HU205758B - Process for producing 1-/5-/(4-substituted-1-piperazinyl)-methyl/-2-pyrrolylalkyl/-2-piperidone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing 1-/5-/(4-substituted-1-piperazinyl)-methyl/-2-pyrrolylalkyl/-2-piperidone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU205758B
HU205758B HU885293A HU529388A HU205758B HU 205758 B HU205758 B HU 205758B HU 885293 A HU885293 A HU 885293A HU 529388 A HU529388 A HU 529388A HU 205758 B HU205758 B HU 205758B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
piperazinyl
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
HU885293A
Other languages
English (en)
Other versions
HU910132D0 (en
HUT50162A (en
Inventor
Malcolm Keith Scott
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of HUT50162A publication Critical patent/HUT50162A/hu
Publication of HU910132D0 publication Critical patent/HU910132D0/hu
Publication of HU205758B publication Critical patent/HU205758B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 1[5-[(4-szubsztítuált-ll-piperazmil)-metil]-2-pÍrrolÍlalkil]-2-pipéridon-származékok és e vegyületek gyógyászatilagmegfelelő savaddíciós sóinak előállítására; a találmány tárgyához tartozik az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. E vegyületek skizofrénia kezelésére alkalmazhatók.
Ismeretes, hogy a pszichózis elleni (antípszichotikus) hatóanyagok enyhítik az elmebetegségek, például a skizofrénia tüneteit. Ilyen hatóanyagok például: a fentiaín-származékok, így a promazin, ldórpromazin, flufenazin, tíoridazin és a prometazin; a tioxanténszármazékok, így a klórprotixén; valamint a butirofenonszármazékok, így a haloperidol. Ezek az anyagok hatásosak ugyan, azonban—aklozapin kivételével— extrapiramidális mellékhatásokat, például arcrángást f’tic”) okoznak. Mivel a pszichózis elleni hatóanyagokat évekig vagy évtizedekig kell adagolni a betegnek, az ilyen kifejezett mellékhatások bonyolíthatják a kezelést, sőt az egyének a társadalomtól való elkülönülését fokozhatják.
A találmány tárgya eljárás olyan hatásos, antipszichotikus vegyületek előállítására, amelyek előnyös módon—az ismert hatóanyagokhoz képest — kevésbé idéznek elő extrapiramidális mellékhatásokat.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására—ahol az φ képletben
Xjelentése -NR2-,
Alk jelentése 1-4 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoport,
R’ jelentése halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil- vagy nitrocsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy benzizotiazolil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Atalálmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy valamely (Π) általános képletű piperidinon-származékot — a képletben Alk és X jelentése a fentiekben megadottal azonos — egy (Hl) általános képletű piperazínil-származékkal és formaldehiddel reagáltatunk, majd akapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatílagmegfelelősavaddíciós sóvá alakítjuk.
E vegyületek hatásos trankvíllánsok, és alkalmasak emberekpsichotikus állapotának az enyhítésére.
Közelebbről az® általános képletben az egyes betűszimbólumok jelentése például az alábbi lehet:
R1 jelentése lehet fenilcsoport, amely az alábbiakban felsorolt helyettesítőkkel van egyszeresen szubsztituálva:
a) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, szek-butoxi-vagy nbutoxi-csoport;
b) halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy fluoratom;
c) 1-5 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, n-propfl-, izopropil-, n-butil-vagy terc-butil-csoport;
d) nitrocsoport.
HaR1 jelentése fenilcsoport, akkor ez egy szubsztituenst hordoz, a szubsztituens orto-, méta- vagy párahelyzetben, célszerűen orto-helyzetben kötődhet — például szerepelhet 2-izopropoxi-fenil-csoport.
Alk jelentése 1-4 szénatomos kétértékű egyenesláncú alkiléncsoport, így példáulmetilén-, etilén-vagy propiléncsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, izopropil- vagy szekbutilcsoport.
Az φ általános képletű vegyületek egyik előnyös 10 alcsoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben X és R1 jelentése az φ általános képletben megadottakkal azonos.
Az φ általános képletű vegyületek közül példaként az alábbiakat soroljuk fel:
1) l-[[l-metil-5-[[4-[2-(l-metiI-etoxi)-fenil]-l-píperazinil]-metÍl]-lH-pirrol-2-il]-metll]-2-píperi dón;
2) l-[[l-metil-5-[[4-(2-(l-metil-etil)-fenil]-l-pipe razinü]-metü]-lH-pirrol-2-il]-metilI-2-piperido n;
3) l-[[5-[[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-metil]lH-pÍrroI-2-íl]-metil]-2-piperxdon;
4) l-[[l-metil-5-[[4-(3-nitro-feniI)-l-piperazinil]metíl]-lH-pírroI-2-il]-metüJ-2-piperídon;
5) l-[[5-[[4-(3-klór-fenil)-l-piperazíníI]-metlll-lH -pírrol-2-il]-metil]-2-piperidon;
6) l-[[5-[[4-[2-(I-metü-etoxi)-fenil]-l-piperazinü] -metíl]-lH-pirrol-2-Íl]-metll]-2-piperidon;
7) l-[[5-[[4-(2-etíl-fenil)-l-piperazinil]-metílI-lH
-pirrol-2-íl]-metil]-2-píperidon;
8) l-[[l-metü~5-[[4-[2-(l-metil-propoxi)-fenil]-lpiperazinil]-metil]-lH-pirroI-2-il]-metü]-2-plpe ridon;
9) l-[[5-[[4-(l,2-benzizotiazol-2-il)-l-piperazínil] 35 -metíl]-lH-pÍrrol-2-il]-etil]-2-piperidon;
10) l-[[l-metil-5-[[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperaziniIj -metÍl]-lH-pirroI-2-il]-etiI]-2-piperidon;
11) l-[[l-metil-5-[[4-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-l-pip erazinli]-metilJ-lH-pirrol-2-íl]-etÍl]-2-piperidon.
A találmány szerinti vegyületek hidrátjainak vagy más szolvátjainak előállítása szintén a találmány tárgyát képezi.
Az φ általános képletű vegyületek sójaként alkalmazható például a hidroklorid, hidrobromid, hidrojo45 did, perklorát, szulfát, nitrát, foszfát, acetát, propionát, glikolát, laktat, piruvát, malonát, szukcinát, maleát, fumarát, malát, tartarát, extrát, benzoát, cinnamát, mandelát, metánszulfonát, etánszulfonát, hidroxietán-szulfonát, benzolszulfonát, p-tpluolszulfonát, ciklohexánszulfamát, szalicilét, p-amino-szalicilát, 2fenoxi-benzoát, 2-acetoxi-benzoát vagy szacharinnal alkotott sóik. E sók úgy állíthatók elő, hogy egy φ általános képletű szabad bázist a megfelelő savval reagáltatunk, és az így kapott sót elkülönítjük.
A φ általános képletű vegyületeket az A) reakcióvázlatban bemutatott reakcióval állíthatjuk elő. az A) reakcióvázlatban Alk, X és R1 jelentése ugyanaz, mint az φ általános képletben. E reakció során egy (Π) általános képletűlaktámot egy (D3) általános képletű pipe60 razínvegyülettel és formaldehiddel reagáltatva jutunk
HU 205758 Β egy (I) általános képletű vegyülethez.
A (Hl) általános képletű piperazinszármazékokat, melyeket az A) reakcióvázlat szerint kiinduló anyagokként alkalmazunk, előállíthatjuk ismert módon, vagy az E) reakcióvázlat szerint, ahol R1 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és Z kilépő csoppörtot, így halogénatomot, például klóratomot vagy hidroxilcsoportot jelent. Az E) reakcióvázlat értelmében egy (XJH) általános képletű amint valamilyen (XH) általános képletű primer aminnal körülbelül 50-150 °C hőmérsékleten oldószerben — például nbutanolban -- melegítünk, majd az így kapott (IH) általános képletű piperazinszármazékot elkülönítjük.
Az (I) általános képletű vegyüíetek antipszichotikus hatását patkányon, a kondicionált elhárítási válasz (reflex) (rövidítve: CÁR) gátlásával igazoltuk [irodalom: L. Cook és munkatársai: Ann. N. Y. Acad. Sci. őő, 740 H9S~II\ A.B. Davidson és munkatársai: Life Sci. J8,1279/1976/].
A „CÁR” vizsgálat I és Π változatát az alábbiakban ismertetjük.
A kondicionált elhárítási válasz (reflex) gátlása patkányon: I. változat
E vizsgálathoz hangszigetelő fülkéket alkalmaztunk (Campden Instruments Ltd.). E kamrák (20,3 cm (magas)x23,5 cm (széles)x22,8 cm (hosszú)) alumíniumból és plexiüvegből vannak, padlózatuk rácsszerűen elhelyezett, rozsdamentes rudakból áll, amelyek egymástól 1,4 cm távolságra helyezkednek el. A kamrába a rácsos padlózat felett 5,7 cm távolságban egy emelőkar helyezkedik el. A sokkoló stimulust a rácsos padlózaton át adtuk egy Coulboum Instruments cég által gyártott eszköz segítségével. A vizsgálat paramétereit és az adatgyűjtést egy Analóg Device Macsym 2 számítógéppel automatikusan regisztráltuk.
E vizsgálatok során Fischer 344 törzsű hím patkányokat alkalmaztunk (Charles River, Kingston NY), amelyek testtömege 200 g-nál nagyobb volt. az állatokat egyenként helyeztük a kamrákba, és tetszés szerint fogyaszthattak élelmet és vizet. A vizsgálat előtt a patkányokat 2 héten át treníroztuk, hogy az elhárítási próbában megkövetelt szintet (90%-os elhárítási arányt) elérjük. Minden nap, hetenként 4 vagy 5 napön át 1 órás trenírozó időszakot tartottunk. Összesen 120 trenírozó próbát végeztünk, és 30 másodpercenként közöltük a kondicionált stimulusokat.
A vizsgálatot hang- és fénystimulus (kondicionált stimulus) közlésével kezdtük meg. Ha a patkány úgy válaszolt, hgoy az emelőkart a 15 másodpercen át tartó kondicionált stimulus során lenyomta, akkor a próbát befejeztük, és megállapítottuk, hogy az állat a CAR-ral rendelkezik. Ha az állat a kondicionált stimulus alatt nem válaszolt, akkor következett a nemkondícionált stimulus 0,7 mA áramütéssel, amelyet 10 másodpercen át tartó fény- és hangjelzés kísért. Ha a patkány a 10 másodperces időszak alatt az emelőkart lenyomta, akkor a sokkolást és a próbát befejeztük, és menekülési válaszként értékeltük. Ha a patkány a nemkondícionált stimulus (sokk) időszakában nem nyomta le az emelőkart, akkor a próbát a 10 másodperces sokkolás után befejeztük, és megállapítottuk a menekülési válasz hiányát. Az emelőkar kísérletek közötti lenyomását nem vettük figyelembe. Ha egy patkány 2 héten belül megtartotta 90%-os CAR-szintjét, akkor hetenként kétszer vizsgáltuk (lásd alább), amíg alapteljesítménye stabilizálódott. A hatóanyagok adagolása előtt 2 héten át tartó 90%-os CAR-teljesítményt vagy ennél magasabb teljesítményt állítottunk fel követelményként.
Az ED 50 értékek meghatározása
Trenírozott patkányokat 1 órán át tartó időszakban, azonos kamrában vizsgáltunk. Avizsgálat 60 próbából állt, amelyeket percenként végeztünk. A kondicionált stimulusokat maximálisan 15 másodpercig, a nemkondícionált stimulusokat maximálisan 5 másodpercig adtuk. Az 1. napon a patkányoknak a kísérletet megelőző időben, a vizsgálati vegyülettel való kezelés előtt vivőanyagoldatot adagoltunk. Az adagolás módját és a vivőanyag térfogatát a vizsgálati vegyulettől függően szabtuk meg. Azoknak az állatoknak, amelyek az 1. napon 90%-nál nagyobb CAR-teljesítményt nyújtottak, a 2, napon adagoltuk a vizsgálati vegyületet.
Statisztikai értékek
Az ED50-értékeket (azokat a dózisokat, amelyek ahhoz voltak szükségesek, hogy a CAR-teljesítmények átlagos számát a kontroll átlagának 50%-ára csökkentsék), az alábbi módon határoztuk meg. Kulcsmértéknek vettük a CÁR százalékos változását a hatóanyaggal való kezelés napján, összehasonlítva a vivőanyagos előkezelés napján mutatott értékkel. A CARérték százalékos változását az alábbi egyenlettel számítottuk:
CÁR %-os változása^ [(2. napi %-os CAR/1. napi CAR)xl00]-100.
Negatív érték a CÁR gátlását, pozitív érték a CÁR növekedését jelzi. A vizsgálati eredményeket a patkánycsoportban megfigyelt átlagos százalékos változásként adtuk meg. A menekülés válasz hiányát minden egyes állat esetében a következőképpen számítottuk:
Válasz hiánya %-ban«= (a menekülési válasz hiányának száma osztva a próbák számával) x 100
A menekülési válasz százalékos hiányá szintén az állatcsoport átlagaként adtuk meg. A menekülési válasz hiányát pontosan figyeltük, és ha 10 egyímást követő alkalommal e válasz hiányát tapasztaltuk, akkor a kísérleti időszakot befejeztük. Az ED50-értékeket és a 95%-os megbízhatósági hatásokat lineáris regressziós analízissel számítottuk ki, Az 1. példa szerinti tennék oxalátjának EDS0-értékét orális adagolás után 11,9 mg/kg-nak, intraperitoneális adagolás után
2,5 mg/kg-nak találtuk.
A kondicionált elhárítási válasz (reflex) gátlása patkányon: II. változat
E vizsgálatban plexiüvegből készült kamrákat alkalmaztunk, rozsdamentes acélból készült, rácsszerűen elhelyezett rudakból álló padlózattal (a kamra mérete
38,7 cmx 8-21,6 cm x 47,6 cm; a rudak mérete 0,6 cm külső átmérő; a rudak egymástól való távolsága
HU 205 758 Β
1,4 cm). A berendezésnek elmozdítható fala van (amely 14,6 cm távolságra van a rácsos padlózat fölött), amely a patkány számára elérhető' polcot (21,6 cm (széles) x 14,6 cm (hosszú)) fed. A patkánynak a polcon való jelenlétét fotocella és infravörös szűrővel ellátott fényforrás mutatja, amely 2,54 cm távolságra van apolcfölött, és 7,6 cm távolságra annak szélétől. A sokkoló stimulust a rácsos padlózaton át egy Coulboum Instruments cég által gyártott sokkoló eszköz segítségével közöltük. A vizsgálat paramétereit és az adatgyűjtést Coulboum Logic Modules mérőeszközzelregisztráltuk.
Az állatok trenírozása
A vizsgálatok során 200 g-nál nagyobb testtömegű hűn Sprague-Dawley patkányokat alkalmaztunk (Charles RiverLaboratories), az állatokat kettesével helyeztük el, és tetszés szerint fogyaszthattak élelmet és vizet Apatkányokat 3 napon át treníroztuk az elhárítási vizsgálat megkövetelt szintjének az elérésére (88%-os elhárítási válasz eléréséig). A trenírozó időszak állatonként 25 próbából állt. A próbát úgy indítottuk, hogy a patkányt a berendezés rácsos padlózatára helyeztük, 10 másodperc múlva a fülke falát felhúztuk, és így elérhetővé tettük a polcot az állat számára.Kondícionált sokknak tekintettük a fal elmozdítását. Ha az állat a kondicionált sokkra nem válaszolt azzal, hogy 10 másodpercen belül a polcra ugrott, akkor a padlózaton át nemkondícionált sokkot — azaz 7 mA erősségű elektromos sokkot — közöltünk 10 másodpercen át (0,25 másodperc, sokk indul; 0,75 másodperc, sokk megszűnik). A sokk-periódus előtti polcraugrást CAR-nak tekintettük. Ha a patkány a sokkot nem hárította el, azonban a nemkondícionált sokk alatt a polcra ugrott, akkor ezt menekülési válasznak tekintettük. Ha a patkány a sokkot nem hárította el, és a nemkondícionált sokk alatt sem ugrott fel a polcra, akkor ezt a menekülési válasz hiányának tekintettük. A vizsgálatA trenírozás 3. napján a patkányoknak vivőanyagot adagoltunk, és 1 majd 4 órával később végeztük a vizsgálatot. Vizsgálati alanyoknak olyan állatokat választottunk, amelyeknek átlagos CAR-teljesítménye legalább 88% vagy magasabb volt két vizsgálati periódus során. Avízsgálat 1. napjának tekintettük azt a napot, amidőn a patkánynak a vivőanyagot adagoltuk. A vivőanyagoldatot a vizsgálati anyaggal való előkezelés előtti időpontban adtuk az állatoknak. Az adagolás módját és a vivőanyag térfogatát a vizsgálati vegyületnek megfelelően állapítottuk meg. A vizsgálati vegyületeket a 2. napon adagoltuk, és a trenírozott állatokat kétvizsgálatí időszakban, minden alkalommal 25 próbában, a nap azonos időpontjában ugyanabban a kamrában vizsgáltuk.
A hatásosság kritériuma
Mivel az 1. napon, azaz a vivőanyag beadásának a napján, vagy a 2. napon, azaz avivóanyag beadagolása utáni, kísérleti napon az állatok teljesítménye 20 CAR-nál sohasem colt kisebb, a kezelés hatását pozitívnak tekintettük azoknak az állatoknak az esetében, amelyeknek teljesítménye 20 elhárítási válasznál kisebb volt, azaz a CÁR aránya 80%-nál kevesebb volt vizsgálati időszakonként. Egy kezelést tehát akkor tekintettünk hatásosnak, ba a kezelt csoportban a CÁR szintje 80%-nál alacsonyabb volt
A specifikusság mértéke
A neuroleptikumok egyik jellemző viselkedési hatása a CÁR gátlása olyan mennyiségű hatóanyag adagolása után, amelyek még nem zavar jákmeg az állatok nemkondícionált sokktól való menekülési válaszát. A hatóanyagokkal kezelt állatok esetében a sokktól való menekülési válasz bíányátaz alábbi egyenlettel számítottukki:
A menekülési válasz %-os hiánya- (a menekülési hiány száma osztva a vizsgálati időszak alatt végzett összes próbák számával) x 100
Az extrapiramidális mellékhatások előfordulásának egy további vizsgálati módszere a katalepsziának a vizsgálata patkányokon [B. C. Clineschmidt és munkatársai: J. Pharm. Exp. Ther. 208,460 (1979)].
A katalepszia vizsgálata patkányon
Dózisonként 6-8 hím, 170-240 g testtömegű Sprague-Dawley patkányt (Charles River, Kingston, NY) vizsgáltunk. A katalepszia megállapítása céljából az EDS0 meghatározására legalább bárom dózisban adagoltuk a vizsgálati hatóanyagot. A patkány elülső mancsát enyhén ráhelyeztük egy fekete parafadugóra (magassága 3,5 cm), és megfigyeltük azt az időt, amelynek eltelte után a mancsát a parafáról levette. Minden egyes patkányt három alkalommal vizsgáltunk, a három próba eredményét összeadtuk, és ezt tekintettük az illető patkány pontszámának. A katalepszia százalékának tekintettük a 180 (mint maximális érték) másodpercnyi időnek azt a százalékát, amely eltelt a patkány mancsának levételéig. Ezt a kísérletet nyugodt helyiségben hajtottuk végre, és a kísérletező egyén nem ismerte sem a hatóanyagot, sem az adagot. Avizsgálatihatóanyagot legalább háromkoncentrációban adagoltuk. Kontrollként 6-8, vivőanyaggal kezelt állatot alkalmaztunk. Az ED50-értékek meghatározása előtt minden egyes hatóanyag csúcshatásának az időpontját meghatároztuk úgy, hogy 6-8 patkányból álló állatcsoportnak olyan dózist adagoltunk, amelynek esetében á CAR-kísérletekből tudtuk, hogy az ED50-értéknél nagyobb. A katalepsziát a befecskendezés után 30, 60, 90 és 120 perccel mértük. A dózis-hatás görbét arra az időpontra határoztuk meg, amidőn a legnagyobb mértékű katalepsziát figyeltük meg. Ezután az ED-értékek meghatározása céljából a legkisebb négyzetek módszerével lineáris regressziós analízist végeztünk, tehát azt a dózist határoztukmeg, amely 95%-os megbízhatósági határok mellett 90 másodperces átlagos katalepsziát idézett elő (az EDPLOT program alkalmazásával).
Az 1. példa szerinti termék oxalátjának katalepszia-értéke25mg/kg intraperitoneális dózisután 11%, azaz a CAR-vizsgálatban kapott ED50-érték tízszerese.
A rád-módszer
Az előbbi módszeren kívül a vizsgálati vegyületek
HU 205758 Β katalepsziás hatását a rúd-módszerrel is vizsgálatuk. A patkány mellsö inancsait 10 cm magasságban elhelyezett acélrúdra helyeztük, a vizsgálati asztal tetejével párhuzamosan. Megmértük azt az időt, amely eltelt a patkány lábának visszahúzásáig. Három egymást követő mérés másodpercben mért összegét elosztottuk 180 másodperccel, és az így kapott számot 100-zal megszorozva kaptuk meg minden egyes patkány esetére a katalepszia százalékos értékét.
A találmány szerinti © általános képetű vegyületek gyógyászati szempontból, például antipszichotikus hatás szempontjából hatásos mennyiségben gyógyái szati készítmények alakjában alkalmazhatók, például úgy, hogy egy © általános képletű vegyület megfelelő mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal összekeverjük. Emlősállatok, például emberek kezelésére körülbelül 50 kg testtömegre számítva körülbelül 50-500 mg © általános képletű vegyületet adagolunk naponta. Ez a dózistartomány emberek esetében körülbelül azonos a klórpromazin dózishatáraival.
Gyógyászati készítmények előállítása céljából hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóját a szokásos gyógyszertechnológsai módszernek megfelelően gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverjük. Sokféle vivőanyagot alkalmazhatunk a célzott adagolási módnak megfelelően; az adagolás például orális vagy parenterálís lehet. Orális adagolás céljára szánt készítmények esetében bármüyen szokásos gyógyászati segédanyagot alkalmazhatunk, például orális adagolás céljára szánt folyékony készítményekhez — amilyenek például a szuszpenziók, elixírek és oldatok—célszerűen alkalmazható vivőanyagok és adalékok: a víz, glikolok, olajok és alkoholok; ízesítő-, konzerváló- és színezőszerek; orális adagolás céljára szánt szilárd készítménekhez — amilyenek például a porok, kapszulák vagy tabletták — célszerűen alkalmazható vivőanyagok és adalékok például: a keményítő és a cukrok; hígító-, granuláló-, kenőanyagok, kötőanyagok és a szétesést elősegítő anyagok. Az adagolás könnyedsége következtében orális célra legelőnyösebben tablettákat és kapszulákat alkalmazhatunk, és ebben az esetben nyilvánvalóan szüárd, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat használunk. Kívánt esetben a tablettákat ismert módszerrel cukorbevonattal vagy bélben oldódó bevonattal láthatjuk el. Parenterálís adagolás céljára szánt készítményekben vivőanyagként általában sterü vizet alkalmazunk, bár egyéb komponenseket, például az oldhatóságot elősegítő segédanyagokat és tartósítószereket is alkalmazhatunk. Parenterálís adagolás céljára befecskendezhető szuszpenziókat is előállíthatunk. A gyógyászati készítmények egyetlen adagolási egységben —például tablettában, kapszulában, porban, injekcióban, teáskanálban — körülbelül 50 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.
Az alább következő példákban — miként az egész leírásban — az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: É (transz); Z (cisz); CS (kondicionált stimulus); UCS (nemkondícionált stimulus); mA (milliamper); THF (tetrahidrofurán); DMF (N,N-dÍmetü-formamid); HPLC (túlnyomásos folyadékkromatográfia); i.p. (intraperitoneális); p.o. (orális); ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor a hőmérséklet-értékeket Celsius-f okokban adjuk meg.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa l-[[l-Metil-5-[[4-[2-(l-metil-etoxi)-l-pipera
ZÍnil]-metil]-lH-pirrol-2-il]-metil]-2-piperidon előállítása
a) lépés: l-(l-Metü-pirrol-2-il-metU)-2-piperidon előállítása
52,22 g (0,48 mól) N-metü-pirrol-2-karbaldehid, 80,0 g (9,47 mól) 5-amino-valeriánsav-metü-észterhidroklorid, 212 g 5A jelű molekulaszita és 1000 ml kloroform keverékéhez lassú ütemben 204 ml trietüamint adagolunk, eközben némi melegedés figyelhető meg. A reakcióelegyet másnapig nitrogénatmoszférában 25 ’C-on keverjük, utána kovaföldön szűrjük, és félszüárd maradék eléréséig bepároljuk. Amaradékot dietil-éterben elpépesítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 108,4 g narancsszínű olajat kapunk. Ezt a terméket 36,0 g-os részletekben — amelyhez 0,75 gplatina-oxidot és 225 ml etanolt használunk —hidrogénezzük, s így sárga, félszilárd anyagot kapunk. E terméket dietü-éterrel feliszapoljuk, és szűrjük. így 98,04 g halványsárga, olajszerű termékhez jutunk. A 98,04 g (0,438 mól) terméket 980 ml toluolban nitrogénatmoszférában 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradék desztillációjával tiszta, olajszerű termék alakjában 60,24 g hozammal kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, amlynek forráspontja 125130 ’C/46 Pa. E termék lassan átkristályosodik. 3,0 g terméket dietil-éter és hexán elegyéböl átkrístályosítva az a) lépés cím szerinti termékét halványsárga, kristályos alakban kapjuk, op.: 44,5-47,5 °C.
b) lépés: Í-[[l-Metü-5-[[4-I2-(l-metil-oxi)-fenü]-lpiperazinü]-metU]-lH-pirrol-2-ü]-metü]-2 -piperidon előállítása
9,38 g (0,034 mól) l-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-piperazin (előállítását lásd a 4 547 505 és 4 438 115 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban), 2,57 ml (1,043 mól) jégecet és 27 ml metanol elegyét jéghűtés közben 3,18 ml (0,043 mól) 37%-os formalinoldattal kezeljük. Ezután 8,19 g (0,043 mól) l-(l-metü-pirrol2-ü-metil)-2-pipericlon és 27 ml metaol oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet másnapig 25 ’C-on száraz nitrogénatmoszférában keverjük. Ekkor előbb 350 ml diklór-metánt, majd 60 ml 3 n nátronlúgoldatot adunk hozzá, alaposan átkeverjük, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 18,2 g hozammal kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét sárga, olajszerü formában. Ebből a termékből 2,5 g-ot 6 ml etanolban oldunk, és 0,68
HU 205758 Β g oxálsavval kezeljük. A keveréket oldódásig melegítjük, utána lehűtjük, és zavarosodásig dietil-étert adunkhozzá. Jéghűtés után fehér, szüárd terméketkapunk, ezt szűrjük, és aktívszénnel való derítés közben etanol és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályosít- 5 juk. így a b) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékének oxálsavas sójátkapjuk, op.: 139,5-140,5 ’C.
2. példa piperazinil]-metil]-lH-pirrol-2-il]-metil]-2-pipe ridon-(Z)-2-buténdioát előállítása
a) lépés: l-[2-(l-Metil-etü)-fenü]-piperazin előállítása
19,78 g (0,111 mól) bisz(2-klór-etU)-amÍn-hidrok- 15 lórid és 200 ml n-butanol keverékéhez 15,0 g (0,111 mól) 2-izopropiI-anilint csepegtetünk, majd a reakcióelegyet argonatmoszférában 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 5,86 g (0,555mól) vízmentes nátrium-karbonátot 20 teszünk hozzá, és a reakcióelegyet keverés közben további 24 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd jégbe hűtjük, és a fehér csapadékot szűrjük. Ezt az anyagotalaposan átkeverjük diklór-metánnal és 3 n nátronlúgoldattal, amíg a vizes réteg bázisossá válik. A 25 diklór-metános réteget elkülönítjük, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így
6,82 g hozammal, olajszerű alakban kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét. E termék hidrogén-fumarátját izopropanol és metanol elegyében állítjuk elő; méta- 30 nolbólkétszerátkristályosítvafehér, kristályos terméket kapunk, op.: 188-189 ’C.
b) lépés: l-[[l-Metil-5-[[4-[2-(l-metü-etü)-fenü]-lpiperazinil]-metü]-lH-pirrol-2-ü]-metil]-2 -piperidon-(Z)-2-buténdioát előállítása 35
Az 1. példa b) lépésében leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy piperazin-komponensként a 2. példa a) lépésében előállított piperazinszármazék ekvimoláris mennyiségét alkalmazzuk. A kapott terméket izopropanolból átkristályosítva jutunk a b) lépés, 40 azaz a 2. példa cím szerinti termékéhez, op.: 141,5144’C.
3-9. példák
Az 1. és 2. példákban leírt eljárásokat követjük a (Π) 45 általános képletű áslvagy (ΙΠ) általános képletű kiinduló anyag megfelelő változtatásával, s így az alábbiakban felsorolt © általános képletű vegyületkhez jutunk, az l-[2-(l-metiI-propoxi)-fenil]-piperazint fumarátjának az alakjában állítjuk elő, op.: 134-137 ’C 50 (120 ’C-tól zsugorodik). Az alábbi felsorolásban zárójelben szerepel az átkristályosításhoz használt oldószer.
3) I-[[5-[[4-(2-Metoxi-fenn)-l-piperazinil]-metil] -lH-pirrol-2-ill-metil]-2-piperidon (Z)-2-butén- 55 dioát (izopropanol), op.: 141,5-143,5 ’C;
4) l-[[l-Metil-5-[[4-(3-nitro-fenil)-l-piperazinü] -metil]-lH-pirrol-2-ü]-metil]-2-piperidon, op.; 140,0-141,5’C;
5) l-[[5-[[4-(3-KIór-fenil)-l-piperazinü]-metü]-l 60
H-pirrol-2-il]-metil]-2-piperidon-etándioát-hid rát (5:5:2), op.: 130 ’C (bomlás közben) (izopropanol); ·
6) l-[[5-[[4-[2-(l-Metil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil] -metü]-lH-pirrol-2-ií]-metil]-2-piperidon-etán -díoát-hidrát (2:2:1), op.: 153 °C-nál sötétedik,
156,0-157,5 °C-nál olvad (metanol-dietil-éter);
7) l-[[5-[[4-(2-Etü-fenil)-l-piperazinil]“metil]’lH -pirrol-2-il]-metil]-2-piperidon-[R-(R*,R* )]-2,3dihidroxi-butándioát-hidrát (20:27:14), op.:70’C (felhabzás közben) (etanol-dietü-éter);
8) l-[[l-Metil-5-[[4-[2-(l-metil-propoxi)-fenil]-lpiperazinü]-metü]-lH-pirrol-2-ü]-metil]-2-pipe ridon-[R-(R*,R*]-2,3-dihidroxi- butándioát-hidrát (5:5:2), op.: 153-154 ’C (etanol-dietil-éter);
9) l-[[5-[[4-(l,2-Benzizotiazol-2-ü)-l-piperazinil] -metil]-lH-pirrol-2-Íl]-etil]-2-piperidon-[R-(R*, R*]-2,3-dihidroxi-butándioát-2-propanolát hidrát (10:13:10:6), op.: 96 ’C (bomlás közben) (izopropanol).
10. példa l-[[l-Metil-5-[[4-(2-metoxi-feml)-I-piperazi nil]-metil]-lH-pirrol~2-il]-metil]-2-piperidon~hi droklorid előállítása
a) lépés: l-[2-(l-Metil-lH-pürol-2-il)-etü]-2-piperi dón előállítása
4,96 g (0,04 mól) l-(l-metil-pirrol-2-il)-etil-aniin és 5,6 ml (0,04 mól) trietil-amin 60 ml toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten 1 óra alatt 7,80 g (0,04 mól) 5-bróm-pentánsav-etil-észter és 20 ml toluol oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet másnapig 70 ’C-on keverjük. Ezután 5,6 pH-jú foszfát-puffért adunk hozzá, amíg a pH ér teke 5-6-ra beáll, utána dietü-éterrel hígítjuk, és a rétegeket elkülönítjük. A vizes fázist dietil-éterrel kimerítően mossuk, az egyesített szerves fázist vízzel, konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes kálium-karbonátonszárítjuk.Aszárítószer kiszűrése után a szűrletet bepárolva 5,2 g halványsárga, szüárd terméket kapunk, amelyet diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 4,2 g (51,2%) tisztított,
a) lépés szerinti terméket kapunk.
b) lépés: l-[[l-Metil-5-[[4-(2-metoxi-fenil)-l-pipera zinilj-metil]-lH-pirrol-2-il]-metil]-2-piperi s, don-hidroklorid előállítása
2,52 g (0,01 mól) l-(2-metoxi-fenil)-piperazin-acetát és 8 ml metanol oldatához nitrogénatmoszférában, keverés közben 2 csepp ecetsavat, majd utána 1,8 ml 375-os formalinoldatot adunk, és ezt követően 2,06 g (0,01 mól) 10. példa a) lépése szerint készült l-(l-metil-pirrol-2-il-etil)-2-piperidon 8 ml metanollal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, ekkor a vékonyréteg-kromatogram szerint a reakció befejeződött. Areakcióelegyet másnapig keverve a vékonyréteg-kromatogramm ugyanazt a képet mutatja.
Ekkor a reakcióelegyhez 80 ml diklór-metánt, majd erélyes keverés közben 30 mi n nátronlúgot adunk, és elválasztás után a vizes fázist még kétszer extraháljuk 15 ml diklór-metánnal. Az egyesített szerves fzist
HU 205758 Β
NaCI-oldattal mossuk, majd 11 ml 1 n sósavoldattal kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, NaCI-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist szűrése után a szűrletet bepároljuk, és vákuumban beszárítjuk. A száraz maradék tömege
4,1 g. Az ‘H-NMR színkép szerint ez a termék a b) lépés cím szerinti vegyülete. E terméket 12 ml forró izopropanolban oldjuk, zavarosodásig dietil-étert adunk hozzá, majd 0 ’C-on hűtjük. A kivált terméket szűrve 3,3 g hozammal tisztított formában kapjuk a b) lépés, azaz a 10. példa cím szerinti termékét hidroklorid formában op.: 173 ’C.
11. példa l-[[l-MetH-5-[[4-[2-(l-metil-etorí)-fenil]-l -piperazinil]-metil]-lH-pirrol-2-il]-etil]-2-piperidon-hidroklorid előállítása
A 10. példa b) lépésében leírt eljárást követjük, azonban ekvivalens mennyiségű l-[2-(l-metil-etoxi)fenilj-piperazint alkalmazunk. Az adagolást 0 ’C-on végezzük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Hasonlóan végzett feldolgozás után a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 177 ’C.
12. példa (referencia példa)
1-[1 -[1 -Metil-5-[(4-[2-( 1 -metil-etoxi)-fenil] -1-piperazinil]-metil]-lH-pirrol-2-ilJ-etil]-2-piperidon előállítása
a) lépés: 5-[l-(l-Metil-pirroí-2-il)-etil-amino]-valeri ánsav-metil-észter előállítása
0,81 g (0,01 mól) frissen desztillált N-metil-pirrol és 5 ml ecetsav oldatához 0 ’C-on 1,67 g (0,01 mól)
5-amino-valeriánsav-metil-észter hidrokloridot és 0,77 g (0,01 mól) ammónium-acetátot adunk nitrogénatmoszéfárban, keverés közben, majd 10 perc alatt 0,44 g (0,01 mól) acetaldehid és 2 ml toluol jéghideg oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 3 napig hűtőszekrényben tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 5 ml jéghideg víz és 2 ml dietiléter keverékébe öntjük, az éteres réteget elkülönítjük, és vizes kálium-dihidrogén-foszfát oldattal egyszer átmossuk A vizes oldatokat egyesítjük, lehűtjük, és 30%-os nátronlúgoldattal a pH-értéket 7-re állítjuk, miközben a hőmérsékletet 20 ’C alatt tartjuk. Ezután szűrjük, a szűrletet meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kimerítően extraháljuk. Az egyesített kivonatot egyszer mossuk NaCI-oldattal, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, és a szárítószer eltávolítása után a szűrletet bepároljuk. így 0,91 g hozammal kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét.
b) lépés: 1-(1-(1-Metil-lH-pirrol-2-il)-etil]-2-piperi dón előállítása
A 12. példa a) lépésében előállított terméket 110— 150 ’C hőmérsékleten oldószerben (például toluolban vagy xilolban) hevítve jutunk a b) lépés cím szerinti vegyületéhez.
c) lépés: l-[l-[l-Metil-5-[[4-[2-(l-metil-etoxi)-fenil ]-1 -piperazinil]-metil]-lH-pirrol-2-il]-metil ]-2-piperidon előállítása
Az 1. példa b) lépésében leírt eljárást követjük, azonban a 12. példa b) lépésében előállított terméket alkalmazzuk 1 -(1 -raetil-pxrrol-2-il-metil)-2-piperidon helyett. így a c) lépés, azaz a 12. példa cím szerinti vegyületét kapjuk.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az © általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatílag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására—ahol az © általános képletben
    X jelentése-NR2-,
    Alk jelentése 1-4 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoport,
    R1 jelentése halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil- vagy nitrocsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy benzizotiaolil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport— azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű piperidinon-származékot — a képletben Alk és X jelentése a fentiekben megadottal azonos — egy (E) általános képletű piperazmil-származékkal és formaldehiddel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő savval savaddíciós sóvá alakítjuk, (elsőbbsége: 1988.10.14.)
  2. 2. Eljárás az © általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatílag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására — ahol az © általános képletben
    X jelentése-NR2-,
    Alk jelentése -CH2- csoport,
    R‘ jelentése halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil- vagy nitrocsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy benzizotiazolil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport— azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű piperidinon-származékot — a képletben Alk és X jelentése a fentiekben megadottal azonos — egy (E) általános képletű piperazmil-származékkal és formaldehiddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő savval savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.10.14.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás © álalános képletű vegyületek — ahol R‘ jelentése az 1. igénypont szerint szubsztituált fenilcsoport, X, Alk és R2 jelentése az
    1. igénypontban megadott—és gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.10.14.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás © általános képletű vegyületek — ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X, Alk és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott—és gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988. 10.14.)
    HU 205758 Β
  5. 5. Az 1..igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 jelentése orto-helyzetben az
    1. igénypont szerint monoszubsztituált fenilcsoport, továbbáX, Alkés R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — és gyógyászati szempontból megfelelő' savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  6. 6. Azl.igénypontszerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek—ahol R1 jelentése orto-helyzetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, továbbá X, Alk és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott—és gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezv, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  7. 7. A2. igénypont szerinti eljárás (I) általánosképletű vegyületek — amelyekben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal az orto-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, továbbáX, Alk ésR2 jelentése az 1. igénypontbanmegadott—és gyógyászati szempontbőlmegfelelő savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezv, hogyamegfelelőkiindulásivegyületeketreagáltatjuk
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek—aképletben
    X jelentése -NR2-csoport,
    R‘ jelentése az 1. igénypont szerint szubsztituált fenilcsoport, és
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Alk jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos —: és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége:
    1988.10.14,)
  9. 9. A2. igénypontszerinti eljárás (I) általánosképletű vegyületek—aholX jelentése -NR2- általános képletű csoport, továbbá Alk, R1 jelentése a 2. igénypontban megadott R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (elsőbbsége: 1987.10.
    14.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű l-[[l-metil-5-[[4-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-l-piper azinil]-nietü]-lH-pirrol-2-il]-metil]-2-piperidon;
    l-[[l-metü-5-[[4-(2-(l-metü-etil)-fenil]-l-piperaz inil]-metil]-lH-pirrol-2-il]-metil]-2-piperidon;
    l-[[5-[[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-metU]-l
    H-pirrol-2-iI]-metil]-2-piperidon;
    l-[[l-metil-5-[[4-(3-nitro-fenil)-l-piperazinil]-me til]-lH-pirrol-2-il]-metil]-2-píperidon;
    l-[[5-[[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]-metil]-lH-p irrol-2-ü]-metil]-2-piperidon·, l-[[5-[[4-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]metil]-lH-pirrol-2-il]-metil]-2-piperidon;
    l-[[5-[[4-(2-etil-fenil)-l-piperazinil]-metil]-lH-pi rrol-2-Ü]-metil]-2-piperidon;
    l-[[l-metil-5-[[4-[2-(l-metil-propoxi)-fenü]-l-pi perazini!J-metil]-lH-pirrol-2-il]-metil]-2-piperidonés l-[[5-[[4-(l,2-benzizotiazol-2-il)-l-piperazinil]metil]-lH-pirrol-2-il]-metil]-2-piperidon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.
    10.14.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletű l-[[l-metÍl-5-[[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]metü]-lH-pirrol-2-il]-etil]-2-piperidon;
    l-[[l-metil-5-[[4-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-l-piper aziniIJ-metiI]-lH-pirrol-2-il]-etil]-2-piperidonés l-[[l-metil-5-[[4-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-l-piper azinü]-metfl]-lH-pirrol-2-il]-etil]-2-piperidon-hídro gén-klorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.10.14.)
  12. 12. A2. igénypntszerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületekhez tartozó l-[[l-metil-5-[[4-[2-(l-metiI-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]-metil]-lH-pirrol-2-il] -metil]-2-píperidon és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.10.14.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általánosképletű vegyületek — ahol R1 jelentése benzizotiazolilcsoport,X, AlkésR2jelentése az 1. igénypontbanmegadott — és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.10.14.)
  14. 14. A2. igénypontszerinti eljárás φ általánosképletű vegyületek — ahol Rl jelentése benzizotiazolilcsoport, valamint X, Alk és R2 jelentése a 2. igénypontban megadott — és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.10.14.)
  15. 15. Eljárás skizofrénia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját — ahol a (I) általános képletben X, Alk és R1 jelentése az 1. igénypontban meghatározott — a gyógyszergyártásbanszokásoshordozó-, vivő-és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.10.14.)
  16. 16. Eljárás skizofrénia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját — ahol a (I) általános képletbenX, Alk és R1 jelentése a 2. igénypontban meghatározott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, vivő- és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk (Elsőbbsége: 1988.10.14.)
HU885293A 1987-10-14 1988-10-14 Process for producing 1-/5-/(4-substituted-1-piperazinyl)-methyl/-2-pyrrolylalkyl/-2-piperidone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU205758B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10817787A 1987-10-14 1987-10-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUT50162A HUT50162A (en) 1989-12-28
HU910132D0 HU910132D0 (en) 1991-08-28
HU205758B true HU205758B (en) 1992-06-29

Family

ID=22320742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885293A HU205758B (en) 1987-10-14 1988-10-14 Process for producing 1-/5-/(4-substituted-1-piperazinyl)-methyl/-2-pyrrolylalkyl/-2-piperidone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4992441A (hu)
EP (1) EP0312345A3 (hu)
JP (1) JPH01193264A (hu)
KR (1) KR890006629A (hu)
AU (1) AU2362288A (hu)
DK (1) DK569988A (hu)
HU (1) HU205758B (hu)
NZ (1) NZ226502A (hu)
ZA (1) ZA887660B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5569659A (en) * 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5314885A (en) * 1992-09-11 1994-05-24 Mcneilab, Inc. Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
US6697957B1 (en) 2000-05-11 2004-02-24 Quickturn Design Systems, Inc. Emulation circuit with a hold time algorithm, logic analyzer and shadow memory
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
DE10261130A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2,5-Diaminomethyl-1H-pyrrole
DE102004024773A1 (de) * 2004-05-17 2005-12-15 Grünenthal GmbH Substituierte 2,5-Diaminomethyl-1H-pyrrole

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3361609D1 (en) * 1982-03-24 1986-02-06 Prodes Sa New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
ZA871335B (en) * 1986-02-27 1987-09-30 Duphar Int Res New aryl-substituted(n-piperidinyl)methyl-and(n-piperazinyl)-methylazoles having antipsychotic properties
PH23898A (en) * 1986-09-12 1989-12-18 Duphar Int Res New phenyl pyrrolidin-2-yl substituted-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antipsycotic properties

Also Published As

Publication number Publication date
US4992441A (en) 1991-02-12
KR890006629A (ko) 1989-06-14
EP0312345A3 (en) 1990-10-17
JPH01193264A (ja) 1989-08-03
EP0312345A2 (en) 1989-04-19
DK569988A (da) 1989-04-15
ZA887660B (en) 1990-06-27
HU910132D0 (en) 1991-08-28
DK569988D0 (da) 1988-10-13
NZ226502A (en) 1991-03-26
HUT50162A (en) 1989-12-28
AU2362288A (en) 1989-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7079527B2 (ja) 環内チアミジノアミド－アリールアミド系化合物及びｂ型肝炎を治療するためのその用途
RU2139867C1 (ru) Новые 4-арилпиперазины и 4-арилпиперидины, фармацевтическая композиция, способ ингибирования допамин-2-рецепторов
EP1362857B1 (en) (S)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide for treating gastrointestinal motility disorders
EP1417206B1 (en) Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
NO177590B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser
HU190989B (en) Process for preparing dioxanyl-methyl-piperidine derivatives
DE60307875T2 (de) Imidazopyrin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusamensetzungen
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
WO2013049289A1 (en) Monoacylglycerol lipase inhibitors for the treatment of metabolic diseases and related disorders
WO1999043678A1 (fr) Medicaments et prophylaxie contre la maladie de parkinson
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
HU205758B (en) Process for producing 1-/5-/(4-substituted-1-piperazinyl)-methyl/-2-pyrrolylalkyl/-2-piperidone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0163537A1 (en) 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same
KR102650441B1 (ko) 내부 사이클릭 설피아미딘 아미드-아릴 아미드 화합물 및 이의 b형 간염 치료를 위한 용도
HU194564B (en) Process for producing gamma carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI94638C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-asyyli-3-/4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli/propaanien valmistamiseksi
CS255877B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
HU191075B (en) Process for preparing new derivatives of /3/6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl/-propyl/-piperazine and - piperidine and pharmaceutical compositions containing thereof
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
HU193188B (en) Process for preparing 2-piperazinyl-quilazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing compounds
IE53738B1 (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them, intermediates used in the preparation of said compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
SE463715B (sv) Psykogeriatriska 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl-derivat av 1-pyrrolidin-2-oner och foerfarande foer framstaellning av dessa
NO164901B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetraoxo-3,7-diazabicyclo (3,3,1)-nonanforbindelser.
BRPI0903803A2 (pt) composto, isÈmero do composto, processo de sua preparação, composto intermediário, composição farmacêutica; medicamento, uso dos compostos e método de tratamento
ES2216057T3 (es) Nuevos derivados quinazolin-4-a,omp-2-(piperidin-1-ilo-4-sustituidos) que tienen actividad antihipertensora, un metodo para su preparacion y su uso farmaceutico.

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee