HU204509B - Process for producing carboxamides and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új heterociklusos alifás kaiboxamid-származékok, pontosabban acetamid-, propionamid.-, propénamid.-, buíiramid- és peníánamidszánnazékok előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek a „leukotriének” gyűjtőnéven is- 5 mert arachidonsav-metabolitok egy vagy több képviselőjének hatásait gátolják, azaz leukotrién-antagonísta hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően az új vegyületek a leukotriének hatásaira visszavezethető megbetegedések, például allergiás betegségek (így asztma), 10 gyulladásos megbetegedések és endotoxikus vagy traumás sokkos állapotok kezelésére alkalmazhatók. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A179619 Al sz. közzétett európai szabadalmi beje- 15 leütés a benzamid-gyűrűn aminocsoportot hordozó indol-, indazol- és indolin-vegyűletek N-acilezett származékait ismerteti. Ezek a vegyületek Ieukotrién-antagonista hatással rendelkeznek. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a gyűrűrendszer benzolgyűrűjén ali- 20 fás karboxamido-csoporttal szubsztituált egyes indolés indazol-vegyületek jelentős leukotrién-antagonista aktivitást fejtenek ki.

A találmány szerint az © általános képletű vegyületeket és azok sóit - elsősorban gyógyászatilag alkal- 25 mázható sóit- állítjuk elő - a képletben a >Z-Y-X< csoport >C=CH-N<, >N-CH=C<, >C=N-N< vagy >N-N=C< csoportot jelenti és a > jelölés azt jelenti, hogy az adott atom két vegyértéke két különböző atomhoz kapcsolódik, 30

R¹ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ugyanakkor

R² hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkilcsoportot, 36 szénatomos cikloalkilcsoportot, (3-6 szénatomos)cikIoalkil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot 35 vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel, vagy

R¹ és R² kőzbezárt niírogénatommal együtt morfolinocsoportot vagy egy nitrogénatomot és 25 szénatomot tartalmazó 3-6 tagú telített 40 gyűrűs csoportot alkot

M jelentése-CH₂-,-CR⁵R⁵-CH2,-CR⁵=CH-, -CR⁵R⁵-CH2-CH₂-, -CR⁵R⁶-CH=CH-, -CR⁵R^öCH2-CH2-CH2- vagy CR^SR⁶-CH2-CH=CHképletű csoport, amelyekben R^s és R⁶ egymás- 45 tói függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy R⁵ hidrogénatomot és ugyanakkor R^fi etil-, propil- vagy izopropilcsoportot jelent,

R⁹ jelentése hidrogénatom, adott esetben egy kettős 50 kötést tartalmazó és adott esetben (1-4 szénatomos alkoxi)-kaibonil- vagy -CONR⁷R⁸ csoporttal szubsztituált 5 szénatomos alkilcsoport, és az utóbbi képletben

R⁷ és R⁸1-4 szénatomos alkilcsoportotjelent, vagy 55 R⁷ és R⁸ a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino vagy morfolinocsoportot alkot, R¹⁰karboxilcsoportot vagy -C0NHS0₂R¹² általános képletű csoportot jelent, amelyben R¹² 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogén- 60 atommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel, és R^u 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent Az © általános képiéin vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában képződhetnek. Az © általános képletű vegyületek egyes képviselői - például a kettős kötést tartalmazó származékok—a kettős kötéshez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyított helyzetétől függően sztereoizomereket (így Z- és E-izomereket) képezhetnek. Az © általános képletű vegyületek közül egyesek több tautomer módosulat formájában létezhetnek, míg az © általános képletű vegyületek egyes képviselői polimorf módosulatokat alkothatnak. Oltalmi igényünk az © általános képletű vegyületek összes lehetséges izomerjének, izomer-elegyének, tautomer és polimorf módosulatának előállítására kiterjed, amennyiben azok leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek. Az optikailag aktív izomereket ismert módon (például a racemátok rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával) állíthatjuk elő, és a sztereoizomereket ismert módszerekkel (például az izomer-elegy kromatografálásával) különíthetjük el. Az egyedi © általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatását ismert farmakológiai módszerekkel, például a későbbiekben ismertetendő vizsgálatokkal határozhatjuk meg. Amennyiben az © általános képletű vegyületekben az alifás karboxamído-szubsztííuensben lévő M csoport királis centrumot tartalmaz, a közbenső termékként képződő alifás karbonsav-származékot iezolválhatjuk.

Az általános „alkil-”, „alkilén-”, „alkenilén-” stb. megjelöléseken egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értünk. A konkrét csoportok megnevezésekor külön utalunk a láncelágazásra; így például a „propil” megjelölésen csak az η-propil-csoportot értjük, és az elágazó láncú propilcsoportot izopropil-csoportnak nevezzük. A „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jődatomokat értünk.

Az © általános képletű vegyületek kémiai szerkezetük alapján több alcsoportba sorolhatók. Az (I) általános képletű vegyületek ilyen alcsoportjait képezik az (Ja), (Ib), (Te) és (Td) általános képletű származékok, amelyek közül különösen előnyösek az (Ja) és (Ib) általános képletű vegyületek.

Az © általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői közül a következőket soroljuk fel:

3- metoxi-N[(2-metil-fenil)-szulfonil]-4-(l-propil-5[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil)-benzamid, 3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-sznIfonil)-4-{l-metiI-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil)benzamid,

N-[(2-brőm-fenil)-szuIfoniI]-3-metoxi-4-{l-propil-5[2-(propiI-karbamoil)-propiI]-indoI-3-il-metiI)-benzamid,

N-[(2-klór-fenil)-szulfonil]-3-metoxi-4-(l-propil-5-[2(propil-karbamoil)-propil]-indol-3 -il-metil }-benzamid,

4- {l-izopropii-5[2-(propil-karbamoil)-prppiI]-indol-32

HU 204 509 Β il-raetil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamid,

3- metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-4-{l-propil-5[2-(propil-karbamoil)-butil]-indol-3-il-metil}-benzamid,

4- {5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil]-l-propil-indol-3il-metil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamid (kiemelkedően előnyös vegyület), 4-(5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil]-l-izopropil-indol-3-il-metil }-3-metoxi-N- [(2-metil-fenil)-szulfonil] benzamid,

3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-4-{l-propil-5[3-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil}-benzamid,

3- metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-4-(l-propil-5[4-pirrolidino-4-oxo-butil]-indol-3-il-metil}-benzamid,

4- (5-[3-(izopropil-karbamoil)-propil]-l-propil-indol3-il-metil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]benzamid, és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például fiziológiailag tolerálható kationokat szolgáltató bázisokkal képezett sók, így alkálifémsók (elsősorban nátrium- és káliumsók), alkáliföldfémsók (elsősorban kalcium- és magnéziumsók), alumíniumsók, ammóníumsók, valamint szerves bázisokkal, például trietil-aminnal, moifolinnal, piperidinnel vagy trietano-aminnal képezett sók lehetnek. A megfelelően bázikus (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat is képezhetnek, ezek közül példaként az erős savakkal, így sósavval, kénsavval és foszforsavval képezett sókat említjük meg.

Az (I) általános képletű vegyűleteket önmagukban ismert, a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmazott szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas módszereket az alábbiakban ismertetjük - a képletekben az általános jelölésekkel jelölt szubsztituensek az (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál közölteknek felelnek meg; az eltéréseket külön közöljük.

R¹⁰ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (III) általános képletű észtereket - a képletben Rh adott esetben acetoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil- vagy benzolcsoportot jelent - elbontjuk.

A (III) általános képletű vegyületekben Rh például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, acetoxi-metil-, metoximetil-, 2-metoxi-etil-, metil-tio-metil-, fenil- vagy benzilcsoportot jelenthet

A (III) általános képletű kiindulási anyagok egyes képviselői - például az Rh helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó származékok - önmaguk is rendelkeznek leukotrién-antagonista hatással, ami feltehetően azzal magyarázható, hogy az élő szervezetben a megfelelő karbonsavvá alakulnak. Oltalmi igényünk ezen vegyületek előállítására is kiterjed.

A (IH) általános képletű észtereket a szerves kémiából ismert és szokásosan alkalmazott módszerekkel bonthatjuk el. A védőcsopoitokat például savas vagy lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le; a reakciókörülményeket szükség esetén úgy választjuk meg, hogy a molekula hidrolízisre érzékeny egyéb csoportjai csak minimális mértékben károsodjanak. Az Rh helyén álló metilcsoportot ismert nukleofil demetilezési módszerekkel, például oldószer (így Ν,Ν-dimetil-propilénkarbamid) jelenlétében lítium-tio-etoxiddal végzett kezeléssel is eltávolíthatjuk. Egyes esetekben a védőcsoportot (például a terc-butil-csoportot) hőbontással is lehasíthatjuk; ekkor a (III) általános képletű vegyületeket adott esetben megfelelő oldószer vagy hígítószer (például difenil-éter) jelenlétében például 100-150°Con hőkezeljük. Más megoldás szerint az Rh helyén álló terc-butil-csoport lehasítása során a kiindulási anyagot trimetil-szilil-trifláttal, majd vízzel kezeljük. Egyes esetekben - például ha Rh benzilcsoportot jelent - a védőcsoportot hidrogenolízissel is lehasíthatjuk. Ekkor például úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagot megfelelő katalizátor, így hordozóra (rendszerint csontszénre) felvitt palládium vagy platina jelenlétében, atmoszferikus körüli nyomáson hidrogénezzük.

Egy előnyös módszer szerint a (III) általános képletű vegyűleteket úgy bontjuk el, hogy azokat vizes oldószer vagy hígítószer, például víz vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószer (így alkohol, glikol, keton vagy éter, például metanol, etanol, etilén-glikol, 2-metoxi-etanol, aceton, metil-etil-keton, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán) jelenlétében bázikus reagenssel, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy -karbonáttal (így lítium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal) kezeljük. A reakciót például 15-l00°C-on, célszerűen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel álló hőmérsékleteken végezzük. Ekkor az (I) általános képletű, R¹⁰ helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyűleteket a hidrolízishez használt bázissal képezett só formájában kapjuk. A sót közvetlenül elkülöníthetjük, vagy ismert módon, például megfelelő erős savval (így sósavval vagy kénsavval) kezelve szabad karbonsavvá alakíthatjuk.

A fentiek szerint előállított, R¹⁰ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket kívánt esetben más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek továbbalakítására alkalmas módszereket az alábbiakban ismertetjük.

(i) R¹⁰ helyén -CONHSO2R¹² általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R¹⁰ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket [a továbbiakban (I) általános képletű karbonsavakat] vízelvonószer jelenlétében R¹²SO2NH₂ általános képletű szulfonamid-származékokkal reagáltatjuk, vagy (I) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékait R¹²SO₂NH₂ általános képletű szulfonamidokkal vagy azok sóival reagáltatjuk.

Eljárhatunk például úgy, hogy az (I) általános képle3

HU 204509 Β tű karbonsavat vízelvonószer, így diciklohexil-kaibodrimid vagy l-[3-(-dimetil-amino)-propil]-3-etilkaibodiimid (vagy az utóbbi vegyület hidrobromidja vagy hidrokloridja) és adott esetben szerves bázis, például 4-(dimetil-amrno)-piridin jelenlétében R^J2SO₂NH₂ általános képletű sznlfonamid-vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid jelenlétében, rendszerint 10-50°Con, célszerűen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezzük.

Más megoldás szerint az © általános képletű karbonsavak reakcióképes származékait (például a megfelelő savhalogenideket (így savkloridokat), savanhidrídeket vagy vegyes anhidrideket [így az (I) általános képletű karbonsav nátriumsójának és Ν,Ν-difenil-karbamoil-pnidínium-kloridnak a reagáltatásával kialakított vegyületet} az R¹² SO₂NH₂ általános képletű szulfonamidok alkálifémsőival (például lítium, kálium vagy nátriumsóival) reagáltatjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken, oldószer vagy hígítószer, így teírahidrofurán, NJV-dimetil-formamid vagy metilén-klorid jelenlétében végezzük.

(ii) Az R⁹ csoportban egy kettős kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek redukciójával a megfelelő, R⁹ helyén telített csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.

A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk. A reakciót megfelelő oldószer, így metanol, etanol, etil-acetát vagy tetrahidrofurán jelenlétében, szobahőmérsékleten, adott esetben egy mólekvivalens bázis, például kálium-hidroxid vagy trietil-amín jelenlétében hajtjuk végre.

(iii) Az R⁹ csoportban -CONR⁷R⁸ általános képletű szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, az R⁹ csoportban karboxil-szubsztituenst, reakciőképes származékká átalakított karboxil-szubsztítuenst vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket HNR⁷R⁸ általános képletű aminokkal reagáltatjuk.

Ha R¹⁰ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani ezzel a módszerrel, előnyösen olyan kiindulási anyagokat al- ‘ kalmazunk, amelyekben az R⁹ csoport (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, célszerűen metoxi-kaibonilvagy etoxi-karbonil-szubsztituenst hordoz.

Ha az R⁹ csoportban halogén-karbonil-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből in- £ dulunk ki, a reakcióelegyhez rendszerint bázist például trietil-amint N-metil-morfotinf piridint 2,6-Iutidint vagy 4-(dimetil-amino)-piridint is adunk. A reakciót előnyösen közömbös oldószer vagy hígítószer, például dildőr-metán, dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,2-di- £ metoxi-etán jelenlétében végezzük.

Ha az R⁹ csoportban karboxil-szubsztítuenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a reakcióelegyhez általában kondenzálószert például kaibodiimid-vegyületet [így diciklohexil-karbodiími- 60 det vagy l-(3-dimetiI-anrino-propíI)-3-metil-karbodiimidet vagy sóját] adunk. Kondenzálószerként 1,1’karbonil-diimidazolt is felhasználhatunk. A reakciót előnyösen megfelelő közömbös oldószer vagy hígítószerjelenlétében végezzük; oldó-, illetve hígítószerekként például az előző bekezdésben felsorolt folyadékokat használhatjuk.

Ha az R⁹ csoportban rövidszénláncú alkil-karbonilszubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyüle) tekből indulunk ki, a reakciót előnyösen kondenzálőszer és oldó- vagy hígítószer távollétében végezzük; a HNR⁷R⁸ általános képletű amint ebben az esetben célszerűen fölöslegben használjuk.

A reakciót rendszerint -20°C és 60°C közötti hői mérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezzük.

(iv) Az M szubsztituensben kettős kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek redukálásával M helyén telített csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. így például az M helyén -CR⁵R^á-CH2-csoporíot tartalmazó vegyületeket (R⁶ hidrogénatomot jelent) az M helyén -CR⁵=CH-csoportot tartalmazó vegyületek redukálásával állíthatjuk elő. Az M helyén -CR⁵R⁶-CH=CH-csoportot tartalmazó vegyületekből redukcióval M helyén -CR⁵R⁶-CH2CH₂-csoportot, írtig az M helyén -CR⁵R⁶-CH2CH=CH-csoportot tartalmazó vegyületekből redukcióval M helyén -CR^íR^<í-CH2CH₂CH₂-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alakíthatunk ki.

A redukciót előnyösen az (ii) pontban leírt körülmények között végezzük.

(v) R¹⁰ helyén -C0NHS02R¹² általános képletű csoportot - amelyben R¹² fenilcsoportot jelent - tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R¹⁰ helyén -CONHSO2R¹² általános képletű csoportot és R¹² helyén halogén-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket redukáljuk.

A redukciót előnyösen az (ii) pontban leírt körülmények között végezzük.

Adott esetben (0 általános képletű vegyületekhez vezető reakciók végrehajtása előtt a molekula érzékeny csoportjaira megfelelő védőcsoportokat vihetünk fel, amelyeket utólag ismert módon lehasíthatunk.

így például ha R¹⁰ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, az (ii) és (iv) pontban leírt reakciók során célszerűen a megfelelő kaibonsavészterekből indulunk ki, majd a (IH) általános képletű vegyületek elbontásánál ismertetett körülmények között hasítjuk le a termékből az észterező csoportot.

Az (1) általános képletű vegyületeket ismert módon, gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal [illetve a megfelelően bázikus (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal] reagáltatva alakíthatjuk át gyógyászatilag alkalmazható sóikká.

A korábbiakban felsorolt reakciókhoz szükséges, azonban kereskedelmi forgalomban nem kapható kiindulási anyagokat és reagenseket önmagukban ismert és

HU 204 509 Β a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott szerves kémiai módszerekkel (például a később közlendő példákban megadott eljárásokkal) állíthatjuk elő.

A kiindulási anyagok előállításának kezdő lépése rendszerint az R’R²N-CO-M- szubsztituens helyén más szubsztituenst tartalmazó heterociklusos vegyület előállítása; ezt követően a heterociklusos vegyületen kialakítjuk a megfelelő M csoportot, majd a heterociklusos gyűrűrész X és Z csoportjához hozzákapcsoljuk a kívánt szubsztituenseket. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a reakciókörülményeket és az egyes szubsztituensek felvitelének sorrendjét az előállítani kívánt vegyület jellegétől (pl. reakcióképes csoportok jelenléte, esetleges védőcsoportok jelenléte stb.) függően kell megválasztanunk. Ezért az R’R²N-CO-M- oldallánc, illetve a további szubsztituensek bevitelének módszereit külön-külön ismertetjük.

Az amid-oldalláncot például az (A) vagy (B) reakcióvázlaton feltüntetett műveletekkel alakíthatjuk ki. Az (A) és (B) reakcióvázlaton bemutatott képletekben R^a például hidrogénatomot vagy az (I) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyületekben az X csoporthoz kapcsolódó szubsztituált benzilcsoportot jelentheti. Amennyiben X helyén nitrogénatomot tartalmazó vegyieket kívánunk előállítani, R^a a nitrogénatomra felvihető védőcsoportot, például benzil- vagy tozilcsoportot is jelenthet A Z-Y-X csoport helyén N-N=C csoportot tartalmazó vegyületekben R^a klóratomot vagy brómatomot is jelenthet Az (A) reakcióvázlaton bemutatottképletekben R^b rendszerint R⁹ csoportot (a hidrogénatomot is beleértve), R⁹ csoporttá alakítható más csoportot (például formilcsoportot) vagy védett R⁹ csoportot jelent. A Z helyén nitrogénatomot tartalmazó vegyületekben R^b ezenkívül a nitrogénatomra felvihető védőcsoportot, például benzil- vagy tozilcsoportot, míg a Z-Y-X csoport helyén N-N=C csoportot tartalmazó vegyietekben R^b klóratomot vagy brómatomot is jelenthet

Az M helyén -CH₂-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok szintézise során például az 1 általános képletű vegyületekből az 1. példa c)-g) lépéseiben leírt módon 2 általános képletű heterociklusos ecetsav-származékokat állíthatunk elő, amelyeket az (iii) pontban leírtakhoz hasonlóan alakíthatunk át 3 általános képletű acetamidokká.

Az M helyén -Cr^CH-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok előállítása során az 1 általános képletű -vegyületeket például a 12. példa a>—b) lépéseiben leírt módon 4 általános képletű aldehidekké alakítjuk. Más módszer szerint az 1 általános képletű észtereknek megfelelő heterociklusos nitrileket redukcióval alakíthatjuk át 4 általános képletű aldehidekké [ilyen módszert ismertet a 40. példa a) lépése], A 4 általános képletű aldehideket ezután Witting-reakcióval, majd a kapott észter elbontásával alakítjuk át a megfelelő, 5 általános képletű akrilsav- vagy propénkarbonsav-származékká [ilyen eljárást ismertet a 12. példa c) és d) lépése, a 27. példa a) és b) lépése és a 40. példa a) és b) lépése]. Az így kapott 5 általános képletű karbonsavakat az (iii) pontban leírtakhoz hasonlóan alakíthatjuk át a 6 általános képletű akrilamid- vagy propénamid-származékokká.

Az M helyén -CR⁵R⁶-CH₂-csoportot, amelyben R⁶ hidrogénatomot jelent, tartalmazó kiindulási anyagok előállítása során a 6 általános képletű akrilamid-vegyületeket redukcióval alakítjuk át a megfelelő 7 általános képletű propionamid-származékokká.

Az M helyén -CR^sR⁶-CH₂-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat úgy is előállíthatjuk, hogy a 4 általános képletű aldehideket R⁵R⁶CHCOOH általános képletű karbonsav dianionjával reagáltatjuk, majd az így kapott 5a általános képletű hidroxi-karbonsavat például a 99. és 101. példában leírt módon megfelelő 7a általános képletű amiddá alakítjuk.

Az M helyén -CR^sR^e-CH=CH-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok előállítása során a 4 általános képletű aldehideket a megfelelő vinil-Grignard-reagenssel reagáltatva 8 általános képletű allil-alkohol-száimazékokká alakítjuk, majd ezeket a vegyületeket [2,3]-szigmatróp átrendeződéssel, dimetil-formamid-di(terc-butil)-acetállal reagáltatva 9 általános képletű amidokká alakítjuk. Amennyiben R¹ ésR² helyén metilcsoporttól eltérő kiindulási anyagokat kívánunk előállítani, a 9 általános képletű amidokból hidrolízissel és izomerizálással 10 általános képletű karbonsavakat alakítunk ki, majd ezeket a vegyületeket az (iii) pontban leírtakhoz hasonlóan alakítjuk át a megfelelő 11 általános képletű amidokká.

Az M helyén -CR⁵R⁶-CH₂-CH₂-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok előállítása során a Í1 általános képletű amidokat a (iv) pontban leírtak szerint a megfelelő módon 12 általános képletű amidokká redukálhatjuk. Megjegyezzük, hogy a 9 általános képletű vegyületektől a 12 általános képletű vegyületekig vezető reakciósorozatban az egyes műveleti lépések sorrendjét kívánt esetben felcserélhetjük.

Az M helyén -CR⁵R⁶-CH₂- vagy -CR⁵R⁶-CH=CHcsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat a 97. és 102. példában leírt módon is előállíthatjuk (a példákban közölt esetekben R⁵ és R⁶ hidrogénatomot jelent). Az eljárás első lépésében a 4 általános képletű aldehideket borostyánkősav-anhidriddel kondenzálva 17 általános képletű laktonokká alakítjuk, amelyket 11a általános képletű amidokká alakítunk, végül a 11a általános képletű vegyületeket 12a általános képletű amidokká hidrogénezzük. Más megoldás szerint a 17 általános képletű laktonokból dekarboxilezéssel 18 általános képletű laktonokat állítunk elő, és ezeket a vegyületeket alakítjuk át 12a általános képletű amidokká.

Az M helyén -CR^sR⁶CH₂-CH=CH-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok előállítása során a 8’ általános képletű allil-alkohol-származékokat a megfelelően szubsztituált dimetil-acetamid dimetil-acetáljával reagáltatva és [3,3]-szigmatróp átrendeződésnek alávetve 13 általános képletű amidokká alakítjuk. Ha R¹ és R² helyén metilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó kiindulási anyagokra van szükségünk, a 13 általános képletű amidokat hidrolízissel 14 általános képletű karbonsavakká alakítjuk, majd az így kapott vegyületeket a (iii) pontban leírtakhoz hasonló módon 15 általános

HU 204509 Β képletű amidokká alakítjuk. Más megoldás szerint a 8’ általános képletű alkoholokat ortoészíer-átrendeződéssel alakíthatjuk át a 14 általános képletű karbonsavak észtereivé.

Az M helyén -CR⁵R⁶-CH₂-CH₂-CH₂-csoportot tar- 5 talmazó kiindulási anyagok előállítása során a 15 általános képletű amidokat a (iv) pontban leírtak szerint 16 általános képletű amidokká redukáljuk.

Ha M helyén királis centrumot tartalmazó csoportot hordozó kiindulási anyagra van szükségünk, az egyedi 10 izomereket például a 118. és 119. példában leírtak szerint állíthatjuk elő. A heterociklusos gyűrűrendszer benzolgyűrűjén HOCOM-szubsztitnenst (ahol az M csoport királis centrumot tartalmaz) hordozó vegyületet először a megfelelő savkloriddá alakítjuk, majd a 15 savkloridbóllítium.-4S-(-)-4-izopropil-2-oxazolidinonnal amidot képezünk. A diaszíeieoizomerek elegyéből kromatografálással különíthetjük el az egyedi izomereket Az így elkülönített egyedi izomereket R^^VH általános képletű aminokkal reagáltatva olyan kiindu- 20 Iási anyagokat állítunk elő egyedi izomerek formájában, amelyekben a heterociklusos gyűrűrendszer benzolgyűrűjéhez R^NCOM-szubsztítnens kapcsolódik, és az M csoport királis centrumot tartalmaz.

A heterocikusos gyűrűrendszer X és Z atomjához 25 kapcsolódó szubsztiíuenseket például a (C), (D), (E) és (F) reakcióvázlaton feltüntetett módszerekkel építhetjük be a kiindulási anyagokba. A reakcióvázlatokon szereplő képletekben R^c az R^IR²NCO-M- általános képletű csoportot vagy azzá alakítható más csoportot 30 jelent T-COORh vagy -CN csoportot jelent U kilépő csoportot előnyösen brómatomot jelent míg V halogénatomot képvisel.

Az indolvázas kiindulási anyagokat a (C) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. A 20 álta- 35 lános képletű indolok foműlezésével 21 általános képletű 3-formil-indoIokat állítunk elő, amelyeket 23 általános képletű szubsztituált benzilvegyüleíekkel reagáltatva alakíthatunk át a megfelelő 22 általános képletű benzilezett származékokká. Ezután a 3-as helyzetű fór- 40 milcsoportot ismert módszerekkel a kívánt R⁹ csoporttá alakítjuk, és szükség esetén az R^c csoportot más R^c csoporttá alakítjuk áf így a 24 általános képletű vegyületeket kapjuk. Más megoldás szerint a 20 általános képletű indol-vegyületeket a 3-as helyzetben például 45 ezüst-kaibonát és megfelelően reakcióképes R⁹V általános képletű alkilezőszer felhasználásával (az utóbbi képletben V célszerűen bróm- vagy klőratomot jelent és R⁹ helyén védett R⁹ csoport vagy R⁹ szubsztituenssé i alakítható más csoport is állhat) alkilezzük, és a kapott 50 termékből szükség esetén lehasítjuk az R⁹ csoport vé- 1 dőcsoportját illetve kialakítjuk az R⁹ csoportot. így a 25 általános képletű vegyületekhez jutunk. A 25 általá- 1 nos képletű vegyületeket ezután 23 általános képletű j vegyületekkel alkilezzük, majd szükség esetén a kapott 55 < termékben kialakítjuk a kívánt R^c csoportot így a 24 i általános képletű vegyületeket kapjuk. A T helyén [ -COORh és R^c helyén RÁNCOM- általános képletű 1 csoportot tartalmazó 24 általános képletű vegyületek a t (Illa) általános képletű kiindulási anyagoknak felelnek 60 r meg. A 22 vagy 24 általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon - például a korábbiakban ismertetett analóg módszerekkel — 37 általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.

i Az invertált indolvázas kiindulási anyagok előállítását a fiJ) reakcióvázlaton szemléltetjük. A 26 általános képletű indolokat például ezüst-karbonát jelenlétében 23 általános képletű vegyületekkel alkilezve 27 általános képletű indol-származékokká alakítjuk. Ezeket a ) vegyületeket az R⁹ csoport bevitelével [amit ismert módszerekkel, például a találmány szerinti (i) eljárásváltozattal végezhetünk] és szükség esetén a kívánt R^c csoport kialakításával alakíthatjuk át 28 általános képletű indol-vegyületekké. A T helyén -COORh és R° i helyén R^XR²NCOM- általános képletű csoportot tartalmazó 28 általános képletű vegyületek a (Eb) általános képletű kiindulási anyagoknak felelnek meg. A 28 általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon - például a korábbiakban közüliekhez analóg eljái rásokkal - alakíthatjuk át a 3 8 általános képletű vegyületekké.

Az (E) reakcióvázlaton az indazolvázas kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be. A 29 általános képletű indazol-vegyüleíeket halogénezéssel 30 általános képletű vegyületekké - célszerűen V helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó származékokká - alakítjuk, majd az így kapott 30 általános képletű vegyületeket (rendszerint nátriumsóik formájában) 23 általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatjuk. A kapott 31 általános képletű indazolokból a V csoport reduktív Iehasításával és kívánt esetben az R^c csoport kialakításával állíthatjuk elő a 32 általános képletű, R⁹ helyén hidrogénatomot tartalmazó indazol-származékokat Más megoldás szerint a 31 általános képletű indazolok 3-as helyzetébe átmeneti fém-katalizált kapcsolási reakcióval visszük be a kívánt R⁹ szubsztituenst vagy azzá alakítható más csoportot és szükség esetén az így kapott vegyületben kialakítjuk a kívánt R⁹ és/vagy R^c csoportot. Ekkora 32 általános képletű indazol-vegyületeket kapjuk. A T helyén COORh és R^c helyén RÁNCOM- általános képletű csoportot tartalmazó 32 általános képletű indazolok a (Ec) általános képletű kiindulási anyagoknak felelnek meg. Kívánt esetben a 32 általános képletű vegyületeket ismert módon - például a korábbiakban ismertetett analóg módszerekkela 39 általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.

Az invertált indazolvázas kiindulási anyagok előállítását az (F) reakcióvázlaton szemléltetjük. A 33 általános képletű indazol-vegyüleíeket halogénezéssel 34 általános képletű vegyületekké - előnyösen V helyén brómatomot tartalmazó származékokká - alakítjuk. A 34 általános képletű indazolokba ezután ismert módon bevisszük a kívánt R⁹ szubsztituenst (a reakcióban rendszerint a 34 általános képletű vegyületek nátriumsóiból indulunk ki). Az így kapott 35 általános képletű vegyületet átmeneti fém-katalizátor, például diklőr[1,1 ’-bisz(difeniI-foszfino)-ferrocén]-paÍládium(II) jelenlétében 23 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben U például brómatomot jelent -, majd szükség esetén a kapott vegyületben kialakítjuk a

HU 204 509 Β kívánt R^c csoportot így a 36 általános képletű indazolvegyületeket kapjuk. AT helyén -COORh és R^c helyén RÁNCOM- általános képletű csoportot tartalmazó 36 általános képletű vegyületek a (Híd) általános képletű kiindulási anyagoknak felelnek meg. Kívánt esetben a 36 általános képletű vegyületeket ismert módon - például a korábbiakban leírtakkal analóg módszerekkel a megfelelő 40 általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.

Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek, ennek megfelelően a leukotriének gyűjtőnéven ismert arachidonsav-metabolitok (például a leukotrién C4, D4 és/vagy E4) egy vagy több képviselőjének egy vagy több hatását antagonizálják. Ismert, hogy a leukotriének erős görcskeltők (elsősorban a tüdőben idéznek elő görcsöket), növelik az érfalak penneábilitásáf és szerepük van az asztmás és gyulladásos körfolyamatokban [J. L. Marx: Science 215,1380-1382 (1982)], valamint az endotoxikus sokkos állapotok [J. A. Cook és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 470 (1985)] és traumás sokkos állapotok [C. Denzlinger és munkatársai: Science 230,330 (1985)] kialakulásában.

Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek olyan megbetegedések kezelésére alkalmasak, amelyek létrejöttében szerepet játszanak a leukotriének, és szükség van azok hatásának antagonizálására. Ilyen megbetegedések például a követekezők: allergiás légzőszervi rendellenességek, például asztma, szénaláz és allergiás nátha; különböző gyulladásos megbetegedések, például bronchitis, ektopiás és atopiás ekcéma, psoriasis; érgörcsökkel járó keringési megbetegedések; endotoxikus és traumás sokkos állapotok.

Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászaton kívül minden olyan egyéb szakterületen is felhasználhatók, ahol szükség van a leukotriének aktivitásának antagonizálására. így például az (I) általános képletű vegyületek a farmakológiában a betegségek modellezésére standardizálószerekként, valamint a leukotriének aktivitására visszavezethető betegségek gyógyítására alkalmas új anyagok vizsgálatában farmakológiai reagensekként és összehasonlító anyagokként alkalmazhatók.

Gyógyászati felhasználás céljára az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és egyéb segédanyagok alkalmazásával, ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel gyógyszerkészítményekké alakítjuk. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiteq'ed. Ezek a gyógyászati készítmények például a következők lehetnek: orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok és szuszpenziók, belélegezhető aeroszolok vagy porlasztható oldatok vagy szuszpenziók, továbbá gyógyászatilag alkalmazható, közömbös szilárd hígítószerekkel készített szippantóporok.

Az orálisan adagolható tabletták és kapszulák általában dózisegységenként legföljebb 250mg (rendszerint

5-l00mg) (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. Az intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók hatóanyagtartalma általában legföljebb 10tömeg% (rendszerint 0,05-5tömeg%) lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek szükséges dózisa több tényezőtől, köztük az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától és a beteg testtömegétől és korától függően változik, Melegvérűek (köztük emberek) kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket például 0,05-25mg/testtömeg kg-os, rendszerint 0,5-10mg/testtömeg kg-os dózisban használjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatását ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk.

A vegyületek leukotrién-antagonista hatását in vitro körülmények között Krell módszerével (J. Pharmacol. Exp. Ther. 221, 436 [1979]), tengerimalac-légcsőpreparátumon vizsgáltuk. A légcsőpreparátumokat nyolcas csoportokra osztottuk; minden egyes csoporton belül négy preparátumot idő/hoidozóanyag (dimetil-szulfoxid) kontrollként tartottunk fenn, míg négy preparátumot a vizsgálandó vegyület aktivitásának minősítésére használtunk. Az összes szövetpreparátumot 8x10-9 mólos leukotrién-E4 (LTE₄) oldatba merítettük (az LTE₄ ebben a koncentrációban a maximálisan elérhető érték 70-80%-ának megfelelő mértékű szervösszehúzódást idéz elő), és 50perces inkubálási idő elteltével mértük a szervpreparátum összehúzódását A szervpreparátumokat az LTE₄ eltávolítása céljából 40-45percig mostuk, majd az előző vizsgálatot a reakció megbízhatóságának ellenőrzése végett még kétszer megismételtük. Ugyanebben a vizsgálatban LTE₄ oldat helyett 8x10-9 mólos LTC₄ vagy LTD₄ oldatokat is használhatunk.

Ezután a kimosott szervpreparátumokat hordozóanyagot tartalmazó fürdőbe mentettük, és négy szervpreparátum esetén a fürdőhöz vizsgálandó hatóanyagot is adtunk. 10 perces inkubálási idő után a fürdőkhöz 8x10-9 mól LTE₄-et, LTD₄-et vagy LTC₄-et adtunk, majd mértük a szervpreparátum összehúzódását Ezután a %/os változás = x 100 A képlet segítségével meghatároztuk a hatóanyag %-os gátló hatását, illetve a hordozóanyag jelenlétében mérhető %-os változást - a képletben

A a hatóanyaggal (vagy hordozóanyaggal) végzett inkubálást megelőző, csak leukotrién jelenlétében mért tenziót (mg), és

B a hatóanyag (illetve hordozóanyag) jelenlétében mért tenziót (mg) jelenti.

A kontroli-preparátumok és a hatóanyaggal kezelt preparátumok esetén mért %-os változások eltérésének szignifikanciáját Student-féle t-próbával értékeltük. A hatóanyaggal kezelt szervpreparátumokat 45 percig mostuk, majd hatóanyag távollétében ismét megvizs7

HU 204509 Β gáltuk az LTE₄, LTD₄ vagy LTC₄ szövetösszehúzó hatását az adott szervpreparátumokon. Amennyiben az így megbatározott értékek megegyeztek a hatóanyag beadását megelőzően mért értékekkel, a szervpreparátumokat tovább vizsgáltuk, míg ha a mosás után a 5 szervpieparátum összehúzódása nem tért vissza az alapértékre, a szervpreparátumotkiemeltük a vizsgálatból. Valamennyi vizsgálatot 5X10^-6 mól indometacin (cüdooxigenáz-inhibitor) jelenlétében végeztük.

A fenti vizsgálatban az (T) általános képletű vegyüle- 10 ték körülbelül 10^-5 mólos vagy annál lényegesen kisebbkoncentrációban szignifikánsan gátolták azLTC₄, LTD₄ és/vagy LTE₄ aktivitását

A leukoírién-aníagonista hatás szelektivitásának vizsgálata céljából a fenti vizsgálatot megismételtük 15 úgy, hogy görcskeltőként bárium-kloridot (nem specifikus görcskeltő) használtunk I,5xl0~³ mól koncentrációban, ismét 8Χ10^-6 mól indometacin jelenlétében. Ebben a vizsgálatban a nem specifikus sxmaizom-ernyeszíő anyagok hatásosaknak bizonyulnak, míg a spe- 20 cifíkus leukoírién-aníagonista anyagok hatástalanok.

Az (í) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatását in vitro körülmények között Aharony módszerével (Fed. Proc. 46, 691 [1987]), a iecepíorligandum kötések kialakulásának vizsgálatával is érté- 25 keltűk. Tengerimalac tödő-paienchymából LTD4/E4 receptorokat tartalmazó membrán-frakciókat készítettünk, és a szervpreparátumokat a vizsgálandó vegyület jelenlétében vagy távollétében 30 percig 22°C-on lnM ³H-LTD4-gyel inkubáltuk. A ³H-LTD4 enzimes metabolizálódását kizáró körülmények között meghatározott specifikusan kötött LTD₄ mennyiségét úgy számítjuk ki, hogy a teljes megkötött ³H-LTD₄ mennyiségből kivonjuk a nem specifikusan kötött LTD₄ mennyiségét (az utóbbit 1000-2000-szeres fölöslegben vett jelzetten LTD₄ jelenlétében méljük). Minden vizsgálatot kétszer ismételtünk meg, és az eredményt (Ki értéket) több egyedi receptoron mért eredmények átlaga alapján számííotíukki.

A vizsgált hatóanyagok által kifejtett %-os gátló 40 hatást a kontrolihoz (hordozóanyaghoz) viszonyítva a hatóanyag mólokban megadott koncentrációjának logaritmusa és az IC₅₀ érték hányadosával fejeztük ki (IC₅₀ a maximális hatás felének eléréséhez szükséges hatőanyagkoncentrációt jelenti; ezt az értéket számító- 45 gépes nemlineáris legkisebb négyzet-elemzéssel határoztuk meg). Az IC_ÍO értékből a Cheng-Prussof egyenlet alapján számítottuk ki a kötési állandót (Ki):

Ki = IC₅₀/(l+—), ahol L a ³H-LTD₄ koncentrációja és Kd az LTD₄-nek az adott receptorra vonatkozó affínitási állandója (az affinitási állandót minden receptor-preparátumra külön határozzuk meg; Biochem, Pharmacol. 22, 3099-3108 [1973]).

Az (I) általános képletű vegyületek leukolrién-antagonista hatását in vivő körülmények között tengerimalacokon vizsgáltuk. A tengerimalacoknak beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd 15 perc-1 őrá elteltével az állatokkal növekvő mennyiségű LTD₄-et tartalmazó aeroszolt lélegeztettünk be (a belélegeztetést 2ml 30pg/ml koncentrációjú oldattal kezdtük), és meghatároztuk azt az átlagos időtartamot, ami a leukoírién okozta légzési elváltozások (például nehézlégzés) fellépéséig eltelik. A kapott adatokat hatóanyaggal nem kezelt tengerimalacokon mért értékekhez viszonyítottuk. Ebben a vizsgálatban az (I) általános képletű vegyületek körülbelül lOOmg/kg-os orális, intravénás vagy inhalácxős dózisban (sőt esetenként ennél lényegesen kisebb dózisban) beadva jelentősen késleltették a leukotrién-okozta légzési elváltozás fellépését A hatóanyagok a minimális hatásos dózis sokszorosának megfelelő mennyiségben beadva sem idéztek elő semmiféle káros mellékhatást A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk;

(i) a műveleteket szobahőmérsékleten (l8-25°C-on) végezzük;

(ii) az oldószerek lepárlásához forgó bepárlókészüléket használunk, a lepárlást csökkentett nyomáson (600-4000Pa=4,5-30Hgmm), legföljebb 60°C hőmérsékletű fürdőről végezzük;

(iii) a gyorskromatografáláshoz Merck Kieselgel (Art 9385) minőségű szilikagélt az oszlopkromatografáláshoz Merck Kieselgel 60 (Art 7734) minőségű szilikagélt (mindkét anyag az E. Merck, Darmstadt német szövetségi köztársaságbeli cég terméke), míg a vékonyiéteg-kromatografáláshoz 0,25mm vastag Analtech GHLF (Art. 21521) minőségű szilikagél lemezeket (az Analtech, Newaik, Delaware, amerikai egyesült államokbeli cég terméke) használunk;

(iv) a reakciók lezajlását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokkal követjük, ezért a közölt reakcióidők csak tájékoztató jellegűek;

(v) a feltüntetett olvadáspont-adatok konigálatlan értékek és mindig az adott eljárással előállított vegyöletre vonatkoznak; polimorfia következtében esetenként az alkalmazott elválaszíásmődtól függően a vegyületek olvadáspontja változhat;

(vi) valamennyi végtermék lényegében tiszta anyag, és a közölt NMR spektrum-adatok összhangban vannak a várt szerkezettel (a termékek tisztaságát vékonyréteg-kromatografálással vizsgáljuk);

(vii) a közölt hozamadatok csak tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk maximális hozam elérésére;

(viii) az NMR-spektrumokat 80, 250, 300 vagy 400MHz frekvencián, deutero-kloroformban (CDCI₃), hexadeutero-dimetil-szulfoxídban (DMSOdg) vagy tetradeutero-metanolban (CD3OD) vettük fel, a kémiai eltolódás-értékeket δ skálán, tetrametilszilán belső standardhoz viszonyított ppm egységekben adjuk meg;

(ix) a csökkentett nyomás-értékeket pascal (Pa) egységekben, az egyéb nyomásértékeket bar egységekben adjuk meg;

(x) a közölt oldószer-arányok térfogatarányok.

HU 204 509 Β

l.példa

4-[6-(Ciklopentil-metil-karbamoil)-metil-indol-3-ilmetil]-3-metoxi-benzoesav előállítása

a) lépés: E-4-[2-(Dimetil-amino)-vinil]-3-nitro-benzoesav-metil-észter előállítása

4,46g 4-metil-3-nitro-benzoesav-metil-észter 23ml Ν,Ν-dimetil-formainiddal készített oldatához 8,18g Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk, és az elegyet 2 órán át 130°C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 5,58g (98%) vörös, porszerű E-4-[2(dimetil-amino)-vinil]-3-nitrobenzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDC1₃): 2,98 [s, 6H, N(CH₃)J, 5,90 (d, IH, DHN), 7,14 (d, IH, CHCHN), 7,45 (d, IH, H⁵-Ar), 7,90 (dd, IH, H6-Ar), 8,47 (d, IH, HP-Ar) ppm.

b) lépés: Indol-3-karbonsav-metil-észter előállítása

5,58g E-4- [2-(dimetil-amino)-vinil]-3-nitro-benzoesav-metil-észter lOOml tetrahidrofuránnal készített oldatát l,lg l0tömeg%-os palládium/csontszén katalizátorjelenlétében 35 percig 3,45bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot egymás után lOtérfogat%-os vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 3,32g (85%) fehér, szilárd indol-6karbonsav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDG₃): 3,92 (s, ³H, OCHJ, 6,57 (m, IH, H³-indol), 7,32 (t, IH, H²-indol), 7,10 (d, IH, H⁴-indol), 7,87 (dd, IH, H⁵-indol), 8,16 (széles s, IH, H7-indol) ppm.

c) lépés: l-(4-Metil-fenil-szulfonil)-indol-6-karbonsav-metil-észter előállítása

15,Og indol-6-karbonsav-metil-észter 214ml 2-butanouual készített oldatához 33g 4-metil-benzol-szulfonil-kloridot és 47,0g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 18 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A forró reakcióelegyet szűquk, és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük. 28,Og (99%) elefántcsontszínű, szilárd 1[(4-metil-fenil)-szulfonil]-indol-6-karbonsav-metil-és ztert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDClj: 2,33 (s, ³H, ArCHJ, 3,95 (s, ³H, OCHJ, 6,67 (dd, IH, H³-indol), 7,16-7,98 (7H, m, Ar), 8,7 (m, IH, H7-indol) PPmd) lépés: 6-(Hidroxi-metil)-l-[(4~metil-fenil)-szulfonil]-indol előállítása

4,5g lítium-alumínium-hidrid 300ml tetrahidrofuránnal készített, 0°C-os szuszpenziójába 28,Og l-[(4metil-fenil)-szulfonil]-indol-6-karbonsav-metil-észter 250ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 15 percig 0°C-on keveq'ük, majd a lítiumalumínium-hidrid fölöslegét telített vizes nátrium-szulfát oldattal elbontjuk, és a kivált fehér csapadékot kiszűq'ük. A szűrletet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 21,5g (84%) elefántcsontszínű, szilárd 6-(hidroxi-metil)-l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-indolt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDClj: 2,33 (s, ³H, ARCHJ, 4,77 (d, 2H, OCHJ, 6,62 (dd, IH, ³H-indol), 7,97 (m, IH, H7-indol) ppm

e) lépés: 6-(Klór-metil)-l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]indol előállítása

21,0g 6-(hidroxi-metil)-l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]indol és 21g trifenil-foszfin 200ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal és 27ml szén-tetrakloriddal készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keveq'ük. Az oldatot vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 21,4g (96%) elefántcsontszínű, szilárd 6-(klór-metil)-l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-indolt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDClj: 2,34 (s, ³H, ARCHJ, 4,71 (s, 2H, C1CHJ, 6,62 (dd, IH, H³-indol), 8,02 (m, IH, H7-indol) ppm.

f) lépés: l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-indol-6-acetonitril előállítása

21,5g 6-(klór-metil)-l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-indol 224ml acetonitrillel készített oldatához 8,8g kálium-cianidot és 3,6g 1,4,7,10, 13,16-hexaoxa-ciklooktadekánt adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában 18 órán át szobahőmérsékleten keveq'ük. Az oldatot jégre öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, azután bepároljuk. Az ámbraszínű, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:5 arányú etilacetát : hexán elegyet használunk. 14,4g (76%) fehér, porszerű l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-indol-6-acetonitrilt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDClj: 2,34 (s, ³H, ARCHJ, 3,84 (s, 2H, NCCHJ, 6,62 (dd, IH, H³-indol), 7,94 (m, IH, H7-indol) ppm.

g) lépés: Indol-6-ecetsav előállítása

1- [(4-metil-fenil)-szulfonil]-indol-6-acetonitrÍl 15ml etanollal és 15ml 20tömeg/térfogat%-os vizes nátriumhidroxid oldattal készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt lepároljuk. A vizes fázist éterrel mossuk, majd 0°C-on tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, metilén-klorid és metanol elegyében oldjuk, az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Elefántcsontszínű, porszerű indol-6-ecetsavat kapunk; hozam: 0,9lg (90%).

NMR-spektrum vonalai (80MHz, DMSO-d₆): 3,60 (s, 2H, COCHJ, 6,38 (m, IH, H³-indol), 6,86 (dd, IH, H⁵-indol), 7,45 (d, IH, H⁴-indol), 11,01 (széles, IH, NH), 12,19 (S,1H, OH) ppm.

h) lépés: N-(Ciklopentil-metil)-indol-6-acetamid előállítása

0,70g indol-6-ecetsav és 0,83g Ι,Γ-karbonil-diimidazol 20ml metilén-kloriddal és 5ml NN-dimetil-formamiddal készített oldatát 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 0,59g ciklopentil-metil-amint adunk, és a forralást még 3 órán át folytatjuk. Az oldatot metilén-kloriddal hígítjuk, egymás után 10térfogat%-os vizes sósav oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldat9

HU 204509 Β tál mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:19 arányú etil-acetát hexán elegyet használunk. 0,83g (81%) fehér, porszem N-(ciklopentilmetil)-indoI-6-acetamidotkapunk. 5

NMR-spektrum vonalai (81MHz, CDC1₃): 3,13 (t,

2H, NHCHj), 3,69 (s, 2H, AiCHa), 6,55 (m, IH, H³-indol), 6,98 (dd, IH, HMndol, 7,62 (d, IH, HMndol) ppm.

i) lépés: 4-[6-(Ciklopentil-metil-karbamoil)-metil- 10 indol-I-rl-metil]-3-meíoxr-benzoesav-metil-észter előállítása

0,07g nátrium-hidrid 2ml Ν,Ν-dimetiI-fonnamiddal készített szuszpenziőjához keverés közben, nitrogén atmoszférában, 0°C-on O,83g N-(cikIopentil-metil)-in- 15 dol-6-acetamid 7ml NN-dimetü-formamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 0,70g 4-(bróm-metil)-3metoxi-benzoesav-metil-észter 7ml Ν,Ν-dimeíil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és 18 órán át 20 keveqük. Az elegyhez telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk, és az oldószert Iepároljuk. Az ámbraszínű, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:32 arányú etil-acetát metilénklorid elegyet használunk. l,34g (96%) elefántcsont- 25 színű, szilárd 4-{6-[N-(ciklopentil-metil)-karbamoilmetil]-indoI-l-il-metiI}-3-metoxi-benzoesav-metil-észíert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDC1₃): 3,05 (í,

2H, NHCHj), 3,64 (s, 2H, ArCH^, 3,88 (s, ³H, OCH3), 30 3,96 (s, ³H, OCH3), 5,34 (s, 2H, NCHj) ppm.

j) lépés: 4-[6-(CiHopentil-meíil-karbamoil)-metilindol-l-iI-metüJ-3-metoxi-benzoesav előál- . Irtása l,34g 4-{6-{N-(ciklopentil-metil)-karbamoil-metil]- 35 indol-l-il-metiI}-3-metoxi-benzoesav-metil-észter7,5ml metanol, 7,5ml tetrahrdrofiirán és 3ml víz elegyével készített oldatához 0,78g lítium-hídroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet 6 órán át keveqük, majd a szerves oldőszereketlepároljuk, és a vizes maradékot lOtérfogat%- 40 os vizes sősavoldattal megsavanyítjuk. Akivált fehércsapadékotkiszűqük, vízzelmossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,70g (54%) fehér, porszerű, 188-189°Con olvadó cím szerinti vegyületetkapunk.

Elemzés a C₅₂H₂₈N₂O₄x0,3 H₂0 képlet alapján: 45 számított C: 70,50% H:6,77% N:6,58%;

talált C: 70,49% H:6,43% N:6,51%.

Az i) lépésben felhasznált brőm-észter-reagenst a kővetkezőképpen állítjuk elő:

k) lépés: 3-Metoxi-4-metil-benzoesav-metil-észter 50 előállítása

6,0g 3-metoxí-4-metil-benzoesav 120mI metanollal készített oldatához 6ml acetil-kloridot adunk, és az elegyet 36 órán át keveqük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot lOOml metanolban oldjuk, és a kapott olda- 55 tót bepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. 6,34g (98%) színtelen, olajos 3-metoxi-4-metil-benzoesavmetil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDC1₃): 2,2 (s, ³H, CH₃), 3,9 (2s, 6H, 2xOCH₃), 7,1 (d, IH), 7,5 (m,

2H), ppm.

1) lépés: 4-(Bróm-meül)-3-metoxi-benzoesav-metilészter előállítása

121,2g 3-metoxi-4-metil-benzoesav-metil-észter l,4Iiter szén-tetrakloriddal készített oldatát keverés közben 350W-OS wolframizzóval megvilágítva enyhe forrásban tartjuk, és az oldatba vízsugárszivatfyúhoz csatlakoztatott T-csövön keresztül levegőt buborékoltatunk. Az elegybe 107,2g bróm 500ml szén-tetrakloriddal készített oldatát csepegtetjük 4 óra alatt. Az oldószert lepároljuk, és a sárga szilárd maradékot 500ml 1:9 arányú éter: hexán eleggyel eldörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűquk, 111,7g (64%) halványsárga, szilárd, 87-90°C-on olvadó 4-(bróm-metil)-3-metoxí-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDCI₃): 3,9 (2s, 6H, 2xOCH₃), 4,5 (s, 2H, BrCH^, 7,4 (m, ³H) ppm.

2. példa

4-[6-(Fenil-melil-karbamoil)-metil-irdol-l-il-metÜJ-3-metoxi-benzoesav előállítása

a) lépés: N-(FeniI-metií)-indol-6-acetamid előállítása

Az 1. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de ciklopentil-metil-amin helyett benzil-amint használunk. A halvány rózsaszínű, szilárd N-(fenil-metil)-indol-6-acetamidof 80%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, DMSO-d^): 3,52 (s, 2H, COCHj), 4,26 (m, 2H, NHCH), 6,32 (m, IH, HMndol), 6,91 (dd, IH, HMndol), 8,40 (széles, IH, CONH), 10,96 (széles, IH, NH) ppm.

b) lépés: 4-[6-(FeniI-metil-karbamoiI)-metiI-indoIl-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

Az 1. példa i) lépésében leírtak szerint járunk el, de N-(fenil-metil)-indol-6-acetamidból indulunk ki. Ámbraszínű szilárd anyagként 4-[6-(fenil-metil-karbamoil)metil-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 47%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, DMSO-d_ő): 3,50 (s, 2H, COCHjAr), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,94 (s, ³H, OCH3), 5,37 (s, 2H, NCHJ, 6,45 (dd, IH, HMndol), 6,96 (dd, IH, HMndol), 8,38 (széles, IH, NH) ppm.

c) lépés: 4-[6-(Fenil-metiI-karbamoil)-metil-indoll-il-metil]-3-metoxi-benzoesav előállítása

Az 1. példa j) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-[6-(fenil-metiI-karbamoil)-metil-indol-l-il-metil]-3metoxi-benzoesav-metíl-észterből indulunk ki. A halvány rózsaszínű cím szerinti terméket 12%-os hozammal kapjuk; op: 211-213°C

Elemzés a C2űH₂₄N₂O₄ képlet alapján: számított C: 72,88% H:5,64% N:6,53%;

talált C: 72,52% H:5,6l% N:6,38%.

3. példa

4-{6-[(2-Melil-propil)-karbamoil]-metil-indol-l-ilmetil}-3-meloxi-benzoesav előállítása

a) lépés: N-(2-Metil-propil)-índol-6-acetamid előállítása

HU 204 509 Β

Az 1. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de ciklopentil-metil-amin helyett 2-metil-propil-amint használunk. Az elefántcsontszínű, szilárd N-(2-metilpropil)-indol-6-acetamidot 40%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDC1₃): 0,77 [d, 6H, CH(CH₃)2], 2,91 (t, 2H, NHCH₂), 3,68 (s, 2H, ArCHa), 5,48 (IH, széles, NH), 6,54 (m, IH, H³-indol), 6,92 (dd, IH, H⁵-indol) ppm.

b) lépés: 4-(6-[(2-metil-propil)-karbamoil]-metil-indol- 1-il-metil }-3-metoxi-benzoesav-metilészter előállítása

Az 1. példa i) lépésében leírtak szerint jámnk el, de N-(2-metil-propil)-indol-6-acetamidból indulunk ki. Az ámbraszínű, szilárd 4-{6-[(2-metil-propil)-karbamoil]-metil-indol-l-il-metil}-3-metoxi-bepzoesav-metil-észtert 37%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektmm vonalai (80MHz, CDC1₃): 0,73 [d, 6H, CH(CH₃)2], 2,96 (ζ 2H, NHCHj), 3,90 (s, ³H, OCH3), 3, 97 (s, ³H, OCH3), 5,35 (s, 2H, NCH₂Ar) ppm.

c) lépés: 4-{6-[(2-metil-propil)-karbamoil]-metil-indol-l-il-metil}-3-metoxi-benzoesav előállítása

Az 1. példa j) lépésében leírtak szerint jámnk el, de 4-{6[(2-metil-propil)-karbamoil]-meíil-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észíerből indulunk ki. Az elefántcsontszínű, szilárd cím szerinti vegyületet 72%-os hozammal kapjuk; op: 141-142°C.

Elemzés a C₂ ³H₂₆N₂O₄x0,3 H₂O képlet alapján: számított C: 69,08%, H: 6,70%, N: 7,00%;

talált C: 69,07%, H: 6,52%, N: 6,81%.

4. példa

4-[6-(Bulil-karbainoiÍ)-metil-indol-l-il-melil]-3metoxi-benzoesav előállítása

a) lépés: N-Butil-indol-6-acetamid előállítása

Az 1. példa h) lépésében leírtak szerint jámnk el, de ciklopentil-metil-amin helyett n-butil-amint használunk. A fehér, szilárd N-butil-indol-6-acetamidot 73%os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDC1₃): 0,84 (t, ³H, CH₂-CH₃), 3,67 (s, 2H, AiCHj), 6,53 (m, IH, H³-indol), 6,95 (dd, IH, H⁵-indol), 7,61 (d, IH, H⁴-iudol) ppm.

b) lépés: 4-[6-(Butil-karbamoil)-metil-indol-l-ilmetil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

Az 1. példa i) lépésében leírtak szerint jámnk el, de N-butü-indol-6-acetamidból indulunk ki. A fehér, szilárd 4-[6-(butil-karbamoil)-metil-indol-l-il-metil]-3metoxi-benzoesav-metil-észtert 48%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDC1₃): 3,63 (s, 2H, COCH₂Ar), 3,88 (s, ³H, OCH₃), 3,96 (s, ³H, OCHj), 5,33 (s, 2H, NCHJ ppm.

c) lépés: 4-[6-(Butil-karbamoil)-metil-indol-l-ilmetil]-3-metoxi-benzoesav előállítása

Az 1. példa j) lépésében leírtak szerint jámnk el, de 4-[6-(butil-karbarnoil)-melil-indol-l-il-metil]-3-metoxibenzoesav-metil-észterből indulunk ki. A fehér, szilárd, kristályos cím szerinti vegyületet 43%-os hozammal kapjuk; op: 154-155°C.

Elemzés a C₂ H₂₆N₂0₄xO,2 H₂ 0 képlet alapján: számított C: 69,40%, H: 6,68%, N: 7,04%;

talált C: 69,06%, H: 6,61%, N: 7,06%.

5. példa

4-[6-(Dipropil-karbamoil)-melil-mdol-l-il-melil]-3metoxi-benzoesav előállítása

a) lépés: NN-Dipropil-indol-6-acetamid előállítása

Az 1. példa h) lépésében leírtak szerint jámnk el, de ciklopentil-metil-amin helyett dipropilamint használunk.

A fehér, kristályos, habszerű N,N-dipropil-indol-6acetamidot 69%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDC1₃): 0,84 (t, 6H, 2xCH₂CH₃), 3,24 (m, 4H, 2xNCH₂), 3,79 (s, 2H, COCH₂), 6,46 (m, IH, H³-indol) ppm.

b) lépés: 4-[6-(Dipropil-karbamoil)-metil-indol-l-ilmetil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

Az 1. példa i) lépésében leírtak szerint járunk el, de NN-dipropil-indol-6-acetamidból indulunk ki. A fehér, sziláid 4-[6-(dipropil-karbamoil)-metil-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert 30%-os hozammal kapjuk.

NMR-speklrum vonalai (80MHz, CDC1₃): 0,80 (t, 6H, 2xCH₂CH₃), 3,78 (s, 2H, COCH₂), 3,90 (s, ³H, OCH3), 3,96 (s, ³H, OCH3), 5,33 (s, 2H, NCH₂Ar) ppm.

c) lépés: 4-[6-(Dipropil-karbamoil)-metil-indol-l-ilmetil]-3-metoxi-benzoesav előállítása

Az 1. példa j) lépésében leírtak szerint jámnk el, de 4-[6-(dipropil-karbamoil)-metil-indol-l-il-metil]-3metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A cserszínű, szilárd cím szerinti vegyületet 80%-os hozammal kapjuk; op.: 148-150°C.

Elemzés a C^H ₃₀N₂O₄ képlet alapján: számított C: 71,07%, H: 7,16%, N:6,63%;

talált C: 70,70%, H: 7,18%, N: 6,40%.

6. példa

4-[6-(Ciklopentil-inetil-karbainoil)-inetil-indol-l-ilmetil]-3-metoci-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

0,60g 4-[6-(ciklopentiI-metil-karbamoil)-metil-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav, 0,18g 4-(dimetilamino)-piridin, 0,33g l-[3(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,25g 2-metil-benzolszulfonamid 70ml metilén-kloriddal készített oldatát 80 órán át nitrogén atmoszférában keveijük. Az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk, 10térfogat%-os vizes sósavoldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. A fehér, szilárd maradékot metilén-kloridos oldatából hexánnal kicsapva tisztítjuk. 0,62g (76%) fehér, szilárd, 187-188°C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk.

Elemzés a C₃₂H₃₅N₃O₅S képlet alapján:

számított C: 66,99%, ' H:6,15%, N:7,32%;

talált C: 66,84%, H:6,16%, N:7,28%.

HU 204509 Β

7-10. példa

A 6. példában leírt eljárással alakítjuk át a 2-5. példa szerint kapott (Ta) általános képletű karbonsavakat (M=CH₂, R⁹=H, Rⁱ⁰=COOH, R^u=OCHJ az I. táblázatban felsorolt (la) általános képletű szulfoníl-vegyületekké (M=CH2, R⁹=H, R¹⁰—C0NHS02R¹², R¹²=2metil-fenil-, Rⁿ=OCH₃). Valamennyi termék szilárd anyag.

I. táblázat

Apélda sorszáma	r’r2n-	Op.°C	Tapasztalad képlet	Elemzési adatok	számított, % talált, %	Hozam %
C	H	N
7.	benzü-amino	128-130	C33H3lN3O5SX0,5H2O	67,10 67/22	5,46 5,37	7,11 6,90	12
8.	2-metil-piopil-amino-	129-131	CsoHasNsOjSXO^HiO	64,73 64,73	6,16 6,02	7,54 7,56	50
9.	butű-amino-	140-142	C30H33N3O5S	65,79 65/39	6,07 6,10	7,67 7,90	99
10.	dipiopil-amino-	132-134	C32H37N3O5SXl,0E6O	64,73 64,77	6,62 6,22	7,08 6,98	71

ll.példa

4-[6-(Ciklopentil-metil-karbamoil)-melil-3-(2-morfolmo-karbonil)-etil-indol-I-il-metilJ~3-metoxi-N[(2-metil-fenü)-szulfonilJ-benzamid előállítása a) lépés: N-(CrkIopentil-metil)-3-formil-índoI-6acetamid előállítása

0,53mI Ν,Ν-dímetiI-formamrdhoz nitrogén atmoszférában, hűtés közben, 0°C-on 0,17ml foszfor-oxr-kloridot adunk. Az oldatot 15 percig 0°C-on keveqük, majd 0,40g N-(dklopentiI-metil)-indol-6-acetamid [az 1. példa h) lépése szerint kapott termék] 4ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A sárga elegyet 30 percig keveqük, majd jeget adunk hozzá, és 20tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH=14 értékre lúgosítjuk. Áz elegyet 5 percig viszszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűq'ük. 0,26g (58%) cserszínü, porszerű N-(cikIopentiI-metil)-3-formiI-indol-6-acetamidotkapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, DMSO-dg):2,96 (t, 2H, NHCHJ, 3,48 (s, 2H, COCHJ, 7,21 (dd, IH, HMndol), 7,38 (széles s, IH, H^-indol), 9,88 (s, IH, CHO) ppm.

b) lépés: 4-[6-(Ciklopropil-metíl-karbamoil)-metil3-formil-indoI-l-iI-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter előállítása 0,52g N-(crklopentil-metil)-3-formiI-indol-6-acetamid, 0,66g 4-(brőm-metil)-3-metoxi-benzoesav-tercbutil-észter és 0,37g kálium-karbonát lOml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített elegyét 48 órán át nitrogén atmoszférában keveqük. Az elegyhez vizet adunk, a kivált csapadékot kiszíquk, és gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:49 arányú metanokkloroform elegyet használunk. 0,90g (97%) fehér, szilárd 4-[6-(cikIopentil-metil-karbamoil)-metil-3-forniil-indoll-il-metil]-3-metoxí-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDClj: 1,56 [s, 9H, C(CHJ₃], 3,09 (ζ 2H, NHCHJ, 3,65 (s, 2H, COCHJ, 3,93 (s, ³H, OCHJ, 9,98 (s, IH, CHO) ppm.

c) lépés: 4-{6-(CikIopentil-metii-karbamoil)-metil20 3-[(2-metoxi-kaibonil)-vinil]-indol-l-rl-metiIj-3-metoxi-benzoesav-terc-butiI-észter előállítása

0,90g 4-{6-(ciklopentil-metiI-karbamoiI)-metiI-3formil-indoI-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil25 észter és 1,3 lg (trifenil-foszforanilrdén)-ecetsav-metilészter és 9ml dioxánnal készített oldatát 36 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:99 arányú metanol : kloroform ele30 gyet használunk. 0,53g (53%) elefántcsontszínü, porszerű 4-{6-(ciklopentil-metíl-karbamoíl)-metii-3-[(2metoxi-karbonil)vinil]-índol-l-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDClj: 3,08 (ζ 35 2H, NHCHJ, 3,79 (s, ³H, COOCHJ, 3,93 (s, ³H, OCHJ, 6,39 (d, IH, olefin H) ppm.

d) lépés: 4-{6-(CikIopentil-metiI-karbamoil)-metil-3 [2-(metoxi-karbonil)-etil]-indol- l-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-terc-butiI-észter 40 . előállítása

0,54g 4-{6-(ciklopentil-metil-karbamoil)-metil-3[2(metoxi-karbonil)vinilJ-indol-l-il-metil]-3-meíoxibenzoesav-terc-butil-észter 20ml metanollal készített oldatához 0,l3g 10tömeg%-os palládium/csoníszén ka45 íalizátort adunk, és az elegyet 3,45bar hidrogénnyomáson 18 órán át rázzuk. A katalizátort dratőmaföldön keresztül kiszűq'ük, és a szűrletet bepároljuk. 0,45g (84%) fehér, habszerű 4-{6-(ciklopentil-metil-karbamoil)-metil-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-indol-l-il-me50 til}-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észtertkapunk.

NMR-spekfrum vonalai (80MHz, CDClj: 1,54 [s, 9H, C(CHJ₃], 2,69 (t, 2H, COCH₂CHJ, 3,62 (s, 2H, COCH₂Ar), 3,65 (s, ³H, COOCHJ, 3,93 (s, ³H, OCHJ, 5,25 (s, 2H, NCH₂Ar) ppm.

e) lépés:

4-{6-(Ciklopentil-metil-karbamoil)-metil-3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-indol-l-il-metil}-3-metoxi-benzoesav előállítása

0,45g 4-{6-(ciklopentil-metil-karbamoil(-metil-360 [2-(metoxi-karbonil)-etil]-índol-l-il-metrI }-3-meíoxi12

HU 204 509 Β benzoesav-terc-butil-észter 3ml dioxánnal készített oldatához 0,27ml trietil-amint és O,33ml trimetil-szililtrifluor-metán-szulfonátot adunk. Az oldatot 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük. 0,40g (99%) cserszínű, porszerű 4- {6-(ciklopentil-metil-kaibamoil)-metil-3[2-(metoxi-karbonil)-etil]-indol- 1-il-metil }-3-metoxibenzoesavat kapunk. [Ez a vegyület az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozik],

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDQ₃): 3,66 (s, ³H, COOCH3), 3,70 (s, 2H, COCH2Ar), 3,96 (s, ³H, OCH3), 5,29 (s, 2H, NCH₂Ar) ppm.

f) lépés: 4-{6-(Ciklopentil-metil-karbamoil)-metil3-[2-(morfolino-karbonil)-etil]-indol-l-ilmetil }-3-metoxi-benzoesav előállítása

0,40g 4- (6-(ciklopentil-metil-karbamoil)-metil-3[2-(metoxi-kaibonil)-etil]-indol- 1-il-metil )-3-metoxibenzoesav és 0,10g 4-(dimetil-amino)-piridin 3ml morfolinnal készített oldatát 52 órán át 80°C-on tartjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és 10 térfogat%-os vizes sósavoldattal pH=l értékre savanyítjuk. Akivált csapadékot kiszűrjük. 0,34g (75%) elefántcsontszínű, szilárd 4- (6-(ciklopentil-metil-kaibamoil)-metil- 3 - [2- (rnorfol ino-kaibonil)-etil]-indol-1 -il-metil }-3 -metoxi-benzoesavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, CDC1₃): 2,72 (ζ 2H, COCH₂), 3,35-3,60 (8b, morfolino), 3,66 (s, 2H, COCH₂Ar), 3,95 (s, ³H, OCH₃), 5,29 (s, 2H, NCH₂Ar) ppm.

A fentiek szerint kapott tennék az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozik.

g) lépés: 4-{6-(Ciklopentil-metil-karbamoil)-metil3-[2-(morfolino-karbonil)-etil]-indol-l-ilmetil)-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, de 4-{6-(ciklopentil-metil-karbamoil)-metil-3-[2-(morfolino-karbonil)-etil]-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesavból indulunk ki. Az elefántcsontszínű, porszerű cím szerinti vegyületet 36%-os hozammal kapjuk; op.: 136— 138°C.

Elemzés a C^^b^SC^xO,5 H₂O képlet alapján: számított C: 64,71%, H: 6,54%, N: 7,73%; talált: C: 64,68%, H: 6,40%, N: 7,66%.

A b) lépésben reagensként felhasznált bróm-észtert a következőképpen állítjuk elő:

h) lépés: 3-Metoxi-4-metil-benzoesav-terc-butilészter előállítása

10,Og 3-metoxi-4-metil-benzoesav, Imi tömény kénsav és 200ml kondenzált izobutilén 200ml metilén-kloriddal készített oldatát nyomásálló edényben 16 órán át keverjük. A reakcióedényt nyomásmentesítjük, és az izobutilén fölöslegét elpárologni hagyjuk. A folyékony maradékot 150ml lOtömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldalba öntjük, és az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:9 arányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. Színtelen olaj formájában 9,lg (70%) 3-metoxi-4-metil-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDC1₃): 1,6 [s, 9H, C(CH₃)₃], 2,27 (s, ³H, CH3), 3,86 (s, ³H, OCH3), 7,11 (d, IH), 7,49 (m,2H) ppm.

i) lépés: 4-(Bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-tercbutil-észter előállítása

8,92g 3-metoxi-4-metil-benzoesav-terc-butil-észter, 8,57g N-bróm-szukcinimid és 0,lg benzoil-peroxid 150ml szén-tetrakloriddal készített szuszpenzióját 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és eközben kvarclámpával megvilágítjuk. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, szűqük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószeiként 5:95 arányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. Halványsárga olaj formájában ll,52g (95%) 4(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDC1₃): 1,5 [s, 9H, C(CH₃)₃], 3,9 (s, ³H, OCH₃), 4,5 (s, 2H, CH₂Br), 7,15 (d, IH), 7,4 (m, 2H) ppm.

12. példa

E-4-{6-[2-(propil-karbamoil)-vinil]-indol-l-il-melil}-3-meloxi-benzoesav előállítása

a) lépés: 6-(Hidroxi-metil)-indol előállítása

Mechanikus keverővei, hőmérővel és adagoló tölcsérrel felszerelt, 3 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 50g indol-6-karbonsav-metil-észter (az 1. példa b) lépése szerint előállított vegyület) 1 liter vízmentes toluollal készített oldatát töltjük, az oldat keverés közben, nitrogén atmoszférában -70°C-ra hűtjük, és az oldatba 50 perc alatt 3 8 Imi l,5mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot csepegtetünk. 2,5óra elteltével az elegybe újabb 25ml diizobutil-alumínium-hidrid oldatot csepegtetünk, és az elegyet további 30 percig keveqük. Az elegyhez -78°C-on egymás után lOOml metanolt és lOOml telített vizes nátrium-szulfát oldatot adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd az elegybe 25ml 6n vizes sósavoldatot csepegtetünk. A kapott elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt toluollal és vízzel mossuk. A szűrlet szerves fázisát elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Lassan megszilárduló olajos anyagként 34,2g (82%) 6-(hidroxi-metil)-indolt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, CDC1₃): 1,73 (s, IH, CHjOH), 4,78 (s, 2H, CH₂OH), 6,55 (m, IH, H³-indol), 8,20 (széles s, IH, NH) ppm.

b) lépés: 6-Formil-indol előállítása

40,7g 6-(hidroxi-metil)-indol l,6liter metilén-kloriddal készített oldatához mechanikai keverés közben 240g mangán-dioxidot adunk. Az elegyet 18 órán át keveqük, majd diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt metilén-kloriddal és kloroformmal mossuk. A szűrletet bepároljuk. 30,55g sárga, szilárd 6-formil-indolt kapunk. A szűrőlepényt

HU 204509 Β tetrahidrofuránnal mossuk, és a modőfolyadékot bepároljuk. Újabb 2,35g 6-fomil-indoItkapunk, így az Összhozam 82%.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 6,58 (m, IH, H³-indol), 10,00 (s, IH, CHO), 11,71 (széles s, lH,NH)ppm.

c) lépés: E-indoI-6-akrilsav-metiI-észter előállítása 4,4g 6-fonnil-indol, 20,4g (íiifenil-foszforanilidén)ecetsav-metil-észter és 150ml vízmentes dioxán elegyét 3 órán át nitrogén atmoszférában keverés és viszszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, bepároljuk, és a sárga, olajos maradékot éterrel több részletben extraháljuk. Az éteres extraktrumokat bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószeiként 3:7 arányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. 5,5g (90%) sárga, szilárd E-indol-6-akrilsav-metü-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, CDClj: 3,81 (s, ³H, OCHJ, 6,46 (d, J=15,9Hz, IH, olefin-H), 6,57 (m,

IH, H³-indol), 7,82 (d, IH, J=15,9Hz, olefin-H), 8,36 (széles s, IH, NH) ppm.

d) lépés: E-Indol-6-akiilsav előállítása

5,5g E-indol-6-akrilsav-metil-észter lOOml metanol, IOml tetrahidrofurán és lOml víz elegyével készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 4,6g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet 5 órán át 50°C-on tartjuk, majd lehűtjük, lOOml vízzel hígítjuk, és 6n vizes sősavoldattal pH=4 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűqük, vízzel kétszer mossuk és szárítjuk. 5g (97%) sárga, porszem E-indoI-6-akriIsavat kapunk; op.: 215217°C.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 6,42 (d, J=15,9Hz, IH, olefin-H), 6,47 (m, IH, H³-índol), 7,70 (d, J=15,9Hz, olefin-H), 11,35 (széles s, IH, NH) 12,18 (széles s, IH, COOH) ppm.

e) lépés: E-N-Propil-indoI-6-akriIamíd előállítása

Ö,96g E-indol-6-akriIsav, 0,635g 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,96g l-[3-/dimetil-amino/-propil]-3etil-karbodiímid-hidroklorid 50ml metilén-klorid és · 60ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyével készített oldatát 1 órán át keverjük. Az elegyhez 0,591gpropilamint adunk, és a keverést még 18 órán át folytatjuk. Az elegyhez további 0,635g 4-(dimetil-amino)-piridint, 0,96g karbodiimidet és 0,591g propil-amint ‘ adunk, és a keverést még 30 órán át folytatjuk. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és In vizes sősavoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. £ A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálőszerként 1:10 arányú metanol: kloroform elegyet használunk. 0,7g (60%) tőrtfehér, szilárd E-N-propil-indol-6-akriIamidot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSQ-dJ: 5 0,89 (t, ³H, CH₂CH₂CHJ, 1,48 (m, 2H,

CH₂CH₂CHJ, 3,15 (m, 2H, CH₂CH₂CHJ, 6,44 (d, J=2,8Hz, H³-indol), 6,55 (d, J=I5,7Hz, IH, olefinH), 8,00 (széles t, IH, NHCO), 11,28 (széles s, IH, HMndol) ppm. 6

f) lépés: E-4-{6-[2-(2-propil-karbamoíI)-vinil]-indol-l-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metilészter előállítása

0,7g E-N-propil-indol-6-akriIamid 35ml N,N-di5 metil-fonnamiddal készített oldatához keverés és jéghűtés közben 0,12g nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Körülbelül í óra elteltével az elegyhez 0,79g 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metíl-észter (az I. példa 1) lépése szerint előállí0 tott vegyület) 2ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 1 órán át keveqük. Ezután az elegyet jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézi5 um-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,78g fehér, szilárd E-4-{6-[2-(propil-karbamoíl)-vínií]-indoI-l-iI-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-ész tért kapunk. Az anyalúgot bepároljuk, és amaradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:1 arányú etil-acetáf:hexán elegyet használunk. Újabb 0,23g terméket kapunk, így az összhozam 84%.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,87 (t, ³H, CH2CH2CHJ, 1,45 (m, 2H, CH2CH2CHJ, 3,12 (m, 2H, CH2CH2CHJ, 3,83 (s, ³H, OCHJ, 3,96 (s, ³H, OCHJ, 5,46 (s, 2H, NCH2Ar), 7,98 (széles ζ IH, NHCO) ppm.

g) lépés: E-4-{6-[2-(propil-karbamoil)-vinil]-indol3 l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav előállítása lg E-4-{6-[2-(propil-karbamoil)-vinil]-indol-l-ilmetil}-3-metoxí-benzoesav-metiI-észter 20ml metanol és 5ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához nitrogénatmoszférában, keverés közben 0,42g lítium) hidroxi-monohidrát 5ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 20 órán át keveqük, majd 20ml vízzel hígítjuk, és 6n vizes sősavoldattal pH=4 értékre savanyítjuk. A kivált fehér csapadékot kiszűqük, vízzel mossuk, és forró metanolból kristályosítjuk (a krisl tályosítás során az oldatot -20 °C-ra hűtjük). 0,572g cím szerinti terméketkapunk. Az anyalúgból víz hozzáadásával további 0,255g terméket különítünk el, így az összhozam 84%. A fehér, szilárd anyag 210-212°Con olvad.

Elemzés a képlet alapján:

számított: C: 70,39%, H:6,16%, N:7,14%;

talált C: 70,31%, H:6,18%, N:7,l0%.

13-16. példa

Az előző példa e), f) és g) lépésében leírt eljárással, a megfelelő R¹R²NH általános képletű aminok felhasználásával állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket (M=E-CH=CH, R⁹=H, R¹⁰=COOH, Rⁿ=OCH₃) E-indol-6-akrilsavbóI kiindulva. Az összes terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk.

(II. táblázat a következő oldalon)

HU 204 509 Β

II. táblázat

Apélda sorszáma	r’r2n-	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számított, % talált, %	Hozam %'
C	H	N
13.	pirrolidino-	257-258	C24H24N2O4X0,25 H2O	70,49 70,64	6,04 6,08	6,85 6,71	98
14.	2-meül-propil-amino-	221-219	Ο24Η26Ν2Ο4	70,92 70,69	6,45 6,64	6,89 6,77	89
15.	ciklopentil-amino-	232-234	C25H2<íN2O4X0,25 H2O	70,98 71,02	6,31 6,42	6,62 6,53	95
16.	ciklopropil-amino-	222-223	023Η22Ν204ΧΟ,125 H2O	70,35 70,44	5,71 5,75	7,13 7,08	96

*Az észter-hidrolízis hozama (lásd a 12. példa g) lépését)

17. példa

E-4-{6-[2-(propil-karbamoil)-virtil]-indol-l-il-metil}-3-metoxi-N[(2-inelil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

0,76g E-4-(6-[2-(propil-karbamoil)-vinil]-indol-lil-metil}-3-metoxi-benzoesav, 0,26g 4-(dimetil-amino)-piridin, 0,41g l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etilkaibodiimid-hidroklorid, 0,36g 2-metil-benzolszulfonamid és 20ml metilén-klorid elegyét 18 órán át nitrogén atmoszférában kevequk. Az elegyhez további 0,026g 4-(dimetil-amino)-piridint, 0,041g karbodiimidet, majd O,O36g szulfonamidot adunk, és a keverést még 5 órán át folytatjuk. Az elegyet 40ml metilén-kloriddal hígítjuk, In vizes sósavoldattal, vízzel kétszer, végül vizes nátrim-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A babszerű maradékot forró acetonitrilből kristályosítjuk. 0,75g (71%) törtfehér, szilárd cím szerinti terméket kapunk; op.: 24O-242°C.

Elemzés a C3oH₃₁N₃0₅SxO,3 H₂O képlet alapján: számított: C: 65,39%, H: 5,78%, N: 7,63%;

talált: C: 65,51%, H:5,70%, N:7,16%.

18-21. példa

A 17. példában leírt eljárással állítjuk elő a 13-16. példa szerint kapott vegyületekből a IH. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket (M=ECH=CH, R⁹=H, R¹⁰=CONHSO2R¹², R¹²=2-metil-fenil, R¹¹=OCH3). Valamennyi termék fehér szilárd anyag.

III. táblázat

Apélda sorszáma	r’r2n-	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számított, % talált, %	Hozam %
C	H	N
18.	pirrolidino-	256-258	C31H3iN3O5S	66,77 66,63	5,60 5,64	7,54 7,40	68
19.	2-metil-propil-amino-	165-168	C3iH33N3OjSxO,25 H2O	66,00 66,05	5,98 6,00	7,45 7,58	64
20.	ciklopentil-amino-	167-169	C32H33N3O5S	67,23 67,03	5,82 5,86	735 7,31	68
21.	ciklopropil-amino-	246-247	C3oH29N3OjSXO,25 H2O	65,74 65,78	5,42 5,39	7,67 7,47	54

22. példa

4-{6-[2-(propil-karbamoil)-etil]-indol-l-il-metil}-3metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzaniid előállítása

0,lg E-4-(6-[2-(propil-karbamoil)-vinil]-indol-l-ilmetil)-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamid és 0,026ml trietil-amin 5ml etanollal készített oldatához 0,01g 10tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet erélyes keverés közben atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort diatómaföldön keresztül kiszflqük, és a szűrőlepényt etanollal mossuk. A szűrletet lOml vízzel hígítjuk, és In vizes sósavoldattal pH=4 értékre savanyítjuk. Az etanolt lepároljuk, és a vizes maradékból kivált fehér szilárd anyagot kiszűqük. A terméket vízzel mossuk és szárítjuk. 80mg (80%) fehér, szilárd cím szerinti terméket kapunk; op.: 110°C.

Elemzés a C₃₀H₃₃N₃O_sS képlet alapján: számított: C: 65,79%, H: 6,07%, N: 7,67%;

talált: C: 65,55%, H: 6,08%, N: 7,56%.

23-26. példa

A 22. példában leírt eljárással állítjuk elő a 18-21. példa szerint kapott vegyületekből a IV. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket (M=CH₂CH₂, R⁹=H, R¹⁰=CONHS02R¹², R¹²=2-metilfenil-, Rⁿ=OCH3). Valamennyi terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk.

HU 204509 Β

IV. táblázat

A példa sorszáma	r’r2n-	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számított % talált, %	Hozam %
C	H	N
23.	pirrolidino-	195-197	QjiHmNsOsSXOíSHiO	65,99 65,96	5,98 5,86	7,45 7,39	82
24.	2-metil-propil-amino-	168-170	C31H35H3OSSXOÍ5H2O	65,76 65,41	6,32 6,23	7,42 7,59	92
25.	ciklopentíl-amino-	185-187	C32H35N3O5SX0,25H2O	65,50 65,53	5,77 5,68	7,64 7,60	91
26.	ciklopropil-amino-	183-184	C3üH3iNsOsSX025H2O	66,47 66,52	6,19 6,12	7,27 7,06	84

27. példa

E-4-{6-[2-(propil-karbamoil)-l-propenil]-indol-lil-metil}-3-metoxi-benzoesav előállítása

a) lépés: E-a-Meíil-índoI-6-akrilsav-eíil-észter előállítása

A12. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, de

2-(trifenil-foszforaniIídén)-propionsav-etilészíeiből indulunk ki. A fehér, szilárd E-a-metiI-indol-6-akrilsavetil-észtert 84%-os hozammal kapjuk; op.: 88-91%.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dj): 1,29 (t, ³H, CKjCEÍj), 2,15 (d, J=lHz, ³H, CCH₃), 4,20 (q, 2H, CH₂CH₃), 6,47 (m, IH, H³-indol), 11,28 (széles s,

IH, NH) ppm

b) lépés: E-a-Metil-indol-6-akriIsav előállítása

A12. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el, de E-a-metil-indoI-6-akriIsav-etil-észteiből indulunk ki. A fehér, szilárd E-a-metil-indol-6-akriIsavat 91%-os hozammal kapjuk; op.; 188-19O°C.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dg): 2,12 (d, ³H, J=0,9Hz, CCH₃), 6,46 (széles s, IH, H³-indol),

II, 26 (széles s, IH, NH), 12,34 (széles s, IH, COOH) ppm

c) lépés: E-a-Metil-N-propiI-indoI-6-akriIamíd előállítása

A12. példa e) lépésében leírtak szerint járunk el, de E-a-metil-indol-6-akrilsavból indulunk ki. A sárga, porszem E-a-mefil-N-propil-indoI-6-akriIamidot 87%os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,89 (t, ³H, CH2CH2CH3), 1,50 (m, 2H, CH,CH2CH3), 2,09 (d, J=lHz, ³H, CCH3 ), 3,14 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 45 6,44 (széles s, IH, H³-indol), 8,00 (széles t, IH, NHCO), 11,19 (széles s, IH, HMndol) ppm d) lépés: E-4-{6-[2-(propiI-karbamoiI)-l-propenílIindoI-l-il-metil)-3-metoxí'benzoesav-metíl-észter előállítása

A12. példa f) lépésében leírtak szerint járunk el, de E-a-metil-N-propil-indol-ő-akrilamidból indulunk ki.

A sárga, habszerű E-4-{6-[2-(propiI-karbamoil)-I-propenil]-indol-l-iI-metil}-3-metoxÍ-benzoesav-metiI-észíert 83%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d_€): 0,86 (t, ³H, CH2CH2CH3), 1,46 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,99 (d, J=IHz, ³H, CCH3), 3,10 (m, 2H, CH,CH₂CH₃),

3,83 (s, ³H, OCH3), 3,95 (s, ³H, OCH3), 5,46 (s, 2H, NCH₂Ar), 7,97 (széles t, IH, NHCO) ppm

e) lépés: E-4-{6-[2-(propil-karbamoil)-l-propenilIindol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav előállítása

A12. példa g) lépésében leírtak szerint járunk el, de E-4-{6-[2-(propil-karbamoil)-l-propenil]-indol-l-ilmetiI}-3-metoxi-benzoesav-meíil-észterből indulunk ki. A törtfehér cím szerinti vegyületet 84%-os hozammal kapjuk; op.: 150-152°C.

Elemzés a C^₄H₂₆N₂O₄ képlet alapján: számított: C: 70,92%, H:6,45%, N:6,89%;

talált C: 70,56%, H:6,50%, N: 6,77%.

28. példa

E-4-{6-[2-(propil-karbamoil)-l -prop enil]-indol-1 il-metil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]30 benzamid előállítása

A 17. példában leírtak szerint járunk el, de E-4-{6[2-(propil-karbamoiI)-l-propenil]-indol-l-iI-metil}-3metoxi-benzoesavből indulunk ki. A fehér, porszerű cím szerinti vegyületet 89%-os hozammal kapjuk; op.:

224-227°C.

Elemzés a C₃₁H₃₃N₃O₅S képlet alapján: számított C: 66,53%, H:5,94%, N:7,51%;

talált C: 66,34%, H: 6,04%, N: 7,42%.

29. példa

4-{6-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-1-il-metil}-3-metoxi-N-[(2-melil-fenil)-szulfonil] -benzamid előállítása

A 22. példában leírtak szerint járunk el, de E-4-{6[2-(propil-karbamoil)-l-propenil]-indol-l-il-metil}-3metoxi-N-[(2-metil-feniI)-szulfonil]-benzamidból indulunk ki. A fehér, porszerű cím szerinti vegyületet 85%-os hozammal kapjuk; op.: 192-194°C.

Elemzés a C₃₁H_3SN₃O₅S képlet alapján:

számított C: 66,29%, H:6,28%, N:7,48%;

talált C: 66,20%, H:6,33%, N:7,40%.

30. példa

E,E-[3,6-Di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)-indol55 l-il-melilJ-3-metoxi-benzoesav előállítása

a) lépés: 3,6-DimetiI-indol előállítása

72,8ml NN-dimetil-formamidba keverés közben,

0°C belső hőmérsékleten 48,2ml foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk. Az elegyet körülbelül 1 órán át keveqük, majd az elegybe 0°C belső hőmérsékleten 32,7g 6-for16

HU 204 509 Β mil-indol [a 12. példa b) lépése szerint kapott vegyület] 444ml NN'dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet 18 órán átkeverjük, majd lliter vizet adunk hozzá, és 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, és a kivált terméket kiszűqük. A terméket vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 33,97g (87%) 3,6-diformil-indolt kapunk; op.: 200203°C.

NMR-spektrum vonalai (250MHz DMSO-dö): 7,75 (dd, IH, J=825 és 1,25Hz, H^s-indol), 8,10 (s, IH, KP-indol), 8,24 (d, J=8,25Hz, IH, H⁴-indol), 8,57 (s, IH, H7-indol), 10,00 (s, IH, CHO), 10,06 (s, IH, CHO), 12,61 (széles s, IH, NH) ppm.

b) lépés: E,E-Indol-3,6-diakrilsav-dimetil-észter előállítása lg 3,6-diformil-indol, 7,76g (trifenil-foszforanilidén)-ecetsav-metil-észter és 50ml vízmentes dioxán elegyét 6 órán át nitrogén atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot több részletben éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, bepároljuk, és a nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 2:3 arányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. l,2g (73%) sárga, szilárd E,E-indol-3,6-diakrilsav-dimetil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 3,71 (s, ³H, OCH3), 3,73 (s, ³H, OCH3), 6,40 (s, J=16,0Hz, IH, olefin-H), 6,60 (d, J=l6,0Hz, IH, olefin-H), 12,02 (széles s, IH, NH) ppm.

c) lépés: E,E-Indol-3,6-diakrilsav előállítása l,lg E,E-indol-3,6-diakrilsav-dimetil-észter, l,29g lítium-hidroxid-monohidrát, 25ml metanol, lOml tetrahidrofurán és 5ml víz elegyét nitrogén atmoszférában 7 órán át 55-60°C-on keveqük. Az elegyet lehűtjük, 30ml vízzel hígítjuk, és 6n vizes sósavoldattal pH=4 értékre savanyítjuk. A kivált sárga csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,87g (88%) sárga, szilárd E,E-indol-3,6-diakrilsavat kapunk; op.: 360°C.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d^): 6,33 (d, IH, J=16,0Hz, olefiu-H), 6,49 (d, IH, J=16,0Hz, olefin-H), 11,94 (széles s, IH, NH) 12,10 (széles s, IH, COOH) ppm

d) lépés: E,E-3,6-Di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)-indol előállítása lg E,E-indol-3,6-diakrilsav, l,19g 4-(dimetil-amino)piiidin, l,86g l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,69g pirrolidin 35ml NN-dimetilfoimamiddal készített oldatát nitrogén atmoszférában keveqük. A reakcióelegyhez 25 óránként minden reagensből újabb 10-10tömsg% mennyiséget adagolunk be (összesen öt alkalommal) mindaddig, amíg a vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a reakció le nem zajlik. A reakció 6 napot igényel. Az elegyet lassú ütemben, erélyes keverés közben lOOml 2n vizes sósavoldathoz adjuk. A kivált csapadékot kiszűqük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,98g (69%) sárga, porszerű E,E-3,6-di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)-indolt kapunk; op.: 268-271°C.

NMR-spektrum vonalai (250Mhz, DMSO-d^):

1.70- 2,02 (m, 8H, pirrolidino-H), 3,41 (m, 4H, pirrolidino-H), 3,66 (m, 4H, pirrolidino-H), 6,75 (d, J=15,6Hz, IH, olefin-H), 6,94 (d, J=15,5Hz, IH, olefín-H), 11,76 (széles s, IH, NH-indol) ppm.

e) lépés: E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-piiTolidmo-l-propenil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

0,97g E,E-3,6-di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)indol 30ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés és jéghűtés közben 0,15g nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Körülbelül 1 óra elteltével az elegybe 0,74g 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter lOml N,N-dimetil-fonnamiddal készített oldatát csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 1 órán át keveqük. Ezután az elegyet lassú ütemben, erélyes keverés közben 300ml In vizes sósavoldathoz adjuk. A kivált csapadékot kiszűquk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. l,lg (76%) törtfehér, porszem Ε,E-4[3,6-di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk; op.: 226-228°C.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d₆):

1.70- 2,0 (m, 8H, pirrolidino-H), 3,40 (m, 4H, pirrolidino-H), 3,65 (m, 4H, pirrolidino-H), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,95 (s, ³H, OCH3), 5,50 (s, 2H, NCH₂Ar), 6,75 (d, J=15,5Hz, IH, olefin-H), 7,0 (m, 2Η, olefin-H és ArH) ppm.

f) lépés: E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav előállítása

A12. példa g) lépésében leírtak szerint járunk el, de E,E-4-[3,6-di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propenil)-indol-l-ilmetil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki, és a reakcióelegyet 48 órán át keveqük. A fehér, sziláid cím szerinti terméket 89%-os hozammal kapjuk; op.: 286-288°C.

Elemzés a C₃iH₃₃N₃O5x0,25 H₂O képlet alapján: számított: C: 70,00%, H: 6,34%, N: 7,90%;

talált· C: 69,93%, H: 6,27%, N: 8,06%.

31. példa

E,E-4-{3,6-Dil2-(dimetil-karbamoil)-vinil]-indol-lil-metil}-3-metoxi-benzoesav előállítása

a) lépés: E,E-Indol-3,6-di(N,N-dimetil-akrilamid) előállítása

A 30. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el, de pirrolidin helyett dimetil-amint használunk. E,E-Indol3,6-di(NN-dimetil-akrilamid)-ot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d^: 2,94 (s, 6H), 3,18 (s, 6H), 6,93 (d, J=15,5Hz, IH), 7,00 (d, J=15,5Hz, LH), 11,76 (széles s, IH, NH) ppm.

b) lépés: E,E-4-{3,6-Di[2-(dimetil-karbamoil)-vinil]-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesavmetil-észter előállítása

A 30. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el, de a fentiek szerint előállított diamidból indulunk ki. E,E4-{3,6-di[2-(dirnetil-karbarnoil)-vinil]-indol-l-il-metil }-3-meloxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

HU 204509 Β

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO©): 2,93 (s, 6H), 3,17 (s, 6©, 3,83 (s, ³H, OCHJ, 3,95 (s, ³H,

OCHJ, 5,50 (s, 2H, NCHJ, 6,92 (d, J=7,7Hz, IH,

Ar©, 6,97 (d, J=l5,4Hz, IH), 7,20 (d, J=I5,5Hz, 1© ppm. 5

c) lépés; E,E-4-{3,6-Di[2-(dimetil-karbamoil)-vinü]-indol-l-il-meíiI)-3-meíQXl·-benzoesav előállítása

A 30. példa f) lépésében leírtak szerint járunk el, de E©-4-{3,6-di[2-(dimetil-karbamoil)-vinil]-indol-l-il- 10 metil)-3-metoxi-benzoesav-metíl-észterből indulunk ki. Sárga, szilárd, 27Q-272°C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk.

Elemzés a C,₇H₂₉N₃O_sxH₂O képlet alapján: számított C: 65,71%, ©6,33%, N:8,51%; 15 talált C: 65,96%, ©5,98%, N: 8,43%.

32. példa

E,E-4-{3,6-Di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propeml)-indol-I-il-meíil}-3-meloxi-N-[(2-melil-fenil)-szuljö- 20 nil]-benzamid előállítása

0,45g E,E-4-[3,6-di(3-oxo-3-pinoHdino-l-propenil)indoI-I-iI-metilI-3-metoxi-benzoesav, 0,13g 4-(dimetilamino)'píridin, 0,21g l-[3-(dimetiI-amino)-propil]-3etil-kaibodiimrd-hidroklorid, 0,19g 2-metil-benzoI-szul- 25 fonamíd, lOml ΝΝΓ-dimetil-foimamid és 25ml metilénklorid elegyét 48 órán át keveqük. A metilén-kloridot lepároljuk, és a koncentrátumot lassú ütemben, erélyes keverés közben lOOml 2n vizes sősavoldatba öntjük. Akiváltcsapadékotkr'szűquk, vízzel mossuk, majd 50mlme- 30 tanolhoz adjuk, az elegyet felforraljuk, lehűtjük, és a kivált terméket kiszűq'ük. 0,49g (84%) sárga, porszerű cím szerinti terméketkapunk; op.: 297-299°C.

Elemzés a QgH^N^OgSxOJő H₂0 képlet alapján: számított C: 65,74%, H: 6,02%, N: 8,07%; 35 talált C: 65,88%, ©5,87%, N:7,96%.

33. példa

E,E-N-[(2-Klór-fenil)-szulfönilJ-4-[3,6-di(3-oxo-3pirrolidino-1 -propenil)-indot-l -il-metil] -3 -metoxibenzamid előállítása

A 32. példában leírtak szerint járunk el, de E,E-4[3,6-di(3-oxo-3-pirrolidino-l-propeníl)-indoI-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesavből indulunk ki, és reagensként

2-kIőr-benzol-szulfonamidot használunk. A sáiga, porszem cön. szerinti tennéket 87%-os hozammal kapjuk; op.:291-293°C.

Elemzés a C₃₇H₃₇ClN₄O_áSxO,5 H₂O képlet alapján: számított C: 62,57%, ©5,39%, N:7,89%;

talált C: 62,56%, ©5,34%, ©7,93%.

34. példa

4-[3,6-Di(3-oxo-3-pirrolidino-propil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

0,32g EH-4-[3,6-di(3-oxo-3-pírrolidino-propenil)-indoI-I-il-meöl]-3-metoxi-N-[(2-metiI-fenil)-szulfonilIbenzamid és 0,066mI trietil-amin 40ml abszolút etanollal készített oldatához 0,032g 10íömeg%-os palládium/csoníszén katalizátort adunk. Az elegyet atmoszferikus nyomáson, erélyes keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűq'ük, és a szűrletet (amihez a szűrőlepény etanolos mosásából kapott mosófolyadékot is hozzáadjuk) körülbelül 20ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot20ml vízzel hígítjuk, és 2n vizes sősavoldattal pH=4 értékre savanyítjuk. A kivált félig szilárd anyagot kiszűq'ük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az anyagot etil-acetáftal eldörzsöljük, a kivált sziláid anyagot kiszűq'ük, kevés etil-acetáttal, majd hexánnal mossuk, végül szárítjuk. 0,25g (79%) fehér, porszerű cím szerinti terméketkapunk; op.: 134-136°C.

Elemzés a CggH^N^SxO,25 H₂0 képlet alapján: számított: C: 66,21%, © 6,51%, N: 8,13%;

talált C: 66,15%, ©6,40%, N: 8,08%.

35. példa

4-[3,6-Di(3-axo-3-pirrolidino-propil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-N-(fenil-szulfonil)-benzamid előállttása

A 34. példában leírtak szerint jáiunk el, de E,E-N[(2-klór-fenil)-szulfonil]-4-[3,6-di(3-oxo-3-pirrolidinol-propenil)-indol-l-il-meíil]-3-metoxi-benzamidből indulunk ki. A hidrogénezés során a kettős kötés telítődése mellett a klóratom hidrogenolízíse is lezajlik. A fehér, sziláid cím szerinti vegyületet 48%-os hozammal kapjuk; op.: 200-202°C.

Elemzés a C^H^N^SxOA H₂0 képlet alapján: számított C: 65,37%, ©6,38%, N:8,24%;

talált C: 65,48%, © 6,20%, N: 8,06%.

36. példa

4-{3,6-Di[2-(dimeíil-karbamoil)-etil]-indol-l-il-metil}-3-metoxi-N-[(2 -metil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

a) lépés: E,E-4-(3,6-Di[2-(dimetiI-karbamoil)-vinil]-indol- 1-il-metil }-3-metoxi-N-[(2-metiIfenil)-szulfonil]-benzamid előállítása A 32. példában leírtak szerint járunk el, de a 31.

példa szerint előállított savból indulunk ki. A szilárd E,E-4-{3,6-di-[2-(dimetil-karbamoil)-vinil]-indol-l-ilmetü}-3-metoxi-N-[(2-meíil-feníl)-szulfönil]-benzamidot 79%-os hozammal kapjuk; op.: 271-273°C.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO©): 2,50 (_S, 3© CCHJ, 2,93 (s, 6©), 3,17 (s, 6©, 3,93 (s, ³H, OCHJ, 5,47 (s, 2© NCHJ, 12,67 (széles s, kb. IH, NHSOJ ppm.

Az így kapott tennék is az © általános képletű vegyületek körébe tartozik.

b) lépés: 4-(3,6-Dí[2-(dimetil-karbamoil)-etil]-indol-l-iI-metil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)szulfonilj-benzamid előállítása

A 34. példában leírtak szerint járunk el, de E,E-4{3,6-di[2-(dimetiI-karbamoil)-vinil]-indol-l-il-metíl}-355 metoxí-N-[(2-metil-feniI)-szulfonil]-benzamidbóI indulunk ki. A törtfehér, szilárd cím szerinti vegyületet 79%-os hozammal kapjuk; op.: 115-117°C.

Elemzés a ^©«^Ο^χΟ,ό H₂0 képlet alapján:

számított: C: 63,63%, © 6,44%, N: 8,73%;

talált C: 63,53%, ©6,35%, N: 8,53%.

HU 204 509 Β

37. példa

4-{3,6-Di[2-(dimetil-karbamoil)-elil]-indol-l-il-melil}~3-metoxi-benzoesav előállítása

a) lépés: 4-{3,6-Di[2-(dimetil-kaibamoil)-etíl]-mdol- 1-il-metil }-3-metoxi-benzoesav-metilészter előállítása

A 34. példában leírtak szerint járunk el, de a 31. példa b) lépése szerint előállított diamid-észterből indulunk ki, és a reakcióelegyhez nem adunk trietilamint. 4-{3,6-Di[2-(dimetíl-karbamoil)-etil]-indol-lil-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d₆): 2,52,65 [m, 4H, (CH₂)2, A DMSO csúcsával részben öszszemosódik], 2,76-2,91 (4 szingulettből és egy multiplettből álló komplex multiplett, 16H), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,95 (s, ³H, OCH3), 5,31 (s, 2H, NCH₂) ppm.

b) lépés: 4-{3,6-Di[2-(dimetil-karbamoil)-etíl]-indol-l-il-metíl)-3-metoxi-benzoesav előállítása

A 12. példa g) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4- {3,6-di[2-(dlmetil-karbamoil)-etil]-indol-1 -il-metil }-3 metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A fehér, szilárd cím szerinti terméket 73%-os hozammal kapjuk; op.: 216,5-218,5°C.

Elemzés a C2₇H₃₃N₃O₅ képlet alapján: számított: C: 67,62%, H: 6,94%, N: 8,76%;

talált C: 67,45%, H: 6,95%, N: 8,59%.

38. példa

N-[(2-Klór-fenil)-szulfonil]-4-{3,6-[2-(dimetil-karbamoil)-etil]-indol-l-il-melil}-3-metoxi-benzamid előállítása

A 33. példában leírtak szerint járunk el, de 4-(3,6di[2-(dimetil-karbanoil)-etíl]-indol-l-il-metíl}-3-metoxi-benzoesavból indulunk ki. A fehér, szilárd cím szerinti terméket 87%-os hozammal kapjuk; op.: 134— 137°C.

Elemzés a C₃₃H₃₇C1N₄O₆Sx0,3 H₂O képlet alapján: számított: C: 60,18%, H:5,75%, N: 8,51%;

talált C: 60,11%, H:5,75%, N: 8,28%.

39. példa

4-{3,6-Di[2-(dimelil-karbainail)-etil]-indol-l-il-metil}-3-metoxi-N-[(2-melil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

A 32. példában leírtak szerint járunk el, de 4-(3,6di[2-(dimetil-karbamoil)-etil]-indol-1 -ii -metil }-3-metoxi-benzoesavból indulunk ki. A fehér, szilárd cím szerinti terméket (ami azonos a 36. példa szerint előállított vegyülettel) 75%-os hozammal kapjuk; op.: 105— 109°C.

Elemzés a C^Hzfl^OgSxO,5H₂O képlet alapján: számított C: 63,63%, H: 6,44%, N: 8,73%;

talált C: 63,76%, H: 6,33%, N: 8,63%.

40. példa

E-4-{l~Allil-5-[2-(propil-karbamoil)-l-propenil]-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav előállítása

a) lépés: a-Metil-indol-5-akrilsav-etil-észter előállítása

A 12. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, de

5-formil-indolból [5-eiano-indolból előállított vegyület Helv. Chim. Acta 51,1616 (1968)] indulunk ki, és reagensként etoxi-karbonil-etilidén-trifenil-foszforánt használunk. Az alacsony olvadáspontú (op.: kb. 50°C) fehér, szilárd a-metil-indol-5-akrilsav-etilésztert 79%os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-c^): 1,28 (t, ³H, CH2CH3), 2,13 (d, J=l,0Hz, ³H, CCH3), 4,19 (q, 2H, CH₂CH₃), 6,49 (m, IH, H3-indol), 11,28 (széles s, IH, Hl-indol) ppm.

b) lépés: E-a-Metil-indol-5-akrilsav előállítása

A12. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el, de E-a-metíl-indol-5-akrilsav-etil-észterből indulunk ki. A fehér, kristályos E-a-metil-indol-5-akrilsavat 96%os hozammal kapjuk; op.: 207-209°C.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d_ö): 2,10 (d, J=0,9Hz, ³H, CCH₃), 6,48 (m, IH, H3-indol), 11,27 (széles s, IH, Hl-indol), 12,29 (széles s, IH, COOH) ppm.

c) lépés: E-a-Metil-N-propil-indol-5-akrilamid előállítása

A12. példa e) lépése szerint járunk el, de E-a-metilindol-5-akrilsavból indulunk ki. Az E-a-metíl-N-propil-indol-5-akrilamidot 61%-os hozammal kapjuk. A termék metanol és víz elegyéből átkristályosítva 9294°C-on olvadó (88°C-on lágyuló) fehér kristályokat képez.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d₆): 0,88 (t, ³H, CH2CH2CH3), 1,50 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,07 (s, ³H, CCH3), 3,15 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 6,46 (m, IH, H3-indol), 7,97 (széles ζ IH, NHCO), 11,20 (széles s, IH, Hl-indol) ppm.

d) lépés: E-3-Metoxi-4-{5-[2-(propil-karbamoil)-lpropenil]-indol-3-il-metil)-benzoesav-metil-észter előállítása l,75g E-a-metil-N-propil-indol-5-akrilamid, l,99g ezüst-karbonát és 30ml vízmentes toluol elegyét nitrogén atmoszférában 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 80°C-ra hűtjük, 2,06g 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert adunk hozzá, majd 15 órán át 85°C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, 50ml etil-acetátot adunk hozzá, és a sókat diatómaföldön keresztül végzett szűréssel eltávolítjuk. A szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a teifnéketgyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 5:2:3 arányú hexán: metiléu-klorid : etil-acetát elegyet használunk. l,62g (53%) szilárd, habszem E-3-metoxi-4-{5-[2-(propil-karbamoil)l-propenil]-indol-3-il-metíl)-benzoesav-metíl-észtert kapunk; op.: 55-60°C.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d₆): 0,87 (t, ³H, CH2CH2CH3), 1,47 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,99 (d, J=0,98Hz, ³H, CCH3), 3,10 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 4,05 (s, 2H, AiCH₂Ar’), 7,93 (széles t, NHCO), 11,0 (széles s, IH, Hl-indol) ppm.

e) lépés: E-4-{l-Allil-5-[2-(propil-karbamoil)-lpropenil]-indol-3-il-metíl)-3-metoxi-benzoesav-metíl-észter előállítása

HU 204509 Β

0,5g E-3-metoxi-4-{5-[2-(propil-karbamoil)-l-propenil]-indol-3-il-metil}-benzoesav-metil-észfer 5ml Nd^-dimetil-fonnamiddal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,048g nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) adunk. 0,5 óra elteltével 5 az elegyhez 0,14g allil-bromidot adunk, és a keverést még 3 órán át folytatjuk. Az oldatot lOml In vizes sősavoldattal megsavanyitjuk, 20ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel négyszer, majd vizes nátrium-klorid 10 oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk,, eluálószerként 2:1:1 arányú hexán: metilén-klorid: etil-acetát elegyet használunk. 0,36g (66%) fehér, habszerű E-4-<l-aIIiI-5-[2-(propil- 15 karbamofl)-l-propenill-indol-3-il-metil}-3-metoxibenzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,87 (t, ³H, CH2CH2CH3), 1,47 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,99 (s, ³H, CCH3), 3,11 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 3,83 (s, ³H, 20 OCH3), 3,90 (s, ³H, OCHJ, 4,06 (s, 2H, ArCH2Ar’),

4,77 (széles d, J=5,³Hz, 2H, NCH₂CH=C), 5,01-5,16 (m, 2H, olefín-H), 6,0 (m, IH, olefin-H), 7,94 (széles ζ lH,NHCO)ppm.

f) lépés: E-4-{l-AlIiI-5-[2-(propil-karbamoil)-l-pro- 25 peniI]-indol-3-iI-metiI }-3-meíoxi-benzoesav előállítása

0,34g- E-4-{l-allfl-5-[2-(propil-karbamoil)-l-propeniI]-indoI-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-meíil-észíér 5ml metanollal készített oldatához keverés közben 30 0,l6g Iítium-hídroxid-monohidrát 2ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet 18 órán át nitrogén atmoszférában keveijük. Az oldatból Iepároljnk a metanolt, a maradékot 30mI In vizes sősavoldattal megsavanyítjuk, 30ml vízzel hígítjuk, és a kivált 0,3 lg csapadékot 35 leszűqük és szárítjuk. A terméket 2ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 2ml vizet és 0,lmI trietil-amint adunk. Az így képződött sót reverz fázisú gyorskromatografálással tisztítjuk, töltetként 40g 40μ. szemcseméretű oktadedl-szililt (J. T. Baker), eluálószerként pedig 40 1:1 arányú metanol: víz elegyet használunk. Atisztított sót tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot In vizes sősavoldattal megsavanyítjuk, és háromszor 50ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, In vizes sősavoldattal és vizes 45 nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 0,29g (88%) szilárd, üvegszem, 84-90°C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk.

Elemzés a C2₇H₃₀N₂O₄ képlet alapján: 50 számított: C: 72,62%, H:6,77%, N: 6,27%;

talált C: 72,35%, H:6,80%, N:6,09%.

41.példa

E-3-Meíoxi-4-{l-metil-5-[2-(propil-karbamoil)-l- 55 propenilJ-indol-3-il-metil}-benzoesav előállítása A 40. példa e) lépésében leírtak szerint járunk el, de allil-bromrd helyett metil-jodidot használunk. A kapott

3-metoxi-4-{l-metiI-5-[2-(propil-karbamoil)-l-propenil]-indol-3-il-metil)-benzoesav-metil-észtert a 12. 60 példa g) lépésében leírt módon bontjuk el. A 89-95°Con olvadó törtfehér, szilárd cím szerinti terméket 95%os hozammal kapjuk.

Elemzés a ΟβΗ^Ν^χΟ,ΖΕ^Ο képlet alapján:

számított C: 70,80%, H: 6,74%, N: 6,61%;

talált C: 70,70%, H: 6,68%, N: 6,50%.

42. példa

E-4-{l-[2-(dimetil-karbamoiljetii] -5-[2-(propilkarbamoil)-l-propenilJ-indol-3-il-melil}-3-meloxibenzoesav előállítása

A 40. példa e) lépésében leírtak szerint járunk el, de allil-bromid helyett N^l-dimetil-akrilamidot használunk. A kapott E-4-{l-[2-(dimetil-karbamoil)-etil]-5[2-(propiI-karbamoil)-l-propenil]-indol-3-il-metil}-3metoxi-benzoesav-meöl-észtert a 12. példa g) lépésében leírtak szerint bontjuk el. A törtfehér, szilárd cím szerinti terméket 80%-os hozammal kapjuk; op.; 9097°C (79°C-on lágyul).

Elemzés a C2gH₃₅N₃O₅x0,3 H₂0 képlet alapján: számított C: 68,16%, H:7,02%, N;8,22%;

talált C: 68,07%, H: 6,90%, N: 8,16%.

43. példa

E-4-{l-Allil-5-[2-(propil-karbamoil)-l-propeml]-ín· dol-3-il-metil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfbnilj-benzamid előállítása

0,245g E-4-{l-allil-5-[2-(propil-karbamoil)-l-propenil]-indoI-3-il-metil)-3-metoxI-benzoesav, 0,081g 4(dimetil-amino)-píridin, 0,116g l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hídroklorid és 0,103g 2-metil-benzolszulfonamid 15ml metilén-kloriddal készített oldatát 18 órán át nitrogén atmoszférában keveq'ük. Az oldatot 20ml metilén-kloriddal hígítjuk, kétszer 20ml IN vizes sősavoldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot metanol és IN vizes sősavoldat elegyéből végzett átcsapással tisztítjuk. 0,268g (81%) fehér, porszerű cím szerinti terméket kapunk; op.: 94-l05°C.

Elemzés a C₃₄H₃₇N₃O₅S képlet alapján: számított C: 68,09%, H;6,21%, N:7,00%;

talált C: 67,92%, H;6,25%, N:6,86%.

44. példa

E-3-Metoxi4-{l-metil-5-[2-(propil-karbamoil)-lpropenil]-indol-3-il-metil}-N-[(2-metil-fenil)-szulfonilj-benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de Ε-3-metoxi-4-<l-metiI-5-[2-(propil-karbamoil)-l-propenil]-indol-3-iI-metií}-benzoesavbóI indulunk ki. A 18919I°C-on olvadó fehér, porszerű cím szerinti terméket 67%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃₂H₃₅N₃C)_sS képlet alapján: számított C; 66,99%, H: 6,14%, N: 7,32%;

talált C; 66,87%, H:6,17%, N:7,35%.

45. példa

3-Metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-4-{l-propil-520

HU 204 509 Β [2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-melil}benzamid előállítása

0,24g E-4- {1 -Allil-5- [2-(propil-karbamoil)-1 -propenil]-indol-3-il-metil}-3-rretoxi-N-[(2-iretil-fenil)-szulfonil]-benzamid lOml etanollal készített oldatához 0,1 g 10tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk. Az elegyet atmoszferikus nyomáson, erélyes keverés közben 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, a szűrőlepényt etanollal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A kapott fehér, habszerű anyagot etenol és IN vizes sósavoldat elegyéből végzett átcsapással tisztítjuk. 0,2g (82%) fehér, porszem cím szerinti tennéket kapunk; op.: 104-110°C (84°C-on lágyul).

Elemzés a C₃₄H₄₁N₃O₅S képlet alapján: számított C: 67,63%, H:6,84%, N: 6,95%;

talált C: 67,42%, H:6,81%, N: 6,95%.

46. példa

3-Meloxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfcmil]-4-{l-melil-5[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-melil}benzamid előállítása

A 45. példában leírtak szerint járunk el, de Ε-3-metoxi-4-{l-metil-5-[2-(propil-karbamoil)-l-propenil]-indol-3-il-metil}-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamidból indulunk ki. A fehér, porszerű cím szerinti terméket 99%-os hozammal kapjuk; op.: 103-117°C.

Elemzés a C₃2H₃₇N₃O_sS képlet alapján: számított C: 66,76%, H: 6,47%, N: 7,29% talált C: 66,50%, H:6,47%, N: 7,19%.

47. példa

4-{l-[2-(dimetil-karbamoil)-etil]-5-[2-(propÍl-karbai7ioil)-propil]-indol-3-il-metil}-3-metoxi-N-[(2melil-fenil)-szuflonil]-berzamid előállítása A 43. példában leírtak szerint járunk el, de E-4-{l[2-(dimetil-karbamoil)-etil]-5-[2-(propil-karbamoil)-lpropenil]-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesavból indulunk ki. A kapott 4-{l-[2-(dimetil-karbamoil)-etil]5-[2-(propil-karbamoil)-l-propenil]-indol-3-il-metil}-3metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamidot [ami szintén az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozik] a 45. példában leírtak szerint redukáljuk. A törtfehér, porszerű cím szerinti terméket 67%-os hozammal kapjuk; op.: 120-132°C (115°C-on lágyul).

Elemzés a C₃₆H₄₄N₄O₆Sx0,l H₂O képlet alapján: számított C: 65,25%, H: 6,72%, N: 8,45%;

talált C: 65,12%, H:6,91%, N: 8,00%.

48. példa

4-{l-(Dimetil-karbamail-metil)-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-melil}-3-metoxi-N-[(2-metil-feml)-szulft>nil]-benzamid előállítása

a) lépés: E-4-{l-(Dimetil-karbamoil-metil)-5-[2(propil-karbamoil)-1 -propenil ]-in dől-3 -il metil }-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 40. példa e) lépésében leírtak szerint járunk el, de allil-bromid helyett 2-klór-N_rN-dimetil-acetamidot használunk. 117-118°C-on olvadó E-4-(l-(dimetil-kaibamoil-metil)-5-[2-(propil-karbamoil)-l-propenil]-indol-3-il -metil }-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,87 (t, ³H, CH2CH3), 1,48 (m, 2H, CH2CH3), 2,00 (s, ³H, CCH3), 2,84 (s, ³H, NCH3), 3,10 (m, 5H, s, ³H, NCH3), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 4,05 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 5,10 (s, 2H, NCH₂C0), 7,50 (széles t, IH, NHCHJ ppm.

b) lépés: E-4-{l-(Dimetil-karbamoil-metil)-5-[2(propil-karbamoil)-l-propenil]-indol-3-ilmetil }-3-metoxi-benzoesav előállítása

A 12. példa g) lépésében leírtak szerint járunk el, de E-4-(l-(dimetil-karmaboil-metil)-5-[2-(propil-karbamoil)-l-propenil]-indoi-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesavmetil-észterből indulunk ki. 232-235°C-on olvadó E4- (1 - (dimetil-karbamoil-metil)-5- [2-(propil-karbamoil)-propenil]-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesavat kapunk. Ez a vegyület szintén az (I) általános képletű vegyületek kőiébe tartozik.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d₆): 0,87 (t, ³H, CH2CHJ, 1,50 (m, 2H, CH2CH3), 2,00 (s, ³H, CCH3), 2,84 (s, ³H, NCH3), 3,10 (m, 5H, s, ³H, NCH3), 3,90 (³H, s, OCH₃), 4,03 (s, 2H, Ar CH₂Ar’), 5,10 (s, 2H, NCH₂CO), 7,96 (széles t, IH, NHCHJ ppm.

c) lépés: E-4-{l-(Dimetil-karbamoil-metil)-5-[2(propil-karbamoil)-l-propenil]-indol-3-ilmetil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de E-4-{l(dimetil-karbamoil-metil)-5-[2-(propil-karbamoil)-lpropenil]-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesavból indulunk ki. 230-231°C-on olvadó E-4-(l-(dimetil-karbamoil-metil)-5- [2-(propil-kaibamoil)-1 -propenil]-indol3-il-metil }-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]benzamidot kapunk. Ez a termék is az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozik.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d₆): 0,87 (t, ³H, CH2CH3), 1,49 (m, 2H, CH2CH3), 1,99 (s, ³H, CCH3), 2,59 (s, ³H, ArCHJ, 2,84 (s, ³H, NCH3), 3,08 (m, 5H, s, ³H, NCH3) 3,90 (s, ³H, OCH₃), 4,02 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 5,08 (s, 2H, NCH₂CO), 8,0 (széles t, IH, NHCHJ, 12,60 (széles s, kb. IH, NHSOJ ppm.

d) lépés: 4-{l-(Dimetil-karbamoil-metil)-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil}-3metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

A 45. példában leírtak szerint járunk el, de E-4-{l(dimetil-karbamoil-metil)-5- [2-(propil-karbamoil)-1propenil]-indol-3-il-metil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)szulfonil]-benzamidból indulunk ki. A 109-124°C-on olvadó fehér, porszerű cím szerinti terméket 85%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃₅H₄₂N₄O₆S képlet alapján:

számított C: 64?99%, H: 6,54%, N: 8,66%;

talált C: 64,76%, H: 6,57%, N: 8,37%.

HU 204509 Β

49. példa

3-Metoxi-4-{l-metil-5-[2-(penlil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil}-benzoesav előállítása

a) lépés: 4-(5-Ciano-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észíer előállítása lOg 5-ciano-indoI, 40,66g fessen készített, diatőmaföldre felvitt ezüst-kaibonát és lOOml toluol elegyét 18 órán át nitrogén atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 22,7g 3-metoxi-4-(bróm-metil)-benzoesav-metiI-észtert adunk hozzá, és további 4 órán át keveqük. Az elegyhez 200ml etil-aeetáíot adunk, diatómaföldön átszűrjük, a szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk, és a szűrletet bepároljuk.

A sötét, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 45:45:10 arányú hexán:metilén-kloricfcetil-aceíátelegyethasználunk. Akapotthabszerű anyagottoluolbólkristályosítjuk. 11,8g (53%) fehér, kristályos 4-(5-ciano-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metilésztertkapnnk; op.: 148-149°C.

NMR-spektrum. vonalai (250MHz, DMSO-dJ, 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCHJ, 4,08 (s, 2H, ArCH2Ar’), 8,00 (s, IH,H4-índol), 11,49 (széles s, IH, Hl-indol) ppm.

b) lépés: 4-(5-Fonml-indol-3-iI-metil)-3-meíoxibenzoesav-metil-észter előállítása ll,33g 4-(5-ciano-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 40ml ecetsavval és 80ml piridinnel készített oldatához 24,8g nátrium-hipofoszfit-monohidrát 40mI vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyhez körülbelül 2,5g R^sney-nikkelt adunk vizes szuszpenziő formájában, és az elegyet 3 órán át50-55°C-on tartjuk. Eközben az elegyből hidrogén fejlődik. Az oldatot lehűtjük, 200ml etil-acetáttal hígítjuk, diatómaföldön keresztül szűq'ük, és a szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk.

A szűrleteket egyesítjük, négyszer 200ml In vizes sósavoldatíal (amíg a vizes mosófolyadék savas nem lesz), kétszer lOOml vízzel, végűi vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.

Az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 3:6:1 arányú hexán:metilén-klorid:etil-acetát elegyet használunk. A habszerű maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 9,85g (86%) fehér, kristályos, 117-120°C-on olvadó 4-(5-formiI-indoI-3-ilmetiI)-3-metoxi-benzoesav-rnetiI-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 3,83 (s, ³H, OCHJ, 3,94 (s, ³H, OCHJ, 4,12 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 8,10 (s, IH, H4-indol), 9,94 (s, IH, CHO), 11,45 (széles s, IH, Hl-indol) ppm.

c) lépés: 4-(5-Formil-l-metil-indol-3-il-metil)-3meíoxi-benzoesav-metil-észter előállítása lOOml vízmentes Ν,Ν-dimetiI-foimamidhoz l,23g nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió) adunk nitrogén atmoszférában. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, lassú ütemben 9,0g 4-(5-formil-indol-3-il- í metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 20ml N,N-dímetil-foimamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és 1 órán át kevequk. Az elegyhez lassú ütemben 4,3 4g metil-jodidot adunk, további 2,5 órán át kevequk, majd lOOml sósavoldaítal óvatosan megsavanyítjuk. A ka- 60 pott törtfehér csapadékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 45:50:5 térfogatarányú hexán:meíilén-klorid:etil-acetát elegyet használunk. A kapott sárga, olajos anyagot etil-acetát és hexán ele5 gyéből kristályosítjuk. 7,6 (81%) törtfehér, porszem,

116-ll8°C-on olvadó 4-(5-formil-l-metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 3,80 (s, ³H, OCHJ, 3,93 (s, ³H, OCHJ, 3,83 (s, ³H, NCHJ, 10 4,11 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 8,12 (s, IH, H4-indoI), 9,96 (s,

IH, CHO) ppm.

d) lépés: E-4-{5-[2-(terc-butoxi-karbonil)-l-propenil]- I-metil-indol-3-il-metil )-3-metoxibenzoesav-metil-észter előállítása '5 l0,41g (trifenil-foszforanilidén)-propíonsav-íercbutil-észter, 4,5g 4-(5-formil-l-metil-indol-3-il-metil)3-metoxi-benzoesav-metil-észter és 60ml vízmentes dioxán elegyét nitrogén atmoszférában 18 órán át l00°C-on kevequk. Az elegyet lehűtjük, lOOml etilΌ acetátot adunk hozzá, a kivált szilárd anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A sötét, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 45:50:5 térfogatarányú hexán:metilén-klorid:etil-acetát elegyet használunk. 5,4g (90%) fehér, habszerű E-4-{5.5 [2-(terc-butoxi-karbonil)-l-propenil]-l-metil-índoI3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metiI-észíert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 1,49 (s, 9H, t-butil), 2,01 (d, J=l,0Hz, ³H, CCHJ, 3,74 (s, ³H), 3,82 (s, ³H), 3,90 (s, ³H), 4,05 (s, 2H, ArCH₂Ar’) ppm.

A reagensként felhasznált (trifenil-foszforanilidén)propionsav-terc-butil-észtert a következőképpen állítjuk elő: 33g trifenil-foszfin, 22g terc-butil-bróm-acetát és 12,7g trietil-amin 150ml etil-acetáttal készített oldatát nitrogén atmoszférában 48 órán át keverés és visszafo5 lyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 300ml metilén-kloridot adunk hozzá, és 300ml 10tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, 200ml vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szeves fázist magnéziumszulfát fölött szántjuk, az oldószert lepároljuk, és az ola3 jós maradékot kétszer 200ml hexánnal eldörzsöljük. 33g (67%) sárga, porszem, 144-151°C-on olvadó (trifenilfoszforanilidén)-propionsav-terc-butil-észtertkapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, CDC1J: 1,0 (széles jel, 9H, t-butil)-l,55 (d, J=14,4Hz, ³H, CHJ, > 7,3-7,9 (komplex m, 15H, ArH), ppm.

e) lépés: E-4-[5-(2-karboxi-I-propenil)-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metilészter előállítása

6,4g E-4-{5-[2-(terc-butoxi-karbonil)-l-propenil]-l• metil-indol-3-il-metil J-3-metoxi-benzoesav-metil-észter lOml metilén-kloriddal készített oldatához jéghűtés közben 50mltrifluor-ecetsavat adunk. 1,5 óra elteltével az oldatot körülbelül szobahőmérsékleten bepároljuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. 4,2g (75%) fehér, porszem, 182-183°C-on olvadó E-4-[5-(2-karboxi-l-propenil)-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxibenzoesav-metil-észlert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 2,03 (s, ³H, CCHJ, 3,75 (s, ³H), 3,83 (s, ³H), 3,90 (s, ³H),

4,06 (s, 2H, ArCH₂Ar’) ppm.

HU 204 509 Β

f) lépés: 4-{5-(2-Karboxi-propil)-l-metil-indol-3-ilmetil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

4,14g E-4- [5-(2-karboxi-2-propenil)-1 -metil-indol3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 75ml kétszer desztillált tetrahidrofuránnal készített, hidrogénező lombikba töltött oldatához 0,3g 10tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk. Az elegyet 4 órán át 2,7bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűq'ük, a szűrőlepényt tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 3,82g (92%) fehér, kristályos, 149-151°C-on olvadó 4-[5-(2-karboxi-propil)-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d^): 1,0 (d, CHCH₃), 2,60 (m, 2H, CHCH₂Ar), 3,34 (ra, IH, CHCHJ, 3,67 (s, ³H), 3,83 (s, ³H), 3,91 (s, ³H), 3,99 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 12,05 (s, IH, COOH) ppm.

g) lépés: 3-Metoxi-4-(l-metil-5-[2-(pentil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil]-benzoesavmetil-észter előállítása

0,7g 4-[5-(2-karboxi-propil)-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter, 0,249g 4-(dimetil-amino)-piiidin, 0,391g l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,154g pentilamin 15ml metilén-kloriddal készített oldatát 18 órán át nitrogén atmoszférában keveq'ük. Az elegyhez 50ml metilén-kloridot adunk, az oldatot IN vizes sósavoldattal és vizes nátrum-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 40:50:5 arányú hexámmetilénklorid:etil-acetát elegyet használunk. A kapott habszeru anyagot metilén-klorid és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,66g (80%) fehér, kristályos, 128-130°Con olvadó 3-metoxi-4-(l-metil-5-[2-(pentil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil}-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,78 (t, J=7Hz, ³H, CH2CH3), 0,95 (d, J=6,4Hz, ³H, CHCH3), 1,05-1,25 [m, 6H, (CH₂)3], 2,5 (m, 2H), 2,9 (m, ³H), 3,68 (s, ³H), 3,83 (s, ³H), 3,92 (s, ³H), 3,99 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 7,61 (széles t, IH, NHCO) ppm.

h) lépés: 3-Metoxi-4-(l-metil-5-[2-(pentil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil}-benzoesav előállítása

0,65g 3-metoxi-4- {1 -metil-5- [2-(pentil-karbamoil)propil]-indol-3-il-metil }-benzoesav-metil-észter 25ml 15 metanollal és 5ml tetrahidrofuránnal' készített oldatához 0,29g lítium-hidroxid-monohidrát 5ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 48 órán át nitrogén atmoszférában keveq'ük, majd az oldószereket lepároljuk. A maradékot 5ml vízben felvesszük, lOml IN vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot kiszűq'ük. 0,63g (94%) fehér, porszerű, 8595°C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk.

Elemzés a C₂₇H₃₄N₂O₄x0,4 H₂O képlet alapján: számított: C: 70,84%, H: 7,66%, N: 6,12%;

talált C: 70,66%, H: 7,56%, N: 6,09%.

50-53. példa

A 49. példa g) és h) lépésében leírtak szerint, 4-[5(2-karboxi-propil)-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxibenzoesav-metil-észterből és a megfelelő R^NH általános képletű aminokból kiindulva állítjuk elő az V. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket (M=CR⁵R⁶-CH2, R^s=CH3, r⁶=h, R⁹=CH3, R¹⁰=COOH, Rⁿ=OCH3). Az V. táblázatban felsorolt összes termék szilárd anyag.

V. táblázat

A példa sorszáma	R*R2N-	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számítoth % talált, %	Hozam %
C	H	N
50.	ciklohexil-amino-	112-125	C28H34N2O4X0,6 H2O	71,04 71,02	7,49 7,24	5,91 5,91	88
51.	benzil-amino-	101-104	C29H3oN204XO,25 H2O	73,31 73,38	6,47 6,44	5,89 5,89	99
52.	dimetil-amino-	95-107	C24H28N2O4X0.6 H2O	68,74 68,79	7,01 6,84	6,68 6,63	87
53.	pirrolidino-	209-212	C26H3oN204XO,25 H2O	71,12 71,08	7,00 7,01	6,38 6,34	93

*Az észter-hidrolízis hozama [lásd a 49. példa h] lépését)

54. példa

3-Metoxi-4-{l-metil-5-[2-(pentil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-melil}-N-[(2-melil-fenil)-szulfoml]benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de 3-metoxi4-(l-metil-5-[2-(pentil-karbamoil)-propil]-indol-3-ilmetil)-benzoesavból indulunk ki. A törtfehér, porszerű cím szerinti terméket 90%-os hozammal kapjuk; op.: 110-113°C (91°C-on lágyul).

Elemzés a C₃₄H₄₁N₃O₅Sx0,3 H₂O képlet alapján:

számított C: 67,03%, H:6,88%, N: 6,89%;

talált C: 67,08%, H: 6,59%, N: 6,86%.

55-58. példa

A 43. és 54. példában leírt módon állítjuk elő az V. táblázatban felsorolt karbonsavakból a VI. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket (M=CR⁵R⁶CH2, R^s=CH3, R⁶=H, R⁹=CH3i Rⁱ⁰=CONHSO2R¹², R¹²=2-metil-fenil, Rⁿ=OCH₃). A VI. táblázatban felsorolt összes vegyület szilárd anyag.

HU 204 509 Β

VI. táblázat

Apélda sorszáma	r’r2n-	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számított, 96 talált, 96	Hozam 96*
C	H	N
55.	cüdohexil-amino-	124-135	CssHíiNaOjSXO.l H>0	68,06 67,90	6,72 6,70	6,80 6,79	68
56.	benzil-amino-	103-119	CssHarNjOjSXO^HzO	68,92 68,96	6,00 5,97	6,69 6,74	79
57.	dimetíl-amino-	107-122	C3iH3jN30jS	66,28 66,21	6,28 6,34	7,48 7,59	84
58.	pirrolidino-	112-132	C33H32Nt3O5S	67,43 67,25	6,34 6,37	7,14 6,98	93

*A szuKönamíd-fcépzés hozama (lásd az 54. példái)

59. példa

4-{5-[2-(Cíklopentil-metil-karbamoil)-propil]-l-metü-indol-3-il-metil}-3-metoxí-benzoesav előállítása

a) lépés: 4-{5-[2-(GkIopentil-metíl-karbarnoil)-propil]-l-metil-indol-3-il-inetil}-3-metoxibenzoesav-metil-észter előállítása A 49. példa g) lépésében leírtak szerint járunk el, de. pentíl-amin helyett ciklopentil-metil-amínt használunk. Tőrtfehér, hábszerű termékként 4-{5-[2-(ciklopentíImetil-kaibamoil)-propil)-l-metil-indol-3-il-metil}-3metoxi-benzoesav-metil-észíert kapunk 98%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dg): 0,95 [m, 5H, CH(CH₃), ciklopentil-CHJ, 1,8 (m, IH,

CHCHiNH^), 3,67 (s, ³H, NCH3), 3,83 ( OCH3, s, ³H), 3,92 (s, ³H, OCH3), 3,98 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 7,65 (ζ lH,NH)ppm.

b) lépés: 4-{5-[2-(Ciklopentil-metil-karbamoil)-propil]-l-meíil-índol-3-il-metil)-3-metoxibenzoesav előállítása

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-{5-[2-(ciklopentil-metil-karbamoil)-propil]-l-metiIindol-3-3-meíiI}-3-mefoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A fehér, porszerű, 103-109°C-on olvadó cím szerinti terméket 92%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C_2gH₃₄N₂O₄x0,25 H₂0 képlet alapján: számított C: 72,00%, H:7,44%, N:5,99%; talált C: 71,92%, H:7,27%, N:5,97%.

60. példa

4-{5-[2-(ciklopentil-metil-karbamoil)-propil]-l -metil-indol-3-il-metil}-3-metoxi-N-[(2-metil-feml)szulfonilj-benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de az 59. példa b) lépésében kapott termékből indulunk ki. A tőrtfehér, H9-126°C-on olvadó cím szerinti vegyületet 90%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃sH₄₁N₃O₅Sx0,15 H₂O képlet alapján: szárrutott: C: 67,96%, H:6,73%, N:6,79%;

talált C: 67,98%, H:6,74%, N:6,83%.

61. példa

3-Metoxi-4-{5-[2-(propibkarbamoil)-etil]-l-propilindol-3-il-metil}-benzoesav előállítása

a) lépés: 4-(5-FormiI-l-propil-indol-3-il-metil)-3metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása A 49. példa c) lépésében leírtak, szerint járunk el, de 20 metil-jodid helyett propil-bromidot használunk. A fehér, tűkristályos, 99-l00°C-on olvadó 4-(5-formil-lpropil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert 91%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d^): 0,82 25 (t, ³H, CH2CH3), 1,75 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,92 (s, ³H, OCH₃), 4,1 (m, 4H, ArCH₂Ar’ ésNCH,), 9,95 (s, IH, CHO) ppm.

b) lépés: E-4-<5-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-vinil]-lpropil-indol-3-iI-metil)-3-metoxi-benzoe30 sav-metíl-észter előállítása

A12, példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-(5-fonniI-l-propiI-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-meöl-észterből indulunk ki, és reagensként (írifenil-foszforanilidén)-ecetsav-terc-butil-észtert ka35 púnk. A viszkózus, olajos E-4-(5-[2-(terc-butoxi-karbonil)-vinil]-l-propil-indol-3-jl-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert 98%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dö): 0,81 (t, ³H, CH₂CH₃), 1,48 [s, 9H, C(CH₃)₃], 1,75 (m, 2H, 40 CH₂CH₃), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 6,38 (d, J=15,8Hz, IH, CH=CH), 7,6 (d, J=15,8Hz, IH, CH=CH) ppm.

c) lépés: 4-{5-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-etil]-l-propil-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav45 metil-észter előállítása

A 49. példa f) lépésében leírtak szerint járunk el, de E-4-<5-[2-(terc-butoxi-karbonil)-vinil]-l-propilindol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észterb ől indulunk ki. Színtelen olajként 4-{5-[2-(terc-but50 oxí-karbonil)-etil]-l-propil-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 100%-os hozammal.

NMR-spekírum vonalai (250MHz, DMSO-d^): 0,81 Ct, ³H, CH₂CH₃), 1,32 [s, 9H, C(CH₃)₃], 2,50 (t, 2H, 55 CH₂CH₂Ar), 2,83 (t, 2H, CH,CH,Ar), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3) ppm.

d) lépés: 4-[5-(2-Karboxi-etil)-l-propil-indol-3-ilmetil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 49. példa e) lépésében leírtak szerint járunk el, de

HU 204 509 Β

4-{5-[2-(terc-butoxi-karbonil)-etil]-l-propil-indol-3-ilmetil }-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. 109-lll°C-on olvadó fehér, tűkristályos 4-[5-(2kaiboxi-etil)-l-propil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 80%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d^): 0,80 (t, ³H, CH₂CH₃), 1,70 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 2,50 (t,

2H, CH₂CH₂Ar), 2,85 (t, 2H, CH₂CH₂Ar), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3) ppm.

e) lépés: 4-{5-[2-(propü-karbamoil)-etil]-l-propilindol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 49. példa g) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-{5-(2-karboxi-etil)-l-propil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Színtelen 15 olajként 4- {5-[2-(propil-karbamoil)-etil]-l-propil-indol-3-il-metil }-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 91 %-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d₆): 0,80 (m, 6H, NHCH₂CH₂CH₃, NCH₂CH₂CH₃), 1,34 (m, 20

2H, (¾). 1,70 (m, 2H, CHj), 2,33 (m, 2H, CHo), 2,83 (m, 2H, CHj), 2,93 (m, 2H, CHj), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 4,0 (m, 4H, ArCH₂Ar, CHJ 7,80 (t, IH, NH) ppm.

f) lépés: 3-Metoxi-4-{5-[2-(propil-karbamoil)-etil]l-propil-indol-3-il-metíl }-benzoesav előállítása

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de

4-{5-[2-(propil-karbamoil)-etil]-l-propil-indol-3-il-me10 til }-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A cím szerinti, halvány rózsaszín, habszerű terméket 77%-os hozammal kapjuk; op.: 68-78°C.

Elemzés a C^Hj^^xO^ H₂O képlet alapján: számított: C: 70,66%, H:7,43%, N: 6,33%;

talált C: 70,59%, H: 7,35%, N: 6,18%.

62-63. példa

A 61. példában, leírtak szerint állítjuk elő a VII. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket

VIL láblázat

Apélda sorszáma	r'r2n-	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számított, % talált, %	Hozam %'
C	H	N
62.	dimetil-amino-	76-82	C25H30N2O4X0,3 H2O	70,16 70,03	7,20 7,02	6,54 6,78	89
63.	pirrolidino-	79-90	C27H32N2O4X0.25 H2O	71,57 71,43	7,23 7,03	6,18 6,23	92

*Az észter-hidrolízis hozama

Megjegyzés: A táblázatban fel nem tüntetett általános szubsztituensek jelentése a következő:

M - CR⁵R⁶-CH2, R⁵ - R⁶ - H, R⁹ - n-C3H₇, R¹⁰ - COOH, R¹¹ = OCH₃

64-66. példa

A 43. példában leírt eljárással alakítjuk át a 61-63. példa szerint előállított karbonsavakat a VIH. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületekké (M=CR⁵R⁶CH2, R⁵=R⁶=H, R⁹=n-C³H7, R¹⁰=CONHSO2R¹², R¹²=2-metil-fenil-, Rⁿ=OCH₃).

Vili. táblázat

Apélda sorszáma	r'r2n-	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számított, % talált %	Hozam %
C	H	N
64.	propil-amino-	94-102	C33H39N3O5SX0,25 H2O	66,69 66,59	6,69 6,61	7,07 7,02	95
65.	dimetil-amino-	98-110	C32H37N3OíSXO,2 H2O	66,34 66,34	6,50 6,49	7,25 7,30	91
66.	pimolidino-	105-113	C34H39N3O5SX0,25 H2O	67,35 67,28	6.56 6.57	6,93 6,84	85

67. példa

3-Metoxi-4-[5-(2-melil-3-pirrolidino-3-oxo-propil)l-propil-indol-3-il-metil]-benzoesav előállítása

a) lépés: E-4-(5-[2-(terc-butoxi-karbonil)-prop-lenil]-l-propil-indol-3-il-metil}-3-metoxibenzoesav-metil-észter előállítása

A 49. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-(5-foimil-l-propil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből (a 61. példa c) lépése szerint előállított vegyület) indulunk ki. Viszkózus, sárga olajként E-4-(5-[2-(terc-butoxi-karbonil)-prop-l-enil]-lpropil-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-és ztert kapunk 93%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dö): 0,83 (t, ³H, CH₂CH₃), 1,49 [s, 9H, C(CH₃)₃], 1,73 (m, 2H,

CH₂CH₃), 2,0 [d, J=l,2Hz, ³H, C(CH₃)], 3,83 (s, ³H,

OCH₃), 3,90 (s, ³H, OCH₃) ppm.

b) lépés: E-4-[6-(Karboxi-prop-l-eniI)-l-propil-in25

HU 204509 Β dol-3-il-rnetil]-3-metoxi-benzoesav-nietilészter előállítása

A 49. példa e) lépésében leírtak szerint járunk el, de E-4-{5-[2-(íerc-butoxi-kaiboniI)-prop-l-enil]-l-propilindol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A l59-l6l°C-on olvadó rózsaszínű, porszerű E-4-[5-(2-karboxí-prop-l-enil)-l-propiI-indol-3il-metíl]-3-metoxi-benzoesav-metiI-észtert 86%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dg): 0,82 (t, ³H, CH2CH3), 1,74 (m, 2H, CH2CH3), 2,01 [s, ³H, C(CH3)], 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,89 (s, ³H, OCH3) ppm.

c) lépés: 4-[5-(2-Karboxi-propil)-l-propil-indol-3iI-metü]-3-meíoxi-benzoesav-metiI-észter előállítása

A 49. példa f) lépésében leírtak szerint járunk el, de E-4-[5-(2-kaiboxi-prop-l-enil)-l-propil-indol-3-iI-metiIJ-3-meíoxí-benzoesav-metil-észteibőI indulunk ki. Rózsaszínű, habszerű 4-[5-(2-karboxi-propil)-l-propilindol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észíert kapunk 98%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dg): 0,80 (t, ³H, CH2CH3), 1,00 (d, J=6,4Hz, ³H, CHCH3), 1,71 (m, 2H, CHo), 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 12,05 (széles s, körülbelül 25 IH, COOH) ppm.

d) lépés: 3-Metoxi-4-[5-(2-metil-3-piirolidino-3oxo-propil)-l-piopil-indol-3-il-metil]-benzoesav-metií-észter előállítása A 49. példa g) lépésében leírtak szerint járunk el, de 30

4-[5-(2-kaiboxi-propil)-l-propil-indol-3-il-metíl]-3metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Színtelen, üvegszerű 3-metoxi-4-[5-(2-metil-3-pirrolidino-3oxo-propil)-l-propil-indol-3-il-metil]-benzoesav-ineíil5 észtert kapunk 60%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,78 (t, ³H, CH2CH3), 0,98 [d, ³H, CH(CH3)], 1,4-1,8 (komplex m, 6H), 2,6 (m, IH), 2,83 (m, 4H), 3,3 (komplex m, 2H), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,92 (s, ³H, 10 OCH3) ppm.

e) lépés: 3-Metoxi-4-[5-(2-metil-3-pirrolidino-3oxo-propil)-l-propiI-indoI-3-il-metil]-benzoesav előállítása

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de 15 3-metoxi-4-[5-(2-metiI-3-pirroIidino-3-oxo-propil)-Ipropil-indoI-3-il-metil]-benzoesav-metíi-észterbőI indulunk ki. 92-100°C-on olvadó törtfehér, porszerű anyagként 3-metoxi-4-[5-(2-metíl-3-pirrolidino-3-oxopropil)-l-propil-indol-3-il-metil]-benzoesavat kapunk 20 87%-os hozammal.

Elemzés a C^H^N^xO.S H₂0 képlet alapján: számított C: 71,86%, H:7,45%, N:5,98%;

talált C: 71,73%, H:7,21%, N:6,03%.

68-69. példa

A 67. példában leírt eljárással állítjuk elő a IX. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű benzoesavszáimazékokat (M=CR⁵R⁶-CH2, R⁵=CH3, R⁶=H, R⁹=n-C³H7, R¹⁰=COOH, Rⁿ=OCH₃).

IX. táblázat

Apélda sorszáma	RW-	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számított, % talált, %	Hozam %’
C	H	N
68.	dimerit-amino-	75-82	C26H3zN2O4X0,3HzO	70,66 70,61	7,43 7,10	6,33 6,38	93
69.	propil-amino-	93-102	C27H34N2O4X0,3H2O	71.12 71.13	7,64 7,53	6,14 6,05	94

*Az észter-hidrolízis hozama

70-73. példa X. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű szulfonilA 43. példában leírt eljárással alakítjuk át a 67-69. 45 származékokká (M=CR⁵R⁶-CH2, R⁵=CH3, R⁶=H, példa szerint előállított karbonsavakat a megfelelő, a R⁹=n-C³H7, R¹⁰=CONHSO2R¹², Rⁿ=OCH3).

X. táblázat

Apélda sorszáma	R!R2N-; R12	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számított, % talák, %	Hozam %
C	H	N
70.	pirrolidino-; 2-metil-fenil-	115-126	CjsHaNsOjSXO^HzO	67,47 67,49	6,76 6,66	6,74 6,64	26
71.	dimetil-amino-; 2-metiI-feniT	107-112	C33H39N3OsSX0,25H2O	66,69 6658	6,69 6,64	7,07 7,06	92
72.	propü-amina-; 2-bróm.-fenil-	106-110	CasHsBrNjOjS	59,28 59,05	5,72 5,72	6,28 6,48	98
73.	propil-amino-; 2-kIór-fenil-	96-113	C33H38CIN3O5SXOÍ H2O	63,14 63,05	6,16 6,11	6,69 6,87	86

HU 204 509 Β

74. példa

4-{2-Izopropil-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-melil}-3-metoxi-benzoesav előállítása

a) lépés: 4-(5-Formil-l-izopropil-indol-3-il-metil)3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 49. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, de metil-jodid helyett izopropil-bromidot használunk. Sárga, habszexű 4-(5-formil-l-izopropil-indol-3-il-metil)3- metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 47%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-de): 1,44 [d, J=6,6Hz, 6H, CH(CH₃)₂], 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,93 (s, ³H, OCH3), 4,11 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 4,80 [m, CH(CH₃)2], 9,93 (s, IH, CHO) ppm.

' b) lépés: E-4-{5-[2-(terc-butoxi-karbouil)-prop-lenil]-l-izopropil-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 49. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el, de

4- (5-formil-1 -izopropil-indol-3 -il-metil)-3 -metoxibenzoesav-metil-észterből indulunk ki. Ámbraszínű, habszem E-4-(5-[2-(terc-butoxi-karbonil)-prop-1enil]-1 -izopropil-indol-3 -il-metil }-3-metoxi-ben zoesa v-metil-észtert kapunk 97%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-de): 1,47 [m, 15H, C(CH₃)₃, CH(CH₃)₂], 2,00 [d, J=l,0Hz, C(CH₃)], 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,92 (s, ³H, OCH3), 4,01 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 4,74 [m, IH, CH(CH₃)J ppm.

c) lépés: E-4-[5-(2-Karboxi-prop-l-enil)-l-izopropil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesavmetil-észter előállítása

A 49. példa e) lépésében leírtak szerint járunk el, de E-4-{5-[2-(terc-butoxi-karbonil)-prop-1-enil]-1-izopropil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metilészterből indulunk ki. 143-145°C-on olvadó sárga, kristályos E-4-[5-(2-karboxi-prop-l-enil)-l-izopropilindol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 75%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-de): 1,45 [d, 6H, CH(CH₃)₂], 2,02 [s, ³H, C(CH₃)], 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 4,01 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 4,73 [m, IH, CH(CH₃),], 12,28 (széles s, körülbelül IH, COOH) ppm.

d) lépés: 4-[5-(2-Karboxi-propil)-l-izopropil-indol3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 49. példa f) lépésében leírtak szerint járunk el, de E-4-[5-(2-karboxi-prop-l-enil)-l-izopropil-indol-3-ilmetil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Ámbraszínű, olajos 4-[5-(2-karboxi-propil)-l-izopropil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 100%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-de): 1,00 [d, ³H, CH(CH₃)], 1,40 [d, 6H, CHjCH^J, 2,61 (m, 2H), 3,0 (m, IH), 4,6 [m, IH, CH(CH3)J, 12,01 (széles s, IH, COOH) ppm.

e) lépés: 4-{l-Izopropil-5-[2-(propil-karbamoil)propil]-indol-3-il-metil }-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 49. példa g) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-[5-(2-karboxi-propil)-l-izopropil-indol-3-il-metil]-3metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Viszkózus olajként 4-{l-izopropil-5-[2-(propil-karbamoil)propil]-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metilésztert kapunk 78%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-de): 0,71 (t, ³H, CH₂CH₃), 0,95 [d, 6H, CHÍCH^J, 1,28 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,50 (m, 2H), 2,88 (m, ³H), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,93 (s, ³H, OCH3), 4,00 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 4,70 (m, IH, CH), 7,64 (t, IH, NH) ppm.

f) lépés: 4-{l-Izopropil-5-[2-(propil-karbamoil)propil]-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav előállítása

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-{l-izopropil-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol3-il-metil }-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. 103-109°C-on olvadó törtfehér porként 4-(lizopropil-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-ilmetil}-3-metoxi-benzoesavat kapunk 84%-os hozammal.

Elemzés a C₂₇H₃₄N₂O₄x0,5 H₂O képlet alapján: számított: C: 70,56%, H: 7,67%, N: 6,09%;

talált- C: 70,60%, H: 7,42%, N: 5,89%.

75. példa

4-{l-Izopropil-5-[2-(propil-karbamml)-propil]-indol-3-il-meiil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de 4-{l-izopropil-5-[2-(propil-karbaraoil)-propil]-indol-3-il-metil }-3-metoxi-benzoesavból indulunk ki. A cím szerinti, törtfehér, kristályos, l82-184°C-on olvadó terméket 78%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃₄H₄₁N₃O₅S képlet alapján: számított C: 67,64%, H: 6,84%, N: 6,96%;

talált C: 67,67%, H: 6,83%, N: 6,91%.

76. példa

3-Metoxi-4-{6-[2-(propil-karbamoil)-propil]-3-propil-indol-l-il-melil}-benzoesav előállítása

a) lépés: 3-Propionil-indol-6-karbonsav-metil-észter előállítása

6,84g alumínium-klorid 70ml vízmentes metilénkloriddal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában, lassú ütemben 3,35g propionsav-anhidridet adunk. Az elegyet 15 percig keveqük, majd a kapott sárga oldathoz l,5g indol-6-karbonsavmetil-észter 12ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk lassú ütemben, és az elegy hőmérsékletét körülbelül 25°C-on tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveqük, majd 75ml jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel kétszer, ezután vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A törtfehér, szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük. l,73g (87%) fehér, porszerű, 229231°C-on olvadó 3-propionil-indol-6-karbonsav-metilésztert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d_ő): 1,12 (t, ³H, CH₂CH₃), 2,90 (q, 2H, CH₂CH₃), 3,87 (s, ³H,

OCH₃), 7,80 (dd, 1Ή, H5-indol), 8,10 (s, IH, H2-in27

HU 204509 Β dől), 8,26 (d, IH, H4-índol) 8,52 (d, IH, H7-indol),

12,24 (széles s, IH, NH) ppm.

b) lépés: 6-(Hidroxí-metil)-3-propil-indoI előállítása l,6g 3-propionil-indol-6-karbonsav-metil-észter

60mI vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpen- 5 ziőjához nitrogén atmoszférában, keverés közben, lassú ütemben, csövön keresztül l,71g lítium-alumíniumhidrid 90mI vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziőját adjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 10 lehűtjük, és óvatosan 200ml jégre öntjük. Az elegyet etil-aceíáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk.

A sötét, olajos maradékot gyorskromatografálással 15 tisztítjuk, eluálószerként 7:3 arányű hexán:etil-acetát elegyet használunk. l,2g (92%) fehér, szilárd 6-(hidroxi-metil)-3-propil-indolt kapunk; op.: 68-71°C.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,93 (t, ³H, CH₂CH₃), 1,64 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,65 (t, 2H, 20 CH₂CH₂CHJ, 4,55 (d, 2H, CH₂0H), 5,03 (t, IH, OH), 10,67 (széles s, IH, NH) ppm.

c) lépés: 6-Fonnil-3-propil-indol előállítása l,lg 6-(hidroxi-metil)-3'propil-indol 50ml metilénkloriddal készített oldatához nitrogén atmoszférában, 25 keverés közben, egy részletben 5,05g mangán-dioxidot adunk. Az elegyet 60 percig erélyesen keveqük, majd diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt ötször 30ml metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet bepároljuk. l,03g (95%) halványsárga, olajos 6-foimil-3- 30 propil-indolt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,93 (t, ³H, CH₂CH₃), 1,65 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,65 (t, 2H, CH₂CH₂CH₃), 9,98 (s, IH, CHO) ppm.

d) lépés: 3-Metoxi-4-(6-fonniI-3-propiI-indol-l-il- 35 metil)-benzoesav-metil-észter előállítása

0,128g olajmentes nátrium-hidrid 30ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén attnoszférában, keverés közben, 0°C-on, lassú ütemben l,0g 6-foimil-3-propil-indoI lOml N,N-dimetil-foimamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 60 percig 0°C-on keveq'ük, majd az elegybe l,38g 4-(bróm-metil)-3-roetoxi-benzoesav-metil-észter lOml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet 3,5 órán át keveq'ük, majd 75ml In vizes sósavoldatba öntjük, és 15ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer, ezután vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A sötét, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 55:40:5 arányú hexán:metilén-klorid:etil-acetát elegyet használunk. l,9g (97%) sárga, olajos 3-metoxi-4 (6-formil3-propíl-indol-l-íl-metiI)-benzoesav-metiI-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ; 0,95 (t, ³H, CH2CH3), 1,65 (m, 2H, CH2CH3), 2,70 (t, 2H, CH2CH2CHJ, 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,95 (s, ³H, OCHJ,

5,50 (s, 2H, NCHJ, 9,96 (s, IH, CHO) ppm.

e) lépés: E-4-(6-[2-(teic-butoxi-kaibonil)-prop-lenil]-3-propil-indol-l-il-metil}-3-metoxibenzoesav-metil-észler előállítása 30ml vízmentes dioxánhoz nitrogén atmoszférában l,0g 3-metoxi-4-(6-formil-3-propil-indol-l-il-metil)benzoesav-metil-észtert és 2,l3g (trifenil-foszforanilidén)-propionsav-terc-butil-észtert adunk. Az elegyet 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, bepároljuk, és a terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 85:15 arányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. l,25g (96%) sárga, olajos E-4-(6-[2-(terc-butoxi-karbonil)-prop-lenil]-3-propil-indol-l-il-metil}-3-metoxi-benzoesavmetil-észteit kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,94 (t, ³H, CH₂CH₃), 1,48 [s, 9H, C(CHJJ, 1,65 (m, 2H,

CH₂CHJ, 2,00 [s, ³H, C(CHJ], 2,65 (t, 2H,

CH₂CH₂CH₃), 3,83 (s, ³H, OCHJ, 3,94 (s, ³H, OCHJ,

5,40 (s, 2H, NCHJ ppm.

f) lépés: E-4-[6-(2-Karboxi-prop-l-enil)-3-propílindol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észíer előállítása l,22gE-4-{6-[2-(terc-butoxi-karbonil)-prop-l-enil]3-propil-indol-l-il-metil}-benzoesav-metil-észter lOml metilén-kloriddal készített, 0°C-os oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, lassú ütemben 20ml 0°C-ra előhűtött trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 1,5 órán át 0°C-on keveqük, majd szobahőmérsékleten óvatosan bepároljuk. Az olajos maradékot éterből kristályosítjuk. 0,94g (87%) sárga, porszerű, 167-169°Con olvadó E-4-[6-(2-karboxi-prop-l-enii)-3-propií-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-dJ: 0,94 (t, 2H, CH₂CHJ, 1,65 (m, 2H, CH₂CHJ, 2,03 [d, ³H, C(CHJ], 2,65 (t, 2H, CH₂CH₂CH₃), 3,85 (s, ³H, OCHJ, 3,93 (s, ³H, OCHJ, 5,40 (s, 2H, NCHJ, 12,30 (széles s, körülbelül IH, COOH) ppm.

g) lépés: 4-[6-(2-Karboxi-propil)-3-propil-indol-lil-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása l,15g E-4-[6-(2-karboxi-prop-l-enil)-3-propil-indoI-l-iI-metiIl-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert 50ml vízmentes tetrahidrofuránban, 0,2g I0tömeg%-os palládium/csontszén katalitázor jelenlétében 2,0bar nyo45 máson hidrogénezünk. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűquk, és a szűrletet bepároljuk. l,12g (97%) olajos 4-[6-(2-kaiboxi-propil)-3-propil-indol-l-il-metíl]-3-metoxi-benzoesav-metíl-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-dJ: 0,93 (t, 3H, CH₂CHJ, 0,98 [d, ³H, CH(CHJ], 1,63 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,60 (m, 4H, CH₂CH₂CH₃, CHCHJ, 2,96 [m, IH, CH(CHJ], 3,82 (s, ³H, OCHJ, 3,95 (s, ³H, OCHJ, 5,31 (s, 2H, NCHJ ppm.

h) lépés: 3-metoxi-4-(6-[2-(propil-karbamoil)-pro55 pil]-3-propil-indol-l-il-metil }-benzoesavmetil-észter előállítása l,lg 4-[6-(2-karboxi-propil)-3-propil-indol-l-il-metíl]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter, 0,17g (0,234ml) propil-amin, 0,379g 4-(dimetil-amino)-piridin, 0,594g l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidro

HU 204 509 Β klorid és 20ml metilén-klorid elegyét 20 órán át nitrogén atmoszférában keveijük. Az elegyet 30ml IN vizes sósavoldatba öntjük, és kétszer 75ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, IN vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk.

Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 65:35 arányú hexán: etil-acetát elegyet használunk. l,0g (83%) fehér, habszerű 3-metoxi4-{6-[2-(propil-karbamoil)-propil]-3-propil-indol-l-il -metil }-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dő): 0,65 (t, ³H, CH₂CH₃), 0,93 [m, 6H, CH₂CH₃, CH(CHJ],

1,23 (m, 2H, CH₂CH₃), 1,65 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,50 (m, IH), 2,63 (m, 2H, CHJ, 2,88 (m, 2H, CHJ, 3,82 15 (s, ³H, OCHJ, 3,96 (s, ³H, OCHJ, 5,30 (s, 2H, NCH₂Ar), 7,63 (t, IH, NH) ppm.

i) lépés: 3-Metoxi-4-{6-[2-(propil-karbamoil)-propil] -3 -propil-indol- 1-il-metil }-benzoesav előállítása

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de 3-metoxi-4- {6- [2-(propil-karbamoil)-propil]-3-propil5 indol-l-il-metil}-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A fehér, porszerű, 90-98°C-on olvadó cím szerinti terméket 96%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₂₇H₃₄N₂O₄x0,25 H₂O képlet alapján: számított: C: 71,26%, H:7,64%, N: 6,15%;

talált C: 71,24%, H: 7,48%, N: 5,98%.

77-81. példa

A 43. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő (la) általános képletű szulfonamidokat a 76. példa szerint előállított vegyületből (a képletben M=CR^SR⁶CH2, R⁵=CH3) R⁶=H, R⁹=n-C³H7, R¹⁰=CONHSO2R¹², Rⁿ=OCH3, R¹² jelentése a XI. táblázatban megadott)

XI. táblázat

Apélda sorszáma	R12	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számított, % talák, %	Hozam %
C	H	N
77., 2-xnetil-fe- nil-	110-115	234H41N3O5S X0,5 H2O	66,60 66,73	6,90 6,84	6,85 6,83	90
78.	fenil-	108-115	C33H39N3O5SX0,2 H2O	66,80 66,80	6,69 6,69	7,08 7,26	86
79.	2-bróm-fenil-	107-113	C33H38BrN3O5SX03 H2O	58,80 58,69	5,77 5,68	6,23 6,66	93
80.	2-klór-fenil-	107-115	C33H38C1N3O5SX0í h2o	63,13 63,12	6,16 6,15	6,69 6,71	85
81.	izopropil-	95-104	C3oH4iN3OsS	64,84 64,62	7,44 7,32	7,56 7,39	80

82. példa

4-[5-(Buiil-karbainoil)-metil-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav előállítása

a) lépés: Indol-5-karbonsav-metil-észter előállítása

20,Og indol-6-karbonsav és 65,2g trifenil-foszfin

420ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0°C-on, nitrogén atmoszférában lOml metanolt, majd lassú ütemben 43,3g dietil-azo-dikarboxilátot adunk. Areakcióelegyet 25°C-ra hagyjuk melegedni, és 1 órán át kevequk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, és 200g szilikagélen (szemcseméret: 70-230mesh) adszorbeáltatjuk. A szilikagélen adszorbeáltatott nyers terméket szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:9 arányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. 21,7g (100%) fehér, porszerű indol-5-karbonsav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDClj: 3,93 (s, ³H, OCHJ, 6,63 ( m, IH, H3-indol), 7,91 (dd, IH, H6-indol) ppm.

b) lépés: l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-indol-5-karbonsav-metil-észter előállítása

21,7g indol-5-karbonsav-metiI-észter, 47,3g p-toluol-szulfonil-klorid és 68,4g kálium-karbonát 3l0ml 2butanonnal készített oldatát nitrogén atmoszférában 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez újabb 12,Og p-toluol-szulfonil-kloridot és 17g káliumkarbonátot adunk, és a forralást még 18 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet fonón szűq'ük, és a szűrletet bepároljuk. Az elefántcsontszínű szilárd maradékot hexánnal eldörzsöljük. 23,Og (56%) elefántcsonszínű, szilárd 1 - [(4-metil-fenil)-szulfonil]-indol-5-karbonsavmetil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDC1₃): 2,34 (s, ³H, ArCH₃), 3,91 (s, ³H, OCHJ, 6,7 (d, IH, H2-indol) ppm.

c) lépés: 5-(Hidroxi-metil)-l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-indol előállítása

5,2g lítium-alumínium-hidrid lOOml tetrahidrofuránnal készített, 0°C-os szuszpenziójához lassú ütemben 32,2g l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-indol-5-karbonsav-metil-észter 250ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percig 0°C-on keverjük, majd telített vizes nátrium-szulfát oldattal elbontjuk és szűq'ük. A szűrletet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 21,lg (72%) fehér, szilárd

5-(hidroxi-metil)-l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-indolt kapunk.

HU 204509 Β

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDQ₃): 2,33 (s, ³ff, ArCHJ, 4,74 (s, 2H, OCHJ, 6,64 (d, IH, H3-indol) ppm.

d) lépés: 5-(Klór-nietiI)-l-[(4-metiI-fenil)szulfonil]mdol előállítása

21,2g5-(hidroxi-metil)-l-[(4-metil-fenil)-szuIfonil]indol 200ml dirnetü-forrnamiddal készített oldatához nitrogén atmoszférában egymás után 27,2ml szén-tetrakloridot és 21,5g trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 108 órán át keveqük, majd kevés jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ámbraszínű olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú metilén-kloridrhexán elegyet használunk. 19,7g (88%) elefántcsontszínű, porszerű 5(klór-metiI)-l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-indolt kapúnk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dg): 2,34 (s, ³H, ArCHJ, 4,66 (s, 2H, CH₂C1), 6,64 (d, IH, 20

H3-indol) ppm.

e) lépés: l-[(4-metil-fenil)-szuIfonil]-indol-6-acetonitril előállítása

11,lg 5-(klór-metil)-l-[(4-metil-fenil)-szulfonilj-indol, l,8g 18-korona-6, és 4,5g kálium-cianid 117ml acetonitrillel készített oldatát 48 órán át nitrogén atmoszférában keveq'ük. A reakcióelegyet jégre öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 9,5g (98%) elefántcsontszínű, porszerű l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-indol-6-acetonitriIt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (80MHz, CDClj: 2,33 (s, ³H, ArCHJ, 3,79 (s, 2H, CH₂CN), 6,63 (d, IH, H3-indol), 7,49 (s, IH, H4-indoI), 7,59 (d, IH, H2-indol) ppm

f) lépés: IndoI-5-ecetsav előállítása

9,5g l-[(4-metil-fenil)-szulfoniI]-indol-6-acetonitril

58ml etanollal készített oldatához 58ml 20tömeg/térfogaí%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt lepároljuk, és a vizes maradékot 0°C-on lassan adagolt tömény sősavoldattal megsavanyííjuk. Akivált fehér csapadékot Ieszűq'ük, vízzel mossuk és csökkentettnyomáson szántjuk. 4, lg (68%) elefántcsontszínű, porszem indoI-5-eceísavatkapuhk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 3,57 (s, 2H, ArCHJ, 9,65 (dd, Hí, H6-indol), 7,40 (s, IH, H4-indol)ppm

g) lépés: N-Butil-indol-5-acetamid előállítása

2,0gindol-5-ecetsav, l,5g 4-(dimetil-amino)-piridin,

2,4g l-[3-(dímetil-amino)-propil]-3-eíiI-karbodiimidhidroklorid és I,2ml butil-amin metilén-kloriddal készített oldatát 18 órán át nitrogén atmoszférábankeverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, lOfér- 55 fogat%-os vizes sősavoldattal, vízzel és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 2,03g (77%) ámbraszínű, olajos N-butü-indol-5-acetamidot kapunk.

NMR-spektram vonalai (300MHz, CDC1J: 0,84 [ζ 60 ³H, N(CHJ3CH₃], 3,16 (m, 2H, NCHJ, 3,68 (s, 2H, ArCHJ, 5,44 (széles s, IH, NH), 6,51 (m, IH, H2-indol), 8,49 (széles s, IH, NH) ppm.

h) lépés: N-Butil-l-metil-indoI-5-acetamid előállítá5 sa

0,1 lg nátrium-hidrid 7ml dimetil-formamiddal készített, 0°C-os szuszpenziőjához nitrogén atmoszférában l,0g N-butil-indol-5-acetamid 15ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át

0°C-on keveq'ük, majd 0,3ml metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, és vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűq'ük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,46g (43%) halványsáiga, porszerű N-buíil-115 metil-indol-5-acetamidot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, CDClj: 0,84 [ζ ³H, N(CHJ3CH₃], 1,38-1,17 [m, 4H, NCH₂(CHJ2],

3,16 (q, 2H, NCHJ, 3,67 (s, 2H, ArCHJ, 3,80 (s, ³H, NCHJ, 5,43 (széles, IH, NH), 6,45 (d, IH, H2-indol) ppm.

i) lépés: 4-[5-(Butil-karbamoil)-meíil-l-metil-indol3-il-metiI]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

0,46g N-butil-l-metil-indoI-5-acetamid és 0,49g 4(brőm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észíer lOml dimetil-formamiddal készített oldatát 18 órán át nitrogén atmoszférában 80°C-on tartjuk. Az elegyhez újabb 0,49g 4-(brőm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert adunk, és a keverést még 18 órán át folytatjuk 80°C-on. A dimetil-formamidot lepároljuk, és az. olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálőszeikén 1:1 arányú etil-acetáthexán elegyet használunk. 0,23g (30%) fehér, szilárd 4-[5-(butil-karbamoil)metil-l-metil-indol-3-il-metil]-3-meíoxi-benzoesavmetil-észfört kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, CDClj: 0,84 [t, ³H, N(CHJCHJ, 1,35-1,16 [m, 4H, NCH2(CHJ2], 3,13 (q, 2H, NCHJ, 3,65 (s, 2H, AiCH2C0), 3,75 (s, ³H, NCHJ, 3,90 (s, ³H, OCHJ, 3,94 (s, ³H, OCHJ, 4,09 (s, 2H, ArCH2Ar’), 5,34 (széles, IH, NH) ppm

j) lépés: 4-[5-(Butil-karbamoil)-metil-l-metil-indol3-iI-metil]-3-metoxi-benzoesav előállítása

0,23g 4-[5-butil-karbamoil)-metil-l-metil-indol-3il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter, 2,5ml metanol, 2,5ml tetrahidrofurán és l,5ml víz elegyéhez 0,14g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet 18 órán át keveq'ük, majd a szerves oldószereket lepároljuk. A kapott vizes oldatot 10térfogat%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált elefántcsontszínű csapadékot Ieszűq'ük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,21g (94%) cím szerinti terméket kapunk 92-95°C-on olvadó halványrőzsaszín por formájában.

Elemzés a C^H^NjC^xO^ H₂O képlet alapján: számított C: 69,34%, H: 6,98%, N: 6,74%;

talált C: 69,33%, H: 6,80%, N:6,68%.

83. példa

4-[l-Állil-5-(butil-karbamoil)-melil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav előállítása

HU 204 509 Β

a) lépés: l-Allil-N-butil-indol-5-acetamid előállítása

A 82. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de metil-jodid helyett allil-kloridot használunk. Ámbraszínű, olajos l-alhl-N-butil-indol-5-acetamidot kapunk 100%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, CDC1₃): 0,84 [t, ³H, N(CH2)₃CH₃], 1,39-1,17 [m, 4H, NCH^CH^], 3,67 (s, 2H, Ar-CH₂CO), 4,73 (m, 2H, NCH^, 5,14 (m, 2H, CH=CH2), 5,43 (széles, IH, NH), 6,0 (m, IH, NCH₂CH=CH2), 6,49 (d, IH, H2-índol), 7,12 (d, IH, H3-indol), 8,01 (s, IH, NH) ppm,

b) lépés: 4-[l-Allil-5-(butil-kaibamoil)-metil-indol3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 82. példa i) lépésében leírtak szerint járunk el, de l-allil-N-butil-indol-5-acetamidból indulunk ki. Az ámbraszínű, olajos 4-[l-allil-5-(butil-karbamoil)-metilindol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert 28%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektmm vonalai (300MHz, CDC1₃): 0,84 [ζ ³H, N(CH2)3CH3], 1,33-1,19 [m, 4H, NCH^CH^], 3,64 (s, ³H, ArCH2CO), 3,89 (s, ³H, OCH3), 3,93 (s, ³H, OCH3), 4,68 (m, 2H, NCHy, 5,14 (m, 2H, CH=CH₂), 5,39 (széles, IH, NH), 5,95 (m, IH, NCH₂CH=CH₂), 6,87 (s, IH, H2-indol) ppm.

c) lépés: 4-[l-Allil-5-(butil-karbamoil)-metil-indol3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav előállítása

A 82. példa j) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-[l-aUil-5-(butil-karbamoil)-metil-indol-3-il-metil]-3metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Elefántcsonszínű, porszerű, 78-80°C-on olvadó cím szerinti tennéket kapunk 90%-os hozammal.

Elemzés a C2_öH₃oN₂O₄x0,2 H₂O képlet alapján, számított C: 71,28%, H: 6,99%, N: 6,39%;

talált C: 71,36%, H: 6,99%, N:6,31%.

84. példa

4-[5-(Buíil-karbamoil)-metil-l-melil-indol-3-il-metilJ-3-metoxi-N-[(2-tnelil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

0,18g 4- [5-(butil-karbamoil)-meíil- 1-melil-indol- 3 il-metil]-3-metoxi-benzoesav, 0,06g 4-(dimetil-amino)-piiidin, 0,10g l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etilkaxbodiimid-hidrokloríd és 0,08g 2-metil-benzol-szulfonamid 3ml metilén-kloriddal készített oldatát 36 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, 10lérfogat%-os vizes sósavoldatíal és vízzel mossuk, bepároljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,2 lg (86%) halvány rózsaszínű, porszerű cím szerinti tennéket kapunk; op.: 108-110°C.

Elemezés a C₃₁H₃₅N₃O₅Sx0,2 H₂O képlet alapján: számított C: 65,87%, H:6,31%, N: 7,43%; talált C: 65,81%, H:6,42%, N: 7,39%.

85. példa

4-[l-Allil-5-(butil-karbamoil)-melil-indol-3-il-metil]-3-meloxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

A 84. példában leírtak szerint jámnk el, de 4-[l-allil5-(butil-karbamoil)-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxibenzoesavból indulunk ki. A 81-83°C-on olvadó cserszínű, porszerű cím szerinti tennéket 82%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃ ³H₃₇N₃O₅xH₂O képlet alapján: számított C: 66,62%, H: 6,40%, N: 7,06%;

talált C: 66,63%, H: 6,47%, N: 7,05%.

86. példa

4-[5-(Butil-karbatnoil)-meíil-l-propil-irtdol-3-il-metil]-3-meloxi-N-[ (2 -metil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

0,35g 4-[l-allil-5-(butil-karbamoil)-metil-indol-3-ilmetil]-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamid 0,6ml IN vizes nátrium-hidroxid oldattal és lOml etanollal készített oldatát 0,09g 10tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3,45bar nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűquk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot lOml vízben oldjuk, és a kapott vizes oldatot 10térfogat%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Akivált csapadékot kiszúqük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,27g (77%) fehér, porszerű, 100-102°C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk.

Elemezés a C₃₃H₃₉N₃O5S képlet alapján: számított C: 67,21%, H: 6,66%, N: 7,12%;

talált C: 67,30%, H: 6,74%, N: 6,94%.

87. példa

E-4-{5-[5-(dimelil-amíno)-5-oxo-pent-1 -enil]-1 propil-indol-3-il-melil}-3-metoxi-benzoesav előállítása

a) lépés: 4-[5-(l-Hidroxi-allil)-l-propil-indol-3-ilmetilJ-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása lg 4-(5-formil-l-propil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoesav-metil-észter [a 61. példa a) lépésében leírtak szerint kapott vegyület] 50ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában, 0°C-on 3,05ml 1 mólos tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid oldatot csepegtetünk. Az elegyet 15 percig 0°C-on keveqük, majd gyors ütemben, keverés közben lOOml telített vizes ammónium-klorid oldat és 150ml etil-acetát keverékébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és 75ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. l,03g (95%) sárga, olajos 4-[5-(l-hidroxi-allil)-l-propil-indol-3-il-metil]-3-met oxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektmm vonalai (250MHz, DMSO-d₆): 0,80 (t, ³H, CH₂CH₃), 1,75 (m, 2H, CH₂CH₃), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 4,0 (m, 4H, ArCH₂Ar’, NCH₂), 5,0-5,3 [m, 4H, H2C=CH, CH(OH)], 5,9 (m, IH, CH-CHj) ppm.

b) lépés: E-4-{5-[5-(dimetil-amino)-5-oxo-pent-len-l-il]-l-propil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

- HU 204509 Β

0,8g 4-[5-(l-hidroxx-allil)-l-propil-indol-3-il-metiI]3- metoxi.-benzoesav-metil-észter, 0,542g NN-dimetíIacetamid-dimetil-acetál (kétszer desztillált anyag) és 20ml vízmentes toluol elegyét nitrogén atmoszférában 5 órán átkeveiés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatotlehűíjük, ésközveűenülegy szilikagéllel töltöttkromatogiafálő oszlopra visszük fel. A terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószeiként etil-acetátot használunk. 0,72g (JWd) olajos E-4-{5-[5-(dimetíI-amino)-5-oxo-pent-l-enil]-I-propil-indol-3-il-metil}-3-met oxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

MNR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,81 (t, ³H, CH₂CH₃), 1,75 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,45 (m, 4H,

CH₂CH₂C0), 2,82 (s, ³H, NCH₃), 2,98 (s, ³H, NCHJ,

3,83 (s, ³H, OCH3), 3,92 (s, ³H, OCH3), 4,0 (m, 4H,

ArCH₂Ar’, NCHJ, 6,2 (dt, IH, CH₂CH=CH), 6,45 (d,

J=15,8Hz, IH, CH₂CH=CH) ppm.

c) lépés: E-4-{5-[5-(dxmetíl-amino)-5-oxo-pent-lenil]-l-propil-indoI-3-il-metil}-3-metoxibenzoesav előállítása

A49. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de E4-{5-[5-(dimeíil-amino)-5-oxo-pent-l-enil]-l-propil-indol3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-nietil-észterből indulunk ki. A cím szerinti terméket 60%-os hozammal kapjuk. A termék etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva I5I-153°C-on olvadó fehér tűkristályokatképez.

Elemzés a C₂7H₃₂N₂O₄x0,2 H₂0 képlet alapján: számított C: 71,72%, H:7,22%, N:6,20%;

talált C: 71,70%, H:7,15%, N:5,91%.

88. példa

E-4-{5-[5-(dimetil-amino)-5-oxo-penl-l-eml]-lpropil-indol-3-il-metil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)szulfonilj-benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de E-4-{5[5-(dimetil-amino)-5-oxo-pent-I-enil]-l-propil-rndol3-il-metil)-3-metoxi-benzoesavbőI indulunk ki. A 128-130°C-on olvadó tőrtfehér, szilárd kívánt terméket 75%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃₄H₃₉N₃OsSxO,2 H₂0 képlet alapján; számított C: 67,46%, H:656%, N:6,94%; talált C: 67,38%, H:6,68%, N:6,79%.

89. példa

4- {5-[5-(dimetil-amino)-5-oxo-penlil]-l-propil-indol-3-il-metil}-3-meloxi-N-[(2-metil-fenll)-szulfonil]-benzamid előállítása

A 34. példában leírtak szerint járunk el, de E-4-{5-[5(dimeíil-amino)-5-oxo-pent-l-enil]-l-propil-indol-3-ilmetil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamidből indulunk ki. A 8O-85°C-on olvadó törtfehér, szilárd cún szerinti tennéket 95%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃₄H₄₁N₃O₅S képlet alapján: számított C: 67,64%, H:6,84%, N:6,96%;

talált C: 67,99%, H:7,05%, N:6,54%.

90. példa

E-4-{5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-but-l-enilJ-l-propil-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav előállítása a) lépés: E-4-{5-[4-(dímetil-amino)-4-oxo-but-lenil]-l-propil-indol-3-iI-metíl)-3-metoxibenzoesav-metil-észfer előállítása l,57g 4-[5-(l-hidroxi-alíil)-l-propil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter [a 87. példa a) lé5 pésében ismertetett vegyület], l,63g kétszer desztillált NN-dimeíil-formamid-di(terc-butil)-acetál és 15ml vízmentes xilol elegyét 2 órán át nitrogén atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez újabb l,63g acetált adunk, és a forralást még 10 3,5őrán át folytatjuk Az oldatot lehűtjük, közvetlenül egy szilikagéllel töltött kromatografáló oszlopra viszszük fel, és a terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószeiként 7:3 arányú etil-acetáthexán elegyet használunk. 0,7 lg (40%) törtfehér, szilárd, 122,515 123,5°C-on olvadó E-4-[5-[4-(dimetil-amino)-4-oxobut-l-enil]-l-propil-indol-3-iI-metil]-3-metoxi-benzo esav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-dJ: 0,81 (t, ³H, CH2CH3), 1,75 (m, 2H, CH2CHJ, 2,83 (s, ³H, 20 NCH3), 3,01 (s, ³H, NCH3), 3,24 (d, 2H, COCH2CH=), 3,83 (s, ³H, OCHJ, 3,92 (s, ³H, OCHJ, 4,05 (s, 4H, ArCH2Ar’, NCH₂CH₂(, 6,15 (dt, IH, CH₂CH=CH), 6,45 (d, IH, CH₂CH=CH) ppm.

b) lépés: E-4-{5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-but-l25 enil]-l-propil-indol-3-il-metil}-3-metoxibenzoesav előállítása

A 49. példa h) pontjában leírtak szerint járunk el, de E-4-{5-[4-(dimetíI-amino)-4-oxo-but-l-enil]-l-propilindoÍ-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből 30 indulunk ki. A terméket aceton és víz, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,484g (71%) törtfehér, szilárd, 124-l26°C-on olvadó cím szerinti vegyületetkapunk.

Elemzés a C^HgoN^xO.ő H₂O képlet alapján:

számított C: 70,41%, H:7,04%, N:6,32%;

talált C: 70,43%, H:6,80%, N: 6,14%.

91. példa

4-{5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil]-l-propil-indol· 40 3-il-metil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfoml]benzamid előállítása

a) lépés: E-4-(5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-but-lenil]-l-propiI-indol-3-il-metil}-3-metoxíN-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamideIő45 állítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de E-4-{5[4-(dimetíl-amino)-4-oxo-but-I-enil]-l-propiI-indol-3 -il-meíil)-3-metoxi-benzoesavből indulunk ki. Tőrtfehér, poralakű, 119-121°C-on olvadó E-4-{5-[4-(dimetilamrno)-4-oxo-but-l-enilJ-l-propil-indoI-3-il-metil}-3metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-benzamidotkapunk.

b) lépés: 4-{5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil]-lpropil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-N-[(2metil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

A 34. példában leírtak szerint járunk el, de E-4-{5[4-(dimetiI-amino)-4-oxo-but-l-enil]-l-propil-indoI-3il-metü)-3-metoxi-N-[(2-rneíil-fenil)-szulfonil]-benzamidból indulunk ki. A tőrtfehér, szilárd, 94-96°C-on olvadó cím szerinti terméket 69%-os hozammal kap60 juk.

HU 204 509 Β

Elemzés a C₃₃H₃₉N₃O₅Sx0,25 H₂O képlet alapján: számított C: 66,70%, H: 6,70%, N: 7,07%; talált C: 66,74%, H: 6,61%, N: 7,11%.

92. példa

4-{5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-bulil]-3-propil-indoll-il-metil}-3-meioxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil)benzamid előállítása

a) lépés: A[6-(l-Hidroxi-allil)-3-propil-mdol-l-ilmeti]]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 87. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4(6-fomnl-3-propil-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből (a 76. példa a)-d) lépése szerint előállított vegyület) indulunk ki. Olajos anyagként 4-[6-(lhidroxi-allil)-3-propil-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metíl-észtert kapunk 90%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-d_ő): 0,92 (t, ³H, CH₂CH₃), 1,65 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,63 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,95 (s, ³H, OCH3), 5,0 (d, IH,), 5,09 (d, IH), 5,20 (d, IH), 5,24 (s, 2H, NCHJ, 5,92 (m, IH) ppm.

b) lépés: E-4-{6-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-but-lenil]-3-propil-indol-l-il-metil)-3-metoxibenzoesav-metil-észter előállítása

A 90. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-[6-(l-hidroxi-allil)-3-propil-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Törtfehér, habszerű E-4-{6-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-but-l-enil]3- propil-indol-l-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metilészter kapunk 31%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-dJ: 0,93 (t, ³H, CH2CH3), 1,65 (m, 2H, CH2CH3), 2,65 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,82 (s, ³H, NCH3), 3,00 (s, ³H, NCH₃), 3,24 (d, 2H, COCH₂CH=CH), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,96 (s, ³H, OCH3), 5,37 (s, 2H, NCH₂), 6,25 (m, IH, CH₂CH=CH), 6,45 (d, IH, CH₂CH=CH) ppm.

c) lépés: 4-{6-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil]-3propil-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 34. példában leírtak szerint járunk el, de E-4-{6[4-(dimetil-amino)-4-oxo-but-l-enil]-3-propiTindol-lil-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Sárga olajként 4-{6-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil]-3-propil-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesavmetil-észtert kapunk 84%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-dJ: 0,94 (t, ³H, CH2CH3), 1,67 (m, 2H, CHJ, 1,77 (m, 2H, CHJ, 2,22 (t, 2H, CHJ, 2,65 [m, 4H, (CHJ2], 2,78 (s, ³H, NCH3), 2,84 (s, ³H, NCH₃), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,95 (s, ³H, OCH3), 5,33 (s, 2H, NCHJ ppm.

d) lépés: 4-{6-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil]-3propil-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav előállítása

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de

4- {6-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil]-3-propil-indol-lil-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Sárga, habszerű 4-{6-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-buül]-3-propiI-indol-l-iI-metiI}-3-metoxi-benzoesavat kapunk 98%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-d_ő): 0,92 (t, ³H, CH2CH3), 1,64 (m, 2H, CHJ, 1,77 (m, 2H, CHJ, 2,22 (t, 2H, CHJ, 2,65 [m, 4H, (CHJ2], 2,67 (s, ³H, NCH3), 2,77 (s, ³H, NCH3), 3,94 (s, ³H, OCH3), 5,32 (s, 2H, NCHJ ppm.

e) lépés: 4-{6-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil]-3propil-indol-1 -il-metil }-3 -metoxi-N- [(2metil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de 4-{6-[4(dimetil-amin o)-4-ox o -bu til]-3 -propil-indol-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoesavból indulunk ki. A fehér, porszerű, 88-90°C-on olvadó cím szerinti vegyületet 25%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃₃H₃₉N₃O₅S képlet alapján: számított C: 67,21%, H: 6,66%, N: 7,12%;

talált C: 67,49%, H: 6,79%, N:7,ll%.

93. példa

N-[(Klór-fenil)-szulfonil]-4-{6-[4-(dimetil-amino)4-oxo-butil]-3-propil-indol-l-il-metil}-3-metoxibenzamid előállítása

A 92. példa e) lépésében leírtak szerint járunk el, de

2- metil-benzol-szulfonamid helyett 2-klór-benzol-szulfonamidot használunk. A cím szerinti vegyületet 38%os hozammal kapjuk; op.: 137-138°C,

Elemzés a C₃₂H₃₆ClN₃O₅Sx0,2 H₂O képlet alapján: számított C: 62,55%, H:5,90%, N: 6,81%;

talált C: 62,62%, H: 5,98%, N: 6,85%.

94. példa

4-{5-[4-(dimelil-amino)-4-oxo-butil]-l-izopropil-indol-3-il-metil}-3-tnetoxi-N-[(2-metil-fenll)-szulfi>nil]-benzamid előállítása

a) lépés: 4-[5-(l-Hidroxi-allil)-l-izopropil-indol-3il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 87. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-(5-formil-l-izopropil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoesav-metil-észterből (a 74. példa a) lépésében leírt vegyület) indulunk ki. Olajos anyagként 4-[5-(lhidroxi-allil)-l-izopropil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-b enzoesav-metil-észtert kapunk 74%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-dJ: 1,41 [d, 6H, CH-(CH₃)₂], 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,92 (s, ³H, OCH3), 4,03 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 5,67 (m, IH, NCH), 5,0-5,08 (m, ³H), 5,18-5,29 (m, 2H), 5,95 (m, IH) ppm.

b) lépés: E-4-{5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-but-lenil]-l-izopropil-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 90. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-[5-(l-hidroxi-allil)-l-izopropil-indol-3-il-metil]3- metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A 118-120°C-on olvadó szilárd E-4-{5-[4-(dimetilamino)-4-oxo-but-l-enil]-l-izopropil-indol-3-il-metil} -3-metoxi-benzoesav-metil-észtert 25%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-dJ: 1,41 [d, 6H, CH(CHJJ, 2,83 (s, ³H, NCH₃), 3,01 (s, ³H,

NCH₃), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,93 (s, ³H, OCH3), 4,68

HU 204509 Β (m, IH, NCH), 6,16 (m, IH, olefín-H), 6,45 (d, J=15,9

Ηε, IH, olefin-H) ppm.

c) lépés: 4-{5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil]-lizopropil-indol-3-il-metil}-3-mefoxi-benzoesav-metil-észíer előállítása

A 97. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el, de

E-4-{5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil-l-enil]-l-izopropfl-indol-3-il-meífl}-3-metoxi-benzoesav-roetil-észterből indulunk ki. Olajos anyagként 4-(5-[4-(dimetiIamino)-4-oxo-butil]-l-izopropil-indoI-3-il-metil}-3meíoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 98%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-dJ: 1,41 [d, 6H, CHÍCHJJ, 2,79 (s, ³H, NCHJ, 2,86 (s, ³H, NCH₃), 3,82 (s, ³H, OCHJ, 3,92 (s, ³H, OCHJ, 4,66 (m, IH, NCH) ppm.

d) lépés: 4-{5-[4-(dhnetil-amino)-4-oxo-butil]-lízopropil-indoI-3-il-metiI}-3-metoxi-benzoesav előállítása

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-{5-[4-(dlmeíiI-amino)-4-oxo-butil]-l-izopropil-indol3-il-metil }-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki l68-170°C-on olvadó szilárd 4-{5-[4-(dimetilamino)-4-oxo-butill-l-izopropil-indoI-3-il-metil}-3metoxi-benzoesavat kapunk 83 %-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-dJ: 1,41 [d, 6H, CHfCHJJ, 2,79 (s, ³H, NCHJ, 2,86 (s, ³H, NCHJ, 3,92 (s, ³H, OCHJ, 4,00 (s, 2ff, ArCH₂Ar’), 4,66 (m, IH, NCH) ppm.

e) lépés: 4-{5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil]-lizopropil-indol-3-il-metil}-3-metoxi-N-[(2metil-fenil)-szulfonil]-benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de 4-{5-[4~ (dimetil-amino)-4-oxo-butil]-l-izopropil-indol-3-ilmetil}-3-metoxi-benzoesavbóI indulunk ki. A60°C-on olvadó fehér, szilárd cím szerinti vegyületet 81%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃₃H₃₉N₃O₅Sx0,l H₂0 képlet alapján: számított C: 67,00%, H:6,68%, N:7,10%; talált C: 66,90%, H:6,47%, N:7,01%.

95. példa

3-Meioxi-4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-2-metil-propilJ-indol-3-il-metil}-benzoesav előállítása

a) lépés: 4-[5-(2-Karboxi-l-hidroxí-2-metil-propil)l-propiI-indol-3-il-metill-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

13,6ml 2 mólos hexános butil-lítium oldatból és 2,74g diizopropil-aminból előállított lítium-diizopropil-amid 50ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába nitrogén atmoszférában, 0°C-on, keverés közben, lassú ütemben l,2g kétszer desztillált izovajsavat csepegtetünk. Az elegyet 40 percig 0°C-on keveqük, majd 2 órán át 45°C-on tartjuk, és ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az így kapott oldatot nitrogén atmoszférában 3,0g 4-(5-formil-l-propíl-indol-3-iImetil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter [a 61. példa a) lépése szerint előállított vegyület] 25ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatába csepegtetjük.

őrá elteltével az elegyet 150ml 20tömeg/térfogat%os vizes citromsav-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézi5 um-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott sötét olajat gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 81:20:2 térfogaíarányú toluohetil-acetátecetsav elegyet használunk. l,47g (40%) sárga, habszerú 4-[5(2-karboxi-l-hidroxx-2-metil-propii)-l-propil-indol-310 ú-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,81 [m, 6H, CH₂CH₃, C(CHJ], 0,97 [s, ³H, C(CHJ], 1,71 (m, 2H, CH2CHJ, 3,82 (s, ³H, OCHJ, 3,91 (s, ³H, OCHJ, 4,05 (ra, 4H, NCH2, ArCH₂Ar’), 4,85 [m, IH,

CH(OH)], 5,29 [d, IH, CH(OH)], 12,02 (széles s, IH, COOH) ppm.

b) lépés: 4-[5-(2-Karboxi-2-metil-propil)-l-propilindol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

0,5g 4-[5-(2-kaiboxi-l-hidroxi-2-metil-propil)-lpropil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-ész tér és 0,128g üietil-szilán 7ml szén-tetrakloriddal készített oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben, lassú ütemben l,25g trifluor-ecetsavat adunk. 35 perc elteltével az elegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel négyszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk, és bepároljuk. A kapott sötét, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 90:10:2 arányú toluohetilacetátecetsav elegyet használunk. 0,27g (56%) olajos

4-[5-(2-karboxi-2-metil-propil)-l-propil-indol-3-il-me til]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-dJ: 0,82 (t, ³H, CH2CHJ, 1,02 [s, 6H, C(CHJJ, 1,68 (m, 2H, CH2CHJ, 2,91 [s, 2H, CÍCHJoCHJ, 3,82 (s, ³H, OCHJ, 3,89 (s, ³H, OCHJ, 4,01 (m, 4H, NCH2, AiCH₂Ar’), 12,15 (széles s, körülbelül IH, COOH) ppm.

c) lépés: 3-Metoxi-4-(5-[2-metíl-2-(propiI-karbamoil)-propíl]-l-propil-indol-3-il-metíl}benzoesav-metil-észter előállítása

0,2g 4-[5-(2-karboxi-2-metil-propil)-l-propiI-índol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 5ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés kőzhen, nitrogén atmoszférában 0,087g oxalil-kloridot adunk. 2őra elteltével az elegyet bepároljuk, a maradékot 15ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldathoz 0,25ml propil-amint adunk. 1 óra elteltével az elegyet lOml IN vizes sősavoldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 70:30 arányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. 0,l8g (82%) olajos 3-metoxx-4(5-[2-metil-2-(propil-karbamoil)-propiI]-l-propil-i ndoI-3-iI-metil }-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,74 (t, ³H, CH2CH3), 0,82 (t, ³H, CH2CHJ, 1,00 [s, 6H,

HU 204 509 Β

C(CH₃)J, 1,34 (m, 2H, CHj), 1,73 (m, 2H, CH₂), 2,76 [s, 2H, C(CH₃)₂CHJ, 2,90 (m, 2H, CH₂), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 4,00 (m, 4H, NCH₂), AiCH₂Ar’) ppm.

d) lépés: 3-Metoxi-4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-2-metil-propil]-iudol-3-il-metil}-benzoesav előállítása

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de 3-metoxi-4- {5- [2-metil-2-(propil-karbamoil)-propil]-1 propil-indol-3-il-metil}-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A fehér, porszerű, 78-90°C-on olvadó cím szerinti vegyületet 80%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C,₈H_3öN₂O₄x0,4 H₂O képlet alapján: számított C: 71,28%, H:7,86%, N: 5,93%;

talált C: 71,39%, H:7,68%, N: 5,86%.

96. példa

3-Metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfoml]-4-{5-[2-metil2- (propil-karbamoil)-propil]-l-propil-indol-3-il-inelil}-benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de 3-metoxi4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-2-metil-propil]-indol-3-il-metil}-benzoesavból indulunk ki. A törtfehér, porszerű, 102-112°C-on olvadó cím szerinti vegyületet 93%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃₅H₄₃N₃O₅Sx0,2 H₂O képlet alapján: számított C: 67,65%, H: 7,03%, N: 6,72%;

talált C: 67,59%, H: 6,92%, N: 6,74%.

97. példa

3- Metoxi-4-{l-propil-5-[3-(propil-karbamoil)-propil]-mdol-3-il-metil}-benzoesav előállítása

a) lépés: 4-[5-(3-Karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-5-oxofuran-2-il)-l-propil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása lOg 4-(5-formil-l-propil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoesav-metil-észter, 5,5g borostyánkősav-anhidrid és 11,4g cink-klorid 50ml metilén-kloriddal készített elegyéhez nitrogén atmoszférában, keverés közben, lassan 8,32g trietil-amint adunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 25°C-ot A reagens beadagolása után az elegyet 15 órán át keverjük, majd 500ml 2n vizes sósavoldat és 500ml etil-acetát keverékébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A terméket 300ml 6 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, és az oldatot éterrel extraháljuk. A vizes fázist 6n vizes sósavoldattal semlegesítjük, majd Ín vizes sósavoldattal pH=4 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel kétszer, ezután vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 12,36g (97%) törtfehér, habszerű 4-{5-[3-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-5-oxo-furan-2-il]-1 -propil-i nd ol3-il-metil }-3-metoxi-benzoesav-melil-észtert (diasztereoizomerek elegye) kapunk.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-dg): 0,83 (m, ³H, CH3, mindkét izomer), 3,83 (s, ³H, OCH3, mindkét izomer), 3,91 (s, ³H, OCH₃, mindkét izomer), 5,61 (d, 0,5H, CHOCO, „A” izomer), 5,87 (d, 0,5H, CHOCO, „B” izomer) ppm.

b) lépés: 4-{5-[2-Karboxi-l-hidroxi-3-(propil-karbamoil)-propil)-l-propil-indol-3-il-metil}3 -metoxi- benzoesav-meíil-észter előállítása

0,89g 4-[5-(3-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-5-oxo-furan-2-il)-l-propil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter, 2,lg trietil-amin és l,5g propil-amin 15ml metilén-kloriddal készített oldatát 22 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, Ín vizes sósavoldattal kétszer, vízzel háromszor, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 0,82g (82%) törtfehér, habszem 4-{5[2-karboxi-l-hidroxi-3-(propil-karbamoil)-propil]-lpropil-indol-3-il-metíl)-3-metoxi-benzoesav-metíIésztert (diasztereoizomerek elegye) kapunk.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-d_ő): 0,80 (m, 6H, 2xCH₃, mindkét izomer), 3,83 (s, ³H, OCH3, mindkét izomer), 3,92 (s, ³H, OCH3, mindkét izomer), 4,71 (d, 0,5H, CHOH, „A”, izomer), 5,05 (d, 0,5H, CHOH, „B” izomer), 7,64 (ζ 0,5H, NH, „A/B” izomer), 7,75 (t, 0,5H, NH, „B/A” izomer) ppm.

c) lépés: 3-Metoxi-4-{l-propil-5-[3-(propil-karbamoil)-prop-l-enil]-indol-3-il-metil)-benzoesav-metil-észter előállítása

0,8lg 4-{5-[2-karboxi- l-hidroxi-3-(propil-karbamoil)-propil]-l-propil-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észter és l,54ml kétszer desztillált Ν,Νdimetil-formamid-di(terc-butil)-acetál 26ml metilénkloriddal készített oldatát 1 órán át nitrogén atmoszférában keveq’ük. Az oldószert lepároljuk, és a terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 4:1 arányú etil-acetát:hexán elegyet használunk.

0,56g (79%) fehér, szilárd, l40-142°C-on olvadó 3-metoxi-4-{l-propil-5-[3-(propil-karbamoil)-prop-lenil]-indol-3-il-metil }-benzoesav-metil-észtert kapunk egymástól elkülöníthető izomerek elegye formájában.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-d^: Eizomer 0,83 (m, 6H, 2xCH₂), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,92 (s, ³H, OCH3), 6,15 (dt, IH, olefin-H),6,47 (d, J=15,9 Hz, IH, olefin-H), 7,86 (t, ΙΗ,ΝΗ) ppm.

Z-izomer: 0,82 (m, 6H, 2xCH₃), 3,82 (s, ³H, OCH₃), 3,90 (s, sH, OCH₃), 5,70 (m, IH, olefin-H), 6,57 (d, J=11,5 Hz, IH, olefin-H), 7,86 (IH, NH) ppm.

d) lépés: 3-Metoxi-4-(l-propil-5-[3-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil}-benzoesavmetii-észter előállítása

0,545g 3-metoxi-4- {l-propil-5-[3-(propil-karbamoil)prop-1 -en il]-indol-3-il-metil }-benzoesav-metil-észter 15ml etil-acetát és 10 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 0,055g 10tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 6 órán át atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűq'ük, a szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. 0,52g (95%) fehér, szilárd, l00°C-on olvadó 335

HU 204509 Β metoxx-4-{l-propil-5-[3-(proprl-kaibamoiI)-propil]-ind ol-3-il-metíl)-benzoesav-metiI-észtertkapunk.

NMR-spektium. vonalai (300MHz, DMSO-dö): 0,81 (m, 6H, 2xCH₃), 3,82 (s, ³H, OCH₃), 3,91 (s, ³H,

OCH₃), 7,73 (t, ΙΗ,ΝΗ) ppm.

e) lépés: 3-Metoxi-4-{l-propil-5-[3-(propil-karbamoil)-propilI-indol-3-il-metil}-benzoesav előállítása

A 49. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, de

3- metoxi-4-(l-propil-5-[3-(propil-karbamoil)-propil]indol-3-il-metil }-benzoesav-metiI-észterből indulunk ki. A fehér, szilárd, 143-144°C-on olvadó cím szerinti vegyületet 89%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a 0>₇Η₃₄Ν₂0₄χΟ,15Η₂0 képlet alapján: számított: C: 71,54%, H: 7,63%, N: 6,18%; talált: C: 71,58%, H:7,66%, N:6,12%.

98. példa

3-Meloxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfi)nil]-4-{l-propil-5[3-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-melil}benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint jámnk el, de 3-metoxi4- {l-propil-5-[3-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-ilmeíilj-benzoesavből indulunk ki. A 94-95°C-on olvadó fehér, szilárd cím szerinti vegyületet 86%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃₄H₄₁N₃O_sS képlet alapján: számított C: 67,64% H:6,84%, N:6,96%;

talált C: 67,31%, H:6,86%, N:6,85%.

99. példa

3-Metoxi-4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-bu.tilJ-indol-3-il-metil}-benzoesav előállítása a) lépés: 4-[5-(2-Karboxi-l-hrdroxr-butíI)-l-propilindol-3-rl-meíiI]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

5,6mmől vajsavat 30ml tetrahidrofuránban, ll,2mmól dímetil-propiién-karbamid jelenlétében 5,6mmól lítium-diizopropil-amiddal reagáltatunk. Az így kapott, vajsav-dianiont tartalmazó oldatot nitrogén atmoszférában jéghűtés közben 2,0g 4-(5-fomiI-I-propil-indol-3-il-metiI)-3-metoxí-benzoesav-metil-észter 15ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 10°C-nál magasabb értékre. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, további 1 órán át kevequk, majd I50ml 20tőmeg/térfogat%-os vizes citromsav oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk.

A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel kétszer, azután vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium- 1 szulfát fölött szántjuk, majd bepároljuk. A sárga, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 arányú toluolretil-acetátecetsav elegyet használunk. Habszerű anyagként l,25g (48%) 4[5-(2-karboxi-l-hidroxi-butil)-l-propiI-indol-3-il- í metilJ-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert (diaszíereoizomerek elegye; a komponensek elkülöníthetők egymástól) kapunk.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO=d6): „A” izomer 0,66 (ζ ³H, CH3), 0,81 (t, ³H, CH3), 3,83 (s, ³H, f

OCH₃), 3,92 (s, ³H, OCH₃), 4,53 (d, IH, CHOH), 5,23 (széles s, IH, CHOH), ppm.

„B” izomer 0,85 (m, 6H, 2xCH₃), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,92 (s, ³H, OCH3), 4,62 (d, IH, CHOH), 5,20 (széles s, körülbelül IH, CHOH) ppm.

b) lépés: 4-(5-[l-Hrdroxr-2-(propil-karbamoil)-butíl]-l-propxl-indol-3-il-metil)-3-metoxíbenzoesav-metil-észter előállítása

A 49. példa g) lépésében leírtak szerint járunk el, de

4-[5-(2-karboxi-l-hidroxi-butil)-l-propil-indol-3-ilmetil]-3-metoxí-benzoesav-metil-észteiből indulunk ki. Sárga, habszerű 4-<5-[l-hidroxi-2-(propil-kaibamoil)-butil]-l-propiI-indol-3-il-metil}-3-metoxí-benzoesav-metil-észtert (egymástól elkülöníthető diaszíereoi15 zomeiek elegye) kapunk 68%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dö): 0,47 (t, ³H, CH3, „A” izomer), 0,64 (t, ³H, CH3, „B” izomer), 0,80 (m 12H, 2xCH₃, izomer, 2xCH₃, „B” izomer), 3,84 (s, 6H, OCH₃ „A” izomer, OCH₃ „B” izomer), 3,94 (s, 6H, OCH₃ „A” izomer, OCH₃ „B” izomer) ppm.

c) lépés: 4-{5-[l-Acetoxi-2-(propil-karbamoil)-butil]-l-propil-indol-3-il-metil}-3-metoxibenzoesav-metil-észter előállítása

0,75g 4-{5-[l-hidroxi-2-(propil-karbamoil)-butil]-lpropü-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-és zter (diasztereoizomeiek elegye), 0,3 lg ecetsav-anhidrid, 0,152g trietil-amin és 20ml metilén-klorid elegyét nitrogén atmoszférában 20őrán át visszafolyatás köz30 ben forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után etil-acetáttal hígítjuk, IN vizes sósavoldattal kétszer, majd vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A sötét, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 8:2 arányú metílén-klorid:etil-acetát elegyet használunk. 0,69g (85%) olajos 4-{5-[l-acetoxr-2-(propil-karbamoil)-bntil]-l-propiI-indol-3-ilmetil }-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert (diasztereoizomerek elegye) kapunk.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-dö): 0,40 (t, ³H, CH3, egyik izomer), 0,66 (t, ³H, CH3, másik izomer), 0,79 (m, 12H, 2xCH₃, egyik izomer, 2xCH₃, másik izomer), 1,84 (s, ³H, OCOCH3, egyik izomer), 1,97 (s, ³H, OCOCH3, másik izomer), 5,66 (d, IH,

CHOCOCH₃, egyik izomer), 5,79 (d, IH,

CHOCOCH₃, másik izomer), 7,67 (széles t, IH, NH, egyik izomer), 8,04 (széles ζ Ih, NH, másik izomer) ppm.

d) lépés: 3-Metoxi-4-(l-propil-5-[2-(propil-karba>0 moil)-butrl]-indol-3-il-metil)-benzoesavmetil-észter előállítása

045g 4-{5-[l-acetoxi-2-(propil-karbamoil)-butil]-lpropil-rndol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metilészter (diasztereoizomeiek elegye) 25ml metanollal >5 készített oldatát nitrogénnnel oxigénmentesítjük. Az oldathoz 0,45g 10tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort és 0,45g ammónium-formiátot adunk, és az elegyet 2őrán át 55°C-on tartjuk. Az elegyet lehűlés után etil-acetáttal hígítjuk, diatómaföldön keresztül '0 szűquk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot gyors36

HU 204 509 Β kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:2 arányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. 0,33g (82%) olajos 3-metoxi-4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-butil]-indol-3 -il-metil }-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-dö): 0,87 (t, ³H, CH₃), 0,75 (2t, 6H, 2xCH₃), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,92 (s, ³H, OCH3), 7,64 (széles f IH, NH) ppm.

e) lépés: 3-Metoxi-4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-butil]-indol-3-il-metil}-benzoesav előállítása

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de

3- metoxi-4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-butil]-indol-3-il-metil}-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A törtfehér, porszem, 85-97°C-on olvadó cím szerinti vegyületet 91%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C2₈H₃₆N₂O₄x0,25 H₂O képlet alapján: számított: C: 71,69%, H:7,84%, N: 5,97%;

talált C: 71,61%, H:7,74%, N: 5,92%.

100. példa

3-Metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-4-{l-propil-5· [2-(propil-karbamoil)-butil]-mdol-3-il-inetil}-benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de 3-metoxi4- {l-propil-5-[2-(propil-karbamoil]-butil]-indol-3-ilmetil)-benzoesavból indulunk ki. A törtfehér, porszem, 93-l05°C-on olvadó cím szerinti vegyületet 95%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃₅H₄₃N₃O₅Sx0,25 H₂O képlet alapján: számított C: 67,55%, H: 7,04%, N: 6,75%;

talált* C: 67,51%, H:7,06%, N: 6,92%.

101. példa

3-Metoxi-N-l(2-metil-fenil)-szulfonil]-4-{5-[3-meiil2-(propil-karbamoil)-butil]-l-propil-indol-3-il-metil]-benzamid előállítása

a) lépés: 4-[5-(2-Karboxi-l-hidroxi-3-metil-butil)-lpropil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 99. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, de izovaleriánsavból kialakított dianionból indulunk ki. Habszerű anyagként 4-[5-(2-karboxi-l-hidroxi-3-metil-butil)-l-propil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert (elkülöníthető diasztereoizomerek elegye) kapunk 80%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250MHz, DMSO-d₆):

„A” izomer: 0,82 (t, ³H, CH₃), 1,00 (m, 6H, 2xCH₃), 3,84 (s, ³H, OCH3), 3,93 (s, ³H, OCH3), 4,65 (d, IH, CHOH), 5,11 (széles s, IH, CHOH) ppm.

„B” izomer 0,80 (m, 9H, 3xCH₃), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 4,70 (d, IH, CHOH), 5,13 (d, IH, CHOH) ppm.

b) lépés: 4-{5-[l-Hidroxi-3-metil-2-(propil-karbamoil)-butil]-l-propil-indol-3-il-metil }-3metoxi-benzoesav-metil-észter

A 99. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4[5-(2-kaiboxi-l-hidroxi-3-metil-butil)-l-propil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Olajos anyagként 4-{5-[l-hidroxi-3-metil-2(propil-karbamoil)-butil]- l-propil-indol-3-il-metil }-3metoxi-benzoesav-metil-észtert (egymástól elkülöníthető diaszteroizomerek elegye) kapunk 20%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (300 MHz, DMSO-d_ö):

„A” izomer 0,69 (t, ³H, CH₃), 0,81 (m, 9H, 3xCH₃), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,92 (s, ³H, OCH3), 4,70 (d, IH, CHOH), 5,75 (széles d, körülbelül IH, CHOH), 7,65 (t, IH, NH) ppm.

„B” izomer 0,41 (t, ³H, CH3), 0,76 (t, ³H, CH3), 0,88 (d, ³H, CH3), 0,99 (d, ³H, CH3), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 4,71 (d, IH, CHOH), 4,98 (széles s, körülbelül IH, CHOH) ppm.

c) lépés: 4-{5-[l-Acetoxi-3-metil-2-(propil-karbamoil)-butil]-l-propil-indol-3-il-metil }-3metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

A 99. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-{5-[l-hidroxi-3-metil-2-(propil-karbamoil)-butil]-lpropil-iudol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Olajos anyagként 4-{5-[l-acetoxi3- metiI-2- (propil-karbamoil)-butil] -1 -propil-in dől-3-ilmetil }-benzoesav-metil-észtert (egymástól elkülöníthető diasztereoizomerek elegye) kapunk 70%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-d_ő):

„A” izomer 0,41 (t, ³H, CH3), 0,79 (t, ³H, CH3), 0,95 (d, 6H, 2xCH₃), 1,96 (s, ³H, OCOCH₃), 3,84 (s, ³H, OCH3), 3,93 (s, ³H, OCH3), 5,97 (d, IH, CHOCOCH₃), 7,60 (t, IH, NH) ppm.

„B izomer 0,80 (m, 12H, 4xCH₃), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,92 (s, ³H, OCH3), 5,91 (d, IH,

CHOCOCH₃), 7,86 (t, IH, NH) ppm.

d) lépés: 3-Metoxi-4-{5-[3-metil-2-(propil-karbamoil)-butil]- l-propil-indol-3-il-metil }-benzoesav-metil-észter előállítása

A 99. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el, de

4- (5-[1-acetoxi-3-metil-2-(propil-karbamoil)-butil)-lpropil-indol-3-il-metil}-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. 123-125°C-on olvadó fehér tűkristályok formájában 3-metoxi-4-(5-[3-metil-2-(propilkarbamoil)-butil] l-propil-indol-3-il-metil }-benzoesav-metil-észtert kapunk 39%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-dJ: 0,59 (t, ³H, CH3), 0,80 (t, ³H, CH3), 0,87 (d, ³H, CH3), 0,95 (d, ³H CH3), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,93 (s, ³H, OCH3) ppm.

e) lépés: 3-Metoxi-4-{5-[3-metil-2-(propil-kart>amoil)-butil]- l-propil-indol-3-il-metil }-benzoesav előállítása

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de

3- metoxi-4-{5-[3-metil-2-(propil-karbamoil)-butil]-lpropil-indol-3-il-metil }-benzoesav-metil-észterból indulunk ki. Fehér, porszerű, l6O-l62°C-on olvadó 3metoxi-4-(5-[3-metil-3-(propil-karbamoÍl)-butil]-lpropil-indol-3-il-metil }-benzoesavat kapunk 94%-os hozammal. Ez a termék az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozik.

f) lépés: 3-Metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-4{5-[3-metil-2-(propiI-karbamoil)-butil]-lpropil-indol-3-il-metil )-benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de 3-métoxi4- {5-[3-metil-2-(propil-karbamoil)-butil]-l-propil-indol-3-il-metil }-benzoesavból indulunk ki. A törtfehér,

HU 204509 Β porszerű, l03-115°C-on olvadó cím szerinti vegyületet

91%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C₃₆H₄₅N₃O₅Sx0,4 H₂0 képlet alapján:

számított C: 67,66%, H:7,22%, N:6,57%;

talált C: 67,65%, H:7,13%, N:6,39%. 5

102. példa

4-{5-[3-(dimetil-karbamoil)-propil]-l-propil-indol3-il-metil}-3-meloxi-benzoesav előállítása

a) lépés: E-4-[5-(3-Karboxi-prop-l-enil)-l-propil- 10 indol-3-iI-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

Mágneses keverővei ellátott gömblombikba nitrogén atmoszférában 12,3g 4-[5-(3-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-5-oxo-furan-2-il)-l-propil-indol-3-iI-metil]-3- 15 metoxi-benzoesav-metil-észtert mérünk be. A szilárd anyagot keveqük, és a lombikot l60°C-ra felfűtött olajffirdőbe merítjük. 30 perc elteltével a lombikot lehűtjük. 11,Og (99%) sziláid, üvegszerű E-4-[5-(3kaiboxi-prop-l-enil)-l-propil-indol-3-il-metil]-3-met- 20 oxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (300 MHz, DMSO-d^): 0,81 (m, 6H, 2xCH₃), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 6,14 (m, IH, olefín-H), 6,50 (d, >15,9 Hz, IH, olefín-H) ppm. 25

Az eljárás során kis mennyiségű 3-metoxi-4-[l-propil-5-(2,3,4,5-íetrahidro-5-oxo-furan-2-il)-indol-3-il' metil]-benzoesav-metil-észter is képződik. Ebből a vegyületből a későbbi redukció során szintén a kívánt vajsav-száimazék alakul ki. 30

b) lépés: 4-[5-(3-Karboxx-propil)-l-propil-índol-3il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

10,8g E-4-[5-(3-kaiboxi-prop-l-enil)-l-propil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metiI-észter 300ml 35 etil-acetáttal és lOOml tetrahidrofuránnal készített oldatához l,lg 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 6 órán át atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűquk, és a szűrőlepényt etil-acetáttal 40 mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. A maradékot 150mI 1:4 arányú etil-acetáthexán elegyben elkeveq'ük, és a terméket kiszűq'ük. így 8,72g (80%) íörtfehér, porszerű, 106-109°C-on olvadó 4-[5-(3-karboxi-propil)-l-propil-rndoI-3-il-me- 45 tiI]-3-metoxi-benzoesav-metil-észfert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (300MHz, DMSO-d^): 0,81 (t, ³H, CH₃), 1,68-1,83 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,61 (t 2H), 3,83 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 4,02 (m,

4H, NCH₂, ArCH₂Ar’), 6,92 (d, IH), 7,08 (s, IH), 7,23 50 (m, 2H), 7,32 (d, IH), 7,44 (m, 2H) ppm. c) lépés: 4-{5-[3-(dímetil-karbamorl)-propil]-l-propil-indol-3-iI-metil}-3-metoxi-benzoesavmetil-észter előállítása

0,72g 4-[5-(3-karboxi-propil)-l-propil-indol-3-ilmetil]-3-metoxi-benzoesav-metiI-észíer 35ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,l92g trietil-amint adunk, és az elegyet -30°C-ra hűtjük. Az elegybe 0,26g klőr-hangyasav-ízobutil-észlert csepegtetünk, 30 60 percig -30°C-on keveqük, majd az oldaton 3-5 percig dimetil-amin gázt buborékoltatunk át 30 perc elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 50ml etil-acetáttal hígítjuk, In vizes sósavoldatíal, vízzel kétszer, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A terméket gyorskromaíografálással tisztítjuk, eluálószerkéntetil-aceíáíothasználunk. 0,61g (79%) olajos 4-{5-[3-(drmetil-karbamoil)-propiI]-l-propil-indol-3-iI-metil}-3-metoxi-benzoesavmetil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (300 MHz, DMSO-d^): 0,81 (t, ³ff, CH3), 2,79 (s, ³H, NCH3), 2,86 (s, ³H, NCH₃), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3) ppm.

d) lépés: 4-{5-[3-(dimetil-karbamoiI)-propil]-l-propiI-indol-3-il-meíiI}-3-roeíoxi-benzoesav előállítása

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-<5-[3-(dimetiI-kaibamoil)-propil]-l-propil-indol-3-ilmetil}-3-nietoxí-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A fehér, szilárd, I17-ll8°C-on olvadó cím szerinti vegyületet 88%-os hozammal kapjuk.

Elemzés a C^H^N^ képlet alapján: számított C: 71,54%, H:7,39%, Ni 6,42%;

talált C: 71,50% H:7,42%, Ni 6,52%.

103-107. példa a) lépés:

A102. példa c) lépésében leírt eljárással állítjuk elő a következő (ΠΙ) általános képletű a >Z-Y-X< csoport helyén >N-CH=C< csoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyületeket, amelyekben M CR^?R⁶CH₂CH₂ csoportot, R⁵ és R⁶ hidrogénatomot, R⁹ propilcsoportot, R¹¹ metoxicsoportot, Rh metilcsoportot és R^IR²NaXH. táblázatban felsorolt csoportokat jelentí:

XII. táblázat

r’r2n-	Fonna	Op. °C	Hozam, %
díetil-amino-	olaj	-	83
pirrolidino-	sziláid üveg	-	84
amino-	fehér szilárd anyag	130-132	77
metil-amino-	viaszos szilárd anyag	90-93	80
izopropil-amino-	szilárd anyag	113-116	73

b) lépés:

A 49. példa h) lépésében leírt módon alakítjuk át az a) lépés szerint kapott észtereket a XIII. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű benzoesav-száimazékokká - a képletben M CR^SR⁶CH₂CH₂ csoportot, R⁵ és 55 R^á hidrogénatomot, R⁹ propilcsoportot, R¹¹ metoxicsoportot és R¹⁰ karboxicsoportot jelent. Valamennyi vegyületet sziláid anyag formájában kapjuk.

HU 204 509 Β

Xlll. táblázat

A példa sorszáma	r'r2n-	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számított, % talált, %	Hozam %
C	H	N
103.	dietil-amino-	56-58	C28H36N2O4XO5 H2O	71,01 70,99	7,87 7,79	5,91 5,99	88
104.	pirrolidino-	96-98	C28H34N2O4	72,70 72,78	7,41 7,47	6,06 6,26	90
105,	amino-	201-202	C24H28N2O4	70,57 70,24	6,91 6,87	6,86 6,45	99
106.	metíl-amino-	104-108	C25H30N2O4X0,25 H2O	70,32 70,59	7,19 7,16	6,56 632	98
107.	izopropil- amino-	148-151	C27H34N2O4X0,25 Η2Ο	71,26 71,15	7,64 7,46	6,16 5,97	77

108-114. példa

A 43. példában leírt módon állítjuk ki a 103-107. példákban felsorolt karbonsavakból a XIV. táblázatban felsorolt (Tb) általános képletű benzamidokat - a képletben M CR⁵R⁶CH₂CH₂ csoportot jelent, R⁵ és R^ö hidrogénatomot jelent, R¹¹ metoxicsoportot jelent R⁹ propilcsoportot jelent, R¹⁰ CONHSO₂R¹² csoportot jelent, és R’R^ű- és R¹² jelentése a XIV. táblázatban megadott.

XTV. táblázat

A példa sorszáma	R’R2N-; R12	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számított, % talált %	Hozam %
C	H	N
108.	dietil-amino-·, 2-metil-fenil-	78-79	C33H43N3O5S	68,04 67,95	7,02 7,07	6,80 6,73	97
109.	pirrolidino-; 2-metil-fenil-	95-97	C35H41N3O5SXO35 HzO	67,58 67,32	6,76 6,76	6,75 6,81	98
110.	amino-; 2-metil-fenil-	98-100	C31H35N3O5SXO3 H2O	65,24 65,08	6,36 6,20	7,36 7,22	88
111.	amino-; 2-klór-fenil-	108-110	C30H32CIN3O5SXO5 H2O	61,33 61,29	5,59 5,52	7,15 7,20	91
112.	amino-; 2-bróm-fenil-	110-112	C3oH33BrN305SxO,2 H2O	57,18 57,01	5,18 5,13	6,47 6,44	93
113.	metil-amino-; -metil-fenil-	96-98	C32H37N3O5SXO35 Η2Ο	66,24 66,13	6,51 6,49	7,24 7,18	84
114.	izopropil-amino-; 2-metil-fenil-	94-97	C34H41N3O5SXO3 H2O	66,64 66,40	6,91 6,79	6,86 6,57	80

115. példa

4-{5-[4-(dimetil-amino)-4-oxo-butil]-l-propil-indol3-il-metil}-3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]benzamid-nátriumsó előállítása

0,lg 4-{5-[4-(dimetíl-amino)-4-oxo-butil]-l-propÍlindol-3-il-metil)-3-metoxi-N-[(2-metil-feüii)-szulfonil]benzamid (a 91. példában ismertetett vegyület 2 ml metanollal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,1696ml lmólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. 5perc elteltével az elegyhez 5ml vizet adunk. A metanolt lepároljuk, és a kapott vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. 95mg (92%) fehér, szilárd, 127— 131°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemzés a C₃3H₃₈N₃N_aO₅Sx0,75 H₂O képlet alapján:

számított C: 63,39%, H: 6,34%, N: 6,72%; talált C: 63,42%, H: 6,22%, N: 6,58%.

116. példa

3-Metoxi-N-[(2-melil-fenil)szulfonil]-4-{l-propil-5[2-(propil-karbamz>il)-propil]-indol-3-il-ineiil}benzamid-nátriumsó előállítása

0,lg 3-metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]-4-{lpropil-5-[2-(propil-kaibamoil)-propil]-indol-3-il-metil}benzamid (a 45. példában leírtak szerint kapott vegyület) Imi metanollal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,165ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. 1 óra elteltével az elegyhez 2ml vizet adunk. A metanolt lepároljuk, és a kapott vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. 0,101g (98%) törtfehér, porszerű, 130-135°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemzés a C₃₄H4_ON₃N_aO₅Sx0,75 H₂O képlet alapján:

számított C: 63,88%, H: 6,54%, N: 6,57%;

talált C: 63,64%, H: 6,37%, N: 6,51%.

HU 204509 Β

117. példa

Gyógyászati készítmények előállítása

Az R¹⁰ helyén a korábbiakban meghatározott savas csoportot tartalmazó © általános képiéin vegyületekből vagy gyógyászatilag alkalmazható sóikból (a továbbiakban: hatóanyagokból) kiindulva a kővetkező összetételű gyógyászati készítményeket állítjuk elő:

(i) Tabletta

Hatóanyag Laktóz Kroszkaimellóz-nátrium Keményítő Magnézium-sztearát	mg/fabletta 100,0 182,75 12,0 2,25 3,0
(ii) Tabletta
	mg/tabletta
Hatóanyag	20,0
Mikrokristályos cellulóz	420,0
Poli(vinil-pirrolidon)	14,0
Keményítő	43,0
Magnézium-sztearát	3,0
(iii) Kapszula
	mg/kapszula
Hatóanyag	10,0
Laktóz	488,5
Magnézium-sztearát	1,5
(ív) Injekció (10 mg/ml hatóanyagtartalmú)
	tömeg/térfogat%
Hatóanyag (szabad sav)	1,0
Nátrium-foszfát	3,6
0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldat 15,0
Injekciós célokra alkalmas víz	ad 100,0
(v) Injekció (1 mg/ml hatőanyagtartalmú)
	tómeg/térfogat%
Hatóanyag (szabad sav)	0,1
Nátrium-foszfát	2,26
Citromsav	0,38
Poli(etilén-glikol) 400	0,38
Injekciós célokra alkalmas víz	ad 100,0
(vi) Aeroszol
	mg/ml
Hatóanyag	0,2
Szoxbitán-trioleát	0,27
Triklór-fluor-metán	70,0
Diklór-difluor-metán	280,0
Diklór-íetrafluor-etán	1094,0

A gyógyászati készítmények összetétele a felhasznált hatóanyag mennyiségétől és jellegétől függően változhat Az aeroszolos készítményeket adagoló szeleppel ellátott tartályba töltve hozhatjuk forgalomba.

118. példa (+)-3-Metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfönil]-4-{l-pro35 pil-5-[2-(propil-karbamoil)-propilJ-indol-3-il-metil}-benzamid előállítása

a) lépés: 4-<5-[2-(Klór-karbonil)-propil]-l-propilindol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metíl-észter előállítása

4,2g 4- <5-[2-(karboxi)-propil]-1-propil-i ndoI-3 -ilmetií)-3-metoxi-benzoesav-metiI-észter [a 67. példa c) lépése szerint előállított vegyület] lOOml meíilén-kloriddal készített oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában l,88g oxalil-kloridot csepegtetünk. 2 óra elteltével az oldószert lepároljuk, a maradékot 50ml etil-acetátban oldjuk, és az oldószert lepároljuk. Amaradékot 50ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldószert ismét lepároljuk. Az így kapott maradékot közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben.

b) lépés: (Rvagy S)-4-(5-[3-(S-4-izopropil-oxazolidin-2-on-3-il)-2-metil-3-oxo-propil]-l-propil-indol-3-iI-metil)-3-metoxi-benzoesavmetil-észterés (S vagy R)-4-{5-[3-(S-4izopropil-oxazolidin-2-on-3-il)-2-metil-3oxo-propil]-l-propil-indol-3-il-metil)-3metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása l,4g 4S-(-)-izopropil-2-oxazolidinonból és 9,9ml 2 mólos hexános n-butil-lítium oldatból 40 ml tetrahidrofuránban, nitrogén atmoszférában, -78°C-on készített Iítium-4S-(-)-4-ízopropíl-2-oxazolidinon-oldathoz keverés közben hozzáadjuk az a) lépés szerint kapott anyag 50ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 30 perc elteltével az elegyet 0°C-ra hagyjuk melegedni, 1 órán át0°C-on kevequk, majd 50ml vízbe öntjük és kétszer 75ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A sötét, olajos maradékot 500 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:7 arányú etil-acetáthexán elegyet használunk. Adiasztereoizomereket ezzel a művelettel részlegesen elválasztjuk egymástól. A diasztereoizomerek további elválasztását szilikagélen végzett nagynyomású folyadékkromatografálással hajtjuk végre, eluálószerként 3:7 arányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. l,85g (R vagy S)-4-{5-[3-(S-4-izopropil-oxazolidin-2-on-3-il)2-metil-3-oxo-propil]-l-propil-indol-3-il-metil}-3metoxi-benzoesav-metil-észtert (nagyobb mozgékonyságú drasztereoizomeq olajos anyag) kapunk.

NMR-spektmm vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,82 (m, 9H, 3xCHJ, 1,06 (d, ³H, CHJ, 3,83-4,30 [m, 14H, s-t is tartalmaz (a jelen lévő szingulettek: 3,83 OCH₃, 3,92 OCHJ] ppm.

Afenti anyagon kívül l,5g (S vagy R)-4-{5-[3-(S-4izopropil-oxazotídin-2-on-3-il)-2-metil-3-oxo-propil]l-propil-indol-3 -il-metil )-3-metoxi-benzoesav-metilésztert (kisebb mozgékonyságú diasztereoizomer; olajos anyag) is kapunk, így az összhozam 63%.

NMR-spektmm vonalai (250MHz, DMSO-dJ: 0,32 (d, ³H CHJ, 0,70 (d, ³H, CHJ, 0,79 (t, ³H, CHJ, 1,00 (d, ³H, CHJ, 3,80-4,40 [m, 14H, s-t is tartalmaz (a jelen lévő szingulettek: 3,82 OCH₃ és 3,91 OCHJ) ppm.

c) lépés: (+)-3-Metoxi-4-{l-propil-5-[2-(propiI-kar40

HU 204 509 Β bamoil)-propil]-indol-3-il-metil }-benzoesav-metil-észter előállítása

0,92g, a b) lépés szerint kapott nagyobb mozgékonyságú oxazolidinon-diaszteieoizomer 4,5ml metilénkloriddal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 4,5ml propil-amint adunk. Az elegyet 7,5órán át 45°C-on tartjuk, majd 15ml etil-acetáttal hígítjuk, és az oldószert lepároljuk. A tennéket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:2:1 arányú hexán:metilén-klorid:etil-acetát elegyet használunk. Olajos anyagként 0,52g (65%) (+)-3-metoxi-4(l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol3 -il-metil }-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai (300 MHz, DMSO-dJ: 0,69 (t, ³H, CHJ, 0,80 (t, ³H, CH3), 0,94 (d, ³H, CH3), 3,82 (s, ³H, OCH3), 3,91 (s, ³H, OCH3), 7,63 (t, IH, NH) ppm.

Md⁵“ +41,66° (c=2,5%, metanolban).

d) lépés: (+)-3-Metoxi-4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil }-benzoesav előállítása

A 4). példa h) lépésében leírtak szerint járunk el, de (R vagy S)-3-metoxi-4- (1 -propil-5- [2- (propil-karbamoil)propil]-indol-3-il-metil }-benzoesav-metil-észter-böl indulunk ki. 85-93°C-on olvadó fehér, szilárd (R vagy S)-3metoxi-4-(l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indo l-3-il-metil}-benzoesavat kapunk 93%-os hozammal.

[α]π“ +48,57° (c=0,7%, metanolban).

Elemzés a C2₇H₃₄N₂O₄x0,2 H₂O képlet alapján: számított· C: 71,40%, H:7,63%, N: 6,16%;

talált: C: 71,42%, H: 7,62%, N: 6,06%.

e) lépés: (+)-3-Metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]4- {1 -propil-5- [2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil }-benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de a d) lépés szerint előállított (+)-3-metoxi-4-{l-propil-5-[2-(propilkarbamoiI)-propil]-indoI-3-il-metil }-beuzoesavból indulunk ki. 95-113°C-on olvadó (+)-3-metoxi-N-[(2-metilfenil)-szulfonil]-4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil}-benzamidot kapunk 94%-os hozammal.

[α]ο” +38,51° (c=0,8%, metanolban).'

Elemzés a C₃₄H₄₁N₃O₅Sx0,2 H₂O képlet alapján: számított C: 67,23%, H: 6,87%, N: 6,91%;

talált C: 67,21%, H:6,71%, N: 6,83%.

119. példa (-)-3-Metoxi-N-l(2-meiil-fenil)-szulfonil]~4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-meliÍ}-benzamid előállítása

a) lépés: (-)-3-Metoxi-4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-propíI]-indol-3-il-metil }-benzoesav-metil-észter előállítása

A118. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, de a

118. példa b) lépése szerint kapott kevésbé mozgékony diasztereoizomerből indulunk ki. Olajos anyagként 0,50g (62%) (-)-3-metoxi-4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)propil]-indol-3-il-metil }-benzoesav-metil-észtert kapunk. A tennék NMR-spektruma megegyezik a 118. példa c) lépése szerint kapott (+) izomerével.

[a] d⁵⁼ -41,58° (c=2,0%, metanolban).

b) lépés: (-)-3-Metoxi-4-{l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-metil}-benzoesav előállítása

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint járunkel, de (-)-3-metoxi-4-[l-propil-5-[(2-propil-karbamoil)-propil]-indol-3-il-meíil}-benzoesav-metil-észterből indulunkki. 85-93°C-on olvadó fehér szilárd (-)-3-metoxi4-(l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3-ilmetil}-benzoesavat kapunk 91%-os hozammal.

[a]²D⁵“ -46,34° (c=0,8%, kloroformban).

Elemzés a C₂₇H₃₄N₂O₄x0,2 H₂O képlet alapján: számított C: 71,40%, H:7,63%, N: 6,16%;

talált C: 71,23%, H: 7,61%, N: 6,00%.

c) lépés: (-)-3-Metoxi-N-[(2-metil-fenil)-szulfonil]4- {l-propil-5-[2-(propil-karbamoil)-propil]-indol-3 -il-metil }-benzamid előállítása

A 43. példában leírtak szerint járunk el, de a b) lépés szerint előállított (-)-3-metoxi-4-(l-propil-5-[2-(propilkarbamoil)-propil]-indol-3-il-metil}-beuzoesavból indulunk ki. 93-113°C-on olvadó (-)-3-metoxi-N-[(2-metilfenil)- szulfonil]-4- {l-propil-5- [2-(propil-karbamoíl)propil]-indol-3-il-metil }-benzamidot kapunk 95%-os hozammal. [a] d“-37,50° (c=0,8%, kloroformban).

Elemzés a C₃₄H₄₁N₃O₅S képlet alapján: számított C: 67,63%, H: 6,84%, N: 6,95%;

talált C: 67,54%, H: 6,78%, N: 6,87%.

120-124. példa a) lépés:

A 102. példa c) lépésében leírtak szerint állítjuk elő a XV. táblázatban felsorolt (III) általános képletű vegyületeket - a képletben >Z-Y-X< >N-CH=C< csoport, M -CR⁵R⁶-CH₂CH₂-csoportot, R^s és R⁶ hidrogénatomot, R⁹ propilcsoportot, R^u metoxicsoportot és Rh metilcsoportot jelent - a megfelelő kiindulási anyagokból.

XV. táblázat

r’r2n-	Fonna	Hozam, %
etil-amino-	gumi	81
morfolino-	szirup	88
piperidino-	szirup	91

b) lépés:

A 49. példa h) lépésében leírtak szerint alakítjuk át a XV. táblázatban felsorolt (UT) általános képletű észtereket a XVt. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű benzoesav-származékokká - a képletben M -CR⁵R⁶-CH₂CH₂csoportot, R⁵ és R^ö hidrogénatomot, R⁹ propilcsoportot, R¹¹ metoxicsoportot és R¹⁰ karboxilcsoportot jelent

XVI. táblázat

r’r2n-	Op. °C	Hozam, %
etil-amino-	141-143	92
morfolino-	-	96
piperidino-	-	93

HU 204509 Β

c) lépés: M -CR⁵R^ö-CH₂CH₂-csoportot, R⁵ és R⁶ hidrogénatoA 43. példában leírt eljárással áltitjukelő aXVI. táblá- mof R⁹ propilcsoportof Rⁿ metoxicsoporíot és R¹⁰ zatban felsoroltkarbonsavakból a XVH. táblázatban fel- CONHSOjR¹² általános képletű csoportot jelent, sorolt (lb) általános képletű benzamidokat- a képletben

XVII. táblázat

Apélda sorstámft	R^N-; R12	Op. °C	Tapasztalati képlet	Elemzési adatok	számított, % talált %	Hozam %
C	H	N
120.	etil-amino; 2-metil-fenil-	93-96	C33H39N3O5SX0,25 HzO	66,70 66,54	6,70 6,65	7,07 6,74	88
121.	etil-amino-; 2-KIór-fenil-	93-100	CsaHaíClNaOíSXO^IEO	62,44 62,38	5,99 5,98	6,83 6,81	85
122.	morfolino-; 2-metil-fenil-	94-97	CsjHtiNsOeS	66,54 6620	6,54 6,53	6,65 6,59	74
123.	morfolino-; 2-kI6r-féniI-	100-110	C34H38CIN3O6S	62,61 62)25	5,87 5,85	6,44 6,32	76
124.	piperidino-; 2-metil-fenil-	92-105	C36K!3N3O5SX0,4H2O	67,89 67,53	6,93 6,82	6,60 6,50	71

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

1. Eljárás (Γ) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazhtő sóik előállítására - a képletben.

>Z-Y-X< csoport >C=CH-N<, >N-CH=C<, >C=N-N< vagy >N-N=C< csoportot jelenf és a jelölés azt jelenti, hogy az adott atom két vegyértéke két különböző atomhoz kapcsolódik,

R¹ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jeleni, és ugyanakkor

R² hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkilcsoportot 36 szénatomos cikloalkilcsoportot, (3-6 szénaomos) cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoportot képvisel, vagy

R¹ és R² a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot vagy egy nitrogénatomot és 2-5 szénatomot tartalmazó 3-6 tagú telített gyűrűs csoportot alkot,

M jelentése CH_r, -CR⁵R⁶-CHr, -CR⁵=CH, -CR^SR⁶-CH2-CH₂, -CR^sR^s-CH=CH-> -CR^sR⁶ -CHr-CH2-CH₂- vagy -CR⁵R⁶-CH₂-CH=CHképletű csoport, amelyekben R⁵ és R^ő egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy R^s hidrogénatomot és ugyanakkor R⁶ etil-, propil- vagy izopropilcsoportot jelent,

R⁹ jelentése hidrogénatom, adott esetben egy kettős kötést tartalmazó és adott esetben (1-4 szénatomos alkoxi)-kaibonil- vagy -CONR⁷R⁸ csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és az utóbbi képletben atommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel, és

R¹¹1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent-,

25 azzal jellemezve, hogy R¹⁰ helyén karboxilcsoportot tartalmazó d) általános képletű vegyületek előállítására a (Π) általános képletű észtereket - a képletben Z-Y-X, M, R¹, R², R⁹, és R¹¹ jelentése a tárgyi kör szerinti Rh fenilcsoportot, benzilcsoportot vagy adott

30 esetben acetoxí-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent-elbontjuk; és kívánt esetben (i) R¹⁰ helyén -CONHSO2R¹² általános képletű cso35 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹⁰ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vízelvonószer jelenlétében R¹²SO2NH₂ általános képletű szulfonamidokkal reagáltatjuk, vagy az R¹⁰ helyén karboxilcsoportot

40 tartalmazó (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékait R¹² S0₂NH₂ általános képletű szulfonamidokkal vagy azok sóival reagáltatjuk - a képletekben R¹² jelentése a tárgyi kör szerinti (ii) R⁹ helyén telített csoportot tartalmazó (I) Sltalá45 nos képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R⁹ helyén kettős kötést tartalmazó csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekben a kettős kötést redukáljuk;

(iii) azR⁹ csoportban-CONR⁷R⁸ szubsztituenst hor50 dozó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, azR⁹ csoporton karboxilcsoportot, reakcióképes karboxil-származékot vagy (1-4- szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket HNR⁷R⁸ általános képletű vegyületek55 kel reagáltatjuk - a képletben R⁷ és R⁸ jelentése tárgyi kör szerinti (ív) M helyén telített csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, az M csoportban kettős kötést tartalmazó (I) általános képle60 tű vegyületek kettős kötését redukáljuk;

R⁷ és R⁸ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy

R⁷ és R⁸ a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino vagy morfolinocsoportot alkot,

R¹⁰kaiboxilcsoportot vagy -CONHSO₂R¹² általános képletű csoportot jelent, amelyben R¹² 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogén42

HU 204509 Β (v) R¹⁰ helyén -CONHSO2R¹² általános képletű csoportot, amelyben R¹² fenilcsoportot jelent, tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R¹⁰ helyén -CONHSO2R¹² általános képletű csoportot, amelyben R¹² halogén-fenil-csoportot jelent, tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket redukáljuk; és/vagy (vi) gyógyászatilag alkalmazható sók előállítására az (I) általános képletű savakat gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal, illetve a megfelelően bázikus (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal reagáltatjuk.

(Elsőbbsége: 1988.04. 11.)

2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben M, a >Z-Y-X> csoport, R¹, R², R⁹, R¹⁰ és R¹¹ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk.

(Elsőbbség: 1988.04.11.)

3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben >Z-Y-X< csoport >C=CH-N<, >N-CH=C<, >C=NN< vagy >N-N=C< csoportot jelent, és a jelölés azt jelenti, hogy az adott atom két vegyértéke két különböző atomhoz kapcsolódik,

R¹ hidrégénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ugyanakkor

R² hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkilcsoportot, 36 szénatomos cikloalkilcsoportot, (3-6 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot vagy fenil(l-4 szénatomosjalkil-csoportot képvisel, vagy

R¹ és R² a közbezárt nitrogénatommal együtt moifolinocsoportot vagy egy nitrogén atomot és 2-5 szénatomot tartalmazó 3-6 tagú telített gyűrűs csoportot alkot

M jelentése -CH₂-, -CR⁵R⁶-CH2-, -CR^S=CH-, -CR^SR⁶-CH2-CH₂-CH₂-, -CR⁵R⁶-CH=CH-, CR^sR⁶-CH2-CH2-CH2= vagy -CR⁵R⁶-CH2CH=CH- képletű csoport, amelyekben R^s és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy kettős kötést tartalmazó és adott esetben (1^4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy -CONR⁷R⁸ csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és az utóbbi képletben

R⁷ és R⁸1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy

R⁷ és R⁸ a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino vagy morfolinocsoportot alkot

R¹⁰ karboxilcsoportot vagy -CONHSO₂R¹² általános képletű csoportot jelent, amelyben R¹² 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkücsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel, és

R¹¹1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent-, azzal jellemezve, hogy R¹⁰ helyén karboxücsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (IH) általános képletű észtereket - a képletben >Z-Y-X<, M, R',R², R⁹ és R¹¹ jelentése a tárgyi kör szerinti és Rh fenilcsoportot, benzücsoportot vagy adott esetben acetoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkü-tio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - elbontjuk; és kívánt esetben (i) R¹⁰ helyén -CONHSO2R¹² általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹⁰ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vízelvonószer jelenlétében R¹²SO2NH₂ általános képletű szulfonamidokkal reagáltatjuk, vagy az R¹⁰ helyén karboxücsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékait R¹²SO₂NH₂ általános képletű szulfonamidokkal vagy azok sóival regáltatjuk - a képletekben R¹² jelentése a tárgyi kör szerinti -, (ii) R⁹ helyén telített csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előáüítására a megfelelő, R⁹ helyén kettős kötést tartalmazó csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekben a kettős kötést redukáljuk;

(iii) az R⁹ csoporton -CONR⁷R⁸ szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, az R⁹ csoporton karboxilcsoportot reakcióképes karboxil-származékot vagy (1-4 széntomos alkoxi)-karbonil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket NHR⁷R⁸ általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti (iv) M helyén telített csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, az M csoportban kettős kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kettős kötését redukáljuk;

(v) R¹⁰ helyén -CONHSO2R¹² általános képletű csoportot, amelyben R¹² fenilcsoportot jelent, tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R¹⁰ helyén -CONHSO2R¹² általános képletű csoportot, amelyben R¹² halogén-fenil-csoportot jelent, tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket redukáljuk; és/vagy (vi) gyógyászatilag alkalmazható sók előállítására az (I) általános képletű savakat gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal, illetve a megfelelően bázikus (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1987.10. 01.)

4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R¹, R², R⁹, R¹⁰, R¹¹, M és a Z-Y-X csoport jelentése a 3. igénypontban megadott - vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával,

HU 204509 Β ismert gyógyszertechnolőgiaí műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987.10.01.)

5. Eljárás © általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a képletben a >Z-Y-X< csoport >C=CH-N<, >N-CH=C<, >C=N-N< vagy >N-N=C< csoportot jelent, és a > jelölés azt jelenti, hogy az adott atom két vegyértéke két különböző atomhoz kapcsolódik,

R¹ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ugyanakkor

R² hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkilcsoportot. 36 szénatomos cikloalkilcsoportot, (3-6 szénatomos)cikloalkiI-(l-^4 szénatomos)alkil-csoportot vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot képvisel, vagy

R¹ és R² a kőzbezárt niírogénaíommal együtt morfolinocsoportot vagy egy nitrogénatomot és 2-5 szénatomot tartalmazó 3-6 tagú telített gyűrűs csoportot alkot,

M jelentése -CH₂-, -CR⁵R⁶-CH2-, -CR^S=CH-, CR⁵R^ö-CH2-CH₂-, -CR⁵R⁵ -CH=CH-CR⁵R⁶ CHj-CH^-CHi- vagy -CR⁵R⁶-CH₂-CH=CHképletű csoport, amelyekben R^s és R^e egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy kettős kötést tartalmazó és adott esetben (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy -CONR⁷R⁸ csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és az utóbbi képletben

R⁷ésR⁸l-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy

R⁷ és R⁸ a közbezárt nittogénatommal együtt pirroiidino- vagy morfotinocsoportot alkot,

R^iokarboxilcsoportot vagy -C0NHS0₂R¹² általános képletű csoportot jelent, amelyben R¹² 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel, és

R¹¹1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent-, azzaljellemezve, hogy R¹⁰ helyén karboxilcsoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására a (TH) általános képletű észtereket - a képletben >Z-Y-X<, M, R¹, R², R⁹ és R¹¹ jelentése a tárgyi kör szerinti és Rh fenilcsoportot, benzilcsoportot vagy adott esetben acetoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy

1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - elbontjuk; és kívánt esetben (i) R¹⁰ helyén -C0NHS02R¹² általános képletű csoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására az R¹⁰ helyén karboxilcsoportot tartalmazó © általános képletű vegyületeket vízelvonőszer jelenlétében R¹²SO2NH₂ általános képletű szulfonamidokkal reagáltatjuk, vagy R¹⁰ helyén karboxilcsoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek reakcióképes származékait R¹²SO₂NH₂ általános képletű szulfonamidokkal vagy azok sóival reagáltatjuk - a képletekben R¹² jelentése a tárgyi kör szerinti -,.

(ii) R⁹ helyén telített csoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R⁹ helyén kettős kötést tartalmazó csoportot hordozó © általános képletű vegyületekben a kettős kötést redukáljuk;

(iii) azR⁹ csoporton-CONR⁷R⁸ szubsztituenst hordozó © általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, az R⁹ csoporton karboxilcsoportot, reakcióképes karboxil-származékot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot hordozó © általános képletű vegyületeket HNR⁷R⁸ általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti -;

(iv) M helyén telített csoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, az M csoportban kettős kötést tartalmazó © általános képletű vegyületek kettős kötését redukáljuk; és/vagy (v) gyógyászatilag alkalmazható sók előállítására az © általános képletű savakat gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal, illetve a megfelelően bázikus © általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal reagáltatjuk.

(Elsőbbsége: 1987.04.15.)

6. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerint előállított © általános képletű vegyületeket - a képletben R¹, R², R⁹, R¹⁰, Rⁿ, M és a >Z-Y-X< csoport jelentése az 5. igénypontban megadott- vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, horriozóés/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológrai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.15.)