma) Antigén-választ adó T-sejt szaporodást gátló arány (%)
1 pmól/l 10 pimól/1
36. 33 79
45. 36 70
46. _ 92
HU 211 852 A9
47. 61 93
53. 51 91
60. 59 91
64. 53 78
A következő referencia példákban és példákban a találmányt részletesebben mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
1. Referencia példa
6,5 g 2-amino-3',4'-dimetoxi-4,5-etiléndioxi-benzofenon. 3,7 g etil-4-klór-acetoacetát és 60 ml ecetsav elegy éhez 0,3 ml tömény kénsavat adunk, és a kapott elegyet 100 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízbe öntjük. Az elegyet 2 n nátrium10 hidroxiddal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 7 : 3 térfogatarányú kloroform/etil-acetát eluenssel lejövő frakcióból 60%-os hozammal 5,5 g etil-2-klór-metil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)6,7-etiléndioxi-kinolin-3-karboxilátot nyerünk, ezt a terméket acetonból átkristályosítjuk. így színtelen prizmákat nyerünk, amelyek olvadáspontja 197-198 ”C.
Elemzési eredmények a C23H22NO6C1 képlet alapján: számítottá C: 62,24, H: 5,00, N: 3,16;
talált % C: 61,95. H: 5,15, N:3,01.
2-25. Referencia példák
Az 1. referencia példában leírt módon állítjuk elő a
6-8. táblázatokban bemutatott vegyületeket.
6. táblázat
A (IJ-7) általános képletben
!- Referencia példa száma Γ........... 1 R1. R2 Az (1) képletű csoport G' Hozam (%) Op. CC) Átkristályosító oldószer
2. 6-CI. H fenil -COOC2H5 61 105-106 etanol/víz
3. 6-C1. H 2-Cl-fenil -cooc2h5 27 112-114 metanol/víz
4. 6-C1. H 4—Cl—fenil -cooc2h5 42 140-141 etil-acetát/hexán
5. 6-C1. H 3.4-dimetoxi-fenil -cooc2h5 44 135-136 etil-acetát/éter
6. 6-CHj. H fenil -cooc2h5 42 78-79 etil-acetát/éter
7. 7-CH,. H fenil -cooc2h5 40 125-126 aceton/éter _
8. 6-Br. H fenil -cooc2h5 58 108-109 aceton/izopropil-éter
9. 6-CF,, H fenil -cooc2h5 80 olaj1 -
10. 6.7-(CH3)2 4-Cl-fenil -cooc2h5 70 170-171 etil-acetát
11. 6.7-( CH3)2 3.4-dimetil-fenil -cooc2h5 42 119-120 etil-acetát/hexán
12. 6.7-( OCH2CH2O) 4-metoxi-fenil -cooc2h5 44 155-156 aceton/éter
13. 6.7-(CH,OH fenil -cooc2h5 23 153-155 aceton/éter
14. 6.7-(CH3O)2 4-metoxi-fenil -cooc2h5 48 108-109 éter
15. 6.7-(CH3O)2 3-metoxi-fenil -cooc2h, 81 75-76 izopropil-éter
16. 6.7-(CH3O)2 2-metoxi-fenil -cooc2h, 53 146-147 etil-acetát/hexán
17. 6.7-(CH3O)2 4-etoxi-fenil -cooc2h5 50 151-153 etil-acetát/hexán
18. 6,7-(CH3O)2 4-Cl-fenil -cooc2h, 53 160-161 etil-acetát/hexán
19. 6,7-(CH3O)2 4-metil-fenil -cooc2h, 35 126-127 aceton/éter
20. 6,7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil -cooch3 44 181-182 aceton/éter
21. 6,7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil -cooc2h5 53 147-148 aceton/éter
22. 6,7-(CH3O)2 (2) képletű csoport -cooc2h5 44 134-135 etil-acetát/hexán
23. 6,7-(CH3O)2 3,4,5-trimetoxi-fenil -cooc2h5 64 211-212 kloroform/aceton
24. 6,7—ÍC2H5O)2 3,4-dimetoxi-fenil -cooc2h, 68 124-125 etil-acetát/hexán
25. H,H 3,4-dimetoxi-fenil -cooc2h5 50 82-83 etil-acetát/hexán
Megjegyzés: 1) NMR (δ ppm) CDCl,: 0.92 (3H, t. J = 7.2 Hz). 4.06 (2H. q. J = 7.2 Hz). 5.03 (2H, s). 7.33-7.37 (2H. m). 7.50-7.55 (3H. m). 7.90-7.98 (2H. m). 8.26 (IH, d. J = 9.4 Hz).
HU 211 852 A9
26. Referencia példa
2-Amino-4,5,3',4'-tetrametoxi-benzofenon, etilacetoacetát és ecetsav elegyéhez tömény kénsavat adunk. A kapott elegyet az 1. referencia példában leírt módon kezeljük. így 83%-os hozammal etil-6.7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-kinolin-3-karboxilátot nyerünk. A terméket etanolból átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk, amelyek olvadáspontja 147— 148 “C.
27. Referencia példa
2-Amino-4,5,3',4'-tetrametoxi-benzofenon, propilacetoacetát és ecetsav elegyéhez tömény kénsavat adunk. A kapott elegyet az 1. referencia példában leírt módon dolgozzuk fel, így 79%-os hozammal propil6.7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-metil-kinolin-3karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk, amelyeknek olvadáspontja 153-155 °C.
28. Referencia példa
2-Amino-4,5.3'.4'-tetrametoxi-benzofenon. butilacetoacetát és ecetsav elegyéhez tömény kénsavat adunk, majd a kapott elegyet az 1. referencia példában leírt módon dolgozzuk fel. így 53%-os hozammal butil-6.7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-metil-kinolin3- karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk, amelyeknek olvadáspontja 119-120 °C.
29. Referencia példa
411 mg etil-6.7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2metil-kinolin-3-karboxilát. 214 mg N-bróm-szukcinímid (NBS). 10 mg 2,2'-azo-bisz(izobutironitril) és 10 ml szén-tetraklorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 10 : 1 térfogatarányú kloroform/elil-acetát eluenssel lejövő frakcióból 58%-os hozammal 285 mg etil-2-bróm-metil-6.7-dimetoxi-4-(3-.4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-kar boxilálot nyerünk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk, amelyeknek olvadáspontja 135-136 °C.
Elemzési eredmények a C23H24NO6Br képlet alapján: számított % C: 56.34, * H: 4,93, N: 2,86;
talált % C: 55,98, H: 5,23, N: 2,62.
30. Referencia példa
A 29. referencia példában leírt módon járunk el, 48%-os hozammal propil-2-bróm-metil-6,7-dimetoxi4- (3.4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket etil-acetát és izopropil-éter elegyéből álkristályosítva 160-161 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C24H26NO6Br képlet alapján:
számítottat C: 57.15, H: 5,20, N: 2,78;
talált % C: 56.75, H: 5,30, N: 2.68.
31. Referencia példa
A 29. referencia példában leírt módon járunk el, 56% os hozammal butil-2-bróm-metil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítva 160— 161 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C23H28NO6Br képlet alapján: számított % C: 57.92. ~ H: 5,44, N: 2,70;
talált % C: 57,96, H: 5,53, N: 2,50.
32. Referencia példa
3,0 g etil-2-klór-metil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karboxilát, 2,3 g 85%-os m-klórperbenzoesav és 40 ml metanol elegyét keverés mellett 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot kloroformba öntjük, a kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 6 : 4 térfogatarányú kloroform/etil-acetát eluenssel lejövő frakcióból 65%-os hozammal 2,0 g etil-2klór-metil-6.7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin3-karboxilái-1-oxidot nyerünk. Ezt a terméket aceton és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 193-194 C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C21H-,4NO7C1 képlet alapján: számított % C: 59,81. H:5,24, N: 3.03:
talált % C: 59.69. H: 5,32. N: 3,05.
33. Referencia példa
8,0 g 2-amino-4.5,3'.4'-tetrametoxi-benzofenon és 25 ml klór-acetonitril elegyéhez 6.7 g alumínium-klorid port adunk. A kapott elegyet 100 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az elegyet vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. a 10:1 térfogatarányú kloroform/elil-acetát eluenssel lejövő frakcióból 52%-os hozammal 4,9 g etil-2-klórmetil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinazolint nyerünk. A terméket acetonból átkristályosítva 183184 “C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.
34. Referencia példa
7,1 g etil-2-klór-melil-6,7-dietoxi-4-(3.4-dimetoxifenil)-kinolin-3-karboxilát, 3,9 g trifenil-foszfin és 70 ml toluol elegyét keverés mellett 2 órán ál visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük belőle, így 87%-os hozammal 9,6 g [6,7-dietoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-etoxi-karbonil-kinolin-2-il]-metil-trifenil-foszfónium-kloridot nyerünk, a termék olvadáspontja 172-174 ”C (bomlik).
35. Referencia példa
A 34. referencia példában leírt módon [6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-etoxi-karbonil-kinolin-2-il]metil-trifenil-foszfónium-kloridol állítunk elő. A termék olvadáspontja 200-202 °C (bomlik).
HU 211 852 A9
36. Referencia példa
A 34. referencia példában leírt módon [6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimeloxi-fenil)-3-etoxi-karbonil-kinolin-2-il]metil-trifenil-foszfónium-kloridot állítunk elő. A termék olvadáspontja 178-180 °C (bomlik).
37. Referencia példa
A 34. referencia példában leírt módon [6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-etoxi-karbonil-kinolin-2-il]metil-trifenil-foszfónium-kloridot állítunk elő. A termék olvadáspontja 208-210 'C (bomlik).
38. Referencia példa
Az 1. referencia példában leírt módon etil-2-klór-metiI-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil-kinolin-karboxilátot állítunk elő. A terméket etanolból átkristályosítva 125126 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.
39. Referencia példa
1.68 nátrium-jodid és 15 ml metil-etil-keton elegyét 80 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk 2,0 g etil-2-klór-6,7-dimetoxi-4(3.4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karboxilátot, és a kapott elegyet a fentivel azonos hőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az 1 : 1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát eluenssel lejövő frakcióból 58%-os hozammal 1.4 g etil-6,7-dimetoxi-4(3.4-dimetoxi-feníl)-2-jód-metil-kinolin-3-karboxilátot nyerünk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat nyerünk. A termék olvadáspontja 170-171 °C.
Elemzési eredmények a C23H24NO6I képlet alapján:
számított % C: 51.41. H: 4,50. N:2,61;
talált % C: 51.25, H: 4,53, N: 2,58.
/. Példa
3,0 g etil-2-klór-metil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karboxilát, 1,0 g l-etil-2-merkaptoimidazol, 1,1 g kálium-karbonát és 30 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 3 : 2 térfogatarányú kloroform/etil-acetát eluenssel lejövő frakcióból 78%-os hozammal 2,8 g etil-2-[(l-etil-imidazol-2-il)-tio-metil]-6,7-dimetoxi-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 157-158 °C olvadáspontú, színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C2gH31N3O6S képlet alapján: számított % C: 62,55, H:5,81. N: 7.82;
talált % C: 62,55, H: 5,84, N: 7.79.
2. Példa
3,0 g etil-6.7-dimetoxi-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(lmetil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát 75 ml diklór-metánban készült oldatához jéghűtés mellett kis részletekben hozzáadunk 830 mg 85%-os mklór-peroxi-benzoesavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd egymást követően 5%os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, ezután magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 10: 1 térfogatarányú etil-acetát/metanol eluenssel lejövő frakcióból 58%-os hozammal 1,8 g etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(l-metil-imidazol-2-il)-szulfinil-metil]kinolin-3-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket aceton és etil-éter elegyéből átkristályosítva 193-194 °C olvadáspontú, színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C27H29N3O7S képlet alapján: számított % C. 60.10. H: 5,42, N: 7.79:
talált % C: 59.80, H: 5,60, N:7,51.
3. Példa
A 2. példában leírt módon etil-2-[(2-benzimidazolil)-szulfinil-metil]-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil )kinolin-3-karboxilátot állítunk elő. Ezt a terméket acetonból átkristályosítva 160-161 °C olvadáspontú, színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények aC30H-,9N3O7S képlet alapján: számított % C: 62.60, ' H: 5.08. N: 7,30;
talált % C: 62,21, H:5.10. N: 7.09.
4. Példa
2,5 g etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[( 1metil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karbixolát 60 ml diklór-metánban készült oldatához jéghűtés mellett kis részletekben hozzáadunk 2,5 g 85%-os m-klór-peroxibenzoesavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. majd vízzel mossuk, ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol eluenssel lejövő frakcióból 58%-os hozammal, 1,5 g etil-6,7-dimetoxi-4(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(l-metil-imidazol-2-iI)-szuIfonilmetil]-kinolin-3-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket aceton és etil-éter elegyéből átkristályosítva 183-184 °C olvadáspontú, színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C27H29N3O8S képlet alapján: számított % C: 58,37, H: 5,26, N: 7,56;
talált % C: 58,46, H: 5,24, N: 7,20.
5. Példa
A 4. példában leírt módon etil-2-[(2-benzimidazolil)-szulfonil-metil]-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)kinolin-3-karboxilátot állítunk elő. Ezt a terméket aceton és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 181 —
182 °C olvadáspontú, színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a CioH^NO^S képlet alapján:
HU 211 852 A9 számított % C: 60,90, H: 4,94, N: 7,10;
talált % C; 60,76. H: 4,86, N: 7,09.
6. Példa
4.9 g etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(lmetil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát 100 ml etanolban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,3 g 27%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot. Az elegyről az oldószernek mintegy 2/3-át vákuumban lepároljuk. Ezután a visszamaradó anyaghoz etil-étert adunk, a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd a kristályokat izopropanolból átkristályosítjuk. így 55%-os hozammal 3,0 g etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2[(l-metiI-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxiláthidrogén-klorid-monohidrátot nyerünk, színtelen prizmák formájában. A termék olvadáspontja 133-134 °C.
Elemzési eredmények a C27H29N3O6S HC1H2O képlet alapján:
számított % C: 56,10. H: 5,58, N: 7,27;
talált % C: 55,84, H: 5,72. N:7,16.
7. Példa
3.3 g propil-2-bróm-metil-6.7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-kinolin-3-karboxilát, 821 mg 2-merkapto-1 metil-imidazol. 1,08 g kálium-karbonát és 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk. magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 7:3 térfogatarányú kloroform/etil-acetát eluenssel lejövő frakcióból 51 %-os hozammal 1.77 g propil-6,7-dimetoxi-4-(3,4dimetoxi-fenil )-2- [ (1 -metil-imidazol-2-il }-tío-metil]-ki nolin-3-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket aceton és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 131-132 ’C olvadáspontú. színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C28H3iN3O6S képlet alapján: számított % C: 62,55, H:5,81, Ν: 7.82;
talált % C: 62.18. H: 5,72, N: 7.73.
8. Példa
A 7. példában leírt módon 60%-os hozammal állítunk elő butil-6.7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-((1 -metil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilátot. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 131-132’C olvadáspontú, színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C29H33N3O6S képlet alapján: számított % C: 63,14, H: 6,03. N: 7,62;
talált % C: 62,87, H: 6,00, N; 7,39.
9. Példa
Az 1. példában leírt módon állítunk elő 69%-os hozammal metil-6.7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-[( 1 metil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilátot. A terméket aceton és éter elegyéből átkristályosítva 159— 160 ’C olvadáspontú, színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C26H27N3O6S képlet alapján: számított % C: 61,28, H: 5,34, N: 8,25;
talált % C: 61,05. H: 5,59, N: 8,13.
10. Példa
Az 1. példában leírt módon állítunk elő 89%-os hozammal etil-6.7-dimetoxi-4-(2-metoxi-fenil)-2-[(lmetil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilátot.
A terméket olaj formájában nyerjük.
NMR (δ ppm) CDC13: 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 3,34 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,98 (2H, q, J = 7 Hz), 4,03 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,66 (IH, s), 6,86 (IH, s), 7,01-7,16 (4H, m), 7,34 (IH, s), 7,45 (IH, dublett, J = 8 és 2 Hz).
A kapott olajat 15 ml etanolban feloldjuk, és 1,2 g
23%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. Az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, így 2,0 g etil-6,7-dimetoxi-4-(2-metoxi-fenil)-2-[(l-metilimidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát-hidrogénkloridot nyerünk. Ezt a terméket etanol és éter elegyéből átkristályosítva 180-181 ’C olvadáspontú, halványsárga prizmákat kapunk.
Elemzési eredmények a C26H27N3O5S HCl 1/2H;O képlet alapján:
számított % C: 57,93. H: 5.42. N: 7,80;
talált % C; 58,05. H: 5,32, N: 7.72.
11. Példa
Az 1. példában leírt módon állítunk elő etil-6.7-dimetil-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-[( 1 -metil-imidazol-2-il )-t io-metil]-kinolin-3-karboxilátot. A terméket 97%-os hozammal, olaj formájában nyerjük.
NMR (δ ppm) CDCl,: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz). 2.31 (3H. s), 2,32 (3H. s), 2,35 (3H, s), 2,44 (3H, s). 3.42 (3H. s). 4,03 (2H. q, J = 7 Hz), 4,61 (2H. s), 6,88 (IH. d. J=1 Hz). 7.03-7,10 (3H, m), 7.23 (IH. d. J = 8 Hz), 7,35 (IH. s). 7,78 (IH, s).
A kapott olajat 10 ml etanolban feloldjuk, és hozzáadunk 0,584 g 23%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot. Az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, így 1.1 g étiI-6,7-dimelil-4-(3.4-dimetil-fenil 1-2-[ί 1 metil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát-hidrogén-kloridot nyerünk. Ezt a terméket etanol és éter elegyéből átkristályosítva. 133-134 ’C olvadáspontú, halványsárga prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C27H29N3O2S HCl 3/2H2O képlet alapján:
számított % C: 62,00, H: 6.36, N: 8.03;
talált % C: 62,31, H:6,01, N: 7.98.
72. Példa
Az 1. példában leírt módon etil-6,7-dimetoxi-4(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(l-metil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát-1 -oxidot nyerünk. A terméket 69%-os hozammal kapjuk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva, 171-172 ’C olvadáspontú, színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C27H29N3O7S képlet alapján:
számított % C: 60,10, H: 5.42, N: 7.79;
talált % C: 60,29, H: 5.53, N: 7,49.
13-72. Példák
Az 1. példában leírt módon állítjuk elő a 9-17.
táblázatokban bemutatott vegyületeket.
HU 211 852 A9
9. táblázat
Aí (1—7) általános képletben
A példa száma R'.R2 — Az (1) képletű csoport R Hozam (%) Op. CC) Átkristályosító oldószer __________[
Η. H 3,4-dimetoxi-fenil (4) képletű cs. 95 141-142 etil-acetát/hexán
14. 6-Cl, H fenil (4) képletű cs. 65 128-129 etil-acetát/hexán
15. 6-Cl. H 4-Cl-fenil (4) képletű cs. 64 117-118 etil-acetát/hexán
16 6-Cl. H 2-Cl-fenil (4) képletű cs. 48 137-138 aceton/éter
17. 6-Cl, H 3,4-dimeioxi-fenil (4) képletű cs. 71 120-121 aceton/i zopropi 1-éter
18. _ 6-Cl, H 3,4-dimetoxi-fenil (5) képletű cs. 55 190-191 aceton/i zopropi 1-éter
19. _ 6-CH,. H fenil (4) képletű cs. 58 132-133 etil-acetát/hexán
10. táblázat
A; (1-7) általános képletben
A példa száma R'.R2 — Az (1) képletű csoport R Hozam (%) Op. CC) 1 Átkristályosító oldószer
20. 7-CH,. H fenil (4) képletű cs. 58 98-99 i etil-acetát/hexán i
21. 6-Br. H fenil (4) képletű cs. — 69 129-130 | etil-acetát/hexán
6-CF,. H fenil (4) képletű cs. 54 108-109 etil-acetát/hexán 1
23. 6.7-(CH,)2 4-Cl-fenil (4) képletű cs. 64 114-115 1 etil-acetát/hexán
24. 6.7-(OCH2CH2O) 4-metoxi-fenil (4) képletű cs. 69 180-181 1 aceton/éter
25. 6,7-( OCH2CH2O) 3,4-dimetoxi-fenil (4) képletű cs. 60 120-121 , aceton j
26. 6.7-íCH3O}3 -----1 fenil (4) képletű cs. 60 101-102 ί aceton/éter
11. táblázat
Az (1-7) általános képletben
A példa száma R1, R2 Az (1) képletű csoport R Hozam (%) Op. (’C) Átkristályosító oldószer
27. 6.7-(CH,O)2 4-metoxi-fenil (5) képletű cs. 85 105-107 éter
28. 6.7-(CH,O)2 4-metoxi-fenil (4) képletű cs. 72 123-124 éter
29. 6,7-(CH3O)2 3-metoxi-fenil (4) képletű cs. 57 99-100 etil-acetát/hexán
30. 6,7-(CH,O)2 3-metoxi-fenil (5) képletű cs. 48 102-103 izopropil-éter
31. 6.7-(CH,O)2 4-etoxi-fenil (4) képletű cs. 80 117-118 etil-acetát/hexán
32. 6.7-(CH,O)2 4-Cl-fenil (4) képletű cs. 74 132-133 etil-acetát/hexán
33. 1 6.7-(CH,O)2 4-metil-fenil (4) képletű cs. 46 134-135 aceton/éter
HU 211 852 A9
12. táblázat
Az (1-7) általános képletben
A példa száma R'.R2 Az (1) képletű csoport R Hozam (c/() Op. (’C) Átkristályosító oldószer J
6,7-(CH3O)2 3.4-dimetoxi-fenil (6) képletű cs. 81 145-146 etil-acetát/hexán
35. 6,7-(CH3O)2 3.4-dimetoxi-fenil t-TT- képletű cs. -- 77 147-148 aceton/izopropil-éter
36. 6.7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil (4) képletű cs. 84 149-150 aceton/éter _
37. 6.7-(CH3O)2 3.4-dimetoxi-íenil (36) képletű cs. 76 176-177 aceton/éter
38. 6.7-<CH30b 3.4-dimetoxi-fenil (37) képletű cs. 65 111-112 aceton/éter
39. 6.7-(CH3O)2 3.4-dimetoxi-fenil 2-piridil 88 162-163 aceton
40. 6.7-(CH3O)2 3.4-dimetoxi-fenil 4-pi ridil 77 185-186 _ aceton
13. táblázat .4; (1-7) általános képletben
A példa ! száma ; R'.R2 Az (1) képletű csoport : R 1 Hozam < %) i ί 1 i Op. (’C) Álkristályosító oldószer 4
...... 6.7-(CH3O)2 --1-h 3.4-dimetoxi-íenil ! 4-Cl-benzil: 90 í 165-166 éter
42. ; 6.7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil j 4-Cl-íenil ι 83 152-153 éter
43. , 6,7-(CH3O)i í 3.4-dimetoxi-íenil . , I 86 I 174-176 ι éter
- í ; kepletu cs. 1
44. 1 6.7-tCH3Ob 3.4-dimetoxi-íenil , . ,(8l 80 . 184-185 aceton • - ! ; kepletu cs.
45. 6.7-1 CH3O)2 3.4-dimetoxi-fenil (9) képletű cs. 72 186-187 etil-acetát/hexán
46. 6.7-<CH3O>2 3.4-dimetoxi-fenil (10) képletű cs. 83 219-220 etil-acetát/hexán
47. 6.7-(CH3O)2 3.4-dimetoxi-fenil (6) képletű cs. 63 190-191 etil-acetát/hexán
14. táblázat Az (1-7) általános képletben
A példa száma R'.R2 Az (1) képletű csoport R Hozam (%) | Op. CC) Átkristályosító oldószer
48. 6,7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil (in képletű cs. 77 132-133 etil-acetát/hexán
49. 6,7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil (12) képletű cs. 67 122-123 etil-acetát/hexán
50. 6,7-(CH3O)2 3.4-dimetoxi-fenil (13) képletű cs. 48 159-160 etil-acetát/hexán
51. 6.7-(CH3O)2 3.4-dimetoxi-fenil (14) képletű cs. 51 142-143 etil-acetát/hexán
52. 6,7-(CH3O)2 3.4-dimetoxi-íenil (15) képletű cs. 72 151-152 1 etil-acetát/éter l
53. 6.7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-íenil (5) képletű cs. 64 188-189 aceton/izopropil-éter
54. 6.7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil (16) képletű cs. 82 188-190 aceton/i zopropi 1 - éter
HU 211 852 A9
15. táblázat
Az (1-7) általános képletben
A példa száma R'.R2 Az (1) képletű csoport R Hozam (%) op. ro Átkristályosító oldószer
55. 6,7-(CHjO)2 3,4-dimetoxi-fenil (17) képletű cs. 85 155-156 metanol
56. 6,7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil (18) képletű cs. 77 173-174 éter/izopropil-éter
57. 6,7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil (19) képletű cs. 92 212-213 éter/izopropil-éter
58. 6.7-(CHjO)2 3,4-dimetoxi-fenil (20) képletű cs. 72 118-120 éter/hexán
59. 6.7-(CHjO)2 3,4-dimetoxi-fenil (21) képletű cs. 71 182-183 aceton/izopropil-éter
60. 6.7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil (22) képletű cs. 88 160-161 etil-acetát/hexán
61. 6.7-íCH,O)2 3,4-dimetoxi-fenil (23) képletű es. 80 169-170 éter
16. táblázat
A; (1-7) általános képletben
A példa száma R'.R2 Az (1) képletű csoport R Hozam (%) Op. CC) Átkristályosító oldószer
62. 6.7-(CH,O)2 3.4-dimetoxi-fenil (24) képletű cs. 42 151-152 aceton/éter
63. 6.7-1 CHjOb 3,4-dimetoxi-fenil (25) képletű cs. 36 167-168 aceton/éter
64. 6.7—1 CH^O)-i 3,4-dimetoxi-fenil (26) képletű cs. 81 183-184 etil-acetát .
65. 6.7-1 CHjOb 3,4-dimetoxi-fenil (27) képletű cs. 71 235-237 diklór-metán/éter
66. 1 1 6.7-1 CH?O)2 3.4-dimetoxi-fenil (28) képletű cs. 89 198-199 metanol
67. ! 6.7—(CH^Ob 3.4-dimetoxi-fenil (29) képletű cs. 83 170-171 aceton |
68. L 6.7-(CH,O)2 ....... ) 3.4-dimetoxi-fenil (30) képletű cs. 88 110-112 ........ . J metanol
17. táblázat
Az (1-7) általános képletben
A példa száma -, R',R2 Az (1) képletű csoport R Hozam (%) Op. CC) Átkristályosító oldószer
69. 6.7-( CH,O)2 (2) képletű csoport (4) képletű cs. 70 176-177 etil-acetát/hexán
70. 6,7-( CH,O)2 3.4,5-trimetoxi-fenil (5) képletű cs. 85 152-153 aceton/izopropil-éter
71. 6,7-( CH3O)2 3,4,5-trimetoxi-fenil (4) képletű cs. 86 131-132 aceton/izopropil-éter
72. 6.7-(CH,O)2 3.4-dimetoxi-fenil (4) képletű cs. 73 132-133 etil-acetát/hexán
73-75. Példák
Az 1. példában leírt módon állítjuk elő a 18. táblázatban bemutatott vegyületeket.
HU 211 852 A9
18. táblázat
Az (1—7) általános képletben
A példa száma R'.R2 Az (1) képletű csoport R Hozam (%) Op. CC) Γ-----1 Átkristályosító oldószer
— 73. 6.7-1 CH3O)j 4-metoxi-fenil (35) képletű cs. 79 145-146 etil-acetát/hexán
74. 6,7-(CH,Ob 3.4-dimetoxi-fenil (31) képletű cs. 50 199-200 diklór-metán/eti 1 -éter
75. 6,7-íCH,O)2 3.4-dimetoxi-fenil (32) képletű cs. 76 151-152 etil-acetát/hexán
76. Példa
4,5 g 2-klór-metil-6,7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxifenil)-kinazolin, 1,13 g 2-merkapto-etanol, 2,8 g kálium-karbonát és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert ledesztilláljuk, így 82%-os hozammal 4.1 g 6.7-dimeloxi-4(3.4-dimetoxi-fenil)-2-[(2-hidroxi-etil-tiol-metil]-ki nazolint nyerünk. Ezl a terméket etanolból átkristályosítva 154-155 °C olvadáspontú, színtelen prizmákat nyerünk.
77-83. Példák
A 76. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő a 19. táblázatban bemutatott vegyületeket.
84-86. Példák
A 2. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő a 20. táblázatban bemutatott vegyületeket.
19. táblázat
A; (1-8) általános képletben
A példa száma R'.R2 Az í 1 > képletű csopon R Hozam i c/() Op. CC) Átkristályosító oldószer ,
77. 6.7-1 CH,Ob 3.4-dimetoxi-fenil 4-piridil 77 143-144 aceton
78 6.7-(CH,O)2 3.4-dimetoxi-fenil -CH->CO- OCH, 83 138-139 aceton
79 6.7-<CH,O)2 3.4-dimetoxi-fenil -1 2-piridil 82 143-144 aceton
í 80. , 6.7-(CH?O)2 3.4-dimetoxi-íenil ---1 4-CI-tenil 68 143-144 aceton
j 81. 6.7-íCH3O)2 3.4-dimetoxi-fenil (35) képletű csoport 81 184-185 aceton
! 82. i 1 ! 6.7-(CH,O)2 3.4-dimetoxi-íenil (5) képletű csoport 80 195-196 aceton/izopropil-éter
• 83. 6.7-(CH?O)2 3.4-dimetoxi-fenil 4-CI-benz.il 75 132-133 etil-éter
20. táblázat
Az (1-9) általános képletben
A példa száma -! Az (1) képletű csoport Y R Hozam (%) Op. (’C) Átkristályosító oldószer
84. 3.4-dimetoxi-fenil N 4-Cl-benzil 83 126-127 aceton/izopropil-éter
85. 4-metoxi-fenil C-COOC2H, (35) képletű csoport 58 152-153 etil-acetát/hexán
86. 4-metoxi-fenil C-COOC2H5 (4) képletű csoport 58 168-169 etil-acetát/hexán
HU 211 852 A9
87. Példa
0,62 g nátriumból és 150 ml etanolból készített nátrium-etoxid etanolos oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 17,4 g [6,7-dimetoxi-(3.4-dimetoxi-fenil)-3-etoxi-karbonil-kinolin-2-il]-metil-trifenil-foszfónium-kJoridot. Ezután az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 3,7 g 2formil-l-metil-imidazol 20 ml etanolban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 100 : 1 térfogatarányú kloroform/metanol eluenssel lejövő frakcióból 67%-os hozammal 8,3 g etil-(E)-6,7-dimetoxi-4(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[2-(l-metil-imidazol-2-il)-vinil]kinolin-3-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket etil-acetátból álkristályosítva 206-208 ’C olvadáspontú, színtelen prizmákat kapunk.
Az ezt követően eluálódó frakcióból 21 %-os hozammal. 2,6 g etil-(Z)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxifenil )-2-(2-( l-metil-imidazol-2-il)-vinil]-kinolin-3-karhoxilátot nyerünk, olaj formájában.
NMR (δ ppm) CDCIf 0,96 (3H. t. J = 7 Hz), 3,35 (3H. s). 3.78 (3H. s). 3.87 (3H. s), 3,96 (3H. s), 3,97 (3H, s). 3,98 (2H. q, J = 7 Hz), 6,69 (IH. d. J = 12 Hz), 6.8-7.1 (7H. m), 7,13 (ÍH. s).
Az etil-(E)- és -(Z)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxifenii )-2-(2-( 1 -metil-imidazol-2-il)-viniI]-kinolin-3-karboxilátok mindegyikét légköri nyomású hidrogéngáz atmoszférában 1 : 1 térfogatarányú etanol/tetrahidrofurán elegyben hidrogénezzük 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. így etil-6,7dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-[2-( 1-metil-imidazol-2-il)-etil]-kinolin-3-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket etanolból átkristályosítva 147-148 ’C olvadáspontú. színtelen prizmákat nyerünk.
88. Példa
0.394 g nátriumból és 100 ml etanolból készített nátrium-etoxid etanolos oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 9.1 g [6.7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fe10 nil)-kinazolin-2-il]-metil-trifenil-foszfónium-kloridol. Ezután az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 1,7 g 2formil-l-metil-imidazol 10 ml etanolban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, ezután kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 20 : 1 térfogatarányú kloroform/metanol eluenssel lejövő frakcióból 82%-os hozammal 5,1 g (E)6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(2-( 1-metil-imidazol-2-il)-viniI]-kinazolint nyerünk. Ezt a terméket etanol és kloroform elegyéből átkristályosítva, 254255 ’C olvadáspontú, színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C24H24N4O4 3/2 H2O képlet alapján:
számított% C: 62,73, H: 5,92, N: 12,19;
talált % C: 62,62, H: 5,85, N: 11,90.
Az ezt követően eluálódó frakcióból 10%-os hozammal 0,61 g (Z)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[2-(l-metil-imidazol-2-il)-vinil]-kinazolint nyerünk. Ezt a terméket etanol és kloroform elegyéből átkristályosítva, 180-181 olvadáspontú, színtelen lemezeket nyerünk.
Elemzési eredmények a C24H24N4O4 1/2 H2O képlet alapján;
számított % C: 65,29. H:5.71. N: 12.69;
talált % C; 65,28. H: 5.66. N: 12.42.
Az (E)- és -(Z)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)2-(2-( l-metil-imidazol-2-il)-vinil]-kinazolinok mindegyikét légköri nyomású hidrogéngáz atmoszférában hidrogénezzük 1 : 1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát elegyben 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. így 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[2-( 1 -metil-imidazol-2-il)-etil]-kinazolint nyerünk. Ezt a terméket etil-acetátból átkristályosítva, 170171 ’C olvadáspontú, színtelen prizmákat nyerünk.
89-94. Példák
A 87. példában leírt eljárással állítjuk elő a 21. táblázatban bemutatott vegyületeket.
21. táblázat
Az (1-10) általános képletben
A példa száma R'.R2 Az (1) képletű csoport R 9 Op. (’C) Átkristályosító oldószer
89. 6.7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil (33) képletű cs. 1 183-184 etil-acetát
90. 6.7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil (3) képletű cs. 1 155-156 etil-acetát/hexán
91. 6,7-(CH3O)2 3,4-dimetoxi-fenil (4) képletű cs. 1 134-135 etil-acetát/hexán
92. 6.7-( CH,O)2 3,4-dimetoxi-fenil (34) képletű cs. 1 112-113' etil-acetát/hexán
93. 6,7-(CHjO)2 3,4-dimetoxi-fenil 2-piridil 1 140-141 etil-acetát/hexán
94. 6.7-(CH,O)2 4-metoxi-fenil (4) képletű cs. 1 132-133 etil-acetát
1/2 hidrái
HU 211 852 A9
95. Példa
9,0 g etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[2(l-metil-imidazol-2-il)-etil]-kinolin-3-karboxilátot 40 ml etanolban szuszpendálunk, majd 10 g 22%-os etanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 150 ml étert adunk hozzá, és a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. így
9,1 g etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[2-(lmetil-imidazol-2-il)-etil]-kinolin-3-karboxilát-di(hidrogén-klorid)-ot nyerünk halványsárga prizmák formájában. A termék olvadáspontja 158-160 ”C.
Elemzési eredmények a C28Hj,N3O6 2 HC1-1/3 C2H5OH-1/2 H2O képlet alapján: számított % C: 57,11, H: 6,02, N: 6,97;
talált % C: 57,03. H: 6,15, N: 7,00.
96. Példa
0,13 g nátriumból és 45 ml etanolból készült nátriumetoxid etanolos oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3.0 g [6,7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-3-etoxi-karbonil-kinolin-2-il]-metil-trifenil-foszfónium-kloridot. majd az elegyhez hozzáadjuk 0.787 g 3-íl-metilimidazol-2-il)-propionaldehid oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 30 : 1 térfogatarányú etil-acetát/metanol eluenssel lejövő frakcióból 15%-os hozammal 0,36 etil-(E)-6,7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxifenil )-2-(2-/2-( l-metil-imidazol-2-il)-etil/-vinil]-kinolin3-karboxilátot nyerünk, olaj formájában.
NMR (5 ppm) CDCE: 1.03 (3H, t. J = 7 Hz), 2.7-3.0 (4H. m), 3,60 (3H, s). 3,79 (3H, s). 3,87 (3H, s),
3.97 (3H, s). 4,05 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz).
6.7-7,2 (8H,m). 7,43 (IH.s).
Az ezt követően eluálódő frakcióból 8%-os hozammal 0.2 g etil-(Z)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)2-,2-/2-( 1-metil-imidazol-2-il )-etil/-vinil]-kinolin-3karboxilátot nyerünk, olaj formájában.
NMR (δ ppm) CDCL: 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,2 (4H. m), 3,58 (3H. s). 3,80 (3H. s). 3,88 (3H, s).
3,96 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,07 (2H, q. J = 7 Hz).
6,08 (IH, dt, J = 7,4 és 1,4 Hz), 6,6-7,0 (7H. m),
7,42 (IH, s).
Az etil-(E)- és -(Z)-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxifenil )-2-[2-/2-( 1 -metil-imidazol-2-il )-etil/-vinil]-kinolin-3-karboxilátok elegyét légköri nyomású hidrogéngáz atmoszférában hidrogénezzük 1 : 4 térfogatarányú etanol/tetrahidrofurán közegben, 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, majd a terméket etanolos hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. így etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[4-( 1 -metilimidazol-2-il)-butil]-kinolin-3-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket kloroform és etil-acetát elegyéből átkristályosítva. 180-183 °C olvadáspontú, halványsárga prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a Cj0H35NjO6-2 HC1H2O képlet alapján:
számított % C: 57,69, H: 6,29, N: 6.73;
talált % C: 57,48, H: 6,09, N: 6,60.
97. Példa
1,5 g etil-2-klór-metil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin-3-karboxilát, 0,4 g 2-hidroxi-6-metilpiridin, 0,511 g kálium-karbonát és 20 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyét 120 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az etil-acetáttal eluálódő frakcióból 46%-os hozammal 0,79 g etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(2-metil-6-piridil)-oxi-metil]-kinolin3-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket kloroform és hexán elegyéből átkristályosítva, 173-174 ”C olvadáspontú, sárga prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C29HjoN207 képlet alapján: számított % C: 67,17, H: 5,83, N: 5.40;
talált % C: 66,97, H: 6.02. N:5.16.
98. Példa
9,0 g etiI-2-jód-metil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxifenil)-kinolin-3-karboxilát, 1,8 g 2-hidroxi-l-metil-imidazol, 5,1 g ezüst(I)-karbonát (Ag2CO3) és 100 ml benzol elegyét 50 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután az elegyből az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról az oldószert lepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az 5 : 1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát eluenssel lejövő frakcióból 9%-os hozammal 0,8 g etil-6,7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil )-2-(( l-metil-2-imidazol)-oxi-metil]-kinolin3-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva, 151-152 °C olvadáspontú, színtelen prizmákat nyerünk.
Elemzési eredmények a C27H29NjO7 képlet alapján: számított % C: 63,90, H: 5,87, N: 8.28;
talált % C: 63,74, H: 5,87, N: 7,99.
99. Példa
0,6 g etil-6,7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2[(1 -metil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát.
1,7 ml 2 n nátrium-hidroxid és 12 ml etanol elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, etil-acetáttal mossuk, 2 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott kristályokat etanol és etil-éter elegyéből átkristályosítva 53%-os hozammal 0,3 g 6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-[(l-metil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3karbonsavat nyerünk, színtelen prizmák formájában. A termék olvadáspontja 213-214 °C.
Elemzési eredmények a C25H25NjO6S1/2 H2O képlet alapján:
számított % C: 59,51, H:5,19, N: 8.32;
talált % C: 59.38, H: 5.40. N: 7.93.
HU 211 852 A9

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját és gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyulladásgátló szer - a képletben Y jelentése nitrogénatom, vagy C-G általános képletű csoport (ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport); X jelentése adott esetben oxidált kénatom, oxigénatom vagy -(CH2)q- általános képletű csoport (ahol q 1 és 5 közötti egész szám); R jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, amely az X helyettesítőhöz kötődő gyűrűalkotó szénatommal bír: és az A és B gyűrűk mindegyike adott esetben legalább egy helyettesítőt hordozhat; és k értéke 0 vagy 1.
    2. Az 1. igénypont szerinti gyulladásgátló szer, azzal jellemezve, hogy X jelentése -(CH2)q3. Az 1. igénypont szerinti gyulladásgátló szer, azzal jellemezve, hogy az R helyettesítőként álló heterogyűrűs csoport egy aromás heterogyűrűs csoport vagy egy nem-aromás heterogyűrűs csoport.
    4. Az 1. igénypont szerinti gyulladásgátló szer, azzal jellemezve, hogy Y jelentése C-G általános képletű csoport, és G jelentése (1-6 szénatomos alkil )-oxi-karbonil-csoport.
    5. Az 1. igénypont szerinti gyulladásgátló szer. azzal jellemezve, hogy az A gyűrű és a B gyűrű mindegyike egymástól függetlenül 1-4 azonos vagy különböző helyettesítővel helyettesített lehet, a helyettesítők jelentése halogénatom. nitrocsoport. adott esetben helyettesített alkilcsoport. adott esetben helyettesített hidroxilcsoport. adott esetben helyettesített tiolcsoport. adott esetben helyettesített aminocsoport, adott esetben helyettesített acilcsoport. adott esetben észterezett karboxilcsoport és adott esetben helyettesített aromás gyűrűs csoport, és az egymással szomszédos helyettesítők egymással összekapcsolódva -(CH2)m- vagy -O(CH2)n-O- képletű csoportokat alkothatnak (ahol m értéke 3 és 5 közötti egész szám, n értéke 1 és 3 közötti egész szám), és ezek a helyettesítők gyűrűt alkotnak.
    6. Az 1. igénypont szerinti gyulladásgátló szer. azzal jellemezve, hogy ízületi ártalmak gátlására szolgál.
    7. Az 1. igénypont szerinti gyulladásgátló szer, azzal jellemezve, hogy reumaellenes szerként szolgál.
    8. Egy (Γ) általános képletű vegyület - a képletben Y jelentése C-G általános képletű csoport (ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport). X jelentése adott esetben oxidált kénatom vagy -(CH2)qáltalános képletű csoport (ahol q jelentése 1 és 5 közötti egész szám), R jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, amely egy gyűrűalkotó szénatomján keresztül kapcsolódik az X helyettesítőhöz; az A és B gyűrűk mindegyike adott esetben legalább egy helyettesítőt hordozhat, és k értéke 0 vagy 1, valamint a fenti vegyületek sói.
    9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve. hogy R helyettesítőjük jelentése alifás láncú telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport, alifás gyűrűs szénhidrogéncsoport vagy aromás szénhidrogéncsoport vagy ezen vegyületek sói.
    10. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőjük egy aromás heterogyűrűs csoport vagy nem-aromás heterogyűrűs csoport, valamint ezen vegyületek sói.
    11. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy X helyettesítőjük egy -(CH2)q- általános képletű csoport, valamint ezen vegyületek sói.
    12. All. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőjük alifás láncú telítetlen szénhidrogéncsoport, alifás gyűrűs szénhidrogéncsoport vagy aromás szénhidrogéncsoport, valamint ezen vegyületek sói.
    13. All. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőjük aromás heterogyűrűs csoport vagy nem-aromás heterogyűrűs csoport, valamint ezen vegyületek sói.
    14. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy G helyettesítőjük (1-6 szénatomos alkil)oxi-karbonil-csoport, valamint ezen vegyületek sói.
    15. A 14. igénypont szerinti vegyületek. azzal jellemezve, hogy G helyettesítőjük etoxi-karbonil-csoport. valamint ezen vegyületek sói.
    16. A 8. igénypont szerinti vegyületek. azzal jellemezve, hogy G helyettesítőjük aril-(l—6 szénatomos alkil )-oxi-karbonil-csoport. amely csoporton belül az arilcsoport adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozhat, valamint ezen vegyületek sói.
    17. A 16. igénypont szerinti vegyületek. azzal jellemezve, hogy arilcsoportjuk benzil- vagy fenetilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben helyettesített lehet, valamint ezen vegyületek sói.
    18. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve. hogy X helyettesítőjük tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, valamint ezen vegyületek sói.
    19. A 18. igénypont szerinti vegyületek. azzal jellemezve, hogy X helyettesítőjük tiocsoport, valamint ezen vegyületek sói.
    20. All. igénypont szerinti vegyületek. azzal jellemezve, hogy q értéke 1, valamint ezen vegyületek sói.
    21. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az A és B gyűrűjük egymástól függetlenül 1-4 azonos vagy különböző helyettesítőt hordozhat, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom, nitrocsoport, adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített tiolcsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, adott esetben helyettesített acilcsoport. adott esetben észterezett karboxilcsoport és adott esetben helyettesített aromás gyűrűs csoport, és az egymással szomszédos helyettesítők együtt -(CH2)m- vagy -O-(CH2)n-O- általános képletű csoportokat alkothatnak (ahol m értéke 3 és 5 közötti egész szám és n értéke 1 és 3 közötti egész szám), és ezek a helyettesítők gyűrűt alkotnak, valamint ezen vegyületek sói.
    22. A 21. igénypont szerinti vegyületek. azzal jellemezve, hogy A gyűrűjük helyettesítője a kinolingyűrű
    6- vagy 7-helyzetében lévő metoxicsoport, valamint ezen vegyületek sói.
  2. 2)
    HU 211 852 A9
    23. A 21. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve. hogy B gyűrűjük helyettesítője metoxi- vagy metilén-dioxi-csoport, valamint ezen vegyületek sói.
    24. A 23. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy B gyűrűjük a 3- vagy 4-helyzetben metoxicsoporttal helyettesített, valamint ezen vegyületek sói.
    25. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy k énéke 0, valamint ezen vegyület sói.
    26. Egy a 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a vegyület: etil-6,7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-[(l-metilimidazol-2-il)-szulfinil-melil]-kinolin-3-karboxilát, etil-6,7-dimetoxi-4-(4-metil-fenil)-2-[( 1 -metil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát, etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(4-metill,2,4-triazol-3-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát, etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[( 1 -metilimidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát, etil-6.7-dimetoxi-4-(3.4-metilén-dioxi-fenil)-2-[(l-metil-imidazol-2-il)-lio-metil]-kinolin-3-karboxilát, etil-6.7-dietoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-[(l-metil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát, etil-6.7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-2-(2-( 1-metilimidazol-2-il )-etil )-kinolin-3-karboxilát, etil-2-[(2-benzimidazolil )-szulfinil-metil]-6,7-dimetoxi-4-( 3.4-dimetoxi-fenil )-kino!in-3-karboxilát, etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(5-fluorbenzimidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát. etil-6.7-dimetoxi-4-( 3,4-dimetoxi-fenil )-2-( (benzotiazol-2-il )-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát, etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-2-((3,4-dihidro4-oxo-kinazolin-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát, etil-6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2-[(benzimidazol2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát. etil-6.7-dimetoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2-[( 1-metil-imidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát, etil-6.7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil )-2-[(4-klór-fenil )-tio-dimetil]-ki nolin-3-karboxilát. etil-6.7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-2-[(pirido[ 1.2-a]-( 1,3.4|triazol-5-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát.
    etil-6,7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-[(4-klór-fenil)-metil-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát.
    etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(benzimidazol-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát, etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[(6(lH)-pirimidon-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát, etil-6,7-dimetoxi-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-2-((3-hidroxipiridin-2-il)-tio-metil]-kinolin-3-karboxilát, és etil-6.7-dimetoxi-4-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-[(2-tiazolin2-il)-lio-metil]-kinolin-3-karboxilát, valamint a fenti vegyületek sói.
    27. Eljárás az (I—1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Y jelentése C-G általános képletű csoport (ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport); Z jelentése adott esetben oxidált kénatom; R jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyú'rú's csoport, amely egy gyűrűalkotó szénatomján át kapcsolódik a Z helyettesítőhöz; az A gyűrű és a B gyűrű mindegyike adott esetben legalább egy helyettesítőt hordozhat, és k értéke 0 vagy 1, valamint a fenti vegyületek sói -, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületet - ahol Q1 jelentése kilépőcsoport; Y jelentése C-G általános képletű (ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport); az A gyűrű és a B gyűrű adott esetben legalább egy helyettesítőt hordozhat, és k értéke 0 vagy 1; valamint ezen vegyületek sói - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk ahol a képletben R jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, amely gyűrűalkotó szénatomján át kötődik a kénatomhoz -, és kívánt esetben a kapott vegyületet oxidáljuk.
    28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Q1 jelentése halogénatom vagy szerves szulfonsavval vagy szerves foszforsavval végzett észterezéssel aktivált hidroxilcsoport.
    29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Q1 jelentése klór-, bróm- vagy jódalom. ρ-toluolszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-, difenilfoszforil-oxi-. dibenzil-foszforil-oxi- vagy dimetilfoszforil-oxi-csoport.
    30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Q1 jelentése klór- vagy brómatom.
    31. Eljárás a (1-2) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Y jelentése C-G általános képletű csoport (ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport), R jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, amely egy gyűrűalkotó szénatomján keresztül kapcsolódik a -(CH2)q- általános képletű csoporthoz (ahol q értéke 1 és 5 közötti egész szám); az A gyűrű és a B gyűrű mindegyike adott esetben legalább egy helyettesítőt hordozhat, és k értéke 0 vagy 1, valamint ezen vegyületek sói -, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése C-G általános képletű csoport (ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport); Q2 jelentése halogénatom; az A gyűrű és a B gyűrű mindegyike adott esetben legalább egy helyettesítőt hordozhat, és k értéke 0 vagy 1 - egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, amely egy gyűrűalkotó szénatomján keresztül kapcsolódik a -(CH2)q_|- általános képletű csoporthoz (ahol q értéke 1 és 5 közötti egész szám) -, és a kapott terméket redukáljuk.
    32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése alifás láncú telítetlen szénhidrogéncsoport, alifás gyűrűs szénhidrogéncsoport vagy aromás szénhidrogéncsoport.
    33. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése aromás heterogyűrűs csoport vagy nem-aromás heterogyűrűs csoport.
    34. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Q2 jelentése klóratom vagy brómatom.
    35. Eljárás emlősök gyulladásos állapotainak keze22
    HU 211 852 A9 lésére, azzal jellemezve, hogy az erre szoruló lénynek hatékony mennyiségű 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületet adunk be.
    36. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyulladás artritisz. 5
    37. Egy a 8. igénypont szerinti vegyület lényegében az itt leírtak szerint, hivatkozással a példák bármelyikére.
    38. Egy a 27. vagy 31. igénypont szerinti eljárás lényegében az itt leírtak szerint, hivatkozással a példák bármelyikére.
HU95P/P00437P 1992-04-24 1995-06-26 Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds thereof HU211852A9 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10642492 1992-04-24
JP12188792 1992-05-14
JP28586592 1992-10-23
JP3795293 1993-02-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211852A9 true HU211852A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=27460501

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301197A HUT64322A (en) 1992-04-24 1993-04-23 Process for production pharmaceutical preparations containing quinoline and quinazoline derivatives and the new effective substance
HU95P/P00437P HU211852A9 (en) 1992-04-24 1995-06-26 Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301197A HUT64322A (en) 1992-04-24 1993-04-23 Process for production pharmaceutical preparations containing quinoline and quinazoline derivatives and the new effective substance

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5948782A (hu)
EP (1) EP0567107B1 (hu)
KR (1) KR940005273A (hu)
CN (1) CN1079222A (hu)
AT (1) ATE209199T1 (hu)
AU (1) AU656069B2 (hu)
CA (1) CA2094774A1 (hu)
DE (1) DE69331171T2 (hu)
FI (1) FI931855A (hu)
HU (2) HUT64322A (hu)
NO (1) NO305973B1 (hu)
NZ (1) NZ247477A (hu)
RU (1) RU2130934C1 (hu)
TW (1) TW232013B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455253A (en) * 1992-10-20 1995-10-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
ATE169924T1 (de) * 1993-05-18 1998-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd Benzopyran-derivate und ihre verwendung
EP0634169B1 (en) * 1993-06-29 2000-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
NZ276286A (en) * 1993-11-12 2001-06-29 Upjohn Co Substituted pyrimidine thio- or oxy-alkyl derivatives and medicaments
WO1995024394A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline or quinazoline derivatives as anti-inflammatory agents, in particular for treating arthritis
US5641788A (en) 1994-06-07 1997-06-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives and pharmaceutical composition containing them
EP0830133A1 (en) * 1995-04-28 1998-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Therapeutic composition for arthritis
EP0850061A1 (en) * 1995-09-13 1998-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Immunosuppressant
EP1066039A4 (en) 1998-03-02 2003-02-26 Cocensys Inc SUBSTITUTED QUINAZOLINE AND THEIR ANALOGS AND USES
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
JP4048780B2 (ja) 1999-12-13 2008-02-20 株式会社豊田中央研究所 キノリン誘導体化合物及び有機電界発光素子
AR038658A1 (es) 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
US6620939B2 (en) 2001-09-18 2003-09-16 General Electric Company Method for producing bisphenol catalysts and bisphenols
AU2003219982A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-28 General Electric Company Method for producing bisphenol catalysts and bisphenols
KR101070721B1 (ko) * 2004-06-25 2011-10-07 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 (ｚ)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-히드록시메틸시클로프로판의 제조 방법
WO2010151740A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
ES2540562T3 (es) 2010-10-05 2015-07-10 Purdue Pharma L.P. Compuestos de quinazolina como bloqueadores de canales de sodio
MX2013005567A (es) * 2010-11-17 2013-10-30 Amgen Inc Derivados de quinolina como inhibidores de pik3.
BR112015002950A2 (pt) * 2012-08-24 2017-08-08 Hoffmann La Roche novos derivados de bicíclico-piridina
RU2685234C1 (ru) 2013-12-09 2019-04-17 Юсб Байофарма Спрл Конденсированные бициклические гетероароматические производные в качестве модуляторов активности tnf

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2134169A1 (en) * 1971-04-23 1972-12-08 Clin Byla Ets 3-acyl-4-substd - quinoline derivs - analgesics, antiinflammatories, diuretics
ES2028834T3 (es) * 1986-09-12 1992-07-16 American Cyanamid Company Metodo para la preparacion de accidos piridin-2,3-dicarboxilico.
GB8716971D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3935491A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-carbonylharnstoffe
CA2080127A1 (en) * 1990-04-10 1991-10-11 Peter Zimmermann Pyridines as medicaments
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE4129500A1 (de) * 1991-09-05 1993-03-11 Basf Ag Hochschlagzaehe, flammgeschuetzte polyphenylenether/polyamidformmassen
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene

Also Published As

Publication number Publication date
NO305973B1 (no) 1999-08-30
EP0567107A1 (en) 1993-10-27
RU2130934C1 (ru) 1999-05-27
AU656069B2 (en) 1995-01-19
CN1079222A (zh) 1993-12-08
EP0567107B1 (en) 2001-11-21
DE69331171D1 (de) 2002-01-03
HU9301197D0 (en) 1993-07-28
FI931855A (fi) 1993-10-25
DE69331171T2 (de) 2002-07-11
HUT64322A (en) 1993-12-28
CA2094774A1 (en) 1993-10-25
AU3699193A (en) 1993-10-28
US5948782A (en) 1999-09-07
NZ247477A (en) 1995-07-26
ATE209199T1 (de) 2001-12-15
KR940005273A (ko) 1994-03-21
NO931482D0 (no) 1993-04-22
FI931855A0 (fi) 1993-04-23
TW232013B (hu) 1994-10-11
NO931482L (no) 1993-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211852A9 (en) Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds thereof
KR920002128B1 (ko) 피리딘 유도체의 제조방법
EP0634169B1 (en) Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
CS214891A3 (en) Thioxoheterocyclic compounds, process for their preparation and their use as medicaments
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
RU2132330C1 (ru) Производные хинолина, способ их получения и противовоспалительное средство
NO301929B1 (no) 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
NO147879B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler
JPH0390064A (ja) 環式置換基を含む（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体
US5650410A (en) Pharmaceutical composition containing quinoline or quinazoline derivatives and derivatives therefor
WO1999065916A1 (en) Thienodipyridine derivatives, production and use thereof
CZ322492A3 (en) Triazaspirodecanone-methyl chromans
KR890002291B1 (ko) 2-알킬벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
CA2186561A1 (en) Heterocyclic aryl-, alkyl and cycloalkylacetamides
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
EP0276826B1 (en) 2-alkylsulfinyl-4 (3h)-quinazolinone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
JP2646995B2 (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬
JP2648434B2 (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体を含有する医薬組成物
CZ177892A3 (en) AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS
JP2651912B2 (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
EP0686630B1 (en) Quinoline derivatives and pharmaceutical composition containing them
KR910002838B1 (ko) 4.7-디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법
NL8300304A (nl) Gesubstitueerde 1,3,4-thiadiazolo3,2-a pyrimidinen en werkwijze ter bereiding ervan.