HU208533B

HU208533B - Process for selective etherification of ascorbinic acid derivatives

Info

Publication number: HU208533B
Application number: HU90204A
Authority: HU
Inventors: Chitoshi Hatanaka; Satoru Oi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1989-01-21
Filing date: 1990-01-19
Publication date: 1993-11-29
Also published as: HUT53628A; EP0379968A3; DE69015831D1; KR900011751A; EP0379968B1; US5008405A; JPH02275874A; DE69015831T2; JP2830268B2; HU900204D0; CA2008125A1; EP0379968A2; ATE116978T1

Description

A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 208 533 B

A találmány tárgya új eljárás szelektív éterezésre, közelebbről olyan aszkorbinsav-származékok előállítására, amelyek felhasználhatók antioxidánsként élelmiszerekhez, illetve a keringési és az emésztőrendszer funkcionális rendellenességeinek kezelésére és megelőzésére.

A 2-helyzetben szubsztituált hidroxilcsoportot hordozó aszkorbinsav-származékok előállítására például a következő eljárások váltak ismertté:

(1) A 146121 és 202589 számú európai közrebocsátási iratokból olyan eljárás ismeretes, amelynél az aszkorbinsav 3-, 5- és 6-helyzetű hidroxilcsoportjainak megvédése után a 2-helyzetű hidroxilcsoportot szubsztituálják, majd ezt követően hidrolízist és/vagy redukálást végeznek, hogy az előállítani kívánt aszkorbinsavszármazékot kapják.

(2) Tanaka és munkatársai a Yakugaku Zasshi, 86, 376 (1966) szakirodalmi helyen olyan eljárást ismertetnek, amelynél az aszkorbinsav 6-helyzetű hidroxilcsoportjának megvédése után a 2-helyzetű hidroxilcsoportot szubsztituálják, vagy pedig egyidejűleg szubsztituálják a 2- és 6-helyzetű hidroxilcsoportokat.

(3) Chen H. Lee és munkatársai a Carbohydrate Research, 67, 127-138 (1978) szakirodalmi helyen olyan eljárást ismertetnek, amelynél az aszkorbinsav 5és 6-helyzetű hidroxilcsoportjait izopropil idéncsoporttal megvédik, majd a 2-helyzetű hidroxilcsoportot foszforilezik és végül az izopropilidéncsoportokat eltávolítják.

(4) Paul A. Seib és munkatársai a J. Chem. Soc. Perkin Trans. 7, 1220 (1974) szakirodalmi helyen olyan eljárást ismertetnek, amelynél az aszkorbinsav 5és 6-helyzetű hidroxilcsoportait izopropilidéncsoporttal megvédik, majd a 2-helyzetű hidroxilcsoportot egy szulfonsavcsoporttal szubsztituálják, és végül a kapott terméket az izopropilidéncsoport eltávolítása céljából savas hidrolízisnek vetik alá.

(5) Kató és munkatársai a J. Med. Chem., 31, 793-798 (1988) szakirodalmi helyen olyan eljárást ismertetnek, amelynél az 5,6-(O-izopropilidén)-aszkorbinsav 3-helyzetű hidroxilcsoportját megvédik, majd a 2-helyzetű hidroxilcsoportot alkilezik egy alkil-halogeniddel és végül az így kapott termékről a védőcsoportot lehasítják.

2-(O-alkil)-aszkorbinsav-származékok előállítása céljából az aszkorbinsav 2-helyzetébe az alkilcsoportot tehát általában úgy viszik be, hogy először az 5- és 6-helyzetű hidroxilcsoportokat megvédik egy szerves oldószerben való oldékonyság növelése céljából, majd ezután a 3-helyzetű hidroxilcsoportot - amely savasabb és így reakcióképesebb, mint a 2-helyzetű hidroxilcsoport - megvédik és végül a 2-helyzetű hidroxilcsoportot alkilcsoporttal szubsztituálják. Ipari szempontból azonban ez az eljárás nem gazdaságos és műveleti hátrányokkal is rendelkezik, minthogy védőcsoportként olyan csoportokat kell bevinni, amelyek a célvegyületek szerkezetének részét nem képezik. Továbbá a 2-helyzetben egy alkil-halogeniddel végrehajtott alkilezést olyan mellékreakció kíséri, amelynek során a 3-helyzetű hidroxilcsoport is részben alkileződik, még akkor is, ha védve van. E mellékreakció eredménye a nem kielégítő kitermelés.

Bár a Chemical Abstracts, 100. 51926x irodalmi helyről ismeretes, hogy az aszkorbinsav dimetil-szulfáttal metil-éterévé alakítható, a dimetil-szulfát rákkeltő hatású, így a gyógyszeriparban alkalmazása kifejezetten nemkívánatos. A dimetil-szulfáton és dietil-szulfáton (ez is rákkeltő hatású) túlmenően viszont a magasabb homológ alkil-szulfátok előállítása bonyolult és igen költséges.

Célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, amely iparilag előnyös módon képes aszkorbinsav-származékokat előállítani direkt alkilezéssel vagy az aszkorbinsav vagy egy 5,6-védett aszkorbinsav 2-helyzetű hidroxilcsoportjának direkt alkilezésével vagy alkenilezésével.

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás a (IV) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R° jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport vagy (VI) általános képletű csoport és az utóbbiban X jelentése két hidrogénatom, vagy acetál- vagy ketál-maradék és R¹ jelentése 1-22 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal adott esetben helyettesített, legfeljebb 22 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben R° jelentése a korábban megadott - valamely (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹ jelentése a korábban megadott, míg Y jelentése halogénatom vagy adott esetben szubsztituált szulfonil-oxicsoport - reagáltatunk valamely (III) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomot tartalmazó, primer, szekunder vagy tercier alkilcsoport, és Z jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom jelenlétében, és kívánt esetben egy R° helyén (VI) általános képletű csoportot - a képletben X jelentése ebben az esetben acetál- vagy ketál-maradék - hordozó (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ jelentése a korábban megadott hidrolizálunk egy megfelelő, R° helyén (VI) általános képletű csoportot és ebben X helyén két hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület, azaz egy (V) általános képletű vegyület - a képletben R¹jelentése a korábban megadott - előállítása céljából.

Visszatérve a fenti helyettesítő-jelentésekre, R° jelentésében az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, n-pentil- vagy az n-hexilcsoportot.

R¹ jelentésében az 1-22 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy a fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált, legfeljebb 22 szénatomot tartalmazó alkilcsoport alkilrésze egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, n-propil-, izobutil-, η-butil-, izobutil-, η-pentil-, -hexin-, n-heptil-, η-oktil-, n-nonil-, η-decil-, η-undecil-, n-dodecil-, n-tridecil-, η-tetradecil-, n-pentadecil-, η-hexadecil-, nheptadecil-, η-oktadecil-, n-nonadecil-, η-ikozil-, n-henikozil- vagy az n-dokozilcsoportot.

HU 208 533 Β

Előnyösen az alkilcsoport 9-20 szénatomot tartalmaz, különösen előnyösek a 14-20 szénatomot tartalmazó, egyenes láncú alkilcsoportok.

Az 1-22 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok mint helyettesítők egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, n-pentoxi-, η-hexoxi-, n-decil-oxi-, η-tetradecil-oxi-, n-oktahexil-oxi- vagy az n-oktadecil-oxicsoportot.

X jelentésében az acetál-maradék például az R²-CH= általános képlettel jellemezhető, mely képletben R² jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy 4-metoxi-fenilcsoport. A ketál-maradék például az R³(R⁴)C= általános képlettel jellemezhető, mely képletben R³ és R⁴ egymástól függetlenül 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy R³ és R⁴ együtt -(CH₂)_a- általános képletű csoportot alkothat, mely csoportban a értéke 4 vagy 5.

Az említett, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport lehet.

A fenti képletekben Y jelentésében a halogénatom lehet klór-, bróm- vagy jódatom. Ezek közül a jódatom előnyös.

Y jelentésében az adott esetben szubsztituált szulfonil-oxicsoport szubsztituense lehet például 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (így például R° jelentésénél megadott csoportok valamelyike) és arilcsoport (így például fenil-, ρ-tolil-, 4-nitro-fenil- vagy 4-klórfenilcsoport). Az adott esetben szubsztituált szulfoniloxicsoportokra példaképpen megemlíthetjük a szulfonil-oxi-, alkil-szulfonil-oxi- (például metil-szulfoniloxi-, etil-szulfonil-oxi- vagy propil-szulfonil-oxi-) és az aril-szulfonil-oxi- (például fenil-szulfonil-oxi-, p-tolil-szulfonil-oxi-, 4-nitro-fenil-szulfonil-oxi- vagy 4klór-fenil-szulfonil-oxi-csoportot). A felsorolt csoportok közül az aril-szulfonil-oxi-csoportok előnyösek.

A fenti képleteknél R jelentésében az 1-10 szénatomot tartalmazó, primer, szekunder vagy tercier alkilcsoport lehet például 1-10 szénatomot tartalmazó primer alkilcsoport (így például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport), 3-10 szénatomot tartalmazó szekunder alkilcsoport (például izopropil- vagy izobutil-csoport) vagy 4-10 szénatomot tartalmazó tercier alkilcsoport (például tercier butil- vagy tercier amilcsoport).

Z jelentésében az alkálifém lehet lítiumatom, nátriumatom vagy káliumatom, míg az alkáliföldfém kalciumatom vagy magnéziumatom. Az említettek közül az alkálifématomok előnyösek. A (III) általános képletű alkoholátok helyett a Z jelölésű fém egy másik vegyülete vagy hidridje is hasznosítható minden gond nélkül, minthogy a reakciórendszerben RO-Z általános képletű alkoholáttá alakul át.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtása során a reagáltatáshoz oldószerként előnyösen egy primer, szekunder vagy tercier alkoholt használunk. A primer alkoholokra példaképpen megemlíthetjük a metanolt, etanolt, n-propanolt vagy az n-butanolt, míg a szekunder alkoholokra az izopropanolt vagy az izobutanolt, és a tercier alkoholokra a terc-butanolt vagy a terc-amil-alkoholt. Ezek a primer, szekunder és tercier alkoholok hasznosíthatók önmagukban vagy elegyeik formájában. Az említett primer, szekunder vagy tercier alkohollal együtt használhatunk más oldószereket is. Ezekre a járulékos oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a dioxánt, tetrahidrofuránt, etilén-glikol-dimetil-étert, acetonitrilt, toluolt, dimetil-formamidot vagy a dimetil-szulfoxidot. Ezék megfelelő arányban elegyíthetek az alkohollal az (I) és (II) általános képletű vegyületek oldékonyságát figyelembe véve.

A találmány szerinti eljárásnál 1 mól (I) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 0,5— 3,0 mól, különösen előnyösen 0,8-2,0 mól (II) általános képletű vegyületet használunk.

mól (I) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1,5-3,0 mól, különösen előnyösen 1,8— 2,2 mól (III) általános képletű vegyületet hasznosítunk.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen 10 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet, különösen előnyösen 40 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A reakcióidő a reakciókörülményektől, például a reakció-hőmérséklettől függően változik. Általában azonban a reakcióidő 40 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleteken végrehajtott reagáltatásoknál 1-4 óra.

A reakció sima lefutásának biztosítása céljából a reagáltatást előnyösen egy közömbös gáz, például nitrogéngáz, héliumgáz vagy argongáz jelenlétében hajtjuk végre. A következőkben ismertetjük az R° helyén (VI) általános képletű csoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületek, azaz az (IV—1) vegyületek hidrolizálását.

Előnyösen a 2-helyzetben végrehajtott alkilezés után a reakcióelegyet hidrolízisnek vetjük alá, amenynyiben szükséges, víz adagolásával, egy savas katalizátor, így például hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav, ecetsav, p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, kámfor-szulfonsav vagy egy kationcserélő gyanta jelenlétében, 10 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten 1-2 órás reakcióidővel.

Alternatív módon a 2-helyzetű alkilezésnél kapott reakcióelegyből a 2-alkilezett származékot elkülönítjük és ezután vetjük alá hidrolizálásnak. Ebben az esetben a reagáltatást előnyösen vízben vagy egy szerves oldószerben, így például metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, diklór-etánban vagy ezeknek a szerves oldószereknek és víznek az elegyében hajtjuk végre a fentiekben említett savas katalizátorok valamelyikének jelenlétében, 10 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten, 1-2 órás reakcióidővel.

Az így kapott (IV) és (V) általános képletű aszkorbinsav-származékokat szokásos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk, így például szilikagélen, polisztirol-gyantán vagy aktivált szénen végrehajtott oszlopkromatografálással, illetve extrahálással vagy átkristályosítással.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.

HU 208 533 Β

/. példa

Nitrogéngáz-áramban 200 ml metanol és 25 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (0,13 mól) elegyéhez hozzáadunk 14 g (0,065 mól)

5,6-(0,0-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az utóbbi anyagot feloldjuk melegítéssel. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk 26,7 g (0,065 mól) oktadecil-benzol-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 2,5 órán át 60 °C-on keverjük és ezután 60 ml 2 N sósavoldatot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd 300 ml vizet adunk hozzá és 20-25 ’Cra visszahűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 11,7 g mennyiségben (42%) a 127-128 ’C olvadáspontú 2-(O-oktadecil)-L-aszkorbinsavat kapjuk.

Elemzési eredmények a C₂₄H44O₆ képlet alapján: számított: C% = 67,39, H%= 10,59, talált: C% = 67,26, H%= 10,35.

NMR-spektrum: 0,85 (3H, m), 1,26 (32H, m), 3,51 (2H, m), 3,91 (3H, m), 4,75 (IH, d, 1 Hz).

A következő példák szerint előállított 2-(O-oktadecil)-L-aszkorbinsav fizikai állandói azonosak a fentiekben említett állandókkal.

2. példa

Nitrogéngáz-áramban 30 ml izopropanolhoz hozzáadunk 1 g (9 mmól) kálium-terc-butilátot, majd az utóbbi anyagot az izopropanolban oldódni hagyjuk. Ezután az oldathoz 1,1 g (5 mmól) 5,6-(O,O-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat adunk, és melegítéssel feloldjuk az utóbbi anyagot. Ezután az oldathoz 2,5 g (6 mmól) oktadecilbenzol-szulfonátot adagolunk, majd 60 ’C-on 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 10 ml 2N sósavoldatot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 30 ml metilén-kloridot és 30 ml vizet adagolunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a kapott extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az egyesített szerves fázist vizes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 0,96 g (44,8%) mennyiségben 2-(O-oktadecil)-L-aszkorbinsavat kapunk.

3. példa ml terc-butanolhoz nitrogéngáz-áramban 1 g (9 mmól) kálium-terc-butilátot adunk, majd az utóbbi oldódása után az oldathoz 1,1 g (5 mmól) 5,6-(0,0-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat adagolunk és az utóbbi oldódását melegítéssel elősegítjük. Ezután az oldathoz 2,5 g (6 mmól) oktadecil-benzol-szulfonátot adunk, majd 60 ’C-on 2 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyhez végül 10 ml 2N sósavoldatot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 30 ml metilén-kloridot és 30 ml vizet adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers kristályokat etil-acetátból átristályosítjuk, amikor 0,56 g (26,1%) mennyiségben 2-(O-oktadecil)-L-aszkorbinsavat kapunk.

4. példa

Nitrogéngáz-áramban 30 ml etanolhoz hozzáadunk 1 g (9 mmól) kálium-terc-butilátot, és az utóbbit oldódni hagyjuk. Ezután az oldathoz 1,1 g (5 mmól) 5,6(O,O-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat adunk, majd az utóbbit melegítéssel feloldjuk. Ezután a reakcióelegyhez 2,05 g (5 mmól) oktadecil-benzol-szulfonátot adunk, majd 60 °C-on 2 órán át keverést végzünk. Végül a reakcióelegyhez 10 ml 2N sósavoldatot adagolunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 30 ml metilén-kloridot, 30 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 0,77 g (35,9%) mennyiségben 2-(O-oktadecil)-L-aszkorbinsavat kapunk.

5. példa

Nitrogéngáz-áramban 15 ml metanolhoz hozzáadunk 0,5 g 60-t%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót (10 mmól), majd oldódni hagyjuk. Ezután az oldathoz 1,1 g (5 mmól) 5,6-(0,0-izopropilidén)-Laszkorbinsavat adunk és az utóbbi feloldódását melegítéssel elősegítjük. Ezután az oldathoz 2,05 g (5 mmól) oktadecil-benzol-szulfonátot adagolunk, majd 60 ’Con 2 órán át keverjük. Végül a reakcióelegyhez 10 ml 2N sósavoldatot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 30 ml metilén-kloridot, 30 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adagolunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 30 ml metilénkloriddal extraháljuk, majd az extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az ekkor elvégzett nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat (HPLC) tanúsága szerint 1,08 g (50,2%) 2-(O-oktadecil)-L-aszkorbinsavat tartalmaz.

A HPLC végrehajtása során 4 mm belső átmérőjű és 150 mm hosszú oszlopot használunk, amely 5 μτη szemcseméretű „Unisil QC8” márkanevű töltetet tartalmaz, mobil fázisként pedig 0,001% mennyiségben nátrium-ditioszulfát és ciano-metán 35:65 tömegarányú keverékét tartalmazó, 3 pH-értékű 0,02 mólos kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot használunk.

6. példa

Nitrogéngáz-áramban 15 ml metanol és 0,5 ml víz elegyéhez hozzáadunk 0,45 g (11 mmól) nátrium-hidroxidot, majd az utóbbit oldódni hagyjuk. Az oldathoz

HU 208 533 Β ezután 1,1 g (5 mmól) 5,6-(0,0-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat adunk, majd oldódását melegítéssel elősegítjük. Ezután az oldathoz 2,05 g (5 mmól) oktadecilbenzol-szulfonátot adunk,majd 60 °C-on 2 órán át keverést végzünk. Végül a reakcióelegyhez 10 ml 2N sósavoldatot adagolunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át keverés közben forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 30 ml metilén-kloridot, 30 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 30 ml metilénkloriddal extraháljuk, majd az extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az 5. példában említett körülmények mellett HPLC-meghatározást végzünk. 0,87,g mennyiségben (40,6%) 2-(O-oktadecil)-L-aszkorbinsavat kapunk.

7. példa

Nitrogéngáz-áramban 30 ml etanolban feloldunk 0,4 g 60 t%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (10 mmól), majd az így kapott oldathoz 1,1 g (5 mmól) 5,6(O,O-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat adunk. Az utóbbi oldódását melegítéssel elősegítjük. Az oldathoz ezután 2,05 g (5 mmól) oktadecil-benzol-szulfonátot adunk, majd 60 °C-on 2 órán át keverést végzünk. Végül a reakcióelegyhez 10 ml 2N sósavoldatot adagolunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 30 ml metilén-kloridot, 30 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az 5. példában ismertetett körülmények között HPLC-meghatározást végzünk. így 1,01 g (46,9%) mennyiségben 2-(O-oktadecil)-L-aszkorbinsavat kapunk.

8. példa ml metanol és 2 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (10 mmól) elegyéhez nitrogéngázáramban hozzáadunk 1,1 g (5 mmól) 5,6-(0,0-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az utóbbit feloldjuk melegítés útján. Ezt követően az oldathoz 2,05 g (5 mmól) oktadecil-benzol-szulfonátot adunk, majd ezután 60 °C-on 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez lehűtése után 30 ml vizet adunk, majd 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers kristályokat diizopropil-éterből átkristályosítjuk, amikor 1,22 g (52%) mennyiségben a 81-82 °C olvadáspontú 5,6-(0,0-izopropilidén)-2-(O-oktadecil)L-aszkorbinsavat kapjuk.

NMR-spektrum: 0,86 (3H, m), 1,25 (32H, m), 1,36 (3H, s), 1,41 (3H, s), 3,80-4,30 (5H, m), 4,68 (IH, d, 1 Hz).

9. példa

Nitrogéngáz-áramban 15 ml metanol és 2 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (10 mmól) elegyéhez hozzáadunk 1,1 g (5 mmól) 5,6-(O,O-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az utóbbit melegítéssel feloldjuk. Ezután az oldathoz hozzáadunk 1,9 g (5 mmól) 1-jód-oktadekánt, majd az így kapott elegyet 60 °C-on 2 órán át keverjük. Végül a reakcióelegyhez 5 ml 2N sósavoldatot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 30 ml metilénkloridot, 30 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 30 ml metilénkloriddal extraháljuk. A kapott extraktumot hozzáadjuk a szerves fázishoz, majd az így kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és ezután HPLC-elemzésnek vetjük alá. így 0,6 g (28,0%) mennyiségben 2-(O-oktadecil)-L-aszkorbinsav mutatható ki.

10. példa

Nitrogéngáz-áramban 15 ml metanol és 2 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (10 mmól) elegyéhez hozzáadunk 1,1 g (5 mmól) 5,6-(O,O-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az utóbbit melegítéssel feloldjuk. Az oldathoz ezután 1,7 g (5 mmól)

1- bróm-oktadekánt adunk, majd 60 °C-on 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 5 ml 2 N sósavoldatot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 30 ml metilén-kloridot, 30 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 30 ml metilénkloriddal extraháljuk, majd az extraktumot hozzáadjuk a szerves fázishoz. Az így kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd HPLC-elemzésnek vetjük alá. így 0,46 g (21,6%) 2-(O-oktadecil)L-aszkorbinsav mutatható ki.

11. példa

Nitrogéngáz-áramban 15 ml metanol és 2 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (10 mmól) elegyéhez hozzáadunk 1,1 g (5 mmól) 5,6-(0,0-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az utóbbit melegítéssel feloldjuk. Az oldathoz ezután 2,23 g (5 mmól) oktadecil-4-klór-benzol-szulfonátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután 5 ml 2N sósavoldatot adagolunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 30 ml metilén-kloridot, 30 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd HPLC-elemzésnek vetjük alá. így 0,94 g (43,9%)

2- (O-oktadecil)-L-aszkorbinsav mutatható ki.

72. példa

Nitrogéngáz-áramban 6 liter metanol és 1034 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (5,36 mól) elegyéhez hozzáadunk 579 g (2,68 mól)

5,6-(O,O-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az

HU 208 533 Β utóbbit melegítéssel feloldjuk. Ezután az oldathoz 1015 g (2,86 mól) tetradecil-benzol-szulfonátot adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet 50-60 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 2,9 1 2N sósavoldatot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyhez ezt követően 8 1 vizet adunk, majd 20 °C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 315 g (31,6%) mennyiségben a 125-126 °C olvadáspontú 2-(O-tetradecil)-L-aszkorbinsavat kapjuk.

Elemzési eredmények a C₂₀H₃₆O₆ képlet alapján: számított: C% = 64,30, H% = 9,92, talált: C% = 64,49, H% = 9,74.

NMR-spektrum: 0,85 (3H, m), 1,25 (24H, m), 3,51 (2H, m), 3,90 (3H, m), 4,74 (1H, d, 1 Hz).

13. példa

Nitrogéngáz-áramban 8,4 1 metanol és 999 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (5,18 mól) elegyéhez hozzáadunk 560 g (2,59 mól)

5,6-(O,O-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az utóbbit melegítéssel oldjuk. Az oldathoz ezután 954,6 g (2,59 mól) pentadecil-benzol-szulfonátot adagolunk, majd 50-60 ’C-on 2,5 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyhez ezután 2,8 1 2N sósavoldatot adagolunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. Ezután 8 1 vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet 20 ’C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 409 g (40,8%) mennyiségben a 125-126 ’C olvadáspontú 2-(O-pentadecil)-L-aszkorbinsavat kapjuk.

Elemzési eredmények a C₂₁H₃₈O₆ képlet alapján: számított: C% = 65,33, H%= 10,01, talált: C% = 65,26, H%= 9,91.

NMR-spektrum: 0,85 (3H, m), 1,26 (26H, m), 3,45 (2H, m), 3,86 (3H, m), 4,73 (1H, d, 1 Hz).

14. példa

Nitrogéngáz-áramban 8,1 1 metanol és 965 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (5,00 mól) elegyéhez hozzáadunk 540 g (2,50 mól) 5,6-(O,O-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az utóbbit melegítéssel feloldjuk. Az oldathoz ezután 956,5 g (2,50 mól) hexadecil-benzol-szulfonátot adagolunk, majd 50-60 ’Con 2,5 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyhez ezután 2,712N sósavoldatot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. Ezután a reakcióelegyhez 8,1 1 vizet adunk, majd 20 °C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 400 g (40,0%) mennyiségben a 125-126 ’C olvadáspontú 2-(O-hexadecil)-L-aszkorbinsavat kapjuk.

Elemzési eredmények a C₂₂H₄₀O₆ képlet alapján: számított: C% = 66,07, H%= 10,23, talált: C% = 65,97, H%= 10,07.

NMR-spektrum: 0,86 (3H, m), 1,24 (28H, m), 3,59 (2H, m), 3,94 (3H, m), 4,75 (1H, d, 1 Hz).

15. példa

Nitrogéngáz-atmoszférában 30 ml metanol és 4,0 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (20 mmól) elegyéhez hozzáadunk 2,16 g (10 mmól) 5,6(O,O-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az utóbbit melegítéssel feloldjuk. Az oldathoz ezután 4,0 g (10 mmól) heptadecil-benzol-szulfonátot adagolunk, majd 60 ’C-on 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 10 ml 2N sósavoldatot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk, majd 20 °C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre lehűtjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 1,52 g (36,7%) mennyiségben a 127-129 °C olvadáspontú 2-(O-heptadecil)-L-aszkorbinsavat kapjuk. Elemzési eredmények a C₂₃H₄₂O₆ képlet alapján: számított C% = 66,58, H%= 10,35, talált: C% = 66,63, H%= 10,21.

NMR-spektrum: 0,86 (3H, m), 1,27 (30H, m), 3,54 (2H, m), 3,86 (3H, m), 4,75 (1H, d, 1 Hz).

16. példa

Nitrogéngáz-áramban 30 ml metanol és 4,0 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (20 mmól) elegyéhez hozzáadunk 2,16 g (10 mmól) 5,6-(O,O-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az utóbbit melegítéssel oldjuk. Az oldathoz ezután 4,4 g (10 mmól) ikozil-benzol-szulfonátot adagolunk, majd 60 ’C-on 2 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyhez ezután 10 ml 2N sósavoldatot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. A reakcióelegyhez ezután 30 ml vizet adunk, majd 20 ’C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre lehűtjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 1,86 g (40,7%) mennyiségben a 126-128 ’C olvadáspontú 2-(O-ikozil)-L-aszkorbinsavat kapjuk.

Elemzési eredmények a C^H^Og képlet alapján: számított: C% = 68,61, H%= 10,72, talált: C% = 68,38, H%= 10,59.

NMR-spektrum: 0,85 (3H, m), 1,23 (36H, m), 3,45 (2H, m), 3,86 (3H, m), 4,70 (1H, d, 1 Hz).

17. példa

Nitrogéngáz-áramban 1,5 1 metanol és 200 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (1,04 mól) elegyéhez hozzáadunk 112,4 g (0,52 mól) 5,6-(0,0izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az utóbbit melegítéssel oldjuk. Az oldathoz ezután 170 g (0,52 mól) dodecil-benzol-szulfonátot adagolunk, majd 56-60 ’Con 2 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyhez ezután 0,5 1 2N sósavoldatot adagolunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. A reakcióelegyet ezután eredeti térfogatának közel 1/3-ára bepároljuk, majd a koncentrátumhoz 0,3 1 vizet adunk, és az így kapott vizes elegyet

HU 208 533 Β

0,5-0,5 1 etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 40,0 g (22,3%) mennyiségben a 124-125 °C olvadáspontú 2-(O-dodecil)-L-aszkorbinsavat kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₈H₃₂O₆ képlet alapján: számított: C% = 62,67, H% = 9,35, talált: C% = 62,77, H% = 9,34.

NMR-spektrum: 0,85 (3H, m), 1,24 (20H, m), 3,43 (2H, m), 3,85 (3H, m), 4,73 (1H, d, 1 Hz).

18. példa

Nitrogéngáz-áramban 30 ml metanol és 4,0 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (20 mmól) elegyéhez hozzáadunk 2,2 g (10 mmól) 5,6-(0,0-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az utóbbit melegítéssel oldjuk. Az így kapott oldathoz ezután 2,7 g (10 mmól) 3-fenil-propil-benzol-szulfonátot adagolunk, majd 60 °C-on 2 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyhez ezután 12 ml 2N sósavoldatot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és az így kapott vizes elegyet 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott nyers terméket 100 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül etil-acetát és diizopropil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítást végzünk. így 0,88 g (29,9%) mennyiségben a 107-108 ’C olvadáspontú 2-[6-(3-fenil-propil)]-L-aszkorbinsavat kapjuk. Elemzési eredmények a C₁₅H₁₈O₆ képlet alapján: számított: C% = 61,07, H% = 6,14, talált: C% = 61,22, H% = 6,16.

NMR-spektrum: 1,92 (2H, m), 2,67 (2H, m), 3,48 (2H,

m), 3,83 (1H, m), 3,92 (2H, t, 7 Hz), 4,77 (1H, d, 3

Hz).

19. példa

Nitrogéngáz-áramban 15 ml metanol és 2,0 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat (10 mmól) elegyéhez hozzáadunk 1,1 g (10 mmól) 5,6-(O,O-izopropilidén)-L-aszkorbinsavat, majd az utóbbit melegítéssel oldjuk. Az oldathoz 2,3 g (5 mmól) 2-oktadeciIetil-benzol-szulfonátot adunk, majd 60 ’C-on 2 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyhez ezután 5 ml 2N sósavoldatot adagolunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forralást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 50 ml vizet adunk és az így kapott vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott nyers terméket először etil-acetátból, ezután pedig etanolból átkristályosítjuk. így 0,68 g (27%) mennyiségben a 81-82 ’C olvadáspontú 2-[O-(2-oktadecil-oxi-etil)]-Laszkorbinsavat kapjuk.

Elemzési eredmények a C₂₆H₄₈O₇ képlet alapján: számított: C% = 65,79, H%= 10,50, talált: C%=66,07, H%= 10,24.

NMR-spektrum: 0,85 (3H, m), 1,26 (32H, m), 3,063,85 (10H, m), 3,95 (2H, m), 4,74 (1H, d, 1,3 Hz).

1. referenciapélda ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 6,7 g (24 mmól) 5,6-(izopropilidén)-3-(0-etoxi-metil)-Laszkorbinsavat, majd a kapott oldathoz 12,1 g (29 mmól) oktadecil-benzol-szulfonátot és 6,8 g (48 mmól) kálium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 45 ’C-on 3 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 150 ml vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegy pH-értékét 2N sósavoldattal 7,5-re beállítjuk, majd 140-140 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor olaj formájában 17,6 g mennyiségben

5,6-(izopropilidén)-3-(0-etoxi-metil)-2-(0-oktadecil)L-aszkorbinsavat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 28 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 9,4 ml IN sósavoldatot adagolunk, és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órát át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 80 ml etil-acetátot adunk, és melegítést végzünk, hogy oldatot kapjunk. Az utóbbit lehűtjük, majd 10 ’C körüli hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Akicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 90 ml toluol és 22 ml etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 4,86 g (46,2%) menynyiségben a 127-128 ’C olvadáspontú 2-(O-oktadecil)L-aszkorbinsavat kapjuk.

NMR-spektrum: 0,85 (3H, m), 1,26 (32H, m), 3,51 (2H, m), 3,91 (3H, m), 4,75 (1H, d, 1 Hz).

2. referenciapélda ml metanolban feloldunk 1,37 g (5 mmól) 5,6(izopropilidén)-3-(0-etoxi-metil)-L-aszkorbinsavat, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 2,05 g (5 mmól) oktadecil-benzol-szulfonátot és 1 g 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot (5 mmól). Az így kapott reakcióelegyet 50 ’C-on 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 30 ml vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegy pH-értékét 2N sósavoldattal 7,5-re beállítjuk, majd ezután 25-25 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor olaj formájában 3,6 g mennyiségben 5,6(izopropilidén)-3-(etoxi-metil)-2-(O-oktadecil)-L-aszkorbinsavat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 10 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 1,8 ml IN sósavoldatot adunk. Az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz 10 ml etil-acetátot adunk. Az így kapott keveréket addig melegítjük, míg oldatot kapunk, amelyet azután lehűtjük és 10 ’C körüli hőmérsékleten 1 órán át keverünk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönít7

HU 208 533 Β jük, majd 8 ml toluol és 2 ml etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 0,86 g (40,2%)mennyiségben 2(O-oktadecil)-L-aszkorbinsavat kapunk.

Miként a fentiekből látható, a találmány szerinti eljárással az aszkorbinsav 2-helyzetű hidroxilcsoportját szubsztitúciós reakcióba tudjuk vinni anélkül, hogy a 3-helyzetű hidroxilcsoportot megvédenénk. Ezért ipari szempontból a találmány szerinti eljárás gazdaságos és műveletileg is előnyösebb, minthogy kevesebb reakciólépésre van szükség. Továbbá a 2-helyzetű hidroxilcsoport esetében végzett szubsztitúciós reakciónál kisebb a lehetőség a találmány szerinti eljárásnál olyan mellékreakcióra, amelynek során a 3-helyzetű hidroxilcsoport részben szubsztituálódik. így tehát ipari méretekben a 2-helyzetben lévő hidroxilcsoporton szubsztituált aszkorbinsav-származékok előnyösebben állíthatók elő a találmány szerinti eljárással, mint az eddig ismert eljárásokkal.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (IV) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R° jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport vagy (VI) általános képletű csoport és az utóbbiban X jelentése két hidrogénatom, vagy acetál- vagy ketál-maradék, és R¹ jelentése 1-22 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal adott esetben helyettesített, legfeljebb 22 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben R° jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹ jelentése a tárgyi körben megadott, míg Y jelentése halogénatom vagy adott esetben szubsztituált szulfonil-oxicsoport -, 1 mól (I) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,5-3,0 mól (II) általános képletű vegyületet használva, reagáltatunk valamely (III) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomot tartalmazó, primer, szekunder vagy tercier alkilcsoport, és Z jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom -, egy közömbös gáz és primer, szekunder vagy tercier alkohol jelenlétében 10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben egy így kapott, R° helyén (VI) általános képletű csoportot és ebben X helyén acetál vagy ketál-maradékot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet egy megfelelő, X helyén két hidrogénatomot tartalmazó vegyületté hidrolizálunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 40 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, 1-4 órás reakcióidővel hajtjuk végre.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (I) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1,5-3,0 mól (III) általános képletű vegyületet használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas hidrolizálást hajtunk végre.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolizálást 10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten 1-2 órás reakcióidővel hajtjuk végre.