HU203972B

HU203972B - Process for producing sucralphate containing pharmaceutical compositions having antiulcer effect

Info

Publication number: HU203972B
Application number: HU90379A
Authority: HU
Inventors: Richard J Harwood; Edward V Henry; Joseph S Sonk; Luke T H Foo; Jay L Rheingold; Robert C Degroof
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1989-01-30
Filing date: 1990-01-29
Publication date: 1991-11-28
Also published as: HUT53812A; DK0381414T3; ATE107510T1; NZ232077A; IE64211B1; DE69010021T2; IE900314L; EP0381414B1; EP0381414A2; DE69010021D1; AU4859290A; JPH02270827A; PT92987B; CA2007334C; KR900011464A; EP0381414A3; MY105956A; CA2007334A1; PT92987A; ES2055315T3

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként szukralfátot tartalmazó, tökéletesített, fekélyellenes hatású, perorális gyógyszerkészítmény előállítására, amely savas környezetben a fekélyre tapadó védőkomplexet képez.

A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény a szukralfátot egy vagy több, lúgos kémhatású anyaggal együtt tartalmazza olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy megakadályozza a komplex szájban történő képződését és a száj nyálkahártyájához való tapadását.

A szukralfát a szacharóz-szulfát-észter alumíniumsója, és kiválóan alkalmas a nyombélfekély kezelésére. Bár a szukralfát savakat semlegesítő képessége elhanyagolható, fekélyellenes hatékonysága a fekélyre tapadó olyan komplex képződésének tulajdonítható, amely bevonja a fekély felületét, és megvédi azt a sav, pepszin és az epesavas sók káros hatásától. A komplex nyúlós, gélszerű bioadhezív anyag, amely savas környezetben, például a gyomorban jön létre, és megköti az epesavas sókat, továbbá gátolja a gyomomedvben a pepszin aktivitását A komplex elsősorban a kifekélyesedett illetve gyulladásos nyálkahártyához tapad hozzá.

A szukralfát szájon át történő bevétele azzal a potenciális hátránnyal járhat, hogy a szájban túl korán jön létre a nyúlós komplex. Bár a száj pH-ja általában semleges, a túl korai komplexképződés, illetve ennek a száj nyálkahártyájához történő hozzátapadása akkor is létrejöhet ha a száj pH-ja enyhén savassá válik és/vagy a száj-nyálkahártya kifekélyesedett Ez a probléma még erőteljesebben jelentkezik, ha szétrágható perorális készítményről van szó. Mivel a szukralfátból savas környezetben képződik a fekélyre tapadó komplex, ezért feltételezhető, hogy a szukralfátot lúgos kémhatású anyagokkal kombinálva, a nyúlós, bioadhezív anyagnak a kezelendő fekélyes területre való hozzátapadási képessége károsodni fog.

Az EP-A-136100 számú európai szabadalmi bejelentés szukralfátot tartalmazó, perorális folyékony szuszpenziót ismertet A szukralfát és a szuszpendálószer savas környezetben sűrű, viszkózus anyagot képez.

Az EP-A-107 209 számú európai szabadalmi bejelentés növelt stabilitású szukralfát készítményekre vonatkozik. Ezek a készítmények hosszú ideig megtartják a fekély védő bevonatot képező képességüket, és stabilitásukat az alkalmazott savas, semleges vagy bázikus, benzolgyűrűtől mentes aminosavak biztosítják.

A szukralfátnak lúgos anyagokkal való kombinálását az a tény gátolta, hogy a szukralfát a fekélyre tapadó, gélszerű komplexet csak savas környezetben, legfeljebb 4 pH-érték alatt képezi. Emiatt tartózkodtak lúgos anyagok alkalmazásától attól tartva, hogy ezáltal a szukralfát előnyös tulajdonságai megszűnnek.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a szukralfátot lúgos anyaggal összekeverve olyan elrágható, perorális gyógyszerkészítmény hozható létre, amelyből nem képződik idő előtt a szájban nyúlós, ragacsos anyag vagy gél, és mégis igen hatásos fekélyellenes hatással bír.

A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény szétrágható tabletta, amely a rágás során szétesik, és nem durván darabos, kellemetlen konzisztenciájú, hanem lágy, szabadon szétáramló porrá válik. A tablettát könnyű lenyelni, és hamar hozzátapad a refiux nyelőcső-gyulladás okozta gyulladásos helyekre, valamint a nyombél, a gyomor és más emésztőszervek fekélyes területeihez. Tehát a készítmény előnyösen alkalmazható gyomorfekély, nyombélfekély, refiux nyelőcsőgyulladás, rekeszsérv, valamint gyomorbántalmak és emésztési zavarok kezelésére.

A készítményben alkalmazott egy vagy több lúgos anyagnak elegendő mennyiségben kell jelen lennie a készítményben, hogy hatásosan megakadályozza a fekélyhez tapadó komplex túlságosan korai képződését A találmány szerint előállított készítményben az alkalmazandó lúgos anyag mennyisége 0,5-10 milliekvivalensnyi savsemlegesítő kapacitásnak felel meg.

A találmány értelmében a savsemlegesítő kapacitást a 21 C.F.R. 331.26-ban ismertetett „savsemlegesítő kapacitási teszteljárás” segítségével határozzuk meg. A szukralfáttal együtt alkalmazott egy vagy több lúgos kémhatású anyag legelőnyösebb mennyiségei akkor érvényesülhetnek a legjobban, amikor a savsemlegesítö kapacitás tartománya körülbelül 0,5 és 5 milliekvivalens között van.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményben alkalmazható lúgos anyag tehát lehet bármilyen hagyományos, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vegyület, és előnyösen abból a csoportból választható, melyet az alábbi anyagok alkotnak: magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid, nátrium-bikarbonát, magaldrát, kálcium-karbonát, hidrotalkit, magnézium-triszilikát és ezek kombinációt. A szukralfáttal együtt legelőnyösebben a magnézium-hidroxid alkalmazható.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a fekélyellenes hatóanyagon és a lúgos kémhatású anyagokon kívül tartalmazhatnak továbbá egy vagy több, az alábbiakból kiválasztott összetevőt:

a) cukrok

b) édesítőszerek

c) természetes vagy mesterséges ízanyagok

d) ízjavító szerek

e) oldószerek

f) oldószer/édesítőszerek

g) srkosítószerek

h) tartósítószerek.

Például a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények egyike legfeljebb körülbelül 30 tömegszázalékban tartalmazza az egy vagy több oldószer/édesítószerek mindegyikét, feltéve hogy az oldószer/édesítőszerek összmennyisége nem haladja meg a gyógyszerkészítmény 60 tömegszázalékát; az egy vagy több cukorösszetevő legfeljebb az 50 tömegszázalékot, az egy vagy több mesterséges vagy természetes ízanyag legfeljebb 10 tömegszázalékot, az egy vagy több édesítőszer legfeljebb 5 tömegszázalékot, az egy vagy több síkosítószer legfeljebb 5 tömegszázalékot tehet ki, s a készítmény a fentieken kívül szukralfá-21

HU 203 972 Β tót és egy vagy több lúgos vegyhatású anyagot is tartalmaz.

Az oldószer/édesítőszerek a szakterületen ismert ilyenfajta szerek közül választhatók, például a következők szerint: mannit, szorbit, xilit, aszpartam, likazin, glicerin vagy az ammónium-glicirizin.

Hasonlóképpen bármilyen, a szakterületen ismert, perorális gyógyszerkészítmények, elsősorban szétrágható tabletták esetében alkalmazott különböző cukrokat, ízanyagokat, édesítőszereket, ízjavítószereket, oldószereket és tartósítószereket is felhasználhatunk a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekhez.

Hasonló módon bármilyen szokásos síkosítószert alkalmazhatunk, például magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, kalcium-sztearátot, nátrium-sztearátot, szterotexet, nátrium-sztearil-fumarátot, sztearovetet, illetve karboviaszt.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeknek tartalmazniuk kell a komplexképző fekélyellenes hatású szer gyógyszerészetileg hatékony mennyiségét is, éspedig szukralfát 500 mg és 1 g közötti mennyiségét, tabletta formájában.

A találmány szerinti eljárással előállított, előnyös szétrágható tablettás gyógyszerkészítmény az alábbi összetevőket tartalmazza: szukralfátot, valamilyen lúgos vegyhatású anyag - például magnézium-hidroxid olyan mennyiségét, hogy a savsemlegesítő kapacitás 0,5 és 5 milliekvivalens között legyen, valamely első oldószer/édesítőszer - például szorbit - 10 és 20 tömegszázalék közötti mennyiségét, valamely második oldószer/édesítőszer - például mannit - 10 és 20 tömegszázalék közötti mennyiségét, egy cukor 20 és 30 tömegszázalék közötti mennyiségét, valamely ízanyag 0,1 és 1,5 tömegszázalék közötti mennyiségék valamely édesítőszer (például a MacAndrews and Forbes Co. által forgalmazott Magnasweet 165) 1 tömegszázaléknál kisebb mennyiségét és valamely síkosítószer - például magnézium-sztearát - 1-2 tömegszázalék közötti mennyiségét.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények - függetlenül attól, hogy egészben lenyelhető vagy szétrágható tabletták - a szakterületen ismert módon készíthetők. Például az ismert standard felszerelés segítségével a védőkomplexet képező szert, valamint egy vagy több lúgos vegyhatású anyagot az előnyös síkosítószer egy részével - például 25 tömegszázalékával - tökéletesen elkeverünk. Az ily módon keletkezett keveréket azután a kívánt tömörségűre sajtoljuk, majd az így tömörített anyagot rostáljuk. Ezt követően a keletkezett anyagot őröljük, hozzáadjuk a cukrokat, az édesítőszereket, az ízanyagokat és az oldószer/édesítőszereket, majd mindaddig keverjük, amíg egyenletes keverék nem keletkezik. Végül hozzáadjuk a keverékhez a síkosítószer fennmaradó mennyiségét. A tablettasajtolást az ismert eljárásokkal végezzük.

A találmányt a továbbiakban egy példa segítségével ismertetjük részletesebben, a találmány azonban nem korlátozódik az itt ismertetett részletekre.

Példa

Szukralfátos szétrágható tabletta

A szukralfát-tartalmú szétrágható tablettát a követ-

kező összetevők felhasználásával	állítottuk elő, az
alább ismertetett eljárással: Összetevő	mg/tabletta
cukor (Baker-féle, speciális kristályos)	338,0
Szukralfát	500,0
Mesterséges vaníliakrém (ízanyag; tt 11489, Food Materials Corp.)	2,0
Természetes és mesterséges narancsíz (ízauyag; # 2330, Food Materials Corp.)	2,0
Magnasweet 165 (édesítőszer)	2,6
Mannit USP (oldószer/édesítőszer)	200,0
Szorbit NF (oldószer/édesítőszer)	200,0
Magnézium-hidroxid USP (lúgos anyag) (körülbelül 1,72 milliekvivalensnyi savsemlegesítő kapacitás)	50,0
Magnézium-sztearát NF (síkosítószer)	18,0

1312,6 mg

A szukralfátot és a magnézium-hidroxidot összeke< verjük a magnézium-sztearát összmennyiségének 25%-ával, mindaddig, amíg homogén keveréket nem nyertünk. Az ily módon létrehozott keveréket sajtoltuk, rostáltuk, majd őröltük. A megőrölt anyagot ezt kővetően mannittal, szorbíttal, cukorral, ízanyagokkal és a Magnasweet 165 édesítőszerrel mindaddig kevertük, amíg homogén masszát nem kaptunk. A fennmaradó magnézium-sztearátot ezután belerostáltuk a keverékbe, majd ezt is tovább kevertük mindaddig, amíg homogén masszát nem nyertünk.

Ezután a fent leírtak szerint előállított keverékből tablettákat sajtoltunk.

Emésztőrendszeri gyógyszerkészítményeknek szélgörcsöt, gyomorégést, teltségi érzést, savtúltengést, felfúvódást, gyomor-felkavarodást stb. gátló hatását olyan bevált és elfogadott kísérlettel vizsgálják, amelynek során egészséges személyekkel olyan élelmiszert etetnek, amely alkalmas az akut felső emésztőrendszeri megbetegedések említett kísérőjelenségeinek kiváltására. Ilyen élelmiszerek fűszeresek, sültek vagy zsírosak és befolyásolják a gyomorsav-kiválasztást (pl. kávé vagy alkoholos és szénsavas italok). A módszer jól reprodukálható eredményeket szolgáltat

1. vizsgálat

A vizsgálatot kétszeres vakpróbával, placébóval kontrollálva rossz emésztésű személyekkel végeztük klinikai körülmények között A vizsgálati személyek egyéb súlyos betegségben nem szenvedtek, és legalább két hónapja, hetenként legalább kétszer étkezés után emésztési bántalmaik voltak. Az összes személyt előzetesen megvizsgáltuk, és periodikusan értékeltük tü3

HU 203 972 Β neteiket a vizsgálati készítmény bevétele utáni egy óra alatt. A tüneteket kiváltó étel hagymás és tabasco szószt tartalmazó chili bab, fűszeres és borsos saláta, valamint koffeint tartalmazó szénsavas üdítőital volt.

A vizsgálatba 77 személyt vontunk be (38 placébó céljára, 39 szukralfát kezeléshez). 68 személynél jelentkeztek étkezés utáni tünetek, ezekkel végeztük a vizsgálatokat A személyek vagy egy vagy két adag 0,5 g-os rágható szukralfát tablettát (1. a példa szerinti összetételt) vagy hasonló placébót kaptak (35 placébó - 33 szukralfát).

Majdnem az összes hatékonysági paraméter kedvezőbb volt vagy statisztikusan jelentősen jobb a szukralfáttal kezelt csoportnál, mint a placébóval kezeiteknél. A szukralfát és a placébó között statisztikusan jelentős eltérés volt megállapítható a tünetek teljes megszűnésének gyakorisági eloszlásában (tünetmentes személyek százaléka az egyes értékelési időszakokban) 10,20,25 és 50 percen belüli időszakban. Ezen felül, a teltségi érzés/felfúvődás tünetek is statisztikusan kedvezőbbek voltak a szukralfáttal kezelt csoportnál, mint a placébóval kezelt csoportnál 25 perces értékelési időszak alatt. A tünetmentes személyek száma is lényegesen nagyobb volt az összes értékelési időszakban a szukralfáttal kezelt személyek közül. Egészen enyhe, a vizsgálattal összefüggésben nem álló mellékhatást - fejfájást - jeleztek.

A vizsgálat eredményei igazolták a rágható, 0,5 g-os szukralfát tabletta hatékonyságát és biztonságát az étkezéssel összefüggő emésztőrendszeri bántalmak esetében.

2. vizsgálat

A vizsgálatot 75 önkéntes személyen végeztük, akik legalább 2 hónapja és hetenként legalább kétszer emésztési zavarokban szenvedtek. A vizsgálatot kettős vakpróbával, placébó kontroll mellett végeztük. A vizsgált személyek nem szenvedtek komoly betegségben. A személyeket előzetesen megvizsgáltuk, és a vizsgálati anyag beadása után egy óra hosszat a tüneteket időszakosan feljegyeztük A tüneteket az 1. vizsgálatban alkalmazott ételekkel váltottuk ki, és a kezelés is azonos volt

Az eredményeket a következőkben foglaljuk össze. Az ismertetett adatok átlagértékek.

	Szukral- fát	Placébó
A tünetek jelentkezése, perc	7,47	6,93
A tünetek megszűnése perc	25,33	46,21
A szélgörcs/böfögés/haspuffadás gyakorisága, perc	26,69	51,36
A gyomorfelkavarodás/hányinger megszűnésének gyakorisága, perc	19,77	31,68
A felfú vódás/teltség megszűnésének gyakorisága, perc	27,11	44,41
A gyomorégés/savtúltengés megszűnésének gyakorisága, perc	24,47	45,88

Egy személy a szukralfát bevétele után 5 perccel hányingerről panaszkodott. A hányinger 10-15 perc elteltével elmúlt

A tünetek megszűnésének időtartama lényegesen rövidebb volt a szukralfáttal kezeiteknél. Hasonlóképpen kevesebb volt azoknak a száma a szukralfáttal kezelt csoportból, akik második adag szert kértek. Az eredmények azt igazolják, hogy a találmány szerinti készítmény alkalmas étkezéssel összefüggő emésztőrendszeri bántalmak hatásos kezelésére.

Claims

1. Eljárás hatóanyagként szukralfátot tartalmazó, fekélyellenes hatású perorális, szilárd gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a szukralfátot 0,5-10 milliekvivalensnyi sav semlegesítő kapacitásnak megfelelő mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható lúgos kémhatású anyaggal a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt összekeverve szilárd gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk,

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lúgos kémhatású anyagot 0,5-5 milliekvivalensnyi savsemlegesítő kapacitásnak megfelelő mennyiségben alkalmazzuk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lúgos kémhatású anyagként magnézium-hidroxidot, alumínium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kalcium-karbonátot, hidrotalkitot, dihidroxi-alumínium-nátrium-karbonátot, magnéziumoxidot és/vagy magnézium-triszilikátot alkalmazunk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magnézium-hidroxidot alkalmazunk.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokként cukrot, édesítőszert, természetes vagy mesterséges ízesítőanyagot, oldószert, síkosítószert és/vagy tartósítószert alkalmazunk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként, illetve édesítőszerként mannitot, szorbitot, xilitet, aszpartamot, likazint, glicerint vagy ammónium-glicirizint alkalmazunk.

7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy síkosítószerként magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, kalcium-sztearátot, nátrium-sztearátot, nátrium-sztearil-fumarátot vagy karboviaszt alkalmazunk.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás szétrágható tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy a szukralfátot 0,5-10 milliekvivalensnyi savsemlegesítő kapacitásnak megfelelő mennyiségű lúgos kémhatású anyaggal, 10-20 tömeg% szorbittal, 10-20 tömeg% mannittal, 20-30 tömeg% cukorral, 0,1-1,5 tömeg% ízesítőanyaggal, legfeljebb 1 tömeg% édesítőszerrel és 1-2 tömeg% síkosítószerrel keverjük össze és alakítjuk tablettává.