HU207287B - Polyene fatty acid derivatives of tyrozine-quinaze inhibiting activity and pharmaceutical composition containing them as active component - Google Patents

Polyene fatty acid derivatives of tyrozine-quinaze inhibiting activity and pharmaceutical composition containing them as active component Download PDF

Info

Publication number
HU207287B
HU207287B HU89168A HU16889A HU207287B HU 207287 B HU207287 B HU 207287B HU 89168 A HU89168 A HU 89168A HU 16889 A HU16889 A HU 16889A HU 207287 B HU207287 B HU 207287B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
fatty acid
group
pharmaceutical composition
preparation
Prior art date
Application number
HU89168A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53594A (en
Inventor
Nagy Peter Literati
Gyoergy Keri
Jenoe Szilbereky
Maria Boross
Gabor Nemeth
Ildiko Szilagyi
Original Assignee
Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf filed Critical Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf
Priority to HU89168A priority Critical patent/HU207287B/hu
Priority to CA002025107A priority patent/CA2025107A1/en
Priority to EP90901871A priority patent/EP0409939A1/en
Priority to AU48466/90A priority patent/AU4846690A/en
Priority to US07/576,393 priority patent/US5216023A/en
Priority to PCT/HU1990/000004 priority patent/WO1990008130A1/en
Publication of HUT53594A publication Critical patent/HUT53594A/hu
Publication of HU207287B publication Critical patent/HU207287B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/08—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/38—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/49—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű tirozin-kináz inhibitor hatású, töbszörösen telítetlen zsírsavszármazékok és sóik, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rí jelentése 16-24 szénatomos, többszörösen telítetlen alkenilcsoport,
X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport,
Y jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport vagy
-COOMe csoport, ahol
Me jelentése fématom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R2 jelentése az arginin, tirozin, omitin, lizin vagy szerin alfa-szénatomjához kapcsolódó oldallánc; vagy egy (II) általános képletű csoport, ahol A jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
A2 jelentése hidroxilcsoport és k értéke 0-3, vagy egy (IH) általános képletű csoport, ahol
X jelentése a fenti, n értéke 0-3, m értéke 0-4, és
M jelentése R,-CO- általános képletű csoport, ahol
Rj jelentése a fenti;
vagy egy (IV) általános képletű csoport, ahol n értéke a fenti immunstimuláns és tirozin-kináz enzimet gátló hatásuk révén a kóros sejtszaporodás megállítására és visszaszorítására, ezáltal a rosszindulatú daganatos megbetegedések gyógyítására alkalmazhatók.
A rosszindulatú daganatok kialakulása az elmúlt évek kutatásai szerint egyértelműen bizonyos gének abnormális aktiválódásának a következménye. Ezeknek a géneknek - az úgynevezett proto-onkogéneknek - abnormális aktivációja és onkogénné történő transzformációja a retrovírusoktól független módon, számos mechanizmus révén is bekövetkezhet. Az onkogén elnevezezés - definíció szerint - azt jelenti, hogy ezen gének biztosítják a rosszindulatú daganatsejtek létrejöttét és fennmaradását [Bradshaw T. K.: Mutagenesis 1,91-97 (1986)].
Jelenlegi tudásunk szerint a sejtosztódás szabályozását egy bonyolult mechanizmus végzi, amely a proto-onkogéneket is magában foglaló genomális információkból és különböző növekedést és differenciálódást indukáló faktorok, valamint endokrin és parakrin regulátorok finoman összehangolt kölcsönhatásából tevődik össze. Az onkogének és a növekedési faktorok szoros kapcsolatát bizonyítja az a tény is, hogy az onkogének nagy része olyan proteineket kódol, amelyek vagy maguk is növekedési faktorok, illetve növekedési faktor receptorok, vagy kölcsönhatásba lépnek a növekedési faktorok által indukált jeltovábbítási mechanizmusokkal.
Régóta feltételezték, hogy - mivel a szervezet valamennyi sejtje egy szigorúan beszabályozott és rendszerbe illesztett „sejttársadalom” részét képezi - normális körülmények között a sejt csak külső jel - növekedési faktor - hatására kezd el osztódni. Az elmúlt évek kutatásai alapján az is megállapítható, hogy az állandóan osztódó tumorsejtekben egy növekedési faktor jeltovábbítási út mindig aktív, csak bizonyos (kóros) esetekben az exogén növekedési faktor szerepét átveszi egy onkogén produktum [Winstein B., J. of Cell. Biochem. 33, 213-224 (1987); és Paul D., Drug Rés. 35, 772-779 (1985)].
A jeltovábbítási mechanizmus egymást követő lépéseinek számos helye jelent az onkogének számára támadási pontot,
A proto-onkogének - mint a sejtosztódás szabályozásában szerepet játszó gének - fiziolóógiásan a szabályozott sejtosztódás körülményei között - mint például embriogenezis vagy sérült szövetek regenerálódása során - a növekedési faktorok hatására aktiválódnak. Az aktivált onkogénekkel rendelkező transzformált sejteken a normál körülmények között egy-egy szövetben kialakult bonyolult kölcsönhatási jelek, szabályozási mechanizmusok hatásai fölerősödnek, mivel a szervezet, illetve a mikrokömyezet kontroll alatt akarja tartani az „elszabadult” sejteket.
Jelenlegi ismereteink szerint valamennyi tumor monoklonális eredetű, vagyis egyetlen transzformálódott sejtből alakul ki. A tumor progresszió akkor kezdődik, amikor ezek a transzformálódott sejtek tartósan osztódni képesek ebben a sajátságos, „ellenséges” mikrokömyezetben és ezen osztódások során életképes variánsok jönnek létre. Ahhoz, hogy a tumorsejtek élni és osztódni tudjanak ebben a kompetitív környezetben, különleges osztódási paraméterekkel és egyéb előnyös tulajdonságokkal, mint például az immunhatásokkal szembeni ellenállóképességgel kell rendelkezniük. Ezekben a folyamatosan osztódó tumorsejtekben tehát egy, a sejtosztódást indukáló jeltovábbítási mechanizmus állandóan „bekapcsolt” állapotban van, amivel a környezetből érkező gátló, reguláló jelek nem képesek kölcsönhatni [Nicolson G. L., Cancer Research 47, 1473-1487 (1987)].
A sejtosztódás regulációja jelenlegi ismereteink szerint három fő továbbítási mechanizmuson keresztül történik: a tirozin-kináz út, a foszfolipid lebomlás-protein-kináz C és/vagy a CAMP-protein-kináz A út stimulálása, illetve gátlása révén.
A tirozin-kináz jeltovábbítási út jelentőségét bizonyítja az a tény, hogy az onkogének jelentős része tirozin-kinázt kódol, és a növekedési faktor receptorok, illetve a tumorsejtek által kibocsátott autokrin növekedési faktorok receptorainak nagy része is tirozin-kináz [Yardén és munkatársai: Ann. Rév. Biochem. 57, 443478 (1988)].
Mindezek alapján megfogalmazható, hogy a rosszindulatú daganatok gyógyításának kulcsa az onkogének és növekedési faktorok által használt specifikus jeltovábbítási mechanizmus megismerésében és szelektív gátlásában rejlik.
A találmány célja tehát olyan új tirozin-kináz enzimet gátló hatású anyag előállítása, mely a tirozin-kináz enzim működésének gátlása révén a kóros sejtszaporodást megállítja és visszaszorítja, illetve a rosszindulatú daganatok kialakulását megakadályozza.
HU 207 287 Β
A találmány alapja az a felismerés, hogy a fenti cél maradéktalanul elérhető, ha találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű többszörösen telítetlen zsírsavszármazékokat - a képletben Rj jelentése 16-24 szénatomos, többszörösen telítetlen alkenilcsoport,
X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport,
Y jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport vagy
-COOMe csoport, ahol
Me jelentése fématom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R2 jelentése az arginin, tirozin, omitin, lizin vagy szerin alfa-szénatomjához kapcsolódó oldallánc; vagy egy (Π) általános képletű csoport, ahol A jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
A2 jelentése hidroxilcsoport és k értéke 0-3, vagy egy (ΙΠ) általános képletű csoport, ahol
X jelentése a fenti, n értéke 0-3, m értéke 0-4, és
M jelentése Rj-CO- általános képletű csoport, ahol
Rí jelentése a fenti;
vagy egy (IV) általános képletű csoport, ahol n értéke a fenti alkalmazunk.
A találmány további alapját az a felismerés képezi, hogy az (I) általános képletű vegyületek a tumorsejtek membránjába beépülve gátolni képesek a tumorsejtekben a növekedési faktorokat, illetve az onkogének által aktivált jeltovábbítási mechanizmusokat, ezáltal a kóros setjszaporodási folyamatot.
Az (I) általános képletű vegyületek a szakirodalomból eddig nem ismertek.
A szakirodalomból csak olyan vegyületek ismeretesek, amelyekben az (I) általános képlet szerinti Rj oldallánc telített zsírsavakból származik. Ezek a vegyületek kiváló detergensek és bőrvédő, bőrkímélő hatásúak, valamint jó hidratálóképességük miatt elsősorban kozmetikai készítményekben használatosak. Ilyen megoldást ismertetnek például az 58168696 számú japán, vagy a 139481 számú európai szabadalmi leírásban. Hiroshi és munkatársai [Chem. Pharm. Bull. 35,2935 (1987)] palmitoil-szerint állítottak elő és liposzómák előállítására alkalmazták azt. Számos közlemény [mint például Paquet és munkatársai, Can. J. Biochem, 58, 573 (1980); vagy Berger és munkatársai Tenside 23, 156 (1986)] a palmitoil-treonin, palmitoilmetionin élelmiszer-ipari felhasználásáról számol be.
Megjegyezzük, hogy egy kémiailag igen sok komponensű rendszer egyik vegyületeként a dietilén-triamin zsírsavval acilezett származékát ismertették tumoros sejtek és szövetek regenerálására a 200 093 számú magyar szabadalmi leírásban.
A találmány tárgya a fentiek alapján eljárás (I) általános képletű - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti - többszörösen telítetlen zsírsavszármazékok és sóik előállítására oly módon, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben
Q jelentése hidroxil- vagy aminocsoport,
Y, R2 és R3 jelentése a fenti vagy annak savaddíciós sóját savmegkötőszer jelenlétében egy (V) általános képletű többszörösen telítetlen zsírsavszármazékkal - a képletben Z jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy
Rj-COO-általános képletű csoport, amelyben
Rj jelentése a fenti acilezünk.
A találmány értelmében az (V) általános képletű acilezőszer előállításánál előnyösen γ-linolénsavból [18: 3n-6(Z)6,9,12-oktadekatriénsav] (a továbbiakban GLA), vagy ejkozapentaénsavból [20: 5ω-3(Ζ)5,8,-11,14,17] (a továbbiakban EPA), valamint dokozahexénsavból [22:6ω-3(Ζ)4,7,10,13,16,19] (továbbiakban DHA) indulhatunk ki.
A GLA forrásául elsősorban növényi magvakból, így az Evening primrose (Oenothera biennis, Oenothera lamarkina), Borago officinalis magból például a 2183 635 számú angol szabadalmi leírásban ismertetett úton nyert olaj használható, de kinyerhető GLA Tetrahymena csillós protozoákból is a 2574 089 számú francia szabadalmi leírás szerint eljárva.
A DHA és EPA, továbbá más, főleg C18_24cú-3 telítetlen zsírsavak alapanyagaként különböző tengeri és édesvízi halakból, így elsősorban makrélából, tőkehalból, heringből, szardíniából, tintahalból és busából, továbbá e halak májából nyerhető olajok, például a tőkehalmájolaj (csukamájolaj) és cápamájolaj használható.
A többszörösen telítetlen karbonsavakat - a szerves kémiában jól ismert módokon - szervetlen savhalogenidekkel, például SOCl2-dal, POCl3-dal, PCL5-dal reagáltatva alakítjuk át (V) általános képlet szerinti savhalogenidekké.
Az acilezési reakciót a savhalogenidek mellett végezhetjük még a fenti karbonsavakból kialakított savanhidridekkel is. Ez utóbbiakat úgy nyerhetjük, hogy a megfelelő savkloridot a megfelelő zsírsav nátriumsójával reagáltatjuk.
Acilezőszerként közvetlenül magát az (V) általános képletű karbonsavat (Z=OH) is használhatjuk a szerves kémiából jól ismert módszerek alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárás értelmében a fenti módon előállított (V) általános képletű acilezőszeiekkel a (VI) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk, mikor is N- vagy O-acilezéssel kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket.
Az acilezési reakcióban katalizátorként és savmekötőszerként szerves bázisokat, mint például piridint, trietilamint alkalmazhatunk. A reakciót 10-120 °C-on végezhetjük oldószer jelenlétében vagy anélkül. Számos esetben oldószerként a fenti bázisokat alkalmazzuk.
Tekintettel arra, hogy a többszörösen telítetlen zsírsav-származékok vízzel nem elegyednek, eljárhatunk úgy is, hogy az acilezési reakciót vizes lúgos közegben Schotten-Baumann módszerrel játszatjuk le.
A továbbiakban az (I) általános képletű vegyületek biokémiai és biológiai adatait ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek tirozin-kináz enzim aktivitására való hatást Schwamp és munkatár3
HU 207 287 B sai által kidolgozott módszerrel határoztuk meg [J. Bioi. Chem. 258, 10341-10347 (1984)], kezelt és kezeletlen patkánylép-homogenizátumot vizsgálva.
A vizsgálatokban 100 ml törzsoldatot használtunk, amely 50 millimól TRIS-HCl-ot (pH = 7,8) 50 millimól magnézium-kloridot, 10 pmól nátrium-vanadátot, 0,1% Nonidet Ρ-40-et (gyártó: FLUKA Ag. Buchs, Svájc) és 1 millimól Angiotensin ΙΙ-t tartalmazott. A fenti oldathoz 60 μΐ, patkánylépből készült homogenizátumot adtunk, majd a reakciót 0,5 nmól (32P)ATP hozzáadásával indítottuk. A reakcióelegyet 10 percen át 30 °C-on inkubáltuk, majd 150 μΐ 10%-os triklórecetsav-oldat hozzáadásával a reakciót leállítottuk, ezután 10 μΐ (20 mg/ml koncentrációjú) ökör-szérum albumint adtunk az elegyhez. A kicsapódott fehérjét centrifugálással (25 perc, 3200xg) eltávolítottuk és a visszamaradó felülúszó folyadékból 50 μΐ alikvot részt Wathman P-81 típusú foszfocellulóz papírra cseppentettünk. A papír-négyzeteket hatszor 0,5%-os foszforsavban, majd egyszer acetonban mostuk. Ezután a papírokat megszárítottuk és radioaktivitásukat 5 ml szcintillációs folyadékban mértük. Az eredményeket az
1. számú táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Tesztrendszer patkánylép-homogenizátum
Lépek aktivitása: 0,7135 pmól 32p/mg fehérje/perc
1,0119 pmól 32p/mg fehérje/perc 1,258 pmól 32p/mg fehérje/perc
Sorszám Vizsgált anyagok Aktivitás pmól 32P/mg fehérje/perc Tirozin-kináz aktivitás (%) Anyagtartalom (mg)
neve mennyisége
1. 24. példa szerinti vegyület K 20 μΐ 0,7932 100
24. példa szerinti vegyület 20 μΐ a) 0,9527, b) 1,7148/1 mg 120 1,8
24. példa szerinti vegyület K 50 μΐ 0,900 100
24. példa szerinti vegyület 50 μΐ 0,1585 17,6 4,5
2. 17. példa szerinti vegyület K 20 μΐ 0,8906 100
17. példa szerinti vegyület 20 μΐ 0,0942 10,5 1
17. példa szerinti vegyület K 50 μΐ 0,885 100
17. példa szerinti vegyület 50 μΐ 0 0 2,5
3. K= 17. példa szerinti vegyület
16. példa szerinti vegyület 20 μΐ 0,043 4,8 1
16. példa szerinti vegyület 50 μΐ 0 0 2,5
4. K-DMSO
18. példa szerinti vegyület 20 μΐ 0,6917 62,18 1
18. példa szerinti vegyület 20 μΐ 0,3175 26,74 2,5
5. K=DMS0
20. példa szerinti vegyület 20 μΐ 0,4088 36,98 1
20. példa szerinti vegyület 20 μΐ 0 0 2,5
6. 14. példa szerinti vegyület K 20 μΐ 1,1004 100
14. példa szerinti vegyület 20 μΐ 0 0 1
14. példa szerinti vegyület K 50 μΐ 0,701 100
14. példa szerinti vegyület 50 μΐ 0 0 2,5
7. 15. példa szerinti vegyület 20 μΐ 0,08512 7,735 1
15. példa szerinti vegyület 50 μΐ 0 0 2,5
K.-kontroll
HU 207 287 Β
Az (I) általános képletű vegyületek immunstimuláns hatását limfocita setjek poliklonális mitogének hatására történő aktivációjával mértük.
A Ficoll Uromiro gradiensen [Böyum. A: Scand. J. Clin. Láb. Invest. 21,97 (1986)] nyert limfocita sejtpopulációt, 200 ezer sejtet, lapos aljú lemezek rezervoárjaiba pipettáztuk 7-7 párhuzamos kultúrát készítve és minden mintához 25 gg/ml Concanavalin A-t (Con A, Pharmacia, Sweden) adagoltunk.
Kontrollként 25 pg/ml Con A szolgált, anyagok nélkül. A lemezeket 37 °C-on 72 órán keresztül 5%-os CO2 tartalmú atmoszférában tennyésztettük. Nyolc órával a tenyésztés befejezése előtt 0,4 pCi 3H-timidint adtunk mindent mintához. A kultúrákat a 72 óra lejártával üvegszűrőre szűrtük. A szűrőket szcintillációs küvettákba helyzetük és 5 ml Liquifluor tartalmú toluololdatot adtunk hozzá. A minták radioaktivitását Nuclear Chicago Isocap 300 béta számlálókészülékkel mértük, és az aktivitást a percenkénti beütésszámban adtuk meg (C.p.m.) Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük.
2. táblázat
Spontán 5 gg/ml Con A 25 gg/ml Con A
Alapszint: 1611-19 163871-3017 284191-3967
14. példa szerinti vegyület
0,1 pg/ml: 179+-36 122871-2480 307491-4096
p: n.s. 0,01 n.s.
1,0 pg/ml: 228+-48 135131-2584 307281-3691
p: n.s. 0,01 n.s.
10 pg/ml: 1831-25 10 0781-1951 25303+3500
p: n.s. 0,01 0,05
16. példa szerinti vegyület
0,1 μ/ml: 139±-21 129321-2436 31 4701-3960
p: n.s. 0,001 0,05
1,0 pg/ml: 219+-38 133010+-2560 327381-4293
p: n.s. 0,02 0,02
10 pg/ml: 150+-25 106081-2061 255511-3791
p: n.s. 0,01 n.s.
15. példa szerinti vegyület
0,1 pg/ml: 151+-18 117591-1735 277801-3245
p: n.s. n.s. n.s.
1,0 pg/ml: 172+-26 12082+-2065 271061-3296,
p: n.s. n.s. n.s.
10 pg/ml: 158+-19 8 3361-1452 203161-2827
p: n.s. 0,05 0,01
c.p.m. átlaglSEM n- 12
n.s. - nem szignifikáns p - szignifikancia
HU 207 287 Β
Az (I) általános képletű hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos módon alakíthatjuk át kapszulázott, tablettázott vagy más, önmagában ismert módon kiszerelt gyógyászati készítményekké a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával.
A találmány szerint előállított vegyületek és a belőlük előállított gyógyászati készítmények főbb előnyei a következők:
1. A tirozin-kináz enzimaktivitás gátlása révén a növekedési faktorok, illetve onkogének által aktivált jeltovábbítási mechanizmusokat, ezáltal a kóros sejtszaporodási folyamatot is gátolni képesek.
2. A többszörösen telítetlen zsírsavkomponens antioxidáns és immunstimuláns hatása komplex tumorterápiás lehetőséget biztosít.
3. A tirozin-kináz gátlása révén gátolt kóros sejtszaporodás az ismert kemoterápiás - például citosztatikus - kezeléssel szemben sokkal „finomabb” beavatkozást jelent.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákon szemléltetjük, a találmány korlátozása nélkül.
1. példa (Z)-5,8,11,14,17-Ejkozapentaenoil-klorid előállítása (EPA-Cl)
0,303 g (0,01 mól) EPA-t feloldunk 3 ml ciklohexánban. Az oldatot adagolótölcsérrel ellátott gömblombíkba töltjük és nitrogénáramban 50 °C-on hozzácsepegtetjük 0,092 g PCl3 1 mi ciklohexánnal készült oldatát.
Az elegyet ezután szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegyet aktív szénnel derítjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Hozam: 95%. A termék infravörös spektrumának jellemző sávjai: 1780 (CO), 1645 (C-C), 1460, 1440, 1370, 1340, 1290, 1240, 1170, 1095,1015 cm-1.
2. példa (Z)-4,7,10,13,16,10-Dokozahexaenoil-klorid előállítása (DHA-CT)
Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 0,329 g (0,001 mól) DHA-t használunk. Hozam: 94%. IR: 1780 cm1 (CO).
3. példa (Z)-6,9,12-Oktadekatrienoil-klorid előállítása (GLA-Cl)
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, de EPA helyett 0,278 g (0,001 mól) GLA-t alkalmazunk. Hozam: 88%. IR: 1780 (CO), 1650 (C-C) cm-'.
4. példa
Többszörösen telítetlen zsírsavkloridok elegyének előállítása (EPA-Cl 30,5%; DHA-Cl 49,1 %)
165 g (0,5 mól), 30,4% EPA-t és 49,0% DHA-t tartalmazó zsírsavelegyet 500 ml ciklohexánban oldunk. Az oldatot visszafolyató hűtővel és adagolótölcsérei ellátott háromnyakú gömblombikba töltjük és keverés közben 60 °C-ra melegítjük.
A hűtő tetejére CaCl2-os csövet teszünk, majd lassú nitrogénáramoltatás mellett az adagolótölcsérből 45,8 g (0,33 mól) PCl3-ot csepegtetünk állandó keverés közben az oldathoz. Az adagolási idő 1-1,5 óra. Az elegyet az adagolás után 60 °C-on még 1-1,5 órán át keverjük. A ciklohexánból kiülepedő H3PO3-at dekantálással eltávolítjuk. A ciklohexános oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük. A szűrletet vákuumban desztilláljuk. 166 g savkloridot nyerünk. A hozam 95%. A kiindulási anyag és a termék összetételét HPLC-s vizsgálattal azonosítjuk.
5. példa
N-Ejkozapentaenoil-(4-hidroxi-fenil)-glicin
Visszafolyatós hűtővel és adagolótölcsérrel ellátott gömblombikba bemérünk 1,67 g (0,01 mól) D,L-(4-hidroxi-fenil)-glicint, majd 15 ml frissen desztillált piridint.
Az elegyet 60-65 °C-ra melegítjük és ezen a hőfokon 1 óra alatt, folyamatos keverés közben 3,85 g (0,012 mól) EPA-Cl-ot csepegtetünk hozzá. Az adagc lást követően a reakcióelegyet hűlni hagyjuk és még két órán át keverjük.
A piridint vákuumban ledesztilláljuk. A desztillálási maradékot vízben eldörzsöljük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot kétszer 0,5%-os sósavval, majd egyszer vízzel mossuk, ezt követően vízmentes Na2SO4-tal szántjuk, majd bepároljuk. Hozam: 78%.
IR: 1695 (C-O); 1620 (C = O amid); 3200 (-NH,
-OH) cm-1.
NMR: CDCl3-ban az aminosav részre jellemző jelek:
8,8 (bs) 3H; 6,9 (d) 6,7 (d) 4H; zsírsavra jellemző csúcsok: 5,35 (m); 2,85 (S); 2,50-1,40 (m); 0,98 (t) ppm.
6. példa
N-Ejkozapentaenoil-L-tirozin
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de D,L-(4hidroxi-fenil)-glicin helyett 1,81 g (0,01 mól) L-tirozint használunk. Hozam: 62,5%. IR: 1690 (CO); 1620 (CO amid); 3200 (-N-H, -OH) cm-1. NMR: CDC13ban 8,5 (bs) 3H; 6,7 (d), 6,9 (d) 4H; 4,85 (q) IH; 3,1 (d) 2H ppm, a zsírsav részre jellemző jelek az 5. példa szerintiek.
7. példa
N-Ejkozapentaenoil-L-fi-(3,4-dihidroxi-fenil )-a.metil-alanin
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de DL-(4hidroxi-fenil)-glicin helyett 2,11 g (0,01 mól) β-(3,4dihidroxi-fenil)-a-metil-alanint alkalmaunk. Hozam: 63,5%.
IR: 1695 (CO); 1620 (CO amid); 3150 (-NH-0H) cm-’.
NMR: CDCl3-ban 8,8 (bs) 4H; 6,50 (d) 6,62 (s), 6,75 (d) 3H; 5,0 (q) IH; 3,15 (dd) 2H ppm, a zsírsavra jellemző jelek az 5. példa szerintiek.
8. példa
N-Dokozahexaenoil-(4-hidroxi-fenil)-glicin
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de EPA-Cl helyett 4,16 g (0,012 mól) 2. példa szerint előállított
HU 207 287 Β
DHA-Cl-ot alkalmazunk. Hozam: 72,5%. IR; NMR: mint az 5. példánál.
9. példa
N-Dokozahexaenoil-L-tirozin
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de aminosav-komponensként 1,81 g (0,01 mól) L-tirozintés EPA-C1 helyett 4,16 g (0,012 mól) DHA-Cl-ot használunk. Hozam: 64,7%. IR; NMR: mint a 6. példánál.
10. példa
N-Dokozahexaenoil-$-(3,4-dihidroxi-fenil)-a.-metil-alanin
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de aminosavként 2,11 g (0,01 mól) L-metil-dopát és EPAC1 helyett 4,16 g (0,012 mól) DHA-Cl-ot alkalmazunk. Hozam: 65,6%. IR; NMR: mint a 7. példánál.
11. példa
N-Oktadekatrienoil-(4-hidroxi-fenil)-glicin
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de EPA-C1 helyett 3,56 g (0,012 mól) 3. példa szerint előállított GLA-Cl-ot alalmazunk. Hozam: 73,8%. IR; NMR: mint az 5. példánál.
12. példa
N-Oktadekatrienoil-L-tirozin
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de aminosavként 1,81 g (0,01 mól) L-tirozint és EPA-C1 helyett 3,56 g (0,012 mól) GLA-Cl-ot használunk. Hozam: 64,7%. IR; NMR: mint a 6. példánál.
13. példa
N-Oktadekatrienoil-$-(3,4-dihidroxi-fenil)-a.-metilalanin
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de aminosavként 2,11 g (0,01 mól) α-metil-dopát és EPAC1 helyett GLA-Cl-ot alkalmazunk. Hozam: 61,3%. IR; NMR: mint a 7. példánál.
14. példa (4-Hidroxi-fenil)-glicin acilezése
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de EPA-C1 helyett 4,2 g (0,012 mól) a 4. példa szerint előállított többszörösen telítetlen zsírsavklorid elegyet használjuk. Keverék terméket kapunk. Hozam: 88%. A termék két fő komponense: N-ejkozapentaenoil-(4-hidroxi-fenil)-glicin és N-dokozahexaenoil-(4-hidroxí-fenil)-glicin.
IR: 1695 (CO); 1620 (CO amid); 3200 (-NM; OH)cm-‘.
NMR (CDCl3-ban): 8,5 (bs) 3H; 6,9 (d) 6,7 (d) 4H;
5,35 (m) 11H; 2,85 (s) 9H; 2,5-1,5 (m) 8H; 0,98 (t)
3H zsírsavra jellemző csúcsok.
15. példa
L-Tirozin acilezése 4. példa szerinti eleggyel
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de aminosavként 1,81 g (0,01 mól) L-tirozint alkalmazunk és EPA-C1 helyett 4,2 g 4. példa szerint előállított többszörösen telítetlen zsírsavklorid elegyet használunk. Keverék terméket kapunk. Hozam: 66,2%. A termék két fő komponense: N-ejkozapentaenoil-tiorzin és N-dokozahexaenoil-tirozin.
IR: 1680; 3150 cm1.
NMR (CDCl3-ban): 8,50 (bs) 3H, 6,90 (d) 4H; 6,70 (d); 4,85 (q) IH; 3,10 (d) 2H. A zsírsavkomponensre jellemző jelek a 14. példában jelzettekkel azonosak.
16. példa
L-Szerin acilezése 4. példa szerinti eleggyel
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de aminosavként L-szerint (0,01 mól) és savkloridként 0,012 mól 4. példa szerinti zsírsavklorid elegyet alkalmazunk. Keverék terméket kapunk. Hozam: 56,7%. A termék fő komponensei: N-ejkozapentaenoil-L-szerin és N-dokozahexaenoil-L-szerin.
IR: 1690; 1620; 3150 cm1.
NMR (CDCl3-ban). 9,40; 8,40; 7,95 (s) 1,1 IH; 4,50 (m) IH; 3,90 (dd) 2H. A zsírsavakra jellemző jelek azonosak az 5. példában ismertetettekkel.
17. példa
L-Treonin acilezése
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de aminosavként 0,01 mól L-treonint és savkloridként 0,012 mól 4. példa szerinti zsírsavsavklorid elegyet alkalmazunk. Keverék terméket kapunk. Hozam: 62,5%. A termék fő komponensei: N-ejkozapentaenoilL-treonin és N-dokozahexaenoil-L-treonin.
IR: 1690 (CO); 1620 (CO amid); 3150 (-NH; OH) cm-1 NMR: (CDCl3-ban) 7,35 (bs) 3H; 4,50 (d) IH; 4,40 (m) IH; 1,20 (d) 3H, aminosav alkotórészre jellemző jelek.
A zsírsavalkotóra jellemző jelek azonosak az 5. példa szerintiekkel.
18. példa
L-Ornitin-HCl acilezése
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de aminosavként 0,01 mól 1,63 g L-omitin-hidrogén-kloridot és savkloridként 0,012 mól 4. példa szerinti zsírsavklorid elegyet alkalmazunk. Keverék terméket kapunk. Hozam: 45,5%. A termék fő komponensei: N2-ejkozapentaenoil-L-omitin-HCl és N2-dokozahexaenoil-L-omitin-HCl.
IR: 1690 (CO); 3100 (-NH); 1630 (OO amid) cm’1 NMR: (CDCl3-ban) az aminosav alkotórészre jellemző jelek 8,30-7,30 (bs) 5H; 4,50 (m) IH; 3,25 (m) 2H;
2,35 (m)2H; 1,60 (m) 2H ppm.
19. példa
L-lizin-HCl acilezése
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de aminosavként 0,01 mól 1,83 g L-lizin-hidrogén-kloridot és savkloridként 0,012 mól 4. példa szerint előállított elegyet alkalmazunk. Keverék terméket kapunk. Hozam: 43,2%. A tennék fő komponensei: N2ejkozapentaenoil-L-lizin-HCl és N2-dokozahexaenoil-L-lizin-HCl.
HU 207 287 B
IR: 1690 (CO); 1630 (CO amid); 3150 (-NH) cm~' NMR: (CDCl3-ban) 8,30-7,30 (bs) 5Η; 4,50 (m) 1H;
3,25 (m) 2H; 2,30 (m) 2H, 1,50 (m) 4H.
20. példa
L-Arginin-HCl acilezése
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de aminosavként 0,01 mól 2,11 g L-arginin-hidrogén-kloridot és savkloridként a 4. példa szerinti elegyet alkalmazzuk. Az extrahálást etil-acetát helyett n-butanollal végezzük. Keverék terméket kapunk. Hozam: 57,1%. A tennék fő komponensei: N2-ejkozapentaenoil-L-arginin-HCl és N2-dokozahexaenoil-L-arginin-HCl.
IR: 1695 (CO); 1625 (CO amid); 3200 (-NH-OH) cm1 NMR: (CLCl3-ban) 8,50 (bs), 7,60 (bs), 6,80 (bs) 7H;
4,40 (bs) 1H; 3,30 (bs) 2H; 1,50 (m) 4H, a zsírsavalkotók jellemző jelei az 5. példa szerintiek.
21. példa α,-Metil-dopa acilezése
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, de aminosav komponensként 0,01 mól, 2,11 g β-(3,4dihidroxi-fenil)-a-metil-alanint és savkloridként 4. példa szerint előállított elegyet alkalmazunk. Keverék terméket kapunk. Hozam: 67,8%. A termék fő komponensei: N-ejkozapentaenoil-a-metil-dopa és
N-dokozahexaenoil-a-metil-dopa,
NMR: (CDCl3-ban) aminosavalkotóra jellemző jelek
8,80 (bs) 4H; 6,75 (d), 6,62 (s), 6,50 (d), 3H; 5,00 (q) 1H; 3,15 (dd) 2H.
A zsírsav komponens jellemző jelei az 5. példa szerintiek.
22. példa
Dietilén-triamin acilezése
Négynyakú gőmblombikba bemérünk 2,12 g (0,04 mól) dietilén-trimaint, 8,88 g (0,088 mól) trietilamint és 150 ml vízmentes toluolt. Az elegyet 85-90 °Cra melegítjük és ezt követően keverés közben 29,08 g (0,08 mól) 4, példa szerint előállított zsírsavklorid elegyet csepegtetünk hozzá. Az elegyet 85-90 °C-on 4 órán át keverjük, majd további 2,9 g (0,008 mól) a fenti módon előállított zsírsavklorid elegyet csepegtetünk hozzá és a keverést e hőfokon még 2 órán keresztül folytatjuk,
A kivált trietil-amin-hidrogén-kloridot ezután szobahőmérsékleten szűrjük, a szűrletet nitrogénatmoszférában 4000 bar nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot petroléterrel mossuk. Keverék terméket kapunk. Hozam: 62,4%, A termék fő komponensei: bisz(ejkozapentaenoil-amino-etil)-imin és bisz(dokozahexaenoil-amino-etil)-imin.
IR: 1645 (CO amid); 3250 (-NH) cm”1.
NMR: (CDCl3-ban) 3,55 ppm (m) 8H; (-N-CH2) továbbá kétszer a zsírsav alkotóra jellemző 5. példa szerinti jelek.
23. példa
Dietanol-amin acilezése
Vlsszafolyató hűtővel és adagolótölcsérrel ellátott gömblombikba 2,83 g (0,02 mól) dietanol-amin-hidrogén-kloridot mérünk és 15 ml doxán adunk hozzá. Az elegyet 55-60 °C-on melegítjük, és ezen a hőfokon 1 óra alatt 13,6 g (0,04 mól) 4. példa szerint előállított zsírsavklorid elegyet adagolunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még két órán át keverjük, majd 5400 bar nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékot petroléterrel mossuk. Keverék terméket kapunk. Hozam: 92,6%. A termék fő komponensei: bisz(ejkozapentaenoil-oxi-etil)-imin-hidrogén-klorid és bisz(dokozahexaenoil-oxi-etil)-imin-hidrogén-klorid.
IR: 1720 (CO észter); 3100 (-NH) cm-1.
NMR (CDCl3-ban): 10,0 (s) 1H; 4,0-4,4 (m) 4H; 3,33,7 (m) 4H; a zsírsav komponensre jellemző jelek az 5. példa szerintiek.
24. példa L-Lizin acilezése
Mágneses keverővei ellátott, egynyakú gömblombikban lévő 150 ml desztillált vízbe 5,61 g (0,034 mól) L-lizin-monohidrátot adagolunk és az elegyet 80 °C-ra melegítjük. Folyamatos keverés közben az elegyhez addig adagolunk apró részletekbe Cu(OH)2CuCO3xH2O-t, míg az szemmel láthatólag oldatba megy. Az esetleges Cu(OH)2xCuCO3xH2O felesleget 15 percen át tartó keverés után kiszűrjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és folyamatos keverés közben 1,8 g (0,017 mól) Na2CO3-ot adunk hozzá, majd 12,2 g (0,034 mól) 4. példa szerint előállított zsírsavklorid elegyet csepegtetünk hozzá. 1 órán keresztüli keverés után a kivált acilezett rézkomplexet szűrjük, egyszer metanollal, majd vízzel többször mossuk, mindaddig, míg a mosóié színtelen nem lesz. Az acilezett rézkomplexhez ezután gömblombikban 200 ml metanolt adunk és H2S gázt átbuborékoltatva az elegyen a rézkomplexet megbontjuk.
A reakcióelegyet ezután szűrjük és 5400 bar nyomáson nitrogénatmoszférában legfeljebb 50 °C-on bepároljuk. A bepárlási maradékot petroléterrel mossuk, majd acetonnal eldörzsöljük és mindkét esetben nitrogénatmoszférában szűrjük, majd szárítjuk. Keverék terméket kapunk. Hozam: 17,24%. op.: 116 °C (bomlik). A kapott termék fő komponensei: N6-ejkozapentaenoil-L-lizin és N6-dokozahexaenoil-L-lizin. Elemanalízis eredmények:
számított: C = 73,12%; H —= 9,71%; N=6,33%; talált: C = 72,98%; H = 9,92%; N = 6,18%.
25. példa
N5-Dokozahexaenoil-L-ornitin
Mindenben a 24. példa szerint járunk el, de L-lizin helyett 0,034 mól L-ornitint alkalmazunk és savklorid elegy helyett a 2. példa szerint előállított DHA-Cl-ot használjuk. Hozam: 15,6%.
Elemanalízis eredmények:
számított: C = 73,30%; H-9,50%; N-6,33%;
talált: C-72,84%: H-9,61%; N-6,51%.
26. példa
N6-Dokozahexaenoil-L-lizin
Mindenben a 24. példa szerint járunk el, de sav1
HU 207 287 B klorid elegy helyett a 2. példa szerint előállított DHACl-ot alkalmazzuk. Hozam: 20,42%.
Elemanalízis eredmények:
számított: C-73,68%; H-9,65%; N-6,14%; talált: C-74,10%; H-9,72%; N=6,21%.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű többszörösen telítetlen zsírsavszármazékok - a képletben Rí jelentése 16-24 szénatomos, többszörösen telítetlen alkenilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport,
    Y jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport vagy
    -COOMe csoport, ahol
    Me jelentése fématom;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R2 jelentése az arginin, tirozin, omitin, lizin vagy szerin alfa-szénatomjához kapcsolódó oldallánc; vagy egy (II) általános képletű csoport, ahol At jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
    A2 jelentése hidroxilcsoport és k értéke 0-3, vagy egy (ΙΠ) általános képletű csoport, ahol
    X jelentése a fenti, n értéke 0-3, m értéke 0-4, és
    M jelentése Ri~-CO- általános képletű csoport, ahol
    Rt jelentése a fenti;
    vagy egy (IV) általános képletű csoport, ahol n értéke a fentiés savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyiiletet - a képletben Q jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, y,r2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott vagy annak savaddíciós sóját savmegkötőszer jelenlétében egy (V) általános képletű többszörösen telítetlen zsírsavszármazékkal - a képletben
    Z jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy
    Rj-COO- általános képletű csoport, amelyben
    R, jelentése a tárgyi körben megadott acilezünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy reakcióközegként és savmegkötőszerként piridint alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezési reakciót 0 és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben X, Y, R^ R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU89168A 1989-01-17 1989-01-17 Polyene fatty acid derivatives of tyrozine-quinaze inhibiting activity and pharmaceutical composition containing them as active component HU207287B (en)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU89168A HU207287B (en) 1989-01-17 1989-01-17 Polyene fatty acid derivatives of tyrozine-quinaze inhibiting activity and pharmaceutical composition containing them as active component
CA002025107A CA2025107A1 (en) 1989-01-17 1990-01-16 Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament
EP90901871A EP0409939A1 (en) 1989-01-17 1990-01-16 Use of polyunsaturated fatty acid derivatives in the preparation of medicaments with tyrosine kinase inhibiting activity
AU48466/90A AU4846690A (en) 1989-01-17 1990-01-16 Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament
US07/576,393 US5216023A (en) 1989-01-17 1990-01-16 Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament
PCT/HU1990/000004 WO1990008130A1 (en) 1989-01-17 1990-01-16 Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU89168A HU207287B (en) 1989-01-17 1989-01-17 Polyene fatty acid derivatives of tyrozine-quinaze inhibiting activity and pharmaceutical composition containing them as active component

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53594A HUT53594A (en) 1990-11-28
HU207287B true HU207287B (en) 1993-03-29

Family

ID=10948289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89168A HU207287B (en) 1989-01-17 1989-01-17 Polyene fatty acid derivatives of tyrozine-quinaze inhibiting activity and pharmaceutical composition containing them as active component

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5216023A (hu)
EP (1) EP0409939A1 (hu)
AU (1) AU4846690A (hu)
CA (1) CA2025107A1 (hu)
HU (1) HU207287B (hu)
WO (1) WO1990008130A1 (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994392A (en) * 1988-02-26 1999-11-30 Neuromedica, Inc. Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid
AUPM906594A0 (en) * 1994-10-26 1994-11-17 Peptide Technology Limited Synthetic polyunsaturated fatty acid analogues
US5639858A (en) * 1995-03-22 1997-06-17 Tularik, Inc. Human signal transducer and binding assays
FR2733230B1 (fr) * 1995-04-20 1997-05-30 Oreal Nouveaux derives d'ornithine, procede de preparation, utilisation et composition les comprenant
US6576636B2 (en) * 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
ATE196844T1 (de) * 1996-05-22 2000-10-15 Protarga Inc Zusammensetzungen die konjugate von cis- docosahexaenoic-säure und taxotere enthalten
ATE401312T1 (de) 1997-12-15 2008-08-15 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
CA2321307A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Venkatachala L. Narayanan Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
IL125731A (en) * 1998-08-11 2004-06-20 Zvi Yehuda Acylates which are products of neurotransmitters and essential fatty acids, pharmaceutical compositions containing them, use of such acylates in the manufacture of medicaments, and method for treating nervous diseases in non-human animals
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
AU2002305099A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Protarga, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
AU2002303164A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Protarga, Inc. Fatty amine drug conjugates
EP1314438A1 (en) * 2001-11-23 2003-05-28 Nutricia N.V. Anti-proliferative composition
DE10351111A1 (de) * 2003-11-03 2005-06-16 Langlotz, Rainer Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2005073164A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Peplin Biolipids Pty Ltd Therapeutic and carrier molecules
SG11201407303SA (en) * 2012-05-07 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
EP2898085B1 (en) 2012-09-24 2019-01-23 MedImmune Limited Cell lines
SG11201507104WA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Medimmune Ltd Novel nucleic acid molecules
CA2918064C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Medimmune Limited Amino acid derivatives
WO2016130417A1 (en) * 2015-02-11 2016-08-18 Omthera Pharmaceuticals Inc Omega-3 fatty acid prodrug compounds and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2463799A (en) * 1945-10-17 1949-03-08 American Pearl Button Co Button blank cutting machine
FR1603799A (en) * 1968-12-20 1971-05-24 Acyl methionic acids composns
US3758525A (en) * 1969-04-01 1973-09-11 Ajinomoto Kk Process for preparing n-higher aliphatic acyl acidic amino acids
US3624114A (en) * 1969-12-18 1971-11-30 Jean V Morelle Fatty acid amido-methionine products
JPS5123395B2 (hu) * 1972-10-23 1976-07-16
US3985722A (en) * 1973-12-12 1976-10-12 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing N-higher aliphatic acyl derivatives of amino acids, peptides or proteins
JP2517948B2 (ja) * 1987-03-20 1996-07-24 日本油脂株式会社 Ｎ−高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体含有輸液
JPS63230663A (ja) * 1987-03-20 1988-09-27 Nippon Oil & Fats Co Ltd Ｎ−高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO1990008130A1 (en) 1990-07-26
US5216023A (en) 1993-06-01
EP0409939A1 (en) 1991-01-30
AU4846690A (en) 1990-08-13
CA2025107A1 (en) 1990-07-18
HUT53594A (en) 1990-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207287B (en) Polyene fatty acid derivatives of tyrozine-quinaze inhibiting activity and pharmaceutical composition containing them as active component
RU2130014C1 (ru) Амидинпроизводные
US5245061A (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
DE2752720A1 (de) Substituierte aminosaeuren
DE69628559D1 (en) Carbonyl-piperaznyl und piperidinyl derivate zur hemmung farnesyl protein transferase
IL110216A0 (en) Valproic acid amide and 2-valproenoic acid amide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2873368A1 (fr) Derives de guanidine et leurs utilisations en therapeutique
FR2426694A1 (fr) Cephalosporines perfectionnees, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US5260479A (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0272478B1 (en) Glycyrrhetic acid derivatives and use thereof
EP0663899A1 (en) Substituted kynurenines, a process for their preparation, and use as medicaments
KR860002472A (ko) 화분 형성을 억제하는 피라졸류 화합물의 제조방법
FR2691145A1 (fr) Nouveaux dérivés de la dihydroxybenzylamine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HUT40793A (en) Process for preparing hexene-carboxylic acid derivatives
FR2622195A1 (fr) Nouveaux isopolypeptides, procede pour leur preparation et medicaments les contenant
US5641762A (en) Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
US6245810B1 (en) Amino acid derivatives
WO2004069241A1 (fr) Utilisation therapeutique d'acylglycerols et de leurs analogues azotes et sulfures
JP3757236B6 (ja) ファルネシル誘導体およびそれらを含む医薬組成物
JP3757236B2 (ja) ファルネシル誘導体およびそれらを含む医薬組成物
US5798387A (en) Amino acid derivatives
KR800000920B1 (ko) 아미노산의 치환된 아실 유도체의 제조방법
SE435275B (sv) Analogiforfarande for framstellning av nya ettiksyraderivat
DE3170801D1 (en) Amidines, process for their production, pharmaceutical preparations containing them and their use
ES481492A1 (es) Procedimiento para la preparacion de acidos acilbifenilila- minoalcanoicon.

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: FOLIGEN BUDAPEST KFT,HU

DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: BIOSIGNAL KUTATOK-FEJLESZTOE KFT., HU

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee