HU210312B - Process for prepg tetrahydro-naphtalene deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them - Google Patents

Process for prepg tetrahydro-naphtalene deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU210312B
HU210312B HU9302260A HU9302260A HU210312B HU 210312 B HU210312 B HU 210312B HU 9302260 A HU9302260 A HU 9302260A HU 9302260 A HU9302260 A HU 9302260A HU 210312 B HU210312 B HU 210312B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
carboxamide
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9302260A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302260D0 (en
HUT64940A (en
Inventor
Christian Hoornaert
Jean-Claude Muller
Paul Howard Williams
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HU9302260D0 publication Critical patent/HU9302260D0/hu
Publication of HUT64940A publication Critical patent/HUT64940A/hu
Publication of HU210312B publication Critical patent/HU210312B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új tetrahidronaftalin-származekok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek neuropatológiás állapotok kezelésére és megelőzésére használhatók.
Hasonló szerkezetű vegyületeket írnak le a T/58036 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben.
A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, ahol R1 jelentése halogénatom, ciano-, nitrocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-2 szénatomos alkoxi)-csoport vagy fenil- vagy naftil-(l-2 szénatomos alkoxi)-csoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált fenilvagy naftilcsoport, szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoport vagy a benzolgyűrűn keresztül kapcsolódó benzodioxanilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0-3, illetve amikor R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, akkor 1-3.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport,
R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 2.
Az előnyös vegyületek közül különösen előnyös az a (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 jelentése 2-metil-propoxi-csoport,
R2 jelentése 3,4-dimetoxi-fenil-csoport,
R3 jelentése metilcsoport, és n értéke 2.
A találmány szerint előállított vegyületek előfordulhatnak szabad bázis formában vagy gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott addíciós sók formájában. Az említett formában a vegyületek találmányunk körébe tartoznak.
A találmány szerint előállított vegyületek közül azokat, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerint ez az eljárást úgy végezzük, hogy a (III) képletű 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsav-metilésztert egy (II) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R1 jelentése a fenti, majd a kapott (IV) általános képletű karboxamidot a (VIII) képletű 3-klór-l,l-dietoxi-propánnal reagáltatjuk, majd a kapott karboxamidot savas közegben reagáltatjuk, az így kapott (IX) általános képletű karboxamidot, egy (X) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R2 és n jelentése a fenti, a reakciót redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-borhidrid jelenlétében végezzük, oldószerben, például metanolban, majd a kapott (Ib) általános képletű karboxamidot kinyerjük.
A találmány szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése például 1-2 szénatomos alkilcsoport, a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A reakciót úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyületet (V) képletű l-bróm-3-klór-propánnal reagáltatjuk bázis (például nátrium-hidrid) jelenlétében, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R2, R3 és n jelentése a fenti, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyerjük.
A (III) képletű 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsavmetil-észtert 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftolból állítjuk elő, oly módon, hogy a vegyületet trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel reagáltatjuk, így az 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-trifluormetán-szulfonátot kapjuk, és ezt alakítjuk át a (III) képletű karboxiláttá.
A (II) általános képletű anilinszármazékot különféle, szakember számára ismert eljárással állíthatjuk elő. A többi kiindulási vegyület kereskedelmi forgalomban kapható.
Eljárásunk során új intermediereket is előállítunk. Ezek a vegyületek a (XI) általános képlettel jellemezhetők, ahol
R jelentése hidrogénatom, 3-klór-propil-csoport vagy
3-oxopropil-csoport, és
R1 jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-2 szénatomos alkoxi)- vagy fenil- vagy naftil(l-2 szénatomos alkoxi)-csoport. Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. A példákban részletesen bemutatjuk néhány találmány szerinti vegyület előállítását. Az elemanalízis, valamint az IR és NMR spektrum adatai igazolják a kapott vegyületek szerkezetét.
1. példa
N-{3-/[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino/propil}-N-[2-( 2-metil-propoxi)-fenil J-5,6,7,8-tetrahidronaftil-2-karboxamid-oxalát
1.1.1 -(2-Metil-propoxi)-4-nitrobenzol g (0,36 mól) 4-nitro-fenolhoz hozzáadunk 98,66 g (0,72 mól) l-bróm-2-metil-propánt, 74,63 g (0,54 mól) kálium-karbonátot és 250 ml dimetil-formamidot. Az elegyet 100 °C-ra melegítjük 4 órán keresztül, majd szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal felvesszük, majd hozzáadunk 200 ml dietil-étert. A szerves fázist kinyeqük, majd háromszor 100 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, háromszor 200 ml vízzel, végül 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. 70 g kívánt vegyületet kapunk.
1.2.4-(2-Metil-propoxi)-anilin
Parr készülékben elhelyezünk 22 g (0,11 mól) előző lépésben előállított vegyületet, 200 ml etanolt és platina-oxidot. Katalitikus hidrogénezést végzünk 3 órán keresztül szobahőmérsékleten 0,28 MPa nyomáson. A reakcióelegyet cellitszűrőn leszűrjük, a cellitet etanollal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a kapott 18 g terméket desztillációval tisztítjuk. 33,5 g tiszta vegyületet kapunk, forráspontja 86-92 °C.
HU 210 312 Β
1.3. 5,6,7,8-Tetrahidronaftalin-2-il-trifluor-metánszulfonát
Egyliteres lombikba 17,5 g (0,12 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftolt, 28,86 g (0,24 mól) 4-dimetil-amino-piridint, 20,64 ml (0,18 mól) 2,6-dimetil-piridint és 400 ml diklórmetánt teszünk. A reakcióelegyet -30 °C-ra argonban lehűtjük. Cseppenként hozzáadjuk 50 g (0,18 mól) trifluor-metánszulfonsav-anhidrid 120 ml diklórmetánnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután 500 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd 200 ml 1 n sósavval, háromszor 200 ml vízzel, majd 200 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, újra kétszer 200 ml vízzel, végül 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexánt használunk.
1.4. 5,6,7,8-Tetrahidronaftalin-2-karbonsav-metilészter
Egyliteres háromnyakú lombikban feloldunk 32,3 g (0,12 mól) előző lépésben előállított vegyületet, 345 ml dimetilszulfoxidban és 230 ml metanolban. Hozzáadunk 35,21 ml (0,35 mól) trietil-amint, 0,8 g (0,004 mól) palládium-acetátot és 1,44 g (0,004 mól) 1,3bisz(difenil-foszfino)-propánt. A reakcióelegyen 5 percig szén-monoxidot buborékoltatunk át, majd 4 órán keresztül szén-monoxid atmoszférában 70 °C-on melegítjük. Ezután 400 ml vizet adunk hozzá és kétszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/hexán 4:6 térfogatarányú elegyét használjuk.
1.5. N-[2-(2-Metil-propoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid ml egy csepp metanolt tartalmazó dimetil-szulfoxidhoz argon atmoszférában mágneses keverés közben hozzáadunk 1,3 g (0,033 mól) 50%-os nátrium-hidrid szuszpenziót. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 2,6 g (0,016 mól) 4- (2-metil-propoxi)-anilint, amelyet az 1. példa 2. reakciólépése szerint állítottunk elő. Az elegyet néhány percig keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 2,5 g (0,013 mól) 1. példa 4. lépése szerint előállított vegyület 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet 4 órán keresztül keveijük szobahőmérsékleten, majd egymás után hozzáadunk 200 ml vizet, 100 ml dietil-étert és 100 ml etil-acetátot. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel, majd 100 ml 1 n sósavval, kétszer 50 ml vízzel, végül 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk.
1.6. N-(3-Klór-propil)-N-[2-(2-metil-propoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid
Egy lombikba keverés közben nitrogénáramban elhelyezünk 2,58 g (0,008 mól) előző lépésben előállított vegyületet és 13 ml dimetil-formamidot. Lassan hozzáadunk 0,5 g (0,01 mól) 50%-os nátrium-hidrid szuszpenziót, a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetünk 1,88 g (0,01 mól) l-bróm-3-klórpropánt. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 4 órán keresztül keveijük. Ezután újra lehűtjük, 100 ml vizet és 100 ml dietil-étert adunk hozzá. Ismét keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml dietiléterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel, ezután 50 ml 1 n sósavoldattal, újra kétszer 50 ml vízzel, végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 3,3 g kívánt vegyületet kapunk.
1.7. N-{3-/[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino/-propil]N-/2-(2-metil-propoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftil-2-karboxamid-oxalát
Öt órán keresztül 80 °C-on melegítjük 2 g (0,006 mól) előző lépésben előállított vegyület, 1,54 g (0,01 mól) káliumkarbonát, 0,93 g (0,006 mól) kálium-jodid és 1,1 g (0,006 mól) N-metil-3,4-dimetoxi-feníl-etánamin elegyét. A reakcióelegyet lehűtjük, hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml dietil-étert. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és háromszor 100 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,7 g kívánt vegyületet kapunk. Az oxalátot ekvivalens mennyiségű oxálsav hozzáadásával kapjuk. O.p.: 114-116 °C.
2. példa
N- [2-(2-Metil-propoxi)-fenil]-N-[3-[(2-fenil-etil)amino ]-propil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid-fumarát
2.1. N-(3,3-Dietoxi-propil)-N-[2-(2-metil-propoxifenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid
1,6 g (0,03 mól) 50%-os nátrium-hidrid 20 ml dimetilszulfoxiddal készített szuszpenziójához nitrogénáramban hozzáadunk 9,7 g (0,03 mól) 1. példa 5. lépése szerint előállított vegyületet 20 ml dimetil-formamidban oldva. Az elegyet másfél órán keresztül 50 °C-on melegítjük, majd hozzáadunk 5,5 g (0,03 mól) 3-klór-l,l-dietoxi-propánt. A reakcióelegyet 8 órán keresztül olajfürdőn 100 °C-on melegítjük, majd jeges vízre öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj oszlopkromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,3 g kívánt vegyületet kapunk.
2.2. N-[2-(2-Metil-propoxi)-fenil]-N-[3-oxo-propil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid
4,3 g (0,009 mól) előző lépésben előállított vegyület 100 ml sósavval készített oldatát 4 órán keresztül olajfürdőn 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk,
HU 210 312 Β telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etilacetát/hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,7 g kívánt 5 vegyületet kapunk.
2.3. N-[2-(2-Metíl-propoxi)-fenil]-N-[3-[(2-feniletil)-amino]-propil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karboxamid-fumarát
0,947 g (0,003 mól) előző lépésben előállított ve- 10 gyület 25 ml metanollal készített oldatához nitrogénáramban hozzáadunk 0,25 g 3 angströmös molekulaszitát, majd 1,5 g (0,013 mól) fenil-etil-amint, ezután 0,625 ml 6 n sósavat és 0,12 g (0,002 mól) nátrium-ciano-bórhidridet. A reakcióelegy szobahőmérsékleten éj- 15 szakán át állni hagyjuk, majd hozzáadunk 1 ml sósavas etanolt és 0,4 g nátrium-ciano-bórhidridet, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük. Sósavas etanolt adunk hozzá, szárazra pároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. A reakcióelegyet nátrium-karbonáttal semlegesítjük, majd dietiléter/etil-acetát elegyével extraháljuk. A szerves fázist kinyerjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,85 g kívánt vegyületet kapunk. A íumarátot úgy állítjuk elő, hogy ekvivalens mennyiségű fumársavat adunk hozzá és azt izopropil-alkoholból kristályosítjuk. O.p.: 148-150 °C.
Az 1. táblázatban feltüntetjük néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait.
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek
N° Rí r2 r3 n Só O.p. (°C)
1 4-F -ch3 2 C2H2O4 168-170
2 4-F -ch3 2 2C2H2O4 105-107
3 4-CN -ch3 2 c2h2o4 209-211
4 4-CN -ch3 2 c2h2o4 172-174
5 4-CN -ch3 2 2HC1 195-197
6 4-NO2 -ch3 2 c2h2o4 171-173
7 4-OCH3 -ch3 2 c2h2o4 134-136
8 4-OCH3 -ch3 2 c2h2o4 112-113
9 4-OCH3 -ch3 2 2HC1 185-187
10 4-OCH2CH(CH3)2 -ch3 -ch3 0 c2h2o4 142-144
11 4-OCH2CH(CH3)2 -ch3 2 C4H4O4 138-140
12 4-OCH2CH(CH3)2 -ch3 2 c2h2o4 114-116
13 4-OCH2CH(CH3)2 -ch3 2 C4H4O4 118-120
14 4-OCH2CH(CH3)2 -ch3 2 2C2H2O4 138-140
15 4-OCH2CH(CH3)2 -ch3 2 2C2H2O4 171-173
16 4-OCH2CH(CH3)2 -ch3 1 2HC1 154-156
17 4-OCH2CH(CH3)2 -ch3 1 C4H4O4 82-84
18 2-OCH2CH(CH3)2 -ch3 -ch3 3 C2H2O4 148-150
19 2-OCH2CH(CH3)2 -H 2 C4H4O4 148-150
20 2-OCH2CH(CH3)2 -ch3 2 c2h204 173-175
21 2-OCH2CH(CH3)2 -ch3 2 c2h2o4 115-120
22 2-OCH2CH(CH3)2 -ch3 2 / olaj
23 2-O(CH2)2CH(CH3)2 -ch3 2 c2h2o4 144-146
24 4-OCH2C6H„ -ch3 2 c2h2o4 122-124
25 4-OCH2C6H|, -ch3 2 c2h2o4 116-118
26 4-OCH2C6H„ -ch3 2 2HC1 164-166
27 4-OCH2C6Hs -ch3 2 C2H2O4 123-125 |
Lábjegyzet a táblázatokhoz:
Az R* oszlopban C6H5 fenilcsoportot jelöl, C6Hn ciklohexilcsoportot. A só oszlopban a 2HC1 diklór-hidrátot jelent, a C2H2O4 oxalátot, a 2C2H2O4 dioxalátot, a C4H4O4 pedig fumarátot jelent.
HU 210 312 Β
A találmány szerinti vegyületeknek megvizsgáltuk farmakológiai tulajdonságait. Ezen tulajdonságok alapján a vegyületek gyógyászatban használhatók hatóanyagként
KCl által indukált kalciumbevitel gátlása fiatal patkány kéregmetszetében
Nyolcnapos hím vagy nőstény Sprague-Dawley patkányokat használunk. Nyaki diszlokáció után kivágjuk az agyat és metszeteket készítünk a farcsonti cortex-ből.
Az intracelluláris kalcium ([Ca2+];) koncentrációt a J. Pharm. Exp. Ther., 261, (1992), 324-330. oldal irodalmi helyen ismertetett eljárással határozzuk meg. Az így elkészített szeleteket 75 percig 24 0 C-on inkubáljuk Krebs pufferban, amelyet oxigén/CO2 eleggyel (95:5 térfogatarányú eleggyel) telítettünk, és amely 7 mól koncentrációban Fura-2 AM-et tartalmaz. Inkubálás után a metszeteket többször mossuk ugyanezen puffénál, majd ebben a pufferban hagyjuk állni felhasználásig. A [Ca2+*]; méréséhez a metszeteket 30 °C-on spektrofluorimetriás kádakba helyezzük, amelyeket szivattyú segítségével Krebs pufferral mosunk át. A szeletek depolarizációját úgy végezzük, hogy 3 percig 50 mmólos KCl-t tartalmazó Krebs puffért folyatunk át. A vizsgálandó vegyületet az átmosó folyadékba tesszük, 7 perccel az első depolarizáció után, és egy második depolarizációt végzünk 7 perccel a vizsgálandó vegyület hozzáadása után. A fluoreszcenciát két geqesztési hullámhossznál mérjük, 340 nm-en (a kalciumhoz kapcsolódó forma) és 380 nm-en (szabad forma), az emissziós hullámhossz 510 nm. A (Ca2+)j értéket a J. Bioi. Che., 260, (1980), 3440-3450 irodalmi helyen ismertetett eljárással számítjuk ki. A vizsgálandó vegyületek inhibitor hatását az mmólos KCl által kiváltott (amelyet 100%-nak veszünk) (Ca2+]j növekedéshez képest számítjuk.
A találmány szerinti vegyületek által kiváltott Ca2+ gátlás százalékos értéke a dózistól függ és 10 és 50% között helyezkedik el.
A középső agyi artéria elzáródása egérnél
A találmány szerinti vegyületek neuroprotektor hatását fokális ischémiás kísérletben vizsgáltuk, a középső agyi artéria lekötésével a Brain Research, 522, (1990) 290-307 irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg módon.
Hat nappal a középső agyi artéria elektrokoagulációval történő elzárása után (amelyet halotánnal végzett altatásban végzünk) az egereket újra elaltatjuk és kivesszük az elzáródással azonos oldalon lévő agykérget. A szövet homogenizálása után meghatározzuk az agyi infarktus kiterjedését, oly módon, hogy a New England Nuclear cég (3H)PK 11195 vegyülete segítségével megmérjük a perifériás benzodiazepin helyek (0¾) sűrűségének növekedését. A kezelést gyógyító jelleggel alkalmazzuk intraperitoneálisan az elzáródás utáni ötödik percben, majd 3 órával, 6 órával, 18 órával és 24 órával később. A találmány szerinti vegyületek a perifériás benzodiazepin helyek sűrűségét 10 mg/kg dózisnál kb. 40%-kal csökkentik.
A kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek antiischémiás hatása az idegszövetek kalciumcsatomáira gyakorolt inhibitor hatással kapcsolatos. A vegyületek tehát bizonyos neuropatologikus állapotok, például az agyi ischémia, epilepszia, agyi öregedés és neurodegeneratív betegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók.
Ebből a célból a vegyületek bármely olyan gyógyszerészeti formában lehetnek, amelyek alkalmasak enterális vagy parenterális adagolásra, a vegyületeket megfelelő vivőanyagokkal együtt szereljük ki, például tabletták, drazsék, lágy és kemény kapszulák, kúpok, iható vagy injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában. A készítményeknek annyi hatóanyagot kell tartalmazniuk, hogy lehetővé tegyék napi 5-500 mg hatóanyag adagolását.

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése halogénatom, ciano-, nitrocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-2 szénatomos alkoxi)-csoport vagy fenil- vagy naftil-(l-2 szénatomos alkoxi)-csoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált fenilvagy naftilcsoport, szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoport vagy a benzolgyűrűn keresztül kapcsolódó benzodioxanilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0-3, illetve amikor R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, akkor 1-3, valamint gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (ΙΠ) képletű 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsavmetil-észtert egy (II) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R1 jelentése a fenti, majd a kapott (IV) általános képletű karboxamidot
a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatom, a (VIII) képletű 3-klór-l-dietoxi-propánnal reagáltatjuk, majd a kapott karboxamidot savas közegben reagáltatjuk, az így kapott (IX) általános képletű karboxamidot redukálószer jelenlétében egy (X) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R2 és n jelentése a fenti, majd a kapott (Ib) általános képletű karboxamidot kinyerjük, vagy
b) az (V) képletű l-bróm-3-klór-propánnal reagáltatjuk bázis jelenlétében, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R2, R3 és n jelentése a fenti, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyerjük, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját szokásos gyógyszerészeti vivő és/vagy segédanyagokkal összekeveijük és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
HU9302260A 1992-08-05 1993-08-04 Process for prepg tetrahydro-naphtalene deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them HU210312B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9209713A FR2694557B1 (fr) 1992-08-05 1992-08-05 Dérivés de tétrahydronaphtalène, leur préparation, et leur application en thérapeutique.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302260D0 HU9302260D0 (en) 1993-10-28
HUT64940A HUT64940A (en) 1994-03-28
HU210312B true HU210312B (en) 1995-03-28

Family

ID=9432640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302260A HU210312B (en) 1992-08-05 1993-08-04 Process for prepg tetrahydro-naphtalene deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5373023A (hu)
EP (1) EP0582506B1 (hu)
JP (1) JPH06172282A (hu)
KR (1) KR940003920A (hu)
AT (1) ATE134607T1 (hu)
AU (1) AU660832B2 (hu)
CA (1) CA2101915A1 (hu)
DE (1) DE69301639T2 (hu)
DK (1) DK0582506T3 (hu)
ES (1) ES2085738T3 (hu)
FI (1) FI933468A (hu)
FR (1) FR2694557B1 (hu)
GR (1) GR3019362T3 (hu)
HU (1) HU210312B (hu)
IL (1) IL106564A (hu)
MX (1) MX9304709A (hu)
NO (1) NO303494B1 (hu)
NZ (1) NZ248324A (hu)
ZA (1) ZA935659B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW281667B (hu) * 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
WO1999005107A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonist
KR102424767B1 (ko) * 2015-11-26 2022-07-25 주식회사 소모홀딩스엔테크놀러지 착색층을 갖는 렌즈의 제조방법 및 그에 의해 제조되는 렌즈

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1101711A (en) * 1964-01-23 1968-01-31 Bellon Labor Sa Roger New amides
GB8603765D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg Compounds
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5066680A (en) * 1989-02-14 1991-11-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
FR2691064B3 (fr) * 1992-05-14 1996-01-12 Beecham Laboratoires Nouveau medicament pour le traitement de l'arythmie.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06172282A (ja) 1994-06-21
KR940003920A (ko) 1994-03-14
DK0582506T3 (da) 1996-07-15
NO303494B1 (no) 1998-07-20
FR2694557A1 (fr) 1994-02-11
ATE134607T1 (de) 1996-03-15
NZ248324A (en) 1994-12-22
FR2694557B1 (fr) 1994-09-23
HU9302260D0 (en) 1993-10-28
AU4441593A (en) 1994-02-10
HUT64940A (en) 1994-03-28
US5373023A (en) 1994-12-13
ES2085738T3 (es) 1996-06-01
AU660832B2 (en) 1995-07-06
NO932779D0 (no) 1993-08-04
FI933468A0 (fi) 1993-08-04
ZA935659B (en) 1994-03-07
GR3019362T3 (en) 1996-06-30
DE69301639D1 (de) 1996-04-04
IL106564A (en) 1997-07-13
DE69301639T2 (de) 1996-08-01
EP0582506A1 (fr) 1994-02-09
NO932779L (no) 1994-02-07
IL106564A0 (en) 1993-12-08
EP0582506B1 (fr) 1996-02-28
MX9304709A (es) 1994-02-28
FI933468A (fi) 1994-02-06
CA2101915A1 (en) 1994-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2102387C1 (ru) Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе
JPH08500361A (ja) タキキニン拮抗薬
US5389630A (en) Diamine compound and brain protecting agent containing the same
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
JP3323420B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
US7241811B2 (en) Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
JP2543690B2 (ja) 医薬組成物
JPH01249767A (ja) 興奮性アミノ酸レセプター拮抗物質として有用なテトラゾール誘導体
KR100620406B1 (ko) 콜린작용 활성을 강화시키기 위한 아미드 화합물
JPH10504820A (ja) Ｎ−置換されたフェノチアジン類の使用
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU210312B (en) Process for prepg tetrahydro-naphtalene deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
JP2527784B2 (ja) スルホニルデカヒドロ−８Ｈ−イソキノ［２，１−ｇ］［１，６］ナフチリジン化合物
HU205344B (en) Process for producing propaneamine derivatives
JPH09510718A (ja) ５ｈｔ１ｄアンタゴニストとしてのビフェニル誘導体
JPS61215361A (ja) 抗痙攣剤
KR20230088358A (ko) 아미노 컴브리태스태틴(Amino combretastatin) 유도체 및 이의 응용
JPH0825998B2 (ja) ２−アミノアセトアミドピリジニル誘導体
JP3045354B2 (ja) チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
JPS6039069B2 (ja) アミン誘導体
JP2007530658A (ja) 神経変性障害を治療するためのイソオキサゾール−アミン化合物及びイソチアゾール−アミン化合物
WO2003033477A1 (en) Alkynlated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitor
JPS5965087A (ja) 置換１−ピリジルオキシ−３−インドリルアルキルアミノ−２−プロパノ−ルおよびその製法と使用法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee