HU198689B - Process for producing optically pure s-/-/-1-propyl-2'6'-pipekoloxilidiol-gidrokhloride-monohydrate and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

Találmányunk új, optikailag tiszta vegyület előállítására, valamint gyógyszerkészítmények gyártásánál történő felhasználására vonatkozik.

Uj, (S)-(-)-l -propíl-2’,6 ’-pipekoloxilidid-hidroklorid hátóanyagtartalmú helyi érzéstelenítőt ismertetnek a 85/00599 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben. Az új vegyület hatásideje meglepően hosszú a racemáthoz és amegfelelő (RX+Xnantiomerhez viszonyítva. A 85/00599 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben Ismertetett eljárás szerint azonban olyan termék keletkezik, amely körülbelül 10% (R)4+)-enantiomert tartalmaz. Ez azt jelenti, hogy a termék fizikai-kémiai szempontból körülbelül 80% (S)-(-)-enanÜomert tartalmaz, a fennmaradó 20% racém formájú. Ezen felül a kapott termék 2% vizet tartalmaz, ezért nem stabil. Egy mól kristályvíz 5,5% víztartalmat jelent. A termék változó víztartalma azt vonja maga után, hogy minden gyógyszer készítmény kiszerelésénél meg kell határozni a százalékos víztartalmat. Mivel a leghatékonyabb az (SX-)-enantiomer, kevesebb (RX+)-enantiomer tartalmú termék kívánatos. Találmányunk egyik célkitűzése olyan stabil formájú termék előállítása, amely nem változik szobahőmérsékleten és a szokásos páratartalom mellett. Találmányunk másik célkitűzése olyan termék előállítása, amely lényegében tiszta (S)-(-)-enantiomert tartalmaz. ’ , .

Találmányunk az (SX-)-l-propil-2’,6 -pipekoloxilidid-hidroklorid-monohidrát előállítására vonatkozik. A szóbanforgó monohidrátot olyan különleges eljárással állítjuk elő, amely eredményeként az (SX'-)-enantiomert igen nagy, >99,5% optikai tisztasággal kapjuk még akkor is, ha optikailag nagyon szennyezett készítményből indulunk ki. Ez a különleges eljárás találmányunk további részét képezi. Az így készített, (SX-)-1 -propil-2’ ,6 ’-pipekoloxilidid-hidroklorid -monohidrát másik előnye, hogy nagyon stabil, és alig változik szobahőmérsékleten, 6,6 Pa nyomáson, exszikkátorban, kalcium-klorldon való szárítás után. A kristályvíz csak akkor távozik, amikor a vegy ületet 75 °Con, 16 órán át melegítjük (a többi feltétel megegyezik az előzőekkel). A vegyület egyéb változása nem következik be.

A, találmányunk szerinti (1) képletű (S)-(-)-l-propil-2’,6 ’-pipekoloxiúdid-hidroklorid-monohidrát vegyületet úgy állítjuk elő, hogy feloldjuk az (SX-)-l-propil-1-2 ,6’-pipekoloxilidid-hidroklorid vegyületet vízben, majd fonó acetont adunk hozzá. Az oldatot ezután, amilyen melegen csak lehet, leszűrjük, és hagyjuk kristályosodni. A készítésnél a kiindulási anyagot a tömegének megfelelő víz 2—3-szoros menynyiségében oldjuk, a hozzáadott aceton térfogata 515-szöröse a víz térfogatának. Ha több vizet, pl. a' kiindulási vegyület tömegének megfelelő víz négyszeresét adjuk hozzá, az aceton térfogata 15-20-szorosa legyen a vfe térfogatának. Különösen előnyös a következő készítési eljárás: A kiindulási vegyületet a tömegének megfelelő mennyiségű vízzel melegítjük. Annyi fonó acetont adunk hozzá, amennyiben a vegyület teljesen feloldódik. Ezután annyi acetont adunk még az oldathoz, amennyi megfelel a hozzáadott víztérfogat tízszeresének, majd az oldatot lesz (új ük, és hagyjuk kristályosodni. Fontos a vfe és az aceton aránya. Ha túl sok acetont adunk hozzá, a kapott termék kevésbé tiszta, és több átkristályosítás szükséges. Ha pedig az aceton mennyisége kevesebb, mint a hozzáadott víz térfogatának tízszerese, a termelékenység csökken. A hozzáadott aceton meleg,, előnyösen forrásponti hőmérsékleten van (f.p. 56 C), A találmányunk szerinti eljárás során 45-56 °C hőmérsékletű acetont használunk, i

Találmányunk ezen túlmenően vonatkozik: a hatóanyagként az új, tiszta vegyületet tartalmazó helyi érzéstelenítő hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

Gyógyszerkészítmények készítésénél az új hatóanyagot injektálásra alkalmas, folyékony hígítóanyagban oldjuk. Az alkalmazott készítmények vizes oldatok, amelyek a hidrokloridra számolva 1,25-15,0 mg/ml hatóanyagot tartalmaznak. Bizonyos esetekben a készítmény érszűkftőszert, azaz efinefrint is tartalmazhat az alapoldat koncentrációra számolva 2,020,0 pg/ml mennyiségben. Az oldatokat ízoozmotlkus fiziológiai sóoldat formában készítjük megfelelő mennyiségű nátrium-klorid hozzáadásával. Eflnefrin-tartalmú készítmények esetén az oldat metahldrogén-szulfitot is tartalmaz az eflnefrin oxidáció elkerülésére. Az oldatok pH-ját az efinefrint nem tartalmazó készítményeknél 5,5-re, az efinefrint tartalmazó készítményeknél 3,6-ra állítjuk be.

Találmányunkat részletesebben a következő példákkal mutatjuk be. Az 1. példa különösen előnyös találmányunk szerinti eljárás. ’

1. példa (SX-)-propil-2’,6’-pipekoxilidid-hidroklorid-monohidrát készítése: 82 g 10% (RX+Xnantiomert tartalmazó (SX-)-l -propil-2,6’-pipekoloxilidld-hldroklorid vegyületet oldottunk 85 ml vízben, majd forráspontjára felmelegített acetonnal feltöltöttük 850 ml-re. Az oldatot leszűrtük, és hagytuk kristályosodni. Ez az első átkristályosítás 71,7 g terméket eredményezett. A második átkristályosítást úgy végeztük, hogy feloldottuk a kapott terméket 72 ml vízben, majd annyi forró acetont adtunk hozzá, hogy térfogata 750 ml legyen. Az oldatot leszűrtük, és hagytuk kristályosodni. így 62,3 g (76% kihozatalú), optikailag tiszta (>99_f5%), 5,4-5,6% vizet tartalmazó (SX-)-l-propll-2 ,6 -pipekoloxidid-hidroklorid-monohidrát végterméket kaptunk, amelynek olvadáspontja 266-267 °C.

2. példa (SX-)-propil-2’,6’-pipekolóxilidid4údroklorid-monohidrát 2,64 mg

Nátrium-klorid 8,53 mg

Nátrium-hidroxid 5,50 mg

Injektálásra alkalmas víz 1,00 pú klorid-víz (1:1:1) vegyületet feloldottunk 1 ml steril vízben. 8,53 mg nátrium-kloridot adtunk az oldathoz, és beállítottuk a pH-ját 5,5-re nátrium-hidroxiddal.

3. példa (SO-(-)-l-propfl-pipekoloxiUdid-hÍdroIdorid-monohldrát 5,29 mg

Epinefrin-hldrogén-tartarát 10,00 pg

Nátrium-klorid 7,89 mg

Sósav a pH érték állításához 3,60-ra

Injektálásra alkalmas víz 1,00 ml

A készítményt a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

198.689

A vegyület további tisztítására végzett kísérletek

A 65/00599 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyület további tisztítására továb- 5 bi átkristályosításokat végeztünk 2-propanolból, ezt az oldószert a szóbanforgó szabadalmi bejelentésben használták. Annak ellenére, hogy adtunk hozzá vizet, nem tudtunk optikailag tisztább terméket nyerni, és a víztartalmat illetően a termék nem volt jobban defl- . _ niált.

Más szokásosan alkalmazott oldószerek, pl. metanol és etanol, azért nem felelnek meg, mert az (SX-)-l-propil92’,6-pipekoloxilidid-hidroklorid nagyon jól oldódik bennük. Más oldószerek pl. etil-acetát és dioxán azért nem felelnek meg, mert ezekben a vegyület g majdnem oldhatatlan. ¹

A találmány szerint előállított (sX-)-enantíomer optikai tisztaságát királis oszlopon (Enantio Pac^K) végzett folyadékkromatografálással határoztuk meg.

A rácén vegyület kromatogramja az 1. ábra baloldalán, az enantiomeré jobboldalon látható. Az (SX-)- 20

-enantiomer 0,2% (RX+>ízomert tartalmazott.

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypontok l_s Eljárás lényegében optikailag tiszta (SX-)-l-propil-2’,6 -pipekoloxíidid-hidroklorid-monohidrát előál- 26 lítására, azzal jellemezve , hogy (SX-)-1 -propil-2’,6 -plpekoloxilidid-hidroklorid vegyületet oldunk vízben, majd 45 °C-tól forráspontig terjedő hőmérsékletű acetont adunk hozzá, ezután a kapott (S)-(-)-1 -propil-2’, 6 ’-pipekoloxili dld-hldroklorid-monoWdrát terméket elválasztjuk.

   2. Az 1. igénypont szejinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (SX-)-l -propil-2’,6’-pipekoloxilidid-hidroklorid vegyületet a tömegének megfelelő víz 2-3-szoros mennyiségében oldjuk, a vfz térfogatának megfelelő aceton 5-15-szörösét adjuk hozzá, majd az oldatot leszűrjük, és a végterméket elválasztjuk.

   3. A 2. igénypont szerinti eljárás, a z ,z a 1 j e 11 e m e z v e hogy az (SX-)-l-propíl-2’,6’-pipekoloxihdld-hidrokíorid tömegének megfelelő mennyiségű vizet adunk hozzá, és az aceton mennyisége a hozzáadott víz térfogatának 10-szerese.

   4. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elválasztott vegyület 0,5 t%nál kisebb mennyiségű, megfelelő (RX+)~enantiomert tartalmaz.

   5. Eljárás hatóanyagként lényegében optikailag tiszta (SX-)-l-propil-2’,6’-pipekoloxiUdid-hidroklorid-monohidrátot tartalmazó, helyi érzéstelenítő gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy érzéstelenítő gyógyszerkészítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
2. 2 db rajz

   Kiadja: Országos Találmányi Hvatal