HU204711B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising gamma-interferon and suitable for treating cancer of ovary - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions comprising gamma-interferon and suitable for treating cancer of ovary Download PDF

Info

Publication number
HU204711B
HU204711B HU90202A HU20290A HU204711B HU 204711 B HU204711 B HU 204711B HU 90202 A HU90202 A HU 90202A HU 20290 A HU20290 A HU 20290A HU 204711 B HU204711 B HU 204711B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
interferon
gamma
pharmaceutical compositions
ovary
treating cancer
Prior art date
Application number
HU90202A
Other languages
English (en)
Other versions
HU900202D0 (en
HUT54302A (en
Inventor
Maud Brandely
Danielle Lando
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9378406&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU204711(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU900202D0 publication Critical patent/HU900202D0/hu
Publication of HUT54302A publication Critical patent/HUT54302A/hu
Publication of HU204711B publication Critical patent/HU204711B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás petefészekrák kezelésére szolgáló, gamma-interferont tartalmazó új gyógyszerkészítmények előállítására.
A gamma-interferon antiviiális és vírusszaporodást gátló tulajdonságain kívül jelentős immunomodulátor hatással is rendelkezik, és ez megkülönbözteti az a- és a β-interferontól. Stimulálja a fagocitasejteket, és ez lehetővé teszi bizonyos daganatos sejtek lebomlását Több kutató is vizsgálta már a gamma-interferon toleranciát terminális stádiumban lévő rákos betegeknél, azonban ezeknek a rákoknak a javulását nem tudták megfigyelni. Például Vadhan-Raj S. és munkatársai: J. din. Oncol. 4(2), 137-146 (1986) intravénásán és intramuszkulárisan adagoltak 2xl07 U/mg fajlagos aktivitású rekombináns gamma-interferont Rákos betegeik között petefészekrákban szenvedő nem volt Számottevő javulást nem észleltek. Van Dér Burg M. és munkatársai: J. Bioi. Resp. Mód. 4, 264-272 (1985) intravénásán adagoltak 3xl07 U/mg fajlagos aktivitású rekombináns gamma-interferont 20 betegnek, akikből kettő petefészekrákban szenvedett A betegség súlyosbodását figyelték meg.
A WO 87/05518 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetik a gamma-interferon in vitro hatékonyságát különféle friss emberi rákos sejtekre, többek között a petefészek rákos sejttelepeire. A vizsgálatot Hamburger és munkatársai írták le, és „Humán Tumor Cloning Assay (HTCA)” néven vált ismertté. A vizsgálat alapján a peíefészekrák-sejttelepek mindössze 30%-a reagál az alkalmazott gamma-interferonra, amelynek sem a fajlagos aktivitását, sem az eredetét nemközlik. Az in vitro eredményekből következtetéseket kívánnak levonni arra vonatkozólag, hogy in vivő a betegek reagálnak vagy sem a gamma-interferon-adagolásra. Megállapítják, hogy az in vitro eredményekből következtetések vonhatók le ezzel kapcsolatban. Ezen megfigyelések következtében számos klinikai vizsgálatot végeztek, különösen petefészekrákban szenvedő betegeken. A gamma-interferon ín vivő hatását azonban nem sikerült megfigyelni sem intravénás adagolás- sál [WelanderC. E. és munkatársai: Am. J. Clin. Öncol. 77(4), 465-469, (1988) 2,7xl04U/mg fajlagos aktivitású gamma-interferont adagoltak intravénásán petefészekrákban szenvedő betegeknek, azonban 14 betegből mindössze négyen reagáltak és ezeknél a betegeknél ‘ sem lehetett bizonyítani a hatékonyságot], seminíraperitoneális adagolással. D’Acquisto R. és munkatársai:
I. Clin. Oncol. 6, 689-695, (1988) 2xl06 U/mg fajlagos aktivitású rekombináns gamma-interferont adagoltak intraperitoneálisan különböző dózisokban legfel- £ jebb 24 hétig. Semmilyen objektív reakciót nem tudtak megfigyelni a 24 értékelhető betegnél. Lásd a 694. oldalon 2. oszlopban. A szerzők az eredményekből azt a következtetés vonják le, hogy az objektív reakció hiánya az alkalmazott legnagyobb dózisoknál tapasz- £ talhaíő toxicitás, valamint a várható költségek miatt nem látszik kívánatosnak a dózis további növelése. A jövőben a gamma-interferon és más rákellenes szerek kombinált kipróbálása látszik kívánatosnak.
Általánosan elfogadottá vált az a nézet, hogy a gam- 6 ma-interferon rákellenes hatása csak egyéb gyógyhatású anyagokkal együtt történő adagolása esetén figyelhető meg, Saito T. és munkatársai: Cancer Chemother. Pharmacol., 19,233-239, (1989) például in vitro vizs5 gálatban 2,8xl07 U/mg fajlagos aktivitású gamma-interferon hatását vizsgálták önmagában és más citotoxikus szerekkel együtt. A kísérleteikből azt a következtetést vonják le, hogy az in vitro vizsgálat különösen abból a szempontból értékes, hogy ennek alapján ki lehet választani azokat a betegeket, akik a rákellenes szerekre ín vivő valószínűleg nem reagálnak. Ugyanakkor kevéssé tartják valószínűnek, hogy a gamma-interferon önmagában alkalmas lenne petefészekrák kezelésére. Vizsgálataikat a fentebb már említett HTCA
Í5 eljárással végezték.
Összefoglalva elmondhatjuk, hogy a szakirodalmi publikációkból a gamma-interferon hatástalansága derül ki klinikai vizsgálatok alapján, mind 2,4xl07 U/mg fajlagos aktivitásnál nagyobb fajlagos aktivitású inter!0 férőn adagolásakor intravénás úton, mind 2xl06 U/mg fajlagos aktivitású interferon adagolása esetén intraperitoneális úton. Ugyancsak nem várható a hatékonyság az in vitro kísérletek alapján. A szakirodalomból következik, hogy a gamma-interferont rákellenes kezelésre 5 más rákellenes hatóanyagokkal kombinálva lehet használni.
Találmányunk azon a meglepő felismerésen alapul, hogy a fentiekkel ellentétben intraperitoneálisan adagolt, legalább IxlO7 U/mg fajlagos aktivitású gamma0 interferonok hatnak a petefészekrákra.
A találmány szerint egy ismert módon előállított rekombináns polipeptidből, amelynek humán gammainterferon hatása van, gyógyászati készítményt állítunk elő, amely intraperitoneálisan perfúzióval adagolható, és amellyel a petefészekrák hatékonyan kezelhető. Az „ismert módon előállított” kifejezés a találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokat öleli fel. A találmány szerint felhasznált polipeptid olyan termék, amelynek fajlagos hatása legalább IxlO7 U/mg. Az ) eredményeink ellentmondanak a D’Acquisto R. által publikált eredményeknek, amely szerint a rekombináns gamma-interferon intraperitoneálisan perfúzióval adagolva nem hatékony a makacs petefészekrákok kezelésében. A találmányunkban ismertetjük a humán gam> ma-interferon alkalmazását egy olyan kezelésben, amelynek a hatékonyságára jellemző egy 58%-os reagálás, intraperitoneális adagolás esetén perfúzióval olyan petefészekrákban szenvedő betegeknél, akiknek kimetszéses műtét és kemoterápiás kezelés után vissza1 maradó tumoros sérüléseik vannak. A találmány szerint alkalmazott rekombináns termékek fajlagos aktivitása legalább IxlO7 U/mg a hagyományos módszerrel meghatározva úgy, hogy mérjük az antivirális aktivitást összehasonlítva egy NIH etalonnal a hólyagos szájgyulladás vámsával fertőzött Wish humán sejteken, és így hatékony dózist lehet adagolni, amely alacsonyabb a mg-termékben kifejezett legnagyobb tolerált dózisnál, A találmány szerint tehát olyan rekombináns polipeptideket használunk, amelyeknek gamma-interferon típusú hatásuk van, és amelyek igen nagy tisztaságnak.
HU 204 711 B
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények előnyösen egy rekombináns humán gamma-interferont tartalmaznak, vagyis olyat, amelyet a rekombináns ADN technológiával állítunk elő, például Gray és munkatársai módszerével, amelyet a Natúré, 295, 503— 508 (1982) irodalmi helyen írt le, vagy amely a 77 670 számú európai szabadalmi leírásból ismert, vagy ezen termékek alléljait vagy származékait tartalmazzák, például a 161 504 számú európai szabadalmi leírás szerint Ezután ismert tisztítási eljárásokat alkalmazunk [1. Kung és munkatársai: Methods in Enzymology 119, 204-210 (1986)], amelyekkel a nagy tisztaságú termékek előállíthatók. A gamma-interferont egy E. coli törzsből állítjuk elő, amely 143 a természetes gammainterferon szekvenciának megfelelő aminosavat tartalmaz, plusz egy N-terminális metionint.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményt, amely humán gamma-interferon típusú hatással rendelkező rekombináns polipeptidet, előnyösen gamma-interferont tartalmaz, 10-50xl06 U/m2, előnyösen 20xl06 U/m2 dózisban adagoljuk injekcióval.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményt, amely az alkalmazott polipeptidet, előnyösen a gamma-interferont tartalmazza, ismételten kell adagolni legalább a hét két egymást nem követő napján, legalább két hónapon keresztül, még előnyösebben háromhónapig.
Az alkalmazott dózis, az injekció gyakorisága és a kezelés időtartama a beteg állapotának a függvénye. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény, amely az alkalmazott humán gamma-interferon típusú hatással rendelkező rekombináns polipeptidet, előnyösen a gamma-interferont tartalmazza, előnyösen liofilizált 0,2-1 mg hatóanyagot tartalmazó dózisflakonokban, amelyet desztillált vízben oldunk fel injektálás előtt A kapott oldatot azonnal hígítjuk egy olyan oldattal, amely biztosítja a hatóanyag injektálás alatti stabilitását például 0,9 tömeg%-os nátrium-klorid oldattal.
A következőkben a találmányunkat példával is illusztráljuk.
Intraperitoneális injektálásra való készítményt állítunk elő a következő összetétellel:
gamma-interferon 1 mg vivőanyag 50 mg steril víz 4,1 ml
0,9 tömeg%-os nátrium-klorid oldat 250 ml.
Kung, H-F és munkatársai által a Methods of Enzymology 119,204-210 (1986) irodalmi helyen leírt eljárással előállított és tisztított gamma-interferont alkalmazunk, amelynek fajlagos hatása 2xl07 U/mg, a dózis 20xl06 U/m2, az injektálás gyakorisága hetenként kétszer, és az adagolás időtartama 4 hónap. Ez összesen azt jelenti, hogy 72xl06 U/m2 és 36 mg/m2 gamma-interferont adagolunk összesen intraperitoneálisan a betegnek.
A következő eredmények illusztrálják a találmányunkat
A vizsgálatot olyan betegeken végeztük, akiknek különböző méretű, a mikroszkopikustól a több mint 20 mm-es nagyságig visszamaradó tumoros sérüléseik voltak sebészi kimetszés és kemoterápiás kezelés után, amelynek hatékonyságát a teljes gyógyuláshoz viszonyítva 20%-ra becsültük egy második műtétkor elvégzett szövettani vizsgálat alapján.
A találmány szerint előállított gamma-interferon tartalmú készítményeket hetenként kétszer 2-4 hónapig injekcióval adagoljuk 20-106 U/m2, vagyis 1 mg/m2 dózisban intraperitoneálisan ambuláns kezelésen.
A fent ismertetett készítményt alkalmazzuk, amely 1 mg hatóanyagot tartalmaz, és amelyet egy 2 órát meg nem haladó időtartamig perfúzióval juttatunk a betegbe, miután előzetes dialízis folyadékot adagoltunk perfúzióval a beteg állapota függvényében 1-2 liter mennyiségben. A dialízis folyadék DianéalR 137, amely 1,36 tömeg% glükózt tartalmaz, és a TRAVENOL terméke.
A betegek reagálását laparotómiával a korábban megtámadott helyekből vett biopsziák és a véletlenül vett biopsziák makroszkopikus és szövettani vizsgálatával határoztuk meg.
betegen végezve a vizsgálatot a következő reakciókat kaptuk.
Páciens A sérülés mérete A kezelés időtartama hónapban Reakció ()
201 >20 4 S
301 mikro 3 - P
503 mikro 4 RC
801 <5 4 P
803 <20 3 RP
1001 >20 4 S
1002 <20 3 RC
1004 <5 2,5 RC
1101 mikro 4 RC
1102 mikro 4 P
HU 204711 Β
Páciens A sérülés mérete A kezelés időtartama hónapban Reakció (*)
1901 mikro 4 RP
1902 mikro 4 ' RP
Megjegyzés:
(*)= S: stabilizáció
P: progresszió RC: teljes reakció RP: részleges reakció.
Az eredmények azt mutatják, hogy négy esetben teljes gyógyulás következett be, és három esetben részleges gyógyulás, vagyis a reagálás aránya 58 %-os.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként IxlO7 U/mg fajlagos akfivitású humán gamma-interferon hatású rekombináns polipeptidet tartalmazó intraperitoneális perfúzióval történő adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az önmagában ismert módon előállított hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivő- vagy hordozóanyaggal és adott esetben egyéb segédanyaggal össze15 keveqűk és a keveréket petefészekrák gyógyítására szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polipeptidként gamma-interferont alkalmazunk.
HU90202A 1989-02-02 1990-01-19 Process for producing pharmaceutical compositions comprising gamma-interferon and suitable for treating cancer of ovary HU204711B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8901346A FR2644067B1 (fr) 1989-02-02 1989-02-02 Utilisation de certains interferons gamma pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees au traitement du cancer de l'ovaire par voie intraperitoneale

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900202D0 HU900202D0 (en) 1990-03-28
HUT54302A HUT54302A (en) 1991-02-28
HU204711B true HU204711B (en) 1992-02-28

Family

ID=9378406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90202A HU204711B (en) 1989-02-02 1990-01-19 Process for producing pharmaceutical compositions comprising gamma-interferon and suitable for treating cancer of ovary

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0381584B1 (hu)
JP (1) JPH0772137B2 (hu)
KR (1) KR100203316B1 (hu)
AT (1) ATE99954T1 (hu)
AU (1) AU632528B2 (hu)
CA (1) CA2009106A1 (hu)
DE (1) DE69005837T2 (hu)
DK (1) DK0381584T3 (hu)
FR (1) FR2644067B1 (hu)
HU (1) HU204711B (hu)
OA (1) OA09191A (hu)
ZA (1) ZA90671B (hu)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL76591A0 (en) * 1984-10-05 1986-02-28 Bioferon Biochem Substanz Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof
JPH01501792A (ja) * 1986-03-17 1989-06-22 シェリング・コーポレーション γ型インターフェロンによる癌の治療

Also Published As

Publication number Publication date
ZA90671B (en) 1991-04-24
FR2644067A1 (fr) 1990-09-14
JPH02235818A (ja) 1990-09-18
JPH0772137B2 (ja) 1995-08-02
EP0381584B1 (fr) 1994-01-12
HU900202D0 (en) 1990-03-28
HUT54302A (en) 1991-02-28
KR900012628A (ko) 1990-09-01
DE69005837T2 (de) 1994-05-11
KR100203316B1 (ko) 1999-06-15
FR2644067B1 (fr) 1993-02-05
AU632528B2 (en) 1993-01-07
AU4895390A (en) 1990-08-09
ATE99954T1 (de) 1994-01-15
CA2009106A1 (fr) 1990-08-02
DK0381584T3 (da) 1994-02-14
EP0381584A3 (fr) 1991-11-06
DE69005837D1 (de) 1994-02-24
OA09191A (fr) 1992-06-30
EP0381584A2 (fr) 1990-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69333321T3 (de) Verwendung eines Consensus-Interferons zur Reduzierung der Nebeneffekte in der Interferon Behandlung von viralen Hepatiten.
DE60216458T2 (de) Verfahren zum auslösen einer anhaltenden immunreaktion
US6720011B1 (en) Injectable composition for cancer treatment
EP3064215A1 (en) Method for treatment of demyelinating central nervous system disease
JP2704546B2 (ja) Ａｔｌｌ治療用吸入剤
CN1064018A (zh) 治疗细胞增殖紊乱所用组合物的制备方法
HU207229B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing gm-csf for treating leukocyte disfunction
JPS6089434A (ja) ガンマ・インタ−フエロンおよびリンパ性毒素を含有する複合剤
HU223903B1 (hu) Lizozim dimerek új alkalmazása
US5268169A (en) Treatment method of ovarian cancer using interferon gamma
JP2784401B2 (ja) 慢性骨髄性白血病の治療方法
HU204711B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising gamma-interferon and suitable for treating cancer of ovary
JP5291290B2 (ja) 化学療法を受けている癌患者の治療方法
KR960014097B1 (ko) 거대세포바이러스 망막염과 관련된 징후들을 치료하기 위한 조성물
JPH06340549A (ja) ネコの呼吸器疾患治療剤とその治療剤を用いる治療方法
EP0344643B1 (en) Antiviral pharmaceutical composition
KR20000011960A (ko) 에이치티엘브이-1관련질환의경구투여용치료및/또는예방제
Grabner et al. Antiviral effects of highly purified bacteria-derived human leukocyte interferons (subtypes A and D) and a human fibroblast interferon against herpes virus infection of the rabbit eye
CN114028544B (zh) 一种动员淋巴瘤和骨髓瘤干细胞的药物组合物
KR0169975B1 (ko) 감마 인터페론 활성을 갖는 폴리펩티드를 함유하는 원발성 흉막암 치료용 제약 조성물
WO1993000921A1 (fr) Remede a l&#39;osteoporose
JPH07101877A (ja) 血小板減少症治療剤
CN1116951A (zh) 口服给药的重组人α干扰素组合物
JPH0429936A (ja) 悪性脳腫瘍治療用医薬組成物
WO1991016916A1 (en) Antineoplastic agent

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee