HU207726B

HU207726B - Process for producing n-heteroaryl-4-quinolin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU207726B
Application number: HU902693A
Authority: HU
Inventors: Richard Charles Effland; Joseph Thomas Klein; Larry Davis; Gordon Edward Olsen
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-05-08
Filing date: 1990-05-07
Publication date: 1993-05-28
Also published as: NO902003D0; CA2016214A1; ZA903396B; PH26682A; EP0397040A3; HUT54139A; NZ233561A; JPH0347179A; FI902248A0; PT93977A; US4916135A; EP0397040A2; NO902003L; HU902693D0; KR900018074A; IL94320A0; AU623766B2; AU5469190A

Description

A leírás terjedelme: 30 oldal (ezen belül 15 lap ábra)

HU 207 726 Β

A találmány tárgya eljárás N-heteroaril-4-kinolinamin-származékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással az új (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat állítjuk elő - a képletben

R jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amely képletekben

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, -CHO, -CH = CH₂, -CH = CHCO₂C₂H₅,

-CH₂N(C₂H₅)₂ vagy (d) képletű csoport,

R₁ jelentése, ha jelen van, hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, -CH₂C=CH, (e) képletű csoport vagy (f) általános képletű csoport, amely képletben R₃ jelentése metilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport,

R₂ jelentése, ha jelen van, rövidszénláncú alkil- vagy -CH₂C=CH csoport.

X jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetil-csoport, és a két Y csoport jelentése hidrogénatom vagy R¹ jelenléte esetén együttesen -(CH₂)₄ csoport is lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus tulajdonságúak, és előnyösen alkalmazhatók különböző memóriazavarok, így például csökkent kolinergiás funkció, így például Alzheimer-megbetegedések kezelésére.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak, szolvátjainak, így például hidrátjainak előállítást eljárása is a találmány oltalmi körébe tartozik.

Az (I) általános képletben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az (I) általános képletű vegyületek (la és Ib) általános képletű vegyületeket foglalnak magukban. így ha R) jelen van, R₂ nincs jelen. Ha R, nincs jelen, a két Y csoport hidrogénatomot jelent és R₂csoport jelen van.

Y csoport jelentésétől függően az (la) általános képletű vegyületek (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeket foglalnak magukban.

R csoport jelentésétől függően az (la) általános képletű vegyületek (le), (lf) és (lg) általános képletű vegyületeket foglalnak magukban.

A fenti (I) általános képletben a rövidszénláncú alkil-csoport lehet bármely 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, szek-butil, valamint egyenes vagy elágazó láncú pentil- vagy hexilcsoport.

A rövidszénláncú alkoxicsoport lehet bármely 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, így például metoxi-, etoxi-, n-propoxi, izopropoxi-, η-butoxi-, izo-butoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, valamint egyenes vagy elágazó láncú pentoxi- vagy hexoxi-csoport.

A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat valamely, a következőkben leírt eljárással vagy azok kombinálásával állíthatjuk elő. A következőkben ismertetésre kerülő eljárásokban szereplő vegyületek képletében az egyes szubsztituensek jelentése azonos az előzőekben megadott jelentésekkel.

a) eljárás

Ennél az eljárásnál egy (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, amely képletekben R₆ jelentése (a’),, (b’) vagy (c) képletű csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R₇ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. Ennél az eljárásnál (IV) általános képletű vegyületeket nyerünk, és a reakciót az A) rekcióvázlaton szemléltetjük.

A reakciót általában alkalmas oldószerben, így például izopropanolban végezzük 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten és előnyösen kis mennyiségű éteres sósavat adagolunk a reakciórendszerbe.

b) eljárás

Az előző a) eljárás szerint nyert (IVa) általános képletű vegyületet erős bázissal, így például nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel reagáltatjuk alkalmas oldószer, így például poláros aprotikus oldószer, például dimetilformamid, dimetil-szulfoxid, éter, vagy aromás szénhidrogén jelenlétében általában -10 és 50 °C közötti, előnyösen 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten, amikor is a (IVa) általános képletű vegyület anion-formáját nyerjük, amelyet ezután egy R₉-W általános klorid- vagy bromidvegyülettel - a képletben R₉ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy -CH₂CsCH és W jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatjuk általában -10 és 80 °C közötti, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, amikor is (V) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót a b) reakcióvázlaton szemléltetjük.

A fentiek szerinti reakciónál egy másik terméket, egy (VI) általános képletű vegyületet is nyerünk az (V) általános képletű vegyülettel egyidejűleg. A két vegyületet ismert módon választjuk el egymástól. Ezt a reakciót a C) reakcióvázlaton szemléltetjük.

c) eljárás

Ennél az eljárásnál egy (Vlla) vagy (Vllb) általános képletű vegyületet - a képletekben R_!0 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy -CH₂C=CH csoport -, amelyet valamely előzőek szerinti eljárással állítottunk elő, foszfor-oxi-kloriddal és dimetil-formamiddal reagáltatunk, amikor is (Villa) vagy (VlIIb) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót a D) reakcióvázlaton szemléltetjük.

A fenti reakciót általában a Vilsmeier-reakcióban alkalmazott reakciókörülmények szerint vitelezzük ki. Általában alkalmas oldószerben végezzük a reakciót, így például halogénezett szénhidrogénekben, 20100 °C közötti hőmérsékleten.

A fenti reakció során kapott két izomert - az egyik az a termék, amelynél a formilcsoport a pírról gyűrű

2- helyzetében, a másik pedig, amikor a formilcsoport a

3- helyzetben helyezkedik el - egymástól ismert eljárások szerint választjuk el.

HU 207 726 Β

d.) eljárás

Az előző lépés szerint nyert (Villa) vagy (VlIIb) általános képletű vegyületet a Witting-reakció szerint egy (C₆Hj)₃P=CH2 képletű iliddel reagáltatjuk, amikor is (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót az E) reakcióvázlaton szemléltetjük.

A fenti reakciót általában a Witting-reakciónál alkalmazott reakciókörülmények között végezzük. így például az ilid-vegyületet ismert módon metil- vagy rövidszénláncú alkil-trifenil-foszfónium-bromidból megfelelő bázissal, így például nátrium-hidriddel, kálium-terc-butoxiddal vagy n-butil-lítiummal állítjuk elő megfelelő oldószerben, például vízmentes éteres oldószerben, így például 1,2-dimetoxi-etánban vagy dietiléterben. Ezután az így frissen készült ilid-vegyületet tartalmazó oldathoz alkalmas oldószerben, így például vízmentes éterben oldott (VHIa) és (VlIIb) általános képletű vegyületet adagolunk és a keveréket általában -10 és 80 °C közötti hőmérsékleten keverjük.

e) eljárás

A (Villa) vagy (VlIIb) általános képletű vegyületet trietil-foszfono-acetáttal és erős bázissal, így például nátrium-hidriddel reagáltatjuk lényegében az előző d) eljárási lépésnél leírt reakciókörülmények között, amikor is (Xa) vagy (Xb) vegyületeket nyerünk (HornerEmmons-reakció). A reakciót az F) reakcióvázlaton szemléltetjük.

f) eljárás

A (IXa) vagy (IXb) vegyületet megfelelő katalizátor, így például szénhordozós palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében alkalmas közegben, így például etanolban hidrogénezzük általában 25-80 °C közötti hőmérsékleten, amikor is (Xla) vagy (Xlb) általános képletű vegyületeket nyerünk. A reakciót a G) reakcióvázlaton szemléltetjük.

g) eljárás

A (Villa) általános képletű vegyületet formaldehiddel és dietil-aminnal vagy piperidinnel reagáltatjuk, amikor is (ΧΠ) vagy (XIH) általános képletű vegyületet nyerünk (Mannich-reakció). Ezt a reakciót általában alkalmas oldószerben, így például 1,4-dioxánban vagy etanolban 25-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót a H) reakcióvázlaton szemléltetjük.

Eljárhatunk úgy is, hogy egy (Vllb) általános képletű vegyületet formaldehiddel és dietil-aminnal vagy piperidinnel ragáltatunk, amikor is (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyületet nyerünk. Ezt a reakciót lényegében a fentiekben leírt reakciókörülmények között végezzük. A reakciót az I) reakcióvázlaton szemléltetjük.

A c)-g) eljárásokat analóg módon hajtjuk végre azokban az esetekben, amikor Rj nincs jelen, és R₂jelen van.

h) eljárás

Egy (Va) általános képletű vegyületet, amelyet a b) eljárás szerint állítottunk elő, formaldehiddel és morfolinnal vagy egy (XVI) általános képletű szekunder aminnal reagáltatunk, amikor is (XVII) vagy (XVIII) általános képletű vegyületet nyerünk (Mannich-reakció). Ezt a reakciót lényegében a g) eljárásnál leírtak szerint végezzük. A reakciót a J) reakcióvázlaton mutatjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus hatásúak, emlősöknél mutatott fájdalomcsillapító hatásuk révén. Ezt a hatást az (I) általános képletű vegyieteknél a 2-fenil-l,4-benzokinon által indukált „writhing” (PQW) teszttel mutattuk ki egereknél, amely az analgetikumokra elfogadott standard vizsgálati módszer. [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95,729 (1957)].

Az (I) általános képletű vegyületekre kapott vizsgálati eredményeket (százalékos gátlási értéke 20 mg/kg se. dózis esetében) a következő 1. táblázatban foglaljuk össze egy ismert vegyület hasonló adatával együtt.

1. táblázat Analgetikus aktivitás

Vegyület	PQW százalékos gátlás 20 mg/kg se. dózisnál
N-(lH-pirrol-l-il)-7-trifIuor-rnetil-4- kinolin-amin-hldroklorid	48%
N-( lH-indol-1 -il)-4-kinolin-aminmaleát	32%
N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinoIin-amin- hidroklorid	26%
N-propil-N-(lH-pirrol-1 -il)-4-kinolin-amin-maleát	33%
N-(lH-pirrol-l-il)-l,2,3,4-tetrahidro- 9-akridin-hidroklorid	43%
N-(4-kinolinil)-9H-karbazol-9-amin- hidroklorid	30%
l-£(7-klór-4-kinolinil)-propil-amino]1 H-pirrol-2-karbaIdehid	31%
7-klór-N-propil-N-(l H-pirrol-1 -il)-4kinolin-amin-maleát	42%
l-[(7-klór-4-kinolinil)-propil-amino]- lH-pirrol-3-karbaIdehid	42%
7-klór-l-(2-propinil)-N-(lH-pirroI-l- 11)-4-( lH)-kinolin-amin	48%
7-klór-N-(2-dietil-amino-metil-lH- pirrol-l-il)-4-kinolin-amin	55%
N-(3-metil-lH-indol-l-il)-4-kinolin- amin-hidroklorid	44%
N-propil-N-(4-kinolinil)-9H-karb- azol-9-amin	55%
N-(3-metil-lH-indol-l-il)-N-propil1,2,3,4-tetrahidiO-9-akridin-amin	42%
7-klór-N-[2-(l-piperidinil)-metil-lH- pirrol-l-il]-4-kinolin-amin	35%
Összehasonlító vegyület Propoxyphene	50% 3,9 mg/kg, se. dózisnál

HU 207 726 Β (I) általános képletű vegyületek alkalmasak továbbá különböző memóriazavarok kezelésére is, amelyekre csökkent kolinergiás funkció jellemző, így például alkalmas Alzheimer-kór kezelésére.

Az (I) általános képletű vegyületeknek azt a hatását, hogy kolinergiás memóriazavarok kezelésére alkalmasak „Dark Avoidance Assay” segítségével mutattuk ki, amelyek alapján ezen vegyületek sokkal szélesebb dózis intervallumban aktívak, mint az eddig ismert vegyületek, ami igen jelentős gyógyászati előny. Ezen teszt során 24 órán át vizsgáltuk az egerek emlékezési képességét valamilyen kellemetlen ingerre. Az egereket sötét rekeszeket tartalmazó kamrába helyeztük, majd erős fénysugárral megvilágítottuk a sötét rekeszeket, ahol még egy, a kamra alján elhelyezett fémlemez segítségével elektromos sokkot is alkalmaztunk. Ezután az állatokat eltávolítottuk a vizsgálati berendezésből és 24 óra elteltével vizsgáltuk, hogy milyen mértékben képesek az elektromos sokkra visszaemlékezni.

Ha az egereknek scoposamint adagolunk - ami egy ismert, emlékezetkihagyást okozó antikolinergiás szer - a fenti vizsgálatot megelőzően, az állatok 24 óra elteltével ismét bemennek a vizsgáló berendezés sötét rekeszébe. A scopolaminnak ez a hatása a vizsgált hatóanyagokkal blokkolható, azaz megnövelhető az az időintervallum, amíg a kísérleti állatok a sötétkamrába ismételten visszamennék.

A vizsgált vegyületek fenti hatását azon állatok százalékos mennyiségével jellemeztük, amelyeknél a scopolamin blokkolása után megnövekedett a sötétkamrába való belépés ideje a vizsgáló berendezésbe való helyezést követően.

A kapott eredményeket a következő 2. táblázatban foglaljuk össze és megadjuk az összehasonlító vegyület hasonló adatát is.

2. táblázat „Dark Avoidance Assay”

Vegyület	Dózis (mg/kg, se.)	Állatok %-os mennyisége, amelyeknél scopolamin által kiváltott emlékezetkihagyásnál javulás következett be
N-(lH-pirrol-1 -il)-7-trifluor-metil-4-kinolin-ami- hidroklorid	1,25	40¹¾
N-( IH-pinol- l-il)-4-kinolin-amin-hidroklorid	0,16	47%
N-propil-N-( 1 H-pirrol-1 il)-4-kinolin-amin-maleát	0,16	33%
N-( lH-pirrol-1 -il)-l ,2,3,4tetrahidro-9-akridin-aminhidroklorid	0,63	; 20%

Vegyület	Dózis (mg/kg, se.)	Állatok %-os mennyisége, amelyeknél scopolamin által kiváltott emlékező tkihagy ásnál javulás következett be
7-klór-N-propil-N-(lH-pir- rol-l-il)-4-kinolin-amin- maleát	0,31	20%
Összehasonlító vegyület Physostigmine	0,31	20%

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségét különbözőképpen adagolhatjuk a betegeknek, így például orálisan kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában vagy egyes esetekben intravénásán szintén steril oldat-készítmények formájában. A szabad bázis formában előállított vegyületeket gyakran gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában alkalmazzuk a készítményekben elsó'sorban a nagyobb stabilitásuk, kristályosításra való alkalmasságuk és megnövelt oldhatóságuk miatt.

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához szervetlen savakat, így például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy perklórsavat, továbbá szervetlen savakat, így például borkősavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat vagy oxálsavat alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket, így például az orális adagolásra alkalmas készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot inért hígítóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal keverjük el, vagy pedig a hatóanyagot zselatinkapszulákba foglaljuk vagy tablettákká alakítjuk. Az orális adagolásra alkalmas készítményeket például tabletták, ostyák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, rágógumik formájában állítjuk elő. Ezek a készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de ez a mennyiség függ az adott hatóanyagtól, és általában értéke 4 és 70 tömeg% közötti érték egységenként. A készítményekben a hatóanyag mennyiségét általában úgy választjuk meg, hogy az megfeleljen az egyszeri szükséges dózisnak. A találmány szerinti eljárással előállított orális adagolásra alkalmas készítmények általában 1-300 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A tabletták, pirulák, kapsz: OÁ, vagy ostyakészítmények például a következő adalékanyagokat tartalmazhatják még: kötőanyag, így például mikrokristályos cellulóz, tragantgumi vagy zselatin; keményítő vagy laktóz, dezintegrálószer, így például alginsav, Primogel, kukoricakeményítő; csúsztatóanyag, így például magnéziumsztearát vagy Sterotex; kolloidális eloszlású szilícium-dioxid; édesítőszer, így például szacharóz vagy szacharin; ízesítőanyag, így például borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsíz. Ha dózisegységként kapszulát állítunk

HU 207 726 Β elő, az még a fentieken kívül további adalékanyagként folyékony hordozóanyagot, így például zsíros olajokat is tartalmazhat. Egyéb dózisegységekhez még különböző más módosítóanyagokat is alkalmazhatunk, így például különböző bevonóanyagokat. A tablettákat és pirulákat bevonhatjuk cukor-, sellak- vagy más enterális bevonattal. A szirup készítmények tartalmazhatnak a hatóanyagon kívül még szacharózt és édesítőszereket, továbbá konzerválószereket, festék- és színező-, valamint ízanyagokat. A gyógyszerkészítmények előállításánál felhasznált anyagok mindegyikének gyógyszerészetileg tisztának és nem toxikusnak kell lenni a felhasznált mennyiségben.

Parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények például az oldatok vagy szuszpenziók. Ezen készítmények legalább 0,1 tömeg%, általában 0,5 és 30 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyag mennyisége ezen készítményekben is úgy van megválasztva, hogy alkalmas dózist képviseljen. A találmány szerinti eljárással előállított parenterális készítmények általában 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A következőkben felsorolunk néhány találmány szerinti eljárással előállított konkrét vegyületet: N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin; 7-klór-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin; N-(lH-pirrol-l-il)-7-trifluor-metil-4-kinolin-amin; N-metil-N-( 1 H-pirrol-1 -il)-4-kinolin-amin; 7-klór-N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin; N-(lH-pirrol-l-il)-7-trifluor-metil-4-kinolin-amin; 7-klór-N-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin; N-(l H-pirrol-1-il)-4-kinolin-amin; N-(3-metil-lH-indol-l-il)-4-kinolin-amin; 7-klór-N-(lH-indol-l-il)-N-propil-4-kinolin-amin; N-(lH-pirrol-l-il)-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin; N-(lH-indol-1 -il)-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin; N-(3-metil-lH-indol-l-il)-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin;

N-(4-kinolinil)-9H-karbazol-9-amin;

N-(2-metil-lH-indol-l-il)-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin;

N-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin;

-propil-N-(lH-pirrol-1 -il)-4( 1 H)-kinolin-amin;

7-klór-N-(2-propinil)-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolinimin;

7-klór-1 - (2-propinil)-N-( 1 H-p irro 1 -1 -i 1)-4( 1 H)-kinolinamin;

N-(3-metil-1 H-indol-1 - il) -N-prop i 1-1,2,3,4-tetrahidro9-akridin-amin;

N-propil-N-(4-kinolinil)-9H-karbazol-9-amin;

N-(9H-karbazol-9-il)-l-propil-4(lH)-kinolin-imin;

l-(metil-4-kinolinil-amin)-lH-pirrol-2-karbaldehid;

l-(metil-4-kinolinil-amin)-lH-pirrol-3-karbaldehid;

l-[(7-klór-4-kinolinil)-metil-amino]-lH-pirrol-2-karbaldehid;

l-[(7-klór-4-kinolinil)-metil-amino]-lH-piirol-3-karbaldehid;

l-[(7-kIór-4-kinolinil)-propil-amino]-lH-pirrol-2-karbaldehid;

l-[(7-klór-4-kinolinil)-propil-amino]-lH-pirrol-3-karbaldehid;

N-metil-N-(2-etenil-lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin;

7-klór-N-(2-etenil-lH-pirrol-l-il)-N-metil-4-kinolinamin;

7-klór-N-propil-N-(2-etenil-lH-pirrol-l-il)-4-kinolinamin;

3-[l-(metil-4-kinolinil-amino)-lH-pirrol-2-il]-2-propénsav-etil-észter,

3-{l-[(7-klór-4-kinolinil)-metil-amino]-lH-piiTol-2il }-2-propénsav-etil-észter, N-metil-N-(2-etil-lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin; 7-klór-N-(2-etil-lH-pirrol-l-il)-N-metil-4-kinolinamin;

7-klór-N-(2-dietil-amino-metil-1 H-pirrol-1 -il)-4-kinolin-amin;

N-(2-dietil-amino-metil-lH-pirrol-l-il)-N-metil-7-trifluor-metil-4-kinolin-amin;

7-klór-N-[2-(l-piperidinil)-metil-lH-pirrol-l-il]-4-kinolin-amin;

7-klór-N-[4-(4-metil-piperazin-2-il)-2-butinil]-N-(lHpirrol-l-il)-4-kinolin-amin; és 7-klór-N-{4-[4-(2-metoxi-fenil-piperazin-l-il]-2-butinil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin.

A következő példákkal a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk.

1. példa

N-(lH-pirrol-l-il )-4-kinolin-amin-hidroklorid g 4-klór-kinolint és 6 g 1-amino-pirrolt feloldunk 100 ml izopropanolban, amely még 1 ml telített dietiléter/sósavat is tartalmaz, és a kapott keveréket 80 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd lehűtjük, vízzel elkeverjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot egymást követően vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, amikor is 12 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 165-168 °C. Ezen anyag 4 g-ját ezután hidroklorid-sóvá alakítjuk, kétszer metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk, amikor 2,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 233-234 °C.

Elemanalízis a Ci₃H_hN₃xHC1 összegképletű vegyületre:

számított: C% = 63,54, H% = 4,92, N%= 17,11, mért: C% = 63,10, H% = 5,01, N%= 16,99.

2. példa

7-klór-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin-hidroklorid g 4,7-diklór-kinolint feloldunk 100 ml izopropanolban és hozzáadagolunk 2,46 g l-amino-pirrolt és 1 ml dietil-éteres sósavat. A kapott keveréket 80 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.

Szűrés, majd az oldószer elpárologtatósa után 5,54 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet 10%-os etilacetát/DCM (diklór-metán) elegyből átkristályosítva

3,3 g szilárd anyagot nyerünk. Ezt metanolban feloldjuk, az oldatot dietil-éteres sósavval pH=l értékre

HU 207 726 Β megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, amikor is 2,7 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 250251 °C (bomlik).

Elemanalízis a C]₃H|_OClN₃xHCl összegképletű vegyületre;

számított: C% = 55,71, H% = 3,93, N% = 15,00, mért: C% = 55,56, H% = 3,98, N% = 14,95.

3. példa

N-(l H-pirrol-I-11)-7-trifluor-m.etil-4-kinolÍn-aminhidroklorid g 4-klór-7-(trifluor-metil)-kinolint és 2,1 g 1Hpirrol-l-amint feloldunk 100 ml 1 ml telített dietil-éteres sósavat is tartalmazó izopropanolban, 30 percen át visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük, elkeverjük vízzel, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot egymást követően vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ily módon 6,5 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet hidroklorid-sóvá alakítunk, kétszer metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk, amikor is 2,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában, op.: 260 °C (bomlik).

Elemanalízis a C|₄H₁₀F₃N₃xHCI összegképletű vegyületre:

számított: C% = 53,60, H% = 3,53, N% = 13,40, mért: C% = 53,68, H% = 3,39, N% = 13,64.

4. példa

N-metil-N-(l H-pirrol-1 -il)-4-kinolin-amin-maleát g 4-klór-kinoIint feloldunk 1 ml dietil-éteres sósavat is tartalmazó 150 ml izopropanolban és cseppenként hozzáadunk 20 ml izopropanolban oldott 15,86 g 1-metil-amino-pirrolt, majd a kapott keveréket 70 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük.

A keveréket ezután lehűtjük, vízbe öntjük, nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk, a vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves réteget vízzel, majd telített nátriumkloriddal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk.

Szűrés után az oldószert elpárologtatva 37,85 g olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (HPLC, 50% etil-acetát/DCM), a kívánt terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, a kapott olajos anyag állás közben megszilárdul, mennyisége 30,7 g, op.: 101104 °C. Az így kapott anyagból 3 g-ot feloldunk metanolban, maleinsavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, a szilárd anyag (4,02 g) a cím szerinti terrmék, amelyet etanolból átkristályosítunk (100%). A kapott kristályos anyagot elválasztva 3,3 g terméket nyerünk, op.: 190-192 °C.

Elemanalízis a C₁₄H₁₃N₃xC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C% = 63,72, H% = 5,01, N%= 12,39, mért: C% = 63,57, H% = 5,09, N%= 12,32.

5. példa

7-klór-N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-aminhidroklorid

275 ml izopropanolt elkeverünk 4,7-diklór-kinolinnal (25 g), majd hozzáadagolunk 2 ml dietil-éteres sósavat, és a kapott oldatot 25 ml izopropanolban oldott 15 g N-(metil-amino)-pirrolhoz adagoljuk. A kapott keveréket 95 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben 5 órán át melegítjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük, és 5 percen át keverjük. A pH értékét nátriumkarbonáttal 10-re beállítjuk, a keveréket kétszer etilacetáttal extraháljuk, a szerves réteget vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.

Szűrés, majd az oldószer elpárologtatása után 32 g olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk (HPLC, etil-acetát/DCM = 1/1). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat olajos anyaggá töményítjük, ami állás közben megszilárdul, és ily módon 29,6 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 82-83 °C.

Az így kapott anyagból 3,5 g-ot feloldunk 100 ml etanolban, a pH értékét dietil-éteres sósavval 1-re beállítjuk, hozzáadunk még 30 ml dietil-étert és a kiváló csapadékot szűrjük. Ily módon 3,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 225 °C, bomlik. Az anyagot etanol/dietil-éter = 1/1 elegyből átkristályosítva 2,5 g terméket nyerünk, op.: 230 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₁₄H_i2C1N₃xHC1 összegképletű vegyületre:

számított: C% = 57,16, H% = 4,45, N%= 14,28. mért: C% = 56,75, H% = 4,47, N%= 14,14.

6. példa

N-metil-N-(IH-pirrol-l-il)-7-trifluor-metil-4-kinolin-amin-maleát g 4-klór-7-trifluor-metil-kinolint feloldunk 1 ml dietil-éteres sósavat is tartalmazó 150 ml izopropanolban, és cseppenként hozzáaadagolunk 40 ml izopropanolban oldott 11,63 g 1-metil-amino-pirrolt. A kapott keveréket 90 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd lehűtjük, vízbe öntjük és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A vizes extraktumot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített nátriumkloriddal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.

Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 33 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk (HPLC, 10% etil-acetát/DCM). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, ily módon 33 g olajos anyagot nyerünk, amelyből 5,5 g-ot etanolban feloldunk és maleinsavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot elválasztjuk, ez 3,3 g cím szerinti termék, op.: 165-167 °C.

Elemanalízis a C₁₅H₁₂F₃N₃xC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C% = 56,02, H% = 3,93, N%= 10,32, mért: C% = 56,02, H% = 3,94, N%= 10,30.

7. példa

7-klór-N-propil-N-( IH-pirrol- /-il)-4-kinolin-aminmaleáit / .

g 4,7-diklór-kinolint feloldunk 1 ml dietil-éteres sósavat is tartalmazó 100 ml izopropanolban, és hozzá6

HU 207 726 Β adagolunk cseppenként 20 ml izopropanolban oldott 3,47 g N-(propil-amino)-pirrolt, és a kapott keveréket 70 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük. A keveréket ezután vízbe öntjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és 5 percen át még keverjük. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.

Szűrés, majd az oldószer elpárologtatása után 8,83 g olajos anyagot nyerünk, ezt szilikagélen kromatografáljuk (HPLC, 10% etil-acetát/DCM), a kívánt terméket tartalmazó frakciókat olajos anyaggá töményítjük, amely állás közben megszilárdul (3,5 g). Ezt az anyagot etil-acetáf/metanol = 10/l elegyben oldjuk, maleinsavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, amikor is 3,18 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 156-159 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₁₆C1N₃xC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%=59,78, H%=4,98, N% = 10,46, mért: C%=59,74, H%=5,12, N% = 10,43.

8, példa

N-(lH-indol-l-il)-4-kinolin-amin-maleát g 4-klór-kinolint és 5 g lH-indol-1-amint feloldunk 100 ml izopropanolban, amely még 1 ml dietiléterrel telített sósavat is tartalmaz és 3 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük, vízzel elkeverjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot egymást követően vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és betöményítjük. A kapott szilárd anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 10% etil-acetát diklór-metánban), amikor is 6,5 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 128 °C. Ezt az anyagot maleátsóvá alakítjuk metanolban, amikor is

7,4 g cím szerinti terméket nyerünk kristályos anyag formájában, op.: 207-208 °C (bomlik). Ebből az anyagból 3 g-ot metanol/dietil-éter elegyéből átkristályosítva 2,6 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 209210 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₁₇H₁3N3XC4H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%=71,19, H% = 4,57, N% = 11,20, mért: C%=67,17, H% = 4,80, N% = 11,43.

9. példa

N-(3-metil-lH-indol-l-il)-4-kinolin-amin-hidroklorid

9,81 g 4-klór-kinolint feloldunk 1 ml dietil-éteres sósavat is tartalmazó 200 ml izopropanolban, és hozzáadagolunk 19 g (45%-os tisztaság) 3-metil-lH-indolamint, és a kapott keveréket 80 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük. A keveréket ezután lehűtjük, vízbe öntjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, a bázikus vizes keveréket etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk.

Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 26 g szilárd terméket nyerünk, amelyet 20%-os etil-acetát/DCM eleggyel szilikagélen kromatografálunk (HPLC). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, amikor is 3,5 g szilárd anyagot nyerünk, ezt etanolban feloldjuk, dietil-éteres sósavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, mennyisége

2,8 g, amelyet metanol/dietil-éter= 1/5 elegyből átkristályosítjuk, amikor is 2,2 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 196-200 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₁₅N₃xHCl összegképletű vegyületre:

számított: C% = 69,79, H% = 5,17, N%= 13,57, mért: C%=69,32, H%=5,13, N%= 13,34.

10. példa

7-klór-N-( lH-indol-1 -il)-N-propil-4-kinolin-aminmaleát ml l-metil-2-pirrolidinonhoz egymást követően

4,5 g 4,7-diklór-kinolint, 1 ml dietil-éteres sósavat és 30 ml l-metil-2-pirrolidinonban oldott 4 g N-(lH-indol-l-il)-N-propil-amint adagolunk, a kapott keveréket 130 °C hőmérsékleten 7 órán át keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. A pH értékét ezután nátrium-karbonáttal 10-re beállítjuk, dietil-éterrel háromszor extraháljuk, az éteres fázist vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk.

Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 2,3 g sűrű olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (1% metanol/DCM, HPLC), a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is 2 g olajos anyagot nyerünk, amelyet etanolban oldunk, dietil-éteres maleinsavval pH = 1-re beállítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, szárítjuk, amikor is 2,1 g kívánt terméket nyerünk, op.: 137— 138 °C.

Elemanalízis a C₂oH_lgClN₃xC₄H₄0₄ összegképletű vegyületre:

számított: C% = 63,79, H%=4,91, N% = 9,30, mért: C% = 63,68, H% = 4,76, N%=9,18.

11. példa

N-(l H-pirrol-141)-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin-hidroklorid

5,5 g 9-klór-l,2,3,4-tetrahidro-akridint [J. Org. Chem. 11, 359 (1946)] és 2,5 g 1 H-pirrol-1-amint feloldunk 100 ml izopropanolban, amely még 1 ml telített dietil-éteres sósavat is tartalmaz, és visszafolyatás mellett 1 órán át melegítjük, majd lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. Ily módon 5,7 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet metanol/dietil-éterből átkristályosítva 4 g fehér színű kívánt terméket nyerünk, op.: 305 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₁₇H₁₇N₃xHC1 összegképletű vegyületre:

számított: C%=68,10, H% = 6,05, N%= 14,02, mért: C% = 68,17, H% = 6,07, N% = 14,09.

HU 207 726 Β

12. példa

N-(lH-indol-l-il)·! ,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin-hidroklorid g 9-klór-l,2,3,4-tetrahidro-akridint és 12 g 1Hindol-l-amint [J. Org. Chem., 11, 359 (1946), Tét. Lett. No. 5, 461 (1974)], 125 ml izopropanolban és 5 ml/dietil-éteres sósav jelenlétében visszafolyatás mellett 6 órán át melegítjük majd lehűtjük, vízzel keverjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot egymást követően vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és betöményítjük. Ily módon 30 g olajos terméket nyerünk, amelyet kétszer flash-kromatográfiával tisztítunk, amikor is 16 g szilárd terméket nyerünk, op.: 190-194 °C. Az így kapott anyagból 4 g-ot hidroklorid-sóvá alakítunk, és kétszer metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk, amikor is 3 g kívánt terméket nyerünk, op.: 270-272 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₂₁H₁₉N₃xHCl összegképletű vegyületre:

számított: C% = 72,09, H% = 5,76, N% = 12,01. mért; C% = 71,89, H% = 5,92, N% = 12,05.

13. példa

N-(3-metil-lH-mdol-l-i.l)-l ,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin-hidroklorid

11,03 g 3-metil-lH-indol-l-amint (45%-os tisztaság) feloldunk 100 ml izopropanolban és 9,4 g 9-klór1,2,3,4-tetrahidro-akridin-hidrokloridsóhoz adagoljuk, és a kapott keveréket 80 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, vízbe öntjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 16,79 g olajos anyagot nyerünk, amelyet először DCM-mel, majd dietil-éter/petrol-éter = 1/1 eleggyel szilikagél oszlopon kromatografáljuk (HPLC). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is 4,08 g szilárd tennéket nyerünk. Ebből 3 g-ot feloldunk metanolban, dietil-éteres sósavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, ily módon 3,3 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet metanol/dietiléter= 1/10 elegyből átkristályosítunk. 2,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.; 250 °C.

Elemanalízis a C₂₂H₂,N₃xHCl összegképletű vegyületre:

számított: C% = 72,62, H% = 6,05, N%= 11,55, mért: C%=72,19, H%=6,17, N% = 11,43.

14. példa

N-(4-kinolinil)-9H'karbazol-9-amin-hidroktorid g 9H-karbazol-9-amint (nem meghatározott mennyiségű karbazollal kevert) és 10 g 4-klór-kinolint feloldunk 100 ml izopropanolban és dietil-éteres sósav jelenlétében 7 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük, vízzel elkeverjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot egymást követően vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ily módon 20 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk metanol/dietil-éteres közegben, és ily módon 6 g cím szerinti terméket nyerünk, op:: 260 °C. Ebből az anyagból 3 g-ot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítunk, amikor is 2 g fehér tűkristályos anyagot nyerünk, op.: 300-302 °C.

Elemanaiízis a C₂₁H₁₅N₃xHCl összegképletű vegyületre:

számított: C% = 72,93, H% = 4,66, N% = 12,15, mért: C% = 72,64, H% = 4,76, N% = 12,05.

15. példa

N-(2-metil-I H-indol-1 -il)-l ,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin

100 ml N-metil-2-pirrolidonhoz 3,5 g 2-metil-ÍHindol-1-amint és 5,5 g 9-klór-1,2,3,4-tetrahidroakridint, valamint néhány csepp dietil-éteres sósavat adagolunk. A kapott keveréket 160 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük, 500 ml jeges vízbe öntjük, majd a pH értékét nátrium-karbonát-oldattal 10-re beállítjuk. Ezután a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk.

Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 10 g sötét színű olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (20% etil-acetát/DCM, HPLC). A kívánt frakciókat egyesítjük, betöményítjük, és a kapott anyagot hűtéssel megszilárdítjuk. Ily módon 2,4 g szilárd anyagot nyerünk (op.: 134-137 °C), amelyet diizopropil-éter/hexán = 1/3 elegyből átkristályosítunk, így 2,1 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 156— 158 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₂₂H₂₁N₃ összegképletű vegyületre: számított: C% = 80,70, H% = 6,47, N% = 12,83, mért: C% = 80,11, H% = 6,48, N% = 12,40.

16. példa

N-propil-N-(I H-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin-maleát

8,2 g N-(lH-pirriI-l-il)-4-kinolin-amint feloldunk 60 ml dimetil-formamidban, és lassan jéggel hűtött nátrium-hidridhez adagoljuk, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 1,9 g 60%-os nátrium-hidrid olajos diszperzióját hexánnal elkevertük, majd a maradékot 10 ml dimetil-formamidban szuszpendáltuk. Az anion-képzés után 10 ml dimetil-formamidban oldott 5,8 g 1bróm-propánt adagolunk a keverékhez, majd 2 órán át még keverjük jeges vízzel, és ezután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az anyagot betöményítjük, ekkor 12 g olajos anyagot nyerünk, amelyet flash-kromatográfiával tisztítunk. Ily módon 4 g olajos anyagot és 4,4 g 1 -propi 1-N-(1Hpirrol-l-il)-4(lH)-kinolin-imint nyerünk szilárd anyagként. Az olajos terméket maleátsóvá alakítjuk és metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 3,7 g tűkristályos anyagot nyerünk, op.: 169170 °C (bomlik).

HU 207 726 Β

Elemanalízis a C₁₆H₁₇N₃xC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%=65,38, H%=5,76, N% = 11,44, mért C%=65,43, H% = 5,79, N% = 11,51.

Rf (10% etil-acetát diklór-metánban) = 0,2

17. példa l-propil-N-(lH-pirrol-l-ll)-4(lH)-klnolin-imin

8,2 g N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolint feloldunk 60 ml dimetil-formamidban és lassan jéggel hűtött nátriumhidrid szuszpenzióhoz adagoljuk, amelyet 1,9 g 60%os nátrium-hidrid olajos diszperziójából állítottunk elő hexánnal való elkeveréssel, majd a maradéknak 10 ml dimetil-formamidban való szuszpendálásával. Az anion-képzés után a keverékhez 10 ml dimetil-formamidban oldott 5,8 g 1-bróm-propánt adagolunk, a keveréket 2 órán át keverjük, majd jeges vízzel elkeverjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és betöményítjük. így 12 g olajos anyagot nyerünk, amelyet flash-kromatográfiával tisztítunk, ekkor 4,4 g l-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-4(lH)-kinolin-imint nyerünk szilárd anyag formájában, op.: 115 °C, valamint olajos anyag formájában 4 g 4-propil-N-(lH-pirrol-lil)-4-kinolin-amint is. A szilárd anyagot ismételten flash-kromatográfiával tisztítjuk, amikor is 3,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában, op.: 115-117 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₁₇N₃ összegképletű vegyületre: számított: C%=76,46, H%-6,82, N%=16,72, mért: C%-76,11, H%=6,83, N% = 16,73.

R_f (10% etil-acetát diklór-metánban) = 0,3

18. példa

7-klór-N-(2-propinil)-N-( IH-pirrol-1 -il)-4-kinolinamin-maleát

4,8 g 60%-os nátrium-hidrid olajos diszperziót elkeverünk hexánnal, a maradékot 30 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és jeges fürdőn tartva cseppenként hozzáadagolunk 200 ml dimetil-formamidban oldott 25 g 7-klór-N-(lH-pirrol-l-il)-4kinolin-amint. A gázképződés megszűnése után 25 ml propargil-bromidot (80%-os toluolos oldat, 13,4 ml) adagolunk cseppenként a hűtött keverékhez, majd jégfürdő hőmérsékletén 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített nátriumkloriddal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 42 g olajos anyagot nyerünk, amelyet DCM-mel szilikagélen kromatografálunk (HPLC), a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is 11,68 g szilárd anyagot nyerünk. Ebből az anyagból 3,2 g-ot feloldunk etil-acetátban, maleinsavval megsavanyítjuk és kiváló csapadékot elválasztjuk. Ily módon 3,2 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 147-149 °C.

Elemanalízis a C₁₆H_I2C1N₃xC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%=60,23, H% = 4,27, N%=10,54, mért: C%=59,83, H% = 4,08, N% = 10,53.

R_f (diklór-metán)=0,07

19. példa

7-klór-l-(2-propiml)-N-(lH-pirrol-l-il)-4(lH)~kinolin-imin

11,2 g 60%-os nátrium-hidrid olajos diszperziót átmosunk hexánnal, a visszamaradó anyagot 50 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és jégfürdő hőmérsékletén cseppenként hozzáadagolunk 250 ml dimetil-formamidban oldott 61,5 g 7-klór-N-(lH-pirroll-il)-4-kinolin-amint. A gázképződés megszűnése után 50 ml dimetil-formamidban oldott propargil-bromidot (80%-os toluolos oldat, 31,2 ml) adunk hozzá cseppenként és a reakciót 1 órán át végezzük. A keveréket ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves réteget vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 112,96 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (DCM, HPLC), majd a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is 3 g szilárd anyagot nyerünk. Ezt izopropiléter/metanol = 5/l elegyből átkristályosítjuk, a kapott kristályos anyagot összegyűjtjük, amikor is 2,15 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 181-183 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₁₂C1N₃ összegképletű vegyületre: számított: C%=68,21, H% = 4,26, N%=14,92, mért: C%=68,18, H% = 4,03, N% = 14,83.

Rf = 50% etil-acetát diklór-metánban) = 0,08

20. példa

N-(3-metil-lH-indol-l-ii)-N-propil-l,2,3,4-tetrahi dro-9-akridin-amin

0,64 g 60%-os nátrium-hidrid olajos diszperziót hexánnal átmosunk és a visszamaradó anyagot 5 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, majd jégfürdő hőmérsékletén cseppenként hozzáadagolunk 30 ml dimetil-formamidban oldott N-(3-metil-lH-indol-l-il)l,2,3,4-tetrahidro-9*akridin-amint és a kapott keveréket 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadagolunk 20 ml dimetil-formamidban oldott 1,45 ml 1-bróm-propánt cseppenként, a reakciót 20 percen át szobahőmérsékleten végezzük, majd a keveréket vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 6,36 g olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (2,5% etil-acetát/DCM, HPLC), a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is 2,76 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 136-138 °C. Ezt az anyagot etil-acetátban feloldjuk, dietil-éteres sósavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, mennyisége 1,9 g, etil-acetát/dietil-éter=5/1 elegyből átkristályosítjuk, amikor is 1,3 g (op.: 220-222 °C) szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot ismételten szabad bázissá alakítjuk nátrium9

HU 207 726 Β karbonáttal, amikor is 1,1 g temiéket nyerünk, op.: 142-144 °C.

Elemanalízis a C_2SH₂₇N₃ összegképletíí vegyületre: számított: C% = 81,26, H% = 7,37, N% = 11,37, mért: C% = 81,05, H% = 7,35, N% = 11,30.

21. példa

N-propil-N-(4-kinolinil)-9H-karbazol-9-amin

0,5 g 60%-os nátrium-hidrid olajos diszperziót átmosunk hexánnal és a visszamaradó anyagot 20 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk és jégfürdő hőmérsékletén 30 ml dimetil-formamidban oldott 3,2 g N-(4-kinolinil)-9H-karbazol-9 nint adagolunk hozzá cseppenként. A keveréket ezen a hőmérsékleten addig keverjük, amíg a gázképződés megszűnik. Ezután 5 ml dimetil-formamidban oldott 1,09 ml 1-bróm-propánt adagolunk hozzá cseppenként, szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 4,9 g olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (10% etil-acetát/DCM, HPLC), a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is 0,4 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 137-139 °C.

Elemanalízis a C₂₄H₂₁N₃ összegképletű vegyületre: számított: C% = 82,02, H% = 6,02, N% = 11,96, mért: C% = 81,86, H% = 6,05, N% = 11,94.

R_f (etil-acetát) = 0,38

22. példa

N-(9H-karbazol-9-il)-l~propil-4(IH)-kinolin-imin

0,5 g nátrium-hidrid 60%-os olajos diszperzióját hexánnal átmossuk, a visszamaradó anyagot 20 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk és hozzáadunk jégfürdő hőmérsékletén cseppenként 30 ml dimetil-formamidban oldott 3,2 g N-(4-kinolinil)-9H-karbazol-9amint és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten addig keverjük, amíg a gázképződés megszűnik. Ezután 5 ml dimetil-formamidban oldott 1,09 ml 1-brómpropánt adagolunk hozzá cseppenként és a keveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 4,9 g olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (10% etil-acetát/DCM, HPLC), a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is 2 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 174-176 °C.

Elemanalízis a C₂₄H₂|N₃ összegképletű vegyületre: számított: C% = 82,02, H% = 6,02, N% = 11,96, mért: C% = 81,71, H% = 6,01, N% = 11,78.

Rf (etil-acetát) = 0,62

23. példa l-(metil-4-kinolinil-amino)-lH-pirrol-2-karbaldehid-maleát

18,25 ml vízmentes dimetil-formamidhoz jégfürdőn 24,48 ml foszfor-oxi-kloridot adagolunk cseppenként, a keveréket néhány percen át még keverjük, majd 250 ml DCE-ben (diklór-etán) oldott 27 g N-metil-N(lH-pirroI-l-il)-4-kinolin-amint adagolunk hozzá gyorsan, máj a keveréket szobahőmérsékleten i órán át keverjük, majd 80 °C hőmérsékleten a keverést még 3 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, hozzáadjuk 45 g CH₃COONax3 H₂O vizes oldatát és 15 percen át 70 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük, jeges vízbe öntjük és hozzáadagolunk 90 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd négyszer DCM-mel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 39,3 g olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (hexán/THF=l/2, HPLC), a kívánt terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, amikor is 27,4 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet ismételten szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítunk (20% hexán/dietiléter). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat betöményítve 15 g szilárd anyagot nyerünk (118-122 °C), amely anyagból 3 g-ot etanolban feloldunk és maleinsavval megsavanyítunk. A kiváló csapadékot elválasztjuk, ez 3,7 g szilárd anyag, amelyet etil-acetát/metanol=5/l elegyből átkristályosítva 2,8 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 158-160 °C.

Elemanalízis a C_I5H_I3N₃N₃OxC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%=62,13, H% = 4,63, N%= 11,44, mért: C% = 62,30, H% = 4,74, N%= 11,49.

R_f (20% hexán dietil-éterben) = 0,07

24. példa l-(metil-4-kinolinil-ainino)-lH-piirol-3-karbaldehid-maleát

18,25 ml vízmentes dimetil-formamidhoz jégfürdő hőmérsékletén 24,48 ml foszfor-oxi-kloridot adagolunk cseppenként, majd 5 perc keverés után 250 ml DCE-ben oldott 27 g N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amint adagolunk gyorsan, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán át, végül 80 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A keveréket ezután lehűtjük, hozzáadagolunk 85 g NaC₂H₃O₂x3 H₂O vizes oldatot, és 15 percen át 70 °C hőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután lehűtjük, jeges vízbe öntjük, hozzáadagolunk 90 ml 50%-os nátrium-hidroxid vizes oldatot, majd négyszer DCM-mel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 39,3 g olajos anyagot nyerünk, amelyet hexán/THF= 1/2 eleggyel szilikagélen kromatografálunk (HPLC), a kívánt temiéket tartalmazó frakciókat betöményítjük, amikor is 27,4 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítunk (20% hexán/dietil-éter). A kívánt frakciókat betöményítjük, amikor is 1,9 g olajos anyagot nyerünk, amelyet etil-acetátban feloldunk és maleinsavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot elválasztjuk, mennyisége 1,4 g, op.: 139-141 °C.

HU 207 726 Β

Elemanalízis a C₁₅H₁₃N₃xC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%=62,13, H% = 4,63, N% = 11,44, mért: C% = 62,26, H% = 4,60, N% = 11,38.

Rf (20% hexán dietil-éterben) = 0,05

25. példa l-[(7-klór-4-klnoliml)-metil-amino-lH-pirrol-2· karbaldehid-maleát ml hideg DMF-hez cseppenként 30 ml POCl₃-at adagolunk 15 perc leforgása alatt, majd a keveréket környezeti hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután 200 ml DCE-ben oldott 26 g 7-klór-N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amint adagolunk hozzá 10 perc leforgása alatt, és a keveréket 90 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, 200 ml vízben oldott 90 g NaOCOCH₃x3 H₂O-t adagolunk hozzá, és a keveréket 80 °C hőmérsékleten 15 percen percen át keverjük. Ezután lehűtjük, 200 ml vízben oldott 90 g NaOCOCH₃ x 3 H₂O-t adagolunk hozzá, és a keveréket 80 °C hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután lehűtjük, 200 ml jeges vízbe öntjük, 5 percig keverjük, majd 80 ml 50%os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH =12). A DCE fázist egyesítjük a vizes fázis etil-acetátos extraktumával, vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés, majd az oldószer elpárologtatása után 30 g olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (etil-acetát, HPLC). A kívánt frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is olajos anyagot nyerünk, amely megszilárdulva halványsárga szilárd anyaggá alakul, mennyisége 23,6 g, op.: 99-100 °C.

A fenti anyagból 3 g mennyiséget dietil-éterben oldunk, a pH-t maleinsavval 1-re beállítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, szárítjuk, amikor is 4,8 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 165 °C, bomlik. A kapott anyagot etanol/dietil-éter= 1/1 elegyből átkristályosítjuk, amikor is 3,4 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 168 °C, bomlik.

Elemanalízis a C₁₅H₁₂C1N₃OxC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%=56,79, H% = 4,01, N% = 10,46, mért: C%=56,86, H% = 3,99, N% = 10,53.

R_f (etil-acetát) = 0,33

26. példa

-[(7-klór-4-kdnoUnil)-metil-amino]-lH-pirrol-3karbaldehid-maleát ml jéghideg DMF-hez cseppenként 30 ml POCl₃-at adagolunk 15 perc leforgása alatt, majd a keveréket szobahőmérsékleten 15 percen át még keverjük, majd hozzáadagolunk 200 ml DCE-ben oldott 26 g 7-klór-N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amint 10 perc leforgása alatt. A keveréket ezután 90 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd lehűtjük, hozzáadagolunk 200 ml vízben oldott 90 g NaOCOCH₃x3 H₂O-t és a keveréket 80 °C hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Hűtés után a keveréket 200 ml jeges vízbe öntjük, 5 percen át keverjük, majd 80 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal a pH értékét 12-re beállítjuk. A

DCE réteget a vizes fázis etil-acetátos extraktumával egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk vízmentes magnézium-szulfáton. Szűrés, majd az oldószer elpárologtatása után 30 g olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (etil-acetát, HPLC). A kívánt frakciókat egyesítjük, betöményítjük, a kiváló olajos anyag hűtés közben megszilárdul, mennyisége 3,4 g, op.: 129— 131 °C. Ezt az anyagot etanolban oldjuk, és hozzáadunk 1,3 g maleinsavat etanolos oldat formájában. Dietil-éterrel való hígítás után a kiváló csapadékot elválasztjuk, szárítjuk, mennyisége 2,3 g, op.: 152 °C, bomlik. A kapott anyagot dietil-éter/etanol= 10/1 elegyből átkristályosítjuk, amikor is 2,1 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 151 °C, bomlik.

Elemanalízis a C₁₅H₁₂ClFN₃OxC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%=56,79, H% = 4,01, N% = 10,46, mért: C%=56,75, H% = 4,02, N% = 10,42.

Rf (etil-acetát) = 0,26

27. példa l-[(7-klór-4-kinolinil)-propll-amino]-lH-pirrol-2karbaldehid-maleát

13,7 ml DMF-hez jégfürdő hőmérsékleten cseppenként 18,36 ml POCl₃-t adagolunk, majd a kapott keveréket 5 percen át a jégfürdő hőmérsékletén keverjük. Ezután 200 ml DCE-ben oldott 25,5 g 7-klór-N-propil-N(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amint adagolunk cseppenként 20 perc leforgása alatt, majd az adagolás befejezése után a reakciókeveréket 80 °C hőmérsékleten erőteljes keverés közben 6 órán át melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, hozzáadunk 200 ml vízben oldott 45 g CH₃COONax3 H₂O-t, 10 percen át keverjük, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd DCM-mel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített nátriumkloriddal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 28 g olajos anyagot nyerünk, amelyet 20% hexán/dietil-éter eleggyel szilikagélen eluálunk (HPLC), a kívánt frakciókat betöményítjük, amikor is 8,34 g olajos anyagot nyerünk. Ebből az anyagból 3 g-ot metanolban oldunk és maleinsavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, mennyisége 3,23 g, amelyet metanol/dietiléter=5/l elegyből átkristályosítunk. A kapott anyag mennyisége 2,35 g, op.: 180-181 °C.

Elemanalízis a C₁₇H₁₆ClN₃OxC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%=58,67, H% = 4,66, N%=9,78, mért: C%=58,58, H% = 4,76, N% = 9,78.

R_f (20% hexán dietil-éterben) = 0,25

28. példa l-[(7-klór-4-kinolinil)-propÍl-aimno]-lH-pirrol-3karbaldehid-maleát

13,7 ml DMF-hez jégfürdő hőmérsékletén 18,36 ml POCl₃-at adagolunk cseppenként, majd az adagolás befejezése után a keveréket 5 percen át még ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 200 ml DCE-ben oldott 25,5 g 7-klór-N-propil-N-(lH-pirrol11

HU 207 726 Β l-il)-4-kinolin-amint cseppenként 20 perc leforgása alatt, majd az adagolás befejezése után a keveréket 80 °C hőmérsékleten erőteljes keverés közben 6 órán át melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, hozzáadunk 200 ml vízben oldott 45 g CH₃COONax3 H₂O-t, 10 percen át keverjük, majd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A meglúgosított vizes keveréket ezután DCM-mel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés, majd az oldószer elpárologtatása után 28 g olajos anyagot nyerünk, ezt 20% hexán/dietil-éter eleggyel eluáljuk szilikagélen (HPLC), a kívánt frakciókat betöményítjük, amikor is 6 g olajos anyagot nyerünk. Ezt az anyagot izopropanolban feloldjuk, maleinsavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, amikor is 6,5 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet etil-acetát/metanol = 5/l elegyből kikristályosítjuk. A kiváló kristályos anyag mennyisége 4,06 g, op.: 172-174 °C.

Elemanalízis a Ci7H₁₆ClN₃OxC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C% = 58,67, H% = 4,66, N%=9,78, mért: C%-58,41, H% = 4,65, N%=9,68.

R_f (20% hexán dietil-éterben) = 0,14

29. példa

N-metil-N-(2-etenil-l H-pirrol-I-il)-4-kinolin-aminmaleát

200 ml dietil-étert elkeverünk jégfürdő hőmérsékletén 14,29 g metil-trifenil-foszfónium-bromiddal, hozzáadagolunk kálium-terc-butoxidot, és ezen a hőmérsékleten még 10 percen át keverjük. Ezután 100 ml dietil-éterben oldott 8 g l-[(metil)-4-kinolinil-amino]lH-pirrol-2-karbaldehidet adagolunk hozzá, és a keveréket 4 órán át a jégfürdő hőmérsékletén keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves réteget vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés, majd az oldószer elpárologtatása után olajos anyagot nyerünk, amely állás közben megszilárdul, mennyisége 20,66 g. Ezt az anyagot 10% etil-acetát/DCM eleggyel szilikagélen kromatografáljuk (HPLC), a kívánt frakciókat betöményítjük, a kapott olajos anyag állás közben megszilárdul, mennyisége 10,45 g. Ebből az anyagból 5,5 g-ot etil-acetátban feloldunk, maleinsavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, mennyisége 4,3 g, amelyet etil-acetát/metanol-10/1 elegyből kikristályosítunk. A kapott kristályos anyag mennyisége 4 g, op.: 146-148 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₁₅N₃OxC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C% = 65,76, H% = 5,21, N%= 11,51, mért: C%-65,84, H% = 5,12, N%= 11,45.

30. példa

7-klór-N-(2-etenil-lH-pirrol-I-il)-N-metil-4-kinolin-amin-maleát

100 ml dietil-éterben feloldunk 14,3 g metil-trifenilfoszfónium-bromidot, lehűtjük, hozzáadagolunk 4,4 g kálium-terc-butoxidot kis részletekben 15 perc leforgása alatt, majd a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten még további 15 percen át keverjük. A hideg oldathoz ezután 400 ml dietil-éterben oldott l-[(7-klór-4-kinolinil)-metilamino]-lH-pirroI-2-karbaldehidet adagolunk 20 perc alatt, majd a keverést 5 °C hőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk. A keveréket ezután 1 liter vízbe öntjük, 5 percen át keverjük, a dietil-éteres oldatot elválasztjuk, és a vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 19 g olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagél oszlopon etil-acetát/DCM = 1/1 eleggyel kromatografálunk (HPLC), majd a kívánt frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is 13 g olajos anyagot nyerünk. Ezt az anyagot dietil-éterben oldjuk, dietil-éteres maleinsavval a pH-t 1-re beállítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 9,6 g szilárd terméket nyerünk, op.: 155 °C, bomlik. Ezen anyag 4,2 g-ját etanol dietil-éter = 1/10 elegyből átkristályosítva 2,7 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 160 °C, bomlik.

Elemanalízis a C₁₆H₁₄ClN₃xC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%=60,08, H% = 4,54, N%= 10,51, mért: C% = 60,00, H% = 4,58, N%= 10,42.

31. példa

7-klór-N-propil-N-(2-etenil-lH-pirrol-I-il)-4-kinoli.n-amin

150 ml dietil-éterben feloldunk 7,14 g metil-trifenilfoszfónium-bromidot, jégfürdő hőmérsékletén hozzáadagolunk 12 ml (0,02 mól) n-butil-lítiumot cseppenként, majd az adagolás befejezése után a keveréket 15 percen át még a jégfürdő hőmérsékleten keverjük. Ezután 80 ml dietil-éterben oldott 4,6 g l-[(7-klór-4-kinolinil)-propil-amino]-lH-pirrol-2-karbaldehidet adagolunk hozzá cseppenként, és a kapott keveréket még a jégfürdő hőmérsékletén 4 órán át keverjük. Ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés, majd az oldószer elpárologtatása után 5,6 g olajos anyagot nyerünk, ezt szilikagélen kromatografáljuk (10% etil-acetát/DCM, HPLC), a kívánt frakciókat betöményítjük, amikor is olajos anyagot nyerünk, amely állás közben megszilárdul, mennyisége 2,45 g, op.: 102-105 °C.

Elemanalízis a C_IgH_igClN₃ összegképletű vegyületre: számított: C% = 69,34, H% = 5,78, N%= 13,48, mért: C% = 69,03, H% = 5,75, N%= 13,28.

32. példa

3-[l-(metil-4-kinolinil-amino)-4H-pirrol-2-il]-2propénsav, etil-észter-maleát ml 1,2-dimetoxi-etánban (DME) feloldunk 4,5 g trietil-foszfono-acetátot és a jégfürdő hőmérsékletén cseppenként hozzáadagolunk 0,8 g 60%-os olajos nátríum-hidrid szuszpenziót. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, majd 50 ml DME-ben oldott 3,3 g l-[(metil)-4-kinolinil-amino]-lH-pirrol-2-karbaldehidet adagolunk hozzá

HU 207 726 Β cseppenként, és a kapott keveréket 90 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés, majd az oldószer elpárologtatása után 5,2 g olajos anyagot nyerünk, ezt szilikagélen kromatografáljuk. (10% etil-acetát/DCM, HPLC), a kívánt frakciókat betöményítjük, amikor is 4,6 g olajos anyagot nyerünk. Ezt az anyagot etanolban feloldjuk, maleinsavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk (4 g), amelyet etanolból átkristályosítva 3,57 g szilárd terméket nyerünk, op.: 172-174 °C.

Elemanalízis a Ω₁₉Η₁₉Ν₃Ν₃Ο₂χΩ₄Η₄Ο₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%=63,16, H%=5,26, N%=9,61, mért: C%-62,90, H%-5,21, N%=9,63.

33. példa

3-{-[(7-klór-4-kinolinil)-metil-amino]-IH-pirrol-2il}-2-propénsav-etil-észter-maleát ml DME-ben feloldunk 4,5 g trietil-foszfonoacetátot, lehűtjük, hozzáadagolunk 5 perc leforgása alatt 0,8 g 60%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, végül 25 ml DME-ben oldott 4 g l-[(7-klór-4-kinolinil)-metil-amino]-lH-pirrol-2-karbaldehidet adagolunk hozzá 5 perc leforgása alatt. A keveréket ezután 90 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd lehűtjük, 200 ml vízbe öntjük, 5 percig keverjük, majd etil-acetát/DCM eleggyel extraháljuk. A szerves réteget vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 7 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 140-145 °C, amelyet szilikagélen kromatografálunk (etil-acetát/DCM = 1/5, HPLC), a kívánt frakciókat egyesítjük és betöményítjük, amikor is 5,2 g szilárd anyagot nyerünk (op.: 150-155 °C), amelyet dietil-éterrel elkeverve 4,2 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 157-159 °C. A kapott anyagot meleg etil-acetátban oldjuk, az oldatot pH= 1-re beállítjuk dietil-éteres maleinsavval, amikor is 5 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 165-168 °C. Ezt az anyagot etanol/dietil-éter= 1/4 elegyből kikristályosítjuk, amikor is 3,4 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 169 °C, bomlik.

Elemanalízis a C^HjgCH^C^xC.iH^ összegképletű vegyületre:

számított: C%-58,54, H%-4,70, N% = 8,90, mért: C%=58,36, H% = 4,59, N%=8,87.

34. példa

N-metil-N-(2-etil-lH-pirrol-1 -U)-4-kinolin-aminmaleát

Egy hidrogénező lomikba bemérünk 5 ml vízmentes etanollal elkevert 1 g 10% palládiumot tartalmazó szénhordozós katalizátort és 245 ml vízmentes etanolban oldott 4 g N-metil-N-(2-etenil-lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amint, a lombikot hidrogénnyomás alá helyezzük 345X10³ Pa és egy Parr készülékben 45 percen át rázzuk. A keveréket ezután celiten leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, amikor is 4 g olajos anyagot nyerünk.

Ezt az anyagot etil-acetátban feloldjuk, maleinsavval megsavanyítjuk és a kiváló csapadékot elválasztjuk, mennyisége 2,3 g, op.: 131-133 °C.

Elemanalízis a C₁₆Hi₇N₃xC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C% = 65,40, H%=5,72, N% = 11,44, mért: C%=65,36, H%=5,66, N% = 11,52.

35. példa

7-klór-N-(2-etil-lH-pirrol-l-il)-N-metil-4-kinolinamin-maleát ml etanollal elkeverünk 1 g 5% platinát tartalmazó szénhordozós katalizátort és hozzáadagolunk 200 ml etanolban oldott 3,9 g 7-klór-N-(2-etenil-lHpirrol-l-il)-N-metil-4-kÍnolin-amint, a keveréket hidrogénnyomás alá helyezzük 345xl0³ Pa, és környezeti hőmérsékleten 5 órán át rázzuk. A keveréket ezután szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, amikor is 3 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 113-115 °C. Ezt az anyagot dietil-éterben oldjuk, az oldatot dietil-éteres maleinsavval megsavanyítjuk (pH= 1), a kiváló csapadékot elválasztjuk, szárítjuk, amikor is 4 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 145-147 °C. Ezt az anyagot etanol/dietiléter= 1/20 elegyből kikristályosítva 3 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 145-147 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₁₆ClN₃xC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%-59,78, H% = 5,02, N%-10,46, mért: C% = 59,75, H% = 4,91, N% = 10,44.

36. példa

7-klór-N-(2-dietil-amino-metil-lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin

120 ml vízmentes etanolban feloldunk 6 g 7-klórN-(lH-pirrol-l-il)-kinolin-amint, hozzáadagolunk 37 tömeg%-os vizes formaldehid-oldatot (21,00 ml) és

2,9 g dietil-amin-hidrokloridot cseppenként, a kapott oldatot 60 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, nátrium-karbonát vizes oldatával meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 11,5 g olajos anyagot nyerünk, ezt etil-acetáttal szilikagélen flash-kromatografálással tisztítjuk, a kívánt frakciókat betöményítjük, amikor is 3,04 g szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot hexán/dietil-éter= 1/1 elegyből átkristályosítjuk, a kapott anyag mennyisége 1,84 g, op.: 151-152 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₂₁C1N₄ összegképletű vegyületre:

számított: C% = 65,75, H%=6,39, N%= 17,05, mért: C% = 65,62, H% = 6,38, N% = 17,06.

37. példa

N-[2-(dietil-amino-metil)-lH-pirrol-l-il]-N-metil7-( trifluor-metil)-4-kinolin-amin

200 ml 1,4-dioxánt elkeverünk 9 g N-metil-(lHpirrol-l-il)-7-trifluor-metil-4-kinolin-aminnal, hozzáadunk 4 g paraformaldehidet, 4,5 g dietil-amin-hidrokloridot és 0,2 réz-klorid és a kapott keveréket 80 °C

HU 207 726 Β hőmérsékleten 5 órán át keverjük. A keveréket ezután lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés, majd az oldószer elpárologtatása után 11 g olajos anyagot nyerünk, ezt szilikagélen kromatografáljuk (50% etil-acetát/DCM, HPLC), a kívánt frakciókat betöményítjük, amikor is 2,8 g olajos anyagot nyerünk. Ezt az anyagot etanolban feloldjuk, dietil-éteres sósavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, mennyisége 2.4 g (op.: 225-227 °C), amelyet metanol/dietiléter= 1/5 elegyből átkristályosítunk. A kapott anyag mennyisége 1,2 g, amelyet szabad bázissá alakítunk vissza, a kapott olajos tennék állás közben megszilárdul, mennyisége 1,1 g, op.: 64-66 °C.

Elemanalízis a C₂oH₂₃F₃N₄ összegképletű vegyületre:

számított: C% = 63,82, H% = 6,16, N% = 14,88, mért: C%=63,72, H% = 6,47, N%= 14,80.

38. példa

7-klór-N-[2-(l-piperidinil-metil)-IH-pirrol-I-il]-4kinolin-amin ml etanolban feloldunk 5 g 7-klór-N-(lH-pirroll-il)-4-kinolin-amint, hozzáadunk 5 ml 37%-os vizes formaldehidet és 2,1 g piperidin-hidrokloridot. A reakciókeveréket 70 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 200 mi vízbe öntjük, a pH értékét 10-re beállítjuk nátrium-karbonát-oldattal és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés, majd az oldószer elpárologtatása után 8 g olajos anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (etil-acetát, HPLC). A kívánt frakciókat betöményítve 1,5 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 155-157 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₂₁C1N₄ összegképletű vegyületre:

számított: C%=66,95, H% = 6,21, N% = 16,44, mért: C%=66,67, H% = 6,20, N% = 16,25.

39. példa

7-klór-N-[4~(4-metil-piperazin-]-il)-2-butinil]-N(IH-pirrol-I -il)-4-kinolin-amin

150 ml 1,4-dioxánban feloldunk 8 g 7-klór-N-(2propinil)-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amint és hozzáadagolunk 3,11 g N-metil-piperazint, 4 g paraformaldehidet és 0,2 g réz-kloridot, majd a kapott keveréket 80 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, etil-acetáttal felhígítjuk, vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés, majd az oldószer elpárologtatása után 14,2 g olajos anyagot nyerünk, ezt szilikagélen kromatografáljuk (7,5% metanol/DCM, HPLC), a kívánt frakciókat betöményítjük, a kapott 10 g olajos anyagot ismételten szilikagélen kromatografáljuk (5% metanol/DCM, HPLC). A kívánt frakciókat betöményítjük, amikor is olajos anyagot nyerünk, amely állás közben megszilárdul, mennyisége 6,7 g, 85-88 °C.

Elemanalízis a C₂₂H₂₄C1N₅ összegképletű vegyületre:

számított: C% = 67,09, H% = 6,10, N% = 17,79, mért: C% = 66,73, H%=6,16, N% = 17,63.

40. példa

7-klór-N-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-]-il]-2butinil}-N-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin

150 ml 1,4-dioxánhoz 6 g 7-klór-N-(2-propinil)-N(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amint, 4,42 g l-(2-metoxifenil)-piperazint, 4 g paraformaldehidet és 0,2 g rézkloridot adagolunk, és a keveréket 80 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük. Lehűtés után a keveréket etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, a szűrletet szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát, HPLC), a kívánt frakciókat betöményítjük, amikor is 5,4 g szilárd anyagot nyerünk. Ebből az anyagból 3 g-ot diizopropil-éter/metanol=5/l elegyből átkristályosítunk, a kapott kristályos anyagot elválasztjuk, mennyisége 2,2 g, op.: 120— 122 °C.

Elemanalízis a C_2gH_2gClN₅O összegképletű vegyületre:

számított: C%=69,21, H% = 5,77, N%-14,42, mért: C% = 69,29, H%=5,81, N%= 14,41.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására a képletben

R jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, mely képletekben

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, -CHO,

-CH = CH₂, -CH = CHCO₂C₂H₅, -CH₂N(C₂H₅)₂vagy (d) képletű csoport,

R, jelentése, ha jelen van, hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, -CH₂C=CH, (e) vagy (f) képletű csoport, amely képletben

R₅ jelentése metilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxi-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport,

R₂ jelentése, ha jelen van, rövidszénláncú alkil- vagy -CH₂C=CH csoport,

X jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport és a két Y csoport jelentése hidrogénatom vagy R, jelentése esetén együttesen -(CH₂)₄-csoport is lehet -, azzal jellemezve, hogy

a) (la’) általános képletű vegyületek előállítására

- a képletben X, Y jelentése a fenti, R₆ jelentése (a’), (b’) vagy (c) általános képletű csoport, amelyben R_gjelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R₇ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - egy (II) általános képletű vegyületet a képletben X és Y jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R₆ és R₇ jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

b) (Ib’) és (Ib”) általános képletű vegyületek előállítására - a képletekben R₆ jelentése a fenti, R₉ jelen1

HU 207 726 Β tése rövidszénláncú alkilcsoport vagy -CH₂C=CH csoport - egy (la’) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₇ jelentése hidrogénatom, erős bázissal reagáltatunk, amikor is a (IVa) általános képletű vegyület anionos formáját nyerjük, ezt az aniont egy R₉-W általános képletű vegyülettel - a képletben R₉ jelentése a fenti és W jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatjuk, majd a két vegyületet egymástól elválasztjuk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X és Y jelentése a fenti és Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy -CH₂CsCH csoport, R₂ jelentése rövidszénláncú alkil- vagy -CH₂-OCH csoport, ha jelen van, és ez esetben Rj nincs jelen és R jelentése (a^ vagy (bj képletű csoport, egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben X, Y és R] és R₂ jelentése a fenti és R jelentése (a”) vagy (b”) képletű csoport - foszfor-oxikloriddal és dimetil-formamiddal reagáltatunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X, Y, R, és R₂ jelentése a c) pont szerinti és R jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely képletekben R₃ és R₄ jelentése -CH = CH₂ csoport, egy a c) pont szerint nyert (I) általános képletű vegyületet a Witting-reakció szerint egy (C₆H₅)₃P = GH₂ képletű ilid-vegyülettel reagáltatunk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X, Y és Rj és R₂ jelentése a c) pont szerinti és R jelentése (a₂) vagy (b₂) képletű csoport, egy a c) pont szerint nyert (I) általános képletű vegyületet trietil-foszfono-acetáttal és egy erős bázissal reagáltatunk, vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X, Y és R] és R₂ jelentése a c) pont szerinti és R jelentése (a₄) vagy (b₄) általános képletű csoport, egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X, Yés R] és R₂ jelentése a c) pont szerinti és R jelentése (a₃) vagy (b₃) ál talános képletű csoport - hidrogénezünk, vagy

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X, Y és Rj és R₂ jelentése a c) pont szerinti, és R jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R₃ jelentése -CH₂N(C₂H₅)₂ csoport vagy (d) képletű csoport, vagy R jelentése (b) képletű csoport, amelyben R₄ jelentése -CH₂N(C₂H₅)₂ csoport vagy (d) képletű csoport, egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése (a”) vagy (b”) képletű csoport - formaldehiddel és dietil-aminnal vagy piperidinnel reagáltatunk, vagy

h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X és Y jelentése a fenti és R jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, amely képletekben R₃ és R₄ jelentése a tárgyi körben megadott és Rj jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, amelynek képletében R_s jelentése metilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X, Y és R jelentése a fenti és Rj jelentése -CH₂-CsCH csoport, formaldehiddel és morfolinnal vagy egy (f’) általános képletű vegyülettel - a képletben R₅ jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a két Y jelentése hidrogénatom, R, R₁₍ R₂ és X jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése (a) általános képletű csoport és R_b R₂, Y és X jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(lH-pirrol-lil)-7-trifluor-metil-4-kinolin-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-l-(2-propinil)-N-(lH-pirrol-l-il)-4(lH)-kinolin-imin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-N-(2-dietil-amino-metil-1 H-pirrol-1 -il)-4-kinolin-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-propil-N-(4-kinolinil)-9H-karbazol-9-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(l H-pirrol-1il)-4-kinolin-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-propil-N-(lHpirrol-l-il)-4-kinolin-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-N-propilN-(lH-pirrol-l-il)-4-kinolin-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - a képletben R, R_I; R₂, X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.