JPS62106020A - 消化性潰瘍疾患の処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般に消化性潰瘍の処置方法、殊に、合成プロ
スタグランジン同族体を処置する哺乳動物の皮ふに局部
的に塗布することからなる位瘍の処置方法に関する。

プロスタグランジン類はアラキドン酸から生化学的に誘
導される炭素２０個の含酸素脂肪酸の一族である。約２
０個の天然に存在するプロスタグランジン類があり、多
くの同族体または協同作用体（ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ）が
合成されている。

）マ腸管の酸負担の軽減は消化性潰瘍疾患の処とに対す
る有効な治療的アプローチとして長い間認められていた
。プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥｔ　）、プロスタグ
ランジンＥ２（ＰＧＥ２）及び数種のＰＧＥ同族体また
は協同作用体は実験動物及び人間の双方において胃酸分
泌抑制活性を有することがわかっている。しかしながら
、胃酸分泌抑制剤としてのこれらの化合物の臨床的有用
性は胃腸管の副作用の出現、即ち、嘔気、嘔吐、胃腸筋
痛及び下痢によって制限される。

しかしながら、胃酸分泌を抑制するその能力に無関係で
あると思われる１別掲管における成るプロスタグランジ
ンの他の作用がある。この作用を「細胞保７５」（”ｃ
ｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ”）と称する。

細胞保護なる用語は胃腸管粘膜の自然の統合性を増加さ
せる成るプロスタグランジン類の能力を述べるために用
いられる。化合物の細胞保護活性は　強い刺激剤の病ｔ
Ｊ作川用例えばアスピＩ）ンまたはインドメタシンの潰
瘍原作用に対する胃腸管粘膜の耐性増加に注ｌ］するこ
とによって、動物泣び人間の双方において認めることが
できる。胃腸管における非ステロイド系抗炎症薬剤の効
果を減少させることに加えて、細胞保護的プロスタグラ
ンジンは強酸、強塩基、エタノール、高張塩水溶液及び
廓騰水の経［］投テにより誘発された胃の病変を防正す
ることが動物実験によって示される。

実験動物において細胞保護作用を承すプロスタグランジ
ン類及びプロスタグランジン同族体は入間においても細
胞を保護することがわかった。ジョハンソン（Ｊｏｈａ
ｎｓｓｏｎ）　Ｄ−びパーゲストローム（Ｂｅ　ｒｇｓ
ｔｒｏｍ）　、　スカンシナビアン・ジャーナルψオブ
・カストロエンテロロジイ（Ｓｃａｎｄ、Ｊ、Ｇａ５ｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏ１．）、増補Ｎｏ、７７．１７．２１
〜４Ｂ（１８８２）及びこの中の引用文献参照。

プロスタグランジン類の細胞保護活性は胃酸分泌を抑制
するその能力に関係するとは思われず、その理由は次の
通りである： （ａ）細胞保護活性投薬量は、胃酸分泌抑制活性を示す
プロスタグランジン類の場合、典型的に抗分泌投薬量の
少割合である。多くの場合に、分泌ＥＤ５゜は細胞保護
投薬量よりも１００倍以上大きい。

（ｂ）成る細胞保護プロスタグランジン類、例えば１６
．１６−ジメチルＰＧＡ２及び１５（Ｒ）−１５−メチ
ルＰＧＦ２βは、ラットに経口的に投与した場合、あら
ゆる投薬シ１１で抗分泌性でない。

（ｃ）他の抗分泌薬剤、例えばシメチジン及び臭化メト
スコポラミン、並びに制酸剤は用いたモデルにおいて細
胞保護的でない。ロバ−１・（Ｒｏｂｅｒｔ）等、カス
トロエンテロロ・ン（（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ
ｇｙ）？？：４３３−４４３、（＋９７９）。

加えて、細胞保護活性投薬量は、ＰＧＡ　１またはＰＧ
Ｄ２投薬量の経投午がインドメタシン−誘発された冑病
変からラットを保護せぬために、全てのプロスタグラン
ジン類の特性であると思われない。

アドパンスイズ争イン・プロスタグランジン・アンド−
トロすボキサン争リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎＰ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏｘ
ａｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、　第２巻、　５０７〜５
２０頁（＋９７ｆ３）、サムエルソン（ＳａｌＩｕｅＩ
ｓｓｏｎ）及びパオレッティ（Ｐａｏｌｅｔｔｉ）編集
、ＲａｖｅｎＲｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ
、。

細胞保護活性を示す化合物に対する明白な一般的構造式
一活性関係はない。細胞保護的プロスタグランジン類は
広く共通の構造式的立体配置を有せず、従って、プロス
タグランシフ類またはプロスタグランジン同族体が細胞
保護活性を示すか否かを予ゴすることは不可能である。

従来、プロスタグランジン類またはプロスタグランジン
同族体による細胞保護または抗分泌効果を得るための処
置は一般に経口、経Ｉ揚又は非経腸投与によって行われ
た。好例の経口及び直接投与はδ′の文献に記載または
報告されている：米国特許第４．３７０．３４８号［り
オブロスチル（ｒｉｏｐｒｏｓｔｉｌ）ＯＲＦ−１５９
２７］　　：リール（Ｒｅｅｌｅ）及びポハング（Ｂａ
ｈａｎｇ）、ディグ番ディヌ・サイ（Ｄｉｇ、　Ｄｉｓ
、　Ｓｃｉ、）、２８．３８０−３！３３　（１９８４
）［ＰＧＥ２　：１５（Ｒ）、１５−メチルＰＧＥ２及
び］］ｆ３．Ｉ６−ジメチルＰＧＥ２］　；　ハント（
Ｈｕｎｔ）等、Ｄｉｇ、　Ｄｉｓ、　Ｓｃｉ、、２８．
　８９７−９０２　（１９８３）　［ミソブロストール
（ｉｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）；５Ｏ−２９３３３］　；
ロバ−）　（Ｒｏｂｅｒｔ）、ビューボインツ・オン・
ダイジェスティーブ・ディジイーズ（Ｖｉｅｗｐｏｉｎ
ｔｓ　ｏｎ　Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｐ）、
？、１〜４（＋９７９）　［ＰＧＥ！　；１６．＋６−
ジメチ）１ｚＰＧＥ２；ρＧＥ２β］　；ロパート（Ｒ
ｏｂｅｒｔ）等、ＧａｓＬｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、
　７７、４３３−４４３（１９７９）　［ＰＧＥ２　：
１６゜１６−シメチルＰＧＥ２：　１５（Ｓ）、＋５−
メチルＰＧＦ２β；１５（Ｒ）、＋５−メチルＰＧＦ２
β及び１８．１８−ジメチルＰＧＡ２］　　；　Ｊｏｈ
ａｎＳｓｏｎ及びＢｅｒｇｔｒｏｍ　、　５ｃａｎ、　
Ｊ、　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　、￥ｊ補Ｎｏ、７
７、１７．２ｌ−４６（１９８２）　（ＰＧＥ２　：　
１５（Ｒ）　、　１５−メチルＰＧＥ２　：１５（Ｓ）
、１５−メチルＰＧＥ２１Ｅｉ、＋８−ジメチルＰＧＥ
２　、及びそのメチルエステル類］　；　Ｊｏｈａｎｓ
ｓｏｎ等、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、７８゜
４７９−４８３　（１９８０）　［ＰＧＥ２］；デット
ワイラ−（Ｄｅｔｆ＃ｅｉｌｅｒ）　’３、アブストラ
クト（Ａｂｓｔｒａｃｔ）＋８９、Ｇａ５ｔｒ。

ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、８６．１０６２（＋！３８４）
　［ｒｉｏｐｒｏｓｔｉｌｌ；シュライパー（Ｓｈｒｉ
マｅｒ）　等、アル゛ンナイミッテル会フォルシュング
／ドラッグ・リサーチ（Ａｒｚｎｅｉｓ、−Ｆｏｒｓｃ
ｈ、／Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、３５．８３９−
８４３　（１９８５）　［ｒｉｏｐｒｏｓｔｉｌｌ　；
デモール（ｔ）ｅｍｏｌ）等、Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏ
ｒｓｃｈ、／ＤｒｕｇＲｅｓｒａｒｃｈ）、３５．８８
１−８６３　（＋９８５）　、また１−記の報告には静
脈及び／または皮下投与（Ｓｈｒｉｖｅｒｉ：　Ｒｏｂ
ｅｒｔ等；並びにＪｏｈａｎｓｓｏｎ及びＢｅｒｇｓｔ
ｒａｍ）並びにイヌのバブロフのう（Ｐａマ１０マｐｏ
ｕｃｈ）における直接使用（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ及びＢ
ｅｒｇｓｔｒｏＩｌｌ）が含まれる。

米国特許第４，１９８，５２１　号には１５−デオキシ
−１６−ヒドロキシ−１Ｇ−ビニル−及びシクロプロピ
ル−置換されたプロスタン酸並びにその同族体の製造が
記載されている。上記の特許は、開示された化合物が気
管支拡張剤及び降圧剤として、また過剰青酸分泌の抑制
に対して有用であることを広く示唆している。米国特許
第４，２５４，１４５号には、処置した哺乳動物の全身
的に血液を降下させるために皮ふに塗布する調製物とし
て、米国特許第４．ｌ！３８．５２１号の化合物の用途
が記載されている。

セルポニ（Ｃｅｒマｏｎｉ）　’Ｊによるフェデレーシ
ョン・プロシーティンゲス（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐ
ｒｏｃ、）、（−１５７〜１６１（１９８３）における
報告には経口及び局部的投与による１種の化合物、（±
）−１５−デオキシ−１１３−ヒドロキシ−１Ｂ（α、
β）ビニルＰＧＥ２メチルエステル（ＣＬ　１１５，３
４７）の抗低血症的（ａｎｔｉｈｙｐｏｔｅｎｓｉｗｅ
）利用を開示しており、これは米国特許第４，１９８．
５２１号及び同第４，２５４，１４５号の双方に開示さ
れている。ビルンバウム（Ｂｊ　ｒｎｂａｕ■）等によ
るプロスタジエンジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ）、２３．１８５−１９１３（１９８２）における報
告は、該物質を実験哺乳動物の皮ふに局部的に塗！１目
、た場合、セルポニ等の論文と同様の化合物の直管拡張
用途を更に開示している。

本発明は哺乳動物の消化性潰瘍疾患を処置する方法、殊
に哺乳動物に対する細胞を保護する方法を意図するもの
である０本発明に従って、哺乳動物の消化性潰瘍を、処
置する哺乳動物の皮ふに対して適する製薬学的担体中の
合成プロスタグランジン同族体または協同作用体の有効
着を含有する組成物の局部的塗布によって処置する。本
発明において有用な合成プロスタグランジン同族体は式
式中、　Ｒは式−ＣＨ２−Ｙ−（ＣＨ２）２−Ｚを有し
、ここに、−Ｙ−は−（Ｃ：Ｒ２）−３，シス−ＨＣ＝
ＣＨＣＨ２−及びシス、シス−ＨＣ＝Ｃ−ＣＨ−からな
る群より選ばれ：そして −Ｚ４ｔ−ＣＨ２０Ｈ及び−Ｃ０２ｘカラナル群ヨり選
ばれ、ここに、Ｘは水素、薬理学的に許容し得る陽イオ
ンまたはＣ！〜Ｃ６アルキルであり：Ｒ１はｎ−ブチル
またはフェノキシであり；Ｒ２は水素、メチル及びヒド
ロキシルからなる群より選ばれ； Ｒ３は水素、メチル及びヒドロキシルからなる群より選
ばれ、条件として、Ｒ２及びＲ３は双方水素または双方
ヒドロキシルであることができないものとする；そして
Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なるものであり、水素
及びヒドロキシルからなる群より選ばれるが、但し、双
方がヒドロキシルではない、 に対応する構造式を有している。

組成物の単位投薬敬を処置する哺乳動物の皮ふに局部的
に塗布し、プロスタグランジンを皮ふに浸透させるため
に十分な期間皮ふと接触させる。

好ましいプロスタグランジン同族体には１６−メチル−
１，１１α、＋８Ｒ９−トリヒドロキシプロスト１３Ｅ
−エン−９−オン；メチル（±）−１５−デオキシ−１
１’３Ｒ３−ヒドロキシ−＋６Ｒ５−メチルプロスト−
１３Ｅ−エン−９−オン［（±）−９−オキソ−１１α
、＋６Ｒ９−ジヒドロキシ１ｆｉＲＳ−メチル−５−シ
ス、１３−トランス−プロスタジエン酸］；（±）−〇
−オキソ　一１１α、１５−ジヒドロキシ−ＩＥｉ、１
Ｂ−ジメチル−５−シス、＋３−　トランス−プロスタ
ジエン酸及びメチル（±）−９−オキソ　−１１α、１
５Ｒ８−ジヒドロキシ−１１３，１７ｊ８．＋９−テト
ラツルー２０−フェノキシ−５−シス、３−シス、１３
１ランス−プロスタトリエノエートが含まれる。活性成
分を含有する組成物を、場合しだいで、適当な製薬学的
担体中で、２４時間当り約１〜４回、またはこれ以ｆの
回数で局部的に塗布する。

本発明はいくつかの利益及び利点を有している。一つの
利益は本発明が、注射または経口役ヶと比較して、容易
な、非侵害的方法を提供することである。本発明は胃ま
たは胃腸管の残部に直接１回の大投薬量を与えぬ利点を
有し、これによって、プロスタグランジン類及びその同
族体または協同作用体の経（１投寮に度々伴う嘔気、下
痢及び他の）冒揚管の苦癌を避けることができる。更に
いくつかの利益及び利点は以下の詳細な記述から明らか
であろう。

これまで２つの検討された機構がプロスタグランジン類
並びに合成プロスタグランジン同族体及び協同作用体の
抗消化性潰瘍活性において改要な役割を演じると思われ
る。これらの機構には（ａ）胃酸抗分泌活性によって胃
腸管における酸負担の軽減及び（ｂ）多くの有害な試゛
薬に対して胃腸粘膜の防御能力における細胞保護増加が
含まれる。

、を発明は異なる単位投薬量で細胞保護並びに胃酸抗分
泌活性の双方を与え得るプロスタグランジン同族体を用
いる哺乳動物の消化性潰瘍疾患を処置する方法を意図す
る。プロスタグランジン、その同族体または協同作用体
の経口、十二指腸内及び種々な注射投与法を用いて、消
化性潰瘍疾患の処置に関してこれまでに検討された報告
があるが、局部的塗！１１によって消化性潰瘍疾、すを
処置するために木プロスタグランジン同族体の使用はこ
れまで示されていなかった。

以下に詳細に示した如く、経口、十二指腸内又は注射投
与径路によって消化性潰瘍の処置に使用し得るこれらの
化合物は、実質的に同−投薬量で皮ふに局部的に塗布し
た場合、必ずしも有用ではない。かくして、−投与方法
によってプロスタグランジン或いはプロスタグランジン
同族体または協同作用体の利用が、同一または同様な化
合物に対して、他の投与方法による利用の予ゴとはなら
ない。

本発明に従い、処置する宿王呻乳動物、例えば人間また
は他の哺乳動物の皮ふに投与するために適する製薬学的
担体中に、プロスタグランジン同族体の有効量を含有す
る製薬学的組成物が提供される。

有用なプロスタグランジン同族体は式 込−中、　Ｒは式−ＣＨ２−Ｙ−ＣＣＨ２）２−Ｚを有
し、ここに、−Ｙ−は−（Ｃ）１２）−３、シス−ＨＣ
＝ＣＨＣＨ２−及びシス３　シス−Ｈｅ−Ｃ：＝ＣＨ−
からなる群より選ばれ；そして −Ｚは＝（Ｊ２０Ｈ及び−Ｃ０２Ｘからなる群より選ば
れ、ここに、Ｘは水素、薬理学的に許容し得る陽イオン
またはｃｔ−ｃｓアルキルであり；Ｒ１はｎ−ブチルま
たはフェノ先シであり：Ｒ２は水素、メチル及びヒドロ
キシルからなる群より選ばれ； Ｒ３は水素、メチル及びヒドロキシルからなる群より選
ばれ、条件として、Ｒ２及びＲ３は双方水素または双方
ヒドロキシルであることができないものとする；そして
Ｒ４及びＲ５は水素及びヒドロキシルからなる群より選
ばれるが、但し、双方がヒドロキシルではない、 に対応する構造式を有する。

カルボン酸の製薬学的に許容し得る陽イオン塩はよく知
られている。有用な金属陽イオンにはリチウム、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、７戸しミ
ニウム、亜鉛及び鉄が含まれる。

製薬学的に許容し得るアミン陽イオンは次のアミン類か
ら誘導されるものである：第一、第二または第三アミン
類、例えば七ノー、ジーまたはトリイソプロピルアミン
、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデシル
アミン、アリルアミン、クロチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、アリルアミン、ジク
ロチルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、モノ−またはジベンジルアミン、α−また
はβ−２エニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエ
チレントリアミン、及び炭素原子１８個までを含むアリ
ール脂肪族アミン類、例えばペンシルアミン及びフェネ
チルアミン等、並びに複素環式アミン類、例えばピペリ
ジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン及びその低
級アルキル誘導体、例えば１−メチルピペリジン、４−
エチルモルホリン、１−イソプロピルピロリジン、２−
メチルピロリジン、１．４−ジメチルピペラジン、２−
メチルビペラジン等、ならびに水−溶解性または親水性
基を含むアミン類、例えばモノ−、ジーまたはトリエタ
ノールアミン、エチルジェタノールアミン、Ｎ−ブチル
エタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロ
パツール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
トフェニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−ｔｅｒｔ−ア
ミルフェニル）ジェタノールアミン、カラクタミン、Ｎ
−メチルグルカミ〉′、Ｎ−メチルグルコサミン、エフ
レドリン、フェニルエフリン、エヒネフリン、プロ力イ
ン、ｋｆ？。

適当な薬理学的に許容し得る第四級アンモニウム陽イオ
ンの例にはテトラメチルアンモニウム、テトラエチルア
ンモニウム、ヘンシルトリメ壬ルアンモニウム、フェニ
ルトリメ壬ルアンモニウム、等が含まれる。

かぐして、また（±）−９−オキソ−１１α、＋５−ジ
ヒドロキシ−１８，１１３−ジメチル−５−シス、１３
−トランス−プロスタジエン酸アンモニウム、ナトリウ
ム、マグネシウム、モルホリニウム、トリメチｌレアン
モニウム及びテトラメチルアンモニウム、並びに（±）
−９−オキソ−１１α、＋８Ｒｓ−ジヒドロキシ−１６
ＳＲ−メチル−１３−トランス−ブロステン酸２−メチ
ルピペリジニウム、ジエチルアンモニウム、カルシウム
、アルミニウム及びドデシルアンモニウムの如き化合物
がイ１用である。

有用なプロスタグランジン同族体のカルボン酸エステル
（上記式の−ＣＯ２Ｘ）の適当なＣ１〜Ｃ６アルキル部
分を製造し得る好例の０１〜Ｃ６アルキル（低級アルキ
ル）アルコール類は炭素原子１〜約６個を含む直鎖状ま
たは分枝鎖状脂肪族アルコールである。かかるアルコー
ルの例はメタノール、エタノール、プロパツール、イン
プロパツール、ｎ−ブタノール、５ｅｃ−ブタノール、
ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタ
ノール、３−ペンタノール、２．２−ジメチルプロパツ
ール、ｌ−ヘキサノール　２−ヘキサノール、３−ヘキ
サノール、等である。かくして、また（±）−９−才キ
ソー１１α、１５−ジヒドロキシ−１１３，１６−ジメ
チル−５〜シス、１３−トランス−プロスタジエン酸イ
ソプロピル及び（±）−９−オキソ−１１α、＋８Ｒ３
−ジヒドロキシ−１８ＳＲ−メチル−５−シス、１３−
　　トランス−プロスタジエン酸３−ヘキシルの如き化
合物が有用である。

殊に好ましい有用なプロスタグランジン同族体に対する
構造式をその化学名及び一般名と共に以ドに示す。

ｔｔ６′ （±）−１６−メチル−１，−＋ｔα、１６Ｒ９−１リ
ヒドロキシブロスト１３Ｅ−エン−９−オン リオブロスチル（ｒｉｏｐｒｏｓｔｉｌ）メチル（±）
　ＩＩα、１６ＲＳ−ジヒドロキシ−１６−メ今ルー９
−オキソ−プロスト−１３Ｅ−エン−１−オエートミソ
ブロストール（＋１ｓｏｐｒｏｓｔｏ　ｌ）（±）−９
−オキソ　−１１α、＋５−ジヒドロキシ−１６゜１６
−シメチルー５−シス、１３−　トランス−プロスタジ
エン酸 １６．１６−ジメチルＰＧＥ２ メチル（±）−９−オキソ　一１１α、１５ＲＳ−ジヒ
ドロキシ−＋７．１８．１９．２０−テトラツルー１６
−フェノキシ−５−シス、３−シス、１３−トランス−
プロスタトリエノエート エンブロスチル（ｅｎｐｒｏｓｔｉ　Ｉ）Ｌ記物質の中
で、プロスタグランジン同族体とじて、リオプロスチル
が殊に好ましい。

Ｌ記構造式の各々特定の化合物の製造は、その協同作用
体の製造と同様に、文献に記載されている。りオプロス
チルは米国特許第４，１３２．７３８吟に記載されてお
り、細胞保護を含むその経口用途が米国特許第４，３７
０，３４８桂に記載されている。ミソブロストールは米
国特許第３，８８５，１４３号及び同第４．４５９．３
１０号に記・成されており、エンブロスチルは米国特許
第４．１７８．４５７　Ｓ；に記・１屯されており、１
Ｂ、ＩＥｉ〜ジメチルＰＧＥ２は米国特許第３．９０３
，１３９りに記載されている。これらの特許の開示を本
［！ｌ！細書に参照例として加える。

下記の如く、全ての化学式を以下に示した１１つ未発明
のプロスタグランジン同族体の構造式に見かけ玉全く同
様な構造式を有するプロスタクランジンＰＧＥ　１及び
ＰＧＥ２並びにトリモブロスチル（ｔ「１ｍｏｐｒｏｓ
ｔｉｌ）として公知のプロスタグランジン同族体は、局
部的に塗布した場合（ＰＧＥ　１及びＰＧＥ２）、細胞
保護に対して無効であるか、或いはこれらが経口的また
は十二指腸内投与によって有効な同一単位投薬量で局部
的に塗布した場合（トリモプロスチル）、胃酸生産の顕
著な抑制に対して無効であることがわかった。またこの
効能欠陥は、消化性潰瘍疾患の局部的処置に使用するた
めのプロスタグランジンまたはプロスタグランジン同族
体或いは協同作用体の一般的に予想不能な利用性を示し
ている。

９−オキソ　−１１α、１５−ジヒドロキシ−１３−ト
ランスーブロヌテン酸 アルプロスタシル（ａｌｐｒｃｓｔａｄｉｌ）（ＰＧＥ
ｔ）９−オキソ　−１１α、１５−ジヒドロキシ−５−
シス、１３−トランス−プロスタジエン酸 ジンブロスドア（ｄｉｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）（ＰＧＥ
２）１．１１゜ （±）−９−オキソ−１１α、メチル−１５−ヒドロキ
シ−１８，１８−ジメチル−５−シス、１３−トランス
−プロスタジエン酸 トリモプロスチル 製薬学的組成物はプロスタグランジン同族体の有効量を
含有し、このものを単位投薬量において皮ふに塗布する
。中位投薬廣中のプロスタグランジン同族体のｈＹは、
なかでも、特定の活性成分、処置法、宿主、及び処置す
る哺乳動物の消化性潰瘍疾患の干ざによって変る。

効果的な細胞保護に対する中位投薬量は典型的に胃酸分
泌の抑制に必要な投薬量よりもかなり少ない。

典型的には、消化性潰瘍疾患を処置する際に、プロスタ
グランジン約０．２〜２００　ｇ　ｇ／Ｋｇ体張を含有
する単位投薬量を用いる。更に、好ましくは、中位投薬
１１℃は約１〜ｌＯＩＬｇ／Ｋｇ休屯を含有する。

一般に中位投薬；１１を団当り、１！ｏち、２４時間当
り約１回乃至４同役ケする。また化合物の投手に用いる
方法に応じて、更に度々またはより回数を少なくして塗
布することができる。また下記の如く、徐放性組成物を
用いて、化合物を１日　１回局部的に塗布する単一投与
が考えられる。

本化合物を処置する哺乳動物の皮ふに局部的に塗布する
ために適する製薬学的担体中に溶解または分散させて製
薬学的組成物が調製される。親水性の製薬学的担体の例
は水和性有機溶媒、例えばエタノール、プロパツール、
インプロパツール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
、プロピレングリコール、例えば水の如き適当な希釈剤
と混合し得る分子量約２００乃至１０００を有するポリ
エチレングリコールである。また水を含まぬ疎水性の製
薬学的担体に通常用いる石油または他の油性物質も有用
である。

また製薬学的担体として、当該分野においてよく知られ
た物質の混合物である種々な親水性及び疎水性軟膏ベー
スが有用である。かかる軟膏担体の一つは、調製物の貯
蔵寿命及び安定性を高めるために酸化防（１−剤、例え
ば混成トコフェロールとの配合物として用いる白色ワセ
リンである。史に、また軟’！”；には粘度改質剤、例
えばパラフィンロウ、ナノリンロウまたは心安に応じて
調製物の粘度を調節するための他の適合し得る同体ロウ
を用いることができる。典型的な局部用調製物は東：七
％で、白色ワセリン約７５〜９５％、溶解剤、例えばジ
イソプロピルアジペートまたはポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）　２０００ジオレエート　５〜２５％及びプ
ロスタグランジン同族体約０．０１〜２％からなる。白
色ワセリンを用いる代りに、鉱油及び高分子量のポリエ
チレンロウからなる担体、例えばアメリカンφサイアナ
ミド赤カンパニー（ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄ
　Ｃｏｍｐａｎｙ）提供のプラスティベース［株］（ρ
１ａｓｔｉｂａｓｅ　＠）を１．ｆｌいることができる
。

また親水性または疎水性であっても、製薬学的に許容し
得る担体には更に成分を含ませることができる。当該分
野においてよく知られた如く、かかる成分の例は糖、殿
粉、糊剤、例えばグアラナ・ゴム及びカルボキシメチル
セルロース、等である。

また、未化合物を薬剤放出系の媒質を通して局部的に投
がすることができる。この目的のために、長期間、例え
ば２４時間にわたって処置する薬剤の計量された量を連
続的に投与し得る下記タイプの薬剤放出包帯または貼剤
を用いることができる。かくして、２４時間にわたる組
成物の連続的塗布は、皮ふへの薬剤放出用包帯または貼
剤を塗布することによって行うことができ、該包帯また
は貼剤は組成物の２４一時間またはこれ以上の中位投薬
量を含有するものである。

包帯−タイプの一つの適当な薬剤放出系は、表装構成ｔ
１及び感圧接着層間に配置した組成物の貯蔵器（ｒｅｓ
ｅｒマａｉｒ）からなる。接着層に隣接する貯蔵器の壁
及び接着層は組成物または少なくとも活性成分及び担体
の一部を′１！を過し得るものである。

使用に際しては、接着層が皮ふ及び包帯間をしっかりと
月しるようにして、包帯を当てて処置する宿主哺乳動物
の皮ふに接触させる。貯蔵器内の活性成分及び少なくと
も一部の担体が溶解膜として作用する貯蔵器壁を通して
、拡散によって接着層中に移動する。接着層が皮ふと接
触しているために、貯蔵器壁の外表面からｉ！Ｉ！続的
に取り出される活性成分の分子が接着層を通して移動し
、そして皮ふに浸透（吸収）される。

貯蔵器壁−溶解膜の厚さ及び組成の双方は、ｋ期間にわ
たって活性成分を計征し、調節して放出するように調節
することができる。貯蔵器ＩＩ７はよく知られているよ
うに、例えばオルガノポリシロキサンゴム、またはオレ
フィン酸例えばアクリル酸及びメタクリル酸の竿清体の
親木性重合体からつくることができる。

感圧接着層は活性成分の移動をａ１能にする公知の皮ふ
科学的に許容しＶ）る接着剤、例えば次のものからつく
ることができるニアクリル樹脂、例えばアクリル酸とア
ルコール類、例えばｎ−ブタノール、ペンタ７−ル、イ
ソペンタノール、２−メチル−フタノール、１−メチル
−ブタノール、１−メチル−ペンタノール、２−メチル
−ペンタノール、３−メ壬ルーペンタノール、２−二チ
ルーブタノール、イソオクタツール、ｎ−デカノールま
たはｎ−ドデカノールとのエステルの単独重合体、或い
はエチレン性不飽和中量体、例えばアクリル酸、メタク
リル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アル
コキシメチルアクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチルメ
タクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド
、イタコン酸、ビニルアセテートアルキル基が′Ｉノ素
原子１０〜２４個を有するＮ−分枝鎖状アルキルマレア
ン酸、グリコールジアクリレート、またはその混合物に
よって共重合したもの；エラストマー性シリコーン重合
体；ポリウレタンエラストマー；弾性爪合体、例えばポ
リイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブタジェン；ビ
ニル重合体、例えばポリビニルアルコール、ポリビニル
ピロリドン及びポリビニルアセテート；セルロース誘導
体、例えばエチルセルロース、メチルセルロース及びカ
ルボキシメチルセルロース：天然ゴム、例えばグアラナ
ゴム、アラビアゴム、ペクチン等。

かくして、組成物の徐放性局部的投薬量を貯蔵器に含ま
せることができ、長期間にわたって薬剤−放出包帯によ
って計：ｉｆされた情を投与することができる。

他の珪体例においては、また薬剤放出系は、局部活性成
分を含有する浸透可能なマイクロカプセルを分配する感
圧接着剤をもつ表装構成員からなることができる。使用
に際して、前記の如く包帯を当てて皮ふに接触させるが
、組成物がマイクロカプセル内から移動することは除い
て、これは前記の貯蔵器と同一機能を有する。上に列挙
した且つ活性成分の移動を６７能にするようなよく知ら
れた皮ふ科学的に許容し得る感圧接着剤の全てを用いる
ことができる。

好ましいカプセル材料はケイ素ゴム、特にジメチルポリ
シロキサン、親水性アクリレートまたはメタクリレート
東合体、ポリビニルアセテート、ａ［塑化したポリビニ
ルクロライド、可塑化したナイロン、コラーゲン、ゼラ
チン及びロウである。

このカプセル材料を活性成分で均一に含浸させるか　或
いは活性成分を含む内部室を有するマイクロカプセルを
形成させて組成物の周りの薄い被覆として作用させるこ
とができる。また、マトリックス物質、例えば殿粉、ア
ラビアゴムまたはポリビニルクロライドの粒子を溶液で
含浸させ、カプセル材料で相午にカプセル内封入するこ
とができる。異なる物質のマトリックス及びカプセル材
料を用いてプロスタグランジンの放出速度を遅くするこ
とができる。かくして、マトリックスまたはカプセル材
料＋活性成分が組成物を構成することかでさる。

上記タイプのｌな包帯−タイプ放出系の例は全体または
一部次の特許に記載されており、これを未明細、１）に
参照例として加える：米国特許第３．５９８，１２２号
、同第３，５９６，１２３叶、同第４，０３１，８９４
号、同第４，０８０，０８４号、同第４．２３０，８８
７す及び同第４．３５９．４８３号。

活性成分を含む組成物を、プロスタグランジンを皮ふに
浸透させるために十分な期間、宿主哺乳動物の皮ふと接
触させ、そして宿主に吸収させる。′！′Ｉ該分野にお
いては公知の如く、哺乳動物の体による皮ふの浸透及び
吸収速度は、なかでも、用いる特定のプロスタグランジ
ン、皮ふと接触する化合物の星、宿主哺乳動物及び使用
する製薬学的に許容し得る担体によって変わる。

Ｆ記の実施例１かられかるように、プロスタグランジン
が皮ふに浸透し、−殻に塗！σして２時間以内に宿主哺
乳動物の体内に吸収される。細胞保護は宿トの皮ふに組
成物の塗布後、約２時間で認められる。かくして、活性
成分が皮ふに浸透するのみならず、また宿主の体内に吸
収され、宿主の皮ふに塗布して２．３時間以内に、胃粘
膜及び粘膜ドＭｌａに作用する。

細胞保護及び胃液分泌抑制を学えるために本発明の方法
において好例の化合物の用途を以下の実施例に述べる。

実施例１ 細１泡保護 各々体重的２００ｇの雄チャールズ・リバー（Ｃｈａｒ
ｌｅｓ　Ｒｉマｅｒ）ラットを一夜断食させたが、但し
、水は十分に失えた。宿主哺乳動物として用いるＩｌｌ
前に、本発明の局部的投与に使用するラー、トの背側面
をそり落した。

活性成分を含む組成物を、　２％エタノール性水溶液に
プロスタグランジンを溶解して、経口投享用に調製し、
これをＦ記の第１表に示した中位投薬量として、０．２
ｍｌ／Ｋｇ体重の投与容峻で投与した。皮ふに塗布する
ための組成物は２５％エタノール性水賦形剤中に活性成
分を溶解して調製し１、　０．２ｍｌ／動物の量で塗布
した。各投薬量に対する一定濃度を０．２ｍｌ／ラット
の容量で皮ふに塗布した。

冑病変を、活性成分を投与して１時間後に、５０％エタ
ノール性水溶液１．０１の経口投与によって誘発させた
。ラットを胃病変誘発の１時間後に、二酸化）父、暮を
用いて窒、０、させて殺した。次にラントの胃を取り出
し、本で１膨・ルさせ、大湾曲に鉛って開き、東らな表
面に広げた。粘膜出血の存在を調べ、粘１１９層を取り
去り、出血部位の有無を記録した。

対照と比較した病変の範囲を、ヤツデ（Ｙａｔｅ）の補
正を用いるチースクエア（Ｃｈｉ−ｓｑｕａｒｅ）法ま
たはフィッシャーズ・イクザクト・プロパビリティφテ
スト（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ　Ｅｘａｃｔ　Ｐｒｏｂａｂｉ
ｌｉｔｙ　Ｔｅ５ｔ）法によって統計的に分析した。ゴ
ールドシュタイン（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ）　、バイオス
タテスティクス・アン・イントロダクトリー・テキスト
（Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ：Ａｎ　Ｉｎｔｒｏｄｕ
ｃｔｏｒｙ　Ｔｅｘｔ）　、　マグミラ７ｅカンパニー
（ＭａｃＭｉｌｌａｎ　Ｇｏ、）、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
、　Ｎ、Ｙ、（＋９８７）。

ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、りオプロスチル、ミソブロストー
ル、ｌＧ、１Ｂ−ジメチルＰＧＥ２　（ｄｓＰＧＥ２）
またはエンブロスチルを用いたこの試験結果を粘膜下組
織病変の抑制として下記の第１表に示した。

第１表 ＰＧＥ１２５　　　　６０２（ｎ＝ＩＯ）３１０（ｎ＝
１０）ＰＧＥ２　　　　　２５　　　　４０２（ｎ＝Ｉ
Ｏ）　　　２０（ｎ＝ＩＯ）９オプロ　　　２５　　　
８７２（ｎ＝８）　　　７５２（ｎ＝８）スチル ミソプロ　　　１００　　　８７２（１１＝８）　　　
７５２（ｎ＝８）ス　ト　−Ｊし ｄｎ＋ＰＧＥ２５　　　１００２（ｎ＝８）　　　１０
０２（ｎ＝８）ｌ経（−１投与に対する投薬量、ｇ　ｇ
／Ｋｇ体重；局部的投与に対して、投薬量は２００ｇの
うｊｌ　トに基づくＪｔ価として表わした。

２製薬学的に許容し得る担体による対１！１．４．と比
較１７て、抑制の程度顕Ｘ　（０，０５以ドのｐ）。

３　（）内のｒｎＪ値は投与条件当り用いた動物数であ
る。

上で得られた結果かられかるように、用いた全てのプロ
スタグランジン同族体は、経［」投％−した場合、粘膜
下組織病変を抑制する際に有効であった。しかしながら
、組成物を宿王呻乳動物の皮ふと接触させることによっ
て外部的に塗布１７た場合、同一・経［１投薬へ（でり
オプロスチル、ミソブロストール、１６．１８−ジメチ
ルＰＧＥ２及びエンブロスチルのみが有効であった。

実施例２ 胃酸分泌の抑制 各々体重的１８０ｇの雄チ如−ルズ・リバーＣＤラット
の背側面をそり落し、使用する＠１８時間の期間断食さ
せた。この期間中、水を十分にγえたが、しかし、ラッ
トを宿主哺乳動物として試験する期間中は水を１１元な
かった・ 処置した宿主１ｆｉ乳動物を麻酔し、その１Ｎ部を開き
、各動物の幽門をシェイ（Ｓｈａｙ）等によりカストロ
エンテロロジ仁輩ユ８０６〜９１３　（＋９５４）ニ記
載の方法に従って結紮した。活性成分を含む組成物を、
各動物の幽門を結紮した際に、　ｌａｌ／Ｋｇで十二指
腸内に投与するか、或いは０．２ｍｌ／動物でそり落し
た皮ふに塗布して直接接触させた。

動物を幽門結紮して４時間後に、二酸化炭素を用いて窒
、０．させて殺した。胃の内容物を目盛伺き遠心分離管
に捕集し、遠心分離した。次に遠心分離した上澄液を容
量及び酸性度について分析した。酸濃度（分泌）を、０
．ＩＮ　ＮａＯＨに対して回収した胃液の被検液１１を
ｐＨ値７．４に電気滴定して測定した。

処置した群を対照と比較し、統計的熱差を最小有意差法
によって次の如く表わした［スチール（Ｓｔｅｅｌ、　
Ｒ，Ｇ、Ｄ、）及びトリーズ（Ｔｏｒｒｉｅｓ、Ｊ、）
１．　）、プリンシプルズやアンドφブロスイーデュア
ーズ・才ブ・スタテイティクス（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ
　ａｎｄ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｏｆ　５ｔａｔｉｓ
ｔｉｃｓ）　、マツフグローヒル争ブックーカンパ＝−
ｒＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏ、）、Ｎ、
Ｙ、。

Ｎ、Ｙ、、（１９６０）　］　　： 処置した動物−女、１照動物 対１ぜメ動物 −に指腸内及び局部投グー径路の双方に対して、りオブ
ロスチル、ミソブロストール、トリモプロスチル、ｄｍ
ＰＧＥ２及びエンブロスチルによる酸分泌（濃度）の抑
制程度を下記の第２表に示した。用いた組成物はそれぞ
れ十二指腸内及び局部投与に対して、　２％エタノール
水及び２５％エタノール水の薬理学的に許容し得る担体
を利用した。

第　　２　表 胃酸分泌における効果 酸の抑制％ ｄｍＰＧＥ２１．０　　　　２９２２６２エンプロ　　
　１．０　　　　　７＋２　　　　３２２スチル １投薬量、Ｉ１ｇ／Ｋｇ体重。（第１表脚注１参卵、）
２４′１′！休対見と比較して、抑制の程度顕著。各試
験に対して８〜１０匹の動物を用いた。

１−で得られた結果から知り得るように、試験したプロ
スタグランジンの各々は、十二指閣内に投’Ｆ　シた場
合、胃酸の濃度を抑制した。しかしながら、十二指腸内
投与においてイＩ効なｒｐ−位投薬にで局部的に塗布し
た場合、本発明による塗布のみが胃酸濃度を顕著に抑制
した。

上記は未発明を説明するものであって、未発明を限定す
るものではない。本発明の新規な概念の頁の精神及び範
囲から逸脱することな（、多くの変更及び修正を行うこ
とができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）処置する哺乳動物の皮ふに投与するに適する製
   薬学的担体中の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは式−ＣＨ＿２−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿２−Ｚを
   有し、ここに、−Ｙ−は−（ＣＨ＿２）−＿３、シス−
   ＨＣ＝ＣＨＣＨ＿２−及びシス、シス−ＨＣ＝Ｃ＝ＣＨ
   −からなる群より選ばれ；そして −Ｚは−ＣＨ＿２ＯＨ及び−ＣＯ＿２Ｘからなる群より
   選ばれ、ここに、Ｘは水素、薬理学的に許容し得る陽イ
   オンまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり；Ｒ＾１はｎ
   −ブチルまたはフェノキシであり；Ｒ＾２は水素、メチ
   ル及びヒドロキシルからなる群より選ばれ； Ｒ＾３は水素、メチル及びヒドロキシルからなる群より
   選ばれ、条件として、Ｒ＾２及びＲ＾３は双方水素また
   は双方ヒドロキシルであることができないものとする；
   そしてＲ＾４及びＲ＾５は同一もしくは相異なるもので
   あり、水素及びヒドロキシルからなる群より選ばれるが
   、但し、双方がヒドロキシルではない、 に対応する構造式を有するプロスタグランジン同族体の
   有効量を含んでなる組成物を調製し；ｂ）該組成物の単
   位投薬量を塗布して、処置する該哺乳動物の皮ふに接触
   させ；そして ｃ）該プロスタグランジン同族体が皮ふに浸透するに十
   分な期間該接触を維持する、 段階からなることを特徴とする哺乳動物の消化性潰瘍疾
   患の処置方法。 ２、該単位投薬量が処置する哺乳動物の体重１Ｋｇ当り
   約０．２〜２００μｇを含有する特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ３、該組成物を２４時間当り約２〜４回塗布する特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ４、該プロスタグランジン同族体が（±）−１６−メチ
   ル−１，１１α，１６ＲＳ−トリヒドロキシプロスト−
   １３Ｅ−エン−９−オンである特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ５、該プロスタグランジン同族体がメチル（±）−１１
   α−１６ＲＳ−ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキ
   ソ−プロスト−１３Ｅ−エン−１−オエートである特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ６、該プロスタグランジン同族体が（±）−９−オキソ
   −１１α−１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル
   −５−シス、１３−トランス−プロスタジエン酸である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７、該プロスタグランジン同族体がメチル（±）−９−
   オキソ−１１α，１５ＲＳ−ジヒドロキシ−１６，１７
   ，１８，１９−テトラノル−２０−フェノキシ−５−シ
   ス、３−シス、１３−トランス−プロスタトリエノエー
   トである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、ａ）処置する哺乳動物の皮ふに投与するために適す
   る製薬学的担体中の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ に対応する構造式を有するプロスタグランジン同族体の
   有効量を含んでなる組成物を調製し；ｂ）処置する該哺
   乳動物の体重１Ｋｇ当り該プロスタグランジン同族体約
   ０．２〜２００μｇを含んでなる該組成物の単位投薬量
   を塗布して、処置する哺乳動物の皮ふに接触させ； ｃ）該プロスタグランジン同族体が皮ふに浸透するに十
   分な期間接触を維持する、 段階からなることを特徴とする哺乳動物の消化性潰瘍疾
   患の処置方法。