HU211654A9 - Phenylcarboxylic acid derivatives having hetero ring - Google Patents

Phenylcarboxylic acid derivatives having hetero ring Download PDF

Info

Publication number
HU211654A9
HU211654A9 HU95P/P00723P HU9500723P HU211654A9 HU 211654 A9 HU211654 A9 HU 211654A9 HU 9500723 P HU9500723 P HU 9500723P HU 211654 A9 HU211654 A9 HU 211654A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrrolidon
compound
phenyl
methyl
alkoxy
Prior art date
Application number
HU95P/P00723P
Other languages
English (en)
Inventor
Setsuro Fujii
Hiroyuki Kawamura
Shinichi Watanabe
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutiacal Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutiacal Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutiacal Co Ltd
Publication of HU211654A9 publication Critical patent/HU211654A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya a szubsztituensben heterogyűrűt tartalmazó új fenil-karbonsav-származékok és sóik.
A találmány szerinti vegyületek hipolipémiás hatásúak.
Az irodalomban ismerünk hipolipémiás hatású vegyületeket, pl. a 4 073 935 számú, a 4 109 013 számú és a 4 144 351 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és az 1 516 747 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 1,3-diszubsztituált propanolszármazékokat ismertet ilyen hatással.
A találmány szerinti új fenil-karbonsav-származékok és sóik a fenti ismert vegyületektól teljesen eltérő szerkezetűek és különösen jól alkalmazhatók gyógyszerként.
A találmány tárgya (I) általános képletű, a szubsztituensben heterogyűrűt tartalmazó fenil-karbonsavszármazékok - ahol
R1 jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, cikloalkil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenoxicsoport, karboxil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-szulfonil-oxicsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi(rövidszénláncújalkoxi-, amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-. benzoil-amino-, rövidszénláncú alkeniloxi-. fenil(rövidszénláncú)alkoxi(rövidszénláncújalkoxi-. hidroxi-szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, adott esetben a fenil-gyűrűn egy-három halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenil(rövidszénláncú)alkoxicsoport, halogénszubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, adott esetben hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmazó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, imidazolil-(rövidszénláncú alkoxij-csoport, vagy imidazolil-(rövidszénláncú alkilj-csoport;
k jelentése 0 vagy egész szám, melynek értéke 1-3; vagy (R1 )k jelentése rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoport;
A jelentése rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkilén-oxicsoport;
jelentése 0 vagy 1;
B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport; m jelentése 0 vagy 1;
D jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport;
E jelentése rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkeniléncsoport; n jelentése 0 vagy 1; és
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - és sóik.
A találmány szerinti (I) általános képletben, ha k jelentése O-tóI eltérő és (R,)k jelentésében k értéke 2 vagy 3, az R1 csoportok jelentése azonos vagy egymástól eltérő.
Feltételezésünk szerint, ha az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat beadjuk, az élő szervezetben CoA-val észtereződnek és erőteljesen gátolják a koleszterin- és zsírsav-bioszintézisben résztvevő enzimek működését, s ezáltal zsírsav-szintézis és koleszterinszintézis gátló hatást fejtenek ki. Ezen kívül a vegyületek jól abszorbeálódnak az élő szervezetben, így tartós farmakológiai hatást mutatnak nagy biztonság, kiváló abszorpciós képesség, kiváló felszabadulási tulajdonságok és alacsony toxicitás mellett. Mindezek következtében a találmány szerinti vegyületek hipolipémiás gyógyszerként alkalmazhatók, továbbá az arterioszklerózis, elhízás megelőzésében és kezelésében, valamint a cukorbetegség kezelésében használhatók.
Az (I) általános képletben az A, B, D, E, R1 és R2 szubsztituensek jelentésében szereplő csoportok az alábbiak lehetnek.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatom lehet.
A rövidszénláncú alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercbutil, pentil, hexil stb. csoport lehet.
A cikloalkil-csoport 3-8 szénatomos csoportként ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil, cikloheptil, ciklooktil stb. csoport lehet.
A rövidszénláncú alkoxicsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoport, így metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi stb. csoport lehet.
A halogénatommal és rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenoxi-csoport a fenilgyűrűn halogénatommal szubsztituált fenoxi-csoport, így 2-klór-fenoxi, 3-klór-fenoxi. 4-klór-fenoxi, 2-fluor-fenoxi, 3-fluorfenoxi, 4-fluor-fenoxi, 2-bróm-fenoxi, 3-bróm-fenoxi, 4-bróm-fenoxi, 2-jód-fenoxi, 3-jód-fenoxi, 4-jód-fenoxi stb. csoport lehet. Az 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenoxi-csoport pedig 2-metil-fenoxi, 3metil-fenoxi, 4-metil-fenoxi, 2-etil-fenoxi, 3-propil-fenoxi, 4-izopropjl-fenoxi, 4-terc-butil-fenoxi, 2-pentilfenoxi, 3-hexil-fenoxi, 4-hexil-fenoxi stb. csoport lehet.
A rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport a fenti módon rövidszénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált szulfonil-oxi-csoport lehet.
Az adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-szulfonil-oxi-csoport 1-3 halogénatommal szubszt'tuált fenil-szulfonil-oxi-csoport lehet
A rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-(rövidszénláncújalkoxi-csoport olyan rövidszénláncú alkoxi-csoportol jelent, amely a fenti rövidszénláncú alkil-szulfoniloxi-csoportokkal lehet szubsztituálva.
A rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport 2-6 szénatomos alkanoil-csoportokkal szubsztituált amino-cso2
HU 211 654 A9 port, így acetil-amino, propionil-amino, butiril-amino, pentanoil-amino, hexanoil-amino stb. csoport lehet.
A rövidszénláncú alkenil-oxi-csoport 2-6 szénatomos alkenil-oxi-csoport, így vinil-oxi, allil-oxi, 1-propenil-oxi, butenil-oxi, pentenil-oxi, hexenil-oxi stb. csoport lehet.
A fenil(rövidszénláncú alkoxi)(rövidszénláncú alkoxi)-csoport olyan rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet, amely fenil(rövidszénláncú alkoxi)-csoportokkal lehet szubsztituálva, ahol az alkoxi-csoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoport, így ilyen csoportok a fenil-metoxi-metoxi, 1-fenil-metoxi-etoxi,
2- fenil-metoxi-propoxi, 4-fenil-metoxi-butoxi, 5-fenilmetoxi-pentiloxi, 6-fenil-metoxi-hexiloxi, 1-fenil-etoxi-metoxi, 1-fenil-etoxi-etoxi, 2-fenil-etoxi-propoxi stb. csoportok lehetnek.
A hidroxi-szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-csoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoport lehet, amely 1-3 hidroxi-csoporttal lehet szubsztituálva, ilyen csoportok a hidroxi-metoxi, 2hidroxi-etoxi, 2-hidroxi-propoxi, 2-hidroxi-izopropoxi,
4-hidroxi-butoxi, 2-hidroxi-terc-butoxi, 5-hidroxi-pentiloxi, 6-hidroxi-hexiloxi, 1,2-dihidroxi-propoxi, 1,2,3trihidroxi-butoxi, 1,1,4-trihidroxi-butoxi stb. csoportok.
A fenilgyűrűn adott esetben 1-3 halogénatommal, rövidszénláncú alkil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil(rövidszénláncú alkoxi)-csoport szubsztituálatlan fenil-alkoxi-csoport lehet, ahol az alkoxi-csoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoport lehet, ilyenek a benziloxi. 2-fenil-etoxi, 3-fenil-propoxi, 4-fenil-butoxi. l,l-dimetil-2-fenil-butoxi, 5-fenil-pentiloxi, 6-fenil-hexiloxi stb. csoportok; és fenil-alkoxi-csoportok, ahol az alkoxi-csoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet, amely a fenilgyűrűn 1-3 halogénatommal, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoporttal lehet szubsztituálva, ilyenek a 2-klór-benziloxi, 3-klórbenziloxi, 4-klór-benziloxi, 2-bróm-benziloxi, 3bróm-benziloxi, 4-bróm-benziloxi, 2-fluor-benziloxi,
3- fluor-benziloxi, 4-fluor-benziloxi, 2-jód-benziloxi,
3-jód-benziloxi, 4-jód-benziloxi, 2-metil-benziloxi,
3-metil-benziloxi, 4-metil-benziloxi, 2-etil-benziloxi,
3-propil-benziloxi, 4-metil-benziloxi, 4-terc-butilbenziloxi, 2-pentil-benziloxi, 3-hexil-benziloxi, 2-(2klór-fenil)-etoxi, 3-(4-bróm-fenil)-propoxi, 1,1-dimetil-2-(3-fluor-fenil)-butoxi, 6-(4-klór-fenil)-hexiloxi, 2-(4-etil-fenil)-etoxi, 3-(2-metil-fenil)-propoxi, 2-(4terc-butil-fenil)-hexiloxi, 6-(4-terc-butil-fenil)-hexiloxi, 6-(4-hexil-fenil)-hexiloxi, 4-metoxi-benziloxi, 2-etoxi-benziloxi, 3-propiloxi-benziloxi, 4-izopropiloxi-benziloxi, 4-terc-butiloxi-benziloxi, 2-pentiloxibenziloxi, 3-hexiloxi-benziloxi, 2-(2-metoxi-fenil)etoxi. 3-(4-metoxi-fenil)-propoxi, 2-(4-etoxi-fenil)etoxi, 3-(2-metoxi-fenil)-propoxi, 2-(4-terc-butoxifenil)-hexiloxi, 6-(4-butoxi-fenil)-hexiloxi, 6-(4-hexiloxi-fenil)-hexiloxi, stb csoportok.
A halogén-szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport
1- 3 halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport lehet.
Az adott esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport olyan 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport lehet, amelyik 1-3 hidroxil-csoporttal lehet szubsztituálva. Ilyen csoportok lehetnek az 1-hidroxi-ciklopropil-oxi, 1-hidroxi-ciklobutil-oxi, 1-hidroxi-ciklopentil-oxi, 1-hidroxi-eiklohexiloxi, 1,2-dihidroxi-ciklohexil-oxi, 1,2,3-trihidroxi-ciklohexil-oxi, 1-hidroxi-cikloheptil-oxi, 1-hidroxi-ciklooktil-oxi stb. csoportok.
Az adott esetben egy hidroxil szubsztituenst tartalmazó 3-8 szénatomos cikloalkil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-csoportok olyan rövidszénláncú alkoxi-csoportok lehetnek, amelyek az előbb felsorolt 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportokkal lehetnek szubsztituálva, amely cikloalkil-csoportok adott esetben 1-3 hidroxil szubsztituenst tartalmazhatnak.
Az imidazolil(rövidszénláncú alkil)-csoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet, amely egy imidazolil-csoporttal van szubsztituálva. Ilyen csoportok az 1-imidazolil-metil, l-(l-imidazolil)-etil, 2-(l-imidazolil)-propil, 2-(2-imidazolil)-izopropil, 3-(l-imidazolil)-butil, 3-(2-imidazolil)-izobutil,
2- (l-imidazolil)-terc-butil, 5-(l-imidazolil)-pentil, 6(l-imidazolil)-hexil stb. csoportok.
Az imidazolil(rövidszénláncú alkoxi)-csoportok olyan 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoportok, amelyek egy imidazolil-csoporttal lehetnek szubsztituálva. Ilyen csoportok az 1-imidazolil-metoxi, l-(l-imidazolil)-etoxi, 2-(l-imidazolil)-propoxi, 2-(2-imidazolil)-izopropoxi, 3-(l-imidazolil)-butoxi, 3-(2-imidazolil)-izobutiloxi, 2-(l-imidazolil)terc-butiloxi, 5-(l-imidazolil)-pentiloxi, 6-( 1-imidazolil)-hexiloxi stb. csoportok.
A rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoportok 1^4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportok lehetnek, így pl. metilén-dioxi, etilén-dioxi, trimetilén-dioxi, tetrametiléndioxi stb. csoport.
A rövidszénláncú alkilén-csoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoportot, így metilén, etilén, trimetilén, tetrametilén, pentametilén, hexametilén, 2,2-dimetil-trimetilén, 2-metil-trimetilén, metil-metilén stb. csoportot jelenthet.
A rövidszénláncú alkilén-oxi-csoport 1-6 szénatomos alkilén-oxi-csoportot, így metilén-oxi, etilénoxi, trimetilén-oxi, tetrametilén-oxi, pentametilénoxi, hexametilén-oxi, 2,2-dimetil-trimetilén-oxi, 2metil-trimetilén-oxi, metil-metilén-oxi stb. csoportot jelent.
A rövidszénláncú alkilén-csoport 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoport, így vinilén, propenilén, 1-metil-vinilén, 2-butenilén, 3-pentenilén, 2-hexenilén stb. csoport lehet.
A találmány szerinti (I) általános képletű fenil-karbonsav-származékokat különböző kiindulási anyagok alkalmazásával különböző reakciókkal állíthatjuk elő. Az előállítási eljárásokat az alábbi reakcióvázlatok szemléltetik.
HU 211 654 A9
1. reakcióvázlat
ahol A. B, De, E, R\ R2, K, l, m e's n jelente'se a fentiekben megadott és X jelentése halogénatom, adott esetben valamilyen szubsztituenst tartalmazó rövidszénláncú alkánszulfonil-oxi-csoport, vagy adott esetben valamilyen szubsztituenst tartalmazó aril-szulfonil-oxi-csoport.
A fenti 1. reakcióvázlat szerint eljárva a (2) általános képletű vegyületet és a (3) általános képletű vegyületet reagáltatjuk valamilyen megfelelő inért oldószerben bázis jelenlétében a találmány szerinti (1) általános képletű vegyület keletkezése közben.
A fenti (2) általános képletű vegyületben X halogénatom jelentése esetén a halogénatom a fentiekben megadottak szerinti lehet. X adott esetben valamilyen szubsztituenst tartalmazó rövidszénláncú alkán-szulfonil-oxi-csoport jelentése esetén ez a csoport 1-6 szénatomos alkán-szulfonil-oxi-csoport lehet, amely adott estben halogénatommal van szubsztituálva; ilyen csoport lehet a metán-szulfonil-oxi, etán-szulfonil-oxi, propán-szulfonil-oxi, trifluor-metán-szulfonil-oxi stb. csoport, és X adott esetben egy szubsztituenssel szubsztituált aril-szulfonil-oxi-csoport jelentése esetén ez a csoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált aril-szulfonil-oxi-csoport lehet, így benzol-szulfonil-oxi, toluol-szulfonil-oxi, para-klór-benzol-szulfonil-oxi, para-nitro-benzol-szulfonil-oxi stb. csoport.
A fenti 1. reakcióvázlatban ismertetett eljárásban az inért oldószer bármilyen olyan oldószer lehet, amely nem hat előnytelenül a reakcióban, ilyen oldószerek lehetnek pl. éterek, így dietiléter, tetrahidrofurán (THF), dioxán stb.; halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, diklór-etán, kloroform, széntetraklorid stb.; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol stb.; aminok, így piridin, piperídin, trietil-amin stb.; alifás szénhidrogének, így hexán, hetpán stb.; alkoholok, így metanol, etanol, propanol stb.; aprotikus poláros oldószerek, így dimetil-formamid (DMF), dimetilacetamid (DMA), dimetil-szulfoxid (DMSO), hexametil-foszfor-triamid (HMPA) stb.; széndiszulfid és hasonló oldószerek. A reakcióban bázisként pl. szerves bázisokat, így tercier-aminokat, pl. trietil-amin, piridint vagy szervetlen bázisokat, így alkálifém-karbonátokat, pl. nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb.; alkálifém-hidrogénkarbonátokat, pl. nátrium-hidrogénkarbonátot, kálium-hidrogénkarbonátot stb.; alkálifémeket, pl. nátrium, kálium stb.; alkáli földfém hidrideket, pl. nátrium-hidrid stb. alkalmazhatunk.
A (3) általános képletű vegyületet általában kb. 1-5 mól, előnyösen kb. 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk a (2) általános képletű vegyület 1 molnyi mennyiségére számítva, a bázist kb. 1-100 mól, előnyösen 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk a (2) általános képletű vegyület 1 molnyi mennyiségére vonatkoztatva.
A fenti reakciót általában kb. 0 °C-kb. 200 ’C, előnyösen kb. szobahőmérséklet-kb. 120 ’C közötti hőmérsékleten, kb. 20 perc és kb. 72 óra, előnyösen 30 peregte óra közötti idő alatt hajtjuk végre.
A fenti 1. reakcióvázlatban az olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy az (1) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidroxilcsoport, éter kötés képező reakcióban reagáltatjuk ugyanolyan reakciókörülmények között, mint az 1. reakcióvázlat szerinti.
Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése hidroxilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy az olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált beziloxi-csoport (azzal a feltétellel, hogy E jelentése rövidszénláncú alkiléncsoporttól eltérő) katalitikus redukcióban redukáljuk.
A katalitikus redukciót valamilyen ismert oldószerben egy megfelelő katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A katalitikus redukcióban alkalmazott katalizátor pl. valamilyen platina katalizátor, így platina-oxid, platina huzal, platina lemez, szivacsos platina, kolloid platina stb.; palládium katalizátor, így palládium-klorid, palládium-oxid, csontszenes palládium, palládium-báriumszulfát, palládium-bárium-karbonát, szivacsos palládium stb.; nikkel katalizátor, így redukált nikkel, nikkeloxid, Raney nikkel stb.; kobalt katalizátor, így redukált kobalt, Raney kobalt stb.; vas katalizátorok, így redukált vas, Raney vas stb.; réz katalizátorok, így redukált réz, Raney réz stb. lehet; inért oldószerként olyan oldószereket alkalmazhatunk, amelyek nem rontják a reakció hatásfokát, pl. étereket, így dimeti 1-étert, dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, anizolt stb.; halogénezett szénhidrogéneket, így diklór-metánt, diklór-etánt, kloroformot, széntetrakloridot stb.; aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt stb.; aminokat, így piridint, piperidint, trietil-amint stb.; alifás szénhidrogéneket, így hexánt, heptánt, oktánt stb.; alkoholokat, így metanolt, etanolt, propánok stb.; ecetsav észtereket, így etil-acetátot, metil-acetátot stb.; aprotikus poláros oldószereket. így dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszfor-triamidot stb.; vizet és ha4
HU 211 654 A9 sonló oldószereket vagy víz és a fenti szerves oldószerek keverékét. A katalitikus redukcióban alkalmazott katalizátort nagy feleslegben vett mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet kb. 0 °C-kb. 200 °C, előnyösen 0 °C-100 °C között van, a reakcióidő kb. 30 perctől-kb. 48 óra, előnyösen kb. 30 perctől-kb. 24 óra.
2. reakcióvázlat
ahol A. B, D. E, /?’, k, l, m és n jelentése a fentiekben megadott és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
A fenti 2. reakcióvázlatban ismertetettek szerint eljárva a találmány oltalmi körébe eső (la) általános képletű vegyületeket dezészterezzük az (lb) általános képletű vegyületek keletkezése közben.
A dezészterezési reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (la) általános képletű vegyületet valamilyen savas vagy bázisos vegyülettel reagáltatjuk megfelelő inért oldószerben.
A 2. reakcióvázlatban ismertetettek szerint eljárva inén oldószerként olyan oldószereket alkalmazhatunk, amelyek nem rontanak a reakció hatásfokán. Ilyen oldószerek lehetnek pl. az éterek, így dimetil-éter, dietiléter, THF, dioxán, anizol stb.; halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, diklór-etán, kloroform, széntetraklorid stb.; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol stb.; aminok, így piridin, piperidin, trietilamin stb.; alifás szénhidrogének, így hexán, heptán, oktán stb.; alkoholok, így metanol, etanol, propanol stb.; ecetsav észterek, így etil-acetát, metil-acetát stb.; aprotikus poláros oldószerek, így DMF, DMSO, HMPA stb.; széndiszulfid; víz; és hasonló oldószerek, vagy víz és a fenti szerves oldószerek keveréke. A reakcióban alkalmazott savas vegyületek pl. Lewis savak, így vízmentes alumínium-klorid, ón-klorid, titántetraklorid, bór-triklorid, bór-trifluorid-etiléter komplex, cink-klorid stb.; szervetlen savak, így sósav, salétromsav, kénsav stb.; szerves savak, így triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav, ecetsav stb.; savas típusú ioncserélő gyanták és hasonló reagensek lehetnek. Bázis vegyületek lehetnek pl. szerves bázisok, így trialkil-aminok, pl. trietil-amin, tributil-amin stb.; piridin, pikolin, l,5-diazobiciklo[4.3.0]nonén-5 (DBN), l,8-diazobiciklo[5.4.0]undecén-7 (DBU), 1,4-diazo-biciklo[2.2.2]optán (DABCO) stb.; és szerves bázisok, így alkálifém hidroxidok, pl. nátrium-hidroxid, káliumhidroxid stb.; alkálifém-karbonátok, pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb.; és alkálifém hidrogénkarbonátok, pl. nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-hidrogénkarbonát stb.
A fenti bázisos és savas vegyületeket általában kb. 1-100 mól, előnyösen kb. 1-20 mól közti mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (la) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakciót általában kb. -20 ΟΙ 50 C, előnyösen kb. -10 C-120 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő 30 perc-kb. 48 óra, előnyösen kb. 1-24 óra közötti.
A találmány szerinti vegyületeket a fenti reakcióvázlatokban ismertetettek szerint állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlatban alkalmazott (2) általános képletű kiindulási anyagok újak és az alább következő
3. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő őket.
3. reakcióvázlat
V
ÍR'}* D—OH
Ψ
ahol A, B, D, R}, k, l, mésX jelentése a fentiekben megadott és D 'jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, amely eggyel kevesebb szénatomszámú, mint D a főláncban és p jelentése O vagy 1.
A fenti 3. reakcióvázlat szerint eljárva az (5) általános képletű vegyületeket a (4) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót a (4) általános képletű vegyület képletében szereplő ismert módon hajthatjuk végre, a reakciókörülmények R1 szubsztituens és a B szubsztituens milyenségétől függhetnek.
Az olyan (4) általános képletű kiindulási anyagok átalakítása esetén, ahol B jelentése karbonilcsoport, és
HU 211 654 A9 az átalakítási reakcióban olyan (5) általános képletű vegyületet kapunk, ahol ez a B csoport megmarad, a redukciót előnyösen ügy hajtjuk végre, hogy a (4) általános képletű vegyületet először észterezzük vagy savhalogeniddé alakítjuk, majd ezután hajtjuk végre a reakciót.
Az észterezést úgy hajtjuk végre, hogy a (4) általános képletű vegyületet egy alkohollal reagáltatjuk valamilyen megfelelő inért oldószerben sav katalizátor jelenlétében. Az alkalmazott inért oldószer bármilyen, a reakció hatásfokát nem rontó oldószer lehet, pl. éterek, így dietil-éter, THF, dioxán stb.; halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, diklór-etán, kloroform stb.; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol stb.; alifás szénhidrogének, így hexán, heptán stb.; alkoholok, így metanol, etanol, propanol stb.; vagy ezeknek az oldószereknek a keverékei. Sav katalizátorként pl. Lewis savak, így alumínium-kolorid, ón-klorid, titántetraklorid, bór-triklorid, bór-trifluorid etiléter komplex, cink-klorid stb.; szervetlen savak, így sósav, salétromsav, kénsav stb.; szerves savak. így triklór ecetsav, trifluor ecetsav, metánszulfonsav, ecetsav, stb; savas típusú ioncserélő gyanták és hasonlók alkalmazhatók.
A (4) általános képletű vegyülettel reagáló alkohol, metanol, etanol, propanol stb. lehet, ezek oldószerként is hathatnak. Az alkoholt általában legalább ekvimoláris mennyiségben, előnyösen kb. 1-30 mól mennyiségben alkalmazzuk, a (4) általános képletű vegyület 1 molnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reakciót általában szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer visszafolyató hűtő alatti forralásának hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő kb. 1-72 óra, előnyösen kb. 3-24 óra közötti.
Az ezt követő redukciót ismert módon pl. valamilyen megfelelő redukálószer egy megfelelő oldószerben való alkalmazásával hajtjuk végre. Oldószerként közönséges inért oldószereket, pl. étereket, így dietilétert. THF-t, dioxánt stb.; aromás szénhidrogéneket, így hexánt, heptánt stb.; alkoholokat, így metanolt, etanolt, propánok stb.; vagy ezen oldószerek keverékeit alkalmazhatjuk; redukálószer pl. fém-hidridek, így nátrium-ciano-bórhidrid. nátrium-bórhidrid, lítium-alumínium-hidrid stb., borán és hasonló redukálószerek, előnyösen nátrium-bórhidrid lehet. Ezeket úgy alkalmazzuk, hogy metanolt adunk hozzá cseppenként. A redukálószerekei kb. 0,1-5 mól, előnyösen 0,5-2 mól mennyiségben alkalmazzuk a kiindulási észter 1 móljára vonatkoztatva, a redukciót általában -50 C-tól az alkalmazott oldószer visszafolyató hűtő alatti forrásának hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő kb. 10 perc-24 óra, előnyösen 1-5 óra közötti. Ha a redukciót metanol cseppenkénti adagolásával hajtjuk végre az alkalmazott metanolt általában 1-50 mól, előnyösen 4-20 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk a redukálószer 1 molnyi mennyiségére vonatkoztatva.
A (4) általános képletű vegyületnek savhalogeniddé való átalakítása, majd az ezt követő redukció esetén a savhalogeniddé történő átalakítást ismert módon hajtjuk végre. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamilyen halogénezőszert, így halogénmolekulát, pl. klórt, brómot, jódot stb.; tionil-halogenidet, pl. tionil-kloridot, tionil-bromidot és hasonlókat alkalmazunk valamilyen megfelelő oldószerben, így halogénezett szénhidrogénekben, pl. metilén-kloridban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban stb.; aromás szénhidrogénekben, pl. benzolban, xilolban, toluolban stb.; éterekben, pl. tetrahidrofuránban, dioxánban stb. és hasonló oldószerekben. A halogénezőszert legalább ekvimoláris mennyiségben, célszerűen 1-2 molnyi mennyiségben alkalmazzuk a kiindulási vegyület 1 molnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reakciót általában kb. -10 C-l 50 °C közötti, előnyösen kb. 0 °C-kb. 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő kb. 1-20 óra, célszerűen kb. 1-10 óra közötti.
A fentiek szerint előállított savhalogenid redukálását ismert módon hajtjuk végre pl. úgy, hogy valamilyen közönséges redukálószert alkalmazunk egy megfelelő oldószerben. Alkalmazható oldószer lehet pl. valamely éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán stb.; halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán, diklóretán, kloroform, széntetraklorid stb.; aromás szénhidrogén, így benzol, toluol, xilol stb.; alifás szénhidrogén, így hexán, heptán stb.; aprotikus poláros oldószerek, így DMF, DMSO, HMPA stb.; vagy ezen oldószerek keverékei. Redukálószerként pl. fémhidrídek, így nátrium-ciano-bórhidrid, nátrium-bórhidrid, lítium-alumínium-hidridek, célszerűen nátrium-bórhidrid alkalmazható. Ezeket a redukálószereket általában kb. 0,1-5 mól, célszerűen kb. 0,5-3 mól közti mennyiségben alkalmazzuk 1 mól kiindulási savhalogenidre vonatkoztatva. A reakciót kb. -50 °C-tól szobahőmérsékletig, előnyösen kb. -10 °C-tól-kb. 10 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre kb. 10 perc és kb. 8 óra, célszerűen kb. 30 perc-kb. 2 óra közötti reakcióidővel.
A 3. reakcióvázlatban az olyan (4) általános képletű kiindulási vegyületeket, ahol a B szubsztituens jelentése karbonilcsoport, átalakíthatjuk az (5) általános képletű vegyületekké oly módon, hogy a B csoportot metiléncsoporttá redukáljuk a karboxil-csoport redukciójával egyidejűleg. Ezt a redukciót pl. az előbb felsorolt különféle inért oldószerek valamelyikében valamilyen megfelelő redukálószerrel, pl. fémhidridekkel, így nátrium-ciano-bórhidriddel, nátrium-bórhidriddel, lítium-alumínium-hidriddel stb.; boránnal, célszerűen lítium-alumínium-hidriddel hajthatjuk végre. A redukálószereket általában kb. 0,1-100 mól, célszerűen kb. ΙΙΟ mól közötti mennyiségben alkalmazzuk 1 mól kiindulási anyagra vonatkoztatva. A reakciót általában 20 C-l 80 °C közötti, előnyösen kb. 0 C-100 C közhötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő kb. 10 perc-24 óra, előnyösen kb. 3-20 óra közötti.
A 3. reakcióvázlat szerint a B helyén metiléncsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületek karboxil-csoportjának redukálását ugyanolyan módon hajtjuk végre, mint a B helyén karbonil-csoportot tartalmazó (4) általános képletű kiindulási vegyület (5) általános képeltű vegyületté való átalakítását, ahol az előbb említett B csoport változatlan marad. A redukciót úgy hajtjuk végre, hogy először a (4) általános képletű
HU 211 654 A9 vegyületet észterezzük vagy a (4) általános képletű vegyületet savhalogeniddé alakítjuk és ezt követően a fent említett redukciós redukciót hajtjuk végre.
A 3. reakcióvázlatban, amikor az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületet alkalmazunk a (4) általános képletű vegyület észterezési reakciójában, és aztán az (5) általános képletű vegyület keletkezése közben redukálunk, az észterezett vegyületet észterezhetjük, olyan vegyületté átalakítva, ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport vagy fenil(rövidszénláncú alkoxij-csoport, amely adott esetben egy halogénatommal vagy valamilyen rövidszénláncú alkilcsoporttal van szubsztituálva a fenilgyűrűn, s ezt követően végrehajtjuk a redukciót. Az R1 csoport előzőekben említett átalakítási reakcióját, azaz az éterezési reakciót ugyanolyan körülmények között hajthatjuk végre, mint az 1. reakcióvázlatban az éterkötés képzési reakciót. A kapott (5) általános képletű vegyületet az előzőekben ismertetett módon nyerhetjük ki.
A 3. reakcióvázlatban ismertetettek szerint eljárva az így kapott (5) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját az X csoporttá alakítjuk át, így megkapjuk a kívánt (2) általános képletű vegyületet.
A hidroxilcsoportnak X csoporttá való átalakítását rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy az (5) általános képletű vegyületet szulfonsav származékkal vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy valamilyen halogénezőszerrel hajtjuk végre a reakciót, valamilyen oldószerben.
Az (5) általános képletű vegyület szulfonsavval vagy annak valamilyen reakcióképes származékával történő reakcióját úgy hajtjuk végre, hogy az (5) általános képletű vegyületet az X szulfoniloxi-csoportnak megfelelő valamilyen szulfonsav vegyülettel vagy ennek reakcióképes származékával, pl. halogenidjével, így kloridjával, bromidjával stb. vagy valamilyen savanhidriddel reagáltatjuk valamilyen megfelelő oldószerben. Oldószerként aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt stb.; étereket, így dietil-étert, tetrahidrofuránt stb.; halogénezett szénhidrogéneket, így metil-kloridot, kloroformot, diklór-etánt stb.; aprotikus poláros oldószereket, így DMF-ot, DMSO-ot, HMPA-t, stb.; acetonitrilt; és hasonló oldószereket alkalmazhatunk.
A fenti szulfonsav vegyületet vagy annak reakcióképes származékát általában legalább ekvimoláris mennyiségben előnyösen kb. 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk az (5) általános képletű vegyület 1 molnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reakciót célszerűen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként alkálifém hidroxidokat, ilyen a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb.; alkálifém karbonátokat vagy hidrogénkarbonátokat, ilyen a nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát; és szerves bázisokat, így trietil-amint, piridint, N,N-dimetil-anilint, DBN-t, DABCO-t, DBU-t stb. alkalmazhatunk. A reakciót kb. -10 °C-tól-kb. 100 °C közötti, előnyösen kb. 0 “C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő kb. 1-20 óra, előnyösen kb. 1-10 óra közötti.
Az X helyén halogénatomot tartalmazó (2) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az (5) általános képletű vegyületet valamilyen halogénezőszerrel reagáltatjuk. Halogénezőszerként pl. halogén molekulákat, így klórt, brómot, jódot stb.; tionil-halogenideket, pl. tionil-kloridot, tionil-bromidot stb.; és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót általában valamilyen oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, így metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt, kloroformot stb.; étereket, pl. tetrahidrofuránt, dioxánt stb.; és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A halogénezőszert általában legalább ekvimoláris mennyiségben, célszerűen 1-2 molnyi mennyiségben alkalmazzuk az (5) általános képletű vegyület 1 molnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reakciót általában kb. -10 °C-100 °C, célszerűen 0 *C50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő kb. 1-20 óra, előnyösen kb. 1-10 óra közötti.
A fenti 3. reakcióvázlatban használt (4) általános képletű kiindulási vegyületek új vegyületek és az alább következő 4. és 5. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő őket.
4. reakcióvázlat
<ch2),—COOH
COOH
ahol A, R], k és l jelentése a fentiekben megadott, q = 1 vagy 2.
A 4. reakcióvázlat szerint eljárva a (6) általános képletű vegyületet és a (7) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a (4a) általános képletű vegyület keletkezése közben.
A reakciót valamilyen inért oldószerben vagy oldószer nélkül hajtjuk végre, utóbbi esetben a kiindulási vegyület ömledékében. Célszerű a reakciót oldószer alkalmazása nélkül végrehajtani. A reakcióban használható inért oldószer pl. éter, így dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, anizol stb.; aromás szénhidrogén, így benzol, toluol, xilol, stb.; alkohol, így metanol,
HU 211 654 A9 etanol, propanol, stb.; aprotikus poláros oldószer, így DMF, DMSO, HMPA, stb.; víz; valamint ezeknek az oldószereknek keveréke lehet. A (7) általános képletű vegyületet általában kb. 1-1,5 mól, célszerűen kb. 1 mól mennyiségben alkalmazzuk a (6) általános képletű 5 vegyület 1 molnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reakciót általában kb. 100-200 ’C közötti, célszerűen kb. 120-150 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő 1-24 óra közötti, célszerűen kb. 2-5 óra közötti. Amikor a reakciót az oldószer forráspontjánál 10 magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre, akkor valamilyen megfelelő nyomást alkalmazunk.
Az R1 helyén adott esetben egy halogénatommal vagy a fenil-gyűrűn rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport vagy fe- 15 nil(rövidszénláncú alkoxij-csoportot tartalmazó (kivétel a benziloxi-csoport) (6) általános képletű vegyületeket pl. úgy állíthatjuk elő, hogy az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó megfelelő nitro vegyületet az 1. reakcióvázlatban ismertetettek szerint reagáltatjuk a 20 hidroxi-csoportnak egy specifikus R1 csoporttá való átalakítása céljából, majd ezt követően a nitrocsoportot katalitikus redukcióval aminocsoporttá redukáljuk az
1. reakcióvázlatban ismertetett módon eljárva.
5. reakciővázlat
(9) (R'k (D·),—COOJ
A f 2“ (A),-C0-N 2 (CHj)„-^
ahol A, B, D’, R], k, I, m, p és X jelentése a fentiekben megadott.
A 5. reakcióvázlat szerint eljárva a (2a) általános képletű vegyületet egy cianid vegyülettel reagáltatjuk a (8) általános képletű vegyület keletkezése közben, 55 majd a (8) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, így megkapjuk a kívánt (4) általános képletű vegyületet.
A (8) általános képletű vegyületnek a (2a) általános képletű vegyületből való előállítási eljárását általában 60 valamilyen megfelelő inért oldószerben egy cianid vegyülettel reagáltatva hajtjuk végre. Inért oldószer lehet pl. valamilyen éter, pl. dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, anizol stb.; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol stb.; alkoholok, így metanol, etanol, propanol stb.; aprotikus poláros oldószerek, így DMF, DMSO, HMPA stb.; és hasonló oldószerek. A reakcióban használt cianid vegyület pl. nátrium-cianid, kálium-cianid, kálcium-cianid, réz-cianid, ezüst-cianid, kálium-ezüst-cianid, higany-cianid és hasonló vegyületek lehetnek. A cianid vegyületet kb. 1-5 molnyi, célszerűen kb. 1-2 molnyi mennyiségben alkalmazzuk a (2a) általános képletű vegyület 1 molnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reakciót kb. 0 °C-kb. 200 ’C, célszerűen kb. szobahőmérséklet és kb. 120 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő kb. 1-72 óra, célszerűen kb. 3-24 óra közötti.
Az ezt követő hidrolízist ugyanolyan körülmények között hajtjuk végre, mint a 2. reakcióvázlaban ismertetett dezészterezési reakciót.
Az előzőekben a 3. reakcióvázlat szerint előállított (5) általános képletű vegyületet az alább következő reakcióvázlatok szerint is előállíthatjuk.
6. reakciővázlat
ÍR1)* (D),—COOR3 \ p—(A),—COOH + HN
ahol D', R\ k, m és p jelentése a fentiekben megadott, A 'jelentése rövidszénláncú alkilén-csoport, amely eggyel kevesebb szénatomot tartalmaz a főláncban, mint az A csoport; vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-csoport, amely eggyel kevesebb szénatomot tartalmaz a főláncban, mint a A csoport; r = 0 vagy 1, és R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
A 6. reakcióvázlatban ismertettek szerint eljárva a (9) általános képletű karboxilsav származékot és a (10) általános képletű vegyületet egy közönséges amido kötést létrehozó reakcióban reagáltatjuk a (11) általános képletű vegyület keletkezése közben, majd a kapott (11) általános képletű vegyületet redukáljuk
HU 211 654 A9 az (5b) általános képletű vegyület keletkezése közben.
Az amido kötést képző reakciót különféle ismert módszerekkel hajthatjuk végre pl. vegyes savanhidrides eljárással, aktív észteres eljárással, kondenzációs szert alkalmazó eljárással, kabonsav anhidrides eljárással, magas hőmérsékletet és magas nyomást alkalmazó eljárással vagy savhalogenides eljárással stb.
A savhalogenides eljárást az alábbiakban ismertetjük részletesen. Ezt az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (9) általános képletű vegyületet savhalogeniddé alakítjuk és a savhalogenidet reagáltatjuk a (10) általános képletű vegyülettel, valamilyen megfelelő oldószerben, valamilyen dehidro-halogénezőszer jelenlétében. Dehidro-halogénezőszerként ismert reagenseket pl. nátrium-hidrogénkarbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, piridint, trietil-amint és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. Oldószerként pl. benzolt, kloroformot, metilén-kloridot, dioxánt, tetrahidrofuránt és hasonló oldószereket alkalmazunk. A fenti reakcióban használt savhalogenidet általában legalább kb. ekvimoláris mennyiségben, célszerűen kb. 1-3 mólnyi menynyiségben alkalmazzuk a (10) általános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reakciót általában a -30 °C-100 ’C közötti, előnyösen kb. szobahőmérséklettől kb. 80 ’C közötti hőmérsékleti tartományban hajtjuk végre, a reakcióidő kb. 20 perctől kb. 20 óráig terjedhet.
A fenti módon kapott (11) általános képletű vegyületből ugyanolyan redukciós reakció körülmények között állítjuk elő az (5b) általános képletű vegyületet, mint a 3. reakcióvázlat szerint a B helyén karbonilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyület redukcióját hajtottuk végre, ahol B helyén metilén-csoportot tartalmazó (5) általános képletű vegyületet állítottunk elő, amint az a 3. reakcióvázlatban látható.
Az előzőekben ismertetett 1. reakcióvázlat szerinti (3) általános képletű vegyületek között szintén vannak új vegyületek, amelyeket az alább következő 7. reakcióvázlat szerint állíthatunk elő.
R4
7. reakcióvázlat ahol Kijelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
A 7. reakcióvázlat szerint eljárva a (12) általános képletű vegyületet valamilyen (13) általános képletű alifás karbonsav anhidriddel vagy annak alkálifém, pl. nátrium vagy kálium sójával reagáltatjuk melegítés közben (Perkin reakció) a (3a) általános képletű vegyület keletkezése közben.
A fenti reakcióban a (13) általános képletű vegyületet vagy sóját kb. 1-100 mólnyi, célszerűen 1-20 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk a (12) általános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére számítva. A reakciót rendszerint kb. 0 'C-200 ’C, célszerűen a szobahőmérséklettől kb. 150 ‘C-ig terjedő hőmérsékleti tartományban hajtjuk végre, a reakcióidő kb. 30 perc és kb. 96 óra, célszerűen kb. 1-48 óra közötti.
Az (1) általános képletű vegyületeket különböző olyan vegyületekké alakíthatjuk, ahol R1 és E jelentése az előzőekben megadottak szerinti különböző csoportok lehetnek.
A fenti reakcióvázlatok szerint előállított (1) általános képletű vegyületek és intermedierjeik esetében az R1 csoportok átalakításával az alábbiak szerint kaphatjuk meg a kívánt R1 csoportot tartalmazó megfelelő vegyületeket vagy intermediereket.
Az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket olyan vegyületekké alakíthatjuk, ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, ezt a reakciót a 3. reakcióvázlatban ismertetettek szerint hajthatjuk végre.
Az R1 helyén rövidszénláncú alkanoil-amino-csoportot tartalmazó vegyületeket megfelelő aminocsoportot tartalmazó származékaikkal közönséges amid hidrolízises reakcióval alakíthatjuk át.
A hidrolízist pl. savkatalizátor alkalmazásával hajhatjuk végre, a 2. reakcióvázlatban ismertetett dezészterezési reakcióban ismertetettek szerint, a reakciót valamilyen megfelelő inért oldószerben hajtjuk végre. Inért oldószerként minden olyan oldószer alkalmazható, amely nincs semmilyen hatással a célreakcióra, így pl. éterek, így dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, amizol, stb.; halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, diklór-etán, kloroform, széntetraklorid, stb.; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol stb.; alifás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, stb.; alifás szénhidrogének, így hexán, heptán, optán, stb.; alkoholok, így metanol, etanol, propanol, stb.; aprotikus poláros oldószerek, így DMF, DMSO, HMPA, stb.; víz; valamint a fenti oldószereknek vízzel alkotott keverékei. A fenti oldószerek közül előnyösek az olyan alkoholok, amelyek ugyanolyan alkilcsoportot tartalmaznak, mint a kiindulási vegyület R2 csoportjának megfelelő csoport. A rekcióhőmérséklel és a reakcióidő ugyanaz, mint az előbb említett dezészterezési reakcióban. Ilyen hidrolízissel az R1 helyén aminocsoportot kapható kívánt vegyületek állíthatók elő.
A fenti hidrolízises reakcióban, ha olyan oldószert alkalmazunk, amely nem olyan alkohol, amelynek al9
HU 211 654 A9 kilcsoportja azonos a kiindulási vegyület R2 csoportjával, az R2 csoport dezészterezése az R1 csoport dezacilezési reakciójával egyidejűleg bekövetkezik a megfelelő olyan vegyületek keletkezése közben, ahol R1 jelentése aminocsoport és R2 jelentése karboxilcsoport. Ezt a reakciót szintén alkalmazhatjuk a találmány szerinti vegyületek és intermedierjeik előállításában.
Az R1 helyén fenil(rövidszénláncú alkil)(rövidszénláncú alkoxij-csoportot tartalmazó vegyületeket az R' helyén hidroxi(rövidszénláncú alkoxij-csoportot tartalmazó vegyületekké az 1. reakcióvázlatban ismertetett katalitikus redukciós eljárással alakíthatjuk át.
Az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket az R1 helyén megfelelő csoportot tartalmazó vegyületekké valamilyen R-X általános képletű - ahol R jelentése az R1 csoportnak megfelelő, de hidroxilcsoporttól eltérő és X jelentése halogénatom - vegyülettel történő reakcióval állíthatjuk elő az 1. reakcióvázlatban ismertetett éterkötésképző reakcióban ismertetett körülmények között. Az R-X általános képletű vegyületet általában kb. 1-30 mól, célszerűen 1-10 molnyi mennyiségben alkalmazzuk a kiindulási vegyület 1 molnyi mennyiségére vonatkoztatva.
Az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket átalakíthatjuk az olyan kívánt vegyületekké. ahol R1 jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport. Az átalakítást oly módon hajthatjuk végre, hogy valamilyen epoxi vegyülettel. pl. valamilyen alkén-oxiddal reagáltatjuk őket. A reakciói pl. valamilyen megfelelő inért oldószerben, valamilyen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Inért oldószerként bármilyen olyan oldószer alkalmazható, amely nincs hatással a célreakcióra. így pl. éterek, így dietil-éter. tetrahidrofurán, dioxán stb.; halogénezett szénhidrogének. így diklór-metán, diklór-etán, kloroform, széntetraklorid. stb.; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol. stb.; aminok, így piridin, piperidin, trietilamin, stb.; alifás szénhidrogének, így hexán, heptán, stb.; alkoholok, így metanol, etanol, propánok stb.; aprotikus poláros oldószerek, így DMF, DMA, DMSO, HMPA, stb.; széndiszulfid és hasonló oldószerek. A reakcióban alkalmazott bázis pl. nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-metoxid, kálium-etoxid, kálium-terc-butoxid, stb.; alkálifémek, pl. fém nátrium, fém kálium, stb.; és alkálifém hidridek, pl. nátrium-hidrid stb. lehet. Az epoxi vegyületeket általában kb. 1-100 mól, célszerűen kb. 1-30 mól mennyiségben alkalmazzuk az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyület mennyiségére vonatkoztatva. A bázis vegyület mennyisége pedig általában kb. 0,01-10 mól, célszerűen kb. 0,1-3 mól a kiindulási vegyület 1 móljára vonatkoztatva, a reakciót kb. 0 C-200 “C, előnyösen szobahőmérséklet-kb. 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő kb. 5 óra és kb. 10 nap közötti, célszerűen kb. 1-7 nap.
Az R4 helyén hidroxi-szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmazó vegyületeket az R1 helyén rövidszénláncú alki)-szulfonil-oxi(rövidszénláncú alkoxi)-csoportot tartalmazó vegyületekké a 3. reakcióvázlat szerinti reakcióban alakíthatjuk át.
Az R1 helyén rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi(rövidszénláncú alkoxij-csoportot vagy halogén-szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket az R1 helyén imidazolil(rövidszénláncú alkil)csoportot vagy imidazolil(rövidszénláncú alkoxi)-csoportot tartalmazó megfelelő vegyületekké imidazollal történő reagáltatással alakíthatjuk át. Ezt a reakciót hasonló módon hajtjuk végre, mint az 1. reakcióvázlatban ismertetett éterkötés-kialakító reakciót. A fenti reakcióban alkalmazott, R1 helyén halogén-szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó vegyületek célszerűen az R1 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó vegyületek halogénezésével állíthatók elő ismert halogénezési eljárásokkal.
Az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket az R1 helyén terc-butoxi-csoportot tartalmazó vegyületekké úgy alakíthatjuk át, hogy azokat O-terc-butil-N,N’-diciklo-hexil-karbamiddal reagáltatjuk az alább következő körülmények között. Az alkilezési reakciót valamilyen megfelelő oldószerben pl. éterben, így dietil-éter, tetrehidrofurán, dioxán, stb.; halogénezett szénhidrogénekben, így diklór-metán, diklóretán, kloroform, széntetraklorid, stb.; aromás szénhidrogénekben. így benzol, toluol, xilol, stb.; alifás szénhidrogénekben, így hexán, heptán, stb.; aprotikus poláros oldószerekben, így DMF, DMA, DMSO, HMPA stb.; hajthatjuk végre. A reakcióban alkalmazott Oterc-butil-N,N'-diciklohexil-karbamidot kb. 1-30 mól, előnyösen kb. 1-5 mól mennyiségben használjuk, az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület 1 móljára vonatkoztatva. A reakciót általában kb 0 ΟΙ 50 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti, bázisos csoportot tartalmazó vegyületeket ismert módon egyszerűen savaddíciós sóikká alakíthatjuk úgy, hogy valamilyen gyógyászatilag alkalmazható savval kezeljük őket. A savaddíciós só képzésben alkalmazható savak lehetnek pl. szervetlen savak, így sósav, kénsav, foszforsav, hidrogénbromid stb.; és szerves savak, így oxálsav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, benzoésav, ecetsav, para-toluol-szulfonsav, etánszulfonsav.
A találmány szerinti savas csoportot tartalmazó vegyületeket sóikká alakíthatjuk valamilyen gyógyászatilag alkalmazható bázissal történő kezeléssel. A reakcióban alkalmazható bázis vegyületek pl. fémhidroxidok, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálcium-hidroxid stb.; alkálifém karbonátok vagy hidrogénkarbonátok, így nátrium-karbonát, káliumhidrogénkarbonát, nátrium-hidrogénkarbonát stb. lehetnek.
A kapott találmány szerinti vegyületeket ismert tisztítási és izolálást módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Ilyen izolálást módszerek pl. az oldószeres extrakció, hígítás, átkristályosítás, oszlopkromatográfia, preparatív vékonyréteg-kromatográfia és hasonló módszerek.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában létezhetnek, így a találmány oltalmi köre kiterjed ezekre az izomerekre.
HU 211 654 A9
Az izomerek ismert rezolválási módszerekkel pl. optikai rezolválószer alkalmazásával könnyen rezolválhatók.
A találmány szerinti vegyületek és sóik közönséges gyógyszerkészítmények formájában használhatók fel. A gyógyszerkészítményeket ismert módon hígítóvagy hordozóanyagok alkalmazásával állíthatjuk elő. A gyógyszerkészítmények töltőanyagokat, sűrítőszereket, felületaktív anyagokat, lubrikánsokat stb. is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények a felhasználástól függően különféle formában készülhetnek, így tabletták, pirulák, porok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, granulátumok, kapszulák, kúpok, injekciók (oldatok, szuszpenziók), kenőcsök stb. állíthatók elő. Tablettaformában való kikészítés esetén hordozóanyagokat, így pl. laktózt, fehér cukrot, nátrium-kloridot, glükózt, karbamidot, keményítőket, kálciumkarbonátot, kaolint, kristályos cellulózt, kovasavat stb.; kötőanyagokat, pl. vizet, etanolt, propánok, egyszerű szirupot, glükóz oldatot, keményítő oldatot, zselatin oldatot, karboxi-metil-cellulózt. sellakot, metil-cellulóz-kálium-foszfátot. polivinil-pirrolidont stb.; szétesést elősegítő anyagokat pl. száraz keményítőt, nátrium-arginátot, agar port, laminarán port, nátrium-hidrogénkarbonátot, kálcium-karbonátot, polioxi-etilén-szorbitot, zsírsav-észtereket, nátrium-lauril-szulfátot, sztearil monogliceridet, keményítőket, laktózt stb.; szétesést gátlókat, pl. fehér cukor, stearin, kakaóvaj. hidrogénezett olajok stb.; abszorbciós promotorokat. pl. kvatemer ammóniumsókat, nátrium-lauril-szulfátot stb.; nedvesítőszereket, pl. glicerin, keményítők stb.; abszorbenseket, pl. keményítőket, laktózt, kaolint, bentonitot, kolloid szilikátokat stb.; lubrikánsokat, pl. tisztított talkum, sztearátok, bórsav por. polietilén-glikol stb. tartalmazhatnak. A tablettákat közönséges bevont tabletták formájában, így cukor bevonatú, zselatin bevonatú, a bélrendszerben oldódó bevonattal ellátott bevonatú, film bevonatú vagy kétszeres vagy többszörös réteggel ellátott bevonatú tabletták formájában állíthatjuk elő. Pirulák előállítása esetén a hordozóanyag, így glükóz, laktóz, keményítők, kakóvaj, hidrogénezett növényi olajok, kaolin, talkum stb. mellett kötőanyagokat, pl. gumi arábikum por, tragantmézga por, zselatin, etanol, szétesést elősegítő szerek, pl. lamirát, agar stb. is tartalmazhatnak. Kúpok előállítása esetén a hordozóanyagok pl. polietilén-glikol, kakóvaj, magasabb szénatomszámú alkoholok, magasabb szénatomszámú alkohol észterek, zselatin, félszintetikus gliceridek és hasonlók lehetnek. Kapszulákat úgy állíthatunk elő, hogy a fenti hordozóanyagokkal kevert valamilyen találmány szerinti vegyületet kemény vagy lágy zselatin kapszulákba töltjük szokásos módon eljárva. Injekciós készítmények előállítása esetén az oldatokat, emulziókat vagy szuszpenziókat sterilizáljuk és célszerűen izotonizáljuk. Ilyen gyógyszerkészítmény formák előállítása esetén hígítóanyagokat, így vizet, vizes tejsav oldatot, etilalkoholt, propilénglikolt, etoxilezett izosztearil alkoholt, polioxilezett izosztearil alkoholt, polioxi-etilén-szorbit zsírsav észtereket és hasonló vegyületeket alkalmazunk. A fenti esetben a gyógyszerkészítmények nátrium-kloriddal, glükózzal vagy glicerinnel keverhetők olyan mennyiségben, amely lehetővé teszi az izotonizáló hatás létrejöttét. A gyógyszerkészítményekhez adhatunk még szolubilizáló szereket, puffereket és érzéstelenítő szereket is. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adott esetben színezőanyagokat, konzerválószereket, illatanyagokat, ízanyagokat, édesítőszereket és egyéb adalékanyagokat is tartalmazhatnak. Paszta, krém vagy gél előállítása esetén hígítóanyagként fehér vazelint, paraffint, glicerint, cellulóz származékokat, plietilén-glikolt, szilikont, bentonitot és hasonló anyagokat alkalmazhatunk.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek vagy sóik mennyisége a gyógyszerkészítményekben nincs meghatározva, széles határok között változhat, ez a tartomány célszerűen az 1-70 tömeg% között van.
A fenti gyógyszerkészítmények bármilyen módon beadhatók, a beadásra alkalmas módszer a készítmény formájától, a páciens életkorától, nemétől és más körülményeitől, a betegség komolyságától és hasonló faktoroktól függ. Pl. tabletták, pirulák, oldatok, szuszpenziók, emulziók, granulátum és kapszulák orálisan adhatók be. Az injekciók intravénásán, egyedül vagy más közönséges segédanyaggal, pl. glükózzal, aminosav oldatokkal adhatók be, továbbá adott esetben egymagukban beadhatók intramuszkulárisan, intrakután, szubkután vagy intraperitoneális módon. A kúpokat intrarektális úton adhatjuk be.
Az alább következő példák a találmányt illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa (1) ]-(4-tolil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav 23,05 g para-toluidint és 28,0 g itakonsavat összekeverünk és 1 órán keresztül 130 ’C-on melegítve megömlesztjük, majd hagyjuk kihűlni. Ezt követően 200 ml vizet adunk hozzá és a keveréket szétdörzsöljük. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és kb. 300 ml etilacetát/hexán 1:3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva megkapjuk a kívánt terméket.
Termelés: 45,73 g Olvadáspont: 185-187’C (2) Metil l-(4-tolil)-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát 45,50 g l-(4-tolil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsavat
460 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és ezt követően 50,5 metanolt, majd 0,77 mg koncentrált kénsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk és a kapott maradékot víz és vizes nátrium-hidrogén karbonát oldat hozzáadásával semlegesítjük. A kicsapódott kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük és vizes mosás után megkapjuk a kívánt 46,07 g terméket, melynek olvadáspontja 7174’C.
HU 211 654 A9 (3) ]-(4-tolil)-4-hidrOxi-metil-2-pirrolidon
46,00 g metil l-(4-tolil)-5-oxi-3-pirrolidin-karboxilátot és 5,94 g nátrium-bórhidridet 460 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a keverékhez cseppenként
46,2 ml metanolt adunk 1 óra alatt, miközben az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet még ezután 1 órán keresztül forraljuk. Lehűtés után 13,7 ml koncentrált sósavat és kb. 5 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután 400 ml metilén-kloridot adunk a maradékhoz és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet kb. 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 39,80 g terméket kapunk szilárd anyag formájában.
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,44 (d, 2H,
J = 8,6 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,03-3,53 (m,
4H), 2,78-2,03 (m, 7H).
(4) Metil 4-[ ]-(4-tolil)-2-pirmlidon-4-il]-metoxibenzoát
39.70 g l-(4-tolil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidont 400 ml metilén-kloridban feloldunk és jéggel lehűtjük. Ezután cseppenként 22,47 ml metánszulfonilkloridot és 53,59 ml trietil-amint adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és 500 ml etilacetátot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk háromszor, majd vízmentes magnéziumszulfát felett való szárítás és csökkentett nyomáson való bepárlás után 52,75 g olajos mezilát vegyületet kapunk.
A kapott mezilát vegyületet 630 ml dímetil-formamidban feloldjuk és 28,33 g metil-para-hidroxibenzoátot és 51,45 g kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezután az elegyet 80 ’C-on melegítjük keverés közben 5 órán át. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és 500 ml vizet adunk a maradékhoz. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük. vízzel mossuk és 400 ml kb. 20%-os vizes metanolból átkristályosítva 58,74 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 110-112 ’C.
(5) 4-[ J-(4-tolil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
58,74 metil 4-[l-(4-tolil)-2-pirrolidin-4-il]-metoxi-benzoátot és 10,40 g nátrium-hidroxidot 630 ml kb. 20%-os metanolban feloldunk és az elegyet 60 ’C-on keverés közben 14 órán át melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson kb. fele térfogatára koncentráljuk és 130 ml vizet, majd
22,6 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. A kivált kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, egymás után 50%-os vizes metanollal és vízzel mossuk és kb. 400 ml etil-acetát/hexán 2:1 térfogatarányú elegyből átkristályosítva 51,65 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 212-213 ’C.
2-22. példák
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az
1. példában ismertetettek szerint eljárva az alább következő 2-22. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő.
2. példa (2) Metil l-í4-fluor-fenil)-5-oxo-pirrolidin-karboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,62-7,47 (m, 2H), 7,14-6,95 (m, 2H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,56-3,21 (m, IH), 2,93-2,82 (m, 2H).
(3) l-(4-fluor-femi)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidin
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,63-7,47 (m, 2H),
7,13-7,01 (m. 2H), 4,10-3,48 (m, 4H), 2,95-2,23 (m, 4H).
(4) Metil 4-1 ]-(4-fluor-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 114-116 C (5) 4-[l-(4-fluor-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 230-232 ’C
3. példa (2) Metil I-(4-klór-fenil)-5-oxo-pirrolidin-karboxilát
O.p.: 85-87 ’C (3) ]-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,53 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,01-3,52 (m, 4H), 2,78-2,34 (m, 4H).
(4) Metil 4-[l-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 122-124 ’C (5) 4-[ l-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 214-215 ’C
4. példa (2) Metil J -(3-klór-fenil)-5-oxo-3-pinvlidin-karboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,67-7,07 (m, 4H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,56-3,20 (m, IH),
2,95-2,84 (m, 2H).
(3) l-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,68-7,04 (m, 4H),
4,02-3,54 (m, 4H), 2,87-2,24 (m, 4H).
(4) Metil 4-[l-(3-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 90-91 ’C (5) 4-[ 1 -(3-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 220-223 ’C
5. példa (2) Metil l-(2-klór-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,54-7,23 (m, 4H),
HU 211 654 A9
4,03-3,95 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,63-3,29 (m, IH),
2.92- 2,81 (m, 2H).
(3) 1 -(2-klór-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,51-7,20 (m, 4H),
3.93- 3,50 (m, 4H), 2,92-2,18 (m, 4H).
(4) Metil 4-[l-(2-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,56-7,23 (m, 4H), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,17-3,66 (m, 7H), 3,30-2,37 (m, 3H).
(5) 4-[ 1 -(2-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 220-223 ’C
6. példa (2) Metil ]-fenil-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát O.p.: 68-69 ’C (3) 1 -fenil-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,63-7,12 (m, 5H), 4,08-3,49 (m, 4H), 2,94-2,24 (m, 4H).
(4) Metil 4-(l-feni]-2-pirrolidon-4-il)-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66-7,14 (m, 5H), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,17-3,74 (m, 7H), 3,17-2,47 (m, 3H).
(5) 4-(l-fenil-2-pirrolidon-4-il)-metoxi-benzoésav O.p.: 196-199’C
7. példa (1) l-(4-n-propil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
O.p.: 129-132 ’C (2) Metil l-(4-n-propil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,46 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,11—4,01 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,54-3,18 (m, IH), 2,93-2,82 (m. 2H), 2,57 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,84-1,43 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
(3) l-(4-n-propil-feniI)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,47 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,04-3,63 (m, 4H), 2,93-2,10 (m, 6H), 1,83-1,43 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
(4) Metil 4-[l-(4-n-propil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoát
O.p.: 97-98 ’C (5) 4-[ l-(4-n-propil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 193-195 ’C
8. példa (1) ]-(4-n-butil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 7,52 (d, 2H,
J = 8,6 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,16-3,94 (m, 2H). 3,51-3,15 (m, IH), 2,77-2,47 (m, 4H), 1,721.11 (m, 4H), 0,89 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
(2) Metil l-(4-n-butil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,45 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,11^1,00 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,54-3,19 (m, IH), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,59 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,75-1,15 (m, 4H), 0,92 (t, 3H, J = 6,3 Hz).
(3) l-(4-n-butil-fenil)-4-hidroxi-metil-2-piiTolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,46 (d, 2H,
J = 8,7 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,04-3,52 (m, 4H), 2,85-2,21 (m, 6H), 1,74-1,14 (m, 4H), 0,91 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
(4) Metil 4-[l-(4-n-butil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoát
O.p.: 82-85 ’C (5) 4-[ 1 -(4-n-butil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 186-188 ’C
9. példa (1) l-(4-terc-butil-fenil)-5-oxo-3-pirmlidin-karbonsav
O.p.: 208-209 ’C (2) Metil l-(4-terc-butil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
O.p.: 206-209 ’C (3) 1 -(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,49 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,05-3,53 (m, 4H), 2,93-2,83 (m, 5H), 1,30 (s, 9H).
(4) Metil 4-[l-(4-terc-butil-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoát
O.p.: 142-144 ’C (5) 4-[l-(4-terc-butil-fenil)-2-pirrolidon-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 258-260 ’C
10. példa
(]) l-(4-n-pentil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,16-3,83 (m, 2H), 3,51-3,17 (m, IH), 2,77-2,46 (m, 4H), 1,731,13 (m, 6H), 0,85 (t, 3H, J = 5,5 Hz).
(2) Metil l-(4-n-pentil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilál
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,45 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,52-3,18 (m, IH), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,58 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,78-1,16 (m, 6H), 0,88 (t, 3H, J = 5,9 Hz).
(3) l-(4-n-pentil-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,47 (d, 2H,
J = 8,6 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,05-3,55 (m, 4H), 2,89-2,32 (m, 5H), 2,12 (b, IH), 1,77-1,16 (m, 6H), 0,88 (t, 3H, J = 5,5 Hz).
(4) Metil 4-[l-(4-n-pentil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoát
O.p.: 105-108 ’C (5) 4-[ 1 -(4-n-pentil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
HU 211 654 A9
O.p.: 190-192 ’C
11. példa (1) l-(4-n-hexil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,16-3,83 (m, 2H), 3,51-3,16 (m, IH), 2,77-2,46 (m, 4H), 1,711,11 (m, 8H), 0,85 (b, 3H).
(2) Metil l-(4-n-hexil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 7,45 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,55-3,17 (m, IH), 2,91-2,81 (m, 2H), 2,58 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,77-1,14 (m, 7H), 0,88 (b, 3H).
(3) l-(4-n-hexil-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,44 (d, 2H,
J = 8,7 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,06-3,53 (m, 4H), 3,07 (b, IH), 2,84-2,20 (m, 5H), 1,75-1,17 (m, 8H), 0,88 (b, 3H).
(4) Metil 4-[l-(4-n-hexil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoát
O.p.: 119-122 ’C (5) 4-[l-(4-n-hexil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 191-192 C
12. példa (1) l-(4-ciklohexil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
O.p.: 187-191 ’C (2) Metil l-(4-ciklohexil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
O.p.: 104-106’C (3) 1 -(4-ciklohexi)-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,47 (d, 2H, J = 8.7 Hz). 7,20 (d. 2H, J = 8,7 Hz). 4,04-3,54 (m, 4H). 2.87-2,24 (m. 5H). 1.87-1,28 (m, 10H).
(4) Metil 4-[l-(4-ciklohexil-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoát
O.p.: 136-138 ’C (5) 4-[l-(4-ciklohexil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 241-243 ’C
13. példa (1) 1 -(4-metoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
O.p.: 171-172 ’C (2) Metil l-(4-metoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát
O.p.: 84-86 ’C (3) l-(4-metoxi-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,45 (d, 2H,
J = 9,1 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,08-3,52 (m, 7H). 2,85-2,19 (m, 4H).
(4) Metil 4-[l-(4-metoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]meloxi-benzoát
O.p.: 109-111 ’C (5) 4-[ l-(4-metoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 193-195 ’C
14. példa (1) 1 -(4-n-butoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
O.p.: 125-128 ’C (2) Metil l-(4-n-butoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
O.p.: 69-70 ’C (3) l-(4-n-butoxi-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,43 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,00-3,62 (m, 6H), 2,91-2,19 (m, 4H), 1,90-1,27 (m, 4H), 0,96 (t, 3H, J = 6,6 Hz).
(4) Metil 4-[l-(4-n-butoxi-fenil)-2-pirrolidon-4metoxi-benzoát
O.p.: 108-110’C (5) 4-[ 1 -(4-n-butoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 187-188 ’C
15. példa (1) l-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-5-oxo-3-pirrolidinkarbonsav
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 7,67 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,10-6,94 (m, 4H), 4,18-3,86 (m, 2H), 3,52-3,18 (m, IH), 2,792,68 (m,2H>.
(2) Metil l-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,53 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,05-6,86 (m, 4H), 4,12-4,01 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,58-3,22 (m, IH), 2,95-2.84 (m, 2H).
(3) l-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-4-hidroxi-metil-2pirrolidon
NMR spektrum (CDC1?) δ ppm: 7,55 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,06-3,53 (m, 4H), 2,82-2.35 (m, 3H), 1,96 (bs, IH).
(4) Metil 4 (l-[(4-klór-fenoxi)-fenil]-2-pirrolidon4-il}-metoxi-benzoát
O.p.: 124-127 ’C (5) 4-{ l-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-2-pirrolidon-4il)-metoxi-benzoésav
O.p.: 182-183 ’C
16. példa (1) l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarbonsav
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 7,36 (d, IH, J = 1,1 Hz), 7,03-6,82 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 4,013,91 (m, 2H), 3,49-3,15 (m, IH), 2,66 (d, 2H, J= 10,9 Hz).
(2) Metil l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát
HU 211 654 A9
O.p.: 144-146’C (3) l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-4-hidroxi-metil-2pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,6 (d, IH, J = 1,8 Hz), 6,92-6,71 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 3,993,51 (m, 4H), 2,85-2,30 (m, 4H).
(4) Metil 4-(1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 157-159 ’C (5) 4-(1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 235-238 ’C
17. példa (2) Metil l-(3,4-diklór-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,77 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,59-7,36 (m, 2H), 4,09-3,99 (m, 2H),
3,79 (s, 3H), 3,55-3,20 (m, IH), 2,95-2,84 (m, 2H).
(3) 1 -(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,79 (d, IH,
J = 2.2 Hz), 7,59-7,33 (m, 2H), 4,00-3,47 (m, 4H),
2,94-2,25 (m, 4H).
(4) Metil 4-[l-(3,4-diklór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoát
O.p.: 124-127 ’C (5) 4-[l-(3.4-diklór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 239-242 ’C
18. példa (1) 1 -(5-klór-2-metoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarbonsav
O.p.: 193-195 ’C (2) Metil l-(5-klór-2-metoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát
NMR spektrum (CDCI,) δ ppm: 7,28-7,17 (m, 2H),
6,88 (d, IH, J = 9,5 Hz), 3,93 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,22 (m, IH), 2,872,76 (m.2H).
(3) 1 -(5-klór-2-metoxi-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,31-7,17 (m, 2H),
6,88 (d, IH, J = 9,7 Hz), 3,94-3,49 (m, 7H), 2,842,28 (m, 3H), 2,13 (b, IH).
(4) Metil 4-[l-(5-klór-2-metoxi-fenil)-2-pirrolidon4-il]-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDCI3) δ ppm: 7,99 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,28-7,16 (m, 2H), 6,98-6,80 (m, 3H),
4,13-3,62 (m, 10H), 3,15-2,32 (m, 3H).
(5) 4-[ 1 -(5-klór-2-metoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoésav
O.p.: 172-173 ’C 79. példa (1) l-(4-klór-2-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-karbonsav
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 7,36 (bs, IH), 7,25 (bs, 2H), 4,03-3,70 (m, 2H), 3,57-3,25 (m, IH), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).
(2) Metil l-(4-klór-2-metil-fenil)-5-oxo-3-pirTolidin-karboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,26-7,01 (m, 3H),
3.95- 3,85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,59-3,25 (m, IH),
2.89- 2,80 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
(3) l-(4-klór-2-metil-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,24-7,00 (m, 3H), 3,87-3,45 (m, 4H), 2,84-2,29 (m, 4H), 2,19 (s, 3H).
(4) Metil 4-[l-(4-klór-2-metil-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 8,00 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,26-6,87 (m, 5H), 4,16-3,58 (m, 7H), 3,22-2,37 (m, 3H), 2,23 (s, 3H).
(5) 4-[l-(4-klór-2-metil-fenil)-2-piiTolidon-4-il]metoxi-benzoésav
O.p.: 165-167 ’C 20. példa (1) 1 -(3,5-dimetil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
O.p.: 172-175 ’C (2) Metil l-(3,5-dimetil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,18 (bs, 2H), 6,81 (bs, IH), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,533,17 (m, IH), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,31 (s, 6H).
(3) l-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,19 (bs, 2H), 6,79 (bs, IH), 4,03-3,52 (m, 4H), 2,85-2,42 (m, 4H),
2,30 (s, 6H).
(4) Metil 4-(l-(3,5-dimetil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoát
O.p.: 147-148 ’C (5) 4-[ 1 -(3,5-dimetil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 215-217’C 27. példa (1) 1 -(2,5-dimetil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 7,25-6,99 (m, 3H), 4,01-3,66 (m, 2H), 3,53-3,21 (m, IH), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
(2) Metil l-(2,5-dimetil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,21-6,96 (m, 3H),
3.96- 3,87 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,66-3,25 (m, IH), 2,91-2,81 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
(3) l-(2,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,19-6,94 (m, 3H),
3.90- 3,46 (m, 4H), 2,89-1,92 (m, 10H).
(4) Metil 4-[l-(2,5-dimetil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 8,01 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,22-6,88 (m, 5H), 4,15-3,58 (m, 7H), 3,20-2,55 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
HU 211 654 A9 (5) 4-[l-(2,5-dimetil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 151-154 ’C
22. példa (1) l-(2,4-dimetil-fenil)-5-oxo-3-pinolidin-karbonsav
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,07 (bs, IH), 7,02 (bs, 2H), 3,95-3,86 (m, 2H), 3,56-3,24 (m, IH),
2,95-2,86 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
(2) Metil l-(2,4-dimetil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,08 (bs, IH), 7,03 (bs, 2H), 3,95-3,86 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,573,23 (m, IH), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
(3) l-(2,4-dimetil-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,06 (bs, IH), 7,01 (bs, 2H), 3,89-3,44 (m, 4H), 2,76-2,18 (m, 10H).
(4) Metil 4-[ 1 -(2.4-dimetiI-fenil)-2-pirroIidon-4-i 1 jmetoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,99 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 7,07-6,87 (m, 5H), 4,14-3,56 (m, 7H),
3,17-2,54 (m, 3H), 2,30 (s. 3H), 2,21 (s, 3H).
(5) 04-[l-(2,4-dimetil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 139-142 ’C
23. példa (1) l-(4-etil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsavat állítunk elő az 1 -(1) példában ismertetett módon.
O.p.: 144-146 ’C (2) 1 -{4-etil-fenil )-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
5,00 g l-(4-etil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsavat ml széntetrakloridban szuszpendálunk és 2,32 ml tionil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 25 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és cseppenként 1,61 g nátrium-bórhidrid kb. 16 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk hozzá jeges hűtés közben. Az elegyet tovább keverjük 1 órán át, ezt követően 13 ml metanolt és 1,87 ml koncentrált sósavat adunk hozzá cseppenként és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezt követően 120 ml etil-acetátot adunk a maradékhoz és az elegyet háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk, majd újra bepároljuk csökkentett nyomáson. A kapott maradékhoz kb. 50 ml 1:20 térfogat arányú etil-acetát-hexán kevert oldószerelegyet adunk. A reakcióelegyet állni hagyjuk és a kicsapódott kristályos anyagot szűréssel elkülönítve 3,81 g kívánt terméket kapunk. NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,46 (d, 2H,
J = 8,7 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,02-3,49 (m, 4H), 3,08-2,20 (m, 6H), 1,21 (t, 3H,
J = 7,5 Hz).
(3) Metil 4-[l-(4-etil-fenil)-2-pirrolidin-4-il]-metoxi-benzoátot állítunk elő az l-(4) példában ismertetett módon, melynek olvadáspontja 87-88 ’C.
(4) 4-[ 1 -(4-etil-fe nil)-2-pirrolidon-4-il]-me tox ibenzoésavat állítunk elő az l-(5) példában ismertetettek szerint.
O.p.: 195-197 ’C
24—26. példa
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alább következő 24-26. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő a 23. példában ismertetett módon eljárva.
24. példa (2) l-(4-bróm-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,46 (bs, 4H), 3,993,50 (m, 4H), 3,24 (b, IH), 2,91-2,33 (m, 3Hz).
(3) Metil 4-[l-(4-bróm-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoát
O.p.: 130-133 ’C (4) 4-[l-(4-bróm-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 216-220’C
25. példa (1) 1 -(4-izopropil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
O.p.: 166-168 ’C (2) 1 -(4-izopropil-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,47 (d, 2H,
J = 8,6 Hz). 7,21 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,09-3,52 (m,
4H), 3,09-2,17 (m, 5H), 1,23 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
(3) Metil 4-[ l-(4-izopropil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoát
O.p.: 104-105 ’C (4) 4-[l-(4-izopropil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 209-210’C
26. példa (1) 1 -(4-etoxi-karbonil-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarbonsav
O.p.: 182-186 ’C (2) l-(4-etoxi-karbonil-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 8,01 (d, 2H,
J = 9,1 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,36 (q, 2H,
J = 7,1 Hz), 4,10-3,58 (m, 4H), 2,83-2,39 (m, 3H),
2,09 (b, IH), 1,38 (t, 3H,J = 7,1 Hz).
(3) Metil 4-[l-(4-etoxi-karbonil-fenil)-2-pirrolidon4-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 121-123 ’C (4) 4-[ 1 -(4-karboxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 300’C
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 8,0-7,75 (m, 6H),
7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,19-3,71 (m, 4H), 3,132,31 (m, 3H).
27. példa (1) 1 -(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsavat állítunk elő az 1 -(1) példa szerint eljárva.
HU 211 654 A9
O.p.: 201-204 ’C (2) Metil 1 -(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilátot állítunk elő az l-(2) példa szerint eljárva. NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,24 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,06-3,96 (m,
2H), 3,76 (s, 3H), 3,55-3,20 (m, IH), 2,93-2,82 (m,
2H).
(3) Metil l-(4-etoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát
3,00 g metil l-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilátot 30 ml dimetil-formamidban feloldunk és
4,40 g kálium-karbonátot, valamint 2,56 ml etil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 80 ’C-on 22 órán át hevítjük. Ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot víz és In sósav hozzáadásával semlegesítjük. A kicsapódott kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel mosva 3,07 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 67-69 °C.
(4) 1 -(4-etoxi-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidont állítunk elő az l-(3) példa szerint eljárva.
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,43 (d, 2H,
J = 9,1 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,13-3,50 (m,
6H), 2,95-2,18 (m, 4H), 1,39 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
(5) Metil 4-[l-(4-etoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoátot állítunk elő az l-(4) példa szerint eljárva.
O.p.: 117-118 ’C (6) 4-[ l-(4-etoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésavat állítunk elő az l-(5) példa szerint eljárva.
O.p.: 218-220’C
28-33. példa
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alább következő 28-33. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő a 27-(3) (6) példa szerint eljárva.
28. példa (1) Metil-(4-n-propoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,43 (d, 2H,
J = 9,1 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,08-3,83 (m,
4H), 3,77 (s, 3H), 3,54-3,19 (m, IH), 2,91-2,80 (m,
2H), 2,00-1,60 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
(2) l-(4-n-propoxi-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,43 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,96-3,61 (m,
6H), 2,99-2,19 (m,4H), 1,99-1,60 (m, 2H), 1,02 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
(3) Metil 4-[l-(4-n-propoxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoát
O.p.: 104-105’C (4) 4-[ 1 -(4-n-propoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 197-198 ’C
29. példa (1) Metil l-(4-izopropoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,42 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,64-^1,37 (m, IH), 4,08-3,97 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52-3,18 (m, IH), 2,91-2,81 (m, 2H), 1,32 (d, 6H, J = 5,9 Hz).
(2) 1 -(4-izopropoxi-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pinOlidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,44 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,64-A37 (m, IH), 4,01-3,53 (m, 4H), 2,94-1,98 (m, 4H), 1,31 (d, 6H, J = 6,2 Hz).
(3) Metil 4-[l-(4-izopropoxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoát
O.p.: 99-100’C (4) 4-[ l-(4-izopropoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 186-188 C
30. példa (1) Metil l-(4-benziloxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,51-7,25 (m, 7H),
6,97 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,07-3,96 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,51-3,18 (m, IH), 2,90-2,80 (m, 2H).
(2) l-(4-benziloxi-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,51-7,26 (m, 7H),
6,95 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 5,02 (s, 2H), 3,98-3,47 (m, 4H), 2,88-2,16 (m, 4H).
(3) Metil 4-[l-(4-benziloxi-fenil)-2-pirrolidon-4i 1 ] - meto xi-be n zoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,55-7,37 (m, 7H), 7,01-6,86 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 4,09-3,49 (m, 7H), 3,13-2,34 (m, 3H).
(4) 4-[ 1 -(4-benziloxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 208-211 ’C
31. példa (1) Metil l-[4-(4-klór-benziloxi)-fenil]-5-oxo-3pirrolidin-karboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,45 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,34 (s, 4H), 6,95 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,08-3,97 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,533,18 (m, IH), 2,91-2,81 (m, 2H).
(2) 1 -[4-(4-klór-benziloxi)-fenil]-4-hidroxi-metil-2pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,54-7,26 (m, 6H), 6,94 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,03-3,56 (m, 4H), 2,93-2,32 (m, 3H), 2,09 (b, IH).
(3) Metil 4-{ l-[4-(4-klór-benziloxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il} -metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,33 (s, 4H), 6,99-6,86 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 4,09-3,54 (m, 7H), 3,12-2,31 (m, 3H).
(4) 4-{ l-[4-(4-klór-benziloxi)-fenil]-2-pirrolidon4-il} -metoxi-benzoésav
O.p.: 214-217 ’C
HU 211 654 A9
32. példa (1) Metil l-[4-(4-izopropil-benziloxi)-fenil]-5-oxo3-pirTolidin-karboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,51-7,17 (m, 6H),
6.98 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,08-3,97 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52-3,08 (m, IH), 2,91-2,81 (m,2H), 1,25 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
(2) l-[4-(4-izopropil-benziloxi)-fenil]-4-hidroximetil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,52-7,18 (m, 6H),
6.96 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,00-3,52 (m, 4H), 3,18-2,40 (m, 4H), 2,29 (b, IH), 1,24 (d,
6H, J = 6,8 Hz).
(3) Metil 4-{ l-(4-(4-izopropil-benziloxi)-fenil]-2pirrolidon-4-il }-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,99 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,41-7,18 (m,
4H), 7,02-6,86 (m, 4H), 5,01 (s, 2H), 4,10-3,69 (m,
7H), 3,18-2,43 (m, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
(4) 4-{ l-[4-(4-izopropil-benziloxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il}-metoxi-benzoésav
O.p.: 208-211 ’C
33. példa (1) Metil l-[4-(4-terc-butil-benziloxi)-fenil]-5-oxo3-pirrolidin-karboxilát
NMR spektrum (CDCI3) δ ppm: 7,51-7,33 (m, 6H).
6.98 (d, 2H. J = 9.2 Hz), 5,01 (s. 2H), 4,08-3,97 (m, 2H). 3,76 (s, 3H), 3,54-3,18 (m, IH), 2,91-2,80 (m.2H), 1,32 (s, 9H).
(2) l-[4-(4-terc-butil-benziloxi)-fenil]-4-hidroximetil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDCIj) δ ppm: 7,53-7,37 (m, 6H).
6.97 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 5,00 (s. 2H), 4,01-3,53 (m, 4H), 2,78-2,31 (m. 3H), 2,08 (b, IH), 1,32 (s,
9H).
(3) Metil 4-( 1 -[4-(4-terc-butil-benziloxi)-fenil}-2pirrolidon-4-il)-metoxi-benzoát
O.p.: 136-139 ’C (4) 4-{ l-[4-(4-terc-butil-benziloxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il} -metoxi-benzoésav
O.p.: 280 ’C (bomlás)
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 7,87 (d, 2H,
J = 8,6 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,37 (s, 4H),
7,04-6.86 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 4,11-3,60 (m, 4H),
3,05-2.2 (m, 3H), 1,28 (s,9H).
34. példa (1) Metil 4-[l-(4-hidroxi-fenil)-2-pirroIidon-4-il]metoxi-benzoát
2,00 g 4-[l-(4-benziloxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoátot 50 ml kloroform és 20 ml metanol keverékében feloldunk és 0,2 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson hidrogén atmoszférában 22 órán át keverjük. A katalizátort ezt követően szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott csapadékot kb. 20 ml 50%-os vizes metanolból átkristályosítva 1,50 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 141-144 ’C.
(2) 4-[ 1 -(4-hidroxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésavat állítunk elő az l-(5) példában ismertetettek szerint.
O.p.: 246-249 ’C
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alább következő 35-42. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő az 1. példában ismertetettek szerint eljárva.
35. példa (1) Metil 4-[l-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-cinnamát
O.p.: 137-138 ’C (2) 4-[ 1 -(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-fahéjsav
O.p.: 206-207 ’C
36. példa (1) Metil 4-[l-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-a-metil-cinnamát
O.p.: 156-158 ’C (2) 4-[ 1 -(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-ametil-fahéjsav
O.p.: 193-194 ’C
37. példa (1) Metil 3-{4-[l-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi} -fenil-propionát
O.p.: 113-115 ’C (2) 3-{4-[ 1-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi} -fenil-propionsav
O.p.: 122-123 ’C
38. példa (1) Metil 3-{4-[l-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi}-fenil-2-metil-propionát
NMR spektrum (CDCIj) δ ppm: 7.59 (d, 2H,
J = 9,23 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 9,45 Hz), 7,08 (d, 2H,
J = 8,79 Hz). 6,80 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 4,03-3,81 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,00-2,46 (m, 6H), 1,13 (d,
3H, J = 6,6 Hz).
(2) 3-{4-[ 1 -(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi}-fenil-2-metil-propionsav
O.p.: 95-97 ’C
39. példa (1) Metil 2-[l-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,84-7,75 (m, IH),
7,61 (d, 2H, J = 9,23 Hz), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,096,91 (m, 2H), 4,14-3,94 (m, 4H), 3,83 (s, 3H),
3,10-2,63 (m,3H).
(2) 2-[ l-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 155-156 ’C
40. példa (1) Metil 3-[l-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDCIj) δ ppm: 7,71-7,04 (m, 8H),
4,12-3,57 (m, 7H), 3,14-2,36 (m, 3H).
HU 211 654 A9 (2) 3-( 1 -(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 156-158 ’C
41. példa (1) 1 -(4-klór-benzil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav O.p.: 148-150 ’C (2) Metil l-(4-klór-benzil)-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,37-7,11 (m, 4H),
4,42 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,51-3,06 (m, 3H), 2,772,67 (m, 2H).
(3) l-(4-klór-benzil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,36-7,11 (m, 4H),
4,40 (s, 2H), 3,62-3,01 (m, 4H), 2,77-1,67 (m, 4H).
(4) Metil 4-[l-(4-klór-benzil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,96 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,36-7,12 (m, 4H), 6,83 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,43 (s, 2H), 3,99-3,88 (m, 5H), 3,603,11 (m, 2H). 2,96-2,24 (m, 3H).
(5) 4-[l-(4-klór-benzil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 180-183 C
42. példa (1) l-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-5-oxo-3pirrolidin-karbonsav
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 7,28 (s, 2H), 6,88 (s, IH), 4.00-3,91 (m, 2H), 3,54-3,19 (m, IH), 2.71-2,62 (m,2H), 1,37 (s, 18H).
(2) Metil l-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-5oxo-3-pirrolidin-karboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,28 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 4,08-3,97 (m. 2H), 3,77 (s, 3H), 3,53-3,18 (m, IH). 2,90-2,80 (m. 2H), 1.44 (s, 18H).
(3) l-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,31 (s, 2H), 5,15 (s,
1H), 4,02-3,50 (m, 4H), 2,77-2,30 (m, 4H), 1,43 (s, 18H).
(4) Metil 4-[l-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-2pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,98 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,33 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 8,9 Hz),
5,15 (s, IH), 4,12-3,62 (m, 7H), 3,06-2,43 (m, 3H),
1,44 (s, 18H).
(5) 4-[ l-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 214-217 ’C (bomlás)
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a 43.
példa szerinti vegyületet a 23. példában ismertetettek szerint állítjuk elő.
43. példa (1) l-(4-klór-fenil)-6-oxo-3-piperidin-karbonsav O.p.: 184-187 ’C (2) l-(4-klór-fenil)-5-hidroxi-metil-2-piperidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,40-7,13 (m, 4H),
3.81-3,36 (m. 4H), 2,94-1,48 (m, 6H).
(3) Metil 4-[l-(4-klór-fenil)-2-piperidon-5-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 148-150’C (4) 4-[l-(4-klór-fenil)-2-piperidon-5-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 195-197’C
44. példa (1) 1 -(4-klór-fenil)-4-ciano-metil-2-pirrolidon
6,00 g l-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidont 60 ml metilén-kloridban feloldunk és jéggel lehűtjük. Ezt követően cseppenként 2,88 ml metán-szulfonil-kloridot és 7,36 ml trietil-amint adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 26 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A csapadékot szétdörzsöljük, szűréssel elkülönítjük, vízzel és normál hexánnal mossuk, majd szárítás után 8,03 g mezilát vegyületet kapunk por formájában.
A kapott mezilát vegyületet 40 ml dimetil-formamidban feloldjuk és 1,56 g nátrium-cianidot adunk hozzá, majd keverés közben 100 ’C hőmérsékleten 22 órán át melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, háromszor mossuk vízzel és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékhoz 30 ml kb. 20%-os vizes metanolt adunk és a kapott kristályos anyagot szűréssel elkülönítve 5,20 g kívánt vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 92-94 ’C.
(2) Metil l-(4-klór-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il-ecetsav
5,00 g l-(4-klór-fenil)-4-ciano-metil-2-pirrolidont és 2,56 g nátrium-hidroxidot 2,5 ml etanol és 15 ml víz keverékében forraljuk visszafolyató hűtő alatt 8 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vízben feloldjuk. A vizes oldatot dietiléterrel mossuk, koncentrált sósavval semlegesítjük és 80 ml etilén-kl oriddal extraháljuk kétszer. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva megkapjuk az olajos terméket.
A kapott olajos terméket 100 ml absz. metanolban feloldjuk és 0,11 ml kénsav hozzáadása után 15 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékhoz 100 ml etil-acetátot adunk, majd egymást követően vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk. Az elegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 5,36 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 6367 X.
(3) 1 -(4-klór-fenil)-4-(2-hidroxi-etil)-2-pirrolidon
5,20 g metil l-(4-klór-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-ilacetátot alkalmazva kiindulási anyagként 4,24 g kívánt terméket kapunk olaj formájában az l-(3) példa szerint eljárva.
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,53 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,05-3,45 (m,
4H), 2,91-2,15 (m, 3H), 1,89-1,69 (m, 3H).
(4) Metil 4-{2-[ l-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]etoxi}-benzoát
4,23 g l-(4-klór-fenil)-4-(2-hidroxi-etil)-2-pirroli19
HU 211 654 A9 dönt alkalmazva kiindulási anyagként 5,44 g kívánt terméket kapunk az l-(4) példa szerint eljárva.
O.p.: 126-128 ’C (5) 4-(2-(1-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-etoxi}benzoésav
6,20 g metil 4-{2-(l-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4il]-etoxi}-benzoátot alkalmazva kiindulási anyagként
5,13 g kívánt terméket kapunk az l-(5) példa szerint eljárva.
O.p.: 228-229 ’C
45. példa (1) Etil l-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-acetil)-piperidin-4-karboxilát
3,50 g 3,4-metilén-dioxi-fenoxi-ecetsavat 8 ml széntetrakloridban szuszpendálunk és 1,93 ml tionilkloridot adunk hozzá, majd 1,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentrálva egy savkloridot kapunk. 2,72 ml etil-izonipekotátot és 7,41 ml trietilamint 30 ml tetrahidrofuránban feloldunk és hozzáadjuk a fenti savkloridot jeges hűtés közben, a kapott keveréket szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és víz, majd etil-acetát hozzáadása után a keverék fázisokra bomlik. A szerves fázist háromszor mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson való bepárlás után 6,58 g kívánt terméket kapunk olajos anyag formájában.
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 6,68 (d, IH,
J = 8.6 Hz), 6.53 (d. IH, J = 2,2 Hz), 6,42-6,29 (m,
IH), 5,91 (s, 2H). 4,60 (s, 2H), 4,42-3,85 (m, 4H),
3,31-2,77 (m, 2H). 2,67-2,40 (m, IH), 2,07-1,52 ím. 4H). 1.25 (t. 3H,J = 7,1 Hz).
(2) l-(2-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-etil]-4-hidroximetil-piperidin
1,8 g lítium-alumínium-hidridet 60 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk jeges hűtés közben és cseppenként 4.00 g etil-l-(3.4-metilén-dioxi-fenoxi-acetil )-piperidin-4-karboxilál 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és 14 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt további keverés közben. A reakcióelegyhez etilacetátot és kevés In vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk a redukálószer felesleg elbontása céljából. Ezt követően az elegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson koncentrálva 3,25 kívánt terméket kapunk.
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 6,69 (d, IH,
J = 8,6 Hz), 6,50 (d, IH, J = 2,4 Hz), 6,38-6,26 (m,
IH), 5,90 (s, 2H), 4,03 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,49 (d,
2H, J = 5,1 Hz), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,76 (t, 2H,
J = 5,9 Hz), 2,27-2,03 (m, 2H), 1,84-1,37 (m, 6H).
(3) Metil 4-{1-(2-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-etil]piperidin-4-il }-metoxi-benzoát
3,25 g l-[2-(3.4-metilén-dioxi-fenoxi)-etil]-4-hidroxi-metil-piperidint 35 ml etilén-kloridban feloldunk és jéggel lehűtjük. Ezután 1,08 ml metán-szulfonilkloridot és 4,84 ml trietil-amint adunk hozzá és szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 15 ml dimetil-formamidban feloldjuk. Ehhez az elegyhez 1,76 g metil-para-hidroxi-benzoátot és 3,20 g kálium-karbonátot adunk és a keveréket 100 ’C-on hevítjük keverés közben 2 napon át. Lehűtés után a reakcióelegyet fázisokra különítjük víz és etil-acetát hozzáadásával. A szerves fázist vízzel mossuk háromszor és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával kezeljük eluens kloroform/metanol 4:1 térfogat arányú elegyét alkalmazva, ilyen módon 1,39 g kívánt terméket kapunk olaj formájában.
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 7,95 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,67 (d, IH,
J = 8,4 Hz), 6,50 (d, IH, J = 2,4 Hz), 6,38-6,26 (m,
IH), 5,90 (s, 2H), 4,09-3,88 (m, 7H), 3,06-1,39 (m,
11H).
(4) 4-{ 1-(2-( 3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-metoxi-benzoésav
1,38 g 4-{ 1-(2-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-metoxi-benzoátot alkalmazva kiindulási anyagként 1,14 g kívánt terméket kapunk az l-(5) példa szerint eljárva.
O.p.: 133-136 ’C
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alább következő 46-51. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő a 45. példában ismertetettek szerint eljárva.
46. példa (1) Etil l-(piperoniloil)-piperidin-4-karboxilát NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 6,96-6,74 (m, 3H),
5,99 (s, 2H), 4,28-3,90 (m, 4H), 3,20-2,89 (m, 2H),
2,75-2,42 (m, IH), 2,04-1,60 (m, 4H), 1,26 (t, 3H,
J = 7,1 Hz).
(2) l-piperonil-4-hidroxi-metil-piperidin
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 6,84 (s, IH), 6,73 (bs,
2H), 5,92 (s. 2H), 3,48 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 3,40 (s,
2H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,08-1.09 (m, 8H).
(3) Metil 4-(l-piperonil-piperidin-4-il)-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 7,95 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 6,92-6,73 (m, 5H), 5,92 (s, 2H), 4,063,87 (m, 5H), 3,51 (s, 2H), 2,99-2,15 (m, 9H).
(4) 4-(l-piperonil-piperidin-4-il)-metoxi-benzoésav
O.p.: 164-168 ’C (bomlás)
47. példa (1) Etil l-(piperoniloil)-piperidin-3-karboxilát NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 6,97-6,75 (m, 3H),
5,99 (s, 2H), 4,36-3,91 (m, 4H), 3,33-2,90 (m, 2H),
2,67-2,37 (m, IH), 2,24-1,53 (m, 4H), 1,24 (t, 3H,
J = 7,0 Hz).
(2) 3-hidroxi-metil-l-piperonil-piperidin
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 6,82 (s, IH), 6,73 (bs,
2H), 5,92 (s. 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,38 (s, 2H),
2,80-2,45 (m, 2H), 2,20-1,47 (m, 8H).
(3) Metil 4-(l-piperonil-piperidin-3-il)-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 7,95 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 6,92-6,7í (m, 5H), 5,92 (s, 2H), 3,9120
HU 211 654 A9
3,84 (m, 5H), 3,41 (s, 2H), 2,99-2,61 (m, 2H), 2,28-0,88 (m, 7H).
(4) 4-( l-piperonil-piperidin-3-il)-metoxi-benzoésav O.p.: 213-216’C (bomlás)
48. példa (1) Etil l-(3,4-metilén-dioxi-fenil-acetil)-piperidin3-karboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 6,80-6,61 (m, 3H),
5,93 (s, 2H), 4,68-2,76 (m, 8H), 2,57-1,17 (m, 8H).
(2) l-[2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil]-3-hidroximetil-piperidin
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 6,81-6,61 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 3,64-3,54 (m, 2H), 2,96-1,51 (m, 14H).
(3) Metil 4-{ l-[2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil]-piperidin-3-il }-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,97 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,94-6,56 (m, 5H), 5,90 (s, 2H), 3,88 (bs, 5H). 3.12-2,44 (m, 6H), 2,24-1,54 (m, 6H),
1,34-0,91 (b, IH).
(4) 4-{ l-[2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil]-piperidin-3-il}-metoxi-benzoésav
O.p.: 92-95 ’C
49. példa (1) Etil l-(3,4-metilén-dioxi-fenil-acetil)-piperidin4-karboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 6,81-6,60 (m, 3H),
5,93 (s. 2H), 4,47-3,37 (m, 6H), 3,24-2,33 (m, 3H), 2,07-1,00 (m.7H).
(2) l-[2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil]-4-hidroximetil-piperidin
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 6,77-6,56 (m, 3H),
5.91 (s, 2H). 3,50 (d. 2H, J = 5,3 Hz), 3,07-2,41 (m. 6H). 2,14-1,15 (m. 8H).
(3) Metil 4-{ l-[2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil]-piperidi η-4-il) -metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,96 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,93-6,57 (m, 5H), 5,90 (s, 2H), 4,093.88 (m, 5H), 3,00-1,78 (m, 12H), 1,62-1,22 (b, IH).
(4) 4-{l-[2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metoxi-benzoésav
O.p.: 113-116 ’C
50. példa (1) Etil l-(4-terc-butil-benzoil)-piperidin-3-karboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,48-7,25 (m, 4H), 4,39-3,83 (m,4H), 3,31-2,87 (m, 2H), 2,66-2,37 (b, IH), 1,92-1,48 (m, 4H), 1,321,15 (m, 12H).
(2) 1 -(4-terc-butil-benzil)-3-hidroxi-metil-piperidin
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,38-7,18 (m, 4H),
3,63-3,55 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,83-2,44 (m, 2H),
2.32-1,47 (m, 8H), 1,31 (s, 9H). · (3) Metil 4-[ 1 -(4-terc-butil-benzil)-piperidin-3-il]metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,96 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 7,38-7,16 (m, 4H), 6,87 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 3,92-3,88 (m, 5H), 3,49 (bs, 2H),
2,99-2,61 (m, 2H), 2,27-1,49 (m, 6H), 1,39-0,89 (b, 10H).
(4) 4-[l-(4-terc-butil-benzil)-piperidin-3-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 241-244’C (bomlás)
57. példa (1) Etil l-(4-klór-benzoil)-piperidin-3-karboxilát NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,36 (bs, 4H), 4,673,50 (m, 4H), 3,35-2,93 (m, 2H), 2,70-2,33 (m,
IH), 2,27-1,16 (m, 7H).
(2) l-(4-klór-benzil)-3-hidroxi-metil-piperidin NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,36-7,15 (m, 4H),
3,76-3,43 (m, 4H), 2,81-2,47 (m, 2H), 2,27-1,46 (m, 8H).
(3) Metil 4-[l-(4-klór-benzil)-piperidin-3-il]-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,96 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 7,24 (bs, 4H), 6,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz),
3,91-3,85 (m, 5H), 3,46 (bs, 2H), 2,98-2,53 (m,
2H), 2,25-1,48 (m, 6H), 1,36-0,80 (m, IH).
(4) 4-[l-(4-klór-benzil)-piperidin-3-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 149-151 ’C (bomlik)
52. példa (1) l-(4-klór-fenil)-3-hidroxi-metil-pirrolidin
2,93 g lítium-alumínium-hidridet 90 ml terahidrofuránban szuszpendálunk jeges hűtés közben és részletekben 4,63 g l-(4-klór-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsavat adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk. Ezt követően etil-acetátot és kevés In vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá a redukálószer feleslegének elbontása céljából. Ezután az elegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával kezeljük eluensként kloroform/metanol 40:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, ilyen módon 4,00 g kívánt terméket kapunk.
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,14 (d, 2H,
J = 8,9 Hz), 6,45 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,66 (d, 2H,
J = 6,4 Hz), 3,49-2,99 (m, 4H), 2,71-1,63 (m, 4H).
(2) Metil 4-[l-(4-klór-fenil)-pirrolidin-3-il]-metoxibenzoát
3,99 g l-(4-klór-fenil)-3-hidroxi-metil-pirrolidint használva kiindulási anyagként 3,78 g kívánt terméket kapunk az l-(4) példa szerint eljárva.
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,99 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,91 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 6,48 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,03 (d, 2H,
J = 6,6 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,61-2,70 (m, 5H), 2,431,82 (m,2H).
(3) 4-[l-(4-klór-fenil)-pirrolidin-3-il]-metoxi-benzoésav
3,77 g 4-[l-(4-klór-fenil)-pirrolidin-3-il]-metoxibenzoátot alkalmazva kiindulási anyagként 3,20 g
HU 211 654 A9 kívánt terméket kapunk az l-(5) példa szerint eljárva.
O.p.: 200-203 ’C (bomlás)
53-56. példák
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alább következő 53-56. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő az 52. példa szerint eljárva.
53. példa (1) l-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-metil-pirrolidin NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,26 (d, 2H,
J = 8,9 Hz), 6,54 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,65 (d, 2H,
J = 6,4 Hz), 3,51-3,03 (m, 4H), 2,69-1,60 (m, 4H),
1,29 (s, 9H).
(2) Metil 4-[l-(4-terc-butil-fenil)-pirrolidin-3-il]metoxi-benzoát
O.p.: 103-105 ’C (3) 4-[l-(4-terc-butil-fenil)-pirrolidin-3-il]-metoxibenzoésav
O.p.: 214-217 ’C (bomlás)
54. példa (1) l-[4-(4-terc-butil-fenoxi)-fenil]-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
O.p.: 191-193 ’C (2) l-[4-(4-terc-butil-fenoxi)-fenil]-3-hidroxi-metil-pírrolidin
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,28 (d, 2H,
J = 8,9 Hz), 7,01-6,79 (m, 4H), 6,54 (d, 2H.
J = 8.9 Hz), 3,69 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,52-3,03 (m.
4H), 2,72-1,62 (m, 4H), 1,30 (s, 9H).
(3) Metil 4-{ l-[4-(terc-butil-fenoxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,99 (d, 2H.
J = 9,0 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7,02-6,79 (m.
6H), 6.55 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,03 (d, 2H,
J = 6.8 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,61-2,70 (m, 5H), 2,431.73 (m.2H), 1,29 (s,9H).
(4) 4-{ l-[4-(4-terc-butil-fenoxi)-fenil]-pirrolidin-3il }-metoxi-benzoésav
O.p.: 172-175 ’C
55. példa (1) l-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-3-hidroxi-metil-pirrolidin
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,20 (d, 2H,
J = 9,1 Hz), 6,98-6,78 (m, 4H), 6,54 (d, 2H,
J = 9,1 Hz), 3,69 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,52-3,03 (m,
4H), 2,73-1,0 (m, 4H).
(2) Metil 4-{l-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-pirrolidin3-il}-metoxi-benzoát
O.p.: 99-103 C (3) 4-{ l-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}metoxi-benzoésav hiroklorid
Az l-(5) példában ismertetett eljárással 4-( l-[4-(4klór-fenoxi)-fenil]-pirrolidin-3-il)-metoxi-benzoésavat kapunk, majd ezt hidrokloridjává alakítjuk ismert módon. Ilyen módon megkapjuk a kívánt terméket, melynek olvadáspontja 199-202 ’C (bomlás).
56. példa (1) l-(4-klór-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidin NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,17 (d, 2H,
J = 9,1 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 3,73-3,37 (m,
4H), 2,87-2,43 (m, 2H), 1,98-1,51 (m, 6H).
(2) Metil 4-[l-(4-klór-fenil)-piperidin-3-il]-metoxibenzoát hidroklorid
Az 1 -(4) példában ismertetettek szerint eljárva metil 4-[l-(4-klór-fenil)-piperidin-3-il]-metoxi-benzoátot kapunk, majd ezt hidrokloridjává alakítjuk ismert módon.
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 8,03-7,86 (m, 4H),
7.49 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,0 Hz),
4,05-3,54 (m, 7H), 3,43-2,54 (m, 4H), 2,21-1,11 (m, 4H).
(3) 4-[l-(4-klór-fenil)-piperidin-3-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 214-217’C (bomlás)
57. példa (1) Metil 4-[l-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
1.50 g metil 4-[l-(4-hidroxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoátot 15 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és cseppenként 6,68 ml metán-szulfonilkloridot és 1.82 ml trietil-amint adunk hozzá keverés és jeges hűtés közben. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és 80 ml etil-acetátot adunk a maradékhoz. Az elegyet háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 79 g kívánt terméket kapunk kristályos anyag formájában.
O.p.: 111-113 ’C (2) 4-[l-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-2-pirrolidon4-il]-metoxi-benzoésav
1,78 g metil 4-[ l-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-2pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoátot 20 ml dioxánban feloldunk és 0,34 g nátrium-hidroxid 5 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Kb. 0,7 ml koncentrált sósav hozzáadása után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz vizet adunk és a csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és kb. 15%-os metanolból átkristályosítva
1,43 g kívánt terméket kapunk.
O.p.: 199-210’C
58-62. példák
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alább következő 58-62. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő a 57. példában ismertetettek szerint eljárva.
58. példa (1) Metil 4-[l-(4-etánszulfonil-oxi-fenil)-2-pirroIidon-4-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 100-105 ’C (2) 4-[ 1 -(4-etánszulfonil-oxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 210-211 ’C
HU 211 654 A9
59. példa (1) Metil 4-[l-(4-n-propánszulfonil-oxi-fenil)-2pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 107-109 ’C (2) 4-[ l-(4-n-propánszulfonil-oxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 197-199 ’C
60. példa (1) Metil 4-[l-(4-n-butánszulfonil-oxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,99 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,30-3,74 (m, 7H), 3,31-2,49 (m, 5H), 2,121,79 (m. 2H), 1,71-1,31 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
(2) 4-[l-(4-n-butánszulfonil-oxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 185-187 ’C
61. példa (1) Metil 4-[l-(4-benzo-szulfonil-oxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 8,04-7,43 (m, 9H), 7,02-6,85 (m, 4H), 4,16-3,69 (m, 7H), 3,15-2,35 (m, 3H).
(2) 4-[ 1 -(4-benzo-szulfonil-oxi-fenil)-2-pirrolidonil]-metoxi-benzoésav
O.p.: 196-198 ’C
62. példa (1) Metil 4-{ l-[4-(4-klór-benzo-szulfonil)-oxi-fenil]-2-pirrolidon-4-il)-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 8,04-7,94 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 7,80-7,43 (m, 6H), 7,03-6,85 (m,
4H), 4.16-3,71 (m, 7H), 3,15-2,36 (m, 3H).
(2) 4-{ l-[4-(4-klór-benzo-szulfonil)-oxi-fenil]-2pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 197-199’C
63-69. példák
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alább következő 63-69. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő az 1. példában ismertetettek szerint eljárva.
63. példa (1) 1 -(4-izobutiril-amino-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarbonsav
O.p.: 203-206 ’C (2) Metil l-(4-izobutiril-amino-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát
O.p.: 143-145 ’C (3) l-(4-izobutiril-amino-fenil)-4-hidroxi-metil-2pirrolidon
O.p.: 157-159 ’C (4) Metil 4-[ 1 -(4-izobutiril-amino-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 175-177 ’C (5) 4-[ 1 -(4-izobutiril-amino-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 245-246 ’C
64. példa (1) l-(4-pivaloil-amino-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarbonsav
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 9,17 (bs, IH), 7,70-7,47 (m, 4H), 4,04-3,95 (m, 2H), 3,52-3,18 (m, IH), 2,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 1,22 (s, 9H).
(2) Metil l-(4-pivaloil-amino-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát
O.p.: 154,4-157 ’C (3) l-(4-pivaloil-amino-fenil)-4-hidroxi-metil-2pirrolidon
O.p.: 198-201 ’C (4) Metil 4-[l-(4-pivaloil-amino-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 9,08 (bs, IH), 7,92 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,72-7,48 (m, 4H), 7,02 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,18-3,65 (m, 7H), 3,06-2,32 (m, 3H),
1,24 (s, 9H).
(5) 4-[ l-(4-pivaloil-amino-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoésav
O.p.: 264-266 ’C
65. példa (1) l-(4-acetil-amino-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 9,89 (bs, IH), 7,56 (s, 4H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,51-3,18 (m, IH),
2,77-2,67 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
(2) Metil 1 -(4-acetil-amino-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 9,82 (bs, IH), 7,67-7,45 (m, 4H), 4,07-3,97 (m, 2H), 3,70-3,21 (m, 4H), 2,76 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 2,04 (s, 3H).
(3) l-(4-acetil-amino-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
O.p.: 159-162 ’C (4) Metil 4-[l-(4-acetil-amino-fenil)-2-pirrolidonilj-metoxi-benzoát
O.p.: 177-180 ’C (5) 4-[l-(acetil-amino-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 240,5-242,5 ’C
66. példa (1) l-(4-benzoil-amino-feniI)-5-oxo-3-pirrolidinkarbonsav
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 8,02-7,46 (m, 10H), 4,07-3,98 (m, 2H), 3,54-3,20 (m, IH), 2,792,69 (m, 2H).
(2) Metil l-(4-benzoil-amino-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát
O.p.: 191-194 ’C (3) l-(4-benzoil-amino-fenil)-4-hidroxi-metil-2pirrolidon
NMR spektrum (DMSO-dé) δ ppm: 8,02-7,43 (m,
HU 211 654 A9
10H), 5,25-4,29 (b, IH), 4,14-3,00 (m, 4H), 2,872.12 (m,3H).
(4) Metil 4-[l-(4-benzoil-amino-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 236-238 ’C (5) 4-[ 1 -(4-benzoil-amino-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoésav
O.p.: 271-274 ’C
67. példa (1) 1 -(2,4-dimetoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
O.p.: 183,5-185 ’C (2) Metil l-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
NMR spektrum (CDCI3) δ ppm: 7,14 (d, IH, J = 9,2 Hz), 6,57-6,44 (m, 2H), 3,94-3,77 (m, 1 IH), 3,57-3,21 (m, IH), 2,87-2,76 (m, 2H).
(3) l-(2,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 7,10 (d, IH, J = 9,2 Hz). 6,54-6,41 (m, 2H), 3.88-3,41 (m, 10H), 2,99-2,16 (m,4H).
(4) Metil 4-[l-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 8,00 (d, 2H, J = 9,0 Hz),
7.13 (d, IH, J = 9,2 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6.55-6,42 (m, 2H), 4,10 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,893,57 (m, 11H), 3,12-2,26 (m, 3H).
(5) 4-[ 1 -(2,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 198-200’C
68. példa (1) 1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
O.p.: 194-195 ’C (2) Metil l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 7,44 (bs, IH). 6,84 (d, 2H, J = 1,3 Hz), 4,09-3,78 (m, 1 IH), 3,55-3,19 (m, IH), 2,93-2,82 (m, 2H).
(3) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 7,46 (s, IH), 6,976,77 (m, 2H), 4,03-3,50 (m, 10H), 2,87-1,93 (m. 4H).
(4) Metil 4-[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon-4ilj-metoxi-benzoát
O.p.: 145,5-147,5 °C (5) 4-[ 1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 181-182 ’C
69. példa (1) 1 -(2,5-dimetoxí-feniI)-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 6,84 (s, 3H). 3,97 (d. 2H, J = 7,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,603,25 (m, IH), 2,93-2,82 (m, 2H).
(2) Metil l-(2,5-dimetoxi-feniI)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 6,85 (s, 3H), 3,9 (d,
2H, J = 7,0 Hz), 3,77 (bs, 9H), 3,60-3,24 (m, IH),
2,89-2,77 (m, 2H).
(3) l-(2,5-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 6,97-6,72 (m, 3H),
3,98-3,51 (m, 10H), 2,85-1,78 (m, 4H).
(4) Metil 4-[!-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon-il]metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 8,00 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 6,98-6,84 (m, 5H), 4,10 (d, 2H,
J = 6,4 Hz), 4,00-3,63 (m, 11H), 3,15-2,29 (m,
3H).
(5) 4-[ 1 -(2.5-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 168-169,5 ’C
70. példa (1) Metil 4-[ l-(4-amino-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoát
1,70 g metil 4-[l-(4-acetil-amino-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoátot 30 ml metanolban feloldunk és 0,24 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 23 órán át keverjük. Ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk, vizet és semlegesítéshez elegendő mennyiségű nátrium-hidrogénkarbonátot adunk a kapott maradékhoz. A kicsapódott kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, ilyen módon 1,47 g kívánt terméket kapunk.
O.p.: 136-138 ’C (2) 4-[l-(4-amino-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésavat kapunk az l-(5) példában ismertetettek szerint eljárva.
O.p.: 204-207 ’C
71-73. példák
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alább következő 71-73. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő a 27-(3)-(6) példa szerint eljárva.
71. példa (1) Metil l-(4-allil-oxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát
O.p.: 62,5-64,5 °C (2) 1 -(4-aI li 1-oxi-feni 1 )-4-hidroxi-meti Ι-2-pirroIidon
O.p.: 79-81 C (3) Metil 4-[ l-(4-allil-oxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoát
O.p.: 83-84 ’C (4) 4-[ 1 -(4-allil-oxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 180-181,5 C
72. példa (1) Metil l-(4-metallil-oxi-fenil)-5-oxo-3-pirrolidin-karboxilát
O.p.: 58-61 C
HU 211 654 A9 (2) l-(4-metallil-oxi-fenil)-4-hidroxi-metil-2-pirrolidon
NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 7,47 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,02 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 4,41 (s, 2H), 4,01-3,53 (m, 4H), 2,882,21 (m, 3H), 2,13-1,91 (b, IH), 1,81 (s, 3H).
(3) Metil 4-[l-(4-metallil-oxi-fenil)-2-pirrolidonil]-metoxi-benzoát
O.p.: 99-100’C (4) 4-[ 1 -(4-metallil-oxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoésav
O.p.: 192-194 ’C
73. példa (1) Metil l-[4-(2-benziloxi-etoxi)-fenil]-5-oxo-3pirrol idi n-karboxilát
NMR spektrum (CDCl,) δ ppm: 7,51-7,28 (m, 7H),
6,91 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,19-3,63 (m, 9H), 3,54-3,18 (m, IH), 2,92-2,81 (m, 2H).
(2) l-[4-(2-benziloxi-etoxi)-fenil]-4-hidroxi-metil2-pirrolidon
NMR spektrum (CDCl,) δ ppm: 7,47 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 7,33 (bs, 5H), 6,90 (d, 2H, J = 9,0 Hz),
4,62 (s, 2H), 4,18-3,50 (m, 8H). 2,89-1,98 (m, 4H).
(3) Metil 4-{ l-[4-(2-benziloxi-etoxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 86-89 °C (4) 4-{ l-[4-(2-benziloxi-etoxi)-fenil]-2-pirrolidon4-il} -metoxi-benzoésav
O.p.: 143-144’C
74. példa (1) Metil 4-[l-(4-izobutoxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoát
13,0 g metil 4-{ l-[4-(2-benziloxi-etoxi)-fenil]-2pirrolidon-4-il}-metoxi-benzoátot alkalmazva kiindulási anyagként 9,38 g kívánt terméket kapunk a 34-(1) példa szerint eljárva.
O.p.: 129-131 ’C (2) 4-{ l-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-pirrolidon-4il}-metoxi-benzoésavat kapunk az l-(5) példa szerint eljárva.
O.p.: 207-209 ’C
75. példa (1) Metil 4-[l-(4-izobutoxi-fenil)-2-pirroIidon-4il]-metoxi-benzoát
2,00 g metil 4-[l-(4-hidroxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoátot 2,58 ml izobutil-bromidot és 3,24 g kálium-karbonátot 20 ml dimetil-formamidban feloldunk és szuszpendálunk és az elegyet keverés közben 80 ’C hőmérsékleten 24 órán át melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékhoz vizet adunk. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és kb. 20%-os vizes metanolból átkristályosítjuk, ilyen módon 2,11 g kívánt terméket kapunk.
O.p.: 117,5-118,5 ’C (2) 4-[ l-(4-izobutoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésavat kapunk az l-(5) példa szerint eljárva.
O.p.: 203-204,5 ’C
76-81. példák
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alább következő 76-81. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő a 75. példában ismertetettek szerint eljárva.
76. példa (1) Metil 4-[l-(4-izopentiloxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoát
O.p.: 114-115 ’C (2) 4-[ l-(4-izopentiloxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoésav
O.p.: 197,5-198,5 ’C
77. példa (1) Metil 4-[l-(4-n-pentiloxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoát
O.p.: 112,5-114’C (2) 4-[ 1 -(4-n-pentiloxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 190-191 °C
78. példa (1) Metil 4-[l-(4-n-hexiloxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoát
O.p.: 108,5-109,5 ’C (2) 4-[ 1 -(4-n-hexiloxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 193-194 ’C
79. példa (1) Metil 4-{ l-[4-(4-metoxi-benziloxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il }-metoxi-benzoát
O.p.: 114-115,5 ’C (2) 4-{ l-[4-(4-metoxi-benziloxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il} -metoxi-benzoésav
O.p.: 207,5-208,5 ’C
80. példa (1) Metil 4-[l-(4-ciklopentiloxi-fenil)-2-pirrolidon4-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 110-111 ’C (2) 4-[l-(4-ciklopentiloxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoésav
O.p.: 194,5-196’C
81. példa (1) Metil 4-[l-(4-ciklohexil-metoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát
O.p.: 155-156,5 ’C (2) 4-[l-(4-ciklohexil-metoxi-fenil)-2-pirroIidon-4il]-metoxi-benzoésav
O.p.: 220-222 ’C
82. példa (1) Metil 4-{l-[4-(2-metánszulfonil-oxi-etoxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il}-metoxi-benzoát
3,00 g metil 4-{ l-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-pir25
HU 211 654 A9 rolidon-4-il]-metoxi-benzoátot 30 ml metilén-kloridban feloldunk és az oldatot jégen lehűtjük. Ezt követően 0,90 ml metánszulfonil-kloridot és 2,16 ml trietilamint adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk és 60 ml etil-acetátot adunk a maradékhoz. Ezután háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával kezeljük, eluensként kloroformot alkalmazva, ilyen módon 3,39 g kívánt terméket kapunk por formájában.
Elemanalízis eredmények a C22H25NOgS (M.W.: 463,509) összegképletre:
Számított: C: 57,01%; H: 5,44%; N: 3,02%
Talált: C: 56,86%; H: 5,48%; N: 2,78% (2) Metil 4-/]-{4-(l-imidazolil)-etoxi]-fenil}-2-pirrolidon-4-il/-metoxi-benzoát
0,53 g imidazolt 2,5 ml dimetil-formamidban feloldunk és nitrogéngázt folyatunk át rajta. Ezt követően 0.31 g 60%-os nátrium-hidridet adunk hozzá és 80 ’Con melegítjük 20 percen át. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten lehűtjük és 3,35 g metil 4-{ l-[4-(2-metánszulfonil-oxi-etoxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il)-metoxibenzoátot adunk hozzá 5,0 ml dimetil-formamidban feloldva. A reakcióelegyet újra 80 °C-on melegítjük 4 órán ál keverés közben, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot háromszor mossuk normál hexánnal és 80 ml etil-acetátban feloldjuk. Az elegyet háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával kezeljük, kloroformmal mossuk, majd kloroform/etanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson koncentráljuk és kb. 30%-os vizes etanolból átkristályosítva 2,53 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 135— 138 ’C.
(3) 4-/1-(4-(2-(l-imidazolil)-etoxi]-fenil}-2-pirrolidon-4-il/-metoxi-benzoésavat kapunk az l-(5) példában ismertetettek szerint eljárva.
O.p.: 241-244 ’C
83. példa (1) Metil 4-[ l-(4-bróm-metil-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoát
3,00 g metil 4-[ l-(4-tolil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoátot és 1,81 g N-bróm-szukcinimidet 50 ml széntetrakloridban szuszpendálunk és 0,21 g benzoilperoxidot adunk hozzá, majd 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 60 ml etil-acetátban feloldjuk és egymást követően vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket szilikagéles oszlopkromatográfiával kezeljük és kloroform/n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva 2,10 g kívánt terméket kapunk.
Elemanalízis eredmények a C20H20BrNO4 (M.W.: 418,291) összegképletre:
Számított: C: 57,43%; H: 4,82%; N: 3,35%
Talált: C: 57,58%; H: 4,85%; N: 3,17% (2) Metil 4-{1-(4-( l-imidazolil)-metil-fenil]-2-pirrolidon-4-il} -metoxi-benzoát
2,06 g metil 4-[l-(4-bróm-metil-fenil)-2-pirrolidon4-il]-metoxi-benzoátot alkalmazva kiindulási anyagként a fenti kívánt termék 1,50 g-ját kapjuk meg a 82-(2) példa szerint eljárva amorf anyag formájában. NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,99 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (s, IH),
7,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,07 (s, IH), 6,96-6,86 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 4,16-3,72 (m, 7H), 3,17-2,32 (m, 3H).
(3) 4-{ 1-(4-( l-imídazoIiI)-metiI-feniI]-2-pirrolidon4-il}-metoxi-benzoésavat kapunk az l-(5) példa szerint eljárva.
O.p.: 250-253 ’C (bomlás)
84. példa (1) Metil 4-| l-(4-terc-butoxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoát
1,58 g terc-butanolt 4,04 g diciklohexil-karbodiimidet és 35 g réz-kloridot 5 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és a keveréket szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük elsötétítve. Ezt követően 1,52 g metil 4-[l-l-(4-hidroxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoát 30 ml metilén-kloridban készült szuszpenzióját adjuk hozzá és az elegyet tovább keverjük 14 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és kloroformot adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet szilikagéles oszlopkromatográfiával kezeljük kloroformmal eluálva, ilyen módon 0,93 g kívánt terméket kapunk.
O.p.: 126-127 ’C (2) 4-(l-(4-terc-butoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésavat kapunk az l-(5) példa szerint eljárva.
O.p.: 203-205 ’C
85. példa (1) Metil 4-{ l-[4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il} -metoxi-benzoát
2,00 g metil 4-[l-(4-hidroxi-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoátot és 1,62 g kálium-karbonátot 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, szuszpendálunk és 1,06 ml izobutilén-oxidot adunk hozzá. Az elegyet 80 ’C-on 17 órán át keverjük és 1,06 ml izobutilénoxidot adunk hozzá, majd tovább melegítjük keverés közben 5 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és kb. 30%-os vizes metanolból átkristályosítva 2,15 g kívánt anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 89,590,5 ’C.
(2) 4-{ l-[4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-fenil]-2pirrolidon-4-il}-metoxi-benzoésavat kapunk az l-(5) példa szerint eljárva.
O.p.: 175-176 ’C
HU 211 654 A9
86. példa (1) 4-{ l-[4-(2-hidroxi-ciklohexiloxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il} -metoxi-benzoésav
2,00 g metil 4-[l-(4-hidroxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoátot és 63 mg nátriummetoxidot 20 ml absz. metanolban feloldunk és
5,34 ml ciklohexén-oxidot adunk hozzá hat részletben kb. 0,89 ml-t hat részletben kb. 3 nap alatt visszafolyató hűtó alatt forralás közben. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot háromszor mossuk n-hexánnal. Kisózás után a maradékot kb. 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva megkapjuk az olajos metil-észter vegyületet.
A kapott anyagot 75 ml kb. 20%-os vizes metanolban izolálás nélkül feloldjuk és 0,40 g nátriumhidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 60 ’C-on 18 órán át melegítjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékhoz vizet és 10 ml In sósavat adunk. A kicsapódott kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük és kb. 20%-os vizes metanolból átkristályosítva 2,24 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 203-208 ’C.
NMR spektrum (DMSO-d6) δ ppm: 7,89 (d, 2H,
J = 8,6 Hz). 7,51 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,08-6,90 (m,
4H), 4.95-4,66 (m. IH), 4,16-3,40 (m, 6H), 3,102,21 (m,3H), 2,13-1,01 (m, 8H).
87. példa
4-{ l-[4-(2-hidroxi-ciklopentil-oxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il)-metoxi-benzoésavat kapunk a 86. példában leírtak szerint eljárva.
O.p.: 176-178 ’C
88-89. példák
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alább következő 88. és 89. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő a 85. példában ismertetettek szerint eljárva.
88. példa (1) Metil 4-{ l-[4-(l-hidroxi-ciklohexán-l-il)-metoxi-fenil]-2-pirrolidon-4-il (-metoxi-benzoát
O.p.: 138-141 ’C (2) 4-{ 1-(4-( l-hidroxi-ciklohexán-l-il)-metoxi-fenil]-2-pirrolidon-4-il}-metoxi-benzoésav
O.p.: 190,5-193 ’C
89. példa (1) Metil 4-( l-(4-(l-hidroxi-ciklopentán-l-il)-metoxi-fenil]-2-pirrolidon-4-il}-metoxi-benzoát
O.p.: 128-130 C (2) 4-{ 1-(4-( l-hidroxi-ciklopentán-l-il)-metoxi-fenil]-2-pirrolidon-4-il}-metoxi-benzoésav
O.p.: 185-187 ’C
A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az következő 90. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő a 75. példában ismertetettek szerint eljárva.
90. példa (1) Metil 4-( 1-(4-(3,4-trimetoxi-benziloxi)-fenil]2-pirrolidon-4-il} -metoxi-benzoát
NMR spektrum (CDC13) δ ppm: 7,99 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,64 (s, 2H),
4,97 (s, 2H), 4,25-3,58 (m, 16H), 3,15-2,40 (m, 3H).
(2) 4-( 1-(4-(3,4,5-trimetoxi-benziloxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il} -metoxi-benzoésav
O.p.: 145-147 C
A találmányt az alábbi készítmény példákkal és farmakológiai vizsgálattal illusztráljuk.
1. készítmény
2. példa szerinti vegyület 200 mg
Glükóz 250 mg
Víz, injekciós készítményhez szükség szerint 5 ml Miután a 2. példa szerinti vegyület és a glükózt feloldottuk injekciós készítményhez való vízben, az oldatot 5 ml-es ampullákba töltjük és nitrogéngázzal lefedve 121 ’C hőmérsékleten, nyomás alatt sterilizáljuk 15 percen át. Ilyen módon a fenti összetételű injekciós készítményt állítjuk elő.
2. készítmény
3. példa szerinti vegyület Abicel (márkanév, az Asai Chemical 100 g
Industry Co., Ltd. gyártmánya) 40 g
Kukoricakeményítő 30 g
Magnézium-sztearát TC-5 (a hidroxi-propil-metil-cellulóz márkaneve, a Shin-Etsu Chemical 2g
Co., Ltd. gyártmánya) 10g
Polietilénglikol 600 3g
Ricinusolaj 40 g
Etanol 40 g
A 3. példa szerinti vegyületet, Abicelt, kukorica-
keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, összegyúrjuk és a keveréket 10 mm-es sugarú tablettákká sajtoljuk. A kapott tablettákat TC-5, polietilénglikol 600, ricinusolaj és etanol tartalmú filmbevonó szenei filmbevonattal látjuk el, ilyen módon a fenti összetételű filmbevonatos tablettákat állítunk elő.
3. készítmény
4. példa szerinti vegyület 2g
Tisztított lanolin 5g
Fehérített méhviasz 5g
Fehér vazelin 88 g
Összesen 100 g
A fehérített méhviaszt addig melegítjük, amíg fo-
lyékonnyá nem válik, és hozzáadjuk a 4. példa szerinti vegyületet, a tisztított lanolint és fehér vazelint. A keveréket addig melegítjük, amíg folyékonnyá válik, majd szilárdulásig keverve a fenti összetételű kenőcsöt kapjuk.
Farmakológiai hatásvizsgálat A találmány szerinti vegyületek hatását az alábbi farmakológiai vizsgálattal illusztráljuk.
A vizsgálatban kb. 200 g-os Wistar patkányokat használtunk. Az állatokat leöltük, májukat kiemeltük és
HU 211 654 A9 hideg Krebs-Ringer hidrogénkarbonát puffer oldattal (a későbbiekben: KRB) átmostuk, majd kicsi szeletekre vagdostuk. A kicsi májdarabokat felhasználva az alábbi irodalmakban ismertetett vizsgálatokat végeztük:
Bortz, W. M. és Steele, L. A. (1973.), Biochim. Biophys. Acta, 306, 85-94.
Tsujita, Y., Kuroda, M., Shimada, Y, Tanzawa, K., Arai, M., Kaneko, I., Tanaka, M., Masuda, H., Tarumi, C., Watanabe, Y. és Fujii, S. (1986.), Biochim. Biophys. Acta, 877, 50-60.
A 100 mg-os májdarabkákat lemértük és [1I4C] ecetsav tartalmú (2 pCi/2 pmol) 1 ml KRB oldatba tettük őket, amely előre meghatározott mennyiségű vizsgálandó vegyületet is tartalmazott. A keveréket 37 °C-on 2 órán át ráztuk 95% O2/5% CO2 atmoszférában. Ezt követően a reakcióelegyhez 1 ml 15%-os etanolos nátrium-hidroxid oldatot adtunk és 75 °C hőmérsékleten 2 órán át tovább melegítettük, lehűtés után 2 ml petrolétert adtunk hozzá, majd rázással két fázisra választottuk szét. A felső, petroléteres fázist extraháltuk, szárazra pároltuk és 1 ml digitonin oldatot adtunk hozzá, majd a kapott kicsapódott frakcióban összegyűjtöttük a szterint. Ezt a frakciót dietil-éterrel mostuk és 1 ml ecetsavban való oldás után megmértük a minta radioaktivitását a szterin bioszintézis aktivitás meghatározása céljából.
A kontrollvizsgálatban (vizsgálandó vegyület nélküli vizsgálat) kapott érték alapján kiszámítottuk azt a koncentrációt (μΜ), amelynél a vizsgált vegyület 50%ban gátolta a szerin bioszintézist: ez az 50%-os gátló koncentráció.
A fenti vizsgálatban kapott alsó fázishoz sósavat adtunk és az elegyet petroléterrel extraháltuk savas körülmények között. Az extraktumot koncentráltuk, majd a fentiekhez hasonlóan megmértük a radioaktivitást a zsírsav bioszintézis aktivitás meghatározása céljából. A fentiekhez hasonló módon, egy kontrollvizsgálat alapján meghatároztuk a vizsgált vegyület 50%-os zsírsav bioszintézis aktivitás gátló koncentrációját. A kapott eredmények az 1. táblázatban láthatók.
1. táblázat
Vizsgálati minta (Példa száma) 50%-os gátló koncentráció (μΜ)
Szterin Zsírsav
1 (5) 7,9 6,7
2(5) 9,5 8,0
3(5) 7,5 6,2
6(5) 19,1 8,2
7(5) 7,8 4,2
8(5) 7,5 5,9
9(5) 13,9 6,8
12(5) 18,9 8,8
13(5) 34,2 17,9
Vizsgálati minta (Példa száma) 50%-os gátló koncentráció (μΜ)
Szterin Zsírsav
14(5) 8,3 4,2
15(5) 14,2 7,9
17(5) 10,5 7,7
25 (4) 15,5 7,6
29(4) 31,1 7,3
32(4) 16,2 8,7
36 (2) 6,6 5,2
43(4) 23,0 8,9
52 (3) 8,6 6,7
56 (3) 9,6 6,0
57(2) 20,16 10,34
62 (2) 13,59 6,60
68 (5) >50 19,15
70(2) 27,23 18,44
71 (4) 14,83 5,81
72(4) 15,25 6,21
74 (2) 10,56 7,08
76(2) 23,36 7,60
79(2) 13,35 7,66
80 (2) 13,06 7,02
84(2) 15,92 6,47
88 (2) 28.43 12,93
90(2) 18,42 10,45
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (24)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1.(1) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenoxicsoport, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-oxi-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-szulfonil-oxi-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-oxi-(l-6 szénatomos alkoxi)-, amino-. (2-6 szénatomos alkanoil)-amino-, benzoil-amino-, (2-6 szénatomos alkenil)-oxi-, fenil-( 1—6 szénatomos alkoxi)-(l—6 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben a fenil-gyűrűn egy-három halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált
    HU 211 654 A9 szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált (3-8 szénatomos cikloalkil)-oxi-csoport, adott esetben hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmazó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, imidazolil-(l-6 szénatomos alkoxij-csoport, vagy imidazolil-(l-6 szénatomos alkilj-csoport; k jelentése 0 vagy egész szám, melynek értéke 1-3;
    vagy (R1 )k jelentése 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoport;
    A jelentése 1-6 szénatomos alkilén- vagy 1-6 szénatomos alkilén-oxi-csoport;
    1 jelentése 0 vagy 1;
    B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport; m jelentése 0 vagy 1;
    D jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    E jelentése 1-6 szénatomos alkilén- vagy 2-6 szénatomos alkenilén-csoport n jelentése 0 vagy 1; és
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése karbonilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése metiléncsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol I = 0 és n = 0.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol m = 0.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol m = 1.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol 1 = 0 és n = 0.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol 1 = 0.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol 1 = 1 és A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol 1 = 1 és A jelentése 1-6 szénatomos alkilénoxi-csoport.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti vegyületek, ahol n = 0.
  12. 12. A 8. igénypont szerinti vegyületek, ahol n = 1.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, ahol k jelentése egész szám, melynek értéke 1-3, és R1 jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  16. 16. A 13. igénypont szerinti vegyületek, ahol k jelentése egész szám, melynek értéke 1-3, és Rl jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti vegyületek, ahol k = 1 és D jelentése metiléncsoport.
  18. 18. A 13. igénypont szerinti vegyületek, ahol k jelentése egész szám, melynek értéke 1-3 és R1 jelentése halogénatom.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti vegyületek, ahol k = 1 és D jelentése metiléncsoport.
  20. 20. A 13. igénypont szerinti vegyületek, ahol k jelentése egész szám, melynek értéke 1-3 és R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkeniloxi-csoport, hidroxi-szubsztituált-(l-6 szénatomos alkoxicsoport)-, adott esetben a fenil részen 1-3 halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l6 szénatomosj-alkoxicsoport, vagy adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport.
  21. 21. A 13. igénypont szerinti vegyületek, ahol k jelentése egész szám, melynek értéke 1-3, R’ jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxil-, halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenoxicsoport, karboxil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-szulfonil-oxi-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-oxi-(l-6 szénatomos alkoxij-csoport, amino-, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, benzoilamino-, fenil-(l-6 szénatomos alkoxi)-(l—6 szénatomos alkoxi)-, halogén-szubsztituált-(l-6 szénatomos alkil besöpört, adott esetben egy hidroxil-szubsztituenst tartalmaim azó 3-8 szénatomos cikloalkil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, imidazolil-) 1-6 szénatomos alkil)-, vagy imidazolil(1-6 szénatomos alkoxij-csoport.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak: 4-[l-(4-terc-butil-fenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-benzoésav, 4-[ 1 -(4-klór-fenil)-2-pirrolidon-4il]-metoxi-benzoésav, 4-[ 1 -(4-etoxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav, 4-[ l-(4-metoxi-benziloxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav, 4-[ 1 (4-alliloxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav, 4-[ 1 -(4-metalliloxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoésav. 4-[l-(4-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-pirrolidon4-il]-metoxi-benzoésav és 4-[l-(4-ciklopentiloxi-fenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi-benzoésav.
  23. 23. Hipolipémiás készítmény, amely hatásos menynyiségben valamely 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóvagy hígítóanyaggal keverve.
  24. 24. Hiperlipémia kezelésére szolgáló módszer, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója hatásos mennyiségét egy betegnek beadjuk.
HU95P/P00723P 1989-04-19 1995-06-30 Phenylcarboxylic acid derivatives having hetero ring HU211654A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10143989 1989-04-19
JP3083990 1990-02-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211654A9 true HU211654A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=26369254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00723P HU211654A9 (en) 1989-04-19 1995-06-30 Phenylcarboxylic acid derivatives having hetero ring

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5145865A (hu)
EP (1) EP0393607B1 (hu)
JP (1) JP2657324B2 (hu)
DE (1) DE69025418T2 (hu)
DK (1) DK0393607T3 (hu)
ES (1) ES2087097T3 (hu)
HU (1) HU211654A9 (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4104870A1 (de) * 1991-02-17 1992-08-27 Bayer Ag Verwendung von 3,(4)-substituierten pyrrolidinen als katalysatoren fuer das polyisocyanatpolyadditionsverfahren, verfahren zu ihrer herstellung sowie verfahren zur herstellung von polyurethan(harnstoff)en
US5480899A (en) * 1992-04-30 1996-01-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP0916657B9 (en) * 1992-09-11 2006-05-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity
DK0716741T3 (da) * 1993-09-03 1998-01-12 Shell Int Research Fremgangsmåde og apparat til bestemmelse af koncentrationen af en komponent, der er til stede i dispergeret form i en fluidumstrøm
US5472958A (en) * 1994-08-29 1995-12-05 Abbott Laboratories 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function
US6093737A (en) * 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939439A (en) * 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6127390A (en) * 1997-10-02 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JPH11113594A (ja) 1997-10-20 1999-04-27 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 光学活性な１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸および／またはその鏡像対掌体エステルの製造方法
ATE249434T1 (de) * 1997-11-14 2003-09-15 Schering Ag Ein verfahren zur herstellung von pyrrolidinon- derivaten
ATE311877T1 (de) * 1998-02-24 2005-12-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Lp(a)-mindernde mittel und inhibitoren der apoprotein (a) produktion
EP1062954B1 (en) * 1998-10-27 2007-05-30 Suntory Limited Use of itaconic acid for regulation of glycolytic metabolism
CA2422055A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
WO2003059905A1 (de) * 2001-12-31 2003-07-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidon-carboxamide
US7067549B2 (en) 2001-12-31 2006-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ag Pyrrolidone carboxamides
PE20050077A1 (es) 2002-09-20 2005-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil-eter
US7148362B2 (en) * 2003-09-18 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of enantiopure pyrrolidin-2-one derivatives
US7919519B2 (en) 2005-11-23 2011-04-05 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
US7855193B2 (en) 2005-11-23 2010-12-21 Epix Pharmaceuticals, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
EP2010524A2 (en) * 2006-03-21 2009-01-07 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds
AU2008302746B2 (en) * 2007-09-20 2014-07-03 Amgen Inc. 1-(4-(benzylbenzamid0) -benzyl) azetidine-3-carboxylic acid derivatives and related compounds as SlP receptor modulators for the treatment of immune disorders
JP5566288B2 (ja) 2008-05-30 2014-08-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
HUE049979T2 (hu) 2017-03-20 2020-11-30 Forma Therapeutics Inc Pirrolopirrol készítmények piruvát-kináz (PKR) aktivátorokként
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
CN113226356A (zh) 2018-09-19 2021-08-06 福马治疗股份有限公司 活化丙酮酸激酶r
CN115215787A (zh) * 2021-04-19 2022-10-21 中国科学院上海药物研究所 生长抑素受体5拮抗剂及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4109013A (en) * 1974-12-20 1978-08-22 Klinge Pharma Gmbh & Co. Substituted propanol-(2) derivatives of hydroxamic acids and the use thereof as hypolipemic drugs
CH674204A5 (hu) * 1986-06-11 1990-05-15 Nippon Shinyaku Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
DK0393607T3 (da) 1996-03-18
EP0393607A3 (en) 1992-01-22
DE69025418D1 (de) 1996-03-28
JP2657324B2 (ja) 1997-09-24
DE69025418T2 (de) 1996-11-14
EP0393607A2 (en) 1990-10-24
JPH03275666A (ja) 1991-12-06
US5145865A (en) 1992-09-08
ES2087097T3 (es) 1996-07-16
EP0393607B1 (en) 1996-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211654A9 (en) Phenylcarboxylic acid derivatives having hetero ring
CA2623332C (en) Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU700837B2 (en) 1,4-di-substituted piperidine derivatives
AU2003292625B2 (en) Selective estrogen receptor modulators
AU783496B2 (en) Novel compounds
EP1408961B1 (en) 2 pyrrolidone derivatives as prostanoid agonists
US20040224959A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benzamide compounds and drugs containing the same
AU771126B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
JPWO2015079692A1 (ja) ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
AU2005240846A1 (en) 3- or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
AU2009272303B2 (en) Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists
EP3040329B1 (en) Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism
JPS643186B2 (hu)
HU196350B (en) Process for production of glycerin-derivatives and medical preparatives containing them as active substance
NO300539B1 (no) alfa,omega-diarylalkanderivater, med terapeutisk aktivitet for behandling og forhindring av sirkulasjonssykdommer og psykoser, og farmasöytiske preparater inneholdende disse derivater
KR0156741B1 (ko) 헤테로 고리를 갖는 페닐카르복시산 유도체
JPH04112868A (ja) 置換ヘテロ環を有するフェニルカルボン酸誘導体
EP0158283A2 (en) Substituted 1-aminoalkylamino-4-aryloxypiperidines, a process for their preparation, intermediates thereof, and their use as medicaments
FI106551B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen alfa-[(heterosyklyylialkoksi)fenyyli]-omega-aryylialkaani- tai alfa-((heterosyklyylioksi)fenyyli)-omega-aryylialkaaniyhdisteen valmistamiseksi
CS274508B2 (en) Method of tetrahydropyridine derivatives production
CS205086B2 (cs) Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů
EP1593679A1 (en) 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands
JPH07291965A (ja) 新規なピロリジン誘導体