HU201005B - Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU201005B
HU201005B HU886159A HU615988A HU201005B HU 201005 B HU201005 B HU 201005B HU 886159 A HU886159 A HU 886159A HU 615988 A HU615988 A HU 615988A HU 201005 B HU201005 B HU 201005B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
phenyl
acid
formula
alkyl
Prior art date
Application number
HU886159A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49115A (en
Inventor
Tetsutaro Mimura
Yasuhisa Nakamura
Junko Nishino
Tadahiro Sawayama
Takashi Sasagawa
Takashi Deguchi
Hideo Nakamura
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of HUT49115A publication Critical patent/HUT49115A/hu
Publication of HU201005B publication Critical patent/HU201005B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/06—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/12—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/16—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/24—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/02—Monothiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/04—Esters of monothiocarbonic acids
    • C07C329/06—Esters of monothiocarbonic acids having sulfur atoms of thiocarbonic groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/06—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Közelebbről a találmány új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok, gyógyászatilag elfogadható sóik és aminosavakkal alkotott szilárd oldataik előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek enkefalináz-inhibitorok. Még közelebbről, a találmány olyan új (I) általános képletű N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok sóik és diszulfidjaik előállítására vonatkozik, amelyek (I) általános képletében
Rl jelentése merkapto-, 1-11 szénatomot tartalmazó alkanoil-tio-, az alkil részben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-tio-, benzoil-tio-, fenil(1-4 szénatomot tartalmazó)aíkanoil-tio-, fenoxi(1-4 szénatomot tartalmazó)alkanoil-tio-, naftilkarbonil-tio-, piridil-karbonil-tio-, furil-karboniltio-, tienil-karbonil-tio-, tienil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-tio-, adott esetben a cikloalkil részben 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilkarbonilcsoporttal helyettesített amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkanoil-tio- vagy helyettesítetlen di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-tiocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilamino-1-4 szénatomos alkanoil-tio-csoport,
W jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 jelentése piridil-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-, 4-benzii-morfolinil-, benzizoxazolil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy egy vagy kettő halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy di-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport,
X jelentése 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilidén-, 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilénvagy méta- vagy para-feniléncsoport, és az utóbbi két csoport egy vagy kettő 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, pirrolidinil-, piperidil-, morfolinil-, di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-, pirrolidinil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-metilcsoporttal vagy halogénatommal adott esetben helyettesített lehet, vagy naftiléncsoport,
1-4 szénatomos alkilén-fenil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport és
R3 jelentése karboxil-, az alkilrészben 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, a metilén részben és/vagy a karboxilcsoport hidrogénatomján egy vagy kettő benzilcsoporttal adott esetben helyettesített karboxil-metil-aminokarbonnil-, di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-karboml-oxi-karbonil-, az alkil részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-karbonil- vagy az alkoxi rész ómega-helyzetében egy vagy kettő 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, piperidil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-piperidil-, di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-, piridil-, ciano-, fenoxi-, 1-6 szénatomot tatalmazó alkanoil-oxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxikarbonil-amino-(l-4 szénatomot tartalmaré)alkil2 fenil-, az alkil részben 1-4 szénatomot tartalmazó amino-alkil-fenil-, hidroxi- vagy az alkanoil részben 13-17 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metilcsoporttal vagy hálogénatommal adott esetben helyettesített, az alkil részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport.
Az enkefalin ismert módon egy endogén peptid, amely specifikusan kötődik a morfin-receptorokhoz és morfinszerű aktivitást fejt ki. A
Tyr-Gly-Gly-Phe-A képlettel jellemezhető, mely képletben A jelentése Met vagy Leu.
Bár fontos fiziológiai szerepe még mindig nem tisztázott, feltételezhető, hogy szabályozó szerepe van a fájdalomérzet, a hőszabályozás, a neuroendokrin funkciók és más központi idegrendszeri funkciók, így például a táplálkozás vagy folyadékszükséglet vonatkozásában. Az enkefaÜnáz az enkefalin lebontja azáltal, hogy felhasítja a Glj^-Phe4 kötést.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek inhibitálják az enkefalinázt és így fenntartják az enkefalin aktivitását, miáltal többek között fájdalomcsillapító hatásúak.
A Natúré, 288. 286-288 (1980) szakirodalmi helyről ismeretes, hogy a /(D,L)-2-(merkapto-metil)-3-fenil-propionil/-glicin fájdalomcsillapító hatású cerebroventrikuláris vagy parenterális beadás esetén azáltal, hogy az enkefalinázt gátló hatású. Az is ismeretes például a 158746/1981,148759/1984 és 136554/1985 számú japán közrebocsátási iratokból, a 2.556.721 számú francia szabadalmi leírásból vagy a 8400670 számú dél-afrikai szabadalmi leírásból, hogy különböző merkapto-alkanoil-amíd-származékok fájdalomcsillapító hatásúak az enkefalinázt gátló aktivitásukra tekintettel.
Az előzőekben említett szakirodalmi publikációkban — kivéve a 148759/1984 számú japán közrebocsátási iratot — olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek megfelelnek az (I) általános képletnek, azzal a különbséggel, hogy X jelentése adott esetben helyettesített alkiléncsoport, míg a 148759/1984 számú japán közrebocsátási iratban olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek megfelelnek az (I) általános képletnek, azzal a különbséggel, hogy X jelentése benzilidéncsoport. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek szerkezetükben eltérőek az említett ismert vegyületektől, hiszen (I) általános képletükben X jelentése cikloalkiléncsoport/cikloalkilidéncsoport vagy egy vagy több helyettesítővel adott esetben szubsztituált és adott esetben egy másik gyűrűvel kondenzált feniléncsoport.
A fentiek alapján a találmány tárgya egyrészt eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamidszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint aminosavakkal alkotott szilárd oldataik előállítására. Mint említettük, ezek a vegyületek fájdalomcsillapító hatásúak még orális beadás esetén is. A találmány tárgya tehát továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az említett vegyületek valamelyikét tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket elsősorban fájdalomcsillapításra hasznosíthatjuk.
-2HU 201005 Β
Visszatérve az (I) általános képletű vegyületekre, gyógyászatilag elfogadható sóik közé tartoznak például alkálifémekkel, így például nátriummal vagy káliummal alkotott sók, alkáliföldfémekkel, így például kalciummal vagy magnéziummal alkotott sók, bázikus aminosavakkal, így például lizinnel vagy argininnel alkotott sók, valamint szerves bázisokkal, így például trietil-aminnal vagy diciklohexilaminnal alkotott sók.
Az „alkilcsoport” kifejezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, így például metil-, etil, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot értünk.
Az alkilcsoport helyettesítője lehet aminocsoport, mono- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoport, hidroxilcsoport, danocsoport, acil-oxicsoport vagy halogénatom (így például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom).
A „fenil-alkilcsoport” kifejezés alatt fenilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat értjük. Példaképpen megemlíthetjük a benzil- vagy fenil-etilcsoportot.
A „cikloalkiléncsoport” kifejezés alatt 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoportokat, így például a ciklobutilén-, ciklopentilén, ciklohexilénvagy cikloheptiléncsoportot értjük.
A „cikloalkilidéncsoport” kifejezés alatt a 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilidéncsoportokat, így például a ciklopropilidén-, ciklobutilidén-, ciklopentilidén-, ciklohexilidén- vagy a cikloheptilidéncsoportot értjük.
Az 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, és butoxicsoportot.
Az 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio- és a butil-tiocsoportot.
A „halogénatom” kifejezés alatt például a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomot értjük.
A „mono- vagy di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoport” kifejezés alatt például a metil-amino-, etil-amino-, izopropil-amino-, dimetil-amino- és a dietil-aminocsoportot értjük.
A „cikloalkilcsoport” kifejezés alatt 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat, így például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és a cikloheptilcsoportot értjük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és így optikai izomerek formájában lehetnek. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közé tartoznak R-izomerek, S-izomerek és ezeknek az izomereknek az elegyei.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében X jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített feniléncsoport. Még inkább előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél Rí jelentése merkapto- vagy acetil-tiocsoport, W jelentése hidrogénatom, R2 jelentése fenil- vagy izopropilcsoport és R3 jelentése karboxilcsoport.
Különösen előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek:
3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionÍl)-amino/ -5-metil-benzoesav (1. példa szerinti vegyűlet),
3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino -5-metil-benzoesav (2. példa szerinti vegyűlet),
3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/ -3-metil-benzoesav (3. példa szerinti vegyűlet),
3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-metil-benzoesav (7. példa szerinti vegyűlet),
3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/ -5-etil-benzoesav (64. példa szerinti vegyűlet),
3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-etU-benzoesav (65. példa szerinti vegyűlet),
3-/(2-acetil-tio-metil-4-metil-pentanoil)-amino /-2-metil-benzoesav (175. példa szerinti vegyűlet),
3-/(2-acetil-tio-metil-4-metil-pentanoil)-amino /-5-metil-benzoesav (176. példa szerinti vegyűlet),
3-/(2-merkapto-metil-4-metil-pentanoil)-amin o/-benzoesav (186. példa szerinti vegyűlet),
3-/(2-merkapto-metil-4-metil-pentanoÍÍ)-amin o/-2-metil-benzoesav (187. példa szerinti vegyűlet).
Az (I) általános képletű vegyületeknek aminosavakkal alkotott szilárd oldatait úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyűlet dioxánnal vagy terc-butanollal alkotott oldatát és egy aminosav vízzel vagy víz és dioxán vagy vfe és tercbutanol elegyével alkotott oldatát összekeverjük, majd a kapott elegyet lioftlizáljuk. Az e célra alkalmazható aminosavakra példaképpen megemlíthetjük a glicint, fenil-alanint, leucint, aszparagint, aszparaginsavat vagy a 3-amino-benzoesavat.
A szilárd oldatok közül előnyösek a glicinnel alkotott oldatok. Még inkább előnyösek azok a szilárd oldatok, amelyek olyan (I) általános képletű vegyülettel lettek előállítva, amelynek (I) általános képletében Rí jelentése merkapto- vagy acetil-tiocsoport, W jelentése hidrogénatom, R2 jelentése fenilcsoport és X jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített feniléncsoport.
A szilárd oldatok közül különösen előnyösek a következők:
3-/(2-merkapto-metil-3-feniI-propionil)-amino /-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata (87. példa szerinti vegyűlet),
3-/(2-kacetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amin o/-5-etil-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata (103. példa szerinti vegyűlet),
3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amíno /-2-metil-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata (104. példa szerinti vegyűlet),
3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propioml)-amino /-5-metil-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata (105. példa szerinti vegyűlet).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek például a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatók elő.
(1) Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben X és R3 jelentése a korábban megadott — valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Rí, R2 és W jelentése a korábban megadott — vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatva.
Ezt a reagáltatást a peptidek szintézisében szokásosan alkalmazott módszerekkel, így például Houben és Weil által a „Methoden dér Organischen Chemie, 15. második kiadás (1974)” szakirodalmi
-3HU 201005 Β helyen vagy Nobuo Izumiya által „Primer and Experiment in Peptide Synthesis” (megjelent Maruzen gondozásában 1985-ben) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel végezhetjük el.
Közelebbről a reagáltatás során úgy járunk el, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket egy kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk vagy pedig valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk. Kondenzálószerként használhatunk például diciklohexil-karbodiimidet (rövidítése: „DCC”), l-etil-3-/3-(dimetilamino)-propil/-karbodiimid-hidrokloridot (rövidítése: „EDC.HC1”), karbonil-diimidazolt vagy 1(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolint. A reakcóelegyhezmás reagenseket, így például 1-hidroxi-benzotriazolt (rövidítve: „HOBt”) is adhatunk.
A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként használhatunk például savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, reakcióképes észtereket vagy savhalogenideket.
A vegyes savanhidridekre példaképpen megemlíthetjük a klór-hangyasav-alkil-észterekkel (így például klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klórhangyasav-izobutil-észterrel) képzett észtereket, a klór-hangyasav-aril-észterekkel (így például a klórhangyasav-fenil-észterrel) képzett észtereket és az alifás karbonsavakkal (így például a pivalinsawal vagy az izovalériánsawal) képzett vegyes anhidrideket. A reakcióképes észterek közé tartoznak például az alkoholokkal vagy fenolokkal, így például az l-hidroxi-benzotriazollal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, ciano-metanollal, pentaklór-fenollal, 2,4,5-triklór-fenollal, 2,4-dinitrofenollal vagy 4-nitro-fenollal képzett észterek. A savhalogenidek közé tartoznak például a savkloridok és a savbromidok, előnyösen a savkloridok.
A fenti reagáltatást rendszerint oldószerben-50 °C és +150 °C, előnyösen -30 °C és + 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerek a kiindulási vegyületek milyenségétől és más tényezőktől függően változhatnak. Használhatunk például aromás szénhidrogéneket (így például benzolt vagy toluolt), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy kloroformot), étereket (így például benzolt vagy toluolt), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy kloroformot), étereket (így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), acetont, acetonitrilt, etil-acetátot, dimetil-formamidot (rövidítve: „DMF’), dimetil-szulfoxidot, piridint, vizet vagy ezeknek az oldószereknek az elegyeit. Kétfázisú oldószerrendszer használata esetén a reagáltatást egy fázistranszfer-katalizátor, így például tetra(n-butil)-ammónium-bromid jelenlétében hajtjuk végre.
Ha a reakció során melléktermékként sav képződik, akkor előnyös a reagáltatást egy savmegkötőanyag, így például egy bázis jelenlétében végrehajtani. Ilyen bázisként használhatunk például alkálifém-hidroxidokat (így például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (így például nátrium-karbonátot vagy káliumkarbonátot), alkálifém-hidrogén-karbonátokat (így például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy ká4 lium-hidrogén-karbonátot) vagy szerves aminokat (így például trietil-amint, N-metil-morfolint vagy Ν,Ν-dimetil-anilint).
A kiindulási (ll) általános képletű vegyületek adott esetben savaddiciós sóik formájában használhatók.
Ha a (II) és/vagy (III) általános képletű kiindulási vegyület olyan aminocsoportot tartalmaz, amely nem vesz részt a reakcióban, akkor ez az aminocsoport adott esetben megvédhető, és a védőcsoport a reakció befejeződése után eltávolítható. A védőcsoportként bármely, a peptidek szintézisében szokásosan használt csoportot, így például terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot használhatunk.
A kiindulási (II) és (III) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő.
Az Rj helyén merkaptocsoportot és/vagy R3 helyén karboxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületek hidrolizálásával állítjuk elő, amelyeknél a merkaptocsoport rövidszénláncú alkanoil- vagy benzoilcsoporttal és/vagy a karboxilcsoport rövidszénláncú alkil- vagy benzilcsoporttal van védve. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy egy, Rí helyén benzil-tiocsoportot hordozó megfelelő (I) általános képletű vegyületet katalitikus redukálásnak vetünk alá.
Az előbb említett hidrolizálást úgy hajtjuk végre, hogy a védett (I) általános képletű vegyületet vízzel érintkeztetjük, rendszerint egy bázis jelenlétében. E célra bázisként használhatunk például alkálifémhidroxidokat (így például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (így például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot), ammóniát, pirrolidint vagy trietil-amint. A reagáltatást rendszerint vízben hajtjuk végre, de adott esetben használhatjuk víz és egy másik oldószer, így például metanol, etanol, dioxán, etilén-glikol-dimetil-éter, benzol, piridin vagy acetonitril elegyét. A reakcióhómérséklet rendszerint 0 °C és 150 °C közötti.
A katalitikus redukálást például úgy hajtjuk végre, hogy az Rí helyén benzil-tiocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet cseppfolyós ammóniában fémnátriummal reatgáltatjuk.
Az Rí helyén merkaptocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek különböző származékokká alakíthatók át a következőkben ismertetettek szerint. így például egy ilyen (I) általános képletű vegyületet valamely R4-COOH általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R4 jelentése a korábban megadott), RóCOOH általános képletű vegyülettel (ebben a képletben RóCO- jelentése a korábban megadott) vagy ezek reakcióképes származékával reagáltathatunk ismert módon, amikor egy megfelelő, Rí helyén R4-CO-S- általános képletű csoportot (ebben a képletben R4 jelentése a korábban megadott) vagy RóCO-S- általános képletű csoportot (ebben a képletben RóCO- jelentése a korábban megadott) hordozó (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Az Rí helyén merkaptocsoportot hordozó (I) általános képletú vegyületek továbbá hagyományos módon oxidálhatók olyan dimerekké, amelyekben
-4HU 201005 Β a monomerek -S-S- kötésen át kapcsolódnak egymáshoz. Ugyanakkor egy ilyen, -S-S- kötésen át kapcsolódó dimer hagyományos módon Rí helyén merkaptocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté redukálható.
(2) Alternatív módon a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R2, W, X és R3 jelentése a korábban megadott — valamely (V) általános képletű vegyületet —ebben a képletben B jelentése reakcióképes csoport, míg R2, W, X és R3 jelentése a korábban megadott—valamely (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben Rí jelentése a korábban megadott — reagáltatunk.
Az (V) általános képletű vegyületeknél a B szimbólummal jelölt reakcióképes csoport lehet például halogénatom (így például klór-, bróm- vagy jódatom), rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxicsoport (így például metánszulfonil-oxicsoport) vagy arilszulfonil-oxicsoport (így például benzolszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfonil-oxicsoport).
A reagáltatást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet és (VI) általános képletű vegyület egy oldószerrel vagy oldószer alkalmazása nélkül képzett elegyét 20-150 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Oldószerként ugyanazokat az oldószereket használhatjuk, amelyeket a fenti (1) eljárásnál említettünk. Ha a melléktermékként egy sav képződik, akkor a reagáltatást előnyösen egy savmegkötőanyag, például a fenti (1) eljárásnál említett bázisok valamelyike jelenlétében hajtjuk végre. A kiindulási (IV) és (V) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő.
(3) Az R3 helyén az élő szervezetben karboxilcsoporttá hasadó csoportot (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet — a képletben Rí, R2, W és X jelentése a korábban megadott — vagy valamelyik reakcióképes származékát valamely (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R7 jelentése a korábban megadott vagy valamelyik reakcióképes származékával, vagy pedig valamely (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben Rs jelentése a korábban megadott — reagáltatunk.
Ezt a reagáltatást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy valamely (VII) és valamely (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületet egy kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk, vagy valamely (VII) általános képletű vegyület reakcióképes származékát reagáltatjuk valamely (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyülettel, vagy pedig valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk. Kondenzálószerként használhatjuk például a korábbiakban definiált DCC-t vagy EDC.HCl-t. A reakciórendszerhez adhatunk olyan ágenseket is, mint például a 4-(dimetil-amino)-piridin.
Ha valamely (VII) általános képletű vegyületet reakcióképes származéka formájában használunk, akkor a reagáltatást ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a korábbiakban említett (1) eljárást. Ha vi8 szont valamely (VIII) általános képletű vegyületet használunk reakcióképes származék formájában, akkor a reagáltatást ugyanúgy hajtjuk végre, mint a korábbiakban említett (2) eljárást.
A fentiekben ismertetett eljárásokkal előállítható találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így például hasznosíthatunk kromatografálást, átkristályosítást. Az elkülönítés és a tisztítás körülményeitől függően a kívánt terméket kaphatjuk só formájában vagy szabad bázis formájában, de ezek egymásba átalakíthatók hagyományos módszerekkel.
A találmány szerinti optikailag aktív vegyületeket elkülöníthetjük a racém elegyek szokásos módon végzett rezolválása útján. Ugyanakkor, ha optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, akkor a célvegyűleteket is optikailag aktív formában állíthatjuk elő.
A következőkben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai aktivitásának viszgálatára szolgáló módszereket ismertetjük.
(1) fájdalomcsillapító hatás (egereken fenil-kinonnal végzett rángási teszt)
A kísérletben 18-22 g tömegű nőstény Std:ddy egereket használunk. Mindegyik állatnak intraperitoneálisan 10 ml/kg dózisban 0,03%-os, 5%-os vizes etanollal készült fenil-kinon-oldatot adunk be, majd a rángások számát 15 percen át rögzítjük, a fenil-kinon injektálása után 5 perccel megkezdve a számlálást. A kísérleti vegyületeket — 0,5%-os vizes tragantgyanta-oldatban szuszpendálva vagy oldva — orálisan adjuk be a fenil-kinon injektálását megelőzően 30 perccel. A tiszta hordozóanyaggal kezelt kontrolinál megállapítható rángási számhoz képest legalább 50%-os csökkenést tekintünk hatékonynak. Az EDío-értékeket a hatásos arányból számítjuk ki Litchfield és Wilcoxon módszerével.
Miként az 1. táblázatból látható, a kísérleti vegyületek mintegy 6-23-szor erősebb fájdalomcsillapító hatásúak, mint a referenciavegyületként használt /(D,L)-2-(merkapto-metil)-3-fenil-propionil/glicin (thiorphan).
1. Táblázat
Kísérleti vegyületet ismertető példa száma: ED50 (mg/kg, p.o.)
1. 22,3
2. 16,6
3. 21,6
7. 17,9
64. 11,0
65. 22,9
87. 10,1
103. 9,3
104. 6,0
105. 7,3
175. 21,1
176. 22,9
186. 15,0
187. 20,1
Thiorphan 137
-5HU 201005 Β (2) Enkefalináz-inhibitor aktivitás in vivő (a D ΑΜΕ fájdalomcsillapító hatásának potencirozása)
Nyomásmérésre alkalmas berendezéssel 20-26 g tömegű, hím Std:ddy egerek farkán kifejtett nyomással fájdalmat váltunk ki. A nyomás hatására bekövetkező fájdalom küszöbértékét (harapási válasz) mm-ben mérjük. 30 perccel a D-Ala-Met enkefalin (DAME) intraciszternális beadása után 30 perccel orálisan beadjuk a kísérleti vegyületet 0,5%-os vizes tragantgyanta-oldatban feloldva vagy szuszpendálva. A DAME beadása után 5 perccel a fájdalomérzeti küszöböt megmérjük, és így meghatározzuk a kísérleti vegyületeknek a DAME fájdalomcsillapító hatására kifejtett potencirozó aktivitását. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
Miként a 2. táblázat adataiból látható, a DAME fájdalomcsillapító hatását a kísérleti vegyületek dózisfüggő módon potencírozzák. így tehát a kísérleti vegyületek enkefalináz-inhibitor aktivitást mutatnak in vivő.
2. Táblázat
Kísérleti vegyűlet ismertető példa száma: ED50 (mg/kg, p.o.)
2. 20,2
7. 38,3
64. 20,8
68.(a)-/2/. 51,0
87. 26,5
(3) Enkefalináz-inhibitor aktivitás in vitro (i) Az enzim elkülönítése
Enkefalint lebontó enzimeket különítünk el Gorenstein és Snyder által a Life Science, 25, 2065 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
Hím Std:Wistar patkányokat dekapitálunk, majd eltávolítjuk a striatumot. Ezeket azután 30 térfogatrész 50 mmólos Tris-HCl pufferben (pH = 7,4) homogenizáljuk, majd 15 percen át 1000 g-vel centrifugáljuk. A felülúszót ezt követően további 15 percen át 50000 g-vel centrifugáljuk. A kapott szemcséket az említett pufferrel háromszor mossuk, majd ezután 15 térfogatrész 50 mmólos, 1% Triton X-100 márkanevű anyagot tartalmazó TrisHCl pufferben (pH = 7,4) szuszpendáljuk. Ezt követően 45 percen át 37 ’C-on inkubálást végzünk. Ezután 1 órán át 100.000 g-vel centrifugálunk, majd a felülúszót felvisszük DEAE-cellulózt tartalmazó ioncserélős kromatográfiás oszlopra. Az enkefalindipeptidil-karboxi-peptidázt tartalmazó frakciót használjuk enkefalináz-mintaként.
(ü) Az inhibitor aktivitás mérése
Miután a kísérleti vegyületet és az enkefalinázt 5 percen át 37 ’C-on előinkubálásnak vetettük alá, a reakcióelegyhez (3H)-leucin-enkefalint - szubsztrát) adunk és ezt követően 1 órán át 37 ’C-on inkubálást végzünk (végtérfogat = 100 μΐ, a szubsztrát végső koncentrációja: 20 nmól). Ezt követően a reakcióelegyhez a reakció megszakítása céljából jéghideg 0,2 n sósavoldatot adunk. A szubsztrátumot és a metabolitokat elválasztjuk vé6 konyrétegkromatográfiásan és Porapak Q márkanevű oszlopot használva a Vogel és Alstein által a FEBS Letters, 80, 332 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint. Az enzim aktivitást a (3H)-Tyr-Gly-Gly képződési sebességéből állapítjuk meg. A kísérleti vegyületek ICso-értékét az inhibitálási sebességből számítjuk ki, amelyet a kísérleti vegyűlet jelenlétében és távollétében észlelhető enzim aktivitás közötti különbségből állapítunk meg. A kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
Miként a táblázat eredményeiből látható, a kísérleti vegyületek enkefalináz-inhibitor aktivitást mutatnak in vitro.
3. Táblázat
Kísérleti vegyűlet ismertető példa száma: ED50 (nM)
2. 5,4
7. 7,5
65. 4,6
68.(a)-/2/ 2,1
186. 8,4
187. 7,8
Miként a fenti (1)-(3) kísérletekből nyilvánvaló, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló fájdalomcsillapító hatásúak enkefalináz-inhibitor aktivitásukra tekintettel és így felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények hatóanyagaként, amelyek különböző, enyhétől közepesig terjedő fájdalmak kezelésére alkalmasak. Ilyen fájdalmakra említhetjük a műtét utáni fájdalmakat, a baleset utáni fájdalmakat, a fogfájást, valamint ízületi megbetegedésekkel és izomcsontrendszerrel kapcsolatos rendellenességekkel együttjáró krónikus fájdalmakat. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek alacsony a toxicitása, éspedig a terápiásán hatásos mennyiségnél jóval nagyobb mennyiségekben beadva őket sem tapasztalható a kísérleti állatoknál elhullás.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dózisa igen sok tényezőtől, így például a vegyületek típusától, a kezelendő személyek korától és tömegétől, a betegség súlyosságától és a beadás módjától függ, de rendszerint naponta 20 mg és 2 g közötti tartományban van. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények beadhatók orálisan vagy parenterálisan.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, szemcsés készítmények, finomszemcsés készítmények, porok, szirupok, oldatok, szuszpenziók, injekciók vagy kúpok formájában. Ezeket a készítményeket szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket összekeverjük a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal. A gyógyszergyártásban használt hordozó- és hígítóanyagok bármely hagyományos hordozó- vagy hígítóanyagok lehetnek, a lényeg az, hogy a találmány szerinti vegyületekkel szemben közömbösek legyenek. Az ilyen
-6HU 201005 Β hordozó-, hígító- és egyéb segédanyagokra példaképpen megemelíthetjük a laktózt, cukrot, glükózt, keményítőt, mannitot, dextrint, ciklodextrineket, kristályos cellulózt, metil-cellulózt, karboxi-metilcellulóz-nátriumsót, vizet, etanolt, glicerint, propilén-glikolt, polivinil-pirrolidont, magnézium-sztearátot, bentonitot, talkumot, gumiarábikumot, zselatint, tragantgyantát, kakaóvajat, nátrium-laurilszulfátot, fehér vazelint, paraffint és a szilikonokat.
A folyékony készítmények vízben vagy más alkalmas oldószerben oldott vagy szuszpendált állapotban lehetnek. A tabletták, szemcsés készítmények és finomszemcsés készítmények el lehetnek továbbá adott esetben látva hagyományos bevonattal is.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
7. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-metil-benzoesav
1,9 g 3-amino-5-metil-benzoesavat feloldunk 30 ml 60%-os, 23 g trietil-amint tartalmazó vizes tetrahidrofurán-oldatban, majd az így kapott elegyhez keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,2 g 2-(acetil-tio-metil)-3-fenil-propionilklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson az etil-acetátot ledesztiliáljuk. A maradékot acetonitrilben feloldjuk, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálással, oszloptöltetként CHP-20P márkanevű anyagot és eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat öszszegyújtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 2,4 g mennyiségben 160-161 °C olvadáspontú amorf anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm’1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C20H21NO4S képlet alapján: számított:
C: 64,67, H: 5,70, N: 3,77, S: 8,63%, talált:
C: 64,82, H: 5,82, N: 3,82, S: 8,64%.
2. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-metil-benzoesav
1,7 g, az 1. példában ismertetett 3-/(2-acetil-tiometil-3-fenil-propionil)-amino/-5-metil-benzoesa vat feloldunk 9 ml metanolban, majd a kapott oldathoz nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 9 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd pH-értékét 1-re beállítjuk tömény sósavoldat cseppenkénti adagolása útján. Bepárlás után a kapott maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, oszloptöltetként CHP-20P márkanevű anyagot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűljük, majd csökken12 tett nyomáson szárazra pároljuk. így 0,9 g mennyiségben a 177-178 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C18H19NO3S képlet alapján: számított:
C: 65,63, H: 5,81, N: 4,25, S: 9,73%, talált:
C: 65,87, H: 6,02, N: 4,25, S: 9,61%.
3. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-metil-benzoesav (1) 5 g 2-metil-3-nitro-benzoesavat feloldunk 50 ml etanolban, majd a kapott oldatot 0,25 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikus redukálásnak vetjük alá szobahőmérsékleten 5 órán át. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk. így 4,4 g mennyiségben a 188-189 ’C olvadáspontú 3-amino-2- metil-benzoesavat kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1620.
Elemzési eredmények a C8H9NO2 képlet alapján:
számított:
C: 63,56, H: 6,00, N: 9,27%, talált:
C: 63,32, H: 6,05, N: 9,43%.
(2) A fenti (1) lépésben kapott vegyületből 1,9 g-ot feloldunk 30 ml 60%-os, 2,3 g trietil-amint tartalmazó vizes tetrahídrofurán-oldatban, majd az így kapott elegyhez keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,2 g 2-(acetil-tio-metil)3-fenil-propionil-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakicóelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk. A maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd az így kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, oszloptöltetként CHP-20P márkanevű anyagot, míg eluálószerként víz és acetonítril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 1,8 g mennyiségben a 162-163 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C20H21NO4S. 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C:63,90, H: 5,76, N: 3,73, S: 8,53%, talált:
C: 64,01, H: 5,71, N: 3,82, S: 8,74%.
4. Példa
2-/(Acetil-tio-metil-3-feniI-propionil)-amino/5-klór-benzoesav
A 3. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 5-klór-2-nitro-benzoesavat használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyag formájában.
IR-spektrum (film; cm1): 1680.
Elemzési eredmények a C19H18CINO4S . 0,25 H2O képlet alapján:
-7HU 201005 Β számított:
C: 57,57, H: 4,70, Cl: 8,94,N: 3,53, S: 8,09% talált:
C: 57,77, H: 4,81, Cl: 8,91, N: 3,50, S: 7,93%.
5. Példa
2-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-3-klór-benzoesav
A 3. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 3-klór-2-nitro-benzoesavat használunk. íy a 123-127 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C19H18CINO4S képlet alapján: számított:
C: 58,24, H: 4,63, Cl: 9,05, N: 3,57,S: 8,18% talált:
C: 58,28, H: 4,76, Cl: 9,33, N: 3,53, S: 8,15%.
6. Példa
2- /(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-klór-benzoesav
A 3. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 4-klór-2-nitro-benzoesavat használunk. így a 143-144 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm’1): 1660.
Elemzési eredmények a C19H18CINO4S képlet alapján: számított:
C: 58,24, H: 4,63, Cl: 9,05, N: 3,57, S: 8,18%, talált:
C: 58,27, H: 4,77, Cl: 8,99, N: 3,52, S: 8,18%.
7. Példa
3- /(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amÍno /-2-metil-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként a 3. példában ismertetett módon előállított 3-/(2-acetil-tÍo-metil-3-fenil-propionil)-amino/-2-metil-benzoesavat használunk. így a 179-181 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm*1): 1670,1630.
Elemzési eredmények a C18H19NO3S képlet alapján: számított:
C: 65,63, H: 5,81, N: 4,25, S: 9,73%, talált:
C: 65,72, H: 5,95, N: 4,16, S: 9,92%.
& Példa
2-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-klór-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként a 4. példában ismertetett módon előállított 2-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-5-klór-benzoesavat használjuk. így a 157-158 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1620.
Elemzési eredmények a C17H16CINO3S képlet alapján:
számított:
C: 58,37, H: 4,61, Cl: 10,13, N: 4,00, S: 9,17%, talált:
C: 58,41, H:4,65, Cl: 10,21, N: 3,96, S: 8,91%.
9. Példa
2- /(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-klór-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként a 6. példában ismertetett módon előálUtott 2-/(2-acetil-tio-metil-3-feml-propionil)-amino/-4-klór-benzoesavat használjuk. így a 134-136 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1650.
Elemzési eredmények a C17H16CINO3S képlet alapján: számított:
C: 58,37, H: 4,61, Cl: 10,13, N: 4,00, S: 9,17%, talált:
C: 58,22, H: 4,67, Cl: 10,35, N: 4,01, S: 9,06%.
10. Példa
3- /(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-pirrolidino-benzoesav (1) 5,0 g 4-klór-3-nitro-benzoesavat 50 ml xilolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,5 g trietil-amint és 2,0 g pirrolidint adunk, és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez 10%-os vizes citromsav-oldatot adunk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 5,6 g mennyiségben
3-nitro-4-pirroIidino-benzoesavat kapunk.
(2) A fenti (1) lépés szerinti vegyületből 5 g-ot feloldunk 101 ml etanolban, majd az így kapott oldatot 0,275 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikus redukálásnak vetjük alá 50 ’C-on 5 órán át. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletben 2,3 g oxálsavat oldunk. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson belpároljuk, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, így 5,7 g mennyiségben 3-amino-4-pirrolidino-benzoesav-hemioxalátsót kapunk.
(3) A fenti (2) lépés szerinti vegyületből 1,6 g-ot feloldunk 10 ml, 1,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízben, majd az így kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 1,6 g 2-(acetil-tio-metil)3-fenil-propionil-klorid 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés és jeges hűtés közben. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot egymás után 10%-os vizes citromsav-oldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitril és víz elegyében, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, oszloptöltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó
-8HU 201005 Β frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 0,9 g mennyiségben a 217-222 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1650.
Elemzési eredmények a C23H26N2O4S képlet alapján: számított:
C: 64,77, H: 6,14, N: 6,57, S: 7,52%, talált:
C: 65,00, H: 6,19, N: 6,80, S: 7,11%.
11. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-piperidino-benzoesav
A 10. példában ismertetett módon állítható eló a 170-174 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1660.
Elemzési eredmények a C24H28N2O4S képlet alapján: számított:
C: 65,43, H: 6,41, N: 6,36, S: 7,28%, talált:
C: 65,48, H: 6,51, N: 6,19, S: 7,29%.
12. Példa
5-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-pirrolidino-benzoesav
A 10. példában ismertetett módon állítható elő a 176-178 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1660.
Elemzési eredmények a C23H26N2O4S képlet alapján: számított:
C: 64,77, H: 6,14, N: 6,57, S: 7,52%, talált:
C: 64,75, H: 6,33, N: 6,47, S: 7,25%.
13. Példa
5-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-(dimetil-amino)-benzoesav
A 10. példában ismertetett módon állítható elő a 168-169 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1670.
Elemzési eredmények a C21H24N2O4S képlet alapján: számított:
C: 62,98, H: 6,04, N: 6,99, S: 8,01%, talált:
C: 62,84, H: 6,15, N: 7,10, S: 8,25%.
14. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-pirrolidino-benzoesav-metil-észter (1) 5,0 g 3-amino-4-pirrolidino-benzoesav-hemioxalátsót 40 ml metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 2,5 g p-toluolszulfonsavat és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ol16 dattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. így 3,4 g mennyiségben 3-ammo-4-pirrólidino-benzoesav-metilésztert kapunk.
(2) A fenti (1) lépés szerinti vegyületböl 3,0 g-ot feloldunk 40 ml kloroformban, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,2 g 2-(acetil-tio-metil)-3-fenil-propionil-klorid 20 ml kloroformmal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd kloroformmal hígítjuk, ezután pedig először 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, oszloptöltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.így 1,1 g mennyiségben a 72-75 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1680,1640.
Elemzési eredmények a C24H28N2O4S képlet alapján: számított:
C: 65,43, H: 6,41, N: 6,36, S: 7,28%, talált:
C: 65,39, H: 6,54, N: 6,31, S: 7,37%.
75. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionÍl)-amino /-4-morfolino-benzoesav-metil-észter (1) 3,0 g, a 10. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított 4-morfolino-3-nitro-benzoesavat feloldunk 15 ml metanolban, majd a kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk ekvimoláris mennyiségben 10%-os n-hexánnal készült trimetil-szilildiazo-metán-oldatot. Az így kapott elegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 3,2 g mennyiségben 4-morfolino-3-nitrobenzoesav-metil-észtert kapunk.
(2) A fenti (1) lépés szerinti vegyületböl 3,2 g-ot feloldunk 65 ml metanolban, majd a kapott oldatot 0,16 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson katalitikus redukálásnak vetjük alá 2 órán át. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,0 g mennyiségben
3-amino-4-morfolino-benzoesav-metil-észtert kapunk.
(3) A fenti (2) lépés szerinti vegyületböl 3,0 g-ot feloldunk 40 ml kloroformban, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,2 g 2-(acetil-tio-metil)-3-fenil-propi9
-9HU 201005 Β onil-klorid 20 ml kloroformmal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd kloroformmal hígítjuk, ezután pedig először 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilben feloldjuk, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, oszloptöltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 2,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyag formájában.
IR-spektrum (KBr; cm’1): 1720,1680.
Elemzési eredmények a C24H28N2O5S . H2O képlet alapján: számított:
C: 60,74, H: 6,37, N: 5,90, S: 6,76%, talált:
C: 60,61, H: 6,14, N: 5,66, S: 6,50%.
16. Példa
37(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-pirrolidino-benzoesav
0,8 g, a 14. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-4-pirrolidino-benzoesav-metil-észtert feloldunk 5 ml metanolban, majd a kapott oldathoz nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 5,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd sósavval megsavanyítjuk és közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 0,3 g mennyiségben a 229-234 °C olvadáspontú (amorf, bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1650 (széles).
Elemzési eredmények a képlet alapján: számított:
C: 65,60,6,29, N: 7,29, S: 8,34%, talált:
C: 65,33, H: 6,16, N: 7,24, S: 8,23%.
17. Példa
3-/(2-Merkapto-metÍl-3-fenil-proplonÍl)-amino /-4-moríolino-benzoesav
A cím szerinti vegyület a 16. példában ismertetett módon állítható elő. Olvadáspontja 218-222 “C (amorf).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1700,1660.
Elemzési eredmények a C2iH24N2O4S képlet alapján: számított:
C: 62,98, H: 6,04, N: 6,99, S: 8,01%, talált:
C: 62,98, H: 6,04, N: 7,01, S: 8,29%.
Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-piperidino-benzoesav
A cím szerinti vegyület a 2. példában ismertetett módon állítható elő. Olvadáspontja 142-146 °C (amorf, bomlik).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1660.
Elemzési eredmények a C22H26N2O3S . 0,75 H2O képlet alapján: számított:
C: 64,13, H: 6,73, N: 6,80, S: 7,78%, talált:
C: 63,72, H: 6,43, N: 6,61, S: 7,70%.
19. Példa
5-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amÍno /-2-pirrolidino-benzoesav
A cím szerinti vegyület a 2. példában ismertetett módon állítható elő. Olvadáspontja 196-198 °C (amorf).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1660.
Elemzési eredmények a C2iH24N2O3S képlet alapján: számított:
C: 65,60, H: 6,29, N: 7,29, S: 8,34%, talált:
C: 65,65, H: 6,42, N: 7,19, S: 8,49%.
20. Példa
5-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-ammo /-2-(dimetil-amino)-benzoesav
A cím szerinti vegyület a 2. példában ismertetett módon állítható elő. Olvadáspontja 85-89 ’C (amorf).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1670 (széles).
Elemzési eredmények a C19H22N2O3S képlet alapján: számított:
C: 62,87, H: 6,25, N: 7,72, S: 8,83%, talált:
C: 62,81, H: 6,33, N: 7,83, S: 8,86%.
21. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-metil-benzoesav
1,68 g nátrium-hidrogén-karbonát 25 ml vízzel készült oldatában feloldunk 1,5 g 3-amino-4-metilbenzoesavat, majd az így kapott elegyhez intenzív keverés közben cseppenként hozzáadjuk 2,86 g 2(acetil-tio-metil)-3-fenil-propionil-klorid 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt alacsony hőmérsékleten és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, majd sósavval megsavanyítjuk. A képződött olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot ezután közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesz10
-10HU 201005 Β tilláljuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítve 1,93 g mennyiségben a 214-216 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C20H21NO4S képlet alapján: számított:
C: 64,67, H: 5,70, N: 3,77, S: 8,63%, talált:
C: 64,73, H: 5,69, N: 3,78, S: 8,66%.
22. Példa l-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-ciklopropán-karbonsav
A 21. példában ismertetett módon állítható elő a 169-171 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C16H19NO4S képlet alapján: számított:
C: 59,79, H: 5,96, N: 4,36, S: 9,98%, talált:
C: 59,75, H: 6,05, N: 4,27, S: 10,03%.
23. Példa
3-/(2-AcetiI-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-hidroxi-benzoesav
A 21. példában ismertetett módon állítható elő a 202-206 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1670.
Elemzési eredmények a C19H19NO5S képlet alapján: számított:
C: 61,11, H: 5,13, N: 3,75, S: 8,59%, talált:
C: 61,26, H: 5,15, N: 3,42, S: 8,87%.
24. Példa
3- /(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-klór-benzoesav
A 21. példában ismertetett módon állítható elő a 204-206 eC olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1660.
Elemzési eredmények a C19H18CINO4S képlet alapján: számított:
C: 58,24, H: 4,63, Cl: 9,05, N: 3,57, S: 8,18%, talált:
C: 58,33, H: 4,73, Cl: 8,61, N: 3,76, S: 8,03%.
25. Példa
4- /(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-3-metil-benzoesav
A 21. példában ismertetett módon állítható elő a 183-186 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C20H21NO4S képlet alapján:
számított:
C: 64,67, H: 5,70, N: 3,77, S: 8,63%, talált:
C: 65,06, H: 5,70, N: 3,82, S: 8,31%.
26. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-metoxi-benzoesav
A 21. példában ismertetett módon állítható elő a 172-175 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C20H21NO5S képlet alapján: számított:
C: 62,00, H: 5,46, N: 3,62, S: 8,28%, talált:
C: 62,38, H: 5,52, N: 3,64, S: 7,93%.
27. Példa
5-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-klór-benzoesav ml, néhány csepp dimetil-formamidot tartalmazó kloroformban feloldunk 2,4 g 2-(acetil-tiometil)-3-fenil-propionsavat, majd az így kapott elegyhez hozzáadunk 2 ml tionil-kloridot. Az ekkor kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a fölös tionil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 20 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd az így kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben hozzáadjuk 1,8 g 5-amino-2-klór-benzoesav 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet 7,6 pH-értéken tartjuk, majd 30 perc elteltével sósavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. Ezt követően a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot tehtett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítve 2,6 g mennyiségben a 163-165 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1670.
Elemzési eredmények a C19H18CINO4S képlet alapján: számított:
C: 58,24, H: 4,63, Cl: 9,05, N: 3,57, S: 8,18%, talált:
C: 58,47, H: 4,76, Cl: 8,97, N: 3,54, S: 7,97%.
28. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-metil-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon állítható elő a 192-194 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1640.
Elemzési eredmények a C18H19NO3S képlet alapján: számított:
-11HU 201005 Β
C: 65,63, Η: 5,81, Ν: 4,25, S: 9,73%, talált:
C: 65,39, H: 5,87, N: 4,12, S: 9,83%.
29. Példa
2- /(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-ciklopropán-karbonsav
A 2. példában ismertetett módon állítható elő a 222-224 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm’1): 1680,1640.
Elemzési eredmények a C14H17NO3S képlet alapján: számított:
C: 60,19, H: 6,13, N: 5,01, S: 11,48%, talált:
C: 60,34, H: 6,14, N: 4,99, S: 11,52%.
30. Példa
3- /(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-hidroxi-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon állítható elő 226-227 eC olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm*1): 1660.
Elemzési eredmények a C17H17NO4S képlet alapján: számított:
C: 61,62, H: 5,17, N: 4,23, S: 9,68%, talált:
C: 62,04, H: 5,22, N: 4,24, S: 9,28%.
31. Példa
3- /(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-klór-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon állítható elő a 189-191 eC olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm*1): 1690,1660.
Elemzési eredmények a C17H16CINO3S képlet alapján: számított:
C: 58,37, H: 4,61, Cl: 10,13, N: 4,00, S: 9,17%, talált:
C: 58,49, H: 4,62, Cl: 10,05, N: 4,01,S: 9,38%.
32. Példa
4- /(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-3-metil-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon állítható elő a 217-218 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1670,1650.
Elemzési eredmények a C18H19NO3S képlet alapján: számított:
C: 65,63, H: 5,81, N: 4,25, S: 9,73%, talált:
C: 65,36, H: 5,86, N: 4,37, S: 9,73%.
33. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-metoxi-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon állítható elő a 188-192 ’C olvadásponté (amorf) cím szerinti ve12 gyület.
IR-spektrum (KBr; cm*1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C18H19NO4S képlet alapján: számított:
C: 62,59, H: 5,54, N: 4,06, S: 9,28%, talált:
C: 62,68, H: 5,62, N: 4,08, S: 9,03%.
34. Példa
5-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-klór-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon állítható elő a 190-192 ‘C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1650.
Elemzési eredmények a C17H16CINO3S képlet alapján: számított:
C: 58,37, H: 4,61, Cl: 10,13, N: 4,00, S: 9,17%, talált:
C: 58,50, H: 4,70, Cl: 10,06, N: 4,02, S: 8,97%.
35. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionÍl)-amino /-4-metil-benzoesav-benzil-észter
0,5 g, a 21. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-4-metil-benzoesav, 0,05 g 4-(dimetil-amino)piridin, 0,17 g benzilalkohol és 20 ml diklór-metán keverékéhez jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 0,27 g EDC . HCl-t, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etilacetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot egymás után 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10%-os sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilben feloldjuk, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd a vizet és az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 0,40 g mennyiségben a 134-135 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1720,1680,1650.
Elemzési eredmények a C27H27NO4S képlet alapján: számított:
C: 70,26, H: 5,90, N: 3,03, S: 6,95% talált:
C: 70,25, H: 5,92, N: 3,08, S: 6,94%.
36. Példa
3-//2-Ace(il-tio-metil-3-(4-metoxi-fenil)-propi onil/-amino/-benzoesav-nátriumsó g 2-(acetil-tio-metil)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav, 5 ml tionil-klorid és 50 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A
-12HU 201005 Β maradékot feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban. 20 ml vizben 2,61 g 3-amino-benzoesavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pH-értékét 9,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szuszpenzióhoz ezután cseppenként hozzáadjuk az előbb említett tetrahidrofurános oldatot. Miközben a pH értékét 75 és 8,0 között tartjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó vizes oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és dioxán elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazófrakciókat összegyűjtjük, majd liofilizáljuk. így 4,2 g mennyiségben a 161-163 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1675,1655.
Elemzési eredmények a C2oH2oNOsSNa képlet alapján: számított:
C: 58,67, H: 4,92, N: 3,42, S: 7,83, Na: 5,62%, talált:
C: 5837, H: 5,10, N: 336, S: 8,07, Na: 5,78%.
37. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-meto»-feniI)-propi onil/-amino/-benzoesav
A 36. példa szerinti 3-//2-acetil-tio-metil-3-(4metoxi-fe»il)-propioniV-amino/-benzoesav-nátri umsóból 13 g-ot feloldunk 30 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 3,0-ra beállítjuk 1 n sósavoldattal keverés és jeges hűtés közben. Ezt követően 51 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,0 g mennyiségben a 124-126 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapi“k.
IR-spektrum (KBr; cm j: 1680,1650.
Elemzési eredmények a C20H21NOJS képlet alapján: számított:
C: 62,00, H: 5,46, N: 3,62, S: 8,28%, talált:
C: 61,98, H: 5,44, N: 3,47, S: 8,48%.
3& Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-5-fenil-pentanoil)-amino /-bcnzoesav-nátriumsó g2-(*cetil-tio-metil)-5-fenil-valcriánsav, 6 ml tionil-klorid és 50 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban. 20 ml vízben 2,9 g 3-amino-benzoesavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pH-értékét 9,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szuszpenzióhoz ezután keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk az előbbi tetrahidrofurános oldatot. Miközben a pH értékét 1 n vizes nátrium-hidroxidoldattal 7,5 értéken tartjuk, a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidro24 furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó vizes oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerkén tvíz és dioxán elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd liofilizáljuk. így 3,4 g mennyiségben a 150-153 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C2iH23NO4SNa . H2O képlet alapján: számított:
C: 61,08, H: 5,74, N: 3,39, S: 7,76, Na: 5,57%, talált:
C: 60,91, H: 5,58, N: 3,42, S: 7,85, Na: 5,82%.
39. Példa
37(2-Acetil-tio-metil-5-fenil-pentanoil)-amino /-benzoesav
A 38. példa szerinti 3-/(2-acetil-tio-metil-5-fenilpentanoil)-amino/-benzoesav-nátriumsóból 1,5 got feloldunk 30 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 2,5-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal jeges hűtés közben. Ezt követően 50 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és végül az etil-acetátot ledesztilláljuk. így 1,1 g mennyiségben a 142-145 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C21H24NO4S képlet alapján: számított:
C: 65,26, H: 6,26, N: 3,62, S: 8,30%, talált:
C: 65,51, H: 6,09, N: 3,47, S: 8,46%.
40. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-fluor-fenil)-propion il/-amino/-benzoesav-nátriumsó
5,7 g 2-(acetil-tio-metil)-3-(4-fluor-fenil)-propionsav, 6 ml tionil-klorid és 50 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban. 20 ml vízben 3,05 g 3-amino-benzoesavat szuszpendálunk, majd a szuszpenziő pH-értékét 9,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szuszpenzióhoz ezután cseppenként hozzáadjuk az előbbi tetrahidrofurános oldatot. Miközben a pH értékét 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,0 értéken tartjuk, a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó vizes oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és dioxán elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd liofilizáljuk. így 5,6 g mennyiségben a 155-157 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a Ct9Hi7FNO4SNa. H2O képlet alapján:
-13HU 201005 Β számított:
C: 56,15, H: 4,46, F: 4,67, N: 3,45, S: 7,89, Na: 5,66%, talált:
C: 55,91, H: 4,67, F: 4,61, N: 3,38, S: 7,98, Na: 5,89%.
41. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-fluor-fenil)-propion il/-amino/-benzoesav
A 40. példa szerinti 3-//2-acetil-tio-metil-3-(4fluor-fenil)-propionil/-amino/-benzoesav-nátrium sóból 0,5 g-ot feloldunk 10 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 23-re beállítjuk 1 n sósavoldattal keverés és jeges hűtés közben. Ezt követően 20 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és végül az etil-acetátot ledesztilláljuk. így 0,4 g mennyiségben a 172-174 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1640.
Elemzési eredmények a C19H18FNO4S képlet alapján: számított:
C: 60,79, H: 4,83, F: 5,06, N: 3,73, S: 8,54%, talált:
C: 60,75, H: 4,89, F: 5,09, N: 3,64, S: 8,49%.
42. Példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(4-metoxi-fenil)-propi onil/-amino/-benzoesav-nátriumsó
A 36. példa szerinti 3-//2-acetil-tio-metil-3-(4metoxi-fenil)-propionil/-amino/-bezoesav-nátriu msóból 2,0 g-ot feloldunk 20 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 12,0-ra beállítjuk nitrogéngáz-atmoszférában 1 n vizes nátrium-hidroxidoldattal. A reakcióelegyet ezután 1 órán át állni hagyjuk, majd a pH értékét 8,0-ra beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezt követően a reakcióelegyet közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20F márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot liofilizáljuk. így 0,7 g mennyiségben a 161-163 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1650.
Elemzési eredmények a CisHisNCMSNa . 1,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 55,45, H: 5,30, N: 3,59, S: 8,22, Na: 5,90%, talált:
C: 55,40, H: 5,06, N: 3,61, S: 8,69, Na: 6,37%.
43. Példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(4-metoxi-fenil)-propi onil/-amino/-benzoesav
A 36. példa szerinti 3-//2-acetil-tio-metil-3-(4metoxi-fenil)-propÍonil/-amino/-benzoesav-nátri umsóból 1,8 g-ot feloldunk 30 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 12,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal nitrogéngáz-atmoszférában. A reakcióelegyet 1 órán át szobahő14 mérsékleten állni hagyjuk, majd a pH értékét 2,5-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezután 50 ml etilacetáttal extrahálást végzünk, majd áz extraktumot vízzel mossuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot liofilizáljuk. így 0,6 g mennyiségben a 184-185 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C18H19NO4S . H2O képlet alapján: számított:
C: 59,49, H: 5,82, N: 3,85, S: 8,82%, talált:
C: 59,10, H: 5,28, N: 3,84, S: 8,64%.
44. Példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(4-fluor-fenil)-propion il/-amino/-benzoesav
A 40. példa szerinti 3-//2-acetil-tio-metil-3-(4fluor-fenil)-propionity-amino/-benzoesav-nátrium sóból 1,2 g-ot feloldunk 20 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 12,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal nitrogéngáz-atmoszférában. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd a pH értékét 2,5-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezt követően 50 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és dioxán elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd liofilizáljuk, így 0,6 g mennyiségben a 180-182 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C17H16FNO3S képlet alapján: számított:
C: 61,25, H: 4,84, F: 5,70, N: 4,20, S: 9,62%, talált:
C: 61,11, H: 4,86, F: 5,70, N: 4,08, S: 9,63%.
45. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-(dimetil-amino)-fen il)-propionil/-amino/-benzoesav
2,0 g 2-(acetil-tio-metiI)-3-/4-(dimetiI-amino)feniV-propionsav, 2 ml tionil-klorid és 20 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml tetrahidrofuránban. 10 ml vízben 1,1 g 3-amino-benzoesavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pH-értékét 9,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szuszpenzióhoz ezt követően keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk az előbbi tetrahidrofurános oldatot. Miközben a pH értékét 7,5 és 8,0 között tartjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1
-14HU 201005 Β órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk, majd a visszamaradó vizes oldat pH-értékét 4,5-re beállítjuk 1 n sósavoldattaL Ezután az oldatot oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként Diaion HP20 márkanevű anyagot, illetve éluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az etil-acetátot ledesztilláljuk. így 0,7 g mennyiségben a 71-73 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1680,1660.
Elemzési eredmények a C21H24N2O4S képlet alapján: számított:
C: 62,98, H: 6,04, N: 6,99, S: 8,01%, talált:
C: 62,65, H: 6,21, N: 6,96, S: 8,08%.
46. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-metil-fenil)-propion il/- amino/-benzoesav
A 45. példában ismertetett módon a 174-175 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C20H21NO4S képlet alapján: számított:
C: 64,67, H: 5,70, N: 3,77, S: 8,63%, talált:
C: 64,66, H: 5,79, N: 4,76, S: 8,46%.
47. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-benzil-2-morfolinil) -propionil/-amino/-benzoesav (diasztereomerek elegye)
A 45. példában ismertetett módon állítható elő a 103-105 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1670, '650.
Elemzési eredmények a C24H28O58.0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 62,52, H: 6,23, N: 6,08. S: 6,95%, talált:
C: 62,60, H: 6,26, N: 6,08, S: 6,64%.
48. Példa
3-//2-Acctil-tio-metiI-3-(3-piridil)-propk>riil/amino/-benzoesav
A 45. példában ismertetett módon állíH 5 elő a cím szerinti vegyület, amelynek fehér tűkrisfalyai 200 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. _Λ meg.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C18H18N2O4S képlet alapján: számított:
C: 60,32, H: 5,06, N: 7,82, S: 8,95%, talált:
C: 59,98, H: 5,09, N: 8,01, S: 8,85%.
49. példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(3-benzízoxazolil)-pro pionil/-amino/-benzoesav
A 45. példában ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja víz és dioxán elegyében végzett feloldás, majd liofilizálás után 185-187 °C (amorft.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1640.
Elemzési eredmények a C20H18N2O5S képlet alapján: számított:
C: 60,23, H: 4,55, N: 7,03, S: 8,05%, talált:
C: 60,28, H: 4,62, N: 6,85, S: 7,75%.
50. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(2,4-difluor-feml)-prop ionil/-amino/-benzoesav
A 45. példában ismertetett módon eljárva a 164166 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő víz és dioxán elegyében végzett oldás, majd liofilizálás után.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C19H17F2NO4S képlet alapján: számított:
C: 58,01, H: 4,36, F: 9,66, N: 3,56, S: 8,15%, talált:
C: 58,24, H: 4,40, F: 9,58, N: 3,47, S: 8,04%.
57. Példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(4-(dimetil-amino)-fen il)-propionil7-amino/-benzoesav ml 50%-os vizes metanolban feloldunk 2,6 g, a 45. példában ismertetett módon előállítható 3-//2acetil-tio-metil-3-(4-(dimetil-amino)-fenil)-propa onil/-amino/-benzoesavat, majd az így kapott oldat pH-értékét nitrogéngáz-atmoszférában 12,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Ezt követően a reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd a pH értékét 4,5-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezután a metanolt ledesztilláljuk, majd a visszamaradó vizes oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az acetonitrilt l· desztilláljuk és a maradékot liofilizáljuk. így 0,7 g mennyiségben a 91-93 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm 7. 1650.
Elemzési eredmények a C19H22N2O3S . 0,25 H2Oképlet alapján: számított:
C: 62,87, H: 6,25, N: 7,72, S: 8,83%, talált:
C: 62,60, H: 6,27, N: 7,57, S: 9,02%.
52. Példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(4-metil-fenil)-propio nil/-amino/-benzoesav
Az 51. példában ismertetett módon járunk el és így a 188-190 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1680,1650.
-15HU 201005 Β
Elemzési eredmények a C18H19NO3S képlet alapján: számított:
C: 65,63, S: 5,81, N: 4,25, S: 9,73%, talált:
C: 65,55, H: 5,97, N: 4,15, S: 9,91%.
53. Példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(4-benzil-2-morfolinil) -propionil/-amino/-benzoesav (diasztereomerek elegye) ml 50%-os vizes metanolban feloldunk 1,0 g, a 47. példában ismertetett módon előállítható 3-//2acetil-tio-metil-3-(4-benzil-2-morfolini])-propÍonÍ l/-amino/-benzoesavat, majd az így kapott oldat pH-értékét 12,0-ra beállítjuk nitrogéngáz-atmoszférában 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd a pH-értékét 4,5-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot liofilizáljuk. így 0,3 g mennyiségben a 110-112 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm’1): 1660.
Elemzési eredmények a C22H27N2O4S képlet alapján: számított:
C: 63,59, H: 6,55, N: 6,74, S: 7,72%, talált:
C: 63,22, H: 6,52, N: 6,50, S: 7,74%.
54. Példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(3-pÍridÍl)-propíonil/amino/-benzoesav
Az 51. példában ismertetett módon a 94-97 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680.
Elemzési eredmények a C16H16N2O3S képlet alapján: számított:
C: 60,74, H: 5,10, N: 8,85, S: 10,13%, talált:
C: 60,32, H; 5,17, N: 8,78, S: 9,91%.
55. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-5-fenil-pentanoil)-amin o/-benzoesav
Az 51. példában ismertetett módon állítható elő a 134-136 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület víz és dioxán elegyében végzett oldás, majd liofilizálás után.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C19H21NO3S képlet alapján:
számított:
C: 66,45, H: 6,16, N: 4,03, S: 9,34% talált:
C: 66,60, H: 6,27, N: 3,99, S: 9,20%.
56. Példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(3-benzizoxazolil)-pro pionil/-amino/-benzoesav
Az 51. példában ismertetett módon állítható elő liofilizáció termékeként a 207-209 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1640.
Elemzési eredmények a C18H16N2O4S képlet alapján: számított:
C: 60,66, H: 4,53, N: 7,86, S: 9,00%, talált:
C: 60,92, H: 4,72, N: 7,56, S: 8,84%.
57. Példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(2,4-difluor-fenil)-pro pionil/-amino/-benzoesav
Az 51. példában ismertetett módon állítható elő a 168-170 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C17H15N2O3S képlet alapján: számított:
C: 58,11, H: 4,30, F: 3,99, N: 9,13, S: 10,81%.
talált:
C: 58,27, H: 4,40, F: 3,94, N: 8,99, S: 10,85%.
58. Példa
3-//2-Merkapto-metiI-3-(3-piridil)-propionil/amino/-benzoesav-hidroklorid ml metanolban feloldunk 0,2 g, az 54. példában ismertetett módon előállítható 3-//2-merkaptometil-3-(3-piridil)-propionil/-amino/-benzoesavat, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,3 ml 35%-os etanolos sósavoldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml dietil-étert adunk, majd az így kapott keveréket lehűtjük. A kicsapódott fehér port szűréssel elkülönítve 0,15 g mennyiségben a 69-71 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1660.
Elemzési eredmények a C16H16N2O3S . HC1 . 0,5 H2O képlet alapján: számított:
C: 53,11, H: 5,01, Cl: 9,80, N: 8,86, S: 7,74%, talált:
C: 53,30, H: 5,42, Cl: 9,42, N: 8,34, S: 7,55%.
59. Példa
3-//2-Acetil-tio-metÍl-3-(4-(dimetil'amino)-fen il)-propionil/-amino/-5-metil-benzoesav-hidroklo rid
2,9 g 2-(acetil-tio-metil)-3-/4-(dimetil-amino)fenil/-propionsav, 3 ml tionil-klorid és 30 ml kloroform keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml tetrahid16
-16HU 201005 Β rofuránban. 10 ml vízben 1,5 g 3-amino-5-metilbenzoesavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pH-értékét 9,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal. Ehhez az elegyhez azután keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk az előbb említett tetrahidrofurános oldatot. Miközben a pH értékét 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal Ί£ értéken tartjuk, a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 4,5-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt vizes oldatot oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként Diaion HP-20 márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot liofilizáljuk. így 1,9 g mennyiségben a 127-128 ®C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1640.
Elemzési eredmények a C22H26N2O4S . HC1 . H2O képlet alapján: számított:
C: 58,01, H: 6,09, Cl: 7,78, N: 6,15, S: 7,04%, talált:
C: 57,98, H: 6,24, Cl: 7,51, N: 6,08, S: 6,84%.
60. Példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(4-(dimetil-amino)-fen il)-propionil/-amino/-5-metil-benzoesav-hidroklo rid ml 50%-os vizes metanolban feloldunk 1,9 g, az 59. példában ismertetett módon előállítható 3//2-acetil-tio-metil-3-(4-(dimetil-amino)-fenil)-pr opionil/-amino/-5-raetil-benzoesav-hidrokloridot, majd az így kapott oldat pH-értékét 12,0-ra beállítjuk nitrogéngáz-atmoszférában 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd a pH-értékét 4,5-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 0,5 ml 35%-os etanolos sósavoldatot adunk, majd a kapott elegyet lehűtjük és 50 ml dietil-étert adunk hozzá. A kicsapódott fehér port szűréssel elkülönítve 0,85 g mennyiségben a 119-121 °C olvadáspontú (amorf, bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1640.
Elemzési eredmények a C20H24N2O3S . HC1 . 0,5 H2O képlet alapján: számított:
C: 57,48, H: 6,27, Cl: 8,48, N: 6,70, S: 7,67%, talált:
C: 57,64, H: 6,28, Cl: 8,25, N: 6,49, S: 7,89%.
61. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-dimetil-amino)-feni
l)-propionil/-amino/-benzoesav-benzil-észter-hid roklorid (1) 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesav
100 ml vízhez hozzáadunk 13,7 g 3-amino-benzoesavat, majd a kapott keverék pH-értékét 9,5-re beállítjuk 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A keverékhez ezután jeges hűtés és keverés közben hozzáadjuk 25 g di(terc-butil)-dikarbonát 80 ml dioxánnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük és ezután 200 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes reakcióelegy pH-értékét citromsavval 5,0-ra beállítjuk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük és acetonitrilből átkristályositjuk. így 22,1 g (93%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 205 ’C olvadáspontú (bomlik) fehér tűkristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1680.
Elemzési eredmények a C12H15NO4S képlet alapján: számított:
C: 60,75, H: 6,37, N: 5,90%, talált:
C: 60,69, H: 6,49, N: 5,87%.
(2) 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesavciano-metil-észter g 3-(terc-butoxi-karbonil-amÍno)-benzoesav,
12,8 g trietil-amin, 9,4 g klór-acetonitril és 150 ml aceton elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml etilacetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 80%-os vizes acetonitril-oldatból átkristályositva 22 g (99%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 118-119 °C olvadáspontú, fehér színű, rövid tűkristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1705.
Elemzési eredmények a C14H16N2O4S képlet alapján: számított:
C: 60,86, H: 5,84, N: 10,14%, talált:
C: 60,88, H: 5,82, N: 10,11%.
(3) 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesavbenzil-észter g 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesavciano-metil-észter, 10,6 g trietil-amin, 0,1 g 4-(dimetÍl-amino)-piridin és 11,4 g benzilalkohol keverékét 55 °C hőmérsékletű fürdőben 15 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 80%-os vizes acetonitril-oldatból átkristályositva 22,0 g (93%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 151-153 °C olvadáspontú, fehér színű, rövid túkristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1710,1690.
Elemzési eredmények a C19H22NO4S képlet alapján: számított:
C: 69,49, H: 6,75, N: 4,27%,
-17HU 201005 Β talált:
C: 69,49, H: 6,46, N: 4,25%.
(4) 3-//2-aceül-tio-metil-3-(4-(dimetil-amino)fenü)-propionil/-amino/-benzoesav-benzil-észter -hidroklorid
3,0 g 2-(acetil-tio-metil)-3- = 4-(dimetil-amino)femV-propionsav, 3 ml tionil-klorid és 30 ml kloroform keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml kloroformban.
Külön lépésben 3,9 g 3-(terc-butoxi-karbonilamino)-benzoesav-benzil-észtert összekeverünk 3 ml trifluor-ecetsavval, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml kloroformban feloldjuk, majd az így kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben említett módon előállított kloroformos savklorid-oldatot. A reakcióelegyet ezt követően trietil-aminnal semlegesítjük, majd jeges hűtés közben 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztiÚáljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 0,5 ml 35%-os etanolos sósavoldatot és további 50 ml dietil-étert adunk, majd az így kapott elegyet szűrjük. A kapott port dietiléterrel mosva 1,5 g mennyiségben 73-75 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1700,1670.
Elemzési eredmények a C28H30N2O4S . HC1 képlet alapján: számított:
C: 63,81, H: 5,93, Cl: 6,73, N: 5,31, S: 6,08%, talált:
C; 63,79, H: 5,99, Cl: 7,03, N: 5,31, S: 6,06%.
62. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(3-piridil)-propionil/amino/-benzoesav-benzil-észter
4,9 g 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesav-benzil-észtert összekeverünk 5 ml trifluor-ecetsavval, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a fölös trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml kloroformban, majd hozzáadunk 3,5 g 2-(acetil-tio-metil)-3-(3-piridil)-propionsavat és 3,2 g EDC.HCl-t. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 1,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajos anyag formájában.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1710,1680.
Elemzési eredmények a C25H24N2O4S képlet alapján: számított:
C: 66,79, H: 5,61, N: 6,23, S: 7,13%, talált:
C: 66,30, H: 5,53, N: 6,15, S: 7,21%.
63. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-benzil-észter ml acetonitrilben feloldunk 2,0 g 3-/(2-acetiltio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-benzoesav-be nzil-észtert, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 15 ml 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a pH-értékét 2,5-re beállítjuk 20%os sósavoldattal jeges hűtés közben. Ezután 70 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 0,9 g mennyiségben színtelen olajos anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1710,1660.
Elemzési eredmények a C24H23NO3S. 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 70,30, H: 5,78, N: 3,42, S: 7,82%, talált:
C: 70,59, H: 5,92, N: 3,32, S: 7,92%.
64. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-etil-benzoesav ml, 1,3 g nátrium-karbonátot tartalmazó 33%os vizes tetrahidrofurán oldatban feloldunk 2,1 g 3-amino-5-etil-benzoesavat, majd az így kapott elegyhez keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,0 g 2-(acetil-tio-metil)-3-fenilpropionil-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etilacetátot csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. A maradékot metanolban feloldjuk, majd a metanolos oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és metanol elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 2,8 g mennyiségben a 175177 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
-18HU 201005 Β
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C21H23NO4S képlet alapján: számított:
C: 65,43, H: 6,01, N: 3,63, S: 8,32%, talált:
C: 65,44, H: 5,98, N: 3,68, S: 8,05%.
65. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-etil-benzoesav ml vízben 1,0 g a 64. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenilpropionil)-amino/-5-etil-benzoesavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 0,6 g pirrolidint. Az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd pH-értékét tömény sósavoldattal
1-re beállítjuk. Ezután 100 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a? extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanolban feloldjuk, majd közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és metanol elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd szárazra pároljuk. így 0,3 g mennyiségben a 159-160 ’C olvadáspontő (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1640.
Elemzési eredmények a C19H21NO3S képlet alapján: számított:
C: 66,45, H: 6,16, N: 4,08, S: 9,34%, talált:
C: 66,20, H: 6,09, N: 4,01, S: 9,45%.
66. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-izopropil-benzoesav
A 64. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 3-amino-5-izopropil-benzoesavat használva. így a 205-206 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C22H25NO4S képlet alapján: számított:
C: 66,14, H: 6,31, N: 3,51, S: 8,03%, talált:
C: 66,09, H: 6,27, N: 3,50, S: 7,99%.
67. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-izopropil-benzoesav
A 65. példában ismertetett módon állítható elő a 205-209 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C20H23NO3S képlet alapján: számított:
C: 67,20, H: 6,49, N: 3,92, S: 8,97%, talált:
C: 67,07, H: 6,48, N: 3,87, S: 8,80%.
68/1. Példa /a) eljárás/ /1/ 3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)amino/-benzoesav-etil-észter
150 ml diklór-metánban feloldunk 11,9 g 2-(acetil-tio-metil)-3-fenil-propionsavat és 8,26 g 3-amino-benzoesav-etil-észtert, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,61 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 10,54 g EDC.HCl-t. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, majd egymás után telített vizes citromsav-oldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel mosva 13 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 89-92 ’C (amorf).
IR-spektrum (KBr; cm1): 1710,1690,1660.
Elemzési eredmények a C21H23NO4S képlet alapján: számított:
C: 65,43, H: 6,01, N: 3,63, S: 8,32%, talált:
C: 65,42, H: 6,14, N: 3,55rS: 8,19%.
/2/ 3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-aminol-benzoesav
100 ml metanolban feloldunk 6,37 g 3-/(2-acetiltio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-benzoesav-eti
1-észtert, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben
49,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 2 órán át keverjük, majd ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes citromsavoldattal megsavanyítjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, Ölelve elyálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítve 4 g mennyiségben a 178-180 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1655.
Elemzési eredmények a C17H17NO3S képlet alapján: számított:
C: 64,74, H: 5,43, N: 4,44, S: 10,17%, talált:
C: 64,43, H: 5,44, N: 4,50, S: 9,91%.
68/2. Példa /b) eljárás/ /1/ 3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)19
-19HU 201005 Β amino/-benzoesav ml kloroformban 1,4 g 3-amino-benzoesavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz először 2,06 g trietil-amint, majd ezután keverés és jeges hűtés közben 2,61 g 2-(acetil-tio-metil)-3-fenil-propionil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten további 3 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 50%-os vizes etanolból átkristályositjuk. így 1,5 g mennyiségben a 172-173 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C19H19NO4S képlet alapján: számított:
C: 63,85, H: 5,36, N: 3,92, S: 8,97%, talált:
C: 63,59, H: 5,46, N: 3,91, S: 9,05%.
/2/ 3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-aininot-benzoesav
A 68/1. példa a) eljárásának/2/lépésében ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-b enzoesavból indulunk ki. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
69. Példa
4-1 (2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil) -amino /-benzoesav-etil-észter
A 68. példa a) eljárásának /1/ lépésében ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 3-amino-benzoesav-etil-észter helyett kiindulási anyagként 4-amino-benzoesav-etil-észtert használunk, továbbá a terméket először szilikagélen oszlopkromatografálásnak, majd CHP-20P márkanevű töltetet használva közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá. így a 119-121 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm’1): 1710,1680,1660.
Elemzési eredmények a C21H23NO4S képlet alapján: számított:
C: 65,43, H: 6,01, N: 3,63, S: 8,32%, talált:
C: 65,27, H: 6,01, N: 3,58, S: 8,14%.
70. Példa
4-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav
A 68. példa a) eljárásának Í2J lépésében ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a 69. példában ismertetett módon előállítható 4-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-benzoesav-etil-észtert használjuk.
így a 181-183 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1675, Ϊ660 (váll).
Elemzési eredmények a C17H17NO3S képlet alapján: számított:
C: 64,74, H: 5,43, N: 4,44, S: 10,17%, talált:
C:64,63, H: 5,36, H: 4,27, S: 10,05%.
71. Példa
4-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav
A 68. példa b) eljárásának /1/ lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 3-amino-benzoesav helyett 4-amino-benzoesavat használva. így 70%-os vizes etanolból való átkristályosítás után a 187-189 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1660.
Elemzési eredmények a C19H19NO4S képlet alapján: számított:
C: 63,85, H: 5,36, N: 3,92, S: 8,97%, talált:
C: 63,59, H: 5,35, N: 3,77, S: 9,01%.
72. Példa
3- /(2- Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-benzil-észter ml diklór-metánban feloldunk 0,3 g, a 68. példa b) eljárásának /1/ lépésében ismertetett módon előállított 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-anuno/-benzoesavat, 0,01 g 4-(dimetil-amino)piridint és 0,1 g benzilalkoholt, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,18 g EDC.HCl-t. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 éjszakán át keverjük, majd egymás után telített vizes citromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. így 0,26 g mennyiségben a 108-109 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1720,1680,1655.
Elemzési eredmények a C26H25NO4S képlet alapján: számított:
C: 69,78, H: 5,63, N: 3,13, S: 7,16%, talált:
C: 69,74, H: 5,51, N: 3,09, S: 7,06%.
73. Példa
4- /(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-benzil-észter
A 71. példában ismertetett módon előállított 4/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-ben zoesavból a 72. példában ismertetett módon a 139140 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1710,1685,1660.
Elemzési eredmények a C26H25NO4S képlet
-20HU 201005 Β alapján:
számított:
C: 69,78, H: 5,63, N: 3,13, S: 7,16%, talált:
C: 69,48, H: 5,45, N: 3,04, S: 6,99%.
74. Példa l-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-ciklohexán-karbonsav-benzil-észter
A 68. példa a) eljárásának /1/ lépésében ismertetett módon 1-amino-ciklohexán-karbonsav-benzil-észter-p-toluol-szulfonátsóból és 2-(acetil-tiometil)-3-fenil-propionsavból a 166-168 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható eló.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1710,1680,1660.
Elemzési eredmények a C26H31NO4S képlet alapján: számított:
C: 68,85, H: 6,89, N: 3,09, S: 7,07%, talált:
C: 68,63, H: 6,74, N: 2,92, S: 7,13%.
75. Példa
1-/(2- Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-ciklopentán-karbonsav-benzil-észter
A 74. példában ismertetett módon járunk el, a kapott terméket utókezelésnek, illetve diizopropiléterrel mosásnak alávetve. így a 96-100 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1705,1680,1660.
Elemzési eredmények a C25H29NO4S. 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 67,62, H: 6,70, N: 3,15, S: 7,22%, talált:
C: 67,80, H: 6,95, N: 3,31, S: 7,49%.
76. Példa
3- /(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amÍno /-ciklohexán-karbonsav-benzil-észter
A 74. példában ismertetett módon járunk el, amikor utókezelés és diizopropil-éterrel végzett mosás után a 68-71 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1715,1680,1630.
Elemzési eredmények a C26H31NO4S. 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 68,17, H: 6,93, N: 3,06, S: 7,00%, talált:
C: 68,25, H: 7,14, N: 3,33, S: 7,13%.
77. Példa
4- /(2-Acetil-tio-metil-3-fenÍl-propionil)-amino /- metity-benzoesav ml vízben 1,50 g 4-(amino-metil)-benzoesavat és 1,68 g nátrium-hidrogén-karbonátot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz intenzív keverés közben cseppenként hozzáadunk 2,86 g 2-(acetiltio-metil)-3-fenil-propionil-klorid 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályositva 1,2 g mennyiségben a 186-188 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm’1): 1680,1640,1610.
Elemzési eredmények a C2oH2iN04S. 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 63,90, H: 5,76, N: 3,73, S: 8,53%, talált:
C: 64,18, H: 5,67, N: 3,65, S: 8,17%.
7& Példa l-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-ciklohexán-karbonsav
A 68. példa a) eljárásának Í2J lépésében ismertetett módon eljárva a 193-195 ’C (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1690,1630.
Elemzési eredmények a C17H23NO3S képlet alapján: számított:
C: 63,52, H: 7,21, N: 4,36, S: 9,98%, talált:
C: 63,33, H: 7,00, N: 4,18, S: 9,91%.
79. Példa
1- /(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-ciklopentán-karbonsav
A 68. példa a) eljárásának /2/ lépésében ismertetett módon a 165-167 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1685,1625.
Elemzési eredmények a Ci6H2iNO3S képlet alapján: számított:
C: 62,51, H: 6,89, N: 4,56, S: 10,43%, talált:
C: 62,44, H: 6,79, N: 4,32, S: 10,18%.
80. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-ciklohexán-karbonsav
A 68. példa a) eljárásának IH lépésében ismertetett módon a 174-177 ’C olvadáspontö (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1690,1615.
Elemzési eredmények a C17H23NO3S képlet alapján: számított:
C: 63,52, H: 7,21, N: 4,39, S: 9,98%, talált:
C: 63,39, H: 7,25, N: 4,31, S: 9,90%.
81. Példa
2- /(2- Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav
Szobahőmérsékleten összekeverünk 7,6 g antranilsav-metil-észtert, 8,1 g 2-benzil-akrilsavat, 6,75 g HOBt-t, 10,3 g DCC-t és 150 ml dimetil-formamidot, majd az így kapott keveréket 4 órán át keverjük és ezután az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldószer eltávolítása céljából, majd a maradékhoz 150 ml etilacetátot adunk. Az így kapott elegyet ezután egymás után 5%-os sósavoldattal, vízzel, telített vizes
-21HU 201005 Β nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot ezután szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 3,4 g mennyiségben sárga olaj formájában 2-/(2-benzÜ-akriloil)-amino/-benzoesav-metil-észtert kapunk.
Ezt a terméket feloldjuk 50 ml 50%-os vizes metanolban, majd a kapott oldat pH-értékét 12,0 értéken tartjuk 40 ’C-on 30 percen át 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradék pH-értékét sósavval 2,0-ra beállítjuk. A kicsapódott fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 70%-os vizes etanolból átkristályositjuk. így 2,0 g mennyiségben színtelen tűkristályok alakjában 2-/(2-benzil-akriloil)amino/-benzoesavat kapunk. Ebből a termékből 1,7 g-ot összekeverünk 0,9 g tioecetsawal, majd az így kapott keveréket 80 ’C-on 1 órán át keverjük. Ezután a fölös tioecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 30 ml vizet adunk. Az így kapott vizes elegy pH-értékét jeges hűtés közben 8,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd a keveréket Diaion HP-20 márkanevű anyaggal töltött oszlopon kromatografálásnak vetjük alá. Az 5%-os vizes dioxánnal eluálódott frakciókat összegyűjtjük, majd liofilizáljuk. A kapott színtelen port feloldjuk 30 ml vízben, majd az így kapott vizes oldat pH-értékét hűtés közben sósavval 2,0-ra beállítjuk. A kicsapódott olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 70%-os vizes etanolból átkristályosítva 0,9 g mennyiségben a 121122 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm*1): 1660.
Elemzési eredmények a C19H19NO4S képlet alapján: számított:
C: 63,85, H: 5,36, N: 3,92, S: 8,97%, talált:
C: 63,76, H: 5,36, N: 3,90, S: 8,71%.
82. Példa
2-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-izovajsav-*benzil-észter
A 68. példa a) eljárásának /1/ lépésében ismertetett módon 2,16 g mennyiségben a 83-85 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyűlet állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm*1): 1735,1685,1635.
Elemzési eredmények a C23H27NO4S képlet alapján: számított:
C: 66,80, H: 6,58, N: 339, S; 7,75%, talált:
C: 66,75, H: 6,70, N: 3,28, S: 8,04%.
83. Példa
2-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-ammo /-izovajsav
A 82. példa szerinti terméket a 68. példa a) eljárásának Hl lépésében ismertetett módon kezeljük, majd a maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárolt maradékot sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes mganézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így a 175-176 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm*1): 1700,1640.
Elemzési eredmények a C14H19NO3S képlet alapján: számított:
C: 59,76, H: 6,81, N: 4,98, S: 11,40%, talált:
C: 59,73, H: 6,96, N: 4,81, S: 11,22%.
84. Példa
2-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-izovajsav-benzíl-észter
Nitrogéngáz-atmoszférában 5 ml metanol és 3 ml víz elegyében feloldunk 0,45 g 2-/(2-acetil-tiometil-3-fenil-propionil)-amino/-izovajsav-benzilésztert, majd az így kapott oldathoz 0,22 g trietilamint adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után telített vizes citromsav-oldattal megsavanyítjuk és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. így 035 g mennyiségben az 53-56 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm*1): 1715,1655.
Elemzési eredmények a C21H25NO3S képlet alapján: számított:
C: 67,90, H: 6,78, N: 3,77, S: 8,63%, talált:
C: 68,00, H: 7,07, N: 3,67, S: 8,45%.
85. Példa
4-/(2-Merkapto-metiI-3-fenil-propionil)-amin o-metiV-benzoesav
A 68. példa b) eljárásának /2/ lépésében ismertetett módon a 156-159 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyűlet állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm*1): 1690,1635.
Elemzési eredmények a C18H19NO3S képlet alapján: számított:
C: 65,63, H: 5,81, N: 4,25, S: 9,73%,
-22HU 201005 Β talált:
C: 65,55, H: 5,95, N: 4,27, S: 9,73%.
86. Példa
4-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino
-metity-benzoesav-benzil-észter
A 72. példában ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja acetonitrilből végzett átkristályositás után 142-143 ’C.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1705,1675,1640.
Elemzési eredmények a C27H27NO4S képlet alapján: számított:
C: 70,26, H: 5,90, N: 3,03, S: 6,95%, talált:
C: 70,25, H: 5,88, N: 3,22, S: 6,94%.
87. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesavnak glicinnel alkotott szilárd oldata
0,77 g, a 68. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)amino/-benzoesavat feloldunk 60 ml dioxánban (amelyből előzőleg a peroxidot semleges alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon való átbocsátás útján eltávolítjuk), majd az így kapott oldathoz hozzáadjuk 0,18 g glicin 30 ml vízzel készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet liofilizáljuk. így 0,95 g mennyiségben a 177-181 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1675,1655.
Elemzési eredmények a C17H17NO3S C2H5NO2 képlet alapján: számított:
C: 58,45, H: 5,68, N: 7,17, S: 8,21%, talált:
C: 58,12, H: 5,92, N: 7,10, S: 7,99%.
88. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesavnak L-fenil-alininnal alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy L-fenil-alanint használunk glicin helyett. így a 162-165 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C17H17NO3S . C9H11NO2.0,75 H2O képlet alapján: számított:
C: 63,20, H: 6,02, N: 5,67, S: 6,49%, talált:
C: 63,36, H: 5,84, N: 5,50, S: 6,35%.
89. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesavnak D-fenil-alaninnal alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy glicin helyett D-fenilalanint használunk. így a 162-165 ‘C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C17H17NO3S .
C9H11NO2.0,5 H2O képlet alapján:
számított:
C: 63,79, H: 5,97, N: 5,72, S:'6,55%, talált:
C: 63,53, H: 5,81, N: 5,54, S: 6,25%.
90. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-feniI-propionil)-amino /-benzoesav L-leucinnal alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon járunk el, glicin helyett L-leucint használva. így a 169-173 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm *): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C17H17NO3S . C6H12NO2.0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 61,24, H: 6,82, N: 6,21, S: 7,11%, talált:
C: 61,04, H: 6,68, N: 6,08, S: 6,71%.
91. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav L-lizinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon járunk el, glicin helyett L-lizint használva. így a 130-133 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm j: 1650,1600.
Elemzési eredmények a C17H17NO3S . C6H14N2O2.0,25 H20.0,26 dioxán képlet alapján: számított:
C: 59,06, H: 6,92, N: 8,61, S: 6,57%, talált:
C: 59,01, H: 7,25, N: 8,72, S: 6,80%.
92. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav L-aszparaginnal alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon járunk el, glicin helyett L-aszparagint használva. így a 168173 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületct kapjuk
IR-spektrum (KBr; cm4): 1690,1670,1650.
Elemzési eredmények a C17H17NO3S . C4H8N2O3.0,25 H20.0,25 dioxán képlet alapján: számított:
C: 55,22, H: 5,90, N: 8,78, S: 6,70%, talált. C: 55,24, H: 6,05, N: 8,57, S: 6,84%.
93. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav L-aszparaginsawal alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon járunk el, glicin helyett L-aszparaginsavat használva. így a 173-179 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C17H17NO3S . C4H7NO4.0,5 H2O képlet alapján: számított:
C: 55,13, H: 5,51, N: 6,12, S: 7,01%, talált:
C: 55,14, H: 5,58, N: 5,97, S: 6,73%.
-23HU 201005 Β
94. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil) jnino /-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldá s
A 87. példában ismertetett módon eljár ;» a 165168 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti igyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650, 605.
Elemzési eredmények a C19H19NO4S . C2H5NO2. dioxán képlet alapján: számított:
C: 57,68, H: 6,20, N: 5,38, S: 6,16%, talált:
C: 57,66, H: 6,15, N: 5,54, S: 6,32%.
95. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-metil-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon eljárva a 196198 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1685,1650,1610.
Elemzést eredmények a C20H21NO4S . C2H5NO2.0,1 H2O képlet alapján: számított:
C: 58,94, H: 5,89, N: 6,25, S: 7,15%, talált:
C: 58,69, H: 5,82, N: 6,44, S: 6,98%.
96. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-metoxi-fenil)-propi onil/-amino/-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon eljárva a 126128 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C20H21NO5S . C2H5NO2.0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 56,58, H: 5,72, N: 6,00, S: 6,87%, talált:
C: 56,63, H: 5,76, N: 6,30, S: 6,86%.
97. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-5-fenil-pentanoiI)-amino /-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon eljárva a 141143 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C21H24NO4S C2H5NO2 képlet alapján: számított:
C: 59,85, H: 6,33, N: 6,07, S: 6,95%, talált:
C: 59,58, H: 5,99, N: 6,12, S: 6,96%.
98. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-dimetil-amino-fenil )-propionil/-amino/-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon eljárva a 74— 76 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1660.
Elemzési eredmények a C21H24N2O4S .
C2H5NO2.0,75 H2O képlet alapján: számított:
C: 56,48, H: 6,29, N: 8,59, S: 6,56%, talált:
C: 56,51, H: 6,45, N: 8,58, S: 6,27%.
99. Példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(4-(dimetil-amino)-fen il)-propionil/-amino/-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon eljárva a 9396 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1680,1660.
Elemzési eredmények a C19H22N2O3S .
C2H5NO2.0,5 H2O képlet alapján: számított:
C: 57,00, H: 5,38, N: 9,50, S: 7,25%, talált:
C: 56,74, H: 6,44, N: 9,56, S: 7,24%.
100. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(3-pirídil)-propÍonil/amino/-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon eljárva a 193195 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1660.
Elemzési eredmények a C18H18N2O3S .
C2H5NO2.0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 54,85, H: 5,41, N: 9,59, S: 7,32%, talált:
C: 54,63, H: 5,53, N: 9,77, S: 7,13%.
101. példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(3-piridil)-propionil/amino/-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon eljárva a 113116 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650,
Elemzési eredmények a C16H16N2O3S . C2H5NO2.0,75 H2O képlet alapján: számított:
C: 53,39, H: 5,60, N: 10,38, S: 7,92%, talált:
C: 53,41, H: 5,61, N: 10,20, S: 7,53%.
102. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-metil-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon eljárva a 166173 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680, 1650, 1640, 1605.
Elemzési eredmények a C18H19NO3S . C2H5NO2.0,5 H2O képlet alapján: számított:
C: 58,10, H: 6,09, N: 6,77, S: 7,75%,
-24HU 201005 Β talált:
C: 57,84, H: 5,90, N: 7,14, S: 7,63%.
103. Példa
3-/(2-Acetil-tio-mctil-3-fenil-propionil)-amino /-5-etil-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon eljárva a 166169 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1690,1660,1600.
Elemzési eredmények a C21H23NO4S C2H5NO2.03 HjO képlet alapján: számított:
C: 58,83, H: 6,23, N: 5,97, S: 6,83%, talált:
C: 58,67, H: 6,10, N: 6,07, S: 6,58%.
104. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-metil-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon eljárva a 8698 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1690,1650,1600
Elemzési eredmények a C18H19NO3S . C2HJNO2. H2O. dioxán képlet alapján: számított:
talált: C: 56,48, H: 5,93, N: 6,55, S: 7,07%.
105. Példa
37(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-metil-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon eljárva a 105112 ’C olvadáspontú (amorf) vím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1690,1660,1600.
Elemzési eredmények a C18H19NO3S C2HSNO2.0,75 H2O képlet alapján: számított:
C: 5732, H: 630, N: 637, S: 7,29%, talált:
C: 5734, H: 5,90, N: 6,48, S: 6,95%.
106. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav 3-amino-benzoesawal alkotott szilárd oldata
0,16 g, a 68. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)aminoZ-benzoesavat és 0,07 g 3-amino-benzoesavat feloldunk 30 ml dioxánban (amelyből előzőleg a peroridot semleges alumínium-oxiddal töltött oszlopon való átbocsátás útján távolítjuk el), majd a kapott oldathoz 10 ml vizet adunk és az így kapott keveréket liofílizáljuk. A képződött olajos anyagot foszfor-pentoxid fölött csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1675,1650.
Elemzési eredmények a C17H17NO3S . C7H7NO2.03 dioxán képlet alapján:
számított:
C: 63,19, H: 536, N: 5,85, S: 6,69%, talált:
C: 63,10, H: 5,60, N: 5,87, S: 6,41%.
107. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav 2,6-di(0-metil)-béta-ciklodextrinnel alkotott zárvány vegyülete
A 87. példában ismertetett módon járunk el, de aminósav helyett 2,6-di(0-metil)-béta-<áklodextrint használunk, fgy a 136-142’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1715,1685,1610.
Elemzési eredmények a C17H17NO3S . C56H98O3S. H2O képlet alapján: számított:
C: 52,67, H: 7,08, N: 0,84, S: 1,93%, talált:
C: 52,41, H: 7,19, N: 0,76, S: 2,00%.
108. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-nátriumsó
A 42. példában ismertetett módon eljárva a 160165 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IRí»spekíruta(RBr; cm4) :1650,1605, / 1 ^éírifcé)Ú eredinények a CDHtóNOjSNa,. 0,25 afepján: ' számított:
C: 59,73, H: 4,86, N: 4,10, S: 938, Na: 6,72%, talált:
C:59,49, H: 4,79, N: 4,26, S: 9,29, Na: 6,76%.
109. Példa
2,2’-bisz[N-(3-karboxi-fenil)-amino-karbonil-l -(benzil)-etil]-diszulfid (diasztereomerek elegye)
100 ml 60%-os vizes etanolban feloldunk 3 g, a
68. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino/-benzo esavat, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 30 ml 0,1 n vizes jód-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk, majd vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 10%os sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumottelftett vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, amikor 2,28 g mennyiségben a 220-230 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1685,1650.
Elemzési eredmények a C34H32N2O6S2 képlet alapján: számított:
C: 64,95, H: 5,13, N: 4,46, S: 10,20%,
-25HU 201005 Β talált:
C: 65,02, H: 5,28, N: 4,28, S: 9,82%.
110. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-feniI-propionil)-amino /-benzoesav-izopentil-észter
A 61. példában ismertetett módon járunk el, majd utolsó lépésként a terméket Diaion HP-20 márkanevű anyaggal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 80%-os vizes acetonitrilből végzett átkristályositás után a cím szerinti vegyületet kapjuk 96-98 ’C olvadáspontú színtelen tűkristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr; cm*1): 1705,1695,1660.
Elemzési eredmények a C24H29NO4S képlet alapján: számított:
C: 67,42, H: 6,84, N: 3,28, S: 7,50%, talált:
C: 67,43, H: 6,78, N: 3,29, S: 7,25%.
111. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-ciklohexil-metil-észter
A110. példában ismertetett módon eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyagként.
IR-spektrum (film; cm'1): 1720,1690,1660.
Elemzési eredmények a C26H30NO4S képlet alapján: számított:
C: 69,00, H: 6,68, N: 3,09, S: 7,08%, talált:
C: 68,82, H: 6,92, N: 3,20, S: 6,95%.
112. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-feml-propionil)-amino /-benzoesav-2-piperidino-etil-észter
A110. példában ismertetett módon eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyagként.
IR-spektrum (film; cm'1): 1720,1710,1680.
Elemzési eredmények a C26H32N2O4S . 0,7 CF3COOH. 0,7 H2O képlet alapján: számított:
C: 58,66, H: 6,13, F: 7,11, N: 4,99, S: 5,72%, talált:
C: 58,36, H: 5,91, F: 7,40, N: 4,99, S: 5,89%.
113. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-/l-metil-2-piperidinil/-metil-észter (diasztereomerek elegye)
A110. példában ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1720,1690,1670.
Elemzési eredmények a C26H32N2O4S . 0,75 CF3COOH. H2O képlet alapján: számított:
C: 57,73, H: 6,12, F: 7,47, N: 4,90, S: 5,60%, talált:
C: 58,15, H: 6,20, F: 7,11, N: 4,94, S: 5,66%.
114. Példa
3-/(2- Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-2-(dimetil-amino)-etil-észter-hidrok lórid
A 61. példában ismertetett módon eljárva a 3132 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1710,1680.
Elemzési eredmények a C23H28N2O4S . HCI . 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 58,84, H: 6,33, Cl: 7,55, N: 5,97, S: 6,83%, talált:
C: 58,85, H: 6,42, Cl: 7,69, N: 5,99, S: 6,78%.
775. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-3-piridil-metil-észter-hidroklorid
A 61. példában ismertetett módon eljárva a 6972 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1710,1680.
Elemzési eredmények a C25H24N2O4S . HCI képlet alapján: számított:
C: 61,91, H: 5,20, Cl: 7,31, N: 5,78, S: 6,61%, talált:
C: 61,83, H: 5,47, Cl: 6,83, N: 5,67, S: 6,74%.
776. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propioniI)-amino /-benzoesav-ciano-metil-észter
Összekeverünk 6,9 g, a 61. példa (2) lépésében ismertetett módon előállított 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesav-ciano-metil-észtert, 1 csepp anizolt és 10 ml trifluor-ecetsavat, majd a kapott keveréket jeges hűtés közben 10 percen át és ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a fölös trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 30 ml 60%-os vizes tetrahidrofuránt adunk. Az így kapott oldathoz ezután keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 5 g 2-(acetil-tio-metil)-3fenil-propionil-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, az adagolás során a pH értékét 7,0 és
7,5 között tartva trietil-aminnal. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson lepároljuk. így 3,5 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyagként.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1730,1680,1660.
Elemzési eredmények a C20H21N2O4S képlet alapján: számított:
C: 63,62, H: 5,08, N: 7,07, S: 8,09%, talált:
C: 63,27, H: 5,28, N: 7,41, S: 8,08%.
117. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino
-26HU 201005 Β /-benzoesav-2-fenoxi-etil-észter
Összekeverünk 4 g, a 116. példában ismertetett módon előállított 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-benzoesav-ciano-metil-észtert, 3 g
2-fenoxi-etanolt, 0,1 g 4-(dimetil-amino)-piridin t és 2 g trietil-amint, majd az így kapott keveréket 60 ’C-on 15 órán át keverjük és ezután 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósavoldattal és vízzel mossuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50%-os vizes acetonitrilben, majd a kapott oldatot Diaion HP-20 márkanevű töltetet tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként víz és acetonitnl elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt vizes oldatot 100 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,5 g mennyiségben a 90-92 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1720,1690,1660.
Elemzési eredmények a C27H27NO5S képlet alapján: számított:
C: 67,90, H: 5,70, N: 2,93, S: 6,71%, talált:
C: 67,51, H: 5,61, N: 2,88, S: 6,59%.
11& Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-pivaloil-oxi-metil-észter (1) Összekeverünk 10 g 3-(terc-buto»-karbonilamino)-benzoesav-nátriumsót, 60 ml dimetil-formamidot és 63 g kálium-jodidot, majd a kapott keverékhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 6 g pivaloil-oxi-metil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetátot adunk hozzá. A kapott elegyet vízzel mossuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk. A maradékot 70%-os vizes acetonitrilből átkristáiyosítjuk, amikor 11,9 g mennyiségben 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesav-pivaloil-oxi-metíl-észtert kapunk 88-89 ’C olvadáspontú színtelen tűkristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1740,1725,1695.
Elemzési eredmények a C18H25NO6 képlet alapján: számított:
C: 61,52, H: 7,17, N: 3,99%, talált:
C: 61,78, H: 7,43, N: 4,08%.
(2) A fenti (1) lépés szerinti vegyületből 3,5 g-ot összekeverünk 3 ml trifluor-ecetsawal, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 20 ml vízben feloldjuk. Az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 2,5 g 2-(acetíl-tio-metil)-3-fenil-propionilkiorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben. Miközben a reakcióelegy pH-értékét 7,0 és 7,5 között tartjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 3,0-ra beállítjuk 20%-os sósavoldattal. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50%-os vizes acetonitrilben, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk. így 3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajos anyag formájában.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1735,1680,1660.
Elemzési eredmények a C25H29NO6S képlet alapján: számított:
C: 63,68, H: 6,20, N: 2,97, S: 6,80%, talált:
C: 6339, H: 6,48, N: 3,09, S: 6,52%.
119. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(3-piridil)-propionil/amino/-benzoesav-pivaloil-oxi-metil-észter-hidro klorid
A 118. példában ismertetett módon eljárva a 68-70 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1730,1680.
Elemzési eredmények a C24H28N2O6S . HCI képlet alapján: számított:
C: 56,63, H: 5,74, Cl: 6,96, N: 5,50, S: 6,30%, talált:
C: 56,29, H: 5,94, Cl: 6,62, N: 5,40, S: 6,11%.
120. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-dimetil-amino)-feni
l)-propionil/-amino/-benzoesav-pivaloil-oxi-metil
-észter-hidroklorid
A118. példában ismertetett módon eljárva állítható elő a cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1730,180.
Elemzési eredmények a C27H34N2O6S HCI . 0,75 H2O képlet alapján: számított:
C: 57,44, H: 6,52, Cl: 6,28, N: 4,96, S: 5,68%, talált:
C: 57,21, H: 6,72, Cl: 6,54, N: 5,13, S: 5,86%.
121. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-4-(terc-butoxi-karbonÍl-amino-metil )-benzil-észter
A 72, példában ismertetett módon eljárva a cím szerinti vegyületet állíthatjuk eló karamell színű anyag formájában.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1710 (váll), 1690,1650 (váll).
-27HU 201005 Β
Elemzési eredmények a C32H36N2O6S . 0,5 H2O képlet alapján: számított:
C: 65,62, H: 6,37, N: 4,78, S: 5,47%, talált:
C: 65,44, H: 6,29, N: 4,67, S: 5,28%.
722. Példa
3-/(2- Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-4-(amino-metil)-benzil-észter-hidro klorid ml ecetsavas 1 mólos sósavoldatban feloldunk 0,73 g, a 121. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-benzoesav-4-(terc-butoxi-karbonil-amino-me til)-benzil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lassan hozzáadjuk keverés és jeges hűtés közben 100 ml dietil-éterhez. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 0,61 g mennyiségben a 111-113 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1710,1685,1650.
Elemzési eredmények a C27H28N2O4S . HCl . 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 62,66, H: 5,75, Cl: 6,85, N: 5,41, S: 6,20%, talált:
C: 62,77, H: 5,92, Cl: 7,06, N: 5,30, S: 5,94%.
123. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-2-bróm-etil-észter
A 72. példában ismertetett módon a 85-88 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1720,1690,1660.
Elemzési eredmények a C2tH22BrNC>4S képlet alapján: számított:
C: 54,32, H: 4,78, Br: 17,21, N: 3,03, S: 6,90%, talált:
C: 54,61, H: 4,80, Br: 17,37, N: 2,95, S: 6,80%.
124. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-2-hidroxi-etil-észter ml metanolban feloldunk 0,63 g, a 123. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-acetil-tiometiI-3-fenil-propionil)-amino/-benzoesav-2-br óm-etil-észtert és 0,17 g 3-piridin-karboxamidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként kloroformot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 0,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos maradékként.
IR-spektrum (film; cm1): 1715,1685,1660.
Tömegspektrum (SIMS) (Μ + H)+: m/z 402.
725. Példa '
2- /3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-ami no/-benzoil/-l,3-dihexadekanoil-propán-l,2,3-tri ol
A 72. példában ismertetett módon a 65-67 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1740, 1725, 1690, 1660.
Elemzési eredmények a C54H85NO8S. 0,5 n-hexán képlet alapján: számított:
C: 71,96, H: 9,75, N: 1,47, S: 3,37%, talált:
C: 71,73, H: 9,84, N: 1,46, S: 3,03%.
126. Példa
3- /(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-dietil-amino-karbonil-metil-észter
0,72 g, a 68. példa b) eljárásának /1/ lépésében ismertetett módon előállított 3-/(2-acetiI-tio-metil3-fenil-propionil)-amino/-benzoesavat és 0,37 g kálium-jodidot feloldunk dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 0,2 g trietil-amint és 0,33 g2-klór-N,N-dietil-acetamidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 3 éjszakán át állni hagyjuk, majd vízzel elegyítjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként kloroformot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 0,71 g mennyiségben a 143-144 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1725,1690,1635.
Elemzési eredmények a C25H30N2O5S képlet alapján: számított:
C: 63,81, H: 6,43, N: 5,95, S: 6,81%, talált:
C: 63,85, H: 6,37, N: 6,00, S: 6,99%.
727. Példa
N-/3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-am ino/-benzoil/-glicin-benzil-észter (1) Összekeverünk 27,6 g, a 61. példa (2) lépésében ismertetett módon előállított 3-(terc-butoxikarbonil-amino)-benzoesav-ciano-metil-észtert,
33,7 g glicin-becizil-észter-p-toluolszulfonátot, 20,2 g trietil-amint 's 0,2 g 4-(dimetil-amino)-piridint, majd az így kap: tt reakcióelegyet 80 ’C-on 2 éjszakán át keverjük Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml etil-acetátta extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk 1 ; az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledeszti áljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromato; áfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és éti acetát elegyét használva. A kívánt terméket tartalr iazó frakciókat összegyűjtjük, majd
-28HU 201005 Β az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 70%-os vizes acetonitrilből átkristályosítjuk. így 7,2 g mennyiségben 171-173 °C olvadáspontú színtelen tűkristályok alakjában N-/3(terc-butoxi-karboml-amino)-benzoil/-glicin-benz il-észtert kapunk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1725,1695,1640.
Elemzési eredmények a C21H24N2O5S képlet alapján: számított:
C: 65,61, H: (29, N: 7,29%, talált:
C: 65,56, H: 6,38, N: 7,36%.
(2) A fenti (1) lépés szerinti termékből 3,8 g-ot összekeverünk ml trifluor-ecetsavval, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 2,6 g 2(acetil-tio-metil)-3-fenil-propionil-klorid kloroformmal készült oldatához. Miközben a pH értékét 7,0 és 1(5 között tartjuk trietil-aminnal, a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a kloroformot és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, töltőanyagként Diaion HP-20 márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,5 g mennyiségben a 122-123 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1730, 1680, 1650, 1640.
Elemzési eredmények a C28H28N2O5S képlet alapján: számított:
C: 66,65, H: 5,59, N: 5,55, S: 6,35%, talált:
C: 66,53, H: 5,77, N: 5,40, S: 6,60%.
128. Példa
N-/3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-am ino/-benzoil/-L-fenil-alanin-benzil-észter (diasztereomerek elegye)
A 127. példában ismertetett módon a 89-91 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1730,1680,1640.
Elemzési eredmények a C35H24N3O5S képlet alapján: számított:
C: 70,69, H: 5,76, N: 4,71, S: 5,39%, talált:
C: 71,13, H: 6,01, N: 4,38, S: 5,40%.
129. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-etil-észter
80%-os vizes acetonitrilben feloldunk 2,0 g, a 68. példa a) eljárásának /V lépésében ismertetett módon előállított 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-benzoesav-etil-észtert, majd a kapott oldathoz 0,5 g pirrolidint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a pH értékét 10%-os sósavoldattal 5,0-ra beállítjuk és az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálással tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes oldatot ezután 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szuléfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 0,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyagként.
IR-spektrum (film; cm'1): 1710,1660.
Elemzési eredmények a C19H21NO3S képlet alapján: számított:
C: 66,45, H: 6,16, N: 4,08, S: 9,34%, talált:
C: 66,37, H: 6,25, N: 4,04, S: 9,05%.
130. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-metll-észter
A129. példában ismertetett módon a cím szerinti vegyületet állíthatjuk elő olajos anyagként.
IR-spektrum (film; cm’1): 1720,1660.
Elemzési eredmények a C18H19NO3S képlet alapján: számított:
C: 65,63, H: 5,81, N: 4,25, S: 9,73%, talált:
C: 65,27, H: 5,87, N: 4,48, S: 9,57%.
131. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionÍl)-amÍno /-benzoesav-izopentil-észter
A 129. példában ismertetett módon járunk el, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyagként.
IR-spektrum (film; cm'1): 1710,1660.
Elemzési eredmények a C22H27NO3S képlet alapján: számított:
C: 68,54, H: 7,06, N: 3,63, S: 8,32%, talált:
C: 68,32, H: 6,99, N: 3,78, S: 8,53%.
132. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amin o-benzoesav-ciklohexil-metil-észter
A 129. példában ismertetett módon járunk el,
-29HU 201005 Β amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyagként.
IR-spektrum (film; cm'1): 1720,1660.
Elemzési eredmények a C24H28NO3S. 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 69,45, H: 6,92, N: 3,37, S: 7,82%, talált:
C: 69,68, H: 7,13, N: 3,33, S: 7,73%.
133. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-2-piperidino-etil-észter
A 129. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 112. példa szerinti nyers terméket használjuk kiindulási anyagként. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (film; cm'1): 1720,1670.
Elemzési eredmények a C24H30N2O3S . CF3COOH képlet alapján: számított:
C: 57,77, H: 5,78, F: 10,54, N: 5,18, S: 5,93%, talált:
C: 57,36, H: 5,80, F: 10,25, N: 5,16, S: 6,33%.
134. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-/l-metil-2-piperidinil/-metii-észter (diasztereomerek elegye)
A 129. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 113. példa szerinti nyers terméket használjuk kiindulási anyagként. így a 68-69 “C olvadáspontéi (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1715,1660.
Elemzési eredmények a C24H30N2O3S . 0,9 CF3COOH . 0,5 H2O képlet alapján: számított:
C: 57,58, H: 5,97, F: 9,53, N: 5,21, S: 5,96%, talált:
C: 57,77, H: 5,91, F: 9,50, N: 5,15, S: 6,10%.
135. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-2-(dimetil-amino)-etil-észter
A 129. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 114. példa szerinti nyers terméket használjuk kiindulási anyagként. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyagként.
IR-spektrum (film; cm'1): 1720,1670.
Elemzési eredmények a C21H26N2O3S . 0,5 CF3COOH. H2O képlet alapján: számított:
C: 57,25, H: 6,22, F: 6,17, N: 6,07, S: 6,95%, talált:
C: 56,82, H: 5,97, F: 6,10, N: 6,08, S: 7,19%.
136. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-benzoesav-3-piridil-metil-észter
A 129. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 115. példa szerinti nyers terméket használjuk kiindulási anyagként. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyag formájában.
IR-spektrum (film; cm'1): 1700,1680.
Elemzési eredmények a C23H22N4O3S . 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 67,21, H: 5,52, N: 6,82, S: 7,80%, talált:
C: 67,34, H: 5,44, N: 6,62, S: 7,84%.
137. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-2-fenoxi-etil-észter
A 129. példában ismertetett módon eljárva olajos anyag formájában a 98-100 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1720,1660.
Elemzési eredmények a C25H25NO4S. 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 68,24, H: 5,84, N: 3,18, S: 7,29%, talált:
C: 68,34, H: 5,65, N: 3,10, S: 7,05%.
138. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-feniI-propionil)-amino /-benzoesav-pivaloil-oxi-metil-észter (1) 18,5 g 2-(acetil-tio-metiI)-3-fenil-propionsavat összekeverünk 100 ml 70%-os vizes metanollal, majd az így kapott keveréket nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, miközben a pH értékét 13,0 körül tartjuk 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Ezt követően a reakcióelegy pH értékét 2,0-ra beállítjuk 20%-os sósavoldattal, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot Diaion HP-20 márkanevű anyagot tartalmazó oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 8 g mennyiségben színtelen olajos anyagként 2-(merkapto-metil)-3-fenil-propionsavat kapunk.
IR-spektrum (film; cm'1): 1700.
Elemzési eredmények a C10H12O2S képlet alapján:
számított:
C: 61,20, H: 6,16, S: 16,34%, talált:
C: 61,30, H: 6,07, S: 16,56%.
(2) A fenti (1) lépés szerinti vegyületböl 3,9 g, 3 ml tionil-klorid és 30 ml kloroform keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 30 ml kloroformban feloldjuk.
Ezzel egyidejűleg, de külön összekeverünk 7 ml trifluor-ecetsavat és 7 g, a 118. példa (1) lépésében ismertetett módon előállítható 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesav-pivaloil-oxi-metil-észtert, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A 3-amino-benzoesav-pivaloil-oxi-metil-észtert tartalmazó reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a ma-30HU 201005 Β radékot 30 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Az így kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított savklorid kloroformos oldatát keverés és jeges hűtés közben. Miután trietil-aminnal semlegesítést végez- 5 tünk, a kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és az etil-acetátot csők- 10 kentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml acetonitrilt, 10 ml ecetsavat és 5 g cinkport adunk, majd az így kapott reakicóelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezt követően a cinkport kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és a 15 maradékot 100 ml etil-acetáttal extrraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá 20 szilikagélen, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat .összegyűjtjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos 25 anyagként.
IR-spektrum (film; cm'1): 1740,1690,1660.
Elemzési eredmények a C23H27NO5S képlet alapján:
számított: 30
C: 64,31, H: 6,34, N: 3,26, S: 7,46%, talált:
C: 64,10, H: 6,61, N: 3,38, S: 7,58%.
139, Példa 35
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-4-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil )-benzil-észter ml diklór-metánban 0,61 g, a 109. példában ismertetett módon előállítható 2>2’-bisz[N-(3-kar- 40 boxi-fenil)-amino-karbonil-l-(benzil)-etil]-diszulf időt, 0,02 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 0,46 g (4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-benzilalko holt szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,41 g EDC.HCl-t adunk. Az így kapott reakcióelegyet 45 szobahőmérsékleten 3 éjszakán át keverjük, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml metanolban, majd a ka- 50 pott oldathoz 4 ml ecetsavat és 1,3 g cinkport adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml vízzel összekeverjük és a kapott vizes elegyet 55 etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként kloroformot használva. A kívánt tér- 60 méket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 0,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk karamell színű anyagként.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1715,1680. 65
Elemzési eredmények a C30H34N2O5S. 0,5 H2O képlet alapján: számított:
C: 66,28, H: 6,49, N: 5,15, S: 5,90%, talált:
C: 66,14, H: 6,37, N: 5,03, S: 5,93%.
140. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-4-(amino-metil)-benzil-észter-hidro klorid
A 122. példában ismertetett módon eljárva a 85-90 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet állíthatjuk elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1715,1650.
Elemzési eredmények a C25H20N2O3S . HCI. CF3COOH képlet alapján: számított:
C: 61,06, H: 5,88, Cl: 6,68, N: 5,28, S: 6,04%, talált:
C: 61,32, H: 5,88, Cl: 6,26, N: 5,44, S: 6,28%.
141. Példa
2- /3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-am ino/-benzoil/-l,3-dihexadekanoil-propán-l,2,3-tri ol
A 139. példában ismertetett módon a 66-68 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet állíthatjuk elő.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1740,1730,1660.
Elemzési eredmények a C52H83NO7S képlet alapján: számított:
C: 72,10, H: 9,66, N: 1,62, S: 3,70%, talált:
C: 72,16, H: 9,59, N: 1,56, S: 3,72%.
142. Példa
3- /(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-dietil-amino-karbonil-metil-észter ml dimetil-formamidban feloldunk 0,68 g, a 109. példában ismertetett módon előállítható 2,2’bisz[N-(3-kaboxi-fenÍl)-amino-karbonil-2-(benzil )-etil]-diszulfidot és 0,54 g kálium-jodidot, majd az így kapott oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 0,22 g trietil-amint és 0,49 g
2-klór-N,N-dietil-acetamidot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vízzel elegyítjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 35 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 1 csepp vizet, 2 ml ecetsavat és 0,77 g cinkport adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 30 ml vízzel elegyítjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket
-31HU 201005 Β tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd cí ckkentett nyomáson bepároljuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítve 0,47 g mennyiségben a 160-163 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1720,1680,1630.
Elemzési eredmények a C23H2&N2O4S . 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 63,79, H: 6,63, N: 6,47, S: 7,40%, talált:
C: 64,05, H: 6,59, N: 6,62, S: 7,16%.
143. Példa
N-/3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-a mino/-benzoil/-glicin
A 68. példa a) eljárásának /2/ lépésében ismertetett módon állítható eló a 80-83 ’C olvadáspontú (amorí) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1720,1650.
Elemzési eredmények a C19H20N2O4S . 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 60,54, H: 5,48, N: 7,43, S: 8,51%, talált:
C: 60,74, H: 5,41, N: 7,52, S: 8,32%.
144. Példa
N-/3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propinil)-ami no/-benzoil/-L-fenil-alanin (diasztereomerek elegye)
A 68. példa a) eljárásának /2/ lépésében ismertetett módon állítható elő a 83-85 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1720,1640.
Elemzési eredmények a C26H26N2O4S. 0,5 H2O képlet alapján: számított:
C: 66,22, H: 5,77, N: 5,94, S: 6,80%, talált:
C: 66,49, H: 5,93, N: 5,83, S: 6,91%.
145. Példa
3-/(2-Fenil-aetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-a mino/-2-metil-benzoesav
0,66 g, a 7. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino/-2-metil-benzoesavat feloldunk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd a kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk jeges hűtés közben 0,31 g fenil-acetil-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegy pH-értékét ezután 7,6re beállítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd jeges hűtés közben 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 80 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve el32 uálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 0,54 g mennyiségben a 135-137 eC olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1680,1640.
Elemzési eredmények a C26H25NO4S képlet alapján: számított:
C: 69,78, H: 5,63, N: 3,13, S: 7,16%, talált:
C: 69,56, H: 5,62, N: 3,30, S: 7,02%.
146. Példa
3-//2-(l-Naftalin-karbonil-tio-metil)-3-fenil-pr opÍonil/-amino/-2-metil-benzoesav
A145. példában ismertetett módon állítható elő a 139-150 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1680,1670,1650.
Elemzési eredmények a C29H25NO4S képlet alapján: számított:
C: 72,03, H: 5,21, N: 2,90, S: 6,63%, talált:
C: 71,65, H: 5,18, N: 2,94, S: 6,34%.
147. Példa
3-//2-(2-Furán-karbonil-tio-metil)-3-fenil-prop ionil/-amino/-2-inetil-benzoesav
A145. példában ismertetett módon állítható elő a 113-116 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1680,1650,1640.
Elemzési eredmények a C23H21NO5S képlet alapján: számított:
C: 65,23, H: 5,00, N: 3,31, S: 7,57%, talált:
C: 64,99, H: 4,93, N: 3,44, S: 7,78%.
148. Példa
3-/(2-Dekanoil-tio-metil-2-fenil-propionil)-am ino/-2-metil-benzoesav
A145. példában ismertetett módon állítható elő a 105-111 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1690,1740.
Elemzési eredmények a C28H37NO4S képlet alapján: számított:
C: 69,53, H: 7,71, N: 2,90, S: 6,63%, talált:
C: 69,54, H: 7,63, N: 2,99, S: 6,64%.
149. Példa
3-/(2-Fenoxi-acetil-tio-metil-3-fenil-propanoil )-amino/-2-metil-benzoesav
A145. példában ismertetett módon állítható elő a 130-132 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1580,1645.
Elemzési eredmények a C26H25NO5S képlet alapján:
-32HU 201005 Β számított:
C: 6737,5,44, N: 3,02, S: 6,92%, taíált:
C ¢730, K 5^8, N: 3.Π, S: 7,03%.
150. Példa
3-//3-(2-Tienil-acetil-üo-n»etil)-3-fenil-propion
U/-aiatQ(W*2?metU-benzoesav
A145. példába· ismertetett módos állítható elő a 134-137 ’C olvadáspoatú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr, cm4): 1685,1645.
Elemzési eredmények a C24H23NO4S2 képlet alapján: számított:
C: 6335, H: 5,11, N: 3,09, S: 14,14%, talált;
C: 63,63, H: 4,93, N: 3,17, S: 13,94%.
757. Példa
3-//2-(3-Piridin-karbonil-tio-metil)-3-fenil-pro pionil/-amino/-2-metil-benzoesav
A145. példában ismertetett módon állítható elő a 80-86 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1660,1650.
Elemzési eredmények a C24H22N2O4S . 0,75 H20.0,25 dioxán képlet alapján:
számított:
C: 63,88, H: 5,47, N: 5,96, S: 6,82%.
talált:
C: 63,94, H: 5,24, N: 6,07, S: 6,58%.
752. Példa
3-/2-(Butiril-tio-metil-3-tio-metil-3-fenil-propi onil)-amino/-2-metil-benzoesav
A145. példában ismertetett módon állítható elő a 136-141 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1685,1655,1650.
Elemzési eredmények a C22H25NO4S képlet alapján: számított:
C: 66,14, H: 6,31, N: 331, S: 8,03%, talált:
C: 66,15, H: 6,23, N: 3,64, S: 7,76%.
153. Példa
3-/(l-Izobutiril-tio-metil-3-fenil-propionil)-am ino/-2-metil-benzoesav
A145. példában ismertetett módon állítható elő a 178-183 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C22H25NO4S képlet alapján: számított:
C: 66,14, H: 6,31, N: 3,51, S: 8,03%, talált:
C: 66,22, H: 6,19, N: 3,61, S: 7,86%.
154. Példa
3-/(2-Valeril-tio-metil-3-fenil-propionil)-amin o/-2-metil-benzoesav
A 145. példában ismertetett módon állítható elő a 113-114 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1690,1645.
Elemzési eredmények a C23H27NO4S képlet alapján: számított:
C: 66,80, H: 6,58, N: 339, S: 7,75%, talált:
C: 66,90, H: 6,45, N: 332, S: 7,98%.
755. Példa
3-/(2-Izovaleril-tio-metiI-3-fenil-propionil)-am ino/-2-metil-benzoesav
A145. példában ismertetett módon állítható elő a 118-120 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1690,1650.
Elemzési eredmények a C23H27NO4S képlet alapján: számított:
C: 66,80, H: 6,58, N: 3,39, S: 7,75%, talált:
C: 66,80, H: 6,53, N: 330, S: 7,74%.
156. Példa
3-//2-(2-Tíofén-karbonil-tio-metil)-3-fenil-pro pionil/-amino/-2-metil-benzoesav
A145. példában ismertetett módon állítható elő a 164-167 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1690,1650,1630.
Elemzési eredmények a C23H21NO4SO2 képlet alapján: számított:
C: 62,85, H: 4,82, N: 3,19, S: 14,59%, talált:
C: 62,93, H: 4,88, N: 3,25, S: 14,45%.
157. Példa
3-/(2-Pivaloil-tio-metil-3-fenil-propionil)-ami no/-2-metil-benzoesav
A145. példában ismertetett módon állítható elő a 117-120 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C25H23NO4S képlet alapján: számított:
C: 66,80, H: 6,58, N: 3,39, S: 7,75%, talált:
C: 66,91, H: 6,56, N: 3,48, S: 7,95%.
158. Példa
3-/(2-Benzoil-tio-metil-3-fenil-propionil)-ami no/-2-metil-benzoesav
A 3. példában ismertetett módon állítható elő a 204-205 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm4): 1685,1665,1650.
Elemzési eredmények a C25H23NO4S kép ;t alapján: számított:
C: 69,26, H: 5,35, N: 3,23, S: 7,40%, talált:
C: 69,05, H: 5,20, N: 3,08, S: 7,40%.
-33HU 201005 Β
159. Példa
3-/(2-Dimetil-amino-karbonil-tio-metil-3-fenil
-propionil)-amino/-2-metil-benzoesav ml piridinben feloldunk 0,66 g, a 7. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino/-2-metil-benzoesavat, majd az így kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 0,26 g dimetil-amino-karbonilkloridot. Az így kapott reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 2 órán át, majd szobahőmérsékleten ugyancsak 2 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes citromsav-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárttjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve éluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kivált terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, amikor 0,23 g mennyiségben a 84-87 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1710,1690,1650.
Elemzési eredmények a C21H24N2Ó4S képlet alapján: számított:
C: 62,98, H: 6,04, N:6,99, S: 8,01%, talált:
C: 62,91, H: 6,15, N: 1$5, S: 7,79%.
160. Példa <
3-/(2-Dimetil-amino- kar bonil-tio-mctil-3- fenil -propionil)-amino/-2-metil-benzocsav és N,N-dimetil-karbaminsav alkotta vegyes anhidrid
A159. példában a közepes nyomású oszlopkromatografálással végzett terméktisztítás során a 159. példa szerinti terméket tartalmazó frakcióktól eltérő frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, amikor 0,23 g mennyiségben a 84-87 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektann (KBr; cm'1): 1710,1690,1650.
EJcmaés eredmények a C21H34N2O4S képlet alapján: száinítntt:
C: 62,98, H: 604, N: 6,99, S: 8,01%, C: 62,91, H: 6,15, N: 7,05, S: 7,79%.
tót-pélán
3-/£2-Dimetil-amiix>-karbonil-tio-metÍl-3-fenil -peopionil)-amiaQ/-2-metil-benzoesav és N,N-dimetii-karbaminsav alkotta vegyes anhidrid 34
A159. példában a közepes nyomású oszlopkromatografálással végzett terméktisztítás során a 159. példa szerinti terméket tartalmazó frakcióktól eltérő frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk. így 0,38 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyag formájában.
IR-spektrum (film; cm'1): 1760,1,720,1655.
Elemzési eredmények a C24H29N3O3S képlet alapján; számított:
C: 61,1?, H: 6,20, N: 8,91, S: 4,80%, talált:
C: 61,01, H: 6,26, N: 8,75, S: 6,79%.
Ϊ61. Példa
3-/(2-Propionil-tio-metil-3-fenil-propionil)-am ino/-2-metil-benzoesav
A159. példában ismertetett módon állítható elő a 163-165 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1650.
Elemzési eredmények a C21H23NO4S képlet alapján: számított:
C: 65,43, H: 6,01, N: 3,63, S: 8,32%, talált:
C: 65,35, H: 5,85, N: 3,78, S: 8,43%.
JÓ2. ASM*
3-/(2-Cikk)hexán-karboml-tio-metil-3-fenil-pr öpioml)-amino/-2-metil-benzoesav
A159. példában ismertetett módon állítható elő a 117-120 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1685,1645.
Elemzési eredmények a C25H29NO4S képlet alapján: számított:
C: 68,31, H: 6,65, N: 3,19, S: 7,29%, talált:
C: 68,07, H: 6,45, N: 3,35, S: 7,34%.
163. Példa
3-/(2-l2obuto»-karbonil-tio-metil-3-fenil-prop ionil)-amino/-2-metil-benzoesav
Telített vizes nátrinm-hidrogén-karbonát-oldat és tetrahidrofurán elegyéből 1 ml-ben feloldunk 0JÍ6 g, a 7. példában ismertetett módon előállítható
3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propioniI)-amino/-2 -metü-bcnzoesavat, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzáadjuk 033 g klór-hangyasav-izobutü-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben. 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltet-34HU 201005 Β ként CHP-20P márkanevű anyagot és eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítve 0,31 g mennyiségben a 165-167 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr, cm'1): 1700,1650.
Elemzési eredmények a C23H27NO5S képlet alapján: számított:
C: 6431, H: 6,34, N: 3,26, S: 7,46%, talált:
C: 64,43, H: 6,27, N: 3,48, S: 1(36%.
164. Példa
3-/(2-Izobutoxi-karbonil-tio-metil-3-fenil-prop ionil)-amino/-2-metil-benzoesav és szénsav-monoizobutíl-észter vegyes anhidridje
A163. példában a tennék közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztítása során a 163. példa szerinti terméket tartalmazó frakcióktól eltérő frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 0,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyagként.
IR-spektrum (film; cm'1): 1800,1740,1710,1650.
Elemzési eredmények a C28H3SNO7S képlet alapján: számított:
C: 6330, H: 6,66, N: 2,64, S: 6,05%, talált:
C: C: 63,75, H: 6,44, N: 2,61, S: 5,90%.
165. Példa
3-//2-/N-(Terc-Butoxi-karbonil)-glicil-tio-metil /-3-fenil-propionil/-amino/-benzoesav ml acetonitrilben feloldunk 03 g* a 68. példa
a) eljárásának HJ lépésében ismertetett módon előállítható 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)amino/-benzoesavat és 031 g N-(terc-buto»-karbonil)-glicin-N-hidroxi-szukdnimid-észtert, majd az így kapott oldathoz 03 ml trietil-amint adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os vizes citromsav-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és ezután az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így034 g mennyiségben a 76-80 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690.
Elemzési eredmények a C24H28N2O6S. 0,5 H2O képlet alapján: számított:
C: 59,86, H: 6,07, N: 5,82, S: 6,66%, talált:
C: 60,21, H: 631, N: 5,75, S: 6,16%.
166. Példa
3-/(2-Glicil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/
-benzoesav ml trifluor-ecetsavban feloldunk 0,43 g 165. példa szerinti terméket, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a keverék pH-értékét 4,0-ra beállítjuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz dioxánt adunk, majd az így kapott oldatot liofilizáljuk. így 0,22 g mennyiségben a 91-96 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm’1): 1690,1660.
Elemzési eredmények a C19H20N2O4S. 0,5 H2O . 0,5 dioxán képlet alapján: számított:
C: 59,28, H: 5,92, N: 6,58, S: 7,54%, talált:
C: 59,52, H: 5,78, N: 6,74, S: 7,12%.
167. Példa
3-//2-(N-Ciklohexán-karbonil-D-alanil-tio-met il-3-fenil-propionil)-amino/-2-metil-benzoesav (diasztereomerek elegye) ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,3 g N-(ciklohexán-karbonil)-D-alanint, majd a kapott oldathoz keverés, továbbá jég és etanol elegyével végzett hűtés közben 0,3 g karbonil-diimidazolt adunk. Az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,5 g, a 7. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionÍl)-amino/-2-metil-be nzoesavat. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 30 ml vizet adunk. A kapott vizes elegy pH-értékét telített vizes citromsav-oldattal 3-ra beállítjuk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 0,49 g mennyiségben a 175-180 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1685,1650.
Elemzési eredmények a C28H34N2O5S képlet alapján: számított:
C: 65,86, H: 6,71, N: 5,49, S: 6,28%, talált:
C: 6537, H: 6,75,. N: 5,51, S: 6,01%.
168. Példa
-35HU 201005 Β
4- /(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-klór-benzoesav
A 27. példában ismertetett módon állítható elő a 145-148 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm* ): 1690,1660.
Elemzési eredmények a C19H18CINO4S képlet alapján: számított:
C: 58,24, H: 4,63, Cl: 9,05, N: 3,57, S: 8,18%, talált:
C: 58,50, H: 4,77, Cl: 8,86, N: 3,59, S: 8,20%.
169. Példa
5- /(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-hidroxi-benzoesav
A 27. példában ismertetett módon állítható elő a 185-188 ’C olvadáspontú (amorf) dm szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1670,1655.
Elemzési eredmények a C19H19NO5S képlet alapján: számított:
C: 61,11, H: 5,13, N: 3,75, S: 8,59%, talált:
C: 61,07, H: 5,16, N: 3,75, S: 8,66%.
170. Példa
3- /(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2,5-dimetil-benzoesav
A 64. példában ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja vizes metanolból való átkristályosítás után 182-186 ’C.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1650.
Elemzési eredmények a C21H23NO4S képlet alapján: számított:
C: 65,43, H: 6,01, N: 3,63, S: 8,32%, talált:
C: 65,22, H: 5,85, N: 3,57, S: 838%.
171. Példa
4- /(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-hidroxi-benzoesav
A 27. példában ismertetett módon állítható elő a 141-142 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr, cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C19H19NO5S képlet alapján: számított:
C: 61,11, H: 5,13, N: 3,75, S: 8,59%, talált:
C: 61,00, H: 5,07, N: 3,73, S: 8,34%.
172. Példa
3-/(2-AcetiI-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-naftalin-karbonsav
A 27. példában ismertetett módon állítható elő a 138-141 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr, cm1): 1680,1670.
Elemzési eredmények a C23H21NO4S képlet alapján:
számított:
C: 67,79, H: 5,19, N: 3,44, S: 7,87%, talált:
C:'67,80, H: 5,24, N: 334, S: 7,72%.
173. Példa
3-/(2-Acetil-tío-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-trifluor-metil)-benzoesav
A 64. példában ismertetett módon állítható elő a 62-67 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1700,1660.
Elemzési eredmények a C20H18F3NO4S képlet alapján: számított:
C: 56,47, H: 4,26, F: 13,40, N: 3,29, S: 7,54%, talált:
C: 56,25, H: 4,21, F: 13,27, N: 3,22, S: 7,99%.
174. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-4-metil-pentanoil)-amin o/-benzoesav
A 27. példában ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 70%-os vizes acetonitrilből végzett átkristályosítás után 184-186 ’C (színtelen tűkristályok).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1660.
Elemzési eredmények a C16H21NO4S képlet alapján: számított:
C: 59,42, H: 6,55, N: 4,33, S: 9,91%, talált:
C: 59,52, H: 6,43, N: 434, S: 9,66%.
175. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-4-pentanoil)-amino/-2metil-benzoesav
A 27. példában ismertetett módon állítható elő a 154-156 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1650.
Elemzési eredmények a C17H23NO4S képlet alapján: számított:
C: 60,51, H: 6,87, N: 4,15, S: 9,50%, talált:
C: 60,72, H: 6,85, N: 4,16, S: 9,70%.
176. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metÍl-4-metil-pentanoil)-amin o/-5-metil-benzoesav
A 27. példában ismertetett módon eljárva a cím szeritni vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 80%-os vizes acetonitrilből végzett átkristályosítás után 185-187 ’C (színtelen rövid túkristályok).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1700,1680,1650.
177. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2,6-dimetil-benzoesav
A 64. példában ismertetett módon állítható elő a 187-189 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1630.
Elemzési eredmények a C21H24NO4S képlet
-36HU 201005 Β alapján:
számított:
C: 65,43, H: 6,01, N: 3,63, S: 8,32%, talált:
C: 65,31, H: 5,92, N: 3,62, S: 8,16%.
178. Példa
3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-metil-fenil)-propion il/-amino/-2-metil-benzoesav
A 27. példában ismertetett módon eljárva a cím szerinti vegyület állítható elő, amelynek olvadáspontja 90%-os vizes acetonitrilből végzett átkristályosítás után 206-208 ’C (színtelen rövid tűkristályok).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C21H23NO4S képlet alapján: számított:
C: 65,43, H: 6,01, N: 3,63, S: 8,31%, talált:
C: 65,58, H: 5,91, N: 3,53, S: 8,40%.
179. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-4-(l-pirrolidinil-metil)-benzoesav (1) 100 ml diklór-metánban feloldunk 10 g 4(bróm-metil)-3-nitro-benzoesavat, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 8 g pirrolidint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml tömény sósavoldatban, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben 10 ml vizet, ezután pedig
5,4 g ónt adunk. Az ekkor kapott keveréket jeges hűtés közben 1,5 órán át keverjük, majd 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 7,2 g mennyiségben 3-amino-4-(lpirrolidinil-metil)-benzoesavat kapunk.
(2) A fenti (1) lépés szerinti vegyületből 2,8 g-ot feloldunk 25 ml, 1,1 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 60%-os vizes tetrahidrofurán-oldatban, majd az így kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 2,1 g 2-(acetil-tio-metil)-3-fenil-propionilklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés és jeges hűtés közben. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig feloldjuk víz és acetonitril elegyében. Az így kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, eluálószerként pedig víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 0,25 g mennyiségben a 95-98 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690.
Elemzési eredmények a C24H2&N2O4S . 0,75 H2O képlet alapján: számított:
C: 63,48, H: 6,55, N: 6,17, S: 7,06%, talált:
C: 63,58, H: 6,33, N: 6,21, S: 7,08%.
180. Példa
4- /(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-klór-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon állíthatjuk elő a 65-70 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690.
Elemzési eredmények a C17H16CINO3S . 0,4 H2O . 0,4 dioxán képlet alapján: számított:
C: 56,95, H: 5,14, Cl: 9,04, N: 3,57, S: 8,17%, talált:
C: 57,10, H: 4,84, Cl: 9,10, N: 3,81, S: 7,92%.
181. Példa
5- /(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-hidroxi-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon állíthatjuk elő a 206-209 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1650,1620.
Elemzési eredmények a C17H17NO4S képlet alapján: számított:
C: 61,62, H: 5,17, N: 4,23, S: 9,68%, talált:
C: 61,69, H: 5,25, N: 4,17, S: 9,67%.
182. Példa
3- /(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2,5-dimetil-benoesav
A 65. példában ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja vizes acetonitrilből végzett átkristályosítás után 180182’C.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1650.
Elemzési eredmények a C19H21NO3S képlet alapján: számított:
C: 66,45, H: 6,16, N: 4,08,S: 9,34%, talált:
C: 66,52, H: 6,08, N: 4,06, S: 9,21%.
183. Példa
4- /(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-hidroxi-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon állíthatjuk elő a 166-170 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1650.
Elemzési eredmények a C17H17NO4S képlet alapján: számított:
C: 61,62, H: 5,17, N: 4,23, S: 9,68%, talált:
C: 61,70, H: 5,14, N: 4,08, S: 9,32%.
-37HU 201005 Β
184. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-naftalin-karbonsav
A 2. példában ismertetett módon állíthatjuk elő a 180-182 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1660,1650.
Elemzési eredmények a C21H19NO3S képlet alapján: számított:
C: 69,02, H: 5,24, N: 3,83, S: 8,77%, talált:
C: 68,95, H: 5,20, N: 3,82, S: 8,68%.
185. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-(trifluor-metil)-benzoesav
A 65. példában ismertetett módon állíthatjuk elő a 71-74 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1700,1660.
Elemzési eredmények a CisHiöFjNOjS képlet alapján: számított:
C: 56,39, H: 4,21, F: 14,87, N: 3,65, S: 8,36%, talált:
C: 56,16, H: 4,18, F: 15,03, N: 3,68, S: 8,86%.
186. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-4-metil-pentanoil)-ami no/-benzoesav
A 2. példában ismertetett módon állíthatjuk elő a 200 ’C-nál magasabb olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1700,1680,1650.
Elemzési eredmények a C14H19NO3S képlet alapján: számított:
C: 59,76, H: 6,81, N: 4,98, S: 11,40%, talált:
C: 60,04, H: 6,67, N: 5,03, S: 11,16%.
187. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-4-metil-pentanoil)-ami noA2-metil-benzoesav
Öszekeverünk 3 g, a 175. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-acetil-tio-metil-4-metilpentanoil)-amino/-2-metil-benzoesavat, 30 ml 70%-os vizes metanolt és 2,2 g pirrolidint, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegy pHértékét 10%-os sósavoldattal 3,0-ra beállítjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd feloldjuk 50%-os vizes acetonitrilben. A kapott oldatot Diaion HP-20 márkanevű anyaggal töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 2 g mennyiségben 166168 ’C olvadáspontú színtelen tűkristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1690,1660.
Elemzési eredmények a C15H21NO3S képlet alapján: számított:
C: 60,99, H: 7,17, N: 4,74, S: 10,85%.
talált:
C: 60,80, H: 7,17, N: 4,73, S: 10,91%.
188. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-4-metil-pentanoil)-ami no/-5-metiI-benzoesav
A187. példában ismertetett módon állítjuk elő a 193-195 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1650.
Elemzési eredmények a C15H21NO3S képlet alapján: számított:
C: 60,99, H: 7,17, N: 4,74, S: 10,85%, talált:
C: 61,16, H: 7,15, N: 4,81, S: 10,72%.
189. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-4-metil-pentanoil)-ami no/-5-metil-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata
A 87. példában ismertetett módon állítható elő a 187-189 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1710 (gyenge), 1680, 1650.
Elemzési eredmények a C15H21NO3S . C2H5NO2.0,75 H2O képlet alapján: számított:
C: 53,18, H: 7,22, N: 1(30, S: 8,35%, talált:
C: 53,65, H: 6,98, N: 7,67, S: 7,92%.
190. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2,6-dimetil-benzoesav
A 65. példában ismertetett módon állítható elő a 180-181 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1640.
Elemzési eredmények a C19H21NO3S képlet alapján: számított:
C: 66,45, H: 6,16, N: 4,08, S: 9,34%, talált:
C: 66,47, H: 5,89, N: 4,20, S: 9,07%.
191. Példa
3-//2-Merkapto-metil-3-(4-metil-fenil)-propio nity-amino/-2-metil-benzoesav
A 187. példában ismertetett módon állíthatjuk elő a 194-196 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1650.
Elemzési eredmények a C19H21NO3S képlet alapján: számított:
C: 66,45, H: 6,16, N: 4,08, S: 9,34%, talált:
C: 66,42, H: 6,19, N: 4,15, S: 9,22%.
-38HU 201005 Β
192. Példa
2,2’-bisz-[N-(2-/l-pirrolidinil-metil)-5-karboxifenil)-amino-karbonil-2/-(benzil)-etíl]-diszulfid (diasztereomerek elegye) ml 1 n vizes nátrium-hidrorid-oldatban feloldunk 0,2 g a 179. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)amino/-4-(l-pírrolidinil-metil)-benzoesavat, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően 10%-os sósavoldattal semlegesítést végzünk, majd a semlegesített reakcióelegyet közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként víz és acetonitril elegyét, illetve töltetként CHP-20P márkanevű anyagot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd szárazra pároljuk, így 0,1 g mennyiségben a 115-116 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1660.
Elemzési eredmények a C44H50N4O6S2 . 0,75 H2O képlet alapján: számított:
C: 65,36, H: 6,42, N: 6,93, S: 7,93%, talált:
C: 65,08, H: 6,46, N: 6,76, S: 8,13%.
193. Példa
2,3’-bisz(N-/2-dimetil-aniino-5-karboxi-fenil/amino-karbonil-2-(benzil)-etil]-diszulfid (diasztereomerek elegye)
A 192. példában ismertetett módon állíthatjuk elő a 115-118 ’C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1600.
Elemzési eredmények a C40H46N4O6S2 képlet alapján: számított:
C: 63,89, H: 6,30, N: 7,45, S: 8,53%, talált:
C: 63,86, H: 6,43, N: 7,49, S: 8,28%.
194. Példa
3-/(3-Merkapto-2-benzil-butanoÍl)-amino/-ben zoesav (diasztereomerek elegye) (1) 300 ml metanolban feloldunk 60 g 2-acetil-3fenil-propionsav-metil-észtert, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben kis adagokban 2,9 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges hűtés közben 2 órán át keverjük, majd pH-értékét 10%-os sósavoldattal 1-re beállítjuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot híg vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 60,4 g mennyiségben 2-(1hidroxi-etil)-3-fenil-propionsav-metil-észtert kapunk.
IR-spektrum (film; cm'1): 3400 (széles), 1730.
(2) A fenti (1) lépés szerinti vegyületből 60 g-ot feloldunk 240 nü dioxánban, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 62 ml 6 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kever76 jük, majd a pH-értékét 1-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezután a dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 54,3 g mennyiségben 2-(lhidroxi-etil)-3-feml-propionsavat kapunk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1700.
(3) 25 ml diklór-metánban a fenti (2) lépés szerinti vegyületből 5 g-ot és 4,3 g 3-amino-benzoesavetil-észtert szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz
4,9 g EDC.HCl-t adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk és a hígítást egymás után 10%-os sósavoldattal, híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot 25 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 3,5 g trietil-amint, majd cseppenként keverés és jeges hűtés közben 3,9 g metán-szulfonil-kloridot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, ezután pedig a hígítást egymás után 10%-os sósavoldattal, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 100 ml etanolban feloldjuk. A kapott oldathoz 3,2 g kálium-tio-acetátot adunk, és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. Ezt követően az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósavoldattal, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az etilacetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 1,4 g mennyiségben 3-/(3acetil-tio-2-benzil-butanoil)-amino/-benzoesav-et ϋ-észtert kapunk.
IR-spektrum (film; cm'1): 1720,1690,1660.
(4) 9 ml dioxánban feloldunk a fenti (3) lépés szerinti vegyületből 0,9 g-ot, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben 7,3 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott elegyet ezután nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd pH-értékét 10%-os sósavoldattal 1-re beállítjuk, a maradékot pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztí39
-39HU 201005 Β tásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkenevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 0,4 g mennyiségben a 192196 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm1): 1690,1650,1590.
Elemzési eredmények a C18H19NO3S képlet alapján: számított:
C: 65,63, H: 5,81, N: 4,25, S: 9,73%, talált:
C: 65,42, H: 5,75, N: 4,30, S: 9,68%.
195. Példa
3-/(3-Acetil-tio-2-benzil-butanoil)-amino/-ben zoesav (diasztereomerek elegye) ml diklór-metában szuszpendálunk 1,7 g 194. példa szerinti terméket, majd a szuszpenzióhoz keverés és jeges hűtés közben 0,52 g trietil-amint adunk. Az így kapott keverékhez ezután cseppenként egyidejűleg 0,51 g acetil-kloridot és 0,52 g trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután diklórmetánnal hígítást végzünk, majd a hígítást 10%-os sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 0,6 g mennyiségben a 180-182 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C20H21NO4S képlet alapján: számított:
C: 64,67, H: 5,70, N: 3,77, S: 8,63%, talált:
C: 64,37, H: 5,68, N: 3,80, S: 8,75%.
196. Példa
3-/(2-(Fenil-acetil-tio-metil)-3-fenil-propionil)
-amino/-5-metil-benzoesav
A cím szerinti vegyűlet a 145. példában ismertetett módon állítható elő.
Op.: 178-181 °C (amorf).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1685,1650.
Elemzési eredmények a C26H25NO4S képlet alapján: számított:
C: 67,98, H: 5,63, N: 3,13, S: 7,16%, talált:
C: 69,95, H: 5,59, N: 3,11, S: 7,32%.
197. Példa
3-/(2-(2-Fenil-karbonil-tio-metil)-3-fenil-propi onil)-amino/-5-metil-benzoesav
A cím szerinti vegyűlet a 145. példában ismertetett módon állítható elő.
Op.: 145-157 °C (amorf).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1650.
Elemzési eredmények a C23H2INO5S képlet alapján:
számított:
C: 65,23, H: 5,00, N: 3,31, S: 7,57%, talált:
C: 65,28, H: 4,89, N: 3,28, S: 7,64%.
198. Példa
3-/(2-(Propionil-tio-metil)-3-fenil-propionil)amino/-5-metil-benzoesav
A cím szerinti vegyűlet a 145. példában ismertetett módhoz hasonló módon állítható elő.
Op.: 151-153 °C (amorf).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1660.
Elemzési eredmények a C21H23NO4S képlet alapján:
számított:
C: 65,43, H: 6,01, N: 3,63, S: 8,32%, talált:
C: 65,46, H: 5,92, N: 3,55, S: 8,45%.
199. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metiI-3-(4-hidroxi-fenil)-propi onil)-amino/-benzoesav
A cím szerinti vegyűlet a 27. példában ismertetett módhoz hasonló módon állítható elő.
Op.: 82-84 °C (amorf).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1660.
Elemzési eredmények a C19H19NO5S . 0,5 H2O képlet alapján:
számított:
C: 60,38, H: 5,20, N: 3,71, S: 8,48%, talált:
C: 60,54, H: 5,16, N: 3,52, S: 8,38%.
200. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propio nil)-amino/-benzoesav
A cím szerinti vegyűlet a 187. példában ismertetett módhoz hasonlóan állítható elő.
Op.: 158-159 °C.
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C18H19NO3S képlet alapján:
számított:
C: 65,53, H: 5,81, N: 4,25, S: 9,73%, talált:
C: 65,81, H: 5,75, N: 4,19, S: 9,69%.
201. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-(2-metil-fenil)-propio ml)-amino/-metil/-benzoesav
A cím szerinti vegyűlet a 187. példában ismertetett módhoz hasonoló módon állítható elő.
Op.: 139-140 °C (amorf).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C19H21NO3S képlet alapján:
számított:
C: 66,45, H: 6,16, N: 4,08, S: 9,34%, talált:
C: 66,41, H: 6,19, N: 4,03, S: 9,13%.
-40HU 201005 Β
202. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-(3-metil-fenil)-propio nil)-amino/-5-metil-benzoesav
A cím szerinti vegyület a 187. példában ismertetett módhoz hasonló módon állítható elő.
Op.: 159-160 ‘C (amorf).
IR-spektrum (KBr; cm' ): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C19H21NO3S képlet alapján: számított:
C: 66,45, H: 6,16, N: 4,08, S: 9,34%, talált:
C: 66,40, H: 6,22, N: 4,04, S: 9,26%.
203. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-(4-hidroxi-fenil)-prop ionil)-amino/-benzoesav
A cím szerinti vegyület a 187. példában ismertetett módhoz hasonló módon állítható elő.
Op.: 94-96 ’C (amorf).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C17H17NO4S képlet alapján: számított:
C: 61,62, H: 5,17, N: 4,23, S: 9,68%, talált:
C: 61,27, H: 5,28, N: 4,06, S: 9,42%.
204. Példa
3-/(2-Merkapto-metil-3-(4-hidroxi-fenil)-prop ionil)-amino/-5-metil-benzoesav
A cím szerinti vegyület a 187. példában ismertetett módhoz hasonló módon állítható elő.
Op.: 91-93 ’C (amorf).
IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650.
Elemzési eredmények a C18H19NO4S. 0,25 H2O képlet alapján: számított:
C: 61,78, H: 5,62, N: 4,00, S: 9,16%, talált:
C: 61,81, H: 5,70, N: 3,76, S: 8,78%.
205. Példa
3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-metil-benzoesav
1,1 g 2-benzil-akrilsav 10 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 2,5 g tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. A kloroform és a fölös tionil-klorid elpárologtatása után a maradékot 10 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk 1,0 g 3-amino-5-metil-benzoesav és 1,2 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyével készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vizes acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,1 g mennyiségben 216-218 ’C olvadáspontú 3-/(2-benzil-akriloil)-amino/-5-metil-benzoesavat kapunk.
Az utóbbi vegyületból 0,2 g és 0,1 ml tioecetsav keverékét 80 ’C-on 2 órán át keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk. Az gy kapott oldatot 10%-os vi80 zes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot CHP-20P márkanevű anyagot tartalmazó tölteten oszlopkromatógráfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. így 0,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
206. Példa
3-/(2-Benzil-3-merkapto-butanoil)-amino/-ben zoesav
5,0 g 2-benzil-3-hidroxi-vajsav, 4,3 g 3-aminobenzoesav-etil-észter és 4,9 g EDC-HC125 ml diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, és ezután egymás után 10%-os vizes sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Szárítás és bepárlás után a kapott maradékot,
3,5 g trietil-aminnal együtt feloldjuk 25 ml diklórmetánban, majd az így kapott oldathoz hűtés közben 3,9 g metánszulfonil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, ezt követően pedig egymás után 10%-os vizes sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Szárítás és bepárlás után a kapott maradékot 2,1 g tioecetsawal és 2,4 g kálium-etiláttal együtt feloldjuk 100 ml etanolban, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. Az etanol elpárologtatása után a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymásután 10%-os vizes sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot CHP-20P márkanevű tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. így 1,4 g mennyiségben olaj formájában 3/(3-acetil-tio-2-benzil-butanoil)-amino/-benzoesa v-etil-észtert kapunk.
Ebből az észterből 0,9 g 9 ml dioxán és 7,3 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot CHP-20P márkanevű tölteten oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. így 0,4 g mennyiségben a 192-196 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Claims (29)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új (I) általános képletű N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok — a képletben
    Rl jelentése merkapto-, 1-11 szénatomot tartalmazó alkanoil-tio-, az alkil részben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-tio-, benzoil-tio-, fenil(1-4 szénatomot tartalmazó)alkanoil-tio-, fenoxi(1-4 szénatomot tartalmazó)alkanoil-tio-, naftilkarbonil-tio-, piridil-karbonil-tio-, furil-karbonil41
    -41HU 201005 Β tío-, tíenil-karbonil-tio-, tieml-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-tio-, aodtt esetben a cikloalkil részben 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilkarbonilcsoporttal helyettesített amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkanoil-tio- vagy helyettesítetlen di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-tiocsoport, l-ó szénatomos alkoxi-karbonilamino-1-4 szénatomos alkanoil-tio-csoport,
    W jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R.2 jelentése piridil-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-, 4-benzil-morfolinil-, benzizoxazolil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy egy vagy kettő halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy di-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport,
    X jelentése 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilidén-, 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilénvagy méta- vagy para-feniléncsoport, és az utóbbi két csoport egy vagy kettő 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, pirrolidinil-, piperidil-, morfolinil-, di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-, pirrolidinil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-metilcsoporttal vagy halogénatommal adott esetben helyettesített lehet, vagy naftiléncsoport,
    1-4 szénatomos alkilén-fenil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport és
    R.3 jelentése karboxil-, az alkilrészben 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, benzü-oxi-karbonil-, a metilén részben és/vagy a karboxilcsoport hidrogénatomján egy vagy kettő benzilcsoporttal adott esetben helyettesített karboxü-metil-aminokarbnonil-, di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-karbonil-oxi-karbonil-, az alkil részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-karbonil- vagy az alkoxi rész ómega-helyzetében egy vagy kettő 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, piperidil-, (1-4 szénatomot tartalmazó) alkil-piperidil-, di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, di(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil-amino-karbonil-, piridil-, ciano-, fenoxi-, 1-6 szénatomot tatalmazó alkanoil-oxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxikarbonil-amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilfenil-, az alkil részben 1-4 szénatomot tartalmazó amino-alkil-fenil-, hidroxi- vagy az alkanoil részben 13-17 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metilcsoporttal vagy halogénatommal adott esetben helyettesített, az alkil részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport diszulfidjainak és sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben X és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (II) általános képletű vegyülettel — a képletben Rí, R2 és W jelentése a tárgyi körben megadott — vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy (b) valamely (IV) általános képletű vegyületet— a képletben R2, W, X és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R2, W, X és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, míg B jelentése reakcióképes csoport — valamely (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben Rí jelentése a tárgyi körben megadott—reagáltatunk, majd kívánt esetben
    i) R3 helyén a tárgyi körben megadott, de karboxilcsoporttól eltérő helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VII) általános képletű vegyületet — a képletben Rí, R2, W és X jelentése a tárgyi körben megadott — vagy reakcióképes származékát valamely (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R7 jelentése
    1-7 szénatomot tartalmazó alkil-, bénái-, di-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-, az alkil részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil- vagy az alkilcsoport ómega-helyzetében egy vagy kettő halogénatommal vagy 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, piperidil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-piperidil-, di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-, piridil-, ciano-, fenoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-oá-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoá-karbonil- amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-fenil-, amino(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-fenil-, hidroávagy az alkanoil részben 13-17 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metilcsoporttal helyettesített, 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — vagy valamely (IX) általános képletű vegyülettel—a képletben Rs jelentése a metil részben és/vagy a karboálcsoport hidrogénatomján egy vagy kettő benzilcsoporttal adott esetben helyettesített karboá-metilcsoport — reagáltatunk, vagy ii) kívánt esetben a fenti bármely módon kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk, vagy iii) kívánt esetben az a), b) vagy i) szerinti eljárással (I) általános képletű vegyület oldatát egy aminosav oldatával elegyítjük, majd a kapott elegyet liofilizáljuk, vagy iv) kívánt esetben RíHS-csoport jelentésű vegyületek előállítására az (I) általános képletű diszulfid-vegyületeket redukáljuk vagy az Rí alkanoiltio-csoport jelentésű (I) általános képletű vegyületeket hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    W jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése fenilcsoport,
    Rl jelentése merkapto- vagy 1-11 szénatomot tartalmazó alkanoil-tiocsoport,
    X jelentése 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilidén-, 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilénvagy méta- vagy para-feniléncsoport, és
    R3 jelentése karboxi-, benzil-oxi-karbonil- vagy az alkil-részben 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1987.12.03.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rl jelentése merkapto- vagy 1-11 szénatomot tartalmazó alkanoil-tiocsoport,
    W jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése piridil-, fenil-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-, 4-benzil-morfolinil-, benzizoxazolil-42HU 201005 Β , vagy fenilcsoport, és az utóbbi egy vagy kettő hálogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy di(1— 4 szénatomot tartalmazó) alkil-aminocsoporttal helyettesített,
    X jelentése olyan meta-feniléncsoport, amely egy vagy kettő halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, pirrolidinil-, piperidil-, morfolinilvagy di(l-4 szénatomot tartalmazó) alkil-aminocsoporttal adott esetben helyettesítve van, és
    R3 jelentése karboxi-, az alkil részben 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy benzil-oxikarbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988.08.10.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rl jelentése az alkil részben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-tio-, a cikloalkil részben
    4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-tio-, benzoil-tio-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkanoil-tio-, feaoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkanoil-tio-, naftil-karbonil-tio-, piridil-karboniltio-, furil-karbonil-tio-, tienil-karbonil-tio-, tienil(1-4 szénatomot tartalmazó) alkanoil-tio-, di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-tiovagy olyan amino-(l_4 szénatomot tartalmazó)alkanoil-tiocsoport, amely adott esetben (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- vagy (4-8 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-karbonilcsoporttal helyettesített,
    W jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R2 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    X jelentése trifluor-metil-, pirrolidinil-metilvagy di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminometil-csoporttal helyettesített meta-feniléncsoport vagy halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített para-feniléncsoport, és
    R3 jelentése (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxikarbonil-oxi-karbonil-, di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-oxÍ-karbonil-, a metilén részben és/vagy a karboxilcsoport hidrogénatomján egy vagy kettő benzilcsoporttal adott esetben helyettesített karboxil-metil-amino-karbonilcsoport vagy az alkoxi rész ómega-helyzetében egy vagy kettő halogénatommal vagy 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, piperidil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-piperidil-, di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-, piridil-, ciano-, fenoxi-,
    1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-amino-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-fenil-, amino(l-4 szénatomot tartalmazó) alkil-fenil-, hidroxivagy az alkanoil részben 13—17 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metilcsoporttal helyettesített, az alkil részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá84 nos képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rl jelentése merkapto- vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-tiocsopórt,
    X jelentése meta-femléncsoport és
    R3 jelentése karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1987.12.03.)
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése merkapto- vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-tiocsoport, R2 jelentése fenilcsoport, X jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített meta-feniléncsoport, és R3 jelentése karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988.08.10.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 3-/(2-propionil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-5-metil-benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988. 08.10.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rl jelentése merkapto-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-tio-, benzil-karbonil-tio- vagy furilkarbonil-tiocsoport,
    W jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    X jelentése adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített meta-feniléncsoport, és
    R3 jelentése karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  9. 9. Eljárás fájdalomcsillapító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben Rl, W, R2, X és RD jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  10. 10. Eljárás fájdalomcsillapító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben Rl, W, R2, X és Rd jelentése az 2. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.12.03.)
  11. 11. Eljárás fájdalomcsillapító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben Rl, W, R2, X és Rd jelentése az 3. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal
    -43HU 201005 Β összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.08.10.)
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 6. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben Rí, R2, X és R3 jelentése a 6. igénypontban megadott — használunk. (Elsőbbsége: 1988.08.10.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-acetiI-tio-metil-3fenil-propionil)-amino/-5-metil-benzoesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.08.10.)
  14. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-merkapto-metil3- fenil-propionil)-amino/-5-metil-benzoesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.08.10.)
  15. 15. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-acetil-tio-metil-3fenil-propionil)-amino/-2-metil-benzoesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.08.10.)
  16. 16. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-propionil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-5-metil-benzoesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.08.10.)
  17. 17. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 8. igénypont szerinti vegyületet használunk hatóanyagként. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-acetil-tio-metil-4metil-pentanoil)-amino/-2-metil-benzoesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  19. 19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-acetiI-tio-metil-4metil-pentanoil)-amino/-5-metil-benzoesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  20. 20. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-merkapto-metil4- metil-pentanoil)-amino/-benzoesavat haszná86 lünk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  21. 21. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-mérkapto-metil4-metil-pentanoil)-amino/-2-metil-benzoesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  22. 22. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-fenil-acetŰ-tiometil-3-fenil-propionil)-amino/-5-metil-benzoesa vat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  23. 23. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/((2-furán-karboniltio-metil)-3-fenil-propionil)-amino/-5-metil-benz oesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  24. 24. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-acetil-tio-metil-3(4-hidroxi-fenil)-propionil)-amino/-benzoesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  25. 25. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/((2-merkapto-metil3-(2-metil-fenil)-propionil)-amino/-benzoesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  26. 26. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-merkapto-metil3-(2-metil-fenil)-propionil)-ammo/-5-metil-benz oesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  27. 27. A 17. igénypont szermti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-merkapto-metil3-(3-metil-fenil)-propionil)-amino/-5-metil-benz oesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  28. 28. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-merkapto-metil3-(4-hidro»-fenil)-propionil)-aniino/-benzoesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  29. 29. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-/(2-merkapto-metil3-(4-hidroxi-fenil)-propionil)-amino/-5-metil-ben zoesavat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
HU886159A 1987-12-03 1988-12-02 Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU201005B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30676387 1987-12-03
JP20069788 1988-08-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49115A HUT49115A (en) 1989-08-28
HU201005B true HU201005B (en) 1990-09-28

Family

ID=26512351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886159A HU201005B (en) 1987-12-03 1988-12-02 Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0318859A3 (hu)
KR (1) KR890009862A (hu)
AU (1) AU614558B2 (hu)
DK (1) DK676188A (hu)
HU (1) HU201005B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223516A (en) * 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
GB9017711D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
IT1266571B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della beta-mercapto-propanammide utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
SE9901573D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
US8916550B2 (en) 2005-05-09 2014-12-23 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
TWI401254B (zh) * 2005-05-09 2013-07-11 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
CN102653514B (zh) * 2011-03-03 2014-09-17 内蒙古大学 绿原酸类似物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1009252A (en) * 1972-10-03 1977-04-26 Santen Pharmaceutical Co. N-(mercaptoacyl) aminoacids
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
IT1111384B (it) * 1978-12-21 1986-01-13 Sigma Tau Ind Farmaceuti Guaiacil esteri di derivati dello acido mercaptopropionico procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico
JPS57142962A (en) * 1981-02-28 1982-09-03 Santen Pharmaceut Co Ltd Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound
FR2540495B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
FR2556721B1 (fr) * 1983-12-14 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide d'o amino-acides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
KR890009862A (ko) 1989-08-04
HUT49115A (en) 1989-08-28
EP0318859A2 (en) 1989-06-07
DK676188D0 (da) 1988-12-02
EP0318859A3 (en) 1990-08-16
AU2650888A (en) 1989-06-08
DK676188A (da) 1989-06-04
AU614558B2 (en) 1991-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0358398B1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
US5210266A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US4235885A (en) Inhibitors of mammalian collagenase
KR100615760B1 (ko) 엔-알카노일페닐알라닌 유도체
RU2156236C2 (ru) Арилтиосоединения, способ лечения и фармацевтическая композиция
US6458844B2 (en) Diphenyl carbocyclic thioamide derivatives
ES2201480T3 (es) Ciertos derivados de amida de acilaminoacido sustituidos con tio ciclicos.
US7166590B2 (en) Amino acid derivatives
KR100352199B1 (ko) 매트릭스메탈로프로테아제억제제
CA1322073C (en) Thiol-carboxylic acid derivatives
JPH10509719A (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子
JPH04502008A (ja) ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤
CA2218716A1 (en) N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
US5179125A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
AU5367496A (en) Reversible protease inhibitors
IE65374B1 (en) Substituted sulfonamides process of preparation and medicaments containing them
KR20010005940A (ko) 메탈로프로테이나제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 약제학적 용도
US4297275A (en) Inhibitors of mammalian collagenase
US6300514B1 (en) Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US5804559A (en) Prodrug derivatives of enzyme inhibitors having hydroxyl groups, a process for preparing them, and their use
Hirayama et al. Synthesis and biological evaluation of orally active matrix metalloproteinase inhibitors
WO1998015525A1 (fr) Acides hydroxamiques
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
NZ242593A (en) Amino acids or dipeptides containing a c-terminal 2-(carboxy or carboxamido) cycloalkyl substituent and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee