HU199293B - Process for production of tepically applicable medical compositions suitable for treatment of peptical ulcus by mammates - Google Patents
Process for production of tepically applicable medical compositions suitable for treatment of peptical ulcus by mammates Download PDFInfo
- Publication number
- HU199293B HU199293B HU864495A HU449586A HU199293B HU 199293 B HU199293 B HU 199293B HU 864495 A HU864495 A HU 864495A HU 449586 A HU449586 A HU 449586A HU 199293 B HU199293 B HU 199293B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- cis
- active ingredient
- dihydroxy
- prostaglandin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Ticket-Dispensing Machines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Transplanting Machines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás emlősöknél peptikus fekély kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány olyan, a kezelendő beteg bőrén topikálisan alkalmazott gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként szintetikus prosztaglandin-analógot tartalmaznak.
Ismeretes, hogy a proszlaglandinok húsz szénatomot, illetve oxigénatomot tartalmazó zsírsavak, amelyek biokémiailag az arachidonsavból származtathatok le. Közel 20 természetben előforduló prosztaglandin ismeretes és számos analógjukat vagy rokonszerkezetű vegyületeket szintetizáltak.
A gasztrointesztinális traktusban a savterhelés csökkentését már régen felismerték mint a peptikus fekély típusú megbetegedések kezelésének egyik lehetséges terápiás megközelítését. Mind laboratóriumi állatoknál, mind az embernél sikerült kimutatni gyomorsavkiválasztást gátló hatást a prosztaglandin Ei (PGEi), a prosztaglandin Εϊ (PGE2) és számos PGE analóg vagy rokonszerkezetü vegyület esetében. Ezeknek a vegyületeknek mint a gyomorsavkiválasztást gátló hatású anyagoknak a klinikai alkalmazását azonban gátolta olyan gasztrointesztinális mellékhatások megjelenése, mint a hányinger, hányás, bélgörcs (kólika) és a hasmenés.
Egyes prosztaglandinok azonban másfajta hatást is kifejtenek a gasztrointesztinális traktusban, úgy tűnik, hogy ez a hatás nincs összefüggésben a gyomorsavkiválasztást gátló hatásukkal. Ezt a hatást .szövetvédő* hatásnak nevezhetjük.
A .szövetvédö* hatás alatt egyes prosztaglandinok nak azt a képességét érijük, hogy képesek a gasztroirilesztinális nyálkahártya természetes integritását fokozni. Egy adott vegyület szövetvédö hatása megfigyelhető mind állatoknál, mind az embernél úgy, hogy megállapítjuk a gasztrointesztinális nyálkahártya fokozott ellenállóképességét erős irritálószerek káros hatásával, például aszpirin vagy indometacin fekélyképző hatásával szemben. A nem-szteroid gyulladásgátló vegyületeknek a gasztrointesztinális traktusra kifejtett hatása csökkentésén túl állatkísérletekben megállapítható, hogy a szővetvédő prosztaglandinok megakadályozzák gyomorsérülések kialakulását erős savak, erős bázisok, etanol, hipertóniás sóoldatok, sőt akár forrásban lévő viz orális beadásakor. Laboratóriumi állatoknál szövetvédő hatást kifejtő prosztaglandinok és prosztaglandin-analógok embernél is szövetvédö hatásúak [Johaneson ée Bergstrom Scand, J. Gastroenterol., suppl. Nr. 77. 17, 21-46 (1982) és az itt referált cikkek].
Úgy tűnik, hogy a következőkben felsorolt indokokra tekintettel a prosztaglandinok szövetvédő hatása nincs összefüggésben gyomorsavkiválasztást gátló hatásukkal:
(a) A szövetvédö hatást kifejtő dózis rendszerint a gyomorsavkiválasztást gátló dózis töredéke olyan prosztaglandinoknál, amelyek az utóbb említett hatást is kifejtik. Sok esetben a sav kiválasztást gátló EDso több, mint százszor nagyobb, mint a szövetvédő dózis.
(b) Bizonyos szövetvédő prosztaglandinok, például a 16,16-dimetil-PGAz és a 15(R)~ -15 metil-PGFzb nem fejtenek ki savkiválasztást gátló hatást semmiféle dózisban patkányoknak orálisan beadva.
(c) Más savkiválasztást gátló vegyületek, például a cimetidin és a methacopolamine-bromid, továbbá az antacid vegyületek nem mutatnak szövetvédő hatást az alkalmazott modelleknél (Róbert és munkatársai: Gasl.roenterology. 77, 433-443 (1979)1.
Ráadásul úgy tűnik, hogy nem mindegyik prosztaglandin fejt ki szövetvédő hatást, hiszen például sein a PGAi, sem a PGDz nem védi meg orális beadás esetén a patkányokat az indometacinnal kiváltott gyomorsérülésektől (.Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research*, 2. kötet 507-520. oldalak: a könyv 1976-ban a Raven Press New York-i kiadó gondozásában, Samuelsson és Paoletti szerkesztésében jelent meg).
Nincs tehát nyilvánvaló általános szerkezet-aktivitás összefüggés a szövetvédő hatású vegyületek esetében. A szövetvédö hatású proszlaglandinoknak nincs valamiféle tág közös szerkezeti konfigurációja, ezért nem lehetséges előre megmondani, hogy melyik prosztaglandin vagy prosztaglandin analóg fog kifejteni szövetvédö hatást és melyik nem.
Prosztaglandinoknál vagy prosztaglandin analógoknál szövet védő vagy savkiválasztást gátló hatás biztosítása céljából mindezideig általában orális, enterális vagy parenterális beadást alkalmaztak. Orális és direkt beadást írnak le, illetve ismertetnek például a következő szakirodalmi helyeken: 4 370 348 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (rioprostil ORF-15 927); Reele és Bohang: Dig. Dis. Sci., 29, 390-393 (1984) (PGE2: 15(R),15-metil-PGE2 és 16,16-dimetil-PGE2): Hunt és munkatársai: Dig. Dis. Sci., 28, 897-902 (1983) (misoprostol: SC-29333); Róbert: Viewpoints on Digestive Disease, 2, 1-4 (1979) (PGE2: 16,16-dimetil-PGEz; PGE2/3): Róbert és munkatársai: Gastroenterology, 77, 433-443 (1979) {PGE2: 16,16-dimetil-PGE2: 15(S)-15-metil-PGF2: 15(R)-15-metil-PGF2 és 16,16-dimetil-PGAz]: Johansson és Bergstrom: Scan. J. Gastroenterol. Suppl. Nr. 77. 17. 21-46 (1989) [PGE2: 15(R),15-metil-PGE2; 15(S),15-metil-PGE2: 16,16-dimetil-PGE2 és metilésztereik]: Johansson és munkatársai: Gastroenterology, 78, 479-483 (1980) (PGE2): Detweiler és munkatársai: Abstract 189, Gastroenterology» 86, 1062 (1984) (rioprostil): Shriver és munkatársai: Arzneim.-Forsch. 36. 839-843 (1985) (rioprostil): és Demol és munkatársai:
HU 199293 D
Arzneim, Forsch., 35, 861-863 (1985). Az idézett cikkekben említik az intravénás és/vagy szubkután beadást (Shriver és munkatársai, Róbert és munkatársai, továbbá Johansson és Bergstrom), továbbá közvetlenül a kutya Pavlov-zacskójába juttatást (Johansson és Bergstrom).
A 4 198 521 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 15-dezoxí-16-hidroxi-16-vinil- és ciklopropil-prosztánsavak és analógjaik előállítását ismertetik. A leírás szerint az ismertetett vegyületek hőrgőtágitó és vérnyomást csökkentő hatásúak, továbbá alkalmasak a túlzott gyomorsavkiválasztás visszaszorítására. A 4 254 145 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirés szerint a 4 198 521 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek a bőrre kijuttatva felhasználhatók a kezelt állatok szisztémikus vérnyomásának csökkentésére.
Cervoni és munkatársai a Federation Proc. 42, 157-161 (1983) szakirodalmi helyen az előbb említett mindkét amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (±)-15-dezoxi-16-hidroxi-16(cC,ű)-vinil-PGEz-metilészter (CL 115,347) orális és topikális alkalmazását Írják le magas vérnyomás csökkentésére. Birnbaum és munkatársai a Prostaglandíns, 23, 185-199 (1982) szakirodalmi helyen ugyanennek a vegyületnek értágitóként való alkalmazását Írják le, laboratóriumban állatok bőrére topikálisan kijuttatva.
Felismertük, hogy az emlősök esetében a peptikus fekély kezelésére, közelebbről szóvetvédö hatás biztosításának céljára kiválóan alkalmasak olyan, topikálisan, azaz a bőrre kijuttatva felhasználható gyógyászati készítmények, amelyek hatásos mennyiségben egy szintetikus prosztaglandin analógot vagy rokonvegyületet tartalmaznak alkalmas gyógyszergyártás! hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban.
A találmány szerinti eljárásban felhasználható szintetikus prosztaglandin analógok a (±)-16-metil-l,lloC,16RS-trihidroxi-proszt-13E-én-9-on; (±)-lloC,16RS-dihidroxi-16RS-dihidroxi-16-metil-9-oxo-proszt-13E-én-l-karbonsav-metilészter; (±>-9-oxo-lloC,15-dihidroxi-16,16-dimetil-5-cisz,13-transz-prosztadién-karbonsav és (±)-9-oxo-llcC,15RS-dihidroxi-17,18,19,20-tetranor-16-fenoxi-5-cisz,3-cisz-13-transz-prosztatriéri-karbonsav-nietilészter.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményt egységdózis formájában topikálisan, azaz helyi kezeléssel juttatjuk a kezelendő emlős bőrfelületére és addig hagyjuk a bőrrel érintkezni, mig a prosztaglandin behatol a bőrbe. Ezeket a gyógyászati készítményeket jellegzetesen 24 órás perióduson belül 1-4 alkalommal vagy esetleg az adott esettől függően még ritkábban juttatjuk ki.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeknek számos előnyük van. Az egyik ilyen előny, hogy a találmány szerinti 4 eljárással előállított készítmények alkalmazása egyszerű, nem invazív jellegű kezelési módszer, ellentétben az injektálással vagy az orális beadással. Ebből adódik, hogy a gyo5 mórba vagy a gasztrointesztinális traktus további részébe nem jut egyetlen nagy dózis, miállal megelőzhetők a hányinger, a hasmenés és az egyéb gasztrointesztinális distresszek, amelyek gyakran kisérik a prosztaglandinok lO és ezek analógjai, illetve rokonvegyületei orális beadását.
A prosztaglandinok, a szintetikus prosztaglandin-analógok és rokonszerkezetű vegyületek peptikus fekély elleni aktivitásában lg fontos szerepet játszik a két korábban ismertetett mechanizmus, azaz (a) a gasztrointesztinális traktusban a savterhelés csökkentése a gyomorsavkiválasztást gátló aktivitás hatására és (b) a gasztrointesztinális nyalka2q hártyának számos károsító anyaggal szembeni megnövekedett védekezőképessége a szövetvédő aktivitás következtében.
E kétféle mechanizmusra tekintettel a találmány szerinti eljárásban a találmány szerinti gyógyászati készítmények kiindulási anyagaként olyan prosztaglandin-származékokat használunk, amelyek a különböző típusú dózisegységekben képesek mind gyomorsavkiválasztást gátló hatást, mind szövetvédö 2q hatást kifejteni. Bár a korábbiakban tárgyalt publikációkban ismertették a prosztaglandinok, analógjaik és rokonszerkezetű vegyületeik felhasználását orális, intraduodenális és különböző egyéb injektálási módokkal pepti35 kus fekély típusú megbetegedések kezelésére, a jelen prosztaglandin-analógok topikális alkalmazását peptikus fekély típusú megbetegedések kezelésére eddig még nem írták le.
Miként a későbbiekben még részletesen 40 be fogjuk mutatni, azok a vegyületek, amelyek felhasználhatók peptikus fekély típusú megbetegedések kezelésére orális, intraduodenális vagy injektálásos úton, nem szükségszerűen hasznosíthatók topikálisan a bőrre 45 kijuttatva lényegében azonos dózisban. így tehát leszögezhetjük, hogy egy prosztaglandin vagy prosztaglandin-analóg vagy rokonszerkezetű vegyület hasznosíthatósága egyfajta beadási móddal nem vetíti előre vagy 50 nem jelenti ugyanazon vagy hasonló vegyületek alkalmazhatóságát egy másik beadási mód esetére.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények emlősök, beleértve az embert és egyéb emlősöket, bőrének kezelésére alkalmas formát biztosító gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban, hatásos mennyiségben tartalmaznak egy prosztaglandin analógot.
g0 A kővetkezőkben a találmány értelmében felhasználható proszlaglandin-analógokat soroljuk fel, megadva képletük számát, kémiai nevüket és triviális nevüket.
IIU 199293 Β
| Képlet- | Kémiai | Triviális |
| száin | név | név |
| (II) | (±)-16-metil-l,lloC,- 16RS-trihidroxi- -proszt-13E-én-9-on | rioprostil |
| (III) | (i)-lloC,16RS-dihidi— oxi- 16-metil-9-oxo-proszt-13E-én-l-karbonsav-metilészter | misoprostol |
| (IV) | (±)-9-oxo-lloC,15-di- hidroxi-16,16-dimetil- -5-cisz-13-transz- | 16,16-di- |
| -prosztadién-karbonsav | metil-PGE2 | |
| (V) | (±)-9-oxo-lloC,15RS-dihidroxi-17,18,19,20-tetranor- ltí-fenoxi-5-cisz-3-cisz,l 3- transz-prosztatrién-karbonsav-metilészter | enprostil |
| Ezek közül a vegyületek közül a |
rioprostil különösen előnyös prosztaglandin-analóg.
Az előzőekben felsorolt vegyületeknek az előállítása a szak irodalomból jól ismert, így például a 4 132 738 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes a rioprostil és a 4 370 348 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes orális alkalmazása szövetvédőként. A misoprostol a 3 965 143 és 4 459 310 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, az enprostil a 4 178 457 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és a 16,16-dimetil-PGE2 a 3 903 139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes.
Miként a későbbiekben közöltekból ki fog tűnni. A PGEi és PGE2 prosztaglandinok, továbbá a trimoprostil triviális néven ismert prosztaglandin-analóg (képletüket és pontos kémiai nevüket még megadjuk) - melyek szerkezetüket illetően szemmel láthatólag igen hasonlóak a találmány értelmében hasznosított prosztaglandin-analógokhoz - topikálisan alkalmazva nem fejtenek ki szővetvédő hatást (PGEi és PGE2) vagy a gyomorsavkiválasztást nem csökkentik szignifikáns mértékben (trimoprostil) ugyanabban a dózisban, amelyben hatásosak orális vagy intraduodenális beadás esetén. A hatásosságnak ez a hiánya egyértelműen bizonyítja a prosztaglandinok, prosztaglandin-analógok és velük rokon szerkezetű vegyületek peptikus fekélynél való hasznosíthatóságának előre meg nem jósolható voltát.
Az említett hatástalan vegyületek képlete, kémiai neve és triviális neve a következő:
Képlet- Kémiai riév Triviális szám név (VI) 9-oxo-l loC,15-dihidr- alprosoxi-13-transz-prosztén- tadil
-karbonsav (PGEi)
| (VII) | 9-oxo- lloC, 15-dihidroxi-5-cisz,13-transz-prosztadién-karbonsav | dino- pros- tone (PGE2) |
| (VIII) | (±)-9-oxo-llcC-metil- -15-hidroxi-16,16-di- metil-5-cisz,13-transz- -prosztadién-karbonsav | trimo- prostil |
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben tartalmaznak prosztaglandin-analögoL Alkalmazásuk a bőrre egységdózis formájában történik. Az egységdózisban a prosztaglandin mennyisége többek között a konkrét esetben használt hatóanyag, minőségétől, a kezelési gyakoriságtól, a kezelendő egyedtől és a kezelendő peptikus fekély súlyosságától függ.
A hatásos szövetvédelemhez szükséges egységdózisok jellegzetesen jóval kisebbek, mint a gyomorsav kiválasztásának gátlásához szükséges dózisok.
Jellegzetesen a peptikus fekély kezelésére testsúly-kilogrammonként mintegy 0,2-200 mikrogramin porosztaglandint tartalmazó egységdózist használunk.
Az egységdózisl általában naponta, azaz 24 órás perióduson belül napi 1-4 alkalommal alkalmazzuk. A hatóanyag kijuttatására szolgáló készítmény jellegétől függően gyakrabb vagy ritkább kijuttatást is alkalmazhatunk. Miként a későbbiekben még tárgyalni fogjuk, meg valósítható egyetlen alkalmazás, amikor naponta egyszer alkalmazzuk a készítményt topikálisan késleltetett hatóanyagleadású készítmény formájában.
A találmány értelmében alkalmazható hatóanyagokat olyan, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk, amely alkalmas a kezelendő emlős bőrén végzett topikális alkalmazásra. A hidrofil hordozóanyagokra példaképpen vizzel elegyedő szerves oldószereket, például etanolt, propanolt, izopropanolt, dimetil-szulfoxidot, propilén-glikolt, mintegy 200-1000 móltömegű polietilén-glikolt vagy ezek alkalmas higitószerrel, például vizzel alkotott elegyeit említhetjük. Használhatunk petroiátumot vagy más olyan olajtartalmú anyagot is, amelyeket szokásosan használnak vízmentes hidrofób gyógyszergyártási hordozóanyagként. Ugyancsak használhatunk horzóanyagkéril különböző hidrofil és hidrofób kenócsalapanyagokat, amelyek különböző, e célra jól ismert anyagkeverékek. Az egyik ilyen kenőcshöz használatos hordozóanyag a fehér petrolátum, amelyet antioxidansokkal, például tokoferol-elegyekkel együtt lehet használni a készítmény felhasználhatósági időtartamának és stabilitásénak növelése céljából. A kenőcsök tartalmazhatnak továbbá viszkozitásmódositó adalékanyagokat, például paraffinviaszt, lanolinviaszt vagy más kompatibilis szilárd viaszt a készítmény viszkozitásának kívánt értékre való beállítása céljából. Egy jellegzetes topikális készítmény mintegy
HU 199293 Β
75-96 tömegX fehér pelrolátumot, 5-25 tömegX szolubilizálöszert, például diizopropil-adipátot vagy 2000 molekulatöniegú polietilén-glikol-dioleátol és mintegy 0,01-2 töinegX prosztaglandin-analógot tartalmaz. Fehér petrolátum helyett használhatunk ásványolajat és nagy molekulatömegű polietilénviaszokat, például az American Cyanamid Company amerikai egyesült államokbeli cég által szállított Plastibase márkanevű gyantákat tartalmazó hordozóanyagot.
Függetlenül attól, hogy hidrofil vagy hidrofób, a gyógyszergyártási hordozóanyag további komponenseket is tartalmazhat. Ilyen komponensekre példaképpen megemlíthetjük a cukrokat, keményitőféleségekel, sűrítőket, például a guargyantát és a karboxi-metil-cellulózt és egyéb, e célra jól ismert komponenseket.
Alternatív módon a találmány értelmében alkalmazott hatóanyagot lopikálisan alkalmazhatjuk hatóanyagot leadó egyéb rendszerekben is. E célra alkalmazhatunk például a későbbiekben részletesebben ismertetésre kerülő, hatóanyagtartalmú kötést vagy tapaszt, amelyek képesek a hatóanyagból szabályozott mennyiséget egy meghatározott időtartamon, például 24 ólán át leadni, igy tehát biztosítani lehet a találmány szerinti kompozícióból 24 órás vagy ennél hosszabb időre elegendő cgységdózist tartalmazó kötés vagy tapasz alkalmazásával a kompozíció folyamatos kijuttatását a bőrre 24 órán ét.
A kötés-típusú hatóanyagot leadó rendszerek egyik alkalmas kiviteli alakjánál a találmány szerinti kompozíció támasztó elem és nyomásra érzékeny tapadó réteg közötti tartályban van elhelyezve. A tartálynak a tapadó réteghez kapcsolódó oldala és a tapadó réteg átjárhatók a kompozíció vagy legalább a hatóanyag és néhány hordozóanyag által.
Felhasználáskor a kötést a kezelendő emlős bőrével úgy hozzuk érintkezésbe, hogy a tapadó réteg szoros kapcsolatot képezzen a bőrfelület és a kötés között. A tartályból a hatóanyag és legalább néhány hordozóanyag a tartály falán - amely oldhatósági membránként működik - és a tapadó rétegen át migrál diffúzió útján. Minthogy a tapadó réteg a bőrrel érintkezik, a tartály falának külső felületéből folyamatosan távozó hatóanyag-molekulák a tapadó rétegen át núgrálnak és a bőrbe penetrálnak (a bőr adszorbeálja őket).
Az oldhatósági membránként ható tartályfalnak mind a sűrűségét, mind az összetételét úgy tudjuk megválasztani, hogy hoszszabb időszakon át a hatóanyag mérhető és szabályozott leadása következzék be. A tartály falát elkészíthetjük például jól ismert organopolisziloxán-gyantákból vagy olefinszerűen telítetlen karbonsav, például akrilsav vagy metakrilsav monoésztereiből előállított hidrofil polimerből.
A nyomásra érzékeny tapadó réteg elkészíthető bármely ismert, dermatológiailag elfogadható tapadó anyagból, amely lehetővé teszi a hatóanyag migrálását. Ilyen anyagokra példaképpen akrilgyantákat, például akrilsavnak alkohollal, így például n-butanollal, pentanollal, izopentanollal, 2-metil-butanollal, 1-melil-butanollal, 1-metil-pentanollal, 2-metil-pentanollal, 3-metril-pentanollal, 2-etil-butanollal, izooktanollal, n-dekanollal vagy n-dodekanollal alkotott észteréből önmagában előállított polimerjét vagy etilénszerúen telítetlen monomerrel, például akrilsavval, metakrilsavval, akrilamiddal, metakrilamiddal, N-(alkoxi-inetill-akrilanúdokkal, N-(alkoxi-metil)-inetakrilamidokkal, N-{ terc-butil )-akrilamiddal, itakonsavval, vinil-acetáttal, N-{10-24 szénatomot tartalmazó, elágazó alkill-maleaminsavakkal, glikol-diakrilátokkal vagy ezek elegyével alkotott kopolimerjét: elasztomer szilikon polimereket: poliuretán elasztomereket: gumi jellegű polimereket, például poliizobutilént, poliizoprént vagy polibutadiént: vinilpoiimereket, például polivinilalkoholt, polivinil-piiroliiiont és polivinil-acetátot: cellulóz-származékokat, például etil-cellulózt, metil-cellulózt és karboxi-metil-cellulózt; természetes gyantákat, például guargyantát, agai-agavt és pektineket említhetünk.
így tehát a találmány szerinti kompozíció nyújtott hatású topikális dózisa tartályban lehet és ebből szabályozott mennyiségben juthat a hatóanyagot leadó kötésen át a bőrre hosszabb időszakon át.
Egy másik kiviteli alak szerint a hatóanyagot leadó rendszernek olyan támasztó eleme lehet, amely nyomásra érzékeny tapadó réteget hordozhat és ebből a topikálisan aktív hatóanyagot tartalmazó mikrokapszulák szabadulnak fel. Alkalmazása során a kötést a korábbiakban ismertetett módon a bőrrel érintkeztetjük, a különbség csupán az, hogy a találmány szerinti kompozíció a mikrokapsz illákból - amelyeknek a korábbiakban ismertetett tartályhoz hasonló a funkciójuk szabadul fel. A kötéshez bármely jól ismert, dermatológiailag elfogadható, nyomásra érzékeny, a korábbiakban már felsorolt tapadó anyag - mely a hatóanyag migrálását lehetővé teszi - alkalmazható. A mikrokapszulákhoz kapszulázó anyagként előnyösen alkalmazhatók szilikongumik, különösen a dimetil-polisziloxán: hidrofil akrilát- vagy metakrilát-pólimerek: polivinil-acetát: lágyított polivinil-klorid; lágyított nejlon: kolagén: zselatin és gyanták. A kapszulázó anyag egyenletesen át lehet itatva a hatóanyaggal vagy pedig vékony bevonatként vonhatja be a találmány szerinti kompozíciót olyan mikrokapszulakat képezve, amelyek belső kamrái tar-, (almozzák a hatóanyagot. Alternatív módon olyan mátrixanyagok, mint például a keményítő, ugar-agai- gyanta, tragantgyanta vagy polivinü-klorid szemcséi átitathatjuk a találmány' szerinti kompozícióval, majd bevon-59
HU 199293 Β hatjuk a felsorolt kapszulázó anyagok valamelyikével. A különböző alapanyagú mátrix és kapszulázó anyag alkalmazása lehetővé teszi a prosztaglandin felszabadulási sebességének lelassítását. Így tehát a találmány szerinti kompozíció ebben az esetben tartalmazhat a hatóanyagon kívül mátrixot és/vagy kapszulázó anyagól.
A fentiekben ismertetett típusú, kötés jellegű hatóanyagot leadó rendszereket ismertetnek részben vagy egészben a
598 122, 3 596 123, 4 031 894, 4 060 084,
230 687 és 4 359 483 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
A hatóanyagot tartalmazó találmány szerinti kompozíciót annyi ideig érintkeztetjük a kezelendő emlős bőrével, amennyi elegendő arra, hogy a prosztaglandin a bőrbe penetráljon és ott abszorbealódjék. Miként ez jól ismeretes, a bőrbe való penetrációs sebesség és az emlős testén belül az abszorpciós sebesség számos tényezőtől, például a konkrét esetben alkalmazott prosztaglandin minőségétől, a bőrrel érintkező hatóanyag mennyiségétől, a kezelt emlőstől és az alkalmazott gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagtól függ. Miként a későbbiekben ismertetésre kerülő 1. példából látható, a prosztaglandin behatol a bőrbe és általában abszorbeálódik az emlős teste által h beadástól számítva legfeljebb 2 órán belül. Szövetvédelem megfigyelhető két órával azt követően, hogy a kezelendő egyed bőrére juttatjuk a kompozíciót. igy tehát a hatóanyag nem csak penetrált a bőrbe, hanem ott abszorbeálódott a test által és a gyomornyálkahártyára, illetve a szubmukozara hatott a bőrre való kijuttatásától számítva néhány órán belül.
A talámány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani, bemutatva néhány vegyület szövetvédó és a gyomorsav kiválasztását gátló hatását.
1. példa
Szövetvédelem
Közel 200 g súlyú, him Charles Kiver törzsbeli patkányokat egy éjszakán át éheztetünk, de vízhez tetszés szerint hozzájuthatnak. Kísérleti állatként való felhasználásukat megelőzően egy nappal hátoldalukat megborotváljuk.
Orális beadás céljából hatóanyagtartalmú kompozíciókat készítünk úgy, hogy egy prosztaglandint feloldunk 2 térfogat%-os vizes etanolos oldatban és ebből az oldatból 0,2 ml/testsúlykilogramm (ml/kg) dózistérfogatot alkalmazunk egységdózisként, miként ez az 1. táblázatból ki fog tűnni. Bőrre alkalmazható kompozíciókat készítünk úgy, hogy a hatóanyagot 25 térfogat%-os etanol-viz elegyben mint hordozóanyagban oldjuk és ebből az oldatból 0,2 ml-t alkalmazunk kísérleti állatonként. Mindegyik dózisnál meghatározott koncentrációban juttatjuk a hatóanyagot ki a patkányra 0,2 ml térfogatban. Az egyes vizsgálandó hatóanyagok alkalmazása után 1 órával gyomorsérüléseket váltunk ki 1,0 ml 50 térfogatX-os etanol-viz elegy orális beadása útján. A patkányokat leöljük szén-dioxidot alkalmazva fullasztás útján a gyomorsérülések kiváltása után 1 órával. Ezt követően a patkányok gyomrát eltávolítjuk, vízzel elárasztjuk, a nagyobbik görbület mentén felvágjuk és lapos felületen kiterítjük. Megállapítjuk a nyálkahártya esetleges vérzését, a nyálkahártya rétegeit letöröljük és a hemorrhágiás helyek esetleges meglétét megállapítjuk.
A kontrolihoz képest a sérülések gyakoriságát statisztikailag elemezzük Chi-square módszerével (a Yate-féle korrekciót alkalmazva) vugy az úgynevezett .Fischer's Exact Probability Test' elnevezésű módszerrel (ezeket a módszereket illetően lásd Goldstein .Biostatistics: An Introductory Text' című könyvét, amely 1967-ben a MacMillan Co. New York-i kiadó gondozásáén jelent meg).
E vizsgálat eredményeit PGEi, PGEi, rioprostil, misoprostol, 16,16-dimetil-PGEz (dmPGEz) és enprostil használatakor az 1. táblázatban adjuk meg mint a szubmukozális sérülések gátlását.
1. táblázat
Szövetvédó aktivitás patkányoknál
| Kísér- leti vegyület | Dózis1) | Szubmukozális sérülések százalékos | |
| gátlása Orális | Topikális | ||
| PGEi | 25 | 60«(n=10)3 | 10(n=10) |
| PGEz | 25 | 402)(n=10) | 20(n=10) |
| Riopros- | |||
| til | 25 | 872>(n=8) | 752,(n=8) |
| Miso- | |||
| prostol | 100 | 872,(n=8) | 752)(n=8) |
| dmPGE2 | 5 | 100«(n=8) | 10021(n=8) |
| Enprostil | 5 | 1002>(n=8) | 1002>(n=8) |
| = dózis | orális | beadás esetén mikro- | |
| gramm/testsúlykilogrammban | (jug/kg) | ||
| van | kifejezve: topikális alkalmazásnál | ||
| 200 g | súlyú | patkányra vonatkoztatva | |
| . becsült érték |
2) = a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kezelt kontrolihoz képest szignifikáns mértékű gátlás (p kisebb, mint 0,05) 3) = a zárójelben megadott ,n értékek az adott beadási körülmények között használt kísérleti állatok számát jelzik.
Miként látható a fenti eredményekből, mindegyik alkalmazott prosztaglandin-analóg hatásos a szubmukozális sérülések gátlásában
-611
HU 19929.1 Η orális beadás esetén, ugyanakkor csak a riprostil, misoprostol, 16,16-dimelil-PGEz és az enprostil hatásos az orális dózissal azonos dózisban, ha az őket tartalmazó kompozíciót a kísérleti állat bőrére juttatjuk ki.
2. példa
A gyomorsavkiválasztás gátlása
Mintegy 180 g súlyú, hím, Charles River CD törzsbeli patkányok hátát leborotváljuk, majd a kísérlet megkezdése előtt 18 órán át éheztetjük, eközben tetszés szerinti mennyiségű vízhez hozzájuthatnak. A vízhez való hozzáférést azonban a kísérlet során már megszüntetjük.
Az állatokat érzéstelenítjük, hasukat felnyitjuk és mindegyik állat gyomorvégét elvarrjuk Shay cs munkatársai által a Gastroenterology, 26, 906-913 (1954) szakirodalmi helyen ismertetett módon. A hatóanyagot tartalmazó kompozíciókat 1 mg/kg dózisban intraduodenálisan vagy pedig közvetlenül a borotvált bőrre 0,2 níl/állat dózisban adagoljuk abban az időpontban, amikor mindegyik állat gyomorvégét elkötjük.
Az állatokat a gyomorvég elkötése után 4 órával szén-dioxidot használva fullasztással leöljük. A gyomor tartalmát centrifuga-csövekben gyűjtjük, majd centrifugáljuk. A centrifugálással elválasztott felülúszót térfogatra és savasságra elemezzük. A savkoncentrációt (kiválasztást) az elkülönített gyomornedv 1 ml-es aliquotjának 0,1 n nálrium-hidroxid-oldattal 7,4 pH-értékig végzett elektrometrikus titrálásával határozzuk meg.
A kezelt csoportokat a kontrollcsoporttal összehasonlítjuk, majd a statisztikai differenciát a kisebb szignifikáns különbségek módszerével (lásd Steel, R.G.D. és Torries. J.H.: .Principles and Procedures of StatisLics c. könyvét: a könyv a McGraw-Hill Book Co. New York-i kiadó gondozásában 1960-ban jelent meg) a következőképpen határozzuk meg:
Kezelt érték - kontrollérték
- · 100% kontrollérték
A savkiválasztás (koncentráció) gátlásának mértékét a rioprostil, misoprostol, trimoprostil, dmPGEz és enprostil esetében a következőkben a 2. táblázatban adjuk meg, mind intraduodenális, mind topikális beadás vonatkozásában. Az intraduodenális beadásnál 2 térfogat%-os etanolos vizet, mig a topikális beadásnál 25 térfogut%-os etanolos vizet használunk gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagként.
2. táblázat
Gyomorsavki választásra kifejtett hatás
| Kísérleti vegyület | Dózis1) Savkiválasztás %-os gátlása | ||
| Intraduo- denális | Topi- kális | ||
| Rioprostil | 8.0 | 35» | 37» |
| Misoprostol | 8.0 | 38» | 43» ‘ |
| Trimoprostil | 8.0 | 382* | 9 |
| dmPGE2 | 1.0 | 29» | 26*> |
| Enprostil | 1.0 | 71» | 32» |
11 = dózis mg/testsúlykg-ban (lásd 1. táblázatnál az » lábjegyzetet) » = a hordozóanyaggal kezelt kontrolihoz képest szignifikáns mértékű gátlás (mindegyik kísérlethez 8-10 kísérleti állatot használunk)
Miként látható a fenti eredményekből, mindegyik tanulmányozott prosztaglandin intraduodenális beadás esetén gátolja a gyomorsavkiválasztást. Ugyanakkor az intraduodenális beadás esetén hatásos egységdózisban topikálisan alkalmazva szignifikáns mértékű gyomorsavkiválasztási gátlást csak a találmány szerinti prosztaglandinok váltanak
Claims (5)
1. Eljárás peptikus fekély kezelésére alkalmas, topikálisan alkalmazott gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, g hogy hatóanyagként (i)16-melÍl-l,llcC,16RS- trihid roxi-proszt-13E-én-9-on, (±)-1 loC, 16RS-dihidroxi-16-metil-9-oxo-proszt-13E-én-l-karbonsav-metilészter, (±)-9-oxo-lloC,15-dihidroxi-16,16-dimetil-5-cisz,13-transz-prosz- io tad ién-karbon sav és (i)-9-oxo-lloí,15RS-dihidroxi-17,18,19,20-tetranor-16-fenoxi-5-cisz,3-cisz,13-lransz-prosztatrién-karbonsav-nietilészler hatásos mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- ]5 és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (±)—16—metil—
-1,1 loC,16RS-trihidroxi-proszt-13E-ön-9-ont 20 használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (il-lloC,16RS-dihidroxi-16-metil-9-oxo-proszt-13E-én-l- kar bonsav-metilésztert használunk. 25
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (i)-9-oxo-lluC,15-dihidroxi-16,16-dinietÍl-5-cisz,13-transz-prosztadién-karbonsavat használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal 30 jellemezve, hogy hatóanyagként (±)-9-oxo-1 1dC,1 5RS-dihidroxi-17,18,19,20- tetranor-16-fenoxi-5-cisz,3-cisz,13-transz-prosztatrién-karbonsav-metilésztert használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/791,673 US4707495A (en) | 1985-10-28 | 1985-10-28 | Peptic ulcer treatment method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42325A HUT42325A (en) | 1987-07-28 |
| HU199293B true HU199293B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=25154441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864495A HU199293B (en) | 1985-10-28 | 1986-10-27 | Process for production of tepically applicable medical compositions suitable for treatment of peptical ulcus by mammates |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4707495A (hu) |
| EP (1) | EP0225044B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62106020A (hu) |
| AT (1) | ATE66606T1 (hu) |
| AU (1) | AU579497B2 (hu) |
| CA (1) | CA1291709C (hu) |
| DE (1) | DE3681128D1 (hu) |
| DK (1) | DK513486A (hu) |
| ES (1) | ES2039202T3 (hu) |
| GR (1) | GR3002938T3 (hu) |
| HK (1) | HK21192A (hu) |
| HU (1) | HU199293B (hu) |
| IL (1) | IL80424A0 (hu) |
| NO (1) | NO864289D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ217925A (hu) |
| PH (1) | PH23466A (hu) |
| PT (1) | PT83624B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5219885A (en) * | 1987-02-16 | 1993-06-15 | Froelich Juergen | Prostaglandin E1 derivatives as pharmaceutically active agents, and pharmaceutical compositions containing these compounds, especially for transcutaneous administration |
| DE3704825A1 (de) * | 1987-02-16 | 1988-08-25 | Froelich Juergen | Prostaglandin e1-derivate als pharmazeutische wirkstoffe und diese verbindungen enthaltende arzneimittel insbesondere zur transkutanen anwendung |
| DK0527887T3 (da) * | 1990-05-03 | 1995-07-03 | Searle & Co | Farmaceutisk præparat |
| WO1992006684A1 (en) * | 1990-10-18 | 1992-04-30 | Syntex (Usa) Inc. | A new use of enprostil |
| US5324746A (en) * | 1993-02-12 | 1994-06-28 | Mckee Rex N | Method of treating damaged mucosal and epithelial tissues with misoprostol |
| JPH06297379A (ja) * | 1993-04-16 | 1994-10-25 | Fanuc Ltd | 産業用ロボットのオーバートラベル検出装置 |
| US5380760A (en) * | 1993-11-19 | 1995-01-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal prostaglandin composition |
| US5994399A (en) * | 1997-03-27 | 1999-11-30 | Mckee; Rex N. | Method of regenerating collagen-containing tissues with misoprostol |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| US7241746B2 (en) * | 2003-08-06 | 2007-07-10 | Regena Therapeutics, Lc | Method and composition for treating periodontal disease |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4198521A (en) * | 1976-07-19 | 1980-04-15 | American Cyanamid Company | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl and cyclopropyl substituted prostanoic acids and congeners |
| GB1595119A (en) * | 1977-05-31 | 1981-08-05 | Sumitomo Chemical Co | 2-hydroxycyclopentaneacetic acid y-lactones and processes for producing them |
| US4097603A (en) * | 1977-09-06 | 1978-06-27 | The Upjohn Company | Gastric cytoprotection with non-antisecretory doses of prostaglandins |
| US4254145A (en) * | 1978-08-16 | 1981-03-03 | American Cyanamid Company | Topical application of prostaglandin hypotensive agents |
| NL8104929A (nl) * | 1980-11-12 | 1982-06-01 | Alza Corp | Anticholinergische preparaten, alsmede de bereiding en de toepassing ervan. |
| JPS595155A (ja) * | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンｄ類似化合物 |
| AU2064783A (en) * | 1982-11-05 | 1984-05-10 | Procter & Gamble Company, The | Cytoprotective prostoglandins and histamine-2-receptor blocking actents |
| US4515810A (en) * | 1983-10-06 | 1985-05-07 | American Cyanamid Company | Composition of matter |
-
1985
- 1985-10-28 US US06/791,673 patent/US4707495A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-10-14 NZ NZ217925A patent/NZ217925A/xx unknown
- 1986-10-22 JP JP61249772A patent/JPS62106020A/ja active Pending
- 1986-10-27 ES ES198686308333T patent/ES2039202T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 DE DE8686308333T patent/DE3681128D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 AU AU64446/86A patent/AU579497B2/en not_active Ceased
- 1986-10-27 AT AT86308333T patent/ATE66606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-27 HU HU864495A patent/HU199293B/hu unknown
- 1986-10-27 CA CA000521475A patent/CA1291709C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 IL IL80424A patent/IL80424A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-27 EP EP86308333A patent/EP0225044B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 DK DK513486A patent/DK513486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-10-27 NO NO864289A patent/NO864289D0/no unknown
- 1986-10-27 PT PT83624A patent/PT83624B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 PH PH34421A patent/PH23466A/en unknown
-
1991
- 1991-10-17 GR GR91401572T patent/GR3002938T3/el unknown
-
1992
- 1992-03-19 HK HK211/92A patent/HK21192A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62106020A (ja) | 1987-05-16 |
| ATE66606T1 (de) | 1991-09-15 |
| GR3002938T3 (en) | 1993-01-25 |
| DK513486D0 (da) | 1986-10-27 |
| IL80424A0 (en) | 1987-01-30 |
| HK21192A (en) | 1992-03-27 |
| DE3681128D1 (de) | 1991-10-02 |
| US4707495A (en) | 1987-11-17 |
| HUT42325A (en) | 1987-07-28 |
| AU6444686A (en) | 1987-04-30 |
| EP0225044B1 (en) | 1991-08-28 |
| NZ217925A (en) | 1988-10-28 |
| CA1291709C (en) | 1991-11-05 |
| ES2039202T3 (es) | 1993-09-16 |
| PT83624A (en) | 1986-11-01 |
| EP0225044A1 (en) | 1987-06-10 |
| NO864289D0 (no) | 1986-10-27 |
| DK513486A (da) | 1987-04-29 |
| PT83624B (pt) | 1989-05-31 |
| AU579497B2 (en) | 1988-11-24 |
| PH23466A (en) | 1989-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101287457B (zh) | Treprostinil用于治疗神经性糖尿病的足部溃疡的用途 | |
| US5032384A (en) | Compositions and method for the treatment of disease | |
| CA2312729C (en) | Use of 9-deoxy-2', 9-.alpha.-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f1 to treat peripheral vascular disease | |
| AU599064B2 (en) | Film-forming, pharmaceutical vehicles for application of medicaments to nails, pharmaceutical compositions based on those vehicles, and methods of using same | |
| HU199293B (en) | Process for production of tepically applicable medical compositions suitable for treatment of peptical ulcus by mammates | |
| US4555524A (en) | Transdermal 2-(4-isobutylphenyl)-propionic acid medication and methods | |
| US5854281A (en) | Preparation for percutaneous absorption | |
| US4696821A (en) | Transdermal delivery system for administration of nitroglycerin | |
| EP0592569A1 (en) | Composition and method for transdermal delivery of diclofenac | |
| US20070243216A1 (en) | Stable solutions of prostaglandin and uses of same | |
| CA2037561A1 (en) | Method of protecting against and/or treating ulcerative gastrointestinal conditions using a thromboxane a2 receptor antagonist and combination useful in preventing and/or treating ulcers and/or inflammation | |
| JPH06104624B2 (ja) | 経皮吸収剤 | |
| US20210346389A1 (en) | Use of topical braf inhibitor compositions for treatment of radiation dermatitis | |
| KR970025615A (ko) | 암 전이 억제제 | |
| US3230143A (en) | Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine | |
| JPH0135803B2 (hu) | ||
| JP2553090B2 (ja) | 組織グルタチオンレベル向上剤 | |
| US4438129A (en) | Use of clotrimazole to treat herpes labialis | |
| US4348407A (en) | Orally active tolciclate and tolnaftate | |
| CA1151067A (fr) | COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ANTIARYTHMIQUES A ACTION PROLONGEE DONT LE PRINCIPE ACTIF EST 1'.alpha.-/2-/BIS (1-METHYL ETHYL) AMINO (ETHYL) .alpha.-PHENYL 2-PYRIDINE ACETAMIDEOU L'UN DE SES SELS | |
| JPH01203336A (ja) | 経皮・口腔粘膜適用製剤 | |
| Lauritsen et al. | Prostaglandin analogues | |
| JPH0788300B2 (ja) | エピニンあるいはその製薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物ならびに用途 | |
| RU2095064C1 (ru) | Средство для снижения агрегации тромбоцитов в кровеносной системе | |
| EP0474438A1 (en) | Method for preventing or treating cerebrovascular disease employing the ACE-inhibitor ceronapril |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |