HU200173B - Process for producing intermediary products of prostaglandin analogs - Google Patents
Process for producing intermediary products of prostaglandin analogs Download PDFInfo
- Publication number
- HU200173B HU200173B HU85994A HU99485A HU200173B HU 200173 B HU200173 B HU 200173B HU 85994 A HU85994 A HU 85994A HU 99485 A HU99485 A HU 99485A HU 200173 B HU200173 B HU 200173B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sup
- group
- formula
- tetrahydropyran
- yloxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 105
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- GEEFJJWDUJQZQI-IUEOTDIXSA-N 7-[(1s,2s)-2-(5-methylnon-1-enyl)cyclopentyl]-2-(oxan-2-yloxy)heptanoic acid Chemical compound CCCCC(C)CCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCC(C(O)=O)OC1OCCCC1 GEEFJJWDUJQZQI-IUEOTDIXSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROUDCKODIMKLNO-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-PGE1 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC(=O)CCCCC(O)=O ROUDCKODIMKLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROUDCKODIMKLNO-CTBSXBMHSA-N 6-oxoprostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CC(=O)CCCCC(O)=O ROUDCKODIMKLNO-CTBSXBMHSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIKKHZCWJZSPFW-GGHGPYORSA-N 7-[(1S,2S)-2-(5-methylnon-1-enyl)cyclopentyl]-2-(oxan-2-yloxy)hept-2-enoic acid Chemical compound O1C(CCCC1)OC(C(=O)O)=CCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1C=CCCC(CCCC)C XIKKHZCWJZSPFW-GGHGPYORSA-N 0.000 description 2
- FGFUCHRWOXXRKF-WOLZVPSQSA-N 7-[(1s,2s)-2-oct-1-enylcyclopentyl]-2-(oxan-2-yloxy)heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCC(C(O)=O)OC1OCCCC1 FGFUCHRWOXXRKF-WOLZVPSQSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FCEYHGAHRAFNBO-SJMSNRFBSA-N (3aR,6aR)-6a-(oxan-2-yloxy)-1,3,3a,4,5,6-hexahydropentalen-2-one Chemical compound O1C(CCCC1)O[C@@]12CC(C[C@H]2CCC1)=O FCEYHGAHRAFNBO-SJMSNRFBSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolidine-2,5-dione;methylsulfanylmethane Chemical compound CSC.ClN1C(=O)CCC1=O YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYKQEXMFDDJIBJ-YAKYLJKESA-N 7-[(1s,2s)-2-[3-(3-butylcyclopentyl)prop-1-enyl]cyclopentyl]-2-(oxan-2-yloxy)heptanoic acid Chemical compound C1C(CCCC)CCC1CC=C[C@@H]1[C@@H](CCCCCC(OC2OCCCC2)C(O)=O)CCC1 PYKQEXMFDDJIBJ-YAKYLJKESA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ZJQALQKVUGRLFF-UHFFFAOYSA-N [Cl].CSC Chemical compound [Cl].CSC ZJQALQKVUGRLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 101150077542 csoA gene Proteins 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- HDLGIEZOMYJKAK-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-6-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC(Cl)=O HDLGIEZOMYJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány 6-oxo-prosztaglandin-származékok előállítására alkalmas közbenső termékek előállítására vonatkozik.
A 6-oxo-prosztaglandin-származékok a VI képlete 6-oxo-POEi és a VII képletű 6-oxo-PGFia. 5
Erek és analógjaik szelektív és a prosztaglandlnokra jellemző értékes gyógyászati hatást, különösen vérnyomáscsökkentő, gyomorsav kiválasztást és gyomorfekélyt gátló, méhösszehúzód’st és magzatelhajtást stimuláló, luteolitikus és antinidációs 10 hatást mutatnak és magas vérnyomás, perifériás keringési rendellenességek kezelésére, cerebrális trombózis és miokardiaüs infarktus kezelésére és megelőzésére, gyomorfekély kezelésére, terhesség megszakítására, nőstény emlősök szülésének meg- 15 indítására, károsodott termékenység kezelésére és nőstény emlősök nemi ciklusának, fogamzásának és havi vérzésének szabályozására alkalmasak (1. a 4.215.142. számú amerikai egyesült államokbeli és a 2.753.986. számú német szövetségi köztár- 20 saságbeli szabadalmi leírást).
A Vili képletű 2-dekarboxi-2-glikoloil-6-oxoPGEi 6-oxo-PGEi származék szelektív és erős sejtvédő hatású és nagyon csekély toxicitású, a más prosztaglandinokra jellemző gyógyászati hatása 25 aránylag gyenge és ezért sejtkárosodás kezelésére (különféle emberi szervezetek vagy rendszerek olyan betegségének kezelésére, amely sejtkárosodással jár, 1. a 4.443.478. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), igen hatékony szer- 30 ként használható.
Ennek megfelelően a 6-oxo-prosztaglandin analógok (így a 6-oxo-PGEi és 6-oxo-PGFia és analógjaik, amelyekre a későbbiekben 6-oxo-PG-ként utalunk) szelektívebb gyógyászati hatást mutat- 35 nak, ami az analógok módosított vázával függ öszsze, így remélhetőleg a jövőben gyógyszerré fejleszthetők.
Az [A] reakcióvázlaton a 6-oxo-PG-k előállítására alkalmas eljárást mutatunk be (1. a 4.215.142. 40 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), amelyben a ΊΉΡ tetrahidropiran-2-il-csoportot jelent. Ennek az eljárásnak hátránya, hogy sok eljárási lépést igényel.
A 6-oxo-PGEi előállítására ismert eljárásokban 45 az a -oldallánc a reakciósor különböző lépéseiben vezethető be. Azonban az ilyen eljárásokban csak a reakciólépések sorrendje változik. Az [A] reakcióvázlaton bemutatott eljárást úgy választottuk ki, hogy a legszemléletesebben lehessen összehasonlí- 50 tani a találmány szerinti közbenső termékek felhasználásával megvalósított új előállítási eljárással.
Azt találtuk, hogy például a 6-oxo-PGEi új reakciósorral, ú j közbenső termékek felhasználásával is előállító, mint azt a [B] reakcióvázlat mutatja, ahol 55 THP jelentése a fenti.
Látható, hogy az (A) vegyületből kiindulva az ismert eljárás ([A] reakcióvázlat) szerint 9 lépés szükséges a 6-oxo-PGFi előállításához, míg a találmány intermedierek segítségével az eljárás ([B] reakció- 60 vállat) mindössze 4 lépésből áll. Emellett a [B] reakcióvázlat reakciói, így az acilezés és dekarboxilezés könnyen végrehajthatók. Végeredményben a [B] reakcióvázlat szerinti eljárás megvalósításához kevesebb időre van szükség és az összhozam is megnő, 65 ami az összköltség megfelelő mértékű csökkentéséhez vezet.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő — ebben a képletben transz-vinilén-csoportot (azaz Hx /
C-C 1 / XH csoportot) vagy etiléncsoportot (azaz -CH2-CH2-csoportot) jelent, R2 hidrogénatom, R3 e^es kötés vagy 1 —4 szénatomos alkiléncsoport, R* 1—8 szénatomos alkilcsoport, 4—7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely egy 1—6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített vagy fenoxlcsoport, amely egy halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített, R5 tetrahidropiranilcsopprt, és W -COOR1, CH2OR5 vagy -CH(ORpCH2OR5, általános képletű csoport (amelyben R1 1 —4 szénatomos alkilcsoport, R° 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, R5 jelentése a fenti és R5’ 1—4 szénatomos alkoxi(1—4 széuatomos)alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R3 egyes kötést jelent, R4 helyettesített fenoxicsoporttól eltérő jelentésű.
Nyilvánvaló, hogy a leírásban és az igénypontokban a különböző szimbólumok meghatározásaiban az alkil- és alkiléncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
Az eddig említett és a leírásban a későbbiekben előforduló szerkezeti képletekben a szaggatott vonal (—) az a-konfigurációt, a vonal a b-konfigurációt, a hullámos vonal (~~) pedig vagy az a- vagy a β-konfigurációt, vagy azok keverékét jelenti.
R jelentésében az 1—4 szénatomos alkiléncsoport például metilén-, etilén, trimetilén, tetrametilén-csoport vagy ezek izomerje lehet.
R4 jelentésében az 1—8 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil, heptil és oktilcsoport és ezek izomerjei.
Az R -gyei jelölt legalább 1—6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4—7 szénatomos cikloalkilcsoport például az olyan ciklobutil-, ciklopentil, ciklohexil- és cikloheptilcsoport, amelyekben az előbbiek egy hidrogénatomja 1—6 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve.
Az R4 jelentésében a fenoxicsoportot helyettesítő halogénatom például a fluor-, klór-, bróm- és jódatom. Előnyös -R-R4 csoportok például az n-pentil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 4-metil-pentil-, 1,1-dimetil-pentil-, 1,2dimetil-pentil-, 1,4-dimetil-pentü-, 1-etü-pentü-,
2- etil-pentil-, 1-propil-pentil-, 2-propil-pentil-, nhexil-, 1-metil-hexil-, 2-metil-hexil-, 1,1-dimetilhexil-, Ι-etil-hexil-, 2-etil-hexil-, η-heptil-, 2-etilheptil-, n-nonil-, η-undecil-, (l-propil)-ciklobutil-, (l-butil)-ciklobutil-, (l-pentil)-ciklobutil-, (2-propil)-ciklobutil-, (3-etil)-ciklobutil-, (3-propil)-ciklobutil-, (2-etil)-ciklopentil-, (2-propil)-ciklopentíl, (2-butil)-ciklopentil-, (3-butil)-ciklopentil-, (3-etil)-ciklohexil-, (4-metil)-ciklohexil-, (4-etil)cíklohexil-, (4-propil)-ciklohexil-, (3-klór-fenoxi)metil-, (4-klór-fenoxi)-metil- és (3-trifluor-metilfenoxi)-metil-csoport; az η-pentíl-, 2-metil-hexil-,
3- klór-fenoxi-metil- és 3-butil-ciklopentil-csoport
Az (I) általános képletben W1 -COOR1 általános képletű csoport jelentésében az R!-gycl jelölt 1—4
-2HU 200173Β szénatoinos alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, butil-csonort és ezek izomerjeí; a CH(OR )CH2OR”' általános képletben R” jelentéseként megadott 2—4 szénatomos alkanoil-csoportok például az acetil-, pronionil-, butiril-, izobutirilcsoport. A -COORr és a CH(OR )CH2OR' ’ általános képletű csoportok előnyösek.
R1 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent; R° előnyösen acetilcsoportot jelent.
Az (a) általános képletű oldalláncban az -OR csoport előnyös konfigurációja az a-konfiguráció.
Y előnyösen transz-vinilén-csoportot jelent.
A találmány az összes (I) általános képletű vegyületre, azaz az optikailag aktív, természetes vegyületre vagy annak enantiomerjére vagy ezek elegyeire, különösen a természetes vegyület és annak enantiomerje ekvimoláris elegyéből álló racém formára vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyöletekben legalább 6 aszimmetria centrum van, azaz az 1 -, 4-, 5-, 6- és 7helyzetű szénatomok, és a 6-helyzetben kapcsolódó oldalláncban az a szénatom, amely az -ORTcsoporthoz kapcsolódik. Ha a különböző szubsztituensek jelentésében az alkil- vagy alkiléncsoportok elágazó szénláncúak, vagy ha R4 jelentése helyettesített cikloalkilcsoport, további aszimmetria centrumok lehetségesek. Az aszimmetria centrumok izoméria fellépését okozzák Az (I) általános képletű vegyületekben & biciklusos váz 1-, 5- és 7-helyzetű szénatomjához kapcsolódó helyettesítők (az alapot az 1 5-, 6-, 7- és 8-helyzetű szénatomból álló cildopen- tángyűrű képezi) egymáshoz viszonyítva ciszhelyzetűek és a 6-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó szubsztituens az 1-, 5- és 7-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó szubsztituensekhez viszonyítva transz-helyzetű. Természetes, hogy minden izomer és azok elegyei, mint már fentebb is említettük az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet aktivált formában — ebben a képletben a helyettesítők jelentése a fenti — a 4hdyzetben egy (IX) általános képletű sav reakcióképes aktivált származékával acilezünk a CO(CH2)2-ZW7 oldallánc bevezetésére. A (II) általános képletű vegyület 4-helyzetben való szelektív acilezésére a (II) általános képletű vegyületet egy lítiumvegyülettel, például egy (X) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és mindegyik 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkücsoport — vagy alkálifém-alkoxiddal, így nátriumterc-butoxiddal vagy kálium-terc-butoxiddal vagy egy alkálifém-bisz(tralkü-szilil)-amiddal, így például nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal, előnyösen lítium-diizopropil-amiddal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, például toluolban, tctrahidrof uránban, hexánban, pentánban vagy dieíil-étcrben, előnyösen toluolban —78 *C és —30 ’C közötti hőmérsékleten; a reakciót a (IX) általános képletű sor reakcióképes származékával is —78 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végez45 zük. Reakcióképes (IX) általános képletű savszármazékok például a savhalogenidek (előnyösen kloridf), savanhidrid vagy diészter vegyület (amelyben W1 -COOR* általános képletű csoport) vagy például terc-butil-klór-formiáttal képzett vegyes anhidrid.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a következő irodalmi helyeken vagy szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal vagy azok nyilvánvaló módosításaival állíthatjuk elő:
(A) ha -R-R4 egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, akkor a 4.061.865. számú amerikai egyesült államokbeli, az 1.398.291. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 49-124048. és 50-101340. számú japán nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel, ha R-R4 n-pen tü-csoport, a J. Am. Chem. Soc. 22 397 (1970) irodalmi helyen leírt módszerrel állíthatók elő;
(B) ha R3 egyes kötést vagy ewenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot és R* helyettesített cikloalkilcsoportot jelent, a 3.966.792., 4.045.468., 4.061.865. és 4.117.119. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint az 50— 148339. és 53—Z5544. számú japán nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel állíthatók elő;
(C) ha R3 egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport és κ helyettesített fenoxicsoport, az előállításukhoz a 4.065.632. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és az 1.214.209. számú japán szabadalmi leírásban ismertetett módszer használható.
Az acilezési reakcióhoz a reakcióképes karbonsavszármazékok a kereskedelemben kaphatók vagy ismert módszerekkel előállíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületek a [C] reakcióvázlaton bemutatott reakciósorral a (QI) általános képletű 6-oxo-PG-ké alakíthatók.
Az (I) általános képletű biciklusos vegyület 4-es helyzetében levő aszimmetriás szénatom R-konfigurációjú, S-konfigurációjú vagy ezek keveréke, de az aszimmetriás szénatom az (a) dekarboxilezési reakcióban eltűnik, és ezért a végtermék nincs kapcsolatban a 4-helyzetű aszimmetriás szénatpmmd.
A találmány szerinti vegyöletekben az R5 és R5’ hidroxil-védőcsoportok, amelyeket a [C] reakcióvázlat (c) lépésében hidrolízissel eltávolítunk, olyan csoportok, amelyek savas körülmények között, a molekula többi részeinek érintése nélkül eltávolíthatók.
A [CJ reakcióvázlaton Wz -COOR1, -CH2OR3 vagy -CH(OH)CH2OR5’ általános képletű csoport (amelyben a helyettesítők jelentése a fenti), W3 COOR1, -CH2OR5, vagy -COOCH2OR5· általános képletű csoport (amelyben a különböző helyettesítők jelentése a fenti), W4 -COOR1, -CH2OH vagy COCH2OH csoport (amelyekben a különböző helyettesítők jelentése a fenti), Q - O csoport vagy ,OH
ς. és a többi helyettesítő jelentése a fenti,
H azzal a megkötéssel, hogy W4 nem jelenthet 65 COCH2OH csoportot, ha
-3HU 200173Β
OH csoport.
A ICJ reakcióvázlaton látható minden reakciólépést ismert módon végzünk. 5
Például az (a) dékarboxilezési lépést bázissal, például kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal kevés szénatomos alkohol, így metanol vagy etanol és víz elegyében, szobahőmérsékleten és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhet- 10 jük.
W1 olyan -COOR1 általános képletű csoportot jelent, amelyben R1 1—4 szénatomos alkilcsoport, az észter ebben a reakcióban szabad savvá hidrolizál. A szabad karbonsavat ismert módszerrel, ha 15 metilészterre van szükség, például a könnyű tisztíthatóság miatt diazometánnal észteresítjük.
A (b) oxidácós lépést például (1) dimetil-szulfid-N-klór-szukcinimid komplexszel, tioanizol-N-klór-szukcinimid komplexszel, 20 dimetil-szulfid-klór-komplexszel, vagy tioanizolklór komplexszel halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilén-kloridban, széntetrakloridban vagy toluolban, 0 ’C és —30 ‘C közötti hőmérsékleten végzett reakcióval, majd trietü-aminos 25 kezeléssel (1. J. Amer. Chem. Soc. 4, 7586 (1972)], (2) króm-trioxid — piridin komplexszel (például Collins reagenssel) halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilén-kloridban vagy széntetrakloridban szobahőmérséklet és 0 ’C közötti, el- 30 őnyösen 0 ’C hőmérsékleten;
(3) Jones reagenssel szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten vagy (4) oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid alkalmazásával halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban vagy metilén-kloridban —50 °C és —60 ’C közötti hőmérsékleten (Swern oxidáció) való reakcióval, majd trietil-aminos kezeléssel valósíthatjuk meg.
A (c) lépést, amelyben a védőcsoportot távolitjuk el, megvalósíthatjuk például:
(1) szerves sav, így ecetsav, propionsav, oxálsav vagy p-toluolszulfonsav vizes oldatában vagy szervetlen sav, így sósav vagy kénsav vizes oldatában szobahőmérséklet és 75 ’C (előnyösen 45 ’C) alatti hőmérsékleten, alkalmasan vízzel elegyedő szerves oldószer, például kevés szénatomos alkanol, így metanol vagy etanol (előnyösen metanol) vagy éter, így
1,2-dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében;
(2) szerves sav, így p-toluolszulfonsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében vízmentes alkanolban, így metanolban vagy etanolban 10 ’C és 45 ’C közötti hőmérsékleten végzett enyhe hidrolízissel.
A hidrolízist előnyösen sósav, víz és tetrahidrofurán, sósav, víz és metanol, ecetsav, víz és tetrahidrofurán vagy p-toluolszulfonsav és vízmentes metanol elegyében hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyüietek 6-oxo-PG-kké való alakításához szükséges reakciókban a W csoportot a W2 és W3 csoporton át alakítjuk W4 csoA W1, W2, W3 és W4 helyettesítőknek megfelelő csoportok átalakítását a következő táblázat szemlélteti:
TÁBLÁZAT
| (a) lépés W1 | (b) lépés W2 | (c) lépés W3 | W4 |
| -COOR1 -CH2OR5 -CHCH2OR5’ | -COOR1 -CH2OR3 -CHCH2OR5 | -COOR1 -CH2OR5 -CHCH2OR5’ | -COOR1 -CH2OH -CCH2OH |
| OR6 | OH | O | O |
A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását és felhasználását mutatják be. Ezekben a példákban az NMR magmágneses rezonanciaspektrumot, az IR infravörös abszorpciós spekt- 50 rumot és az MS tömegspektrumot jelent. A zárójelbe tett oldószerek a kromatográfiás elválasztásoknál az eluenst vagy a kifejlesztésre alkalmazott oldószert jelentik. Ha másképp nem jelöljük, az IR-spektrumokat folyadékfilm módszerrel, az 55 NMR-spektrumokat deutero-kloroformban (CDCb) vettük fel.
A kiindulási anyagok ismert vegyüietek, a (XI) képletű 2-oxa-6-szin-formil-7-anti-(tetrahidropiran-2-U-oxi)-cisz-bicildo(3.3.0]oktan—3-on Wittig 60 reakciójával, az egyes omega-láncok bevezetésével állíthatjuk elő. A reakciót az (A)—(D) nyilvánosságra hozott bejelentésekben leírták, ezért a példákban a kiindulási anyagoknak csak a fizikai jellemzőit adjuk meg. 65
1. példa (E)-2-Oxa-4RS-(5-metoxi-karbonil-valeril)-6szin-[3a - (tetrahidropiran- 2-il-oxi)-okt-1 -enil]-7 anti-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]ok tan-3-on
Argon atmoszférában 30 ml száraz toluolhoz 3,4 ml diizopropil-amint adunk, az elegyet 0 ’C-ra hűtjük és 5,00 g (E)-2-oxa-6-szin-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-okt-l-enü]-7-anti-(tetrahidropiran-2il-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktan-3-on (kiindulási anyag) 70 ml száraz toluollal készül oldatát csepegtetjük hozzá kb. 30 perc alatt Az elegyet további 30 percig —78 ’C-on keverjük, majd 2,15 g 5-metoxikarbonil-valeril-klorid [CH3OCO(CH2>4COC1] 10 ml száraz toluollal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük —78 ’C-on, majd 0/5 ml vízzel és 5 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük és szobahőmérsékletre melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 6,5 g, cím szerinti dike-4HU 200173 Β tont kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következők:
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:n-hexán-2:l):
Rf-0,41
NMR: delta- 5,6-5,2 (2H, m), 5,0 (1H, m), 4,62 (2H, bs), 4,2-3,2 <6H, m), 3,65 (1H, d), 3,64 (3H, a), 0,87 (3H, bt).
Ir:nü- 1765,1740,1720.1640 cm'*.
MS: m/e- 494,476,463,445,374,348.
Kiindulási anyag: (E)-2-oxa-6-szin-[3a - (tetrahldropiran-2-il-oxi)-okt-1 -enil]-7-anti-(tetrahidro piran-2-il-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0joktan-3-on
Vékonyréteg-kromatogram (Metil-acetátm-hexán- 1*2):
Rf- 0,38;
NMR: delta- 5,6-5,3 (2H, m), 5,1-4,8 (1H, m),
4.8- 4,5 (2H, m), 4,2-3,2 (6H, m). 2,8-2,0 (6H, m), 2,0-1,0 (20H, m), 0,88 (3H, t).
HL* nü- 2930,2870,1775 cm'1.
Az 1. példában leírt eljárással a következő (a), (b), (c), (d) és (e) vegyületeket állítottuk elő:
l(a) példa (E)-2-Oxa-4RS-(5-metoxi-karbonil-valeril)-6szin-[3a—(tetrahídropiran-2-il-oxi)-5a-metil-nonl-enilj-7-anti-(tetrahi<lropiran-2-il-oxi)-cisz-bicik lo[3.3.0]oktan-3-on
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:n-hexán- 1:2):
Rf-0,47.
NMR: delta- 5,6-5,2 <2H, m), 5,0 (1H, m), 4,62 (2H. bs), 4,2-3,2 (6H, m). 3,65 (1H, d), 3,64 (3H,
s), 0,88 (6H, m).
IR: nü- 1765,1740,1720,1640 cm'1.
MS: m/e- 522,504,491,420.
Kiindulási anyag: (E)-2-oxa-6-szin-[3a-(tetrahidropiran-2-ü-oxi)-okt-1 -enil]-7-anti-(tetrahidro piran-2-il-oxi)-cisz-biciklo[3.3.01oktan-3-on
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:n-hexán- 1:2):
Rf-0,37.
NMR: delta- 5,6-5,1 (2H, m), 5,1—4.8 (1H, m),
4.8- 4,6 (2H, m), 4,3-4,0 (2H. m), 4,0-3,7 (2H, m), 3,7-3,3 (2H, m), 2,9-2,4 (3H, m), 2,4-2,0 (3H, m), 2,0-1,0 (21H, m). 1,0-0,8 (6H, m).
IR:mü-2930,1775 cm' .
MS: m/e- 380,363, 362,278.
l(b) példa (E)-2-Oxa-4RS-(5-metoxí-karbonil-pent-4-enoil)-6-szin-(3a-(tetrahidropiran-2-íl-oxi)-5a - metilnon-1 -eniIJ-7—anti-{tetrahidropiran-2-il-oxi)—cis. z-biciklo(3.3.0]oktan-3-on
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:ciklohexán- 1:1):
Rf- 0,54.
NMR: delta- 6,94 (1H, m), 5,86 (1H, bd), 5,4—
5,65 (1H, m), 5,3 (1H, m), 5,0 (1H, m). 4,7—6,55 (2H, ro), 3,62 (3H, s), 0,89 (6H, in).
ÍR. nü- 1762,1118,1658,973 cm'1.
MS: m/e- 520,502,489,471,436,418,400,374.
Kiindulási anyag: azonos az 1 (a) példa kiindulási anyagával.
lfcl példa (E)-2-Oxa-4RS-(5-metoxi-karbonil-valeril)-6szin-[3a - (tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-{3-klór-fenoxi)-but-1 -enil]-7-anti-(tetrahidropiran-2-tl-oxl) cisz-biciklo[3.3.0]oktan-3-on
NMR: delta- 7,3-6,5 (4H, m), 5,6-5,2 (2H, m), 5,0 (1H, m), 4,6 (4H, m), 4,2-3,2 (6H, m), 3,65 (1H,
d), 3,64 (3H, m).
ΠΙ: nü - 1770, 1740, 1720, 1640, 1595, 1580 cm'1.
MS: m/e- 566,564,548.546,535,533.
Kiindulási anyag: (E)-2-oxa-6-szin-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-(3-klór-fenoxi)-but-l-enil]7-anti-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-cisz-bÍciklo(3.3.0] oktan-3-on
NMR: delta- 7.3-6,6 (4H, m), 5,60 (2H, m), 4,90 (1H, m), 4,65 (2H, m), 4,5-3,3 (6H, m).
IR:nü- 1775,1595,1580 cm'1.
MS: m/e- 508,506,424,222.
1/d) példa (E)-2-Oxa-4RS-(5-metoxi-karbonil-valeril)-6szin-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4S,6S-etanodec -1 -enil]-7-anti-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-cisz-bicik lo[3.3.0]oktan-3-on
NMR: delta- 5,6-5,2 (2H, m), 4.95 (lH,m), 4,62 (2H, bs), 4,2-3,2 (6H, m), 3,65 (4H, s), 0,88 (3H, bt).
IR: nü- 1770,1740,1720,1640 cm1.
MS: m/e- 548,530,517.
Kiindulási anyag: (E)-2-Oxa-6-szin-[3a-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-5a-metil-non-l-enil]-7-anti(tetrahidropiran-2-il-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktan3-on
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:n-hexán- 1:3):
Rf-0,29.
NMR: delta- 4,65 (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,0—
3,68 (3H, m), 3,58—3,22 (2H, m), 3,5 (2H, m), 2,95 (1H, m), 0,88 (3H, t).
IR: nü- 2940, 2850, 1775, 1460, 1440, 1435, 1380, 1350, 1320, 1310, 1260, 1200,1180, 1160, 1130,1075,1030,1020,975 cm'1.
MS: m/e- 406,388,365,304,286,281,229,197, 174,123.
l(e) példa (E)-2-Oxa-4RS-(6RS-acetoxi-6-{2,4-dioxa-3-me til-hexil)-hexanoil)-6-szin-[3a-(tetrahidropiran-2il-oxi)-4S,6S-etanodec-l-enfl]-7-anti-(tetrahÍdropi ran-2-il-oxi)-cisz-bÍciklo[3.3.0]oktan-3-on
NMR: delta- 5,6-5,2 (2H. m). 5,00 (1H, m), 4,6 (4H, m), 4,2- 3,2 (12H, m), 2,10 (3H, s), 1,32 (3H,
d), 1,21 (3H,d), 0,88 (3H, bt).
IR:nü- 1765, 1740,1720,1640 cm'1.
MS: m/e-644,584,500.
Kiindulási anyag: azonos az l(d) példa kiindulási anyagával.
2. példa (E)-2-Oxa-4RS-[6”(tetraliidropiran-2-il-oxi)-he xanoilj-6-szin-[3a-(tetrahidropíran-2-Íl-oxi)-4S,6S -etanodec-1 -enÍl]-7-anti-(tetrahidropiran-2-il-oxi)cisz-biciklo[3.3.0]oktan-3-on
-5HU 200173Β
0,34 ml diizopropil-amln és 5 ml száraz toluol elegyéhez argon atmoszférában, 0 *C-on és keverés közben 14,5 ml n-butil-lítiumot adunk.
Az elegyet -78 ’C-ra hütjük és 490 mg (E)-2-oxa6-ezin-[3a-(tetrahídropÍran-2-il-oxi)-4S,6S-etanodec-l-enil]-7-antl-(tetrahÍdropiran-2-il-oxi)-ciszbiciklo(3.3.0]oktan-3-on (kiindulási anyag) 5 ml száraz toluollal készölt oldatát adjuk hozzá. 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 276 mg 6(tetrahidropiran-2-il-oxi)-kapronsav-metilészter 3 ml száraz toluolla! készült oldatát adjuk a reakclöelegyhez.
órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, és azután szobahőmérsékletre melegítjük.
óra elteltével a reakcíóelegyhez vizet adunk, majd oxálsawal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk.
Az extraktumot vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk, és csökkentett nyomá- són bepároljuk.
A maradékot kovasavgélen oszlopkromatografáljuk n-hexán és ctil-acetát 2:1 arányú elegyét használva éluálószerként, így 380 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következőié
Vékonyréteg-kromatogram (n-hexán:etil-acetát- 2:1):
Rf-0,41.
NMR: delta- 5,6-5,2 (2H. m), 5,00 (1H, m), 4,62 (3H, m), 3,60 (1H, d, J-3Hz).
IR:nü- 1770, 1745,1650 cm’1.
MS:m/e- 586,502.
Kiindulási anyag: azonos az l(d) példa kiindulási anyagával.
I. példa (13Ε)-(9α, 1 la, 15S)-6-Oxo-9-hidroxi-l 1,15bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-énsav
100 ml víz és metanol 1:1 arányú elegyet és 10 ml 5 mólos vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk 6,5 g, az 1. példa szerint előállított diketonhoz, és az elegyet 2 órán át forraljuk
Szobahőmérsékletre való hűtés után vizes oxalilklorid oldatot adunk a reakcíóelegyhez, majd a pHt 5-re állítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk
Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk ígf 6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke (etilacetátban) 0,36.
Ezzel az eljárással a következő (a), (b), (d), (e) és (f) vegyületeket állítottuk elő.
Kalpélda (13E)-(9o.l lo,15S,17S)-6-Oxo-9-hidroxi-l 1,15bisz(tctrahidropiran-2-il-oxi)-17,20-dlmetü-proszt -13-énsav
Vékonyrétegkromatogram (etil-acetát):
Rf-0,33.
Kiindulási anyag: (E)-2-oxa-4RS-(5-metoxi-karbonil-valeril)-6-szin-[3a-(tetrahÍdropiran-2-il-oxi)5ametil-non-l~enil]-7-&nti-(tetrahÍdropÍran-2-iloxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktan-3-on (Az l(a) példa szerint előállítva).
I&Lpélda (2E, 13Ε)-(9α, 11 a,l 5S, 17S)-6-Oxo-9-hldroxl11.15- bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)- 17,20-dimetllproszt-13-énsav
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát): Rf-0,20.
Kiindulási anyag: (EJE)-2-oxa-4RS-(5-metoxikarbonil-pent-4-enoil)-6-szin-[3a-(tetrahidropiran -2-il-oxi)-5a-metil-non-l-enilj-7-anti-(tetrahÍdropiran-2-il-oxl)-cisz-biciklo(3.3.0]oktan-3-on (az 1 (b) példa szerint előállítva).
I(d) példa (13Ε)-(9α, 11 α, 15S, 16S, 18S)-6-Oxo-9-hidroxí11.15- bísz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,18-etano20-etil-proszt-13 -énsav
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát):
Rf- 0,21.
Kiindulási anyag: (E)-2-oxa-4RS-(5-meíoxi-karbonil-valeril)-6-szin-[3a - (tetrahidropiran-2-il-oxi )-5a-metil-non-l-enilj-7-anti-(tetrahÍdropiran-2il-oxi)-cisz-biciklo(3.3.0]oktan-3-on (az l(d) példa szerint előállítva).
I(e1 példa (13E)-(lRS,9a, 11 a, 15S, 16S, 18S)-(2-4-dioxa-3metil-hexil)-1,9-dihidroxí-6-oxo-11,15-bisz(tetrah idropiran-2-il-oxi)-16,18-etano-20-etü-proezt-13 -én
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:ciklohexán- 1:1):
Rf- 0,09.
NMR: delta- 5,5 (1H, m), 5,3 (1H, m), 4,7-4,4 (6H, m), 4,1-3,2 (12H), m), 1,18 (3H, t), 0,87 (3H, m).
IR:nű-3470,1710,1132,1018,976 cm *.
Kiindulási anyag: (E)-2-Oxa-4RS-(6RS-acetoxi6- (2,4-dioxa-3-metil-hexil)-hexanoil)~6-szin-[3a(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4S,6S-etanodec-1 -enilj7- anti-(tetrahÍdropiran-2-il-oxi)-cÍsz-biciklo[3.3.0] oktan-3-on (az l(e) példa szerint előállítva).
I(fl példa (13E)-( 1 la,15S,16S,18S)-l,l l,15-trisz(tetrahid ropiran-2-fl-oxi)-6-oxo-9a-hidroxi-16,18 -etano-20 -etil-proszt-13-én
Vékonyréteg-kromatogram (ciklohexán:etil-acetát- 1:1):
Rf-0,38
MNR: delta- 5,7-5,2 (2H, m), 4,8-4,5 (3H, m), 0,89 (3H,m).
IR: nü- 3450, 1710 (gyenge), 1020,985 cm’1.
MS: m/e- 644,558,545,475,459,440.
Kiindulási vegyület: (E)-2-oxa-4RS-[6-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-hexanoil]-6-szin-[3a - (tetrahidropiran-2-il-oxi)-4S,6S-etanodec-1 -enil]-7-anti-(te trahidropiran-2-il-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktan-3on (az l(c) példa szerint előállítva).
HcXpélda (13E)-(9a, 11 α, 15S)-6-oxo-9-hidroxi -11,15-bisz( tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-(3-klór-fenoxi)17,18,19,20-tetranorproszt-13 -énsav-me tilészter
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:ciklohexán- 1:2):
-6HU 200173B
Rf-0,15.
NMR: delta- 7.38—6,70 (4H, m), 5,75—5,46 (2H, m), 3,67 és 3,66 (3H, mindegyik s).
IR:nü-2945,1740,1720,1590,1580 cm'1.
Kiindulási anyag: (E)-2-oxa-4RS-(5-metoxi-karbonil-valeril)-6-szin-[3a-(tetrahÍdropíran-2-il-oxl)4-(3-klór-fenoxi)-but-l-enÍl]-7-anti-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktan-3-on (az l(c) példa szerint előállítva).
A kiindulási anyagot az I. példában leírtak szerint dekarboxilezzük és a kapott szabad karbonsavat diazometánnal észteresítjük.
Π, példa (13E)-(11 α, 15S)-6,9-DÍoxo-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-énsav
6,8 g, az I. példa szerint előállított 6-oxo-9-bidroxi-származékot 100 ml acetonban feloldunk, az elegyet —25 ’C-ra hűt jük és keverés közben 1 ml, majd 5,10,30,40 és 60 perccel később ismét 1—1 ml Jones reagensét adunk az elegybez. és a keverést még egy órán át folytatjuk ugyanazon a hőmérsékleten. Ezután 3 ml izopropilalkoholt adunk a reakcíóelegyhez, majd szobahőmérsékletre melegítjük, 200 ml vízzel elegyítjük és egyszer 200 ml, majd kétszer 100—100 ml etil-acetáttal extraháljuk.
Az extraktumot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát:n-hexán 3:7 — 4:6 arányú elegyét használva eluálószerként. fgy 3,00 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következők:
Vékonyréteg-kromatogram (dietil-éter): R-0,36.
NMR: delta- 5,7-5,3 (2H. m), 4,8-4,6 (2H, m),
4.3— 3,95 (2H, m), 3,95—3,7 (2H, m), 3,6-3,4 (2H, m), 2,9-2,2 (9H, m), 1,9-1,4 (18H, m). 1.4—1,1 (6H, m), 0,86 (3H, t).
MS: m/e-4,34,350,332.
A Π. példában leírt eljárásokkal a következő (a), (b), (c), (d), (e) és (f) vegyületeket állítjuk elő.
Ilíalpélda (13E)-(1 la,15S,17S)-6,9~dioxo-l 1,15bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)- 17,20-dimetil-proszt-l 3-énsav Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetátai-hexán1:1):
RT-0,09.
NMR: delta- 5,7-5,3 (2H. m), 4,8-4,6 (2H, m),
4.3- 4,0 (2H, m), 4,0—3,7 (2H, m), 3,7-3,3 (2H, m), 2,8-2,6 (3H, m), 2,6-2,2 (1H, m), 1,9-1,1 (25H, m), 1,0—0,8 (6H, m).
IRxü- 2930,1740,1715 cm'1.
MS: m/e-462,445,378.
Kiindulási anyag: (13E)-(9o,lla,15S,17S)-6oxo-9-hidroxi-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)17,20-dimetfl-proszt-13-énsav (az I(a) példa szerint előállítva).
UíbLpélda (2E,13E)-(l la, 15S,17S)-6,9-dioxo-l l,15-bisz(te t rahidropíran-2-Íl-oxi)-17,20-dimetíl-proszt-13-di éusav
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát): Rf-0,28.
NMR: delta- 8,0 (1H, be), 7,0 (1H, m), 5,8 (1H. d), 5,5 (2H, m), 4,7 (2H. m), 3,7-4,4 (4H, m), 3,3— 3,6 (2H, m), 0,9 (6H, m).
Kiindulási anyag: (2E, 13Ε)-(9α, 11 a, 15S,17S)-6oxo-9-hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-ll-óxi)17.20-dimetil-proszt-2,13-diénsav (az I(b) példa szerint előállítva).
Πάό példa (13E)-(1 l«,15S)-6,9-dloxo-l l,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-17,18,19,20-tetranorproszt- 13-én sav-metílészter
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:ciklohexán- 1:2):
Rf-0,31.
IR: nü- 1750,1720,1590,1580 cm'1.
NMR: delta- 7,30—6,56 (4H, m), 5,83—5,47 (2H, m), 4,90—4,56 (2H, m), 3.58 (3H, s).
Kiindulási anyag: (13E)-(9a,l la,15S)-6-oxo-9hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-(3klór-fenoxi)-17,18,19,20-tetranorproszt-l 3-énsavmetilészter (az I(c) példa szerint előállítva.
II(d) példa (13E)-(1 la,15S,16S,18S)-6,9-Dioxo-ll,15-bisz(t etrahidropiran-2-il-oxl)-16,18-etano-20-etíl-praszt -13-énsav
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát): Rr-0,46.
MS: m/e- 488,404.386,279.
Kiindulási anyag: (13E)-(9a,lla,15S,l8S)-6oxo-9-hidroxi-l 1,15-bisz(tetrahidropiran-2-fl-oxi)16,18-etano-20-etil-proszt-13-énsav (az I(d) példa szerint előállítva).
nífiXpélda (13E)-(lla,15S,16S,18S)-l-(2,4-Dioxa-3-metilhexil)-1,6,9-trioxo-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16,18-etano-20-etil-proszt- 13-én
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:ciklohexin- 1:1):
Rf-0,36.
NMR: delta- 5,6 (1H, m), 5,4 (1H, m), 4,83 (3H, m), 4,78 (1H, q), 4,8-4,6 (2H, m), 4,7-4,4 (4H, m) 4,2-4,0 (1H, m), 4,09 (2H. d), 1,34 (3H, d). 1,19 (3H, t), 0,88 (3H, t).
IR:nü- 1743,1715,973 cm'1.
MS: m/e- 575,546,529,472,444,426,421,418, 400.
Kiindulási anyag: (13E)-(lRS,9a,lla,15S,16S,
18S)-1 -(2,4-dioxa-3 -metil-hexil)-1,9-dihidroxi-6oxo-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,18-eta no-20-etil-proszt- 13-én (az (le) példa szerint előállítva).
ffiOpélda (13E)-(lla,15S,16S,18S)-l,ll,15-trisz(tetrahid ropiran-2-il-oxi)-6,9-dioxo-16,18-etano-20-etilproszt-13-én
Vékonyréteg-kromatogram (ciklohexánretil-acetát- 2:1):
Rf-0,24.
NMR: delta- 5,8-5,2 (2H, m), 4,85—4,5 <3H, m), 0,89 (3H, m).
IR: nü- 1743,1710,1032,974 cm'1.
-7KU 200173Β
MS. m/e- 558,474,456,390,372,354. Kiindulási anyag: (13E)-(1 la,15S,16S,18S)l,ll,15-trisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-6-oxo-9ahidroxí l 6.18-etano-20-etil-proszt-l 3-én (az I(f) példa szerint előállítva).
ULpélda (13E)-(1 la, 15S)-6,9-Dioxo-l 1,15-dihidroxiproszt-13-énsav (6-oxo-PGEl)
3,0 g, a Π. példa szerint előállított 11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-származékot 50 ml ecetsaicvíz:tetrahidropiran-2-il-oxi)-származékot 50 ml ecetsav^ízletrahidrofuran- 65:35:10 arányú elegyben feloldunk, és 10 percig 80 ’C-on keverjük az oldatot. A jéggel való hűtés után 300 ml vizet adunk hozzá és az elegyet egyszer 500 ml, és kétszer 150—150 ml etíl-acetáttal extraháljuk Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,2 g nyersterméket kapunk. A terméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát:n-hexán 1:1 elegyet, etil-acetátot és végül metanoketil-acetát- 1:5 arányú elegyét használva eluálószerként. így 1,65 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következők:
Vékonyréteg-kromatogram (1% ecetsavat tartalmazó etil-acetát):
Rf- 0,36.
Olvadáspont: 67—69 ’C.
NMR: delta- 5,7-5,5 (2H, m), 4,8-4,2 (3H, br),
4.2- 4,0 (2H, m), 2,85—2,6 (2H, m), 2,6-2,3 (7H, m), 1,7-1,4 (6H, m), 1,4-1,2 (6H, m), 0,87 (3H t).
IR (CHCb): nü- 3400,2940, 1745, 1714 cm’1.
MS: m/e- 368 (M+), 350, 332.
A ΠΙ. példában leírt eljárással a következő (a), (b), (c), (d), (e), (f) és (g) vegyületeket állítjuk elő.
nKaLpélda (13E)-(1 la, 15S,17S)-6,9-Dioxo-l 1,15-dihidroxi17,20-dimetfl-proszt-13-énsav
Vékonyréteg-kromatogram (1% ecetsavat tartalmazó etil-acetát):
Rr-0,36.
NMR: delta- 5,56 (2H, m), 4,2-4,0 (2H, m),
4.3- 3,6 (3H, br), 2,9-2,6 (3H, m), 2,6-2,3 (7H, m), 1,7—13(4H,m), 1,5-1,1 (9H, m), 0,9 (6H, m).
IR: nü- 3350, 2920,1735, 1710 cm*1.
MS: m/e-378, 360.
Kiindulási anyag: (13E)-(lla,15S,17S)-6,9-dioxo-11,15-bisz(tet ihidropiran-2-il-oxi)-l 7,20-dimetil-proszt-13-énsav (a Ö(a) példa szerint előállítva.
UHhLpélda (2E.13EH1 la, 15S,17S)-6,9-Dioxo-l 1,15-dihid roxi- 1720-dimetil-proszt-2,l 3-diénsav
NMR: delta- 6,97 (1H. dt). 5,80 (1H. d). 5,55 (2H, m). 4,6—3.8 (7H. m). 2,79 (1H, dd), 0,89 (6H, m).
IR: mü- 3600—2400, 1740, 1705, 1654, 973 cm1.
MS: m/e- 376,358,306,277,259,249,231.
Kiindulási anyag: (2E,13E)-(1 lo,15S,17S)-6,9-dioxo-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-17,
20-dimetll-proezt-2,3-diénsav (a ü(b) példa szerint előállítva).
ni(c) példa (13E)-(lla,l5S)-6,9-Dioxo-ll,15-dihidroxi-16(3-klór-fcnoxi)-17,18,19,20-tetranorproszt-13-énsav-metüészter
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát): Rf-0,42.
NMR: delta- 7,31—6,72 (4H, m), 5,82—5.66 (2H, m), 4,60—4,40 (1H, m), 4,30-3,85 (5H, m), 3,65 (3H, s), 2,98—2,15 (10H, m), 1,68—1,45 (4H, m).
IR: nü- 2950, 2880, 1740, 1715, 1590, 1580 cm'1.
Kiindulási anyag: (13E)-(1 la,15S)-6,9-dioxo11.15- bisz(tetrahidropiran-2-ü-oxi)-17,20-dimetilproszt-2,13-diénsav (a H(b) példa szerint előáüítva).
IH(c) példa (13E)-(11 α, 15S)-6,9-Dioxo-11,15-dihidroxi-16(3-klór-fenoxi)-17,18,19,20-tetranorproszt-l 3-énsav-metilészter
Vékonyréteg-kromatogram (etü-acetát): Rl-0,42.
NMR: delta- 7,31—6,72 (4H, m), 5,82—5,66 (2H, m), 4,60-4,40 (1H, m), 4,30—3,85 (5H, m), 3,65 (3H, s), 2,98-2,15 (10H, m), 1,68—1,45 (4H, m).
IR: nü- 2950, 2880, 1740, 1715, 1590, 1580 cm'1.
Kiindulási anyag: (13E)-(lla,15S)-6,9-dioxo11.15- bisz(tetrahidropiran -2-il-oxi)-17,18,19,20tetranorproszt-13-énsav-metilészter (a ü(c) példa szerint előállítva).
Iliid) példa (13E)-(1 la,15S,16S,18S)-6,9-Dioxo-l 1,15-dihid roxi-16,18-etano-20-etü-proszt-l 3-énsav
Vékonyréteg-kromatogram (etü-acetát):
Rf-0,087.
Olvadáspont: 76—79 ’C.
NMR: delta- 5,57 (2H, m), 4,09 (1H, m), 3,83 (1H, m), 2,78 (1H, dd), 0,88 (3H, m).
IR (KBr): nü- 3600—2400, 1747. 1728, 1708, 973 cm'1.
MS: m/e-404. 386,279.
Kiindulási anyag: (13E)-(lla,15S,16S,18S)-6,9dioxo-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-l 6,18etano-20-etil-proszt-l 3-énsav (a II(d) példa szerint előállítva).
HKelpélda (13E)-(lla,15S,16S.18S)-l-Hidroxi-metil-l,6,9trioxo-11,15-dihidroxi-16,18-etano-20-etil-proszt13-én [ 16S, 18S)-2-dekarboxi-2-glikoloil-16,18etano-omega-dihomo-6-oxo-PGE 1 ]
Vékonyréteg-kromtogram (etü-acetát:hángyasav- 80:1):
Rf-0,21.
Olvadáspont: 95—96 ’C.
NMR: delta- 5,60 <2H, m), 4,24 (2H, s). 4.12 (1H, m), 3,86 (1H, m), 2,79 (1H, mdd), 0,88 (3H, m).
(KBr): nü-3460,1748,1732,1710,1288,970 cm .
-8HU 200173Β
MS: m/e- 418,400,382,369,293,257,229.
Kiindulási anyag: (13E)-(llo,15S,16S,18S)-l(2.4~dioxa-3-metil-hexil)-1,6,9-trioxo-11,15-búz(te trahidropiran -2-U-oxi)-16,18 -etano-20-et il-proszt13-én (a H(e) példa szerint előállítva). 5
ÜKO-példA (13EH1 la,15S,16S,18S)-l-Trihidroxí-6,9-dioxo-16,18-etano-20 -etil-proszt- 13-én (16S, 18S) -2dekarboxi-2-hidroxi-metil-16,18-etano-omega-di- 10 bomo-6-oxo-PGE t ]
Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetil:hangyasav- 400:5):
R/-0.18.
Olvadáspont: 92—95 ’C 15
NMR: delta- 5,6 (2H, m), 4,10 (1H. q), 3,84 (1H, q), 3,64 (2H, t), 2,79 (1H, dd), 2,70 (1H, m), 0,89 (3H.t).
IR (KBr): nü- 3420,1747,1710,975 cm'1.
MS: m/e- 390, 372, 364,265,247. 20
Kiindulási anyag: (13E)-(1 lo,15S,16S,18S)1,11,15-trisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-6,9-dioxo16,18-etano-20-etil-proszt-13-én (a H(f) példa szerint előállítva).
UKgLpclda (13Ε)-(9α, 11 a, 15S)-6-Oxo-9,11,15-trihidroxiproezt-13-énsav (6-oxo-PGFia)
Vékonyréteg-kromatogram (1% ecetsavat tartalmazó etil-acetát): 30
Rf-0,18.
NMR (aceton-dó): delta- 5,6-5,4 (2H, m), 4,5 és
4.1 (2xl/2H, m), 4,0 (1H, m), 3,8 (1H, m), 3,5-2,5 (4H, br), 2,9-2,7 (1H, m), 2,5-1,9 (9H, m), 1,8—
1.4 (12H, m), 0,85 (3H,m). 35
IR (KBr): nü- 3420,2940,1700 cm.
Kiindulási anyag: (13E)-(9a,lla,15S)-6-oxo-9hidroxi-1 l,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-13-én sav (az I. példa szerint előállítva).
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyüietek — ebben a képletbenZ transz-vinilén-csoportot vagy etilén-csoportot 45 jeleqt,Rz hidrogénatom.R3 egyes kötés vagy 1—4 szénatomos alkiléncsoport.R 1—8 szénatomos alkilcsoport, 4—7 szénatomos cíkloalkilcsoport, amely egy 1—6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített vagy fenoxicsoport, amely egy halogénatommal vagy trifluor- metil-csoporttal helyettesített,Rs tetrahidropiranilcsoport, ésW1 -COOR1, -CH2OR5 vagy -CHíOR6)CH2OR5’ általános képletű csoport, amelyben R11—4 szénatomos alkilcsoport, R° 2—4 szénatomos alkanoücsoport, R5 jelentése a fenti és R5’ 1—4 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R3 egyes kötést jelent, R4 helyettesített fenoxicsoporttól eltérő jelentésű — előállítására, azzaljellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet aktivált alakban — ebben a képletben Y, R , R3, R4 és R5 jelentése a fenti — a -CO(CH2)2-Z-W oldaüánc bevitelére egy (IX) általános képletű sav — ebben a képletben Z és W1 jelentése a fenti — reakcióképes aktivált származékával a 4-es helyzetben acilezünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-es helyzetben a szelektív acilezést úgy hajtjuk végre, hogy a (Π) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletíí lítium-vegyülettel — ebben a képletben R8 és R7 jelentése azonos vagy különböző és mindegyik 1—6 szénatomos alkilcsoportot vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent — vagy alkálifém-alkoxiddal vagy alkálifémbisz(trialkil-szilil)-amiddal reagáltatjuk szerves oldószerben, —78 éC és szobahőmérséklet között, majd a kapott vegyületet ezt követően a (IX) általános képletű sav reakcióképes származékával —78 éC és szobahőmérséklet között reagáltatjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet lítíumdiizopropíl-amiddal reagáltatjuk.
- 4. Az L, 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a (IX) általános képletűű vegyület reakcióképes származékaként savhalogenidet, savanhidridet, vagy egy diésztert — amelyben W1 -COOR1 általános képletű csoportot jelent — vagy vegyes anhidrídet alkalmazunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakcióképes származékként savkloridot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59051058A JPS60197667A (ja) | 1984-03-19 | 1984-03-19 | ６―ケト―プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37137A HUT37137A (en) | 1985-11-28 |
| HU200173B true HU200173B (en) | 1990-04-28 |
Family
ID=12876203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85994A HU200173B (en) | 1984-03-19 | 1985-03-18 | Process for producing intermediary products of prostaglandin analogs |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4622410A (hu) |
| EP (1) | EP0156611B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60197667A (hu) |
| AT (1) | ATE34745T1 (hu) |
| CA (1) | CA1250285A (hu) |
| DE (1) | DE3563050D1 (hu) |
| DK (1) | DK122085A (hu) |
| HU (1) | HU200173B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3620442A1 (de) * | 1986-06-18 | 1987-12-23 | Merck Patent Gmbh | Ketolactone |
| US5149457A (en) * | 1989-06-30 | 1992-09-22 | Cyprus Foote Mineral Company | Stable mixed lithium amide reagent compositions |
| US5196138A (en) * | 1989-06-30 | 1993-03-23 | Cyprus Foote Mineral Company | Preparation of mixed lithium amide reagents |
| AU2603301A (en) | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Alcon Universal Limited | 6-keto prostaglandin F1alpha and analogs for treating dry eye |
| US7833995B2 (en) | 2003-12-05 | 2010-11-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Blood flow promoters for cauda equina tissues |
| RU2420316C2 (ru) | 2005-06-03 | 2011-06-10 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Агент для регенерации и/или защиты нервов |
| DK2441760T3 (en) | 2009-06-10 | 2014-02-17 | Ono Pharmaceutical Co | A compound of bladder muscle contraction activity and activity urinrørsmuskelafslappende |
| SG11201501451SA (en) | 2012-08-31 | 2015-04-29 | Ono Pharmaceutical Co | Amine salt and crystals thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4558142A (en) * | 1981-03-11 | 1985-12-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Fluoro-prostacyclin analogs |
| US4410710A (en) * | 1981-09-25 | 1983-10-18 | Research Foundation Of The City University Of New York | Conversion of iridoids to prostaglandins |
-
1984
- 1984-03-19 JP JP59051058A patent/JPS60197667A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-18 AT AT85301868T patent/ATE34745T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 CA CA000476787A patent/CA1250285A/en not_active Expired
- 1985-03-18 HU HU85994A patent/HU200173B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 DK DK122085A patent/DK122085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-18 US US06/712,446 patent/US4622410A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-18 EP EP85301868A patent/EP0156611B1/en not_active Expired
- 1985-03-18 DE DE8585301868T patent/DE3563050D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0156611A2 (en) | 1985-10-02 |
| ATE34745T1 (de) | 1988-06-15 |
| EP0156611B1 (en) | 1988-06-01 |
| CA1250285A (en) | 1989-02-21 |
| US4622410A (en) | 1986-11-11 |
| DK122085A (da) | 1985-09-20 |
| DE3563050D1 (en) | 1988-07-07 |
| JPH0236593B2 (hu) | 1990-08-17 |
| HUT37137A (en) | 1985-11-28 |
| JPS60197667A (ja) | 1985-10-07 |
| DK122085D0 (da) | 1985-03-18 |
| EP0156611A3 (en) | 1986-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2004529973A (ja) | １７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体の新製法 | |
| CA1264320A (en) | Prostaglandin analogues, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1077473A (en) | 2-decarboxy-2-aminomethyl-prostaglandin analogs | |
| KR100604699B1 (ko) | 베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법 | |
| HU200173B (en) | Process for producing intermediary products of prostaglandin analogs | |
| EP0102230B1 (en) | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
| US4294849A (en) | Prostaglandin analogues | |
| JPS58216155A (ja) | 新規なプロスタグランジンｄ類似化合物 | |
| JPH0141142B2 (hu) | ||
| JPS5823393B2 (ja) | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ | |
| JPS6125010B2 (hu) | ||
| JPH0739368B2 (ja) | ２０，２０，２０−トリフルオロアラキドン酸誘導体およびその製造法 | |
| US4078021A (en) | Dimethyl 2-oxo-6-cyanohexyl-phosphonate | |
| US4110341A (en) | Dithio prostaglandin derivatives | |
| EP1085012B1 (en) | Process for producing a purified prostaglandin derivative | |
| JP2991774B2 (ja) | プロパルギルアルコールの新規合成法および該アルコールのプロスタグランジン前駆物質を製造するための使用 | |
| KR840001722B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| CA1154441A (en) | Intermediates for prostaglandin analogues | |
| JP3446225B2 (ja) | シクロペンタン誘導体及びその製造方法 | |
| HU192316B (en) | Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2664841B2 (ja) | ６，７―二置換―２―ヒドロキシ―３―メチレンビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造法 | |
| JPS6131107B2 (hu) | ||
| JP2788333B2 (ja) | シクロペンタノール類の製造法 | |
| JPH0141146B2 (hu) | ||
| JPH0437817B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |