HU209292B - Process for producing tetralins, chromans and similar compounds for treating asthma - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű helyettesített tetralinok, krománok és hasonló vegyületek előállítására, amelyek az 5-lipoxigenáz enzim gátlása és/vagy a leukotrién-receptorok blokkolása révén felhasználhatók az asztma, artritisz, pszoriázis, fekélyek, szívinfarktus és hasonló betegségek megelőzésében vagy kezelésében, emlősökben.

A 4661596 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többek között (A) általános képletű diszubsztituált naftalinokat, dihidronaftalinokat és tetralinokat ír le, ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek,

R^a jelentése 2-piridil-, 2-kinolil-, 2-pirazinil-, 2-kinoxalinil-, 2-tiazolil-, 2-benzotiazolil-, 2-oxazolil-, 2benzoxazolil-, l-alkil-2-imidazolil- vagy l-alkil-2benzimidazolil-csoport, és

R^b jelentése hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil- vagy perfluoralkil-csoport.

A találmány szerinti vegyületekhez hasonlóan ezek a vegyületek is gátolják a lipoxigenáz enzimet és antagonizálják a leukotrién D4 hatását, ezért felhasználhatók az asztma megelőzésére és kezelésére.

Ugyanezen szabadalmi leírásban (VI) általános képletű vegyületeket is ismertetnek, ahol a képletben X -CH₂CH₂-, -CH=CH- vagy -C(=CH)-CH- képletű csoport,

Z jelentése CR vagy nitrogénatom, ha n értéke 1, vagy Z jelentése oxigénatom, ha n értéke 0,

R hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1,

R¹ hidroxi-, amino-, rövid szénláncú alkil-szulfonamido-, perfluor-(rövid szénláncú)-alkil-szulfonamidovagy OR csoport,

R² hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R³ hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy

R² és R³ együttesen egy benzolgyűrűt alkot, és a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kettős kötést jelent. Ugyancsak ismertetik e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is. E vegyületek leukotrién-mediált orr- és hörgőelzáródások, például allergiás nátha, allergiás hörgőasztma és hasonlók kezelésére alkalmasak.

A 4631287 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyát olyan gyógyászati készítmények képezik, melyek hatóanyaga valamely (Rj)(R₂)Ar-ZM-Ar₁(R₃)(R₄) általános képletű vegyület vagy sója, ahol

Ar és Αη egymástól függetlenül fenil-, naftilcsoport, vagy nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű,

Z a főláncban 1-5 szénatomot, és összesen legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó alkilénlánc,

M oxigén-, kénatom vagy NR₅ csoport,

R,, R₂, R₃ és R₄ egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxicsoport, halogénatom, trihalogén-metil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi-, formil-, aril-, ariloxi-, benziloxi-, rövid szénláncú alkanoil-, karboxi-(rövid szénláncú)-alkoxi-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkilamino-, di-(rövid szénláncú)alkilamino-, ciano-, rövid szénláncú alkanoiloxi-, karbamoil-, rövid szénláncú alkoxi-alkoxi-, karbo(rövid szénláncú)-alkoxi-alkoxi- vagy tetrahidropiranil-metilcsoport, és

R₅ hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.

A 4474788 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (VII) általános képletű vegyületeket, ezek gyógyászatiig elfogadható sóit, észtereit és amidjait ismerteti. E képletben

R_b R₂, R₃, R₄, R₆ és R₇ azonos vagy egymástól eltérő lehet, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, 2-6 szénatomos acil-, 2-6 szénatomos acilamino-, 2-szénatomos alkenil- vagy fenil(1-6 szénatomos)-alkoxicsoport,

X adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos szénhidrogénlánc,

A jelentése -Q-COOH csoport,

Q közvetlen kötés vagy legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport,

R₈ és R₉ azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt egy kémiai kötést alkotnak,

D, Y és Z azonos vagy eltérő, és jelentésük kénatom, oxigénatom vagy -NR₁₀-, és

R₁₀ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy (i) ha D, Z és Y egyaránt oxigénatom, R₈ és R₉ nem képezhet kémiai kötést, és/vagy (ii) ha D oxigénatom, R_g és R₉ együtt kémiai kötést alkot, X jelentése -(CH₂)₅~, A karboxicsoport és Y és Z közül az egyik oxigén-, a másik kénatom, akkor R,, R₂, R₃, R₄, R₆ és R₇ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő.

A fenti szabadalmi leírás ezen vegyületek előállítását is ismerteti, valamint gyógyászati, például allergiaellenes hatású készítményeket, melyek a fenti vegyületeket tartalmazzák.

Az 56756 sz. európai szabadalmi leírás eljárást ismertet (IX) általános képletű 4-hidroxi-kinolin-származékok előállítására, a (VIII) általános képletű tetrahidrokinolin-származékok oxigénnel vagy levegővel, Pt, Ru vagy ezek ötvözetei alkalmazásával végzett oxidációjával. A fenti képletekben R jelentése hidrogénatom, vagy egy három, azonos vagy egymástól eltérő szubsztituens, így 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluonmetilcsoport, melyek a gyűrű valamennyi, hozzáférhető helyén állhatnak.

A 206751 sz. európai szabadalmi leírás (X) általános képletű 2-(szubsztituált fenil)-alkenil-kinolinszármazékokat és -sókat ismertet, ahol

R, hidrogén- vagy halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, CF₃, OR₂, SR₂, NR,R₂, CHO, COOR₂, COR₂, C(OH)R₂R₂, CN, NO₂, adott esetben szubsztituált fenil-, adott esetben szubsztituált benzil- vagy adott esetben szubsztituált fenetilcsoport,

R₂ hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, CF₃, adott

HU 209 292 B esetben szubsztituált fenil-, adott esetben szubsztituált benzil- vagy adott esetben szubsztituált fenetilcsoport,

R₃ jelentése -(A)_m-(CR₂=CR₂)_p-(CR₂R₂)_m-Q csoport,

R₄ hidrogén- vagy halogénatom, NO₂, CN, OR₂, SR₂, NR₂R₂ vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

R₅ jelentése -(CH₂)_s-C(R₆)₂-(CH₂)_s-R₇ csoport,

R₆ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₇ WR₈ csoport, vagy mono- vagy biciklusos heterociklilcsoport, mely 3-12 gyűrűszénatomot és a gyűrűben 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy kénatomot és legalább egy nitrogénatomot tartalmaz, és a gyűrűk egyenként 5 vagy 6 tagúak,

R₈ 1-21 szénatomos szénhidrogéncsoport vagy egy aciklusos vagy legfeljebb egy gyűrű heteroatomot tartalmazó monociklusos karbonsav 1-21 szénatomos acilgyöke,

R₉ jelentése OR₁₀, SR₁₀ vagy NR₁₀R₁₀ csoport,

R_l0 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, COR_n, fenil- vagy benzilcsoport,

R_n hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, CF₃, fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport,

R₁₂ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, m értéke 0-8, n értéke 1 vagy 2, p jelentése 0-2, s értéke 0-3,

A jelentése CR₂R₄ vagy CO,

Q COOR₂, tetrazolil-, COOR₅, COCH₂OH, CONHSO₂R_I1( CH₂OH, CN, CONR₁₀R„ csoport (de csak akkor, ha az R₃ csoportban m + p értéke Q-nál nagyobb), vagy

Q és R₄ a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal heterociklusos csoportot alkotnak vízkilépés után, ha Q jelentése COOH és az R₃ csoportban R₄ hidroxi-, merkapto- vagy NR₇ csoport,

W oxigén-, kénatom vagy NH csoport,

X oxigén-, kénatom, SO, SO₂ vagy NR₂ csoport,

Y jelentése -(CR₂=CR₂)_n-, -(C=C)„-, -CR₂R₂-X-, -X-CR₂R₂- vagy 2-(di-R₁₂)-ciklopropilcsoport, azzal a feltétellel, hogyha R₄ az X csoporttal szomszédos szénatomon van, az nem lehet hidroxi-, merkaptovagy NHR₂ csoport.

A leírásban alkalmazott kémiai nómenklatúra általában követi a IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ed., Pergamon Press, New York, 1979 szabályait.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű racém és optikailag aktív vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és - ha a vegyület karboxicsoportot tartalmaz - gyógyászati szempontból elfogadható kationos sóik előállítására. Az (I) általános képletben

X jelentése -CH₂- vagy oxigénatom,

Z¹ jelentése =CH- vagy =N-, azzal a feltétellel, hogyha Z¹ jelentése =Ν-, X

-ch₂-,

Y és Y¹ együtt karbonilcsoportot képez, vagy

Y jelentése hidrogénatom, és

Y¹ jelentése hidroxicsoport vagy fiziológiás körülmények között hidroxicsoporttá hidrolizálódó acil-oxicsoport,

Z jelentése -CH₂- vagy -CHQ- csoport, ahol Q jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R piridil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, és R⁵ jelentése 1-8 szénatomos alkoxi-, hidrogénatom, =CHOH, -CH₂OH, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi- vagy 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport.

A találmány szerinti úgy járunk el, hogy

a) egy (IVa) általános képletű vegyületet, ahol Z,

Z¹, X, Y, Y¹ és R⁵ a fenti, egy R-CH₂-X² általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R a fenti, és X² nukleofil reakcióval lecserélhető csoport, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y hidrogénatom, Y¹ hidroxicsoport, és R, R⁵, Z, Z¹ és X a fenti, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Y és Y* együttesen karbonilcsoportot alkot, redukálunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y és Y¹ együttesen karbonilcsoportot alkot, R⁵ 1-8 szénatomos alkilcsoport, és R, Z, Z¹ és X a fenti, egy B_a általános képletű vegyületet, ahol R, Z, Z¹ és X a fenti, és R¹ hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidrogénezünk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y hidrogénatom, Y¹ fiziológiás körülmények között hidroxicsoporttá hidrolizálódó acil-oxi-csoport, és R, R⁵, Z, Z* és X a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Y hidrogénatom és Y¹ hidroxicsoport, az Y¹ acil-oxi-csoportot tartalmazó reagenssel acilezünk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.

Előállításuk egyszerűsége és értékes biológiai aktivitásuk révén az (I) általános képletű vegyületek közül kitüntetettek azok, amelyek - Y és Y* jelentésétől függetlenül - a következő helyettesítőket tartalmazzák:

n értéke 1,

Z jelentése -CH₂-,

Z¹ jelentése =CH- és

X jelentése -CH₂- csoport.

A további kitüntetett vegyületekben ezenkívül R jelentése 2-piridil- vagy 2-kinolil-csoport és R⁵ jelentése 2-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkoxi-, vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-oxicsoport.

A leginkább kitüntetettek a (II) vagy (III) relatív sztereokémiái képletű racém vagy optikailag aktív vegyületek, és különösen azok a (Π) vagy (III) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületek, amelyekben

X jelentése =0,

R jelentése 2-kinolil- és

R¹ jelentése izopropiloxi-, vagy ciklohexiloxi-csoport, vagy

X jelentése -CH₂_ csoport,

R jelentése 2-piridil- vagy 2-kinolil-csoport és

HU 209 292 B

R¹ jelentése n-butil-csoport, valamint a (III) általános képletű olyan optikailag aktív enantiomer pár vegyület, amelyekben X jelentése -CH₂- csoport,

R jelentése 2-kinolil-csoport és R¹ jelentése n-butil-csoport.

Az említett gyógyászati szempontból elfogadható sók közé tartoznak a következők (nem korlátozó jelleggel): HCl-lel, HBr-rel, HN0₃-mal, H₂SO₄-gyel, H₃PO₄-gyel, metán-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, maleinsavval és borostyánkősavval alkotott sók.

Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az esetében, amelyek egy további bázisos nitrogénatomot tartalmaznak, természetesen lehetőség nyílik di-savaddíciós sók képzésére (ilyen pl. a dihidroklorid) a szokásos mono-savaddíciós sókon kívül.

Az említett gyógyászati szempontból elfogadható kationos sók közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, ammónium-, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin-, N-metil-glukamin- (meglumin-), etanol-amin- és dietanol-amin-sók.

Az Y’-re mint olyan acil-oxi-csoportra való hivatkozás, amely fiziológiás körülmények között hidroxicsoporttá hidrolizálódik, olyan észter-típust jelent, amelyre gyakran mint „prodrug”-ra utalunk. Ezek az észterek jelenleg jól ismertek és általánosan alkalmazottak a gyógyászatban, gyógyászati szempontból elfogadható sók alakjában. Ezeket az észtereket például a J. Pharm. Sciences 64 (2): 181-210 (1975) cikke ismerteti részletesen.

Az észtereket általában orális abszorpció fokozására használjuk, és ezek in vivő minden esetben könnyen hidrolizálódnak a hidroxi-alapvegyületté. Kitüntetett acil-oxi-csoportok azok, amelyekben a savmaradék a következők egyike:

- egy, a természetben előforduló L-alfa-aminosav alfa-amino-acil maradéka,

- (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyben

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkil-csoport, vagy R² és R³ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin, piperidin, perhidroazepin vagy morfolin gyűrűt alkot p értéke 1-4 közötti egész szám, q értéke 1-3 közötti egész szám, r értéke 2 vagy 3 és s értéke 1-3 közötti egész szám.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az eljárás az (I) általános képletű vegyületeket és egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

E vegyületek az 5-lipoxigenáz enzim gátlására és/vagy a leukotrién D4 receptorok emlősökben való blokkolására, az asztma (különösen emberben), artritisz, pszoriázis, gyomor- és bélfekély vagy szívinfarktus megelőzésére vagy kezelésére alkalmasak.

A találmány eljárása során (IVa) általános képletű értékes köztitermékeket is előállítunk; e képletben

X, Z és Z¹ jelentése az előzőekben megadott,

Y és Y¹ együtt karbonil-csoportot képez vagy Y² jelentése hidrogénatom és

Y³ jelentése hidroxi-csoport és a hidroxi-csoport benzilcsoporttal védett lehet.

A találmány szerinti eljárás könnyen kivitelezhető. A geometriai (cisz-transz) vagy optikai izomerek kérdését figyelmen kívül hagyva azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

Y és Y¹ karbonil-csoportot képez vagy

Y= HésY'=-OHés az 1. és 2. folyamatábrán összegezett kémiai átalakítások szerint állíthatók elő. Az ezekben szereplő képletekben X, Z, Z¹, R és R⁵ jelentése az előbbiekben megadott, R⁴ 1-7 szénatomos alkil-, vagy hidroxicsoport.

A folyamatábrákon szereplő különböző átalakításokat, a más Y, Y* és R⁵ helyettesítőket tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló további reakciókat és a cisz-transz és az optikai izomerek elkülönítésére szolgáló módszereket a következőkben tárgyaljuk részletesen.

Az 1. folyamatábrán szereplő kondenzációt általában úgy végezzük, hogy a fenolos csoport a bemutatott módon védett alakban van jelen. A kitüntetett védőcsoport - csak abban az esetben, ha X* jelentése -CH₂csoport - a metil-csoport.

A kitüntetett reakciókörülmények: moláris felesleg a szükséges aldehidből és moláris felesleg a szekunder aminból, így a pirrolidinből vagy a piperidinből mint bázisból. (Magától értetődik, hogy egy ilyen bázis enamin köztitermék képzése révén megkönnyíti a kondenzációt).

A reakciót általában egy, a reakcióra nézve közömbös oldószerben hajtjuk végre. Erre a célra különösen jól alkalmazhatók a rövid szénláncú alkoholok, pl. a metanol. Ennek az átalakításnak a hőmérsékleti viszonyai nem kritikusak: pl. általában megfelelő a 0-70 °C, és célszerűségi szempontból különösen alkalmas a szobahőmérséklet.

A leírásban használt értelemben a „reakcióra nézve közömbös oldószer” kifejezés olyan oldószerre utal, amely nem reagál a kiindulási anyagokkal, reagensekkel, köztitermékekkel vagy termékekkel oly módon, hogy negatíve befolyásolja a keresett tennék kitermelését.

Az 1. folyamatábra szerinti C-alkilezést úgy hajtjuk végre, hogy először az (A) ketont - rendszerint in situ lítium-sóvá alakítjuk át. A reakcióban lényegében 1 mólegyenértéknyi erős, sztérikusan gátolt bázist, így lítium-diizopropil-amidot alkalmazunk és a reakciót rendszerint alacsony hőmérsékleten (pl. kb. -40 -80 °C-on, célszerűen szárazjég/aceton fürdő hőmérsékletén) végezzük.

A sót ezután az alkilezőszerrel, előnyösen a nagy reakcióképességű jodiddal reagáltatjuk, rendszerint mólfeleslegben, hexametil-foszfor-amid mólfeleslege jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (pl. kb. 0-40 °C-on). Az utóbbi reagenseket célszerűen a hideg lítiumsó oldathoz adjuk és a reakció előrehaladásával a

HU 209 292 B hőmérsékletet hagyjuk a szobahőmérsékletnek megfelelő értékre emelkedni.

A só előállítását és az alkilezési reakciót rendszerint ugyanabban a reakcióra nézve közömbös oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) végezzük. A szakember számára nyilvánvaló (1. fent), hogy az alkilező reagensben jelen levő szabad hidroxi- vagy karboxil-csoportok védett alakban kell hogy jelen legyenek.

Az 1. és 2. folyamatábrán szereplő katalitikus hidrogénezési átalakításokat (debenzilezés, H₂-addíció a kettős kötésre) a szokásos körülmények között végezzük, általában a reakcióra nézve közömbös oldószerben, előnyösen nemesfém katalizátor, mérsékelt hőmérsékleti körülmények (pl. kb. 0-70 ’C) és hidrogénnyomás (pl. kb. 1-10 atmoszféra) alkalmazásával.

Egyes esetekben kívánatos lehet magasabb nyomások alkalmazása, az ilyen mérsékelt nyomások azonban lehetővé teszik a kevésbé bonyolult és drága berendezés alkalmazását.

Megfelelő nemesfém katalizátor pl. a platina, palládium, rénium, ródium vagy ruténium - akár hordozóval, akár hordozó nélkül -, valamint ezek ismert katalitikus vegyületei, mint az oxidok, kloridok stb. A megfelelő katalizátor hordozók közé tartozik pl. a szén, a szilícium és a bárium-szulfát. A katalizátorokat előállíthatjuk előzetesen vagy in situ képezhetjük oly módon, hogy a katalitikus vegyület egy megfelelő sóját elő-redukáljuk.

A kitüntetett katalizátorokra példák a következők: 5%-os palládium/szén, 5%-os platina/szén, 5%-os ródium/szén, platina-klorid, platina-oxid és ruténium-oxid. A jelen esetben a leginkább kitüntetett a palládium/szén.

A találmány szerinti hidrogénezésben általában megfelelő oldószerek pl. a rövid szénláncú alkanolok, az etil-acetát és a tetrahidrofurán.

Az 1. folyamatábrán szereplő metil-étereket - (C) képletű vegyületek - ugyancsak a szokásos módszerekkel deblokkoljuk a megfelelő fenol-származék előállítására. így pl. használhatunk cc. HBr-t vagy BBr₃-t; mindkét alkalmazásra a következőkben példát mutatunk be.

A 2. folyamatábrán szereplő fenolos alkilezési reakció szokásos nukleofil helyettesítési reakciót képvisel. Ezeket a helyettesítéseket általában egy olyan bázis jelenlétében hajtjuk végre, amely megfelelően erős ahhoz, hogy a helyettesítő fenolt, alkoholt vagy tiolt sóvá alakítsa át. A bázist olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely legalábbis elég ahhoz, hogy semlegesítse a melléktermékként képződő savat (HX², HBr).

Olyan szubsztrátumok esetében, amelyek egy alifás alkohol csoportot tartalmaznak - ilyen pl. egy (IVa) általános képletű vegyület, amelyben Y² jelentése H és Y¹ jelentése -OH - az e csoportot az anionná átalakítani képes erősségű bázist általában max. akkora menynyiségben alkalmazzuk, amely a savasabb fenol sóvá való átalakításához elégséges.

Ha bármelyik reagens olyan savasságú csoportot tartalmaz, amely hasonló a nukleofil helyettesítő vegyület savasságához vagy nagyobb annál, az ilyen potenciálisan interferáló csoportokat előnyösen védett formában alkalmazzuk (pl. egy heteroaromás fenolos csoportot metoxi- vagy benzil-oxi-, egy karboxil-csoportot metil- vagy benzil-észter alakban). A védőcsoportok hidrolízissel vagy hidrogenolízissel távolíthatók el, a leírásban máshol részletezett módszerek szerint.

A találmány szerinti nukleofil helyettesítéseket a reakcióra nézve közömbös oldószerben hajtjuk végre, előnyösén olyanban, amelynek savassága kisebb, mint a helyettesítő fenolé, alkoholé vagy merkaptáné. Leginkább kitüntetettek a poláris, aprotikus oldószerek, pl. a dimetil-formamid vagy az aceton, és a két reagens közül a könnyebben hozzáférhetőbből mólfelesleget alkalmazunk. A hőmérséklet nem kritikus, pl. kb. 1070 °C rendszerint megfelelő, és a legegyszerűbb a szobahőmérséklet alkalmazása.

Egy előnyös foganatosítási mód esetében a fenolt, alkoholt vagy merkaptánt irreverzíbilisen átalakítjuk az anionná egy bázis, pl. nátrium-hidrid alkalmazásával. Más kitüntetett foganatosítási módok esetében bázisként K₂CO₃-at alkalmazunk NaI jelenlétében, avagy bázisként Cs₂CO₃-at veszünk, CsI jelenlétében.

A 2. folyamatábrán szereplő „redukciós” reakciók során a ketont szekunder alkohollá kell redukálnunk. Ehhez számos szelektív reagens áll rendelkezésre. Ha nincs jelen más olyan csoport, amely LiAlH₄-del redukálható (mint pl. a karboxil-, metoxi-karbonil-csoport), az említett reagens megfelel erre a célra.

Ha viszont ilyen redukálható csoportok vannak jelen, előnyben részesítjük redukálószerként NaBH₄ alkalmazását.

A redukciót ezekkel a hidridekkel mindkét esetben általában a reakcióra nézve közömbös oldószerben (így a LíA1H₄ esetében tetrahidrofuránban, a NaBH₄ esetében metanolban vagy metanol/tetrahidrofurán elegyben) végezzük. A hőmérséklet egyik esetben sem kritikus. Általában kielégítő eredmények érhetők el kb. 0-50 ’C-on és előnyben részesítjük a szobahőmérsékletet.

Ez a redukciós lépés cisz- és transz-izomerek elegyének előállítására nyújt lehetőséget - amint ezt a (Π) és (III) ábrán jelezzük - és ezen hidrides redukció során általában ez az eredmény figyelhető meg. Ha ezen izomerek közül valamelyik előállítását különösen előnyben részesítjük, rendszerint találhatunk olyan redukciós módszert és olyan reakciókörülményeket, amelyek elősegítik a keresett izomer keletkezését.

A cézium-klorid jelenlétében végzett NaBH₄-es redukció pl. általában a cisz-izomer jóval nagyobb mennyiségben való keletkezését eredményezi. A katalitikus hidrogénezés ugyancsak egy általában alkalmazott, hasznos redukciós módszer. Ezt gyakran az előbbiekben leírtaknál valamivel extrémebb körülmények között végezzük (pl. hosszabb reakcióidő, magasabb katalizátor-koncentráció, magasabb hőmérséklet és/vagy magasabb nyomás).

A hidrogénezést előnyösen az (V) általános képletű és ehhez hasonló szubsztrátumon végezzük, amely nem tartalmaz más, könnyen hidrogénezhető csoportot. A Pd/C katalizátor hajlamos arra, hogy kitüntetetten a

HU 209 292 B cisz-izomer keletkezését segítse elő. A katalizátor és a körülmények megfelelő megválasztásával azonban ez a tendencia módosítható vagy éppen meg is fordítható.

Ha az előbbi redukció során cisz- és transz-izomer egyaránt keletkezik, ezek általában a szokásos kémiai módszerekkel (pl. szelektív vagy frakcionált kristályosítás, kromatográfia stb.) választhatók szét.

Azok az (I) vagy (IVa) általános képletű ketonok, amelyekben Y és Y¹ karbonil-csoportot képez, az alfahelyzetben (a karbonil-csoporthoz képest) egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, tehát racém vegyületek, amelyek optikailag aktív enantiomerekre rezolválhatók. Ez pl. úgy történhet, hogy a racemátot díasztereomer sókká alakítjuk egy optikailag aktív sav segítségével, majd a sókat általában frakcionált kristályosítási eljárással szétválasztjuk. Egy másik megoldás szerint, ha a szubsztrát karboxil-csoportot tartalmaz, egy optikailag aktív szerves aminnal képezzük a diasztereomer sókat.

Optikai aktivitás létrehozható oly módon is, hogy egy optikailag aktív reagenst használunk abban a lépésben, amely az aszimmetrikus szénatom kialakulásához vezet. Pl. a hidrogénezési lépésben alkalmazhatunk egy optikailag aktív Wilkinson-típusú katalizátort, vagy optikailag aktív hordozón egy nemesfém katalizátort. Az optikailag aktív ketonok előállíthatok egy optikailag aktív alkohol szokásos módon végzett reoxidációjával - pl. Jones-oxidációval - is, amint azt a következőkben leírjuk.

Azok az (I) és (IVa) általános képletű hidroxi-vegyületek, amelyekben Y jelentése hidrogénatom és Y* jelentése -OH, 2 ilyen aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak; ez 2 racemátnak és 4 optikailag aktív vegyületnek felel meg.

Az egyik ilyen racemát az előbbiekben említett cisz-izomer, a másik pedig a transz-izomer. Ezek a racemátok enantiomer-párrá rezolválhatók, diasztereomer sókon keresztül, amint azt az előbbiekben leírtuk. Kitüntetett módon azonban a racém alkoholt a megfelelő diasztereomer észterré vagy uretánná alakítjuk át, egy optikailag aktív sav vagy izocianát alkalmazásával.

Ezek a kovalens kötésű származékok általában többféle szétválasztási eljárásnak (pl. kromatográfiának) vethetők alá, mint a diasztereomer sók. Ezeket a diasztereomer észtereket az alkoholból és az optikailag aktív savból a szokásos eljárásokkal állítjuk elő. Ezek a módszerek általában magukban foglalják a sav aktiválódását, pl. savklorid, egy klórhangyasav-alkilészterrel képezett vegyes anhidrid vagy egy dehidratáló kapcsoló reagens, pl. diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával. Ebben az esetben kitüntetett optikailag aktív sav az

S-O-acetil-mandulasav. Miután a kapott diasztereomer észtereket szétválasztottuk - pl. kromatográfiás módszerekkel -, a szokásos módon (pl. vizes savval vagy vizes bázissal) hidrolízist végzünk az enantiomerek, az optikailag aktív alkoholok előállítására.

A találmány szerinti prodrug észtereket hasonló módszerekkel állítjuk elő, mint amelyeket az előbbiek szerint az észterek szintézisére alkalmaztunk. Az alfaaminosavakkal képezett észtereket (ideértve a természetes L-aminosavakat is) általában olyan megfelelő aminosavból állítjuk elő, amelyben az alfa-amino-csoport, a helyettesítő -NH₂ vagy -NH csoportok (pl. lizin, omitin, arginin, hisztidin, triptofán), hidroxi-csoportok (szerin, homoszerin, treonin, tirozin), merkaptocsoportok (cisztein) és a helyettesítő karboxil-csoportok (glutaminsav, aszparaginsav) védett formában (pl. Ν-benziloxi-karbonil-, O- és S-benzil-védőcsoporttal ellátva) fordulnak elő. A védőcsoportokat egy további lépésben általában katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el.

Hasonló módon azoknak az észtereknek az esetében, amelyek primer vagy szekunder amino-helyettesítőket tartalmaznak, védett amino-csoportokat tartalmazó savakat kapcsolunk. Nem szükséges ilyen védelem természetesen azoknak a savaknak az esetében, amelyek tercier amino-helyettesítőket tartalmaznak.

Végül a karboxil-csoporttal helyettesített észtereket legegyszerűbben a (VI) általános képletű gyűrűs anhidridekből állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitásával kapcsolatban előre kell bocsátanunk a következőket. Ismeretes, hogy emlősökben az arachidonsav két különböző úton alakul át az anyagcserében. Az egyik út prosztaglandinokhoz és tromboxánokhoz, a másik különböző oxidációs termékek keletkezéséhez vezet. Ez utóbbiakat leukotriéneknek nevezzük és betű/szám kombinációkkal különböztetjük meg (pl. B4, C4 és D4).

Ennek az oxidatív útnak az első lépése az arachidonsav oxidációja az 5-lipoxigenáz enzim hatására. Ez az az enzim, amelyet a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek blokkolnak és így blokkolják valamennyi leukotrién szintézisét is. Ez önmagában biztosít egy olyan mechanizmust, amely elégséges a találmány szerinti vegyületek hasznosságának alátámasztására a következő betegségek kezelésében vagy megelőzésében:

- asztma (amelynek esetében az LTC4 és az LTD4 mediátorként ismert),

- artritisz (amelynek esetében az LTB4 a gyulladás kialakulásában közvetítő szerepet játszik),

- pszoriázis (amelyről ismert, hogy az LTB4 mediátor szerepet játszik),

- fekélyek (amelyek esetében az LTC4 és az LTD4 mediátornak tekinthető) és

- színinfarktus (amelyben az LTB4 mediátorként ismert).

A találmány szerinti vegyületek leukotrién D4 antagonizáló általános képességének alapja ez az enzimgátló aktivitás (ez az antagonizálás az LTD4 receptorok blokkolásában nyilvánul meg). A találmány szerinti vegyületek általában a leukotrién B4-et is antagonizálják. A leukotriénekre vonatkozóan Bailey et al. cikkére hivatkozunk (Ann. Reports Med. Chem. 17, p. 203217, 1982).

Az (I) általános képletű vegyületek in vitro aktivitását a következőképpen vizsgáljuk.

Egyrétegű alakban fenntartott RBL-1 sejteket 1 vagy 2 napon át rázott tenyészetben szaporítunk

HU 209 292 B

Eagle-f. Minimum Essential Medium-ban, amely Earl-f. sókat és antibiotikum/antimikotikum oldattal kiegészített 15%-os borjúembriószérumot (GIBCO) tartalmaz. A sejteket egyszer mossuk RPMI 1640-nel (GIBCO) és újra szuszpendáljuk - 1x10 sejt/ml sűrűségig - RPMI 1640-nel, amely 1 μΜ glutationt tartalmaz. 0,5 ml sejtszuszpenziót 30 °C-on 10 percen át inkubálunk 0,001 ml dimetil-szulfoxidos gyógyszer-oldattal. A reakciót úgy indítjuk meg, hogy egyidejűleg 0,005 ml ¹⁴C-arachidonsav-oldatot (etanolban) és 0,002 ml dimetil-szulfoxidos A23 187 oldatot adagolunk; a végkoncentráció 5,0, ill. 7,6 μΜ. 5 percen át 30 °C-on végzett inkubálás után a reakciót 0,27 ml 100:0,3 acetonitril: ecetsav elegy hozzáadásával leállítjuk és a reakcióelegyet centrifugáljuk.

A termék elemzését HPLC-vel, 0,2 ml tisztított felülúszó injektálásával végezzük. A radioaktív termékek szétválasztására radiális PAX CN oszlopot (belső átmérő 5 mm; Waters) alkalmazunk. Oldószerként acetonitril/víz/ecetsav (0,1%) rendszert alkalmazunk, lineáris acetonitril grádienssel (35-70%) 15 perc alatt, 1 ml/perc áramlási sebesség mellett. A kvantitatív meghatározást Berthold Radioctivity Monitorral végezzük, amely beépített integrátorral és egy 0,2 ml-es átfolyó cellával van ellátva; ebben 2,4 ml/perc Omnifluor (NEN) keveredik az oszlopról kilépő folyadékkal.

Az egyes termékekre vonatkozó integrációs egységeket az összes integrációs egység %-ában számítjuk ki és az átlagos kontroll szinttel hasonlítjuk össze. Az eredményeket a „kontroll %-a” alakban fejezzük ki és a hatóanyag-koncentráció logaritmusával szemben vesszük fel. Az IC₅₀ értékeket grafikai becslés alapján határozzuk meg.

A leukotrién D4 (LTD4) receptor teszttel a vegyület azon képességét határozzuk meg, hogy tengerimalac tüdő membránokon versenyez a radioaktív LTD4-gyel a specifikus LTD4 receptor helyekért. Ennek a vizsgálatnak a során közönséges 3-4 hetes tengerimalacokat a szokásos körülmények között akklimatizálunk, mielőtt leölnénk ezeket.

Az állatok kora max. 24-31 nap. A tengerimalacokat a nyak hátsó részére mért ütéssel elkábítjuk és a nyaki artéria átvágásával elvéreztetjük. Megnyitjuk a mellüreget és kiemeljük a tüdőket, amelyeket 50 mM pH=7,0 Trisz-pufferrel öblögetünk és tiszta pufferbe helyezünk. Ennek és valamennyi további műveletnek a során az előállítás teljes folyamata alatt minden szövetet és puffért jégen tartunk és minden centrifugálási műveletet 4 °C-on végzünk. A bronchusokat és a kötőszövetet eltávolítjuk a tüdőkről.

A szövetet lemérjük és 50 ml-es polikarbonát csövekbe helyezzük, amelyek puffért tartalmaznak. Az arány: 1 g szövet/3 ml puffer. A szövetet Tekmar Tissumixer segítségével homogenizáljuk, 30 percen át teljes sebességgel és Sovall SS-34 rotorban centrifugáljuk 3250 ford./perc mellett, 15 percen át. A felülúszót 19000 ford/perc sebességgel centrifugáljuk, 10 percen át. A kapott pelletet újra szuszpendáljuk pufferben, a Tissumixerrel, átlagos sebességgel (75-ös helyzet), 10 másodpercen át. A kapott szuszpenziót ismét centrifugáljuk 19000 ford./perc mellett, 10 percen át. A kapott pelletet a Tissumixerrel kis sebességgel (50-es helyzet) újra szuszpendáljuk, 10 másodpercen át, 1 ml puffer/g kiindulási szövet koncentráció mellett.

Ezt a végső szuszpenziót 4 °C-on kevertetjük, majd polipropilén kémcsövekbe töltjük szét és -70 °C-on tároljuk. Egy 12x75 mm-es polistirol kémcsőbe a következőket mérjük be:

(1) 25-25 μΐ a következő oldatok valamelyikéből:

A) dimetil-szulfoxid (a teljes kötődés meghatározására)

B) 1 μΜ LTD4 (a nem-specifikus kötődés meghatározására)

C) 30 nanoM-100 μΜ vegyület, dimetil-szulfoxidban oldva (2) 0,025 ml 3H-LTD4 (fajlagos aktivitás 3060 Ci/mmól), 50 mM pH=7,0 Trisz-pufferben, amely 10 μΜ L-ciszteint tartalmaz (1200015 000 cpm/0,025 ml) (3) 0,2 ml hígított membrán-készítmény (1 mg/ml).

(A készítményt 50 μΜ Trisz-puffer és MgCl₂ elegyében úgy hígítjuk, hogy 200 μΐ fehérjében 10 μΜ MgCl₂ koncentrációt érjünk el).

A reakcióelegyeket tartalmazó kémcsöveket 30 percen át 25 °C-on inkubáljuk. Ekkor mindegyik kémcsőbe 4 ml hideg Trisz-puffert (10 μΜ MgCl₂-dal) adagolunk. A kémcsövek tartalmát gyorsan leszűrjük, Whatman GF/C szűrőn át, Yeda-f. szétválasztó berendezésen. A szűrőt háromszor mossuk 4-4 ml TriszMgCl₂ pufferrel. A szűrőt ezután szcintillációs fiolába visszük át. Tartalmához ultrafluor szcintillációs folyadékot adunk. A fiolát lezárjuk, örvény-kevertetésnek tesszük ki és 3 órán át számláljuk a radioaktivitást. A %-os fajlagos kötődést a következő képlet segítségével számítjuk ki:

%-os fajlagos kötődés = (X-NSB)/(TB-NSB), ahol

X= minta cpm,

NSB = nem specifikus kötődés cpm,

TB = összes kötődés cpm.

A %-os fajlagos kötődést a vegyület koncentrációja függvényében ábrázoljuk. IC₅₀ az a koncentráció, amelyen 50%-os fajlagos kötődés (SB) következik be. A Ki értéket a következő képlet alkalmazásával számítjuk ki:

Ki= (IC_5O)/(1 + (L/Kd), ahol

L= a hozzáadott ligandum koncentrációja (μΜ) = hozzáadott cpm/1 μΜ 3H-LTD4 cpm

Kd = 1 μΜ (disszociációs állandó)

A vizsgálandó vegyületek és a (3H)-LTD4 LTD4 receptorokon való kötődésért folytatott kompetíciója mérésére humán polimorfonukleáris leukocitákat alkalmazunk. Ebben a tesztben neutrofil anyagokat különítünk el heparinizált humán perifériális vérből (ennek mennyisége rendszerint 100 ml), Hypaque-Ficoll grádiens (sűrűség: 1,095 g/ml) alkalmazásával. A sejtek reszuszpendálására Hank-f. kiegyensúlyozott sóoldatot alkalmazunk (HBSS), amely 0,1 g/100 ml

HU 209 292 B szarvasmarha szérumalbumint (HBSS-BSA) tartalmaz.

Az egylépéses Hypaque-Ficoll technika a neutrofil anyagokat nagy tisztaságban (95% felett) eredményezi. A sejtek életképességét tripánkék festék kizárás alapján határozzuk meg (ennek 95%-nál nagyobbnak kell lennie). A neutrofil sejtek épségét (funkcióképesség szempontjából) a nitrokék-tetrazólium redukció alapján határozzuk meg (ennek 85%-nál nagyobb pozitivitást kell mutatnia).

A vizsgálandó vegyületeket 100 pM koncentrációban dimetil-szulfoxidban oldjuk. Ezeket az oldatokat 500-szorosra hígítjuk, HBSS-BSA alkalmazásával. A hígított mintát 0,5 ml-es mennyiségben visszük be a reakciócsőbe; így 100 pM hatóanyag-koncentrációt érünk el. Esettől függően 1-3 és 1-5 sorozat-hígítást készítünk és ezekből a hígításokból 0,5 ml-es mintát adunk az inkubációs kémcsőhöz.

12x75 mm-es boroszilikát kémcsövekbe (3H)LTD4-et - NEN: fajlagos radioaktivitás 180 Ci/mmólnál nagyobb; 0,005 ml absz. etanolban - mérünk be. Ezután hozzáadunk 0,5 ml (a fentieknek megfelelő) hatóanyag-oldatot. A kötődési reakciót 0,5 ml jéghideg neutrofil oldat hozzáadásával indítjuk meg (sejt-sűrűség 5xl0⁶ sejt/ml) és 4 °C-on 30 percen át folytatjuk. Az inkubálást Whatman GF/C üvegszűrőn való gyors szűréssel fejezzük be; így elkülönítjük a szabad és a kötött radioaktív ligandumot. A szűrőket háromszor mossuk 3 ml jéghideg HBSS-sel, szárítjuk, 4 ml ultrafluorba helyezzük és számláljuk.

A teljes kötődést úgy definiáljuk, mint a szűrőn jelen levő cpm-et (asszociált sejt) abban az esetben, ha radioaktív ligandumot inkubálunk neutrofilekkel, kompetitív ágens távollétében. A nem-specifikus kötődés akkor következik be, amikor a sejteket radioaktív ligandum + 1 pM nem-jelzett LTB4 hozzáadásával inkubáljuk. A specifikus kötődés a nem-specifikus kötődésre (cpm) tekintettel korrigált teljes kötődés (cpm).

Az egyes kémcsövekre kapott eredményt minden esetben korrigáljuk a nem-specifikus kötődés figyelembevételével. A radioaktív ligandum maximális kiszorítása felének megfelelő pontokat grafikus elemzéssel határozzuk meg féllogaritmikus diagram alapján, amelyen a specifikus kötődést (kompetitív anyag távollétében) a koncentrációval szemben tüntetjük fel.

Az (I) általános képletű vegyületek in vivő értékeléséhez ezeket az ún. PAF letalitás-vizsgálati eljárásnak vetjük alá.

Anyagok;

Egerek: CDI hímnemű egerek, kb. azonos tömeggel (kb. 26 g, 12 db/csoport)

Vivőanyag az orális hatóanyag adagoláshoz: EES (5% etanol, 5% emulphor, 90% sóoldat); ezt szobahőmérsékleten tároljuk

Hatóanyagok: A rutin-szűréshez 50 mg/kg arányt alkalmazunk. 20 mg hatóanyagot 4 ml EESben oldunk, ultrahang alkalmazásával ultrahang-fürdőben vagy Ten Broeck-őrlőben való őrléssel (ha erre szükség van a gyógyszer feloldásához). Ha az oldhatóság még ebben az esetben is problémát jelent, a hatóanyagot szuszpenzió alakjában használjuk.

Vivőanyag i. v. injekcióhoz: sóoldat, amely 2,5 mg/ml szarvasmarha szérum albumint (BSA, Sigma # A4378) és 0,05 mg/ml propranololt (Sigma # P0884) tartalmaz. Ezt naponta frissen kell elkészíteni és szobahőmérsékleten tartani.

Vérlemezeke aktiváló faktor (PAF): 10 pM koncentrációjú törzsoldatot készítünk úgy, hogy 1 mg PAF-t (Calbiochem # 429460) 0,18 ml etanolban oldunk. Ezt az oldatot -20 °C-on tároljuk és a felhasználás napján vivőanyaggal (1. az előbbieket) hígítjuk. Az alkalmazott PAF koncentrációt úgy állítjuk be, hogy 0,1 ml/10 g testtömeg mennyiségben injektálva a nem kezelt kontrollállatok kb. 80%át elpusztítsa. Ez az érték rendszerint kb. 0,028 g/kg (a törzsoldat 1-2034-szeres hígítása). Az oldatot üvegedényben készítjük el és üveg-fecskendőkkel adagoljuk, a PAF által való felületi adhézió minimálisra csökkentésére. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten tároljuk.

Pozitív kontroll: fenidont használunk, 25 mg/kg koncentrációban (ez közel az ED50 értéknek felel meg).

Módszer:

A PAF injektálása előtt 45 perccel az egereket orálisan kezeljük a hatóanyaggal, 0,1 ml/10 g testtömeg alkalmazásával. 35-40 perc múlva az állatokat hősugárzó lámpa alá helyezzük a farok-véna kitágítására, a PAF injekció bevitelére. A PAF-t 0,1 ml/10 g testtömeg mennyiségben i. v. injekcióval visszük be. Az exitus rendszerint 30 percen belül - olykor 60 perc után beáll.

Az eredményeket a kontrolihoz viszonyított %-os mortalitás alakban fejezzük ki. Mivel a vizsgálat láthatóan érzékeny az endogén katechol-aminokra (pl. a beta-antagonisták megvédik az egereket), e lehetséges probléma kiküszöbölésére propranololt adagolunk. Ugyancsak előnyös, ha az egereket a vizsgálat előtt hozzászoktatjuk a helyiséghez és a helyiség zaj-szintjét és hőmérsékletét mérsékelt és állandó értéken tartjuk. A hősugárzó lámpától való távolságot úgy kell beállítani, hogy ez az egér számára látható stressz nélkül tegye lehetővé az értágítást. Az egerek éheztetését kerülni kell.

Változatok:

1. Változtathatjuk az orális adagolás időpontját.

2. Az intravénás adagolást végezhetjük úgy, hogy a hatóanyagot és a PAF-t ugyanabban az oldatban és ugyanazzal a vivőanyaggal (1. az előbbieket) injektáljuk be. Az együttes injektáláshoz a PAF-t a fentiekhez képest kétszeres kívánt koncentrációban oldjuk BSAval és propranolollal, az előbbiekben leírtakhoz képest és a hatóanyagot a kívánt koncentráció kétszeresének megfelelő mennyiségben oldjuk ugyanebben a vivőanyagban. A két készítményt közvetlenül injektálás előtt keverjük össze, azonos térfogatban.

HU 209 292 B

Az asztma, artritisz, pszoriázis és gyomor-bélrendszeri fekélyek megelőzésében vagy kezelésében való felhasználás során emlősökben - ideértve az embert egy (I) általános képletű vegyületet 5-lipoxigenáz-gátló és/vagy leukotrién receptor blokkoló mennyiségben (kb. 0,5-50 mg/kg/nap) adagolunk, napi egy dózisban vagy elosztva a nap folyamán. Kitüntetettebb dózistartomány a 2-20 mg/kg/nap, bár egyes esetekben, az illetékes orvos megítélésétől függően a tágabb tartományon kívüli dózisokra lehet szükség.

A kitüntetett beviteli mód általában az orális, de egyes esetekben a parenterális bevitelt (pl. intramuszkuláris, intravénás, intradermális úton) részesítjük előnyben, pl. akkor, amikor az orális abszorpció a betegség következtében károsodott, vagy a beteg képtelen lenyelni a gyógyszert.

A találmány szerinti vegyületeket általában gyógyszerkészítmények alakjában visszük be, amelyek legalább 1 (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag vagy hígító mellett. Ezeket a készítményeket általában a szokásos módon készítjük ki, szilárd vagy folyékony vivőanyagok vagy hígítók felhasználásával, a kívánt beviteli mód függvényében.

Orális bevitelhez tablettákat, kemény vagy lágy zselatinkapszulákat, szuszpenziókat, granulátumokat, porokat stb. készítünk, míg parenterális bevitelhez injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat stb.

A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy annak részleteit korlátozónak tekintenénk.

1. példa

6-(2 -Kinolil)-metoxi-4-kromanon

10,0 g (0,0609 mól) 6-hidroxi-4-kromanon, 11,9 g (0,0670 mól) 2-kIór-metil-kinolin, 10,0 g (0,0670 mól) nátrium-jodid, 25,3 g (0,183 mól) kálium-karbonát és 200 ml aceton keverékét egy éjjelen át N₂ atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 17 óra múlva a reakcióelegy világosabbnak tűnik és TLC elemzés (10% etil-acetát/metilénklorid) arra mutat, hogy a kiindulási anyag teljesen átalakult egy valamivel kevésbé poláris termékké.

A keveréket lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 400 ml etil-acetátban felvesszük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban sötétbarna olajjá töményítjük be. Szilikagél oszlopon végzett tisztítással, az eluálást 10% etil-acetát/metilén-kloriddal végezve fehéres színű anyag alakjában kapjuk a cím szerinti terméket. Kitermelés: 15,3 g (82%), op.: 112-114 ’C; TLC (1:9 etil-acetát: metilénklorid): Rf 0,30.

2. példa

-Hidroxi-metilén-6-(2 -kinolil)-metoxi-4-kromanon

Az előző példa cím szerinti termékéből 7,00 g-ot (0,0229 mól) és fölös mennyiségű etil-formiátot (35 ml) 80 ml toluolban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 5 perc alatt, részletekben hozzáadunk 2,2 g (0,0458 mól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót. A sárgászöld anyagot szobahőmérsékleten 5 percen át kevertetjük, majd a reakció megindításához 2 csepp etanolt adagolunk. 5 percen belül a keverék vöröses narancsszínűvé válik, gázfejlődés közben és enyhén exoterm reakció megy végbe. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük; ekkor a TLC (5% metanol/metilén-klorid) azt jelzi, hogy a kiindulási anyag teljesen átalakult egy polárisabb termékké.

A reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, 2 N HCl-lel pH=5-re állítjuk be és 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban pépszerű sárga szilárd anyaggá töményítjük be. Ezt többször eldörzsöljük hexánnal az ásványolaj eltávolítására. 85%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti terméket.

TLC (1:19 metanol: metilén-klorid): Rf 0,40.

3. példa

-Diazo-6-(2-kinolil )-metoxi-4 -kromanon

Az előző példa cím szerinti termékét (7,60 g; 0,023 mól) és 6,4 ml (0,046 mól) száraz trietil-amint 100 ml száraz metilén-dikloridban oldunk -30 °C-on (szárazjég/aceton fürdő). Ehhez az oldathoz 20 perc alatt, csepegtetve hozzáadjuk 4,5 g (0,023 mól) tozilazid 25 ml metilén-dikloriddal elkészített oldatát.

A reakcióelegyet hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni (egy éjszaka alatt, kevertetés közben). 18 óra múlva a TLC (20% etil-acetát/metilén-klorid) arra mutat, hogy a kiindulási anyag teljesen eltűnt és egy kevésbé poláris termék képződött.

A keverékhez 100 ml 1 N NaOH-t adunk és 10 percen át kevertetjük. Sóoldattal való kezelés után a rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteghez 200 ml etilacetátot adunk. A metilén-kloridot ezután vákuumban eltávolítjuk. Az etil-acetátot maradékot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Sötétsárga szilárd anyag alakjában a cím szerinti terméket kapjuk.

Kitermelés: 6 g (90%); TLC (1:4 etil-acetát: metilénklorid): Rf 0,27.

4. példa

3-Ciklohexil-oxi-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanon

Az előző példa cím szerinti termékét (1,50 g; 4,53 mmól) és 1,7 ml (16,4 mmól) ciklohexanont 25 ml száraz toluolban 70 °C-on szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 5 mg ródium(II)acetát dimert adunk. A reakció során gyorsan nitrogén fejlődik és a szuszpenzió homogénné válik. TLC elemzés (20% etil-acetát/metilén-klorid) arra mutat, hogy egy kevésbé poláris termék képződik és csak nyomokban marad vissza kiindulási anyag.

A rekacióelegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot 100 ml etil-acetátban felvesszük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük, borostyánszínű olaj kiválása mellett. Oszlopkromatográfiát végzünk szilikagélen (eluálószer: 10% etil-acetát/metilén-klorid). Sárga maradék alajában kapjuk a cím szerinti terméket.

HU 209 292 B

Kitermelés: 0,59 g (32%); TLC (1: 4 etil-acetát: metilén-klorid): Rf 0,68.

IR (KBr): 2940, 1700,1490 cm'¹.

MS (m/e): 403,1780 (M⁺)

Ha a ciklohexanol helyett oktil-merkaptánt alkalmazunk, ezt az eljárást 3-oktil-tio-6-(2-kinolil)-metoxi4-kromanon előállítására használhatjuk fel.

5. példa cisz- és transz-3-CiklohexiToxi-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanol

Az előző példa cím szerinti termékét (580 mg; 1,44 mmól) 30 ml metanolban oldjuk és az oldathoz 05 °C-on 56 mg (1,45 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet kevertetés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 1 óra múlva a TLC (20% etilacetát/metilén-klorid) arra mutat, hogy akiindulási anyag teljes mértékben átalakult két polárisabb termékké.

Az elegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Sárgásfehér szilárd anyagot kapunk. Szilikagél oszlopon végzünk kromatográfiát (eluálószer 20% etil-acetát/metilén-klorid); így sárga hab alakjában kapjuk a kevésbé poláris cisz-terméket és világossárga olaj alakjában a polárisabb transz cím szerinti terméket (30 mg).

Összkitermelés: 82%.

A cisz-izomert toluol/hexán elegyből átkristályosítva 417 mg sárgásfehér tűkristályos anyagot kapunk, op.: 127-130 °C. A transz-izomert hexánnal dörzsöljük el; így 11 mg fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 63-65 °C.

Cisz-izomer

IR (KBr): 1500, 2940 cm¹.

MS (m/e): 405, 1922 (M⁺)

Elemzési eredmények: a C₂₅H₂₇NO₄ képletre számított: C 74,05 H6,71 N 3,45% talált: C 74,07 H 6,69 N 3,38%.

Transz-izomer

IR (KBr): 1495, 1940 cm'¹.

MS (m/e): 405,1980 (M⁺)

Ugyanezzel a módszerrel az előző példában szereplő 3-oktil-tio-analógot cisz- és transz-3-oktil-tio-6-(2kinolil)-metoxi-4-kromazol keverékévé alakíthatjuk át.

6. példa

3-(l -Metil-etoxi )-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanon A 4. példa szerinti eljárással a 3. példa cím szerinti termékét (1,12 g) izopropil-alkohollal a cím szerinti termékké alakítjuk át.

Kromatografálás után kitermelés: 1,48 g (81%); op.: 85 °C.

TLC (1:9 etil-acetát: metilén-klorid): Rf 0,35.

7. példa cisz- és transz-3-(l-Metil-etoxi)-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanol

Az 5. példa szerinti eljárással az előző példa cím szerinti termékét (1,38 g) a cím szerinti termékké alakítjuk át.

Kromatografálás után:

Cisz-izomer:

I, 19 g (86%), op.: 116-118 °C; kevésbé poláris.

IR (KBr): 1490 cm'¹

MS (m/e): 365,1360 (M⁺)

Elemezést eredmények: a C₂₂H₂₃NO₄ képletre számított: C 72,31 H6.34 N3,83% talált: C 71,95 H6.01 N3,76%

Transz-izomer

0,09 g; op.: 102-103 °C, polárisabb.

IR (KBr): 1500 cm'¹.

MS (m/e): 365,1360 (M⁺)

8. példa

2-Butil-3,4-dihidro-7-metoxi-l(2H)-naftalenon 4,37 ml (31,2 mmól) diizopropil-aminból és

II, 9 ml (29,8 mmól) 2,5 M n-butil-lítiumból 28 ml tetrahidrofuránban lítium-diizopropil-amidot állítunk elő. Ennek -78 °C-ra hűtött oldatához lassan, 15 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, amely 5,00 g (28,4 mmól) 3,4-dihidro-7-metoxi-l(2H)-naftalenont tartalmaz 10 ml tetrahidrofuránban. A kapott reakcióelegyet 10 percen át -78 °C-on kevertetjük. A hűtőfürdőt ekkor leváltjuk egy 0 °C hőmérsékletű jeges-vizes fürdővel és azonnal ezt követően gyorsan hozzáadunk az oldathoz 3,98 ml (35 mmól) n-butil-jodidot. Ezután 10,4 ml (60 mmól) hexametil-foszforamidot adagolunk és a kapott oldatot 2 órán át 25 °C-on kevertetjük.

A reakcióelegyet hozzáadjuk 200 ml telített ammónium-klorid oldat és 300 ml éter elegyéhez. A szerves réteget elkülönítjük, 200 ml telített ammónium-klorid oldattal mossuk, majd 200 ml telített nátrium-klorid oldattal is mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és olajjá pároljuk be. Ezt oszlopkromatográfiával tisztítjuk 250 g szilikagélen. Az eluálást 5% éter/hexán eleggyel végezzük. Olaj alakjában 1,6 g (24%) cím szerinti terméket kapunk.

‘H-NMR (CDC1₃, delta, ppm): 0,92 (széles t, -CH₃),

1,1-2,7 (m, 9H), 2,87 (m, =CH₂), 3,80 (-OCH₃),

7,0 (m, 2ArH), 7,41 (d, J=2 Hz, ArH)

9. példa

2-Butil-3,4-dihidro-7-hidroxi-l(2H)-naftalenon

19.1 g (82,4 mmól), az előző példa szerint előállított cím szerinti terméket 77 ml jégecet és 77 ml cc. hidrogén-bromid keverékében visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forralunk, miközben kevés (kb. 30 ml) desztillátumot fogunk fel. A reakcióelegyet lehűtjük, 1 liter jéghideg vízbe öntjük és 3x200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 1 liter vízzel és 500 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olaj állás közben megszilárdul.

17.2 g (96%) cím szerinti terméket kapunk. Hideg éter/hexán elegyből végzett átkristályosítás után op.: 55-58 °C.

IR (CHC1₃): 3352, 3580, 1671 cm'¹.

‘H-NMR (CDC1₃, delta, ppm): 0,90 (m, -CH₃), 1,1—

2,7 (m, 9H), 2,90 (m, =CH₂), 7,1 (m, 2ArH), 7,75 (széles s, lArH)

HU 209 292 B

Elemzési eredmények: a C₁₄H₎₈O₂ képletre számított: C 77,03 H8,31% talált: C 77,25 H 8,25%.

10. példa

2-Butil-3,4-dihidro-7-(2-kinolil)-metoxi-l(2H)-naftalenon

4,35 g (20,0 mmól), az előző példa szerint előállított cím szerinti terméket, 4,27 g (20,0 mmól) 2-klórmetil-kinolin-hidrokloridot, 16,3 g (50 mmól) céziumkarbonátot és 200 mg (0,769 mmól) cézium-jodidot 43 ml acetonban 21 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, 43 ml éterrel hígítjuk és szűrjük.

A szűrletet bepároljuk; így olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítunk 120 g szilikagélen, az eluálást diklór-metánnal végezve. Olaj alakjában 5,55 g cím szerinti terméket kapunk. Ezt a tisztított olajat hexánnal való eldörzsöléssel kristályosítjuk.

3,22 g (45%) kristályos terméket kapunk, op.: 4951 °C.

MS (m/e): 359 (M⁺), 303,142 és 115

IR (CHC1₃): 1670, 1600,1568 cnr¹ ‘H-NMR (CDCI3, delta, ppm): 0,90 (m, -CH₃), 1,12,7 (m, 9H), 2,85 (m, =CH₂), 5,34 (s, -OCH₂-) és

7,1-8,2 (m, 9ArH)

Elemezési eredmények: a C₂₄H₂₅NO₂ képletre számított: C 80,18 H7,01 N 3,90% talált: C 80,44 H7,08 N 3,76%.

11. példa cisz- és transz-2-Butil-1,2,3,-4-tetrahidro-7-(2-kinolil)-metoxi-l -naftol

2,00 g (5,57 mmól), az előző példa szerint előállított cím szerinti terméket 40 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0 °C-on hozzáadunk 1,26 g nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on kevertetjük, majd forgó bepárlón betöményítjük. A maradékot éter és telített NaCl oldat elegyében oldjuk.

A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így egy olajat kapunk, amelyet közepesnyomású folyadékkromatográfiával tisztítunk szilikagélen. Az eluálást 1:3 éter:toluol eleggyel végezzük. Az eluálás sorrendjében 1,0 g (50%) cisz-izomert és 770 mg (38%) transz-izomert kapunk, mindkettőt olajként. Mindkét izomert éter/hexán elegyből kristályosítjuk.

Cisz-izomer

Op.: 78,5-80 °C

MS (m/e): 361 (M⁺), 342,286, 143, 142, 115 IR (CHCI3): 3590, 3400,1609, 1600, 1572 cm’¹ ‘H-NMR (CDClj, 300 MHz, delta, ppm): 0,89 (t,

J=7 Hz, -CH₃), 1,2-1,7 (m, 9H), 2,55-2,82 (m, =CH₂), 4,53 (d, J=4,0 Hz, =CH-), 4,73 (-OH),

5,33 (s, -CH₂O-), 6,85 (dd, J-8,2 Hz, ArH), 6,98 (m, 2ArH), 7,49 (dd, J=8,8 Hz, ArH), 7,62 (d,

J= 8 Hz, ArH), 7,68 (dd, J=8,8 Hz, ArH), 7,77 (d,

J = 8 Hz, ArH), 8,03 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,13 (d,

J=8Hz, ArH)

Elemzési eredmények: a C₂₄H₂₇NO₂ képletre számított: C 79,74 H 7,53 N 3,87% talált: C 79,44 H7,42 N3,81%

Transz-izomer

Op.: 70-72 °C

MS (m/e): 361 (M⁺), 286,143, 142,115

IR (CHC1₃): 3580, 3435,1605,1600,1575 cm’¹ ‘H-NMR (CDC13, 300 MHz, delta, ppm): 0,87 (t, J = 8 Hz, -CH3), 1,1-1,8 (m, 8H), 1,97 (m, 1H), 2,66 (m, =CH₂), 4,32 (t, J = 6,98 Hz, =CH-), 5,33 (s, -OCH₂-), 6,83 (dd, J - 8,2 Hz, ArH), 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,15 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,63 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,66 (dd, J - 8,8 Hz, ArH), 7,77 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,03 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,13 (d, J = 8 Hz, ArH)

Elemzési eredmények: a C₂₄H₂₇NO₂ képletre számított: C 79,74 H7,53 N3,87% talált: C 79,38 H7.42 N3,79%

72. példa

Diasztereomer transz-2-butil-1,2,3,4-tetrahidro-7(2-kinolil)-metoxi-l-naftil-R-O-acetil-mandulasavészterek

764 mg (2,12 mmól), az előző példa szerint előállított cím szerinti transz termék 0 °C-os oldatához, amely 493 mg (2,54 mmól) (R)-(-)-O-acetil-mandulasavat és 305 mg (2,5 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint tartalmaz 4 ml diklór-metánban, hozzáadunk 480 mg (2,32 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. 5 perc múlva a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni és 3 órán át 25 °C-on kevertetjük.

A képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet olajjá pároljuk be, amelyet közepesnyomású folyadékkromatográfiával tisztítunk szilikagélen. Az eluálást 25-50%-os éter/hexán elegyével végezzük. Az elúció sorrendjében a cím szerinti diasztereomer A és B terméket kapjuk. Ezeket éter/hexán elegyből kristályosítjuk. 436 mg (39%) A diasztereomert és 466 mg (41%) B diasztereomert kapunk.

A diasztereomer; op.: 93-94 °C

Ή-NMR (CDC1₃, 300 MHz, delta, ppm): 0,86 (t, J = 7 Hz, -CH₃), 1,1-2,1 (m, 9H), 2,18 (s,

CH₃CO-), 2,66 (m, -CH₂-), 4,98 (AB sáv,

-OCH₂-), 5,75 (d, J = 6 Hz, -CH-), 5,88 (s, =CH-), 6,34 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,77 (dd,

J = 8,2 Hz, ArH), 6,93 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1-7,6 (m, 7ArH), 7,71 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,81 (d,

J = 8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,16 (d,

J = 8 Hz, ArH)

B diasztereomer: op.: 70-81 °C ‘H-NMR (CDC1₃), 300 MHz, delta, ppm): 0,72 (t, J = 7 Hz,-CH₃), 0,8-1,9 (m, 9H), 2,18 (s,

CH₃CO-), 2,63 (m, -CH₂-), 5,31 (AB sáv,

-OCH₂-), 5,77 (d, J=6 Hz, =CH-), 5,87 (s, =CH-), 6,85 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,93 (d,

J=2 Hz, ArH), 6,95 (d, J=8 Hz, ArH), 7,3 (m,

2ArH), 7,45 (m, 2ArH), 7,67 (m, 2ArH), 7,79 (d,

J=8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,15 (d,

J=8Hz, ArH)

HU 209 292 B

13. példa (-)-transz-2-Butil-l ,2,3,4-tetrahidro-7-(2-kinolil)metoxi-1 -naftol

405 mg (0,75 mmól), az előző példa szerint előállított A diasztereomert és 832 mg (6,03 mmól) vízmentes kálium-karbonátot 6,25 ml metanol, 6,25 ml tetrahidrofurán és 1,5 ml víz elegyében 15 órán át 25 °C-on kevertetünk. A reakcióelegyet ezután hozzáadjuk 100 ml telített nátrium-klorid oldathoz és 3x30 ml éterrel extraháljuk.

Az egyesített éteres kivonatokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és olajjá pároljuk be. Ezt az olajat éter/hexán elegyből kristályosítjuk. 160 mg (59%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 59-61 °C.

[alfa] 0=-26,3° (CH₃OH, c = 0,001) 'H-NMR (CDClj, 300 MHz, delta, ppm): 0,89 (t,

J = 7 Hz, -CH₃), 1,1-2,1 (m, 9H), 2,68 (m, -CH₂-),

4,33 (dd, J=6,6 Hz, =CH-), 5,36 (s, -OCH₂-), 6,83 (dd, J=8,2 Hz, ArH), 6,97 (d, J=8 Hz, ArH), 7,17 (d, J=2 Hz, ArH), 7,50 (dd, J-8,8 Hz, ArH), 7,65 (d, J=8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J = 8 Hz, ArH), 7,79 (d,

J = 8 Hz, ArH), 8,04 (d, J=8 Hz, ArH), 8,15 (d,

J = 8 Hz, ArH)

14. példa (+)-transz-2-Butil-l ,2,3,4-tetrahidro-7-(2-kinolil)metoxi-1 -naftol

Az előző példa szerinti módszerrel a 13. példa B diasztereomer termékét (0,46 g) a fenti cím szerinti termékké alakítjuk át. Kristályos anyag: 0,13 g (54%), op.: 58-59 ’C [alfa] 0 = +23,6° (CH₂OH, c = 0,001) ‘H-NMR: azonos az előző példa szerinti (-)-izomerével

15. példa

2-Butil-3,4-dihidro-7-(2-piridil)-metoxi-I(2H)-naftalenon

A 10. példa szerinti módszerrel a 9. példa cím szerinti termékét (5,70 g, 34,3 mmól) és 5,63 g (34,3 mmól) 2-pikolil-klorid-hidrokloridot a fenti cím szerinti termékké alakítunk át. 4,37 g (41%) terméket kapunk, op.: 50-60 ’C.

MS (m/e): 309 (M⁺), 253,93,92.

IR (CHC1₃): 1677, 1608,1594, 1573 cm'.

‘H-NMR (CDC1₃, delta, ppm): 0,98 (m, -CH₃), 1,12,7 (m, 9H), 2,96 (m, -CH₂~), 5,25 (s, -CH₂O-),

7,05-7,9 (m, 6ArH), 8,3 (széles, J=6 Hz, ArH) Elemzési eredmények: a C₂₀H₂₃NO₂ képletre számított: C 77,64 H7,49 N4,35% talált: C 77,93 H7,42 N 4,50%

16. példa cisz- és transz-2-Butil-l,2,3,4-tetrahidro-7-(2-piridil)-metoxi-l-naftol

All. példa módszereivel az előző példa cím szerinti termékét (2,29 g, 7,41 mmól) a jelen cím szerinti termékké alakítjuk át.

cisz-izomer: 0,96 g (42%), op.: 101-103 ’C; kevésbé poláris

MS (m/e): 311 (M⁺), 236, 199,94,93,92.

IR (CHC1₃): 3592, 3437,1610, 1594,1574 cm¹ ‘H-NMR (CDC1₃, 300 MHz, delta, ppm): 0,87 (m,

-CH₃), 1,1-1,9 (m, 9H), 2,5-2,8 (m, -CH₂-), 4,51 (széles s, =CH-), 5,13 (s, -CH₂O-), 6,80 (d,

J=8 Hz, ArH), 6,91 (széles s, ArH), 6,97 (széles d,

J=8 Hz, ArH), 7,14 (dd, J=8,8 Hz, ArH), 7,44 (d,

J=8 Hz, ArH), 7,63 (dd, J=8,8 Hz, ArH), 8,51 (d,

J=5Hz, ArH)

Elemzési eredmények: a C₂₀H₂₅NO₂ képletre számított: C 77,14 H8,09 N 4,50% talált: C 77,31 H7,94 N4,46% transz-izomer: 1,12 g (49%), op.: 62-64 ’C, polárisabb MS (m/e): 311 (M⁺), 292, 236, 199,94,93,92 IR (CHC1₃): 3584, 3414,1609, 1594,1574 cm‘H-NMR (CDC1₃, 300 MHz, delta, ppm): 0,89 (m,

-CH₃), 1,1-2,1 (m, 9H), 2,67 (m, =CH₂), 4,32 (széles s, =CH-), 5,15 (s, -OCH₂-), 6,79 (dd, J=8,2 Hz, ArH), 6,96 (d, J=8 Hz, ArH), 7,11 (d, J=2 Hz, ArH), 7,17 (dd, J=8,8 Hz, ArH), 7,48 (d, J=8 Hz, ArH), 7,66 (dd, J=8,8 Hz, ArH), 8,53 (d, J=5Hz, ArH)

17. példa

-Izopropil-6-benziloxi-4-kromanon A 8. példa szerinti módszerrel 6-benziloxi-4-kromanont és izopropil-jodidot a cím szerinti termékké alakítunk át.

18. példa

-Izopropil-6-hidroxi-4-kromanon

Az előző példa cím szerinti termékét (10 g) hidrogénezzük 294,5 kPa nyomáson, 1 g 5%-os Pd/C jelenlétében, szobahőmérsékleten, 200 ml metanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyében, amíg lényegében 1 mólegyenértéknyi hidrogén felvétele végbe nem megy. A katalizátort szűréssel kinyerjük (diatómaföld) és a cím szerinti terméket úgy állítjuk elő, hogy a szűrletet szárazra pároljuk.

19. példa

3-Izopropil-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanon Az 1. példa szerinti eljárással az előző példa termékét a jelen cím szerinti termékké alakítjuk át.

20. példa cisz- és transz-3-lzopropil-6-(2-kinolil)-metoxi-4kromanol

Az 5. példa szerinti módszerrel az előző példa termékét a cím szerinti termékké alakítjuk át.

21. példa

Az 1. vagy a 10. példa szerinti módszerrel, a megfelelő klór-metil-helyettesített heterociklusos vegyülettel helyettesítve a 2-klór-metil-kinolint a 9. példa cím szerinti termékét a következő további termékekké alakítjuk át:

2-butil-3,4-dihidro-7-(3-piridil)-metoxi-1 (2H)naftalenon,

2-butil-3,4-dihidro-7-(4-piridil)-metoxi-1 (2H)-naftalenon,

HU 209 292 B

2-butil-3,4-dihidro-7-(2-pirazinil)-metoxi-l(2H)-naftalenon,

2-butil-3,4-dihidro-7-(6-fluor-2-kinolil)-metoxi-l(2H)naftalenon,

2-buti 1-3,4-dihidro-7-(2-benztiazolil)-metoxi-1 (2H)naftalenon,

2-butil-3,4-'dihidro-7-(2-piridimidinil)-metoxi-l(2H)naftalenon és

2- butil-3,4-dihidro-7-(2-kinazolinil)-metoxi-l(2H)naftalenon.

All. példa szerinti eljárással ezekgt a vegyületeket a megfelelő cisz- és transz-2-butil-l,2,3,4-tetrahidro-7(helyettesített)-metoxi-l-naftollá alakítjuk át.

22. példa

3-Pentilidén-6-(2-kinolil)-metoxÍ-4-kromanon

Az 1. példa cím szerinti termékéből 0,112 mólt és 0,169 mól pentanalt 100 ml metanolban szuszpendálunk, a keveréket 25 °C-ra melegítjük fel és hozzáadunk 14,1 ml (0;169 mól) pirrolidint. A kapott oldatot 60 órán át 25 °C-on kevertetjük, 0 °C-ra hűtjük le és szűrjük, a cím szerinti vegyület kinyerésére.

A pentanalt a megfelelő aldehiddel helyettesítve ezzel az eljárással a következő termékeket állítjuk elő:

3- (2-ciklopentil-etilidén)-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanon,

3-(2-etoxi-propilidén)-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanonés

3- (4-metoxi-karbonil)-butilidén-6-(2-kinolil)-metoxi4- kromanon.

23. példa

-Pentil-6-(2 -kinolil )-metoxi-4 -kromanon

Az előző példa cím szerinti termékéből 25,2 g-ot és g 5%-os Pd/C/50% H₂O-t 1 liter etil-acetátban 250 kPa nyomáson hidrogénezzük, amíg végbemegy lényegében 1 mólegyenértéknyi H₂ felvétele (ez kb. 18 órát igényel). A reakcióelegyet diatómaföldön szűrjük át, amelyet etil-acetáttal mosunk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot szárazra pároljuk, a cím szerinti termék kinyerésére.

Ugyanezzel a módszerrel az előző példa többi termékét a következő vegyületekké alakítjuk át:

-(2-ciklopenti l-etil)-6-(2-kinolil)-metox i-4-kromanon, 3-(3-etoxi-propil)-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanon és 3-(4-metoxi-karbonil)-butil-6-(2-kinoIil)-metoxi-4kromanon.

All. példa szerinti módszerrel ennek a példának a termékeit, továbbá a megfelelő cisz- és transz-2-(helyettesített)-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanolokká alakítjuk át.

24. példa

3-(4-Karboxi-butil)-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanon

Az előző példa 4-(metoxi-karbonil)-butil-csoporttal helyettesített termékét (630 mg) 100 ml metanol és 25 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 10 ml 5 N NaOH-t. A reakcióelegyet 10 percen át gőzfürdőn melegítjük.

Az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk és híg sósavval pH=5-re állítjuk be. A kicsapódott cím szerinti terméket szűréssel összegyűjtjük és levegőn hagyjuk megszáradni.

25. példa cisz-3-(4-karboxi-butil)-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanol

A 18. példa szerinti hidrogénezési módszemel, de a katalizátort kétszeres mennyiségben véve és 40 °C hőmérsékleten, ugyancsak lényegében 1 mólegyenértéknyi H₂ felvételéig dolgozva, az előző példa cím szerinti termékét lényegében a cím szerinti termékké alakítjuk át.

26. példa

7-Benzil-oxÍ-3,4-dihidro-4-(ciklopentil)-metoxi-]benzoxepin-5 (2H)-on

1,5 g ciklopentil-metanolt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 720 mg 50%-os nátrium-kloridot. Az elegyet addig kevertetjük, amíg a H₂-fejlődés lényegében befejeződik (kb. 30 perc), majd hozzáadunk 4,5 g nyers 7-benzil-oxi-4-bróm-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on oldatot. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Atetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban ledesztilláljuk; így a cím szerinti terméket kapjuk.

27. példa

3,4 -dihidro-7-hidroxi-4-( ciklopentil )-metoxi-lbenzoxepin-5(2H)-on

Az előző példa termékéből 2 g-ot, 200 mg 10%-os Pd/C-t és 50 ml metanolt összekeverünk és a keveréket Parr-f. rázókészülékben 2,5 órán át 345 kPa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A cím szerinti terméket kapjuk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

28. példa cisz- és transz-2,3,4,5-Tetrahidro-4-(ciklopentil)metoxi-1 -benzoxepin-5,7-diói

Az előző példa termékéből 3,5 g-ot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 1 g lítium-alumínium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót vízzel leállítjuk, az oldat pH-ját híg sósavval 4-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így termék-elegyet kapunk, amelyet szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával választunk szét, eluálószerként diklór-metán/éter elegyet alkalmazva.

29. példa (+)-transz-2,3,4,5-Tetrahidro-4-( ciklopentil)-metoxi-7-(2-kinolil)-metoxi-l-benzoxepin-5-ol 840 mg, az előző példa szerint előállított transz cím

HU 209 292 B szerinti terméket 25 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 154 mg 50%-os NaH-t adunk. 20 percen át való kevertetés után 570 mg 2-klór-metil-kinolint adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, vízbe öntjük és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti terméket kapjuk. Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő cúz-terméket.

30. példa

3-(Oktil-szulfinil)-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanon

A 4. példa 3-oktil-tio-termékéből 0,57 mmólt 25 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 0 °C-on 125 mg (0,57 mmól) m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on kevertetjük, majd 5070 ml metilén-kloriddal hígítjuk, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. így a cím szerinti terméket kapjuk.

31. példa

3-(Oktil-szulfonil)-6-(2-kinolil)-metoxi-4kromanon

A 4. példa 3-oktil-tio termékből 1,20 mmólt 50 ml forró metanolban részlegesen oldunk és az oldathoz hozzáadunk 2,20 g (3,58 mmól) kálium-hidrogénszulfátot, 20 ml vízben oldva. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 200 ml vizet és 250 ml etil-acetátot. A szerves réteget kétszer mossuk vízzel, majd sóoldattal, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra sztrippeljük, a cím szerinti termék kiválása mellett.

32? példa

7,8-dihidro-7-metil-3-(2-kinolil)-metoxi-5(6H)-kinolon

Az 1. példa szerinti módszerrel 7,8-dihidro-3-hidroxi-7-metil-5(6H)-kinolont és 2-klór-metil-kinolint 67%-os kitermeléssel a cím szerinti termékké alakítunk át. Op.: 141-144 ’C.

MS (m/e):

számított: 318,1365 talált: 318,1325.

33. példa

6-Butil-7,8-dihidro-7-metil-3-(2-kinolil)-metoxi5(6H)-kinolol

A 8. példa szerinti eljárással az előző példa cím szerinti termékét a cím szerinti termékké alakítjuk át.

34. példa cisz- és transz-6-Butil-7,8-dihidro-7-metil-3-(2-kinolil)-metoxi-5( 6H)-kinolon

All. példa szerinti módszerrel az előző példa cím szerinti termékét a cím szerinti termékek keverékévé alakítjuk át. Feltételezzük, hogy ez a termék a 6,7-ciszés a 6,7-transz-izomerek keveréke, bár nem zárjuk ki azt a lehetőséget, hogy a termék lényegében egyik avagy másik ilyen izomerből áll.

35. példa c-6-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-c- és t-7-metil-3-(2-kinolil)-metoxi-r-5-kinolol és t-6-butil-5,6,7,8-tetrahidro-c- és t-7-metil-3-(2-kinolil)-metoxi-r-5-kinolol

Az 5. példa szerinti módszerrel az előző példa termékét a cím szerinti termékekké alakítjuk át, amelyeket a IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ed., p. 477-478 szerint neveztünk el. Feltevésünk szerint mindegyik ilyen termék 2 vegyület keveréke, amelyek közül az egyik a 7-metil-csoportot cisz (c) helyzetben tartalmazza az 5-hidroxi-csoporthoz képest (r) és a másik a 7-metil-csoportot transz (t) helyzetben hordozza az 5-hidroxi-csoporthoz képest (r). Nem zárjuk ki azonban azt a lehetőséget, hogy mindegyik ilyen tennék lényegében ezen c-7 vagy t-7 izomer közül egyiket vagy másikat tartalmazza.

36. példa

6(8H)-Hidroxi-metilén-7-metil-3-(2-kinolil)-metoxi-5(7H)-kinolon

A 2. példa szerinti módszerrel a 61. példa cím szerinti termékét 99%-os kitermeléssel a cím szerinti termékké alakítjuk át.

TLC (19:1 metilén-klorid: etanol): Rf 0,6.

37. példa

6(8H)-Diazo-7-metil-3-(2-kinolil)-metoxi-5(7H)-kinolon

A 3. példa szerinti eljárással az előző példa cím szerinti termékét 99%-os kitermeléssel a cím szerinti termékké alakítjuk át.

TLC (19:1 metilén-klorid: etanol): Rf 0,25.

38. példa cisz- és transz-7,8-Dihidro-7-metil-6-pentoxi-3-(2kinolil)-metoxi-5(6H)-kinolon (Az izomerek összetételét tekintve a 43. példában szereplő megjegyzésekre hivatkozunk).

Az előző példák cím szerinti termékét a 4. példa szerinti módszerrel, pentanol alkalmazásával a cím szerinti termékké alakítjuk át.

39. példa

5,6,7,8-Tetrahidro-c- és -t-7-metil-c-6-pentoxi-3(2-kinolil)-metoxi-r-5-kinolol és 5,6,7,8-tetrahidroc- és t-7-tnetil-t-6-pentoxi-3-(2-kinolil)-metoxi-r-5kinolol

Az izomer keverék összetételére és a nómenklatúrára vonatkozóan a 35. példára hivatkozunk.

Az 5. példa szerinti eljárással az előző példa cím szerinti termékét a cím szerinti termékké alakítjuk át.

40. példa cisz-3-CiklohexU-oxi-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanil-N,N-dimetil-glicinát

Az 5. példa cím szerinti cisz-termékéből 0,22 mólt 3 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz a következő sorrendben 0,043 g (0,35 mmól) 4-dimetil-aminopiridint, 0,038 g (0,26 mmól) N,N-dimetil-glicin-hid14

HU 209 292 B rokloridot és 0,050 g (0,26 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk és az elegyet 18 órán át ke vertetjük.

A reakciót azonos térfogatú víz hozzáadásával állítjuk le és a melléktermékként keletkező diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletben a szerves réteget elkülönítjük, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti terméket kapjuk.

A megfelelő glicinátokat a 11. példa cím szerinti transz-termékéből, valamint a 7., 11., 13., 14. és 16. példa cím szerinti termékeiből ugyanezzel a módszerrel állíthatjuk elő.

41. példa cisz-3-Ciklohexil-oxi-6-(2-kinolil)-metoxi-4-kromanil-N,N-dimetil-glicinát-dihidroklorid

Az előző példa cím szerinti termékéhez (0,10 g,

0,19 mmól) - 5 ml absz. etanolban oldva - hozzáadunk 0,475 ml (0,465 mmól) 1 N HCl-t és az elegyet néhány percen át kevertetjük, majd sztrippeljük, szárazra; így a cím szerinti terméket kapjuk.

42. példa transz-2-Butil-l ,2,3,4-tetrahidro-7(2-kinolil)-metoxi-l-naftil-4-piperidino-butirát-dihidroklorid

935 mg (4,52 mmól) 4-piperidino-vajsav-hidrokloridot, 733 mg (6,01 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint és 1,36 g (3,77 mmól) 11. példa szerinti cím szerinti transz-terméket 0 °C-on 7,5 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 852 mg (4,14 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A kapott reakcióelegyet 15 órán át 25 °C-on kevertetjük, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott maradékot 100 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 7,54 ml 1 N sósavat adunk és a reakcióelegyet szárazra pároljuk, forgó bepárlóban. A cím szerinti terméket kapjuk.

43. példa

3,4-Dihidro-7-(2-kinolil)-metoxi-l(2Hnaftalenon

A 10. példa szerinti eljárással 5,00 g (30,9 mmól) 7-hidroxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenonból és 9,91 g (46,3 mmól) 2-klór-metil-kinolin-hidrokloridból 3,5 g (37%) cím szerinti terméket állítunk elő.

MS (m/e): 303 (M⁺), 286,274, 142 és 115.

‘H-NMR (CDClj, 300 MHz, delta, ppm): 2,08 (m,

2H), 2,60 (t, J=7 Hz, =CH₂), 2,87 (t, J=6Hz, =CH₂), 5,39 (s, -OCH₂-), 7,16 (d, J=2 Hz, ArH),

7,52 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,6-7,75 (m, 4ArH),

7,79 (d, J=8 Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH), 8,16 (d, J=8Hz, ArH).

44. példa

A 22. példa szerinti módszerrel, reagensként a megfelelő aldehid alkalmazásával az előző példa cím szerinti termékét a következő vegyületekké alakítjuk át: 2(4H) -hexilidén-7-(2-kinolil)-metoxi-1 (3 H)-naftalenon,

2(4H)-ciklopentil-metilén-7-(2-kinolil)-metoxi-1 (3H)naftalenon és

2(4H)-(2,2-difluor-butilidén)-7-(2-kinolil)-metoxil(3H)-naftalenon.

45. példa

A 23. példa szerinti eljárással az előző példa termékeit a következő vegyületekké alakítjuk át:

3.4- dihidro-2-hexil-7-(2-kinolil)-metoxi-l(2H)-naftalenon,

3.4- dihidro-2-ciklopentil-metil-7-(2-kinolil)-metoxil(2H)-naftalenon és

3.4- dihidro-2-(2,2-difluor-butil)-7-(2-kinoliI)-metoxil(2H)-naftalenon.

46. példa

Az 5. példa szerinti eljárással az előző példa termékeit a következő vegyületekké alakítjuk át: cisz- és transz-1,2,3,4-tetrahidro-2-hexil-7-(2-kinolil)metoxi-l-naftol, cisz- és transz-l,2,3,4-tetrahidro-2-ciklopentil-metil-7(2-kinolil)-metoxi-l-naftol és cisz- és transz-1,2,3,4-tetrahidro-2-(2,2-difluor-butil)7-(2-kinolil)-metoxi- 1-naftol.

47. példa

2-Butilidén-6-metoxi-l-indenon

9,66 g (59,6 mmól) 6-metoxi-l-indanont és 4,29 g (59,6 mmól) butir-aldehidet 10 ml etanolban szuszpendálunk és a 0 °C hőmérsékletű keverékhez hozzáadunk 9,66 ml 4%-os etanolos KOH oldatot.

A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd beleöntjük 300 ml vízben és az elegy pH-ját 1 N sósavval 2-re állítjuk be. A kapott keveréket 3x300 ml éterrel extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel dörzsöljük el; így a cím szerinti terméket kapjuk.

48. példa

-Butil-6-metoxi-l-indanon

A 18. példa szerinti módszerrel az előző példa cím szerinti termékét a cím szerinti termékké alakítjuk át.

49. példa

2-Butil-6-hidroxi-l -indanon

A következő 3. készítménnyel kapcsolatban ismertetett eljárással 8,00 g (31,7 mmól), az előző példa szerint előállított cím szerinti terméket a cím szerinti termékké alakítunk át.

50. példa

2-Butil-6-(2-kinolil)-metoxi-l-indanon

A 10. példa szerinti eljárással az előző példa cím szerinti termékéből 14,7 mmólt és 4,80 g (22,4 mmól) 2-klór-metil-kinolin-hidrokloridot a cím szerinti vegyületté alakítunk át.

Ha ebben az eljárásban a 2-klór-metil-kinolin-hidrokloridot mólegyenértéknyi 2-, 3- vagy 4-pikolil-hidrokloriddal helyettesítjük, a megfelelő 2-butil-6-(2-, 3és 4-piridil)-metoxi-l-indanonokat kapjuk.

HU 209 292 B

57. példa cisz- és transz-2-Butil-6-(2-kinolil)-metoxi-l-indanol

Az 5. példa szerinti eljárással az előző példa cím szerinti termékét a cím szerinti termékekké alakítjuk át.

52. példa

3-Pentilidén-6-metoxi-l-(p-toluol-szulfonil)-2,3-dihidro-4(IH)-kinolinon

A 22. példa szerinti módszerrel 25,0 g (75,5 mmól) 6-metoxi-1 -toluol-szulfonil-2,3-dihidro-4( lH)-kinolinont (J. Am. Chem. Soc,, vol. 71, p. 1901, 1949) és

9,7 g (113 mmól) pentánok a cím szerinti termékké alakítunk át.

53. példa

6-Metoxi-l-(p-toluol-szulfonil)-3-pentil-2,3-dihidro-4( lH)-kinolinon

A 23. példa szerinti eljárással az előző példa termékét a cím szerinti termékké alakítjuk át.

54. példa

6-Hidroxi-3-pentil-2,3-dihidro-4(lH)-kinolin

Az előző példa cím szerinti termékéből 10 g-ot 35 ml ecetsavban és 35 ml cc. NBr-ben 8 órán át viszszafolyató hűtő alatt forralunk, majd jeges vízbe öntjük. A cím szerinti termék csapódik ki.

55. példa

6-Hidroxi-3-pentil-l -(p-toluol-szulfonil)-2,3-dihidro-4(lH)-kinolon

Az előző példa cím szerinti termékéből 8,66 mmólt 13 ml piridinben oldunk és az oldathoz fokozatosan hozzáadunk 1,65 g (8,66 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd beleöntjük 200 ml 1 N sósavba és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget friss 1 N sósavval mossuk, majd telített NaCl oldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és sztrippeljük. A cím szerinti terméket kapjuk.

56. példa

Az 1. vagy a 10. példa szerinti eljárással az előző példa cím szerinti termékét a megfelelő hetero-aril-metil-kloriddal reagáltatjuk a megfelelő 6-(2-kinolil-, 2piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 5-kinoxalinil-, 2-pirimidinil-, 6-fluor-2-kinolil-, 5-fluor-2-benzotiazolil- és 1ftalazinil-metoxi)-származék előállítására.

Ezeket azután (1-1 g-ot) hidrolizáljuk, 7,5 ml ecetsav és 4 ml cc. sósav elegyében 8-9 órán át visszafolyató hűtő alatt való forralással. A reakcióelegyeket azonos térfogatú vízzel hígítjuk, a pH-t 6 N NaOH-dal 8,0-ra állítjuk be és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és sztrippeljük. A következő keresett keto-termékeket kapjuk:

2.3- dihidro-3-pentil-6-(2-kinolil)-metoxi-4(lH)-kinolon,

2.3- dihidro-3-pentil-6-(2-piridil)-metoxi-4(lH)-kinolon,

2.3- dihidro-3-pentil-6-(3-piridil)-metoxi-4(lH)-kinolon,

2.3- dihidro-3-pentil-6-(4-piridil)-metoxi-4(lH)-kinolon,

2.3- dihidro-3-pentil-6-(2-kinoxalil)-metoxi-4(lH)-kinolon,

2.3- dihidro-3-pentil-6-(2-pirimidinil)-metoxi-4(lH)kinolon,

2.3- dihidro-3-pentil-6-(6-fluor-2-kinolil)-metoxi4(lH)-kinolon,

2.3- dihidro-3-pentil-6-(5-fluor-2-benzotiazolil)-metoxi-4(lH)-kinolon és

2.3- dihidro-3-pentil-6-(l-ftalazinil)-metoxi-4(lH)-kinolon.

57. példa

Az 5. példa szerinti módszerrel az előző példa termékeit a megfelelő cisz- és transz-l,2,3,4-tetrahidro-3pentil-6-(helyettesített)-metoxi-4-kinololokká alakítjuk át.

58. példa

3-Butil-6-(2-kinolil)-metoxi-tiokromán-4-on

A 8-10. példa szerinti lépések egymás utáni végrehajtásával a 7-metoxi-tiokroman-4-ont a cím szerinti termékké alakítjuk át.

59. példa cisz- és transz-3-Butil-6-(2-kinolil)-metaxi-tiokroman-4-on-l-oxid

Az előző példa cím szerinti termékéből 30 mmólt 100 ml metilén-kloridban oldunk és a -5 °C-0 °C hőmérsékletű oldathoz lassan hozzáadunk 31 mmól mklór-perbenzoesavat. Az elegyet addig kevertetjük, amíg keményítő-KI indikátor papírra negatívvá válik (ez néhány órát igényel), majd 100 ml vízbe öntve leállítjuk a reakciót. A szerves réteget elkülönítjük, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és sztrippeljük. A cím szerinti terméket kapjuk.

mmól m-klór-perbenzoesav alkalmazása esetén és a reakcióidőt 16 órára kiterjesztve - szobahőmérsékleten - a megfelelő szulfon-(l,l)-dioxidot kapjuk.

60. példa

Az 5. példa szerinti módszerrel az előző 3 példa cím szerinti termékét a megfelelő cisz- és transz-tiokroman-4-olokká alakítjuk át.

61. példa

7,8-dihidro-7-metil-3-(2-kinolil)-metoxi-5(6H)-kinolon

Az 1. példa szerinti eljárással 7,8-dihidro-3-hidroxi-7-metil-5(6H)-kinolont és 2-klór-metil-kinolint 67%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületté alakítjuk át; op.: 141-144 °C.

MS (m/e):

számított: 318,1365 talált: 318,1325.

HU 209 292 B

1. készítmény

4-(2-Ciano-etoxi )-anizol

248 g 4-metoxi-fenolt, 5,6 g KOH-t és 397 ml akrilo-nitrilt 1 liter terc.butanolban oldunk és az oldatot kevertetés közben 5 órán át 75 °C-on tartjuk. A keveréket ezután szobahőmérsékletre hűtjük le és vákuumban sztrippeljük szilárd maradék kiválása közben, amelyet éterben szuszpendálunk. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel kinyerjük.

A kiszűrt anyagot 2 liter etil-acetátban oldjuk, egymás után 1 liter vízzel, 1 liter telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 1 liter telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és újra sztrippeljük. A tisztított, cím szerinti terméket kapjuk (199,4 g). Op.: 62-64 ’C.

2. készítmény

6-M etoxi -4-kromanon

Az előző példa cím szerinti termékéből 199 g-ot 240 ml víz és 480 ml cc. sósav elegyében szuszpendálunk és a szuszpenziót egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a szilárd anyagot szűréssel kinyerjük.

A kiszűrt anyagot 2 liter etil-acetátban felvesszük, 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban sztrippeljük. Közti termékként a 3-(4-metoxi-fenoxi)-propionsavat kapjuk (195 g, op.: 105-107 °C).

Ezt hozzáadjuk 600 ml forró, kevertetett polifoszforsav oldathoz, az elegyet 75 °C-on tartjuk és 2 órán át kevertetjük. Az első 1-0,5 óra alatt a hőmérséklet max. 89 °C-ra emelkedik, majd visszaesik 75 °C-ra, a fürdő hőmérsékletére.

A reakcióelegyet 3,2 liter jeges vízbe öntjük és

1,2 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot egymás után mossuk 600-600 ml vízzel, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített NaCl oldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és sztrippeljük. 180 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 400 ml metilénkloridban felveszünk, az oldatot aktív szénnel kezeljük és újra sztrippeljük. Hasonló mennyiségű szilárd anyagot kapunk.

Ez utóbbit izopropil-éterből átkristályosítjuk. 120 g tisztított, cím szerinti terméket kapunk; op.: 46-48 °C (azonos a kereskedelmi termékével).

3. készítmény

6-Hidroxi-4-kromanon

Az előző készítményből 36 g-ot 290 ml ecetsav és 290 ml 48%-os hidrogénbromid elegyében oldunk és az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hűtjük és vákuumban sztrippeljük.

Nyers terméket kapunk, amelyet 6 liter vízben oldunk. Ezt az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük és a cím szerinti terméket szűréssel kinyerjük. Kitermelés: 25,7 g (80%), op.: 133-136 °C.

A terméket kívánt esetben tovább tisztítjuk, szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával, eluálószerként etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával.

4. készítmény

6-Benzil-oxi-4-kromanon g előbbi készítményt, 26,5 g benzil-bromidot és 28 g kálium-karbonátot 150 ml acetonban szuszpendálunk és a szuszpenziót egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük, a kálium-karbonát eltávolítására. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk.

Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket kapjuk, amelyet metilén-klorid/hexán elegyből végzett átkristályosítással tisztítunk. 29 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 107-108 °C.

’H-NMR (aceton-d₆), delta, ppm: 2,7 (t, 2H), 4,4 (t,

2H), 5,08 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 3H)

5. készítmény

-Hidroxi-metilén-6-benziloxi-4-kromanon

Π2,5 g előző készítményt 1,7 liter toluolban oldunk, amely 168 ml etil-formiátot tartalmaz 3,5 ml etanol mellett. Ehhez az oldathoz részletekben hozzáadunk 66 g 50%-os nátrium-hidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd 1,5 liter jeges vízbe öntjük és az elegy pH-ját híg sósavval

4-re állítjuk be.

A vizes réteget többször extraháljuk etil-acetáttal. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket kapjuk, amelyet hexánnal dörzsölünk el, a hidrid olaj-tartalmának eltávolítására. A kapott termék állás közben kristályosodik. Op.: 82-85 °C.

6. készítmény

-Diazo-6-benzil-oxi-4-kromanon

35.3 g előző készítményt 250 ml diklór-metánban oldunk, amely 25,2 g trietil-amint tartalmaz és az oldathoz -10 °C-on csepegtetve hozzáadunk egy oldatot, amely 24,4 g tozil-azidot tartalmaz 100 ml diklór-metánban oldva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjjelen át kevertetjük.

A reakcióelegyet vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket kapjuk, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítunk szilikagélen, az eluálást diklór-metánnal végezve. 21 g terméket kapunk, op.: 100-103 °C.

Ή-NMR (CDC1₃, delta, ppm): 5,02 (d, J=4 Hz, 2H),

6,7-7,5 (m, 10H)

7. készítmény

4-(4-Metoxi-fenoxi)-vajsav

2.3 g Na-t 50 ml etanolban oldunk és az így kapott nátrium-etilát oldathoz 4-metoxi-fenolt adunk. 5 perc múlva gamma-butirolaktont adagolunk és az elegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot egy éjjelen át 155 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és a

HU 209 292 B szuszpenzió pH-ját híg sósavval 3-ra állítjuk be. A terméket szűréssel összegyűjtjük.

Kitermelés: 19,5 g; op.: 103-104 °C.

8. készítmény

3.4- Dihidro-7-metoxi-l -benzoxepin-5(2H)-on g előző készítményt 300 ml polifoszforsavban oldunk és az oldatot 1 órán át 100 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. így a nyers terméket kapjuk, amelyet desztillálással tisztítunk. Fp.:J00 °C/0,5 mm (1,32 kPa).

9. készítmény

3.4- Dihidro-7-hidroxi-l -benzoxepin-5(2H)-on

19,23 g előző készítmény, 95 ml 48%-os hidrogénbromid és 95 ml ecetsav keverékét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket kapjuk, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfiával tisztítunk. Az eluálást diklór-metánnal végezzük. 8,3 g terméket kapunk.

Op.: 116-120 °C.

Ή-NMR (CDC1₃, delta, ppm): 2,0-2,45 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,8-7,1 (m,

3H), 7,4 (s, 1H)

10. készítmény

7-benzil-oxi-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-on

6,5 g előző készítmény, 4,3 ml benzil-bromid, 6,3 g kálium-karbonát és 40 ml aceton keverékét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a szervetlen anyagok eltávolítására szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és vízzel mossuk.

Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket kapjuk, amelyet izopropil-éterből végzett átkristályosítással tisztítunk. 8,4 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 62-63 ’C.

11. készítmény

7-benzil-oxi-4-bróm-3,4-dihidro-l-benzoxepin5(2H)-on

6,3 g előző készítményt 25 ml ecetsavban oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadunk 3,76 g brómot, 25 ml ecetsavban oldva. A reakcióelegyet 3 percen át kevertetjük és az illékony anyagokat ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és vízzel mossuk. Az etilacetátos réteget szárítjuk és ledesztilláljuk. 8,2 g terméket kapunk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.

72. készítmény

-Bróm-6-metoxi-4-kinolon g 6-metoxi-4-kromanont 1,6 liter etil-éterben oldunk és az oldathoz 5-10 °C-on 30 perc alatt, csepegtetve 10,6 ml brómot adagolunk. Az elegyet 30 percen át 5-10 °C-on kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 2 óra múlva a TLC (metilén-klorid) kevésbé poláris termékek képződését jelzi és láthatóan csak nyomokban maradt vissza a kiindulási anyag.

A reakcióelegyet 1 liter vízzel mossuk, majd 500 ml nátrium-hidrogénkarbonáttal, és 500 ml sóoldattal; magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban sárga színű szilárd anyaggá töményítjük be.

A nyers terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk; az oszlop 2,4 kg finomszemcsés szilikagélt tartalmaz. Az eluálást grádiens rendszerrel végezzük, amely 3:1 hexán/diklór-metán, majd 2:1 hexán/diklórmetán és végül 30% hexánt tartalmazó diklór-metán elegyből áll.

Ily módon 80%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti terméket.

13. készítmény

-Amino-5-metil-ciklohex-l -en-3-on g (0,32 mól) 5-metil-l,3-ciklohexán-diont 500 ml benzolban 70 ’C-on oldunk. Az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk; eközben ammóniát buborékoltatunk át a reakcióelegyen és a képződött vizet Dean-Stark csapdában fogjuk fel. A keveréket ezután 0 °C-ra hűtjük és a cím szerinti terméket szűréssel kinyerjük. 39,8 g terméket kapunk, op.: 165— 169 ’C.

‘H-NMR (DMSO-d₆, delta, ppm): 0,98 (s, 3H), 1,61,88 (2H), 2,14-2,38 (2H), 3,14-3,6 (1H), 4,93 (s,

1H), 6,2-7,2 (m, 2H)

14. készítmény

7,8-Dihidro-7-metil-3-nitro-5(6H)-kinolon

42,4 g (0,269 mól) nátrium-nitro-malonaldehidet (Org. Synth. Coll., vol. 4., p. 844) 200 ml dimetil-formamidban oldunk és a kapott oldatot 4A típusú molekulaszitán szárítjuk. Az oldatot szűrjük és 100 ml dimetilformamiddal mossuk.

Az egyesített szűrlethez és mosófolyadékhoz 91 ml (89 g, 1,13 mól) piridint adunk és a keveréket -5 °C-ra hűtjük. Csepegtetve hozzáadjuk 53 g (0,277 mól) tozilklorid 200 ml dimetil-formamiddal elkészített oldatát, miközben a hőmérsékletet -5 °C —8 °C között tartjuk és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.

A reakcióelegyhez egyenletes sebességgel hozzáadunk egy oldatot, amely 33,6 g (0,270 mól) előző készítményt tartalmaz 200 ml dimetil-formamidban (az oldást melegítés közben végeztük) és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután 2 liter jeges vízbe öntjük és 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és sztrippeljük.

A cím szerinti terméket kapjuk; kitermelés: 33 g (61%), op.: 64-67 ’C.

75. készítmény

3-Amino-7,8-dihidro-7-metil-5(6H)-kinolon g előző készítményt bemérünk egy Parr-f. készülékbe, amely 830 ml absz. etanolt és 9,0 g Pd/C-t tartalmaz. A hidrogénezést 2 órán át szobahőmérsékleten végezzük, kevertetés közben, 344 kPa nyomáson.

HU 209 292 B

A katalizátort diatómaföldön való szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott barna szilárd anyagot pillanatkromatografáljuk; először metanolban oldjuk, az oldathoz 50 ml száraz 32-63 μ szemcseméretű szilikagélt adunk és az oldatot szárazra pároljuk.

A kapott anyagot ezután fel visszük - száraz állapotban - egy friss szilikagélt tartalmazó 30 cmxl5 cm-es oszlopra, amelyet 1% trietil-amint tartalmazó 19:1 metilén-klorid: izopropanol oldattal megnedvesítve töltöttünk meg. Az oszlopot ugyanezzel az oldószerrendszerrel eluáljuk.

A terméket tartalmazó közép frakciókat egyesítjük és sztrippeljük. A cím szerinti terméket kapjuk.

MS (m/e):

számított: 176,0950 talált: 176,0944

TLC: Rf0,32 (19:1 metilén-klorid: etanol)

16. készítmény

7.8- Dihidro-7-mettt-5(6H)-kinolon-6-diazóniumhexafluor-foszfát

15,26 g előző készítményt szobahőmérsékleten bemérünk egy 500 ml-es háromnyakú lombikba, amelyet mechanikus keverővei, csepegtetőtölcsérrel és kivezetőcsővel láttunk el (utóbbit a vegyi fülke hátsó részében, felül vezetjük ki). A lombikba 6,93 ml jégecetet adunk, majd egyszerre 159 ml 3,48 N sósavat. A reakcióelegy ekkor mélyvörös színű tiszta oldattá alakul át.

Ezt az oldatot 0 °C-ra hűtjük; ekkor szilárd csapadék válik ki. Ehhez a szuszpenzióhoz - még mindig 0 °C-on - csepegtetve, 5-10 perc alatt hozzáadjuk 5,98 g NaNO₂ 35 ml vízzel elkészített oldatát és a kapott keveréket 30 percen át 0 °C-on kevertetjük. Ugyancsak 0 °C-on 15,24 ml HPF₆-ot adagolunk (60 tömeg% vízben). Azonnal kiválik egy világosbarna csapadék.

Az adagolás befejezése után 10-15 percen át folytatjuk az intenzív kevertetést. A kapott szilárd anyagot szűrjük, 2x25 ml hideg vízzel, 2x25 ml éterrel mossuk, majd egy éjjelen át nagyvákuumban szárítjuk, foszforpentoxid fölött.

25,62 g (89%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 175-176,5 °C

17. készítmény

7.8- Dihidro-3-hidroxi-7-metil-5(6H)-kinolon

25,62 g előző készítményt 0,5 g-os adagokban bemérünk 500 ml forró 5%-os kénsavba, az adagolás időtartamát úgy választva meg (ez a jelen esetben

2,5 óra), hogy elkerüljük a nitrogén-fejlődéssel járó túlzott habzást.

A reakcióelegyet további 40 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük le és a pH-t 6 N nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk be (ebben az esetben 160 ml-re van szükség). A reakcióelegyet 3x250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az első extrahálás során az emulziót diatómaföldön át való szűréssel törjük meg. A szerves kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, sztrippeljük (szárazra) és a maradékot metanolban oldjuk. Az oldatban szilikagélt szuszpendálunk, majd sztrippeljük és a terméket az előző példában leírtak szerint gyorskromatográfiának vetjük alá, eluálószerként 19:1 metilén-klorid: izopropanol elegyet alkalmazva.

9,2 g (67%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 210,5-212 ’C.

18. készítmény

3-Benztt-oxi-7,8-dihidro-7-metil-5(6H)-kinolon

A 4. készítménnyel kapcsolatban ismertetett eljárás szerint az előző készítményt a cím szerinti termékké alakítjuk át.

Kitermelés: 78%, op.: 80,5-81,5 °C

MS (m/e):

számított: 267,1259 talált: 267,1261

19. készítmény

2-Klór-metil-kinoxalin

8,94 g 2-metil-kinoxaIint bemérünk egy 125 ml-es főzőpohárba, amely 50 ml széntetrakloridot és 6,5 g nátrium-karbonátot tartalmaz. A keveréket 68 ’C-ra melegítjük, majd egy fordított tölcséren át klórgázt vezetünk be oly módon, hogy a klór nagyon lassan buborékoljon át. Ezt a műveletet 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük le jégfürdőben és megosztjuk éter és telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat között. Az étert elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot azonnal gyorskromatográfiának vetjük alá egy olyan oszlopon, amelyet 20 cm-nyi 32-63 μ-os szilikagéllel töltöttünk meg (oszlopátmérő: 8 cm), eluálószerként 1:1 éter: hexán elegyet alkalmazva.

Egy 1 literes előfrakció után 250 ml-es frakciókat szedünk. A 3-5. frakciót egyesítjük és betöményítjük. 2,58 g (23%) cím szerinti terméket kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában.

TLC (etil-acetát: metilén-klorid 3:7): Rf 0,65. 'H-NMR (CDClj, delta, ppm): 4,86 (s, 2H), 7,74-7,78 (m, 2H), 8,02-8,16 (m, 2H), 9,0 (m, 1H)

20. készítmény

2-Bróm-3,4-dihidro-7-metoxl-l(2H)-naftalenon g (0,142 mól) 7-metoxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenont 1 liter éterben oldunk és a 10 °C hőmérsékletű oldathoz csepegtetve (a reakcióelegy hőmérsékletét kb. 10 °C-on tartva) 37,9 g (0,237 mól) brómot adunk. A reakcióelegyet forgó bepárlóban betöményítjük és a maradékot éterből kristályosítjuk. 31,6 g (87%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 79-80 °C.

MS (m/e): 256 és 254 (M⁺), 174, 173, 148, 131, 120,

115,103

IR(CHC1₃): 1680,1610 cmΉ-NMR (CDC1₃, delta, ppm): 2,2-2,7 (m, 2H), 2,93,5 (m, 2H), 3,95 (s, -OCH₃), 4,78 (t, J = 4Hz,

-CHBr), 7,0-7,4 (m, 2ArH), 7,58 (széles s, ArH) Elemzési eredmények: a C_nH_nBrO₂x0,5 H₂O képletre számított: C 50,89 H 4,46% talált: C 50,71 H 4,36%

HU 209 292 B

27. készítmény

6-Benzil-oxi-3-metilén-4-kromanon

9,2 g 6-benzil-oxi-4-kromanont, dimetil-amin-hidrokloridot és 1,3 g paraformaldehidet 100 ml ecetsavban oldunk és az oldatot 5 órán át gőzfürdőn tartjuk. Az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen tisztítjuk. Az eluálást metilénkloriddal végezzük. 3,7 g terméket kapunk.

Rf (metilén-kloridban): 0,5.

‘H-NMR (CDC1₃, delta, ppm): 4,95 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,80-7,60 (m, 8H)

22. készítmény

3-Bróm-2-(bróm-etil)-6-metil-piridin és 3-bróm-6(bróm-etil)-2 -metil-piridin

Egy 25 ml-es gömblombikba, amelyet keverőrúddal és hűtővel láttunk el, semleges atmoszférában bemérünk 1,4 g (7,35 mmól) 3-bróm-2,6-lutidint, 1,21 g (6,77 mmól) N-bróm-szukcinimidet, 4,5 ml széntetrakloridot és 10 mg (0,04 mmól) benzoil-peroxidot. A kapott keveréket egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ekkor végzett TLC arra mutat, hogy még van jelen kiindulási anyag. Ezért 0,7 g (3,9 mmól) Nbróm-szukcinimidet adagolunk és a reakcióelegyet további 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

A csapadékot szűrjük és 2x50 ml (forró) széntetrakloriddal mossuk. A szűrletet betöményítjük. Olajat kapunk; ezt a nyers terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk 200 g szilikagélen, eluálószerként 3:1 hexán: metilén-klorid elegyet alkalmazva. A két - cím szerinti - terméket kapjuk.

A 6-(bróm-etil)-származék kitermelése: 285 mg (14%), a 2-(bróm-etil)-származéké 218 mg (11%).

TLC (3:1 hexán: metilén-klorid): Rf 0,07, ill. 0,13 (a

2-, ill. a 6-származék sorrendjében) 2-bróm-etil-származék:

‘H-NMR (DMSO-d₆, delta, ppm): 7,99 (d, J=7,8 Hz,

1H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,46 (s,

3H).

6-bróm-etil-származék:

‘H-NMR (DMSO-d6, delta, ppm): 8,00 (d, J = 7,8 Hz,

1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,56 (s,

3H)

Claims (9)

1. Eljárás az (I) általános képletű racém és optikailag aktív vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és - ha a vegyület karboxicsoportot tartalmaz - gyógyászati szempontból elfogadható kationos sóik előállítására, ahol az (I) általános képletben

X jelentése -CH₂- vagy oxigénatom,

Z‘ jelentése =CH- vagy =N-, azzal a feltétellel, hogyha Z‘ jelentése =Ν-, X

-ch₂-,

Y és Y¹ együtt karbonilcsoportot képez, vagy

Y jelentése hidrogénatom, és

Y‘ jelentése hidroxicsoport vagy fiziológiás körülmények között hidroxicsoporttá hidrolizálódó acil-oxicsoport,

Z jelentése -CH₂- vagy -CHQ- csoport, ahol Q jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R piridil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, és R⁵ jelentése 1-8 szénatomos alkoxi-, hidrogénatom, =CHOH, -CH₂OH, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi- vagy 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy (IVa) általános képletű vegyületet, ahol Z,

Z‘, X, Y, Y’ és R⁵ a fenti, egy R-CH₂-X² általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R a fenti, és X² nukleofil reakcióval lecserélhető csoport, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y hidrogénatom, Y* hidroxicsoport, és R, R⁵, Z, Z‘ és X a fenti, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Y és Y* együttesen karbonilcsoportot alkot, redukálunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y és Y‘ együttesen karbonilcsoportot alkot, R⁵ 1-8 szénatomos alkilcsoport, és R, Z, Z‘ és X a fenti, egy B_a általános képletű vegyületet, ahol R, Z, Z’ és X a fenti, és R‘ hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidrogénezünk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y hidrogénatom, Y‘ fiziológiás körülmények között hidroxicsoporttá hidrolizálódó acil-oxi-csoport, és R, R⁵, Z, Z‘ és X a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Y hidrogénatom és Y‘ hidroxicsoport, az Y* acil-oxi-csoportot tartalmazó reagenssel acilezünk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y és Y¹ együttesen karbonilcsoportot képez, és R, R⁵, X, Z és Z¹ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése hidrogénatom,

Y‘ jelentése acil-oxi-csoport, melyben a savmaradék egy, a természetben előforduló L-alfa-aminosav alfa-amino-acil-csoportja, vagy egy (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R² és R³ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin, piperidin, perhidroazepin vagy morfolin gyűrűt képez, p értéke 1-4 közötti egész szám, q értéke 1-3 közötti egész szám, r értéke 2 vagy 3, és s értéke 1-3 közötti egész szám, és

R, R⁵, X, Z és Z‘ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

HU 209 292 B

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y hidrogénatom, Y¹ hidroxicsoport, és R, R⁵, X, Z és Z^l az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y és Y¹ a 4. igénypontban megadott, Z jelentése -CH₂- csoport, Z¹ =CH~ csoport, X oxigénatom, R jelentése 2-piridil- vagy 2-kinolil-csoport, és R⁵ 2-8 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás (II) relatív sztereokémiájú racém vagy optikailag aktív vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -CH₂- vagy oxigénatom, R 2-piridil- vagy 2-kinolilcsoport, és R⁵ jelentése butil-, izopropil-metil-, ciklohexil-oxi-, propoxi- vagy izopropoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

8. Az 5. igénypont szerinti eljárás (ΠΙ) relatív sztereokémiájú racém vagy optikailag aktív vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -CH₂- vagy oxigénatom, R 2-piridil- vagy 2-kinolilcsoport, és R¹ jelentése butil-, izopropil-metil-, ciklohexiloxi-, propoxi- vagy izopropoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.