HU205717B - Process for producing pharmaceutical composition against human immunodeficiency, comprising pyridionecarboxylic acid derivative - Google Patents

Process for producing pharmaceutical composition against human immunodeficiency, comprising pyridionecarboxylic acid derivative Download PDF

Info

Publication number
HU205717B
HU205717B HU895654A HU565489A HU205717B HU 205717 B HU205717 B HU 205717B HU 895654 A HU895654 A HU 895654A HU 565489 A HU565489 A HU 565489A HU 205717 B HU205717 B HU 205717B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cells
fluoro
cell
carboxylic acid
virus
Prior art date
Application number
HU895654A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53523A (en
HU895654D0 (en
Inventor
Genkichi Ohta
Mitsuru Furusawa
Junko Nozaki
Takashi Iino
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of HU895654D0 publication Critical patent/HU895654D0/hu
Publication of HUT53523A publication Critical patent/HUT53523A/hu
Publication of HU205717B publication Critical patent/HU205717B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány humán immunelégtelenség vírus elleni készítmények előállítására vonatkozik.
Ismeretes, hogy a humán immunelégtelenség vírus (HIV=human immunodeficiency vírus) okozza a szerzett immunhiány tünetegyüttest, az úgynevezett AIDS-t (AIDS=acquired immunodeficiency syndrome) a vírussal fertőzött embereknél. Az anti-HIV-készítmények kutatására fordított munka máris számos hatásos szer kifejlesztését eredményezte, azonban ezek közül egy sem bizonyult kielégítőnek.
Ugyanis még az azidotimidin (AZT) - amelyről azt mondják, hogy igen hatásos kemoterápiás szer - sem mentes problémáktól; az AZT hosszan tartó alkalmazása a csontvelő működőképességének gátlása következtében mellékhatásokkal jár, ilyen például az anémia, neutropénia, és a ΗΓΥ-ben AZT ellen rezisztencia alakulhat ki [N. Engl. J. Med., 317, 185-191 (1987), N. Engl. J. Med., 317,192-197 (1987)].
Azt találtuk, hogy különböző fluortartalmú piridonkarbonsav-származékok egyrészt meggátolhatják a fertőzött sejtekben a HÍV növekedését, másrészt elősegítik a sejt proliferációját.
Azok a piridon-karbonsav-származékok, amelyek ezt a nem várt hatást mutatják, az (I) általános képlettel jellemezhetők - a képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport vagy monofluor-ciklopropil-csoport,
R7 jelentése piperazinocsoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-piperazino-csoport vagy 7-amino-5-azaspiro[2.4]heptán-5-il-csoport,
Q jelentése «Ν- vagy »C(R8)-csoport, amelyben R8 jelentése hidrogén- vagy klőratom, vagy R8 és R1 együtt -O-CH2-CH(CH3)-csoportot képezhet A találmányunk szerint előállított készítményekben alkalmazhatjuk a fenti vegyületek sóit is.
A találmányunk szerinti hatóanyagok körébe tartozó vegyület az ofloxacin, melynek vaccinia és herpes vírusok elleni hatását ismertetik a JP-A-60-202822 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben.
Ebben a bejelentésben azt közlik, hogy az ofloxacin vírusellenes hatású vaccinia és herpes vírusok ellen, de hatástalan influenza vírus ellen. Á bejelentésből és az annak feltalálói által publikált, a további kutatási eredményeket is ismertető cikkből [Antiviral Research, 8, 103-113, (1987)] megismerhető, hogy az ofloxacin említett vírusok elleni hatása a vírus DNS-topoizomeráz gátlásának következménye, ami a vírusspecifikus DNS és RNS szintézisének gátlásához vezet.
A találmányunk szerint alkalmazott vegyületek vírusellenes hatása azonban nem áll közvetlen kapcsolatban a DNS-topoizomeráz aktivitás gátlásával; ez kiviláglik a szerkezet és a vírusellenes hatás összefüggésére irányuló vizsgálatainkból is, amelyek során például azt találtuk, hogy a nalidixsav, amely erős DNS-topoizomeráz-Π inhibitor, nem mutat anti-HIV hatást.
A fluortartalmú piridon-karbonsavakhoz tartoznak a kinolin- karbonsav-, a naftiridin-karbonsav- és a pirido-benzoxazin-karbonsav-vegyületek. Ezek a vegyületek például az alábbi szabadalmi bejelentésekben, illetve leírásokban szerepelnek: JP- A-53-141286, JP-A58-74667, IP-A-59-67279, IP-A-60-64979, IP-A60-174786, illetve IP-A-60-228479 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentések, az 1106762,1-123366 és 1-156316 számú japán szabadalmi bejelentések, az EP-A-0 206 283 számú európai szabadalmi bejelentés, a 4 382 892 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, az 5 053 407 számú amerikai egyesült államokbeK szabadalmi leírás és a 07/343 567 (1989. 04. 27.) és 07/400 835 (1989. 08. 30.) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentések. A találmányunk szerinti készítményekben alkalmazott (I) általános képletú vegyületek például az ezekben a leírásokban foglalt, a technika állásához tartozó ismert eljárásokkal állíthatók elő. E vegyületek többségükben antimikrobiális hatással rendelkeznek. Az 1. és 2. igénypontbeE „ismert módon előállított” kifejezés a technika állásából megismerhető eljárásokra vonatkozik.
A fent felsorolt vegyülettípusokon belül ismeretesek kiváló antimikrobiális hatással rendelkező olyan piridon-karbonsav-származékok, amelyek a kinolonvegyületek csoportjába tartoznak [Naika: Internál Medicine, 62 (1), 28-33, (1988), és Farumashia: 25 (5), 434-440, (1989)].
Ismeretes az, hogy a vírusellenes vegyületek egyegy specifikus vírus ellen hatásosak, a vírusellenes hatás a vírus fajtájától függően változik. Ez azt jelenti, hogy nem lehet megjósolni, hogy egy vegyületnek egy specifikus vírussal szembeni hatása hasonlóan fellép-e egy másik vírussal szemben is. Számos szakirodalmi forrásból is jól ismert, hogy egy vírusellenes szer speciális hatása az egyedi vírusspecifitásnak köszönhető [ld. például: Baba és munkatársai: Antimicrob. Agent Chemother., 31, 337-338, (1987); De Clercq és munkatársai: Antiviral Rés., 8,261-271, (1987)].
Az (I) általános képletú vegyületek anti-HIV hatása tehát ezeknek a vegyűleteknek az eddig ismert hatásai alapján meglepő és nem volt előre látható.
A találmány szerinti, humán immunelégtelenség vírus elleni készítményekben alkalmazott fluorozottpiridon-karbonsavaknak 6-fluor-kinolin-3-karbonsav, 6fluor-l,8-nafüridin-3-karbonsav vagy 9-fluor-2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6karbonsav vázuk van; ezek a vegyületek sóik vagy hidrátjaik formájában is alkalmazhatók. Az alábbiakban ezen vegyületekre jellemző példákat sorolunk fel: 7-[7-(S)-7-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór6-fluor-l-[2-(S)-2-fluor-l-(R)-ciklopropil]-4-oxo-l,4dihidro-kinolin-3-karbonsav, 7-[7-(S)-7-amino-5-azaspko[2.4]heptán-5-il]-8-ldór-l-ciklopropil-6-fluor-4oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav, (-)-(S)-9-fluor2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsavhenühidrát (levofloxacin, DR-3355 jelű vegyület).
A találmány eljárásaiban felhasználható, kereskedelemben kapható vegyületek közé tartoznak többek között a kővetkezők: ofloxacin [OFLOX]; (±)-9-fluor-3metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav] és
HU 205 717 Β ennek 3S formája, norfloxacin [NFLX; l-etil-6-fluor1.4- dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav], ciprofloxacin [CPFX; l-ciklopropil-6-fluor-l,4dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavhidroklorid-hidrát] és enoxacin [ENX; l-etil-6-fluor1.4- dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3karbonsav-szeszkvihidrát].
A találmány szerint előállított anti-HIV-készítmények hagyományos módon, szájon keresztül és intravénásán, cseppinfúzióban alkalmazhatók. Orális alkalmazás esetén a készítmény formája tabletta, kapszula, granula, por, szirup és ehhez hasonlók lehetnek. Intravénás cseppinfúzió céljára a készítmény formája olyan oldat lehet, amelyet oldódást elősegítő szerek - savak vagy bázisok - hozzáadásával készítünk. Orális alkalmazás esetén a hatásos mennyiség 2-200 mg/kg/nap, amely napi kettő-négy alkalomra osztható el, azaz felnőtt ember esetén a megfelelő teljes napi dózis körülbelül 100 mg-tól körülbelül 1000 mg-ig terjed, de leginkább 200 mg-tól 600 mg-ig. Intravénás injekció esetén a hatásos mennyiség a napi kétszeri 1-20 mg/kg/injekció, azaz felnőtt embernél a megfelelő injiciálható mennyiség 100 mg-tól 600 mg-ig terjed, amely naponta kétszer adható és például cseppinfúzió esetén az előnyös adagolás 200 mg hatóanyag-tartalmú 40 ml oldat.
A következő példák a találmány megvilágítására szolgálnak.
HIV-gazdasejtekként humán T sejt eredetű T4, antigén pozitív CEM sejteket használtunk, amelyeket a Pasteur Intézet (Franciaország) bocsátott rendelkezésünkre. A sejttenyésztést szén-dioxid-tartalmú atmoszférában, 37 'C-os inkubátorban végeztük a szokásos eljárás szerint [Japán Állami Közegészségügyi Intézet tagjainak szövetsége szerkesztésében: Virus Jikkengaku Soron (Experiments in Virology), 131-151 oldal]. Tenyésztéshez a Gibco-féle RPMI 1640 táptalajt használtuk, amely 10% fetális borjúszérumot (FCS) tartalmazott. A tenyészet-felülúszót (5·106 TCIDjo/ml), amelyet úgy kaptunk, hogy a CEM-sejteket HIV-vel (LAV 1) fertőztük, -70 °C-on tároltuk, s ezt használtuk HIV-forrásként. A TCID50 (50% tissue culture infections dose) rövidítés jelentése a következő: 50%-os szövettenyészet fertőző adag [Hisao Uetake (szerk.): „Virus-gaku (Virology)”, Rikogakusha, Tokio, 472. oldal]. A „MOI” (multiplicity of infection) rövidítés jelentése a következő: a fertőzöttség foka (lásd a fent idézett monográfia 36. oldalán).
l.példa
Anti-HIV-aktivitás
A sejttenyésztéshez szolgáló táptalajt (10 ml) - amelyet műanyag tenyésztőedény (25 cm2) tartalmaz - beoltjuk annyi CEM sejttel, hogy a sejtsűrűség 2,5· 1(P sejt/ml legyen. Három napig tartó inkubálás után a tenyészetet egy 15 ml-es centrifugacsőbe visszük át, amelyet 5 percig 1000 fordulat/perc mellett centrifugálunk a sejtek ülepítése és á táptalaj eltávolítása céljából.
Annyi vírus törzsszuszpenziót adunk a gazdasejtekhez, hogy 0,05 MOI értéket érjünk el, s akeveréket 'C-on tartjuk 90 percig, miközben 30 perces időközönként megkeverjük, hogy a vírus adszorbeálódjék. Annyi táptalajt adunk a HIV-vel fertőzött sejtekhez, hogy a sejtsűrűség 5,0-105 sejt/m legyen. így kapjuk a HIV-vel fertőzött sejtszuszpenziót.
Az alábbiakban felsorolt három alkotórész keverékéből egy 24 üregű műanyag tenyésztőlemez minden üregébe bemérünk 1,0 ml-t, és a vizsgált anyag végső koncentrációját a következőképpen állítjuk be: 10 pg/ml, pg/ml, 2,5 pg/ml és 1 pg/ml. A „bemérés nincs” jelű üregek (0 pg/ml) kontrollként szolgálnak.
HIV-vel fertőzött sejtszuszpenzió 0,5 ml
Táptalaj (RPMI 1640,10% FCS) 0,4 ml
A vizsgálandó anyag fiziológiás ' sóoldattal készített oldata 0,1 ml
Összesen 1,0 ml
A vírusfertőzést követő négy napos inkubáció után a 24 üregű tenyésztőlemez minden üregében a sejteket pipettázással egyenletesen felszuszpendáljuk, és a szuszpenzióból 0,5 ml-es részt különítünk el. Vizsgálati anyagot nem tartalmazó friss táptalajból 2,0 ml-t adunk a sejtszuszpenzió visszamaradt 0,5 ml-es részéhez, majd inkubálás következik. (Ofloxacinnal és DR-3355-tel folyamatos adagolási kísérleteket is végeztünk, amelyek eredményeit az 1-1. és 1-3. táblázat szemlélteti.)
A vírusfertőzés után 7 nappal úgy végezzük a pipettázást, hogy minden üregben egyenletes sejtszuszpenziót kapjunk és a szuszpenzióból 0,5 ml-t veszünk ki.
Folytatjuk az inkubálást, és 10 nappal a vírusfertőzés után ugyanígy egyenletes sejtszuszpenziót készítünk minden üregben, majd mindegyikből kiveszünk 1,5 ml-nyi részt. Ezután az üregbe vizsgálandó anyagot nem tartalmazó (vagy tartalmazó) friss táptalajból 2,0 ml-t teszünk és újból folytatjuk az inkubálást.
A vírusfertőzést követő 15. napon, hasonló módon, pipettázással minden üregben egyenletes szuszpenziót készítünk és a szuszpenzióból 2,0 ml-t veszünk el. A sejtszuszpenzió visszamaradt 0,5 ml-éhez hozzáadunk vizsgálandó anyagot nem tartalmazó (vagy tartalmazó) friss táptalajból 2,0 ml-es adagot és folytatjuk az inkubálást.
A vírusfertőzés utáni 20. és 25. napon ugyanígy végezzük el a táptalajcserét.
A vírusfertőzést követő 4. napon, 7. napon, 10. napon, 20. napon és 30. napon levett sejtszuszpenziókat élő sejt számra vizsgáljuk és megállapítjuk az élő sejt százalékát tripánkékfestéssel. Ugyanekkor meghatározzuk a vírus antigén pozitív sejtek százalékát immunfluoreszcenciával, egészséges HIV-hordozóból izolált anti-HIV-antiszérum használatával.
Az így kapott eredményeket alább, az I-1-1-5. táblázatokban mutatjuk be. Minden megadott számérték a tenyésztőlemez két megfelelő üregének középértéke. Az élősejtszámot megkapjuk, ha az összsejtszámból levonjuk a tripánkékkel festődön élettelen sejtek számát. Az élősejtszám százalékos aránya azt jelenti, hogy az összes sejtből (beleértve az elpusztult sejteket) hány százalékot tesznek ki az élő sejtek. A vírus antigén
HU 205 717 Β pozitív sejtszázalék azt fejezi ki, hogy az összes sejt (az elpusztult sejtekkel együtt) közül a sejtek hány százalékán mutatkozik antigén kifejeződés.
2. példa
Ciíotoxicitás
A műanyag tenyésztőedényben (25 cm2) lévő 10 ml sejttenyésztő táptalajt annyi CEM-sejttel oltjuk be, hogy a sejtsűrűség 2,5405 sejt/ml legyen. A beoltott táptalajt 3 napig ínkubáljuk. Ezután a tenyészetet átvisszük egy 15 ml-es műanyag centrifugacsőbe és 1000 fordulat/perc mellett 5 percig centrifugáljuk a táptalaj eltávolítása céljából. A sejtekhez ekkor annyi friss táptalajt adunk, hogy a sejtsűrűség 5,0405 sejt/ml értékre álljon be. Az így készített sejtszuszpenziót tartalmazó alábbi keveréket (1,0 ml) 24 tartályos műanyag tenyésztőlemezen ínkubáljuk 4 napig:
Sejtszuszpenziő (5,0· 105 sejt/ml) 0,5 ml
Táptalaj (RPMI1640,10% FCS) 0,4 ml
A vizsgálandó anyag fiziológiás sóoldattal készített oldata 0,1 ml
Összesen 1,0 ml
A sejteket ekkor minden tartályban pipettázással egyenletesen felszuszpendáljuk, és a szuszpenzióból 0,5 ml-t elkülönítünk.
Vizsgálandó anyagot nem tartalmazó tápoldatból friss 2 ml-es adagot adunk a visszamaradt sejtszuszpenziőhoz (0,5 ml) és további 2 napig tartó inkubálás után az azonos módon készített sejtszuszpenziókból 0,5 ml-eket veszünk el.
A fentiek szerint gyűjtött sejtszuszpenziókban meghatározzuk az élősejtszámot és az élő sejtek százalékát tripánkékfestés segítségével.
A vizsgálati eredmények szerint az ofloxacin, ciprofloxacin, enoxacin, norfloxacin, DR-3355 és azidotimidin nem mutat citotoxicitást 10 gg/ml-t meg nem haladó koncentrációknál.
3. példa
Összetételre vonatkozó példa (kapszulák)
Fluortartalmű piridon-karbonsav Kukoricakeményítő Karboxi-metil-celIulőz(CMC)-kalcium Hidroxi-propil-metil-cellulóz Magnézium-sztearát 100,0 mg 23,0 mg 22,5 mg 3,0 mg 1,5 mg 150,0 mg
4. példa Összetételre vonatkozó példa (injekciós oldat)
DR-3355 20 g
nátrium-klorid 6g
injekcióhoz alkalmazható desztillált víz 1000 g-ig
5. példa
7-[7-(S)-7-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8klór-6-fluor-l-[2-(S)-2-fluor-l-(R)-ciklopropil]-4-oxol,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav (A jelű vegyület) antiHIV hatása CEM-sejteken
HTV-ként HIV-I-et (LAV 1 törzs) alkalmazunk. A CEM-sejteket megfertőzzük a HIV-l-gyel. A kapott tenyészet felülúszóját (5406 TCIEWml) szétosztjuk néhányszor 10 kémcsőbe, -70 C-on tároljuk és minden egyes kísérlet előtt felolvasztjuk a megfelelő mennyiséget. A CEM-sejteket sejttápközegben (RPMI 1640 közeg, amely 10% FCS-t tartalmaz) szuszpendáljuk 2,5405 sejt/ml sűrűségben. A szuszpenziót átoltjuk egy 25 cm2-es műanyag tenyésztőüvegbe és 3 napig inkubáljuk. A tenyésztett sejtszuszpenziót centrifugacsőbe visszük át és 5 percig 1000 fordulat/perc sebességgel centrifugálva eltávolítjuk belőle a tápközeget. A fagyasztva tárolt vírusszuszpenziót felolvasztjuk, és a vírus a gazdasejteken (CEM-sejtek) való adszorbeálódásának lehetővé tételére hozzáadjuk a centrifugacsőben levő sejtpellethez, 0,05 MOI értékig. A megfertőzött sejteket 37 °C-on ínkubáljuk 90 percig, a csövet 30 percenként alaposan összerázva. A sejtsűrűséget 5,0404 sejt/ml-re állítjuk be, a fent említett sejttápközegnek a vírussal fertőzött sejtekhez adagolásával, és 2 ml-es sejtszuszpenziő adagokat teszünk egy 24 üregű műanyag tenyésztőlemez üregeibe. A sejteket szén-dioxid inkubátorban ínkubáljuk 37 °C-on. A fertőzött sejtek inkubálását folytatva a sejteket az A jelű vegyülettel kezeljük a vírusfertőzést követően 12 napig. A kísérlet során az A jelű vegyület végső koncentrációja 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, illetve 0,01 gg/ml. A kezeletlen kontrollvizsgálatban fiziológiás konyhasóoldatot alkalmazunk. Mindegyik sejtszuszpenziő 0,3 ml-nyi mennyiségében meghatározzuk az élősejtszámot, az élő sejtek százalékos arányát és a vírus (HTV-1) antigén pozitív sejtek százalékos arányát 4, 8 és 12 nappal a vírusfertőzés után.
Az élősejtszám jelentősen csökken a vírusfertőzést kővető 8. nap után a kontrollcsoportban (az A jelű vegyület hozzáadása nélkül), és az A jelű vegyületet 0,1 gg/ml vagy ennél kisebb koncentrációban tartalmazó csoportokban, míg ha az A jelű vegyületet nem kevesebb, mint 0,2 gg/ml koncentrációban adagoljuk, az élősejtszám jelentősen nő. Ha az A jelű vegyületet 0,5 gg/ml koncentrációban alkalmazzuk, a vírus antigén pozitív sejtek százalékos aránya jelentősen csökken a vírusfertőzést követő 12. napon.
A vizsgálat eredményeit az 1-6. táblázatban szemléltetjük.
ő. példa
7-[7-(S)-7-amino-5-aza-spiro[2.41heptán-5-ilI-8klór-l-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3karbonsav (B jelű vegyület) anti-HIV hatása CEM-sejteken
HlV-ként HIV-l-et (LAV 1 törzs) alkalmazunk. A CEM-sejteket megfertőzzük a HIV-l-gyel. A kapott tenyészet felülúszóját (5406 TCIDjo/ml) szétosztjuk néhányszor 10 kémcsőbe, -70 °C-on tároljuk és minden egyes kísérlet előtt felolvasztjuk a megfelelő mennyiséget. A CEM-sejteket sejttápközegben (RPMI 1640 közeg, amely 10% FCS-t tartalmaz) szuszpendáljuk 2,5405 sejt/ml sűrűségben. A szuszpenziót átoltjuk egy 25 cm2-es műanyag tenyésztőüvegbe és 3 napig inku4
HU 205 717 Β báljuk. A tenyésztett sejtszuszpenziót centrifugacsóbe visszük át és 5 percig 1000 fordulat/perc sebességgel centrifugálva eltávolítjuk belőle a tápközeget. A fagyasztva tárolt vírusszuszpenziót felolvasztjuk, és a vírusnak a gazdasejteken (CEM-sejtek) való adszorbeálődásának lehetővé tételére hozzáadjuk a centrifugacsőben levő sejtpellethez, 0,02 MOI értékig. A megfertőzött sejteket 37 °C-on inkubáljuk 90 percig, a csövet 30 percenként alaposan összerázva. A sejtsűrűséget 5,0·104 sejt/ml-re állítjuk be, a fent említett sejttápközegnek a vírussal fertőzött sejtekhez adagolásával, és 2 ml-es sejtszuszpenzió adagokat teszünk egy 24 üregű műanyag tenyésztőlemez üregeibe. A sejteket szén-dioxid-inkubátorban inkubáljuk 37 °C-on. A fertőzött sejtek inkubálását folytatva a sejteket a B jelű vegyülettel kezeljük a vírusfertőzést követően 12 napig. A kísérlet során a B jelű vegyület végős koncentrációja 5,0, 2,0, 1,0, 0,5, illetve 0,2 pg/ml. A kezeletlen kontrolivizsgálatban fiziológiás konyhasóoldatot alkalmazunk. Mindegyik sejtszuszpenzió 0,3 ml-nyi menynyiségében meghatározzuk az élősejtszámot, az élő sejtek százalékos arányát és a vírus (HIV-1) antigén pozitív sejtek százalékos arányát 4, 8 és 12 nappal a vírusfertőzés után.
Az élősejtszám jelentősen csökken a vírusfertőzést követő 8. nap után a kontrollcsoportban (a B jelű vegyület hozzáadása nélkül), míg ha a B jelű vegyületet nem kevesebb, mint 0,2 pg/ml koncentrációban adagoljuk, az élősejtszám jelentősen nő és a vírus antigén pozitív sejtek százalékos aránya jelentősen csökken a vírusfertőzést követő 12. napon.
A vizsgálat eredményeit az 1-7. táblázatban szemléltetjük.
Mint fent említettük, a találmány szerinti hatóanyagok az 1. példában leírt kísérleti rendszerben az idő előrehaladtával a vírus antigén pozitív sejtek százalékos arányának csökkenését váltották ki, újbóli proliferáció nélkül.
Az azidotimidin gátolta a HÍV növekedését a kísérlet korai szakaszában, de az idő múltával a HÍV újbóli proliferációja lépett fel. Azt mondhatjuk tehát, hogy a találmány értelmében használt vegyületek olyan hatásmechanizmus révén fejtik ki anti-HTV hatásukat, amely az azidotimidin hatásmechanizmusától különbözik és így előnyösen alkalmazhatók anti-HTV-szerekként.
A találmány értelmében használt vegyületek toxicitása alacsony. Példaként említhetjük a következő LDso-értékeket, amelyeket egéren határoztunk meg: ofloxacinnál 5,450 mg/kg (orálisan), ciprofloxacinnál, enoxacinnál és norfloxacinnál nem kevesebb, mint 4 g/kg (orálisan) és DR-3355-nél nem kevesebb, mint 200 mg/kg (intravénásán).
A következő táblázatokban feltüntetett vizsgált anyagok kémiai nevét leírásunk 5-6. oldalán adjuk meg.
A táblázatokban a „4 napos adagolás” azt jelenti, hogy az inkubálást 4 napig a vizsgált anyagot tartalmazó közegben, majd ezután a vizsgált anyagtól mentes, friss közegben végezzük. Első közelítésben tehát azt mondhatjuk, hogy az inkubálást a 4 nap eltelte után a vizsgált anyagot nem tartalmazó friss közegben folytatjuk. Pontosabban meghatározva azonban 4 nap inkubálás után a tápközeg térfogatának négyötöd részét távolítjuk el (azaz a tápközeg egyötöde megmarad) és a friss közeget az eltávolított négyötöd résszel azonos mennyiségben adjuk a megmaradt tápközeghez. Ezért a 4 nap után végrehajtott tápközegcsere után a végső vizsgált anyagkoncentráció egyötöde megmarad a következő tápközegcseréig, amit 10 naponta hajtunk végre.
A „folyamatos adagolás” azt jelenti, hogy az inkubálást állandóan a vizsgált anyagot tartalmazó közegben végezzük, a vizsgálat befejezéséig (30 nap). A vizsgált anyag koncentrációját a táblázatban megadott értéken tartjuk. A tápközeg 10 naponkénti cseréje során az előző tápközeggel azonos koncentrációjú tápközeget alkalmazunk.
1-1. táblázat
Élősejtszám Élősejtszázalék Vírus antigén pozitív
Vizsgált anyag (•104 sejt/ml) (%) sejtszázalék (%)
(OFLOX) 4 7 10 20 30 4 7 10 20 30 4 7 10 20 30
(pg/ml) nap múlva nap múlva nap múlva
napos adagolás
10 260 63 280 310 320 94 73 85 92 95 74 63 40 14 3
5 250 60 170 320 330 93 59 77 86 97 82 50 33 5 4
2,5 260 58 83 300 300 96 67 67 95 97 80 67 49 4 6
1 260 43 13 34 10 96 53 21 87 37 88 80 77 16 UN
Folyamatos adagolás
10 280 55 130 290 390 95 66 87 92 95 78 72 43 9 6
5 340 58 160 300 290 98 64 87 95 94 75 76 40 11 2
2,5 260 59 110 220 360 94 64 81 94 97 83 62 38 17 10
1 300 39 46 15 11 94 55 42 75 33 82 78 85 UN UN
0 300 46 36 2 0 95 59 45 5 0 78 >90 87 UN UN
UN: nem határozható meg sok sejttörmelék jelenléte miatt.
HU 205717 Β
1-2. táblázat
Vizsgált anyag Élősejtszám. (•104 sejt/ml) 4 7 10 20 30 Élősejtszázalék (%) 4 7 10 20 30 Vírus antigén pozitív sejtszázalék (%) 4 7 10 20 30
(pg/ml) nap múlva nap múlva nap múlva
ma 10 180 61 260 310 330 88 74 93 91 94 82 75 26 18 6
1 240 37 19 20 14 92 57 30 78 40 72 65 30 20 UN
IUblO 190 62 240 320 300 89 70 83 92 94 80 50 40 13 4
1 220 53 19 25 14 89 75 27 81 36 88 62 UN UN UN
HIclO 200 51 250 340 320 92 67 93 93 95 80 47 9 9 3
1 220 46 28 10 10 87 60 33 55 32 82 70 UN UN UN
mdio 190 60 280 290 300 88 67 91 95 94 78 50 25 11 4
1 250 50 24 12 9 91 62 28 60 31 72 70 UN UN UN
kontroll 0 270 47 20 7 0 92 55 31 9 0 81 80 UN UN UN
IHa: (±)-9-fluor-3-metil-10-(4-etil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav IHb: (±)-9-fluor-3-metil-10-(4-n-propil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav lUc: (±)-9-fIuor-3-metil-10-(4-n-butil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav üld: (±)-9-fluor-3-metil-10-(4-izopropil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav UN: nem határozható meg sok sejttönnelék jelenléte miatt.
1-3. táblázat
Élősejtszám Élősejtszázalék Vírus antigén pozitív
Vizsgált anyag (•104 sejt/ml) (%) sejtszázalék (%)
DR-3355 4 7 10 20 30 4 7 10 20 30 4 7 10 20 30
(pg/ml) nap múlva nap múlva nap múlva
napos adagolás
10 170 50 280 230 320 92 68 94 85 92 88 57 31 19 <1
5 190 78 320 190 360 91 76 95 87 92 90 59 33 36 2
2,5 190 76 280 230 130 94 80 92 87 83 88 53 44 30 10
1 220 71 54 3 68 95 70 61 20 98 91 61 56 UN 16
Folyamatos adagolás
10 160 43 220 260 260 91 75 92 87 83 89 55 31 21 4
5 160 51 260 320 210 89· 66 95 89 75 87 53 37 29 4
2,5 210 53 290 390 270 94 68 94 95 88 87 51 25 35 11
1 190 65 110 11 360 94 69 61 50 98 88 52 43 UN 15
0 180 48 27 4 0 92 66 38 4 0 89 75 UN UN UN
UN: nem határozható meg sok sejttörmelék jelenléte miatt.
1-4. táblázat
Élősejtszám Élősejtszázalék Vírus antigén pozitív
Vizsgált anyag (•104 sejt/ml) (%) sejtszázalék (%)
NFLX 4 7 10 20 30 4 7 10 20 30 4 7 10 20 30
(pg/ml) nap múlva nap múlva nap múlva
10 180 60 250 3'70 400 92 71 91 97 94 92 63 50 4 <1
5 230 84 86 28 330 94 67 61 81 95 83 65 UN UN <1
2,5 240 59 40 2 70 94 67 47 33 96 93 55 UN UN <1
1 230 52 26 0 0 94 59 30 0 0 88 75 UN UN NT
0 188 52 32 1 0 95 58 43 14 0 87 78 UN UN NT
NFLX: norfloxacin
UN: nem határozható meg sok sejttörmelék jelenléte miatt NT: vizsgálat nem történt
HU 205 717 Β
1-5. táblázat
Vizsgált anyag Élősejtszám (•104 sejt/ml) 4 7 10 20 30 Élősejtszázalék (%) 4 7 10 20 30 Vírus antigén pozitív sejtszázalék (%) 4 7 10 20 30
(pg/ml) nap múlva nap múlva nap múlva
CPFX
10 180 65 250 300 330 91 77 92 96 95 88 57 27 10 <1
5 220 76 310 280 320 97 75 92 95 92 92 67 29 4 <1
2,5 200 98 320 220 360 95 77 85 95 97 87 60 31 3 <1
• 1 220 86 52 8 33 84 73 53 53 92 83 62 37 33 NT
ENX 10 140 52 150 178 379 97 61 91 96 94 88 68 30 5 <1
5 210 58 78 11 310 98 60 62 11 98 93 68 UN UN <1
2,5 240 67 30 1 2 95 68 35 13 67 90 65 UN UN NT
1 220 64 29 7 0 95 66 41 50 0 88 70 UN UN NT
0 194 66 32 1 0 93 68 42 17 0 88 73 UN UN NT
CPFX: ciprofloxacin-hidroklorid
ENX: enoxacin
UN: nem határozható meg sok sejttörmelék jelenléte miatt
NT: vizsgálat nem történt
1-6. táblázat
A jelű vegyület hatása HIV-l-gyel fertőzött CEM-sejtekre
Vizsgált anyag Élősejtszám Élősejtszázalék Vírus antigén pozitív
(A jelű vegyület) (•104 sejt/ml) (%) sejtszázalék (%)
(pg/ml) 4 8 12 4 8 12 4 8 12
nap múlva nap múlva nap múlva
0,5 34 246 368 93,1 90,9 83,9 74 94 43
0,2 38 215 115 89,4 87,0 40,2 84 70 92
0,1 45 89 28 93,7 75,6 19,5 80 77 100
0,05 34 104 22 91,9 77,3 18,7 82 82 100
0,02 40 66 9 88,9 67,3 9,6 81 78 100
0,01 43 53 5 90,4 59,6 5,7 82 75 100
0 42 44 5 90,2 48,9 6,2 78 87 100
A jelű vegyület: 7-{7-(S)-7-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il}-8-klór-6-fluor-l-[2-(S)-2-fluor-l-(R)ciklopropil]-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav
1-7. táblázat
B jelű vegyület hatása HIV-l-gyel fertőzött CEM-sejtekre
Vizsgált anyag (B jelű vegyület) (pg/ml) Élősejtszám (•104 sejt/ml) Élősejtszázalék Vírus antigén pozitív sejtszázalék (%) 4 8 12 nap múlva
4 na] (%) 8 p múlv 12 a
4 8 nap múl 12 va
0 24 .35 11 88,7 46,3 10,3 18 79 82
0,2 27 57 280 94,6 62,4 83,0 25 75 47
0,5 28 59 275 94,9 57,8 83,2 24 85 49
1 26 65 286 94,5 64,0 81,5 18 82 49
2 21 45 225 97,6 61,0 82,3 26 74 55
5 19 29 172 88,1 56,4 84,1 19 79 41
B jelű vegyület: 7-{7-(S)-7-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il}-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-4-oxo1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav
HU 205717 Β
Noha a jelen találmányt részletesen ismertettük, és hivatkoztunk speciális megvalósításaira, azok számára, akik e szakterületen járatosak nyilvánvaló, hogy különböző változtatásokat és módosításokat eszközölhetnek anélkül, hogy a találmány szellemétől és tárgykörétől eltérnének.

Claims (6)

1. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (1) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport vagy monofluor-ciklopropil-csoport,
R7 jelentése piperazinocsoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-piperazino-csoport vagy 7-amino-5-azaspiro[2.4]heptán-5-il-csoport,
Q jelentése =N- vagy “C(R8)-csoport, amelyben R8 jelentése hidrogén- vagy klóratom, vagy R8 és R1 együtt -0-CH2-CH(CH3)-csoportot képezhetés/vagy sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerészetben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve humán immunelégtelenség vírus elleni gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.07.24.)
2. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - a képletben R7 jelentése N-(l-4 szénatomos alkil)-piperazino-csoport, 30
Q jelentése -C(R8)-csoport, és R8 és R1 együtt -O-CH2-CH(CH3)-csoportot képez és/vagy sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon 5 előállított hatóanyagot a gyógyszerészetben szokásos hordozó-és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve humán immunelégtelenség vírus elleni gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.04.28.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 10 hogy hatóanyagként 7-{7-(S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptán-5-il}-8-klór-6-fIuor-l-[2-(S)-2-fluorl-(R)-ciklopropil]-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.07.24.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 15 hogy hatóanyagként 7-{7-(S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptán-5-il}-8-klór-l-ciklopropií-6-fIuor-4oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.07.24.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, 20 hogy hatóanyagként ofloxacint, ennek 3S formáját, ciprofloxacin-hidrokloridot, enoxacint, norfloxacint, vagy levofloxacint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.07.24.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-[425 (1-4 szénatomos alkil)-l-piperazinil]-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]-benzoxazin- 6-karbonsavat vagy sóját vagy hidrátját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.04.28.)
HU895654A 1989-04-28 1989-11-02 Process for producing pharmaceutical composition against human immunodeficiency, comprising pyridionecarboxylic acid derivative HU205717B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11080089 1989-04-28
JP19106289 1989-07-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895654D0 HU895654D0 (en) 1990-01-28
HUT53523A HUT53523A (en) 1990-11-28
HU205717B true HU205717B (en) 1992-06-29

Family

ID=26450330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895654A HU205717B (en) 1989-04-28 1989-11-02 Process for producing pharmaceutical composition against human immunodeficiency, comprising pyridionecarboxylic acid derivative

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0394553B1 (hu)
KR (1) KR900015733A (hu)
AT (1) ATE123945T1 (hu)
AU (1) AU638421B2 (hu)
CA (1) CA2002137A1 (hu)
DE (1) DE68923169T2 (hu)
DK (1) DK545889A (hu)
ES (1) ES2076190T3 (hu)
HU (1) HU205717B (hu)
IE (1) IE69269B1 (hu)
IL (1) IL92187A (hu)
NZ (1) NZ231246A (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2053926A1 (en) * 1989-04-28 1990-10-29 Genkichi Ohta Anti-hiv agent
US5308854A (en) * 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
JPH05117150A (ja) * 1991-10-25 1993-05-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5519021A (en) * 1992-08-07 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
CA2152828A1 (en) * 1993-03-16 1994-07-07 Shin-Ichi Uesato 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
CZ12097A3 (en) * 1994-07-18 1997-09-17 Ube Industries Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
UA72207C2 (uk) * 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6664267B1 (en) 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
EP1660495B1 (en) 2003-09-04 2007-07-11 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
FR2928150A1 (fr) 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
EP2145891A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60202822A (ja) * 1984-03-28 1985-10-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗ウイルス薬
DE3420116A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Immunstimulierende mittel
CA2053926A1 (en) * 1989-04-28 1990-10-29 Genkichi Ohta Anti-hiv agent

Also Published As

Publication number Publication date
AU638421B2 (en) 1993-07-01
IE893528L (en) 1990-10-28
IL92187A (en) 1994-08-26
ATE123945T1 (de) 1995-07-15
NZ231246A (en) 1997-06-24
ES2076190T3 (es) 1995-11-01
IL92187A0 (en) 1990-07-26
DE68923169D1 (de) 1995-07-27
HUT53523A (en) 1990-11-28
DK545889D0 (da) 1989-11-02
EP0394553A2 (en) 1990-10-31
DE68923169T2 (de) 1995-10-26
HU895654D0 (en) 1990-01-28
KR900015733A (ko) 1990-11-10
CA2002137A1 (en) 1990-10-28
EP0394553B1 (en) 1995-06-21
AU4434189A (en) 1990-11-01
EP0394553A3 (en) 1992-12-09
IE69269B1 (en) 1996-08-21
DK545889A (da) 1989-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205717B (en) Process for producing pharmaceutical composition against human immunodeficiency, comprising pyridionecarboxylic acid derivative
US5021409A (en) Antiviral cyclic polyamines
US6001826A (en) Chemical compounds
US6699989B1 (en) Antiviral and antimicrobial guanidine or biguanidine derivatives
ZA200205027B (en) Use of chemotherapeutic agents.
JP2001503411A (ja) 抗生物質耐性感染症の処置のための化合物、組成物および方法
US20140073631A1 (en) Antiviral and antimicrobial compounds
HU198840B (en) Process for producing premixes with antibacterial effect, mixable into the drinking water of poultry
HU194735B (en) Process for preparing hydro-basic pharmaceutical compositions containing quinolone-carboxylic acide derivatives
EP0470252A1 (en) Anti-hiv drug
JPH0363276A (ja) 新規な５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ジピリド〔３，２―ｂ：２′，３′―ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン―６―オンおよび該化合物を含有するＡＩＤＳの予防および治療用医薬組成物
JPH0236597B2 (hu)
Ball Long-term use of quinolones and their safety
HU207947B (en) Process for producing antipneumocistosistic pharmaceutical compositions containingfluoro-quinolone derivatives
EP0181521A1 (en) Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
CA2195036A1 (en) Bacteriocidal, antibacterial and bacteriostatic composition
AU2016234411A1 (en) Respiratory infection treating agent
RU2044544C1 (ru) Композиция против вируса иммунодефицита человека
EP1652525A1 (en) Anti-coronavirus drug
US4670440A (en) Medicinal norfloxacin salts
JPH03218383A (ja) 光学活性キノリンカルボン酸誘導体
JPH03163020A (ja) ピリド［２，３‐ｂ］［１，４］ベンズオキサゼピン（およびチアゼピン）‐６（５Ｈ）‐オンおよび‐チオン並びに該化合物を含有するＡＩＤＳの予防および治療用医薬組成物
WO1986006630A1 (en) Use of quinolone derivatives for the treatment of mycoplasmal pneumonia in pigs
DAY et al. 2, 6-dimethoxyphenol penicillin in infants and children: Preliminary studies
HUT67679A (en) Novel fluorinated quinolones, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee