HU203111B

HU203111B - New process for producing disaccharide octasulfate aluminium complexes and their hydrates

Info

Publication number: HU203111B
Application number: HU573787A
Authority: HU
Inventors: Geza Schneider; Janos Kuszmann; Lajos Toldy; Ferenc Andrasi; Pal Berzsenyi; Arpad Lazar; Janos Borvendeg
Original assignee: Gyogyszerkutato Intezet
Priority date: 1987-12-17
Filing date: 1987-12-17
Publication date: 1991-05-28
Also published as: HUT53912A

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű diszacharid-oktaszuIfát-alumínÍumkomplexekahol

A jelentése II általános képletű csoport,

B jelentése II vagy III általános képletű csoport, amelyekben

X jelentése A1₂(OH)₅ képletű csoport gyakorlatilag szennyezésmentes állapotban történő előállítására, mely abban áll, hogy egy IV általános képletű diszacharid-oktaszulfát származék ahol

D jelentése V általános képletű csoport,

E jelentése V vagy VI általános képletű csoport, amelyekben

Y jelentése alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumion vizes oldatát a sztöchiometrikus (tizenhatszoros) mólarányhoz képest feleslegben vett alumínium-klorid vizes oldatával egyesítik olyan hígításban, hogy a kapott oldat a diszacharid-oktaszulfát komponensre nézve mintegy 2 mM/liter koncentrációjú legyen, majd a kapott oldathoz részletekben a diszacharid-oktaszulfát származékra számított negyvenszeres mólarányban, vizes alkálifém-oldatot adagolnak haladéktalanul, s a képződött alumínium-komplexet kívánt esetben elkülönítik.

-0-B

CHj-OSO/ H

OSOJ(H/

XQjSO

0S0/

Xt^SOt^C H

WO H

111

D-O-E

IV

A leírás terjedelme: 4 oldal, 1 rajz

HU 203 111 B

HU 203 111 Β

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexekahol

A jelentése II általános képletű csoport,

B jelentése II vagy III általános képletű csoport, amelyekben

X jelentése A1₂(OH)₅ képletű csoport gyakorlatilag szennyezésmentes állapotban történő előállítására. (Gyakorlatilag szennyezésmentes állapot alatt minimum 97-99%-os tisztaságot értünk.)

Az A és B helyén egyaránt II általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexeket röviden trehalóz-oktaszulfát-alumíniumkomplexnek, az A helyén II általános képletű csoportot, a B helyén pedig III általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket röviden szacharóz-oktaszulfát-alumínium-komplexeknek is nevezhetjük.

Az I általános képletű diszacharid-oktaszulfát-alumínium-komplexek értékes biológiai hatással rendelkeznek. Azon I általános képletű vegyület - amelyben A jelentése Π általános képletű csoport, B jelentése ΠΙ általános képletű csoport, továbbá X jelentése A1₂(OH)₅képletű csoport - gyomor- és nyombélfekély kezelésére szolgáló, és a gyártók által szaeharóz-oktaszulfát-alumíniumkomplexeknek deklarált gyógyszer hatóanyaga. [Arzneimittelforschung 29. 1668-76 (1979)]. [Genetikus név: Sucralfate, védjegyzett nevek: pl. Ulcerlmin (Japán), Carafate (Amerikai Egyesült Államok), Antepsin (Nagy-Britannia), Ulcogant (Német Szövetségi Köztársaság) stb.].

A diszacharid-poliszulfát-alumíniumkomplexeket rendkívül rossz oldhatóságuk miatt - gyakorlatilag nem lehet megtisztítani a bennük lévő, szintén rosszul oldódó, esetleges szennyezésektől. így a tiszta, gyógyászati célokra felhasználható végtermék előállításának egyedül lehetséges módja az, hogy ezen alumíniumkomplexek előállítására szolgáló intermediereket, nevezetesen a különböző diszacharid-poliszulfát sókat a lehető legnagyobb tisztaságban készítjük el, valamint az alumíniumkomplex képzését olyan körülmények között valósítjuk meg, mely kizárja mellékreakciók fellépését.

Meglepő módon azonban mind ez ideig nem vált ismeretessé olyan eljárás, mely alkalmas lenne az I általános képletű diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexek tiszta állapotban történő előállítására.

Ismeretes az irodalomból, hogy az alumínium-triklorid híg vizes oldatához élénk keverés mellett 2,5 mól mennyiségben vizes nátrium-hidroxid oldatot adva, az oldat csapadékmentes marad és AI₂C1(OH)_S képlettel jellemezhető vegyület vizes oldata keletkezik. Ha azonban az oldathoz előzőleg szulfátionokat adunk, egy (OH)₅A1₂OSO₂OA1₂(OH)j szerkezetű csapadék válik le az oldatból. [Z. anorg. und allgem. Chemie 267. 89-96 (1951)]. Ezzel analóg módon, kénsav-félésztcr-félsókból is R-OS0₂OA1₂(OH)₅ szerkezetű - ahol R a kénsav-félészter alkohol komponensének maradékát jelenti - komplexek állíthatók elő.

Analóg szerkezetű, fekélyellenes hatású diszacharidpoliszulfát-alumíniumkomplexek előállítását először a 44-11673 és a 44-16037 sz. japán szabadalmi közrebocsátási iratokban ismertették. E találmányok szerzői állapították meg először azt, hogy diszacharid-poliszulfát-alumíniumkomplexcknek lényegesen erősebb fekélygátló hatásuk van, mint az e vegyületek előállílásá2 hoz szükséges cukorésztereknek, illetve ezek alkálifém- vagy alkáliföldfémsóinak, valamint az alumínium-hidroxidnak együttvéve. A fenti szerzők megállapították azt is, hogy a diszacharid-poliszulfát-alumíniumkomplexekből - a gyomomedvben való igen rossz oldhatóságuk miatt - lényegesen kevesebb szívódik fel a szervezetben, mint az említett vegyületekből, s ezáltal jóval alacsonyabb a toxieitásuk, [Yakugaku Zasshi 57. 889-893 (1967)].

A 44-11673 és 44-16037 sz. japán szabadalmi közrebocsátási iratok szerzői szacharóz-, maltóz- és laktózpoliszulfát-nátrium-, illetve kalciumsókból ismertetik az alumíniumkomplexek képzését. A leírás szerint úgy járnak el, hogy a diszacharid-poliszulfátsók 1-10 tömeg%-os vizes oldatához elsőször mólonként 2-6, előnyösen 4-6 mól alumínium-triklorid, alumínium-hidroxi-diklorid vagy alumínium-dihidroxi-klorid 1-10 tömeg%-os vizes oladát, majd ezt követően, keverés közben, 3,5 és 5,5, előnyösen 4,0 és 4,5 közötti pH eléréséig - ha szükséges - vizes nátrium-hidroxid oldatot adnak, s a keletkező komplexet szűréssel izolálják Az előállított vegyületek kémiai szerkezetét nem közük, a termékeket csupán S és Al tartalommal jellemzik. Megjegyezzük, hogy az ismertetett reakciókörülményekből és a termék kéntartalmából következtetve diszacharid-tetra(penta)-szulfát-alumínium-komplexek keverékét állították elő. A 44-16037 sz. japán szabadalmi közrebocsátási irattal ekvivalens 1568346 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási irat az egyik kiindulási vegyület, nevezetesen a szacharóz-poliszulfát-nátriumsó előállítását ismerteti, azonban a vegyület szerkezetét semmiféle adattal sem jellemzi. A fenti leírás 1. példája szerint piridines oldatban, 65 ’Con, 4 órán keresztül, 5,3-6,0 mól piridin-kéntrioxid addukttal szulfatálják a szacharózt, s a keletkező poliszulfát-nátriumsót elkülönítés nélkül, alumínium-dihidroxi-kloriddal reagáltatva, szacharóz-poliszulfát-alumíniumkomplex vegyületté alakítják. Mind az említett 44-16037 sz. japán közrebocsátási iratban, mind a párhuzamos külföldi leírásokban több stöchiometriai tévedés fordul elő. Például az említett német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 2. példájában a reakciókból izolált alumíniumkomplexekben 45%-kal több az Al és 26%-kal több a S, mint ami elméletileg lehetséges volna. Hasonló tévedések fordulnak elő az 5. és a 7. példában, valamint a 44-11673 sz. japán közrebocsátási irat 1. és 3. példájában is. A reakciókörülmények és a megadott S és Al tartalom alapján a kiindulási diszacharid-poliszulfátsók, valamint, az előállított alumíniumkomplex keverékek feltehetőleg molekulánként 4-6 szulfát-csoportot tartalmaznak, az Al/S arány pedig a termékben a kívánt 2,0 helyett 1,7-3,2 között változik.

Azon I általános képletű vegyület előállítására - ahol A jelentése Π általános képletú csoport, B jelentése III általános képletű csoport, továbbá X jelentése A1₂(OH)₅képletű csoport - először a 82-67595 sz. japán szabadalmi leírásban ismertettek eljárást. E leírás szerint a szacharózt formamidban 8,3 mól klórszulfonsavval, 15-20 ’C-on szulfatálják, majd a kapott ammóniumsót (kéntartalma oktaszulfátnak felel meg) ioncserélő gyantán szabad savvá, végül alumínium-hidroxiddal alumínium-komplexszé alakítják. Reprodukálva a leírtakat, heterogén terméket - ammóniumsót - kaptunk, amelynek S tartalma az elméleti 22,21% helyett csak

HU 203 111 Β

13,6% volt, s e sót a leírt módon szabad savvá alakítva a kénsavészter nagymérvű hidrolízisét figyeltük meg.

A 83-126898 sz. japán szabadalmi leírás szerzői szacharózt piridin-benzol elegyben 10 mólklórszulfonsavval szulfátéivá szacharóz-poliszulfát-piridiniumsót készítettek, majd e terméket alumínium-izopropiláttal reagáltatvaszacharóz-poliszulfát-alumíniumkomplexeket állítottak elő. A leírtakat reprodukálva kiderült, hogy e módszer szerint eljárva legfeljebb 4-6 kénsav-csoportot lehet a molekulába beépíteni, és a képződött szacharóz-poliszulfát-piridiniumsóból alumínium-izopropiláttal rendkívül heterogén termék nyerhető.

A fentieket röviden összefoglalva megállapítható, hogy az irodalomban mind ez ideig egyetlen olyan módszer sem található, amellyel tiszta diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexeket lehetne készíteni, jóllehet a Sucralfate-ot forgalmazó cégek szacharóz-oktaszulfát-alumíniumkomplexnek deklarálják készítményüket. A forgalomban lévő készítmények, a deklarált összetételtől eltérően, nem tisztán oktaszulfát származékok. Ezt támasztják alá analitikai vizsgálataink, valamint az Arzneimittelforschung 29. 1668-76 (1979) alatti analitikai közlemény 1671. oldalán található 3. táblázat adatai is. Mind a fenti irodalmi helyen ismertetett adatok, mind a saját vizsgálataink eredményei arra mutatnak, hogy a külföldön kereskedelmi forgalomban lévő Sucralfate készítmények mintegy 35-40% szacharóz-heptaszulfát-alumíniumkomplexet tartalmaznak a szacharóz-oktaszulfát-alumíniumkomplex mellett.

A fentiek alapján, a találmány célja olyan eljárás biztosítása, amellyel mind laboratóriumi, mind ipari méretben tisztán és gazdaságosan lehet diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexeket előállítani.

A tiszta diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexek előállításának egyik feltétele az, hogy a diszacharid molekula mind a nyolc hidroxil-csoportját szulfatáljuk. E feladat megoldását ismertettük a 195 832 számú, .Eljárás diszacharid-származékok előállítására I.” című magyar szabadalmi leírásban. A tiszta célanyag elérésének másik feltétele, hogy a szulfátéit diszacharidból az alumíniumkomplex képzését mellékreakció-mentesen hajtsuk végre. Az eddig leírt módszerek ugyanis erre nem alkalmasak.

Kísérleteink alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy a tiszta diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexek előállításának legfontosabb feltételei a következők:

a) A komplexképzés három reaktánsa - a diszacharid-szulfát só, az alumínium-klorid és a nátrium-hidroxid - pontosan meghatározott mólarányban vegyen részt a komplexképzésben.

b) A komplexképzés optimálisan híg oldatban történjen.

c) A diszacharid-szulfát-só oldat és az alumínium-klorid oldat elegyítését követően azonnal meg kell kezdeni a nátrium-hidroxid oldat adagolását.

A a) feltétel azt jelenti, hogy alkalmas módszerrel meghatározzuk a diszacharid-oktaszulfát só pontos víztartalmát és szárazanyagra vonatkoztatva negyvenszeres mólarányban adagoljuk a nátrium-hidroxidot, 1 mólos oldat alakjában. Ami az alumínium-klorid mennyiségét illeti, azt találtuk, hogyha az elméleti (tizenhatszórós) mólarányban alkalmazzuk, akkor a mintegy 80-85%-os nyeredékkel kapott komplex Al-tartalma 10-20 rel.%-kal magasabb lesz az elméletinél.

Ezzel szemben, ha feleslegben, előnyösen 15-20% feleslegben (18,4-19,2 szeres mólarányban) használjuk az alumínium-kloridot, akkor közel elméleti Al-tartalmú komplexet kapunk, 94-98%-os nyeredékkel.

Ami a b) feltételt illeti, kísérleteink szerint az optimális hígítás azt jelenti, hogy a diszacharid-oktaszulfát és az alumínium-klorid vizes oldata előnyösen mintegy 0,02 mólos kell, hogy legyen a cukorkomponensre nézve, a nátrium-hidroxidot pedig célszerű kb. 1 mólos oldat formájában beadagolni.

A c) feltétel teljesítése azért különösen fontos, mert kísérleteink során megfigyeltük, hogy a diszacharidoktaszulfát sók savra annyira érzékenyek, hogy az alumínium-klorid savasságától is hidrolizálnak. így még tiszta diszacharid-oktaszulfát só kiindulási anyagból is néhány százalék heptaszulfáttal szennyezett diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexet nyerünk, hacsak nem kezdjük el azonnal a nátrium-hidroxid oldat adagolását.

Fentiek alapján a találmány eljárás az I általános képletű diszacharid-oktaszulfát-alumúiiumkomplexekahol

Ajelentése Π általános képletű csoport,

B jelentése II vagy III általános képletű csoport, amelyekben

X jelentése A1₂(OH)₅ csoport gyakorlatilag szennyezésmentes állapotban történő előállítására, mely abban áll, hogy egy IV általános képletű diszacharid-oktaszulfát származék ahol

D jelentése V általános képletű csoport,

E jelentése V vagy VI általános képletű csoport, amelyekben

Y jelentése alkálifém-, alkáliföldfém-, vagy ammóniumion - vizes oldatát a sztöchiometrikus (tizenhatszoros) mólarányhoz képest feleslegben vett alumínium-klorid vizes oldatával egyesítjük olyan hígításban, hogy a kapott oldat a diszacharid-oktaszulfát komponensre nézve mintegy 20 mM/liter koncentrációjú legyen, majd a kapott oldathoz részletekben, a diszacharid-oktaszulfát származékra számított negyvenszeres mólarányban 1 N töménységű vizes alkálifém-hidroxid oldatot adagolunk haladéktalanul, s a képződött alumíniumkomplexet kívánt esetben elkülönítjük.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy egy diszacharid-oktaszulfát alkálifémsót vizes oldatban 18,4-19,2-szeres mólarányban alumínium-klorid vizes oldatával egyesítjük, olyan hígításban, hogy a kapott oldat a diszacharid oktaszulfát komponensre nézve mintegy 20 mM/L koncentrációjú legyen, és ezen oldathoz a cukorkomponensre számított negyvenszeres mólarányban vett nátrium-hidroxid célszerűen IN töménységű vizes oldatát adagoljuk 2-10 óra, előnyösen 6 óra alatt, élénk keverés közben. A beadagolás során kapott szuszpenziót további 1-2 órán át kevertetjük, majd szűrjük, több alkalommal forró desztillált vízzel mossuk, majd ismét szűrjük. (Az ily módon előállított termék kitűnően szűrhető!). Az elkülönített terméket előnyösen vákuumban, 60-80 ’C-on, száraz levegő-áramban szárítjuk. A kapott termék gyógyszerkészítésre alkalmas tisztaságú.

A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexek, illetve azok hidrátjai tisztaságát legjobban a semlegesen és lúgosán hidrolizáló szulfáttartalom analitikai

HU 203 111 Β meghatározásával ellenőrizhetjük. Vizsgálataink szerint a találmány szerinti eljárással előállított alumíniumkomplexek semlegesen és lúgosán hidrolizáló szulfáttartalma 1 mól%, azaz 0,04 tömeg% alatt van. (Ez az érték a külföldi kereskedelemből beszerezhető Sucralfate-ban 35-40 mól%-nak adódott, ami jó egyezést mutat heptaszulfát tartalmával.) A tennék savasan hidrolizáló szulfáttartalma - a vízmentes anyagra átszámolva - jól egyezett a számított értékkel. A fentieken kívül a tennék tisztaságát még elemi analízissel, vékonyrétegkromatográfiával és az optikai forgatóképesség meghatározásával is ellenőrizhetjük. [Megjegyezzük, hogy a Sucralfate-tal kapcsolatos egyetlen analitikai közlemény csupán Al, S és cukormeghatározásról számol be, Arzneimittelforschung 29. 1668-76 (1979)].

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban mutatjuk be. A kiviteli példákban a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz adszorbensként szilikagél G lemezt, futtató elegyként metanol: tömény ammónium-hidroxid (7 : 3) arányú elegyét használtuk. A víztartalom meghatározását Kari Fischer módszere szerint végeztük.

1. példa

Szacharóz-oktaszulfát-alumíniumkomplex mM szacharóz-oktaszulfát-káliumsót (víztartalomtól függően 39^44 g) feloldunk 880 ml vízben, és hozzáadunk az oldathoz 564 ml 1 mólos alumíniumklorid oldatot. A kapott oldathoz azonnal elkezdünk cseppenként, erős keverés mellett 1200 ml 1 N nátriumhidroxid oldatot adagolni. Az adagolást 20-22 ’C-on egyenletes ütemben mintegy hat óra alatt végezzük. A keletkező szuszpenzió pH-ja az adagolás végére 3,94,1-re emelkedik. Ezután a szuszpenziót meg további két órán keresztül kevertetjük, majd megszűrjük. A kiszűrt anyagot tizenkétszter 800 ml forró desztillált vízzel alaposan átmossuk, majd 60-70 ’C-on, száraz levegőáramban, néhány napon keresztül szárítjuk. Amikor a szárított termék tömege 90 g alá csökken (50% víztartalom), az anyagot megőröljük, majd a szárítást addig folytatjuk tovább, amíg a termék tömege 70-72 g nem lesz (15-20% víztartalom). Ez az anyag átlagosan 60,12 g (96%) vízmentes terméknek felel meg.

Elemi analízis a vízmentes anyagra (a Ci₂H₅₄Ali₆O7₅S₈képletre) számolva:

számított: C = 6,91%, S = 12,29%, Al = 20,69% talált: C = 6,83%, S= 12,10%, Al = 20,32%

Semlegesen és lúgosán hidrolizáló SO₄ = 0,04% Savasan hidrolizáló SO₄ = 37,7% (számított: 36,83%) [a] d = +18,9’ (c = 1; 1 mólos DL borkősavban)

VRK: R_f: 0,42 (IN vizes kálium-hidroxid oldatban oldottuk az anyagot)

2. példa

Trehalóz-oktaszulfát-alumíniumkomplex

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy trehalóz-oktaszulfát-káliumsóból indulunk ki. Ily módon 69 g (víztartalom: 15%) cím szerinti terméket kapunk.

Elemi analízis a vízmentes anyagra (a C₁₂H_S4Al_l6O7₅S₈képletre) számolva:

számított: C = 6,91%, S= 12,29%, Al = 20,69% talált: C = 6,79%, S= 12,05%, Al = 20,50%

Savasan hidrolizáló SO₄ = 37,10% (számított: 36,83%)

VRK: R_f = 0,37 (Az anyagot felcseppentés előtt 1 N vizes kálium-hidroxid oldatban oldottuk.)

3. példa

Szacharőz-oktaszulfát-alumíniumkomplex

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy szacharóz-oktaszulfát-nátrium sóból indulunk ki. Ily módon 683 g (víztartalom: 16,2%) cím szerinti terméket kapunk, mely mindenben megegyezett az 1. példában kapott termékkel.

4. példa

Szacharóz-oktaszulfát-alummiumkomplex

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy szacharóz-oktaszülfát-ammóniumsóból indulunk ki. Ily módon 67,5 g (víztartalom: 17,7%) cím szerinti terméket kapunk, mely mindenben megegyezett az 1. példa szerint kapott termékkel.

5. példa

Szacharóz-oktaszulfát-alumíniumkomplex

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy szacharóz-oktaszulfát-kálciumsóból indulunk ki. Ily módon 69,1 g (víztartalom: 17,3%) cím szerinti terméket kapunk, mely mindenben megegyezett az 1. példa szerint kapott termékkel.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az I általános képletű diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexek ahol

Ajelentése II általános képletű csoport,

B jelentése II vagy III általános képletű csoport, amelyekben

X jelentése A1₂(OH)₅ képletű csoport gyakorlatilag szennyezésmentes állapotban történő előállítására, azzal jellemezve, hogy egy IV általános képletű diszacharid-oktaszulfát származék ahol

D jelentése V általános képletű csoport,

E jelentése V vagy VI általános képletű csoport, amelyekben

Y jelentése alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumion vizes oldatát a sztöchiometrikus (tizenhatszoros) mólarányhoz képest feleslegben vett alumínium-klorid vizes oldatával egyesítjük olyan hígításban, hogy a kapott, oldat a diszacharid-oktaszulfát komponensre nézve mintegy 20 mM/liter kondentrációjú legyen, majd a kapott oldathoz részletekben a diszacharid-oktaszulfát származékra számított negyvenszeres mólarányban vizes alkálifém-hidroxid oldatot adagolunk haladéktalanul, s a képződött alumíniumkomplexet kívánt esetben elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáló komponenseket szobahőmérsékleten, a reakcióelegy élénk keverése közben adagoljuk a reakciótérbe.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes alkálifém-hidroxid oldatként 1 N töménységű, vizes nátrium-hidroxid oldatot alkalmazunk
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alumúiium-kloridot 1-20%, előnyösen 15-20% feleslegben alkalmazzuk.