HU207713B - Process for producing 2,3-dichloro-6-amino-benzene derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 2,3dikIór-6-amino-benzol-szánnazékok és sóik elállítására.

A képletben

A cianocsoportot, amino-metilén-csoportot vagy 10

CH₂-NH-CH₂-R csoportot képvisel, ahol

R jelentése cianocsoport vagy COOR¹ csoport, ahol

R* jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy feníl-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport. 15

Az (I) általános képletű vegyületek fontos intermedierjei az Anagrelide nevű, vérlemezkeaggregáció-gátló hatású vegyületeknek.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A cianocsoportot, amino-metilén-csoportot vagy 20 CH₂-NH-CH₂-CN-csoportot képvisel, az irodalomban eddig le nem írt származékok.

Az A helyén CH^NH-CHjj-COORj csoportot ahol R¹ jelentése a fenti - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a 4146718 sz. USA 25 szabadalom két eljárást ismertet.

Az első eljárás szerint (II) képletű 2,3-diklór-6-nitro-benzonitrilt előbb diboránnal, 69% kitermeléssel 77%-os tisztaságú, (IV) képletű 2,3-diklór-6-nitro-benzil-aminná redukálnak, ezt egy megfelelő (III) általá- 30 nos képletű bróm-ecetsav-észterrel - ahol X jelentése brómatom, R jelentése COOR¹ csoport, ahol R¹ jelentése a fenti - 50%-os kitermeléssel az (V) általános képletű glicin-észterré alakítják - ahol R¹ jelentése a fenti -, majd ezt ón(II)-kloriddal 87%-os kitermeléssel 35 redukálva kapják a kívánt (I) általános képletű, A helyén CHt-NHCH^COOR¹ csoportot tartalmazó vegyületet. Az eljárás összkitermelése 23,1%, 92%-os tisztaságú termék. Az eljárásban alkalmazott reakciólépések sorrendjét az a megfontolás vezérelte, hogy félő 40 volt, hogy amennyiben előbb a (II) képletű 2,3-dikIór6-nitro-benzonitril közismerten igen könnyen redukálható nitrocsoportját redukálnánk, amikor is A helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület keletkezik, amit a továbbiakban erélyesebb körül- 45 menyek között továbbredukálnának A helyén amino-metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű diaminná, akkor ennek alkilezése során nemcsak a kívánt, A helyén CH^NHCH^COOR¹ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület keletkezne, ha- 50 nem (XII) általános képletű bisz-a:kil-származékok is, amelyek a végtermékek tisztaságát és kitermelését lerontják.

Az eljárás hátrányai a következők:

Ismeretes [P. Rylander: Catalytic Hydrogenations 55 in Organic Synthesis, p. 119, Academic Press New York, San Francisco, London (1979)], hogy 2-nitrobenzonitrilek hidrogénezése során intermedierként a megfelelő hidroxil-amin-származékok keletkeznek, melyek a nitrocsoporttal benzizoxazol-imin-szárma- 60 zékká alakulhatnak, melyek viszont a megfelelő 2-amino-benzamidokká rendeződnek át. E vegyületek azonban a további redukciónak ellenállnak, s így jelentős, akár 50%-os mennyiségben előforduló melléktermékként léphetnek fel. Ennek következményeként a (II) képletű 2,3-diklór-6-nitro-benzonitril redukciója során a (IV) képletű 2,3-diklőr-6-nitro-benzilamin még egy bonyolult tisztítási folyamat után is csak 69%-os kitermeléssel volt előállítható, s még ez a termék is csak 77%-os tisztaságú volt, ami a valóságban 53,1%-os hozamot jelent. További hátrány, hogy az orto-helyzetű nitrocsoporttal dezaktivált (IV) képletű 2,3-diklór-6nitro-benzil-amin alkilezése a megfelelő (III) általános képletű bróm-ecetsav-észter-származékkal - ahol X jelentése brómatom és R jelentése COOR¹ csoport, ahol R* jelentése a fenti - igen hosszú reakcióidőt vesz igénybe - a reakcióelegy 16 órás forralása után is csak 50%-os kitermeléssel kapható az (V) általános képletű glicin-észter ami rendkívül gazdaságtalan mind a készülék-kihasználás, mind a nyeredék szempontjából. Végül az (V) általános képletű glicin-észter-származék nitrocsoportjának ón(II)-kloridos redukciója koncentrált sósavas közegben igen erős hűtést, a reakció hőfokának pontos betartását, ugyanakkor gyors adagolást igényel az észtercsoport hidrolízisének elkerülése végett, ami ipari méretekben a nagyobb mennyiségű reaktánsok adagolása esetén szinte kivitelezhetetlen, s a reakció még így is csak 92%-os tisztaságú termékhez vezet.

A fenti szabadalomban ismertetett másik eljárás szerint meta-klór-anilint klorállal és hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatva a (VI) képletű izo-nitrozo-mklór-acetanilidet állítanak elő, ebből kénsavas gyűrűzárással a (Vlla) képletű 4-klór-izatin és (Vllb) képletű 6-klór-izatin keverékéhez jutnak, ezeket elválasztják, majd a (Vlla) képletű izomert szulfuril-kloriddal a (VIII) képletű 4,5-diklór-izatinná klórozzák, ezt hidrogén-peroxiddal a (IX) képletű 5,6-diklór-antranilsavvá oxidálják, ezt boránnal a megfelelő (X) képletű 6-amino-2,3-diklór-benzil-alkohollá redukálják, ebből tionil-kloriddal a megfelelő (XI) képletű 6-amino-2,3diklór-benzil-klorid-hidrokloridhoz jutnak, melyet kinyerés nélkül a megfelelő glicin-észterrel reagáltatva jutnak el a kívánt (I) általános képletű vegyülethez.

Ezen eljárás számos hátránya közül - amellett, hogy igen hosszadalmas - a (VI) képletű vegyületek nagymérvű instabilitását, a (Vlla) és (Vllb) képletű termékek elválasztásának szükségességét, s nem utolsó sorban az igen alacsony, 6,24%-os összhozamát említjük meg, ami az eljárást ipari megvalósításra alkalmatlanná teszi.

A jelen találmány célja mindezen hátrányok kiküszöbölése. A találmány alapja az a meglepő felismerés, hogy azon (I) általános képletű diaminok, ahol A jelentése

I

HU 207 713 Β amino-metilén-csoport, egyszerűen és szelektíven alkilezhetők a (III) általános képletű vegyületekkel, ahol X és R jelentése a fenti. Eszerint nincs szükség a (II) általános képletű 2,3-diklór-6-nitro-benzonitril cianocsoportjának bonyolult, csak diboránnal elvégezhető szelektív redukciójára a nála redukcióra sokkal hajlamosabb nitrocsoport mellett, hanem a redukció sorrendje felcserélhető, sőt a két csoport redukciója akár egy lépésben, ipari méretekben is könnyen elvégezhető.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol A jelentése a fenti - és sóik előállítására, oly módon, hogy

a) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, melyeknek (I) általános képletű képletében A cianocsoportot képvisel (II) képletű 2,3-diklór-6-nitrobenzonitril nitrocsoportját önmagában ismert módon redukáljuk; vagy

b) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, melyeknek (I) általános képletében A amino-metilén-csoportot képvisel, valamely, az a) változat szerint előállított, A helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület cianocsoportját önmagában ismert módon redukáljuk; vagy 2,3-diklór-6-nitro-benzonitril nitro- és cianocsoportját önmagában ismert módon egy lépésben redukáljuk;

c) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, melyeknek (I) általános képletében A jelentése CH₂-NH-CH₂-R csoport, ahol R jelentése a fent megadott, valamely, a b) változat szerint előállított, A helyén aminometilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű - a képletben R jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - haloecetsav-észterrel vagy haloacetonitrillel reagáltatjuk, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.

Az a) eljárásváltozat szerint a (II) képletű 2,3-diklór6-nitro-benzonitril nitrocsoportját katalitikus hidrogénezéssel, vagy ón(II)-kloriddal redukáljuk aminocsoporttá. A katalitikus hidrogénezést előnyösen valamely indifferens oldószerben, nemesfém-katalizátor jelenlétében, savas közegben végezzük. Előnyösen tetrahidrofuránban, sósav jelenlétében végezzük a reagáltatást.

A reakció hőmérséklete 0 és 80 °C között változhat, előnyösen 20-40 °C közötti érték. A reakció lejátszódását a hidrogénfogyás megszűnése jelzi.

Végrehajtható a redukció ón(II)-kloriddal is, szintén savas közegben. Ilyenkor 20 és 100 °C közötti hőmérsékletet, előnyösen 70-80 °C közötti hőmérsékletet állítunk be.

A b) eljárásváltozat szerint valamely, az a) eljárásváltozat szerint előállított, A helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület (6-amino-2,3-diklórbenzonitril) cianocsoportját önmagában ismert módon redukáljuk, vagy a (II) képletű 2,3-diklór-6-nitro-benzonitril nitro- és cianocsoportját egy lépésben redukáljuk.

A 6-amino-2,3-diklór-benzonitril cianocsoportjának redukálását diboránnal közömbös oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban végezzük. A diboránt előnyösen valamely alkáli-bór-hidridből trifluor-ecetsavval „in situ” szabadítjuk fel. A redukciót 0-60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 és 30 °C között hajtjuk végre. Az eljárás egyik előnyös kivitelezési módja szerint a 6-amino-2,3-diklór-benzonitril tetrahidrofuránnal készített oldatát lassú ütemben, 2-5, előnyösen 3 óra alatt adagoljuk 10-15 °C között a megfelelő bór-hidrid és trifluor-ecetsav tetrahidrofuránnal készített oldatába. Ilyen körülmények között a reakcióelegyből a sók jól szűrhető, szemcsés állapotban válnak ki, s a termék későbbi kinyerése egyszerűen, rendkívül tiszta állapotban lehetséges.

A 2,3-diklór-6-nitro-benzonitril nitro- és cianocsoportja egy lépésben is redukálható Raney-nikkel katalizátorral, 5-10 MPa nyomáson. A reakciót alifás alkoholban, célszerűen metanolban, előnyösen 1-10% (g/ml) cc. ammónium-hidroxid katalizátor jelenlétében, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A c) eljárásváltozat szerint valamely b) változat szerint előállított, A helyén amino-metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk. Az alkilezést valamely (III) általános képletű haloecetsav-észterrel vagy haloacetonitrillel végezzük. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen dioxánban, valamely szerves savmegkötő szer, előnyösen trietil-amin jelenlétében emelt hőmérsékleten, előnyösen 8090 °C-on végezzük.

A találmány szerinti eljárás előnyei a következők:

1. A (II) képletű 2,3-diklór-6-nitro-benzonitril redukciója a megfelelő új, az irodalomból eddig nem ismert 6-amino-2,3-diklór-benzonitrillé a nitro csoport igen nagy reaktivitása és az aromás nitrilcsoport viszonylagos stabilitása következtében akár katalitikusán, akár ón(II)-kloriddal egyszerűen, jó kitermeléssel elvégezhető igen tiszta termék keletkezése közben.

2. A 6-amino-2,3-diklór-benzonitril 6-amino-2,3-diklór-benzil-aminná történő redukálásához nincs szükség az iparilag nehezen hozzáférhető diborán alkalmazására, mert a molekulán további redukálható csoportok már nincsenek, így a redukció alkáli-bór-hidrid és trifluor-ecetsav keverékével vagy katalitikusán is egyszerűen megoldható.

3. A 6-amino-2,3-diklór-benzil-amin szelektív alkilezése a megfelelő azon (I) általános képletű vegyietekké, ahol A jelentése CH₂-NHCH₂-R csoport, ahol R jelentése a fenti, miután az aromás aminocsoport a reakcióban nem vesz részt, s nem lévén erős elektronszívó csoport, a reakció igen egyszerűen, rövid idő alatt, jó kitermeléssel megvalósítható, s a keletkező termékek igen tiszták.

4. A reakciósor egyetlen lépése sem igényel különösebb berendezést, így az eljárás ipari méretekben is jól kivitelezhető.

5. Az eljárás során keletkező azon (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése CH₂-NH-CH₂-R csoport, és R jelentése a fenti, összkitermelése igen kedvező, így például, amennyiben R jelentése etoxi-karbonil-csoport, 50,6%.

HU 207 713 Β

A találmány szerinti eljáráshoz felhasznált vegyületek kereskedelmi forgalomban vannak.

Az eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük, anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákra korlátoznánk:

1. példa

6-amino-2,3 -diklór-benzonitril

1356 g (6,0 mól) ón(II)-klorid-dihidrátot feloldunk 1000 cm³ koncentrált sósavban, majd a kapott oldatot 30 °C-ra hűtjük, és közben 30 perc alatt beadagolunk 239,3 g (1,1 mól) 2,3-diklór-6-nítro-benzonitrilt. A beadagolás során az exoterm reakció következtében a reakcióelegy hőfoka kb. 5 perc alatt 80 °C-ra emelkedik, ekkor a reakcióelegyet oly ütemben hűtjük, hogy ennek hőmérséklete 75-80 °C között maradjon. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet keverés közben 10-20 °C közé hagyjuk lassan lehűlni, a kivált kristályokat leszűrjük, sósavval, vízzel, 10%-os (g/ml) kálium-karbonáttal, majd ismét vízzel mossuk. Ily módon 206 g (100%) nyersterméket kapunk, mely még tartalmaz kb, 2-3% ónkloridot, valamint 2-3% vizet. A nyersterméket feloldjuk 600 cm³ forró izopropanolban, csontszénnel derítjük, leszűrjük és kristályosodni hagyjuk.

Kitermelés: 154,3 g (75%) tiszta (GC tartalom >99%) termék, op. 142-143 °C.

Az anyalúgot bepárolva, még további 31,2 g (15,2%) termék nyerhető, op. 141-143 °C (GC tartalom >97%), ezzel az összkitermelés 90,2%-ra növelhető.

2. példa

6-amino-2,3 -diklór-benzonitril

109,0 g (0,5 mól) 2,3-diklór-6-nitro-benzonitril 600 cm³ tetrahidrofuránnal készített oldatához 90 cm³ koncentrált sósavat és 10 g 20%-os csontszenes palládiumot (Selcat H) adunk, és a reakcióelegyet 20-40 °C között erős keverés és hűtés közben 0,4 MPa nyomáson telítettségig hidrogénezzük (ehhez kb. 1,5 óra szükséges). A katalizátort kiszűrjük, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 500 cm³ forró izopropanolban, csontszénnel derítjük, leszűrjük és kristályosodni hagyjuk.

Kitermelés: 72,9 g (77,9%) tiszta (GC tartalom >99%) termék, op. 142-143 °C.

Az anyalúgot bepárolva további 18,2 g (19,5%) termék nyerhető, op. 141-142 °C (GC tartalom <97%), ezzel az összkitermelés 92,4%-ra növelhető.

3. példa

6-amino-2,3-diklór-benzil-amin-hidroklorid

174 g (3 mól) 93%-os (g/ml) kálium-bór-hidrid 1500 cm³ tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hűtés és keverés közben, 10-15 °C közötti hőmérsékleten kb. 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 346 g trifluorecetsav 300 cm³ tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően kb. 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 187 g (1 mól) 6-amino-2,3-diklór-benzonitril 450 cm³ tetrahidrofuránnal készített oldatát, további 2 órát 3035 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez 300 cm³ vizet csepegtetünk, majd a reakcióelegyet szobahőfokon egy éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályokat kiszűrjük, a szűrletet vákuumban kb. 600 g-ig szűkítjük, az így kapott olajhoz 300 cm³ vizet és 500 cn? diklór-metánt adunk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk 2x200 cm³ diklór-metánnal, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött és leszűrjük. A szűrletet 0 °C-on keverés közben 2 órán keresztül sósavgázzal telítjük, a kivált kristályokat leszűrjük, kevés diklór-metánnal mossuk.

Kitermelés: 183 g (77,2%) tiszta (HPLC-vel mért tisztasága 99,3%) termék, op. 220-235 °C.

A termék sósavtartalma általában nem sztöchiometrikus, 1 mól bázisra 1,25-1,30 mól sósavat tartalmaz, a további reakcióhoz azonban közvetlenül felhasználható.

4. példa

N-(6-amino-2,3-diklór-benzil)-glicin-etil-észter

23,7 g (0,1 mól) a 3. példa szerint előállított 6-amino-2,3-diklór-benzil-amin-hidroklorid (sósav-tartalom 1,28 mól%) 450 cm³ metanollal készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzácsepegtetjük 2,94 g (0,128 mól) fémnátrium 100 cm³ metanollal készített oldatát. A reakcióelegyhez 1 g csontszenet adunk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 26,6 g olajos 6-amino-2,3-diklór-benzil-amin bázist kapunk, melyet feloldunk 100 cm³ dioxánban, az oldatot ismét leszűrjük, hozzáadunk 44 cm³ (01,1 mól) trietil-amint, és 90 °C-ra melegítjük. Ezen a hőfokon kb. 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 16,7 g (0,10 mól) brómecetsav-etil-észter 50 cm³ dioxánnal készített oldatát. Lehűlés után a kivált trietilamin-hidrobromidot kiszűrjük (17 g), majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 34,9 g olajos termékhez 100 cm³ sósavas etanolt (sósavtartalma 0,15 mól) és 10 cm³ étert adunk, az elegyet 2 órán át szobahőfokon keverjük, majd a kivált terméket leszűrjük. Ily módon 20,1 g (61%) N-(6-amino-2,3-diklór-benzil)-glicin-etil-észter szemihidrátot kapunk, op. 150-157 °C. Az anyalúghoz 20 cm³ étert adva hűtés után még további 5,3 g (6%) fenti só válik ki, így a sók összkitermelése 77%. A fenti sókat egyesítjük, szuszpendáljuk 200 cm³ vízben, majd a szuszpenziót 10%-os (g/ml) kálium-karbonát oldattal pH= 10-ig lúgosítjuk.

A kivált terméket leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk. Ily módon 19,65 g (71,0%) tiszta N-(6-amino-2,3diklór-benzil)-glicin-etil-észter bázist kapunk, op, 5860 °C. HPLC tartalom 99,4%.

5. példa

M-(6-amino-2,3-diklór-benzil)-amino-acetonitril

24,2 g (0,1 mól) a 3. példa szerint előállított 6-amino-2,3-diklór-benzil-amin-hidrokIorid (sósavtartalom 1,3 mól%) 450 cm³ metanollal készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzácsepegtetjük 2,99 g (0,13 mól) fémnátrium 100 cm³ metanollal készített oldatát. A reakcióelegyhez 1 g csontszenet adunk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 24,8 g olajos 6-amino-2,3-diklór-benzil-amin bázist feloldjuk 100 cm³ dioxánban, a szuszpenziót leszűrjük,

HU 207 713 Β a szűrlethez hozzáadunk 14 cm³ (0,1 mól) trietil-amint, az oldatot felmelegítjük 90 °C-ra és ezen a hőfokon kb. 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 7,4 cm³ (0,1 mól) brómacetonitril 100 cm³ dioxánnal készített oldatát. Lehűlés után a kivált trietil-amin-hidrobromidot kiszűrjük (17 g), majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A 28 g olajos maradékhoz 100 cm³ sósavas etanolt adunk (sósavtartalma 0,15 cm³), az oldatot 1 órán át keverjük, majd kb. 1 óra alatt 200 cm³ dietil-étert csepegtetünk hozzá. A kezdetben kiváló mézszerű termék állás után átkristályosodik. A kristályokat leszűrjük, majd 200 cm³ vízben szuszpendáljuk és a kapott szuszpenziót 10%-os (g/ml) kálium-karbonát oldattal pH= 10-re lúgosítjuk. A lúgosítás hatására az oldatból 13,0 g (56,5) nyers N-(6-amino-2,3-diklór-benzil)-amino-acetonitril bázis válik ki, op. 74-83 °C. A terméket 120 cm³ izopropanolból átkristályosítva 9,2 g (40%) tiszta terméket kapunk, op. 89,5-90 °C, HPLC tartalom 100%. Az anyalúgot bepárolva még további 1,1 g (4,8%) termék nyerhető, op. 87-89 ’C, mely elegendő tiszta anagrelide gyártásához.

6. példa

Benzil-(6-amino-2,3-benzil-amino)-acetát

23,7 g (0,1 M) 6-amino-diklór-benzil-amin x HC1 és 450 cm³ metanol oldatához 20 °C-on, keverés közben 100 cm³ metanol és 2,94 g Na (0,128 M) oldatát csepegtetünk. A kapott oldatot vákuumban oldószermentesre pároljuk, és a bepárlási maradékot (27,2 g) 70 cm³ dioxánban szuszpendáljuk és szűrjük. A kristályokat 30 cm³ dioxánnal mossuk. Az így előállított 6-amino-2,3-diklór-benzil-amin egyesített dioxános oldatát felmelegítjük 85 °C-ra és 14 cm³ (0,1 M) trietilamint adunk hozzá, majd 90 °C-on, 2 óra alatt 11 cm³ benzll-bróm-acetát és 100 cm³ dioxán oldatát csepegtetjük hozzá. További egy órát ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban oldószermentesítjük.

A kapott termék: 36,9 g (10,9%) olaj, GC alapján 88%-os. Az olajhoz 40 cm³ etanolt és 5 cm³ étert adunk, majd lehűtjük 0 °C-ra és ezen a hőmérsékleten 20 cm³ sósavas etanolt (sósavtartalma 0,15 M) csepegtetünk hozzá, majd két óráig kevertetjük. A kivált kristályokat szűrjük, kevés etanollal mossuk.

A kapott termék: 32,03 g (81,3%), op. 169-174 °C.

HCL tartalom: 1,5 mólnyi.

A nyers terméket 200 cm³ vízben szuszpendáljuk, és az így nyert szuszpenzióhoz keverés közben szilárd kálium-karbonátot adunk pH = 9,5-10-ig, majd a kristályokat szűrjük, 15 cm³ vízzel mossuk és exszikkátorban szárítjuk.

A kapott termék: 24,4 g (72,0%), op. 180-185 °C.

GC-tartalom: 97,6%.

7. példa

6-amino-2,3-diklór-benzil-amin-hidroklorid

2,27 g (0,01 mól) 2,3-diklór-6-nitro-benzonitrolt feloldunk 20 cm³ metanolban, majd hozzá keverés közben 2 cm.³ cc. ammónium-hidroxidot, valamint 1,0 g Raneynikkel katalizátort adunk. Az így kapott elegyet 6 MPa nyomású hidrogéngázban, keverés közben felmelegítjük 50 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 20 cm³ jeges vízre öntjük, majd vákuumban a metanoltól mentesítjük. A kapott vizes oldatot 3c5 cm³ diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat MgSO₄-en szárítjuk. A száraz diklór-metános oldatba jeges hűtés, keverés közben 2 órán át sósavgázt vezetünk, a kivált kristályokat szűrjük, kevés diklór-metánnal mossuk.

Kitermelés: 1,67 g (70,3%) tiszta (HPLC-vel mért tisztasága 99,3%) termék, op. 220-230 °C.

A termék sósav-tartalma általában nem sztöchiometrikus, 1 mól bázisra 1,25-1,30 mól sósavat tartalmaz, a további reakcióhoz azonban közvetlenül felhasználható.

Claims (12)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű 2,3-diklór-6-amino-helyettesített benzolszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben

   A cianocsoport, amino-metilén-csoportot vagy

   CH2-NH-CH2-R csoportot képvisel, ahol

   R jelentése cianocsoport vagy COOR¹ csoport, ahol

   R¹ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-( 1—4 szénatomos) alkilcsoport;

   azzal jellemezve, hogy

   a) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, melyeknek (I) általános képletében A cianocsoportot képvisel, (II) képletű 2,3-diklór-6-nitro-benzonitril nitrocsoportját önmagában ismert módon redukáljuk; vagy

   b) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, melyeknek (I) általános képletében A amino-metiléncsoportot képvisel, valamely, az a) eljárás szerint előállított, A helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűlet cianocsoportját önmagában ismert módon redukáljuk; vagy 2,3-dikIór-6nitro-benzonitril nitro- és cianocsoportját önmagában ismert módon egy lépésben redukáljuk; vagy

   c) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, melyeknek (I) általános képletében A jelentése CH₂-NH-CH₂-R csoport, ahol R jelentése a fent megadott, valamely, a b) eljárás szerint előállított, A helyén aminometilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű - a képletben R jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - haloecetsav-észterrel vagy haloacetonitrillel reagáltatjuk, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást katalitikus hidrogénezéssel vagy ón(II)-kloriddal hajtjuk végre.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést indifferens oldószerben nemesfém-katalizátor, előnyösen csontszenes palládium jelenlétében végezzük.

   HU 207 713 Β
4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást savas közegben végezzük,
5. 5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést 080 °C közötti, előnyösen 20-40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
6. 6. A 2, vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ón(II)-kloriddal történő redukálást 20-100 °C közötti, előnyösen 70-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást valamely alkáli-bór-hidridből trifluor-ecetsavval „in situ” felszabadított diboránnal végezzük közömbös oldószerben, 0-60 °C közötti hőmérsékleten.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 2,3-diklór-6-nitro-benzonitril nitro- és cianocsoportját Raney-nikkel katalizátorral egy lépésben redukáljuk.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

   5 hogy a redukálást valamely alifás alkoholban 510 MPa nyomáson, 1-10 vegyes% cc. ammóniumhidroxid jelenlétében, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jelle10 mezve, hogy a reakciót közömbös oldószerben, szerves savmegkötő szer jelenlétében, 70-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dioxánt alkalmazunk.
12. 15 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötő szerként trietil-amint alkalmazunk.