HU206323B - Process for producing antiphlogistic pyrazolyl-amino-phenol-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing antiphlogistic pyrazolyl-amino-phenol-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU206323B
HU206323B HU903094A HU309490A HU206323B HU 206323 B HU206323 B HU 206323B HU 903094 A HU903094 A HU 903094A HU 309490 A HU309490 A HU 309490A HU 206323 B HU206323 B HU 206323B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
compound
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
HU903094A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903094D0 (en
HUT54119A (en
Inventor
John Raymond Bantick
David Norman Hardern
Richard Anthony Appleton
John Dixon
David John Wilkinson
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898911655A external-priority patent/GB8911655D0/en
Priority claimed from GB898911654A external-priority patent/GB8911654D0/en
Priority claimed from GB909003044A external-priority patent/GB9003044D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of HU903094D0 publication Critical patent/HU903094D0/hu
Publication of HUT54119A publication Critical patent/HUT54119A/hu
Publication of HU206323B publication Critical patent/HU206323B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben
Rí -C-YZ vagy SO2-Rw II O általános képletű csoport, ahol Y egyszeres kötés, oxigénatom, karbonilcsoport vagy -NRn általános képletű csoport, amelyben Rn alkilcsoport; Z hidrogénatom, alkilcsoportot vagy az alábbi szubsztituensek valamelyikével helyettesített alkilcsoportot: halogénatom, hidroxil-, alkoxi-, alkanoil-oxi-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, fenil-(alkil)-oxi-, ciano-, fenilcsoport, -C-NR12R13 vagy -NR14R,5
II általános képletű csoport, vagy Z adott esetben halogénatommal, nitro-, alkoxi- vagy karboxilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, piridinilcsoport vagy ennek N-alkil-vatemer sója.
Rio alkilcsoport,
R2, R3i R5 és Ro azonosak vagy eltérő, éspedig hidro-
HU 206 323 B
A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 206 323 Β
A bejelentés új vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - az (I) általános képletben R] jelentése -C-YZ vagy SO2-R10
II általános képletű csoport, ezekben a képletekben Y egyszeres kötést, oxigénatomot, karbonilcsoportot vagy -NRU általános képletű csoportot jelent, amelyben Rn jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
Z hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkilcsoportot vagy az alábbi szubsztituensek közül eggyel helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent: halogénatom, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-, karboxii-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil(1-4 szénatomos-alkil)-oxi-, cianocsoport, fenilcsoport, -C-NRj2R13 vagy -NR14R15
II
O általános képletű csoport, vagy Z jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy karboxilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, piridinilcsoport vagy ennek N-(l-7 szénatomos alkil)-kvatemer sója,
R]0 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R2, Rj, R5 és Rg lehetnek azonosak vagy eltérőek, és jelentésük hidrogén-, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxivagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy közülük legalább kettő hidrogénatomtól eltérő, és azon további feltétellel, hogy R2 és R6 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése fenilcsoporttal, egy 1-4 szénatomos trifluor-alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal N-helyettesített, adott esetben részlegesen telített, szénatomján keresztül kapcsolódó pirazolil-csoport,
R12 és R!3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, R,4 és RI5 jelentése lehet azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik gyógyszerként használhatók.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására az alábbi eljárásokat tartalmazza:
a) egy (Π) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletekben L] kilépő csoportot jelent, X, R,, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az előzőekben megadott,
b) egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel, a képletekben L, 2 / ' i kilépő csoportot jelent, X, R,, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése megegyezik az a) eljárásnál megadottal,
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél a képletben X a fentiek szerint helyettesített pirazolilcsoportot jelent, egy (VI) általános képletű vegyületet oxidálunk, ebben a képletben Xo a megfelelő dihidropirazol-csoportot jelenti, és R,, R2, R3, R4, Rj és R6 jelentése megegyezik az a) eljárásnál megadottal,
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek R2, R3, Rj és/vagy R6 jelentésében
3-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak, egy megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet redukálunk, melyben a megfelelő szubsztituens(ek) jelentése
3- 7 szénatomos alkenilcsoport,
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az X ciklohexilcsoporttal van szubsztituálva, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol X fenilcsoporttal szubsztituált, redukálunk,
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek Z jelentésében -NHR14-el vagy hidroxicsoportíal egyszeresen szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoportot vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmaznak, egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületből, amely védett -NHRI4, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, eltávolítjuk a védőcsoportot,
g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, egy megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Z halogénatommal szubsztituált alkilcsoportot jelent, cianid-sóval reagáltatunk,
h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése N-(l-7 szénatomos alkilj-piridinium-csoport, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése piridinilcsoport, alkilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só előállítására a kapott (I) általános képletű szabad bázist egy alkalmas savval reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és intermedierjeik előállításának további részletei a példákban találhatók.
Az (III) általános képletű vegyületeket a megfelelő
4- amino-fenolokból állítjuk elő a b) eljárás szerint.
Ezek a 4-amino-fenolok vagy ismertek, vagy ismert vegyületekből hagyományos módon előállíthatók.
Bizonyos (IV) általános képletű vegyületek az EPA 254259 vagy EPA 178035 számú szabadalmi leírásból ismertek. Bizonyos (IV) általános képletű intermedierek újak. Ilyenek például a (IVa) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Xo 1-fenil- vagy l-(trifluor-metíl-fenil)-lH-pirazol-3-il csoportot jelent, és R6a lehet azonos vagy eltérő, és jelentésük rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R3a és R3a hidrogénatomot jelent.
A (IV) általános képletű új fenolok a fent említett európai bejelentésekben leírt módszerekkel vagy az itt ismertetett módszerekkel állíthatókelő.
HU 206 323 Β
A (VI) általános képletű vegyületek az a), b), d), e), f), g) vagy h) eljárásokban leírtakkal analóg módszerekkel állíthatók elő.
A (Π) és az (V) általános képletű vegyületek Vagy ismertek vagy ismert vegyületekből hagyományos módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói a szabad bázisokból alkalmas savakkal állíthatók elő. A savaddíciós sók a megfelelő bázisokká alakíthatók át erősebb bázissal való reagáltatással.
A fent ismertetett eljárásokkal (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállítása is a találmány tárgyához tartozik. Alkalmas sók az ásványi savakkal képzett sók, például halogénhidrogén-savakkal, így sósavval vagy brómhidrogénsawal, valamint a szerves savakkal, például hangyasavval, ecetsavval vagy tejsavval képzett sók.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R]-C-YZ csoport jelent.
II o
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Y egy egyszeres kötés. Ha Y egyszeres kötés, Z előnyösen hidrogénatomtól eltérő. Abban az esetben, ha Z alkilcsoportot jelent, ez előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú. Alkilcsoportként megemlítjük a metil-, etil-, npropil-, izopropil-, n-butil- és terc-butil-csoportokat. Abban az esetben, ha az alkilcsoport szubsztituált, a szubsztituens az alkilcsoport bármelyik részén elhelyezkedhet. Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek szubsztituense az alkilcsoport végén helyezkedik el; jellemző szubsztituensek: a hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy etoxi-csoport, rövidszénláncú, pontosabban 2-7 szénatomos alkanoiloxi-, például acetoxi- vagy propanoil-oxi-csoport; karbamoilcsoport; fenil-1-4 szénatomos alkoxi-, különösen fenil-metoxi-csoport; halogénatom, előnyösen brómatom és különösen előnyösen klóratom; cianovagy amino-csoport.
X jelentésében pirazolilcsoportként különösen előnyös az ΙΗ-3-pirazolil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható származékaik hasznosak, mert állatokban gyógyszerhatásuk van. A vegyületek elsősorban szélesspektrumú gyulladásgátló szerekként hasznosak, elsősorban lipoxigenáz, például 5,12 és 15 lipoxigenáz inhibitor hatásúak.
A jelzett vegyületek emlősök gyulladásos állapotának kezelésére vagy megelőzésére használhatók. Az emlősökben beleértve az embert is, különösen reuma, pszoriázis, gyulladásos emésztőrendszeri zavarok és más gyulladással kapcsolatos állapotok, különösen azok esetén, amelyekben a lipoxigenáz és ciklo-oxigenáz termékei faktorális szerepet játszanak (lásd a későbbi I. táblázatot).
A fent említett használatokra az előirt dózis természetesen az alkalmazott vegyülettől, az adagolás módjától és a kívánt kezeléstől függően változik. Általában kielégítő eredményeket értünk el abban az esetben, ha a vegyületet 0,1-60 mg/állati testtömeg kg napi dózisban alkalmaztuk, előnyösen naponta 1-4 alkalommal, megosztott adagokban, vagy hosszan tartó felszabadulási formában. Ember számára a teljes napi dózis 7,0 mg-tól 4,2 g-ig és az orális alkalmazásra megfelelő egységnyi adag 2,0 mg-tól 4,2 g-ig terjedő mennyiségű vegyületet tartalmaz szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal összekeverve.
Az (I) általános képletű vegyületek önmagukban vagy alkalmas gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatók enterális, parenterális vagy topikális bejuttatással. így az új vegyületek gyógyászatilag alkalmazható adjuvánsokkal hígító- vagy vivőanyagokkal vegyíthetők.
Az előnyös készítmények legfeljebb 50 tömegszázalék és előnyösebben legfeljebb 25 tömegszázalék (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható származékát tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületeknek az az előnyük, hogy kevésbé toxikusak, hatékonyabbak, hoszszab hatásúak, szélesebb hatásspektrumúak, kevesebb mellékhatással rendelkeznek, szelektívebbek, könynyebben kötődnek meg, stabilabbak, vagy más hasznos gyógyászati tulajdonságaik vannak összehasonlítva a hasonló szerkezetű vegyületekkel.
A találmányt a következő példákkal mutatjuk be, amelyekben a hőmérsékletet Celsius fokban adjuk meg.
A) Az intermedierek előállítása
A példa
4-Amino-2,6-dimetil-fenil-acetát g 2,6-dimetil-4-nitro-fenol és 21 ml trietil-amin 100 ml száraz diklór-metánnal készült oldatához 0 ’Con 5,6 ml acetil-kloridot adtunk apránként. 16 óra eltelte után a reakcióelegyet vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk, így 9,4 g acetátot kaptunk, melynek olvadáspontja 109-110 ’C. A 9,4 g acetátot etil-alkoholban légköri nyomáson platina-oxid katalizátorral 4 órán át hidrogéneztük. Szűrés, bepárlás és etil-acetát/hexán elegyéből történő átkristályosítás után a bepárlási maradékból 5,6 g 4-amino-2,6-dimetil-fenil-acetátot kaptunk, melynek olvadáspontja 82-83 ’C.
B példa
-Amino-3,6-dimetoxi-2-metil-fenol
10,8 g Szulfanilsavat az „Organic Syntheses” Coll. Vol 2. kötetének 35. oldalán ismertetett módszer szerint diazotáltunk. A kapott szuszpenziót 20 perc után 8,1 g 3,6-dimetoxi-2-metil-fenol és 10,8 g nátriumhidroxid 100 ml vízzel készült jéghideg oldatához adtuk. Egy óra múlva a reakcióelegyet 45-50 ’C-ra melegítettük, és 22,2 g nátrium-hidrogén-szulfitot adtunk hozzá részletekben. Mikor a reakcióelegy vörös színe eltűnt, lehűtöttük, mire a cím szerinti vegyület hidrogénszulfit sója (10 g) sárga csapadék formájában kivált.
HU 206 323 Β
C példa
A fent ismertetett B példa szerint az alábbi fenolokat állítottuk elő biszulfit sójukon keresztül:
a) 4-amino-2,6-dimetil-fenol
b) 4-amino-2,3,4,5-tetrametil-fenol
c) 4-amino-2,6-bisz(l,l-dimetil-etil)-fenol.
D példa
2.6- ΰΐηιείΐΙ-4-(1-/εηΙΙ-1Η-ρΐΓαζοΙ-3-11-αηιΙηο)-/εηοΙ g 2,6-dimetil-4-amino-fenolt és 17,6 g 4,5-dihidro-l-fenil-lH-pirazol-3-amint 0,2 g p-toluol-szulfonsavval 1 órán át 160 °C-on melegítettünk nitrogénáramban. A reakcióelegyet hűtöttük, diklór-metánban felvettük, és híg sósavval, majd vízzel mostuk. Bepárlás után a maradékot kromatografáltuk (szilikagélen, 9:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eluenssel) és 14,2 g 4-(4,5-dihidro-l-fenil-lH-pirazol-3il-amino)-2,6-dimetil-fenolt kaptunk, melynek olvadáspontja 154-158 °C. Ezt a terméket 40 ml toluolban 10 g csontszenes palládiummal forraltuk 3 órán át. A reakcióelegyet szűrtük, bepároltuk, ciklohexán/etil-acetátból történő átkristályosítás után 8 g cím szerinti vegyületet kaptunk, melynek olvadáspontja 154-155 °C.
E példa
A D példában leírt eljárás szerint az alábbi intermediereket állítottuk elő:
a) 2,3,5,6-tetrametil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenol, op.: 160-162 °C;
b) 3,6-dimetoxi-2-metiÍ-4-( 1 -fenil-1 H-pirazol-3 -ilamino)-fenol, op.: 107-108 °C;
c) 2,6-bisz(l, 1 -dimetil-etil)-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-3il-amino)-fenol, op.: 114-115 °C;
d) 2,6-diklór-4-( 1-fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenol, op.: 144-146 °C.
F példa
2.6- Dimetil-4-[N-metil-N-( 1 -fenil-lH-pirazol-3~il)amino]-fenol g 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)fenol, 2,8 ml ecetsav és 3,1 ml 40%-os vizes formaldehid 40 ml acetonitrillel készült oldatához 5,4 g nátrium-ciano-bórhidridet adtunk. Két óra múlva vízzel hígítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mostuk, szárítottuk, bepároltuk, kromatografálás után (szilikagélen diklór-metán eluenssel) 3 g cím szerinti terméket kaptunk, melynek olvadáspontja 139— 140 °C (etanolból),
G példa
Az F példában ismertetett módszer szerint az alábbi intermediert állítottuk elő:
a) 2,6-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-[N-metil-N-(l-fenil-l
H-pirazol-3-il)-amino]-fenol, op.: 117-118 °C,
B) Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
Az alábbi (I) képletű vegyületeket a fent leírt intermedierekből, vagy a technika állásából - beleértve az
EPA 254259 és az EPA 178035 számú szabadalmi bejelentéseket is - ismert módon állítottuk elő.
1. példa
4-(4,5-Dihidro-I-fenil-IH-pirazol-3-il-amino)-2,6dimetil-fenil-acetát
0,16 g 4,5-Dihidro-l-fenil-lH-pirazol-3-il-amin, 0,2 g 4-amino-2,6-dimetil-fenil-acetát és 0,02 g toluol4-szulfonsav toluollal készült oldatát 8 órán át refluxáltattuk nitrogénáramban. Bepárlás és kromatografálás után (szilikagélen, diklórmetán/etil-acetát 95:5 arányú elegyével mosva) a cím szerinti terméket (0,15 g) kristályos formában kaptuk.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárás szerint az alábbi vegyületet állítottuk elő:
4-[4,5-dihidro-l-(3-/trifluor-metil/-fenil)-lH-pirazol-3il-amino]-2,6-dimetil-fenil-acetát, op.: 190-192 °C.
3. példa
4-(l -Fetiil~lH-pirazol-3-il-amino)-2,6-dt(prop-2 enil)-fenol-acetát
a) 4-(l-Fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-2-(prop-2enil)-fenil g 4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenolt 4,0 g nátrium-hidrid 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához adtunk (a nátrium-hidridet 50%-os olajos szuszpenzióból nyertük). 0,5 óra múlva 7,2 ml allil-bromidot adtunk a reakcióelegyhez, majd 16 órán át kevertettük, utána vízbe öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk. Az oldószer bepárlása és a maradék kromatografálása (szilikagélen, diklór-metán eluenssel) után 21,9 g l-fenil-N-(4-[prop-2-eniloxi]-fenil)-lH-pirazol-3-il-amint kaptunk, amelynek olvadáspontja 80-81 ’C. A szilárd termék 2,9 g-ját 200 °C-on melegítettük 5 órán át nitrogénáramban. Szilikagélen diklór-metán eluenssel történő kromatografálás után 1,4 g alcímbeli terméket kaptunk viszkózus olaj formában.
'HNMR (DMSO): δ 8,7 (IH, s, NH); 8,4 (IH, s, OH);
6,0 (IH, m, -CH=); 5,1 (2H, dd, =CH2); 3,25 (2H, d,
OCH2).
b) 4-(l-Fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-2,6-di(prop-2enil)-fenol
Az a) alcímbeli vegyület 10,5 g-ját az a) pontban leírt eljárással analóg módon alakítottuk l-fenil-N-(3[prop-2-enil]-4-[prop-2-enil-oxi]-fenil)-lH-pirazol-3il-aminná, amit 7,6 g olaj formában kaptunk, és ezt azután az alcímbeli fenollá, (5,5 g) melynek olvadáspontja 87-88 °C.
c) 4-(l-Fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-2,6-dÍ(prop-2enil)-fenil-acetát mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 2,1 ml trietilamin 100 ml diklór-metánnal készült oldatát 5,0 g b) reakciólépés termékéhez adtuk, majd a reakcióelegyhez 1,1 ml acetil-kloridot adagoltunk lassan, keverés közben. 6 óra múlva vizet adtunk hozzá, majd a szerves fázis bepárlása után a maradékot kromatografáltuk szilikagélen diklór-metán eluenssel, és ciklohexánból
HU 206 323 Β történő átkrsitályosítás után 4,5 g cím szerinti terméket kaptunk, melynek olvadáspontja 110—111 °C.
4. példa
A 3c) példában ismertetett eljárással az alábbi vegyületeket állítottuk elő a megfelelő fenolokból és alkalmas karbonil- vagy szulfonil-kloridból:
a) [2,6-dimetil-4-( 1 -fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenil]-butanoát, op.: 138-140 °C;
b) [2,6-dimetil-4-(1 -fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenil]-2,2-dimetil-propanoát, op.: 139-140 °C;
c) [2,6-dimetil-4-(l-feml-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-karbonát, op.: 138-139 °C;
d) [2,6-dimetil-4-( 1 -fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenil]-metil-karbonát, op.: 110-112 °C;
e) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-benzoát, op.: 117-118 °C;
f) [2,6-dimetil-3-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-metánszulfonát, op.: 144-145 °C;
g) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-2-metil-propanoát, op.: 127-128 °C;
h) [2,6-dimetil-4-( 1-fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenilj-(fenil-metil)-karbonát, op.: 105-106 °C;
i) [2,6-dimetil-4-( 1 -fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenil]-4-metoxi-benzoát, op.: 185-187 °C;
j) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-feníl]-metoxi-acetát, op.: 149-150 °C;
k) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-klór-acetát, op.: 141-142 °C;
l) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-(l,l-dimetil-etil)-karbonát, op.: 122-123 °C;
m) [2,6-dimetil-4-( 1 -fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenil]-4-nitro-benzoát, op.: 210-211 °C;
n) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-ammo)-fenil]-butil-karbonát, op.: 72-73 °C;
o) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-3-piridin-karboxilát, op.: 158-160 °C;
p) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenil]-4-klór-benzoát, op.: 166-167 °C;
q) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-3-metoxi-propanoát, op.: 125-126 °C;
r) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-N,N-dimetil-karbamát, op.: 171-173 °C;
s) [2,6-dimetil-4-( 1-fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenil]-4-(dimetil-amino)-4-oxo-butanoát, op.: 210211 °C;
t) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-acetoxi-etanoát, op.: 127-128 °C;
u) meti 1-[2,6-dimetil-4-(1 -fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenil]-propándioát, op.: 112-113 °C;
v) metil-[2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-l,5-pentándioát, op.: 108-109 °C;
w) metil-[2,6-dimetil-4-( 1 -fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenil]-l,4-butándioát, op.: 90—91 °C;
x) [3,6-dimetoxi-2-metil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-ilamino)-fenil]-acetát, op.: 132-134 °C;
y) [2,6-dimetil-4-[N-metil-N-(l-fenil-lH-pirazol-3il)-amino]-fenil]-etanoát, op.: 111-112 °C;
z) [2,3,5,6-tetrametil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-acetát, op.: 179-180 °C;
aa) [2,6-diklór-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]acetát, op.: 169-170 °C;
ab) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-l H-pirazol-3-il-atnino)-fenil]-(fenil-metoxi)-acetát, op.: 101-101,5 °C;
ac) [2,5-dimetoxi-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)fenilj-acetát, op.: '149-150 °C;
ad) benzol-1,4-dikarbonsav-[2,6-dimetil-4-( 1-fenillH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-[fenil-metil]-észter (14d) példa kiindulási vegyülete)
5. példa {2,6-Bisz( 1,1 -dimetil-etil)-4-[N-metil-N-( 1 -fenil-lHpirazol-3-il)-amino]-fenil}-acetát
0,6 g 2,6-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-[N-metil-N-(l-fenil15 lH-pirazol-3-il)-ámino]-fenol 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C-on nitrogénárambban 1,4M cildohexános oldatból vett 1,29 ml butil-lítiumot adtunk 10 perc múlva 0,2 ml acetil-kloridot adagoltunk az elegyhez. 16 órán át állni hagytuk a re20 akcióelegyet, majd vízre öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk. Bepárlás és a maradék szilikagélen, diklór-metánnal történő kromatografálása, majd -20 °C-on végzett hexános átkristályosítás után 0,35 g cím szerinti terméket kaptunk, melynek olvadáspontja 102-103 °C.
6. példa
A megfelelő acil-kloridok és fenolok alkalmazásával az alábbi vegyűleteket állítottuk elő az 5. példában ismertetett eljárás szerint:
a) {2,6-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-(N-metil-N-[l-fenillH-pirazol-3-iI)-amino]-fenil}-metoxi-acetát, op.: 102-103 °C;
b) [2,6-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-ilamino)-fenil]-acetát, op.: 186-187 °C; az acetilcsoport helyét NOÉ differencia spektrummal bizonyítottuk.
7. példa l,4-Butándisav-mono[2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-észter
1,8 g 4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-2,6-dimetilfenol 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 2,25 ml trietil-amint adtunk, majd 0 °C-on 0,84 g borostyánkősav-anhidridet. A reakcióelegyet 16 órán át kevertettük szobahőfokon, majd vízre öntöttük. A szer45 vés fázist szárítottuk és bepároltuk. A maradékul kapott olajat szilikagélen 2%-os metanol/diklór-metán eluenssel kromatografáltuk és 1,5 g cím szerinti terméket kaptunk, amelynek olvadáspontja ciklohexán/etil-acetát elegyből történt átkristályosítás után 160-161 °C.
8. példa
Az alábbi vegyületet állítottuk elő a 7. példában ismertetett eljárás szerint:
a) 1,5 -pentándisav-mono[2,6-dimetil-4-( 1 -fenil-1H55 pirazol-3-il-amino)-fenil]-észter, op.: 138-140 °C.
9. példa
2,6-Dimetil-4-(l -fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenil2-oxo-propanoát
4,9 g Ι,Γ-karbonil-diimidazolt 2,6 g piroszőlősav
HU 206 323 Β
100 ml diklór-metánnal készült oldatához adtunk, majd fél óra múlva 2,8 g 2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol3-il-amino)-fenolt. A reakcióelegyet 16 órán át állni hagytuk, ezután bepároltuk, a maradékot szilikagélen diklór-metán eluenssel kromatografáltuk, majd hexán/etil-acetát elegyből történő átkristályosítás után 1,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk, melynek olvadáspontja 123-125 °C.
10. példa
Az alábbi vegyületeket állítottuk elő a 9. példában ismertetett eljárás szerint:
a) [2,6-dimetil-4-( 1-fenil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenil]-N-[(fenil-metoxi)-karbonil]-glicinát, op.: 142— 143 °C;
b) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-4-(dimetil-amino)-butanoát, op.: 83-85 °C.
11. példa [2,6-Dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-acetát
Az 1. példában kapott terméket 0,15 g 5%-os csontszenes palládiummal toluolban forraltuk 4 órán át. Szűrés, bepárlás és szilikagélen diklór-metán/etil-acetát 95:5 arányú eluenssel történő kromatografálás után 0,07 g cím szerinti vegyületet kaptunk, melynek olvadáspontja ciklohexánból történő átkristályosítás után 114-116 °C, polimorf, op.: 134 °C.
12. példa
A 2a példában kapott vegyületből az alábbi tennéket nyertük all. példában leírt eljárás szerint:
{2,6-dimetil-4-(l-[3-/trifluor-metil/-fenil]-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil}-acetát, op.: 142-143 °C.
13. példa [4-(l -Fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-2,6-dipropil-fenilj-acetát
A 3b példában előállított [4-(l-fenil-lH-pirazol-3-ilamino)-2,6-di(prop-2-enil)-fenil]-acetát 3,5 g-nyi mennyiségét 150 ml etanolban hidrogéneztünk légköri nyomáson 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, ciklohexánból történő átkristályosítás után 1,8 g cím szerinti vegyületet kaptunk, melynek olvadáspontja 71-74 °C.
14. példa
A 13. példában ismertetett eljárás szerint az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
a) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-hidroxi-acetát, op.: 155-157 °C,
b) [4-(l-ciklohexil-lH-pirazol-3-il-amino)-2,6-dimetil-fenil]-hidroxi-acetát, op.: 160-164 °C,
Az a) és b) vegyületeket [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lHpirazol-3-il-amino)-fenií]-(fenil-metoxi)-acetát SxlO5 Pa nyomáson 6 napon át történő hidrogénezésével és a reakcióelegyből kapott vegyületek szilikagélen 9:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eluenssel végzett kromatografálása után kaptuk.
c) [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-glicinát-hidroklorid, amelyet a 10a példában kapott vegyületből éteres hidrogén-kloridos kezeléssel kaptunk, amelynek olvadáspontja 230-231 °C.
d) benzol-l,4-dikarbonsav-mono-[2,6-dimetil-4-(lfenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-észter, amelyet a 4ag) példában előállított monobenzil-észterből kaptunk, op.: 221-222 °C.
15. példa [2,6-Dimetil-4-(l-feml-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-ciano-acetát
A 4k példában kapott [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-klór-acetát 1 g-ját és 0,5 g nátrium-cianidot tartalmazó dimetil-szulfoxidos oldatot 16 órán át kevertettünk, NaCl-oldattal hígítottuk, etilacetáttal extraháltuk, bepároltuk, etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályosítás után 0,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk, melynek olvadáspontja Hóin °C.
16. példa
3-[2r6-Dimetil-4-(l-feml-lH-pirazol-3-il-amlno)fenoxi-karbonll]-l-metil-piridíiilum-jodid A 4. példában kapott [2,6-dimetil-4-(l-fenil-4H-pirazol-3-il-amino)-fenil-3-piridin-karboxilát 0,5 g-nyi mennyiségét 100 ml metil-jodiddal refluxáltattuk 4 napon át, a metil-jodid felesleget lepároltuk, és dietil-éteres trituráció után a cím szerinti terméket kaptuk, melynek olvadáspontja 150 °C (bomlik).
A fenti módon előállított vegyületeknek az 5-lipoxigenáz (5-LO) inhibíciója révén kifejtett gyulladásgátló hatása a későbbi I. táblázatban látható.
Az 5-LO-származékok sok esetben - mint például a pszoriázis - jól ismert követői a gyulladásnak. A gyulladási tüneteket okozhatják az arachidonsavból származó 5-LO vegyületek. Valóban kimutatták, hogy pszoriázisos bőrben megnövekszik az arachidonsav és oxidációs termékeinek mennyisége. Tehát az 5-LO-t és ezáltal az ejkozán-származékok bioszintézisét inhibeáló termékek hasznosak lehetnek a gyulladásos állapotok kezelésében.
A vegyületeknek az 5-LO-val szembeni hatását intakt humán nukleofil sejtekkel vizsgáltuk, e sejteknek a pszoriázis patogenezisében feltételezett szerepe miatt. Az 5-LO inhibícióját az arachidonsav oxidációs termékének, az 5-hidroxi-6,8,ll,Í4-ejkozán-tetraénsav (5HETE) termelésének csökkenését jelző függvényként határoztuk meg. A vegyületek inhibeáló képességét a klinikai gyakorlatban Lonaplen néven alkalmazott, pszoriázis elleni gyógyszer hatásával vetettük össze. A kapott IC50 értékek azt mutatják, hogy in vitro körülmények között a vizsgált 4-amino-fenol-származékok mindegyike inhibeálja az 5-lipoxigenázt, mégpedig nagyobb mértékben, mint a klinikai gyakorlatban alkalmazott Lonapalene, melynek ismertetése Martindale „The Extra Pharmacopoeia” c. művében (29th edition, Ed. James Ε. E Reynolds, London, The Pharmaceutical Press, 1989, p. 1584) található.
A vizsgálatot a következőképpen végeztük: első lépésként a Blackham és munkatársai (A. Blackham, R.
HU 206 323 Β
J. Griffiths, C. Haliam, J. Mann, P, D. Mitchell, A. A. Norris and W. T. Simpson, Agents and actions, 1990, 30, 432.) által leírt módszerrel 95%-nál több neurofil sejtet tartalmazó preparátumot készítettünk. Az 5-LOval szembeni aktivitást 37 °C-on, 107 db sejtet, 50 μΜ arachidonsavat és 1 μΜ ionophore A 23187-et tartalmazó, Tyrodes-sel 0,5 ml végtérfogatra feltöltött oldatban mértük. A vizsgált vegyületeket 1% végkoncentrációjú etanolban 4 percig preinkubáltuk a sejtekkel, mielőtt arachinonsavval és ionophorral aktiváltuk azokat. A reakciót 2 perc múlva 0,5 ml jéghideg metanol hozzáadásával befagyasztottuk. 45 percig jégen történő hűtés után a szuszpenziót 10 percen át 1800 g-vel centrifugáltuk, majd a felülúszó folyadékot elválasztottuk, és HPLC-vel 5-HETE-re vizsgáltuk. Ezután kiszámítottuk, és az alábbi táblázatban megadjuk a vegyületek ICjo értékeit, vagyis az 5-LO 50%-os inhibeálásához szükséges koncentrációkat.
I. táblázat
Vegyület ICjoOíM)
Lonapalene példaszáma: 18
3 0,16
4a 7
4b 5,5
4c 10
4d 2,5
4e 6
4f 5
4g 2,2
4h 1,0
4j 1,2
4k 5,5
4m 1,7
4n 4
4q 6
4s 1,6
4t 4
4u 5
4v 4
4z 0,5
4aa 15
6a 10
9 0,3
10a 4
11 1,1
12 1,3
13 1,5
14a 2,4
14b 4
Vegyület IC50 (gM)
15 0,7
16 6
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű amino-fenol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben
R, jelentése -C-YZ vagy S02-Rio ír O általános képletű csoport, ezekben a képletekben
Y egyszeres kötést, oxigénatomot, karbonilcsoportot vagy -NRn általános képletű csoportot jelent, amelyben Rn jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
Z hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkilcsoportot vagy az alábbi szubsztituensek közül eggyel helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent halogénatom, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-, karboxil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-(l-4 szénatomos-alkil)-oxi-, cianocsoport, fenilcsoport,
-C-NR12R13 vagy -NR,4R15
II o
általános képletű csoport, vagy Z jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy karboxilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, piridinilcsoport vagy ennek N-(l-7 szénatomos alkil)-kvatemer sója,
R10l-7 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R2, R3, R5 és R6 lehetnek azonosak vagy eltérőek, és jelentésük hidrogén-, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy közülük legalább kettő hidrogénatomtól eltérő, és azon további feltétellel, hogy R2 és R6 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése fenilcsoporttal, egy 1-4 szénatomos trifluor-alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal N-helyettesített, adott esetben részlegesen telített, szénatomján keresztül kapcsolódó pirazolil-csoport,
R12 és Ri3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R14 és R15 jelentése lehet azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy benziloxi-karbonil-csoport azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletekben Lj kilépő csoportot jelent, X, Rb R2, R3, R4, R5 és R$ jelentése az előzőekben megadott,
b) egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel, a képletekben L2
1 HU kilépő csoportot jelent, X, Rb R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése megegyezik az a) eljárásnál megadottal, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél a képletben X a fentiek szerint helyettesített pirazolilcsoportot jelent, egy (VI) általános képletű vegyületet oxidálunk, ebben a képletben Xo a megfelelő dihidropirazol-csoportot jelenti, és Rb R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése megegyezik az a) eljárásnál megadottal, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek R2, R3, R5 és/vagy R6 jelentésében 3-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak, egy megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet redukálunk, melyben a megfelelő szubsztituens(ek) jelentése 3-7 szénatomos alkenilcsoport, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az X ciklohexilcsoporttal van szubsztituálva, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol X fenilcsoporttal szubsztituált, redukálunk, vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek Z jelentésében -NHR]4-el vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoportot vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmaznak, egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületből, amely védett -NHR14, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, eltávolítjuk a védőcsoportot, vagy
g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, egy megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Z halogénatommal szubsztituált alkilcsoportot jelent, cianid-sóval reagáltatunk, vagy
h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése N-(l-7 szénatomos alkil)-piridínium-csoport, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése piridinilcsoport, alkilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só előállítására a kapott (I) általános képletű szabad bázist egy alkalmas savval reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1990. 05. 18.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Rj jelentése -C-YZ
II általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a meg323 B 2 felelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1990. 05. 18.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R2 és R6 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1990. 05. 18.)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R3 és R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1990.05. 18.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X jelentése fenilcsoporttal N-szubsztituált pirazolil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy 1-4 szénatomos trifluoralkilcsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1990. 05. 18.)
6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás [2,6-dimetil-4(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-acetát, [2,6-dimetil-4-(l-fenil-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]-metoxiacetát vagy [2,6-dimetil-4-(l-feníl-lH-pirazol-3-il-amino)-fenil]ciano-acetát és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1990. 02. 10.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás [2,6-dimetil-4-(lfeniI-lH-pirazol-3-iI-amino)-fenil]-acetát és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IVb) képletű vegyületet egy megfelelő (V) általános képletű vegyülettel - ahol L2 jelentése távozó csoport - reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1989.05. 20.)
8. Eljárás gyulladásgátló vagy -megelőző hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1990. 05. 18.)
HU903094A 1989-05-20 1990-05-18 Process for producing antiphlogistic pyrazolyl-amino-phenol-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU206323B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898911655A GB8911655D0 (en) 1989-05-20 1989-05-20 Compound
GB898911654A GB8911654D0 (en) 1989-05-20 1989-05-20 Compound
GB909003044A GB9003044D0 (en) 1990-02-10 1990-02-10 Compounds
RO145922A RO105958B1 (ro) 1989-05-20 1990-09-12 Procedeu pentru prepararea unor derivati de aminofenol

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903094D0 HU903094D0 (en) 1990-09-28
HUT54119A HUT54119A (en) 1991-01-28
HU206323B true HU206323B (en) 1992-10-28

Family

ID=27450337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903094A HU206323B (en) 1989-05-20 1990-05-18 Process for producing antiphlogistic pyrazolyl-amino-phenol-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5428044A (hu)
EP (1) EP0425650B1 (hu)
JP (1) JPH07116155B2 (hu)
CN (1) CN1047497A (hu)
AT (1) ATE126215T1 (hu)
AU (1) AU630196B2 (hu)
CA (1) CA2017169A1 (hu)
CZ (1) CZ280637B6 (hu)
DD (1) DD300544A5 (hu)
DE (1) DE69021501T2 (hu)
DK (1) DK0425650T3 (hu)
ES (1) ES2077066T3 (hu)
FI (1) FI910222A0 (hu)
GR (1) GR900100380A (hu)
HR (1) HRP930239A2 (hu)
HU (1) HU206323B (hu)
IE (1) IE68410B1 (hu)
IL (1) IL94433A (hu)
NZ (1) NZ233735A (hu)
PH (1) PH27048A (hu)
PL (2) PL164432B1 (hu)
PT (1) PT94085B (hu)
RO (1) RO105958B1 (hu)
RU (1) RU2049779C1 (hu)
WO (1) WO1990014338A1 (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
DE69230225T2 (de) * 1991-09-02 2000-05-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Triazolylierte tertiäre aminverbindungen oder ihre salze
GB9127252D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0627423A4 (en) * 1992-01-22 1995-02-15 Nissan Chemical Ind Ltd SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES AND BACTERICIDES FOR AGRICULTURE AND GARDENING.
GB9312891D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) * 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
FR2781147B1 (fr) 1998-07-20 2000-09-15 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de 3-amino pyrazolines a titre de coupleur, procede de teinture et kit de teinture
JP4510442B2 (ja) 2001-06-26 2010-07-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ＴＮＦ−α発現のＮ−ヘテロ環インヒビター
GB0127923D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Sterix Ltd Compound
EP1446388B1 (en) * 2001-11-21 2013-01-09 Sterix Limited 1,2,4-triazole derivatives containing a sulphamate group as aromatase inhibitors
GB0215775D0 (en) * 2002-07-06 2002-08-14 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
DE10304294A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-Substituierte(Benzoimidazol-2-yl)-phenyl, Verfahren zu ihrer Herstellung , ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10304374A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20050054705A1 (en) 2003-02-04 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
GB2400101A (en) * 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
CN103402522A (zh) * 2011-03-01 2013-11-20 恩法玛康有限责任公司 N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1h-吡唑-3-胺及相关化合物的用途
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
RU2015124002A (ru) 2012-11-20 2017-01-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, применяемые в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1810267A (en) * 1927-12-07 1931-06-16 Winthrop Chem Co Inc Alkyl-quinolyl-amino-phenyl carboxylic acids
GB321738A (en) * 1928-08-21 1929-11-21 Ig Farbenindustrie Ag Process for the manufacture of phenylcarboxylic acid compounds
US2748122A (en) * 1954-05-06 1956-05-29 Searle & Co 2-anilino-4, 6-dimethylpyrimidines
US3435041A (en) * 1966-01-19 1969-03-25 Colgate Palmolive Co 2-anilinoquinolines
DE2260827C3 (de) * 1972-12-13 1980-11-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2,6-Diaminopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kupplungskomponenten für Azofarbstoffe
US3864359A (en) * 1972-05-01 1975-02-04 American Cyanamid Co 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-4-pyrazolecarboxamides and method of preparation thereof
DE2747531A1 (de) * 1977-10-22 1979-04-26 Basf Ag Substituierte 3-aminopyrazole
YU118379A (en) * 1978-05-24 1983-02-28 Byk Gulden Lomberg Chemischefa Process for preparing phenylaminothiophene acetic acid
AU5319479A (en) * 1978-12-22 1980-06-26 Ici Australia Limited Pyrimidinyl amino phenoxy carboxylate derivatives
DK270880A (da) * 1979-07-09 1981-01-10 Gulf Oil Corp Phenyliminothiadiazolidiner deres fremstilling og anvendelse i plantevaekstregulerende midler
DE3172309D1 (en) * 1980-06-27 1985-10-24 Beiersdorf Ag Substituted 3,5-diamino-1,2,4-oxadiazoles and 3,5-diamino-1,2,4-thiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0046138B1 (de) * 1980-08-08 1985-12-04 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von 3-(N-Arylamino)-tetrahydrothiophen-2-on-derivaten
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
US4383851A (en) * 1981-08-03 1983-05-17 The Dow Chemical Company 2-Amino-6-fluoronicotinic acids and derivatives thereof and methods of herbicidal use
DE3134842A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DK130584A (da) * 1983-04-08 1984-10-09 Ciba Geigy Ag N-(2-nitrophenyl)-4-amino-pyrimidin-derivater samt deres fremstilling og anvendelse som mikrobicider
US4824859A (en) * 1983-05-21 1989-04-25 Fisons Plc. Pyrazoline compounds compositions and use
EP0178035B1 (en) * 1984-05-12 1990-01-03 FISONS plc Anti-inflammatory 1,n-diarylpyrazol-3-amines, compositions containing them and processes for their preparation
US4614742A (en) * 1985-08-29 1986-09-30 S.D.S. Biotech K.K. Fluorinated isophthalonitrile compound and nonmedical fungicide containing the same
JPH0629263B2 (ja) * 1985-10-30 1994-04-20 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
DE3773746D1 (en) * 1986-05-07 1991-11-21 Fisons Plc Pyrazole.
DK377487A (da) * 1986-07-21 1988-01-22 Otsuka Pharma Co Ltd P-aminophenolderivater
EP0270138B1 (en) * 1986-11-04 1991-05-29 Duphar International Research B.V Substituted 2-phenylimino-oxazolidine compounds having herbicidal activity

Also Published As

Publication number Publication date
IE901799L (en) 1990-11-20
AU5668290A (en) 1990-12-18
PT94085A (pt) 1991-01-08
EP0425650A1 (en) 1991-05-08
CZ280637B6 (cs) 1996-03-13
JPH07116155B2 (ja) 1995-12-13
PL164480B1 (pl) 1994-08-31
PL285248A1 (en) 1991-08-12
RO105958B1 (ro) 1993-01-30
DD300544A5 (de) 1992-06-17
EP0425650B1 (en) 1995-08-09
RU2049779C1 (ru) 1995-12-10
CA2017169A1 (en) 1990-11-20
HU903094D0 (en) 1990-09-28
ES2077066T3 (es) 1995-11-16
PL164432B1 (pl) 1994-07-29
PT94085B (pt) 1997-01-31
HUT54119A (en) 1991-01-28
US5428044A (en) 1995-06-27
ATE126215T1 (de) 1995-08-15
GR900100380A (el) 1991-10-10
IL94433A0 (en) 1991-03-10
IE68410B1 (en) 1996-06-26
DE69021501D1 (de) 1995-09-14
IL94433A (en) 1995-03-15
NZ233735A (en) 1992-10-28
PL289487A1 (en) 1992-02-24
CZ244490A3 (en) 1995-11-15
DE69021501T2 (de) 1996-01-18
HRP930239A2 (en) 1996-06-30
CN1047497A (zh) 1990-12-05
WO1990014338A1 (en) 1990-11-29
JPH06502384A (ja) 1994-03-17
FI910222A0 (fi) 1991-01-16
AU630196B2 (en) 1992-10-22
DK0425650T3 (da) 1995-12-27
PH27048A (en) 1993-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206323B (en) Process for producing antiphlogistic pyrazolyl-amino-phenol-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
DE69725978T2 (de) Chalcon-derivate und medikamente die diese enthalten
EP0248523B1 (en) Pyrazoles
RU2582338C2 (ru) Соединения пиразола в качестве ингибиторов сигма рецепторов
US4206220A (en) Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
CS223977B2 (en) Method of preparation of the chinazoline derivatives
BG65193B1 (bg) Производно на пиразолкарбоксилна киселина, неговото използване и фармацевтични състави, които го съдържат
HU187868B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
JPH08109169A (ja) 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質
KR20120048705A (ko) 안드로겐 수용체 길항제 및 그의 용도
EP0217700B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US5977130A (en) Intimal hypertrophy inhibitors
EP0694536A1 (fr) Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant
US20040034011A1 (en) Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity
EP0485984B1 (en) Diarylmethoxypiperidine derivatives
US4760062A (en) Pharmaceutical compositions of N-heterocyclic benzenesulfonamides and their use
EP1268422A1 (de) Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
JP2001511799A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
JPH05502235A (ja) イミダゾール類
JP2008513422A (ja) インドリン−２−オンピリジン誘導体、その調製及び治療上の使用
EP0425282A2 (en) Triazolo derivatives and process for their preparation
US4851411A (en) 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ASTRA PHARMACEUTICALS LTD., GB

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee