HU198443B - Process for production of new resorcin eshters and medical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány az (I) általános képletű új 4-acil-rezoein-éteick és sóik előállítására irányuló eljárás ra vonatkozik.

Az (1) általános képletben

R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport;

R₂ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, alk jelentése 2—5 szénatomos alkiléncsoport,

R₄, R_s és R₇ közűi az egyik NH-C(O)-R» általános képletű csoport, egy ettől eltérő K, vagy R_s valamely R₉ helyettesítőt, illetve ettől eltérő R₄ és R_s helyettesítők azonos vagy eltérő jelentésű R₉ -helyettesítőt képviselnek, és egy ettől eltérő R₇ valamilyen Rí 0 helyettesítőt jelent,

R₆ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy cianocsoport,

R_g jelentése karbonil cső port, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy 5-tetrazolilcsoport,

R₉ jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport és

Rio jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, halogénatom vagy cianocsoport, azzal a megkötéssel, hogy azokban az (1) általános képletű vegyületekben, ahol Rs jelentése -NH-C(=O)-R_g általános képletű csoport, & R₄ és R₆ jelentése hidrogénatom, R, jelentése metilcsoporttól, R₂ jelentése propilcsoporttól és/vagy R_g jelentése karboxilcsoporttól és etoxi-karbonil-csoporttól eltérő, amennyiben R₇ (Rio)cianocsoportot képvisel.

Az alk alkiléncsoport legfeljebb 5 lánctagot tartalmazhat és a jelentése például valamilyen -(CH₂)_m(la) általános képletű egyenes szénláncú alkiléncsoport lehet, ahol m értéke 2-5. Az alk csoport azonban elágazó szénláncú, így különösen az a-helyzetnél magasabb és az ω-helyzetnél alacsonyabb helyzetben elágazó alkiléncsoport is lehet.

Mind az eddigiekben, mind a későbbiekben a ,,rövidszénláncú” jelző azt jelenti, hogy az ilyen módon jelzett szerves vegyületek és a belőlük levezetett csoportok legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.

A rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés például metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, izopropil csoportot vagy butilcsoportot, továbbá szek-butil-csoportot vagy terc-butil-csoportot jelent.

A rövidszénláncú alkoxiesoport példának okáért metoxiesoport, etoxiesoport, propil-oxi-csoport, izopropil-oxi-csoport vagy butil-oxi-csoport lehet.

Halogénatom alatt például a legfeljebb 53 atomszámú halogénatomokat, különösen a 17 és 53 közötti atomszámú halogénatomokat értjük, így a halogénatom például a fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom lehet.

Az egyenesláncú alk alkiléncsoport példának okáért etiléncsoport, 1,3-propiléncsoport, 1,4-butiléncsoport vagy 1,5-pentiléncsoport lehet, de a kifejezés még az 1,2-propiléncsoportra, az 1,3-butiléncsoportra vagy a 2,4-pentiléncsoportra is vonatkozhat.

Az elágazó alk alkiléncsoportra példaképpen az 1.3-(2 -metil)-propilén-csoportot vagy az 1,3-(2,2-dimetil)-propilén-csoportot említjük meg.

A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil- vagy butil-oxi-karbonil-csoport lehet.

Az (1) általános képletű vegyületek sói közül kiemeljük azok gyógyszerészeti célokra felhasználható sóit, ilyenek a fémsók, az ammóniumsók vagy a szerves bázisokkal képezett sók. A fémsókra példaképpen a megfelelő alkálifémsókat és alkáliföldfémsókat, mint pl. a lítiumsókat, a nátriumsókat, a káliumsókat a magnéziumsókat és a kalciumsókat, továbbá az átmeneti fémekkel képezett és gyógyszerészeti célokra felhasználható fémsókat, igy pl. a cinksókat és a rézsókat nevezzük meg. Szerves bázisokkal történő sóképzésre például az olyan (1) általános képletű vegyületek alkalmasak, ahol R« karboxilcsoport és/vagy Rg karboxilcsoport vagy 5-tetrazolilcsoport és szerves bázisként monoszubsztituált, diszubsztituált vagy triszubsztituált szerves aminokat, így a megfelelő alkil-aminokat, hidroxi-alkil-aminokat, továbbá legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos aminokat, így morfolint, tiomorfolint, piperidint vagy pirrolidint, adott esetben N-szubsztituált amino-szacharidokat, mint pl. N-metil-D-glükamint, illetve bázisos aminosavakat, így például lizint, arginint, hisztidint vagy ornitint használunk a sóképzéshez, mimellett az utóbbiaknál az L-konfigurációjú vegyületek alkalmazása előnyös. Alkil-a min ként például a mono-, a di- vagy a tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, mint pl. az etil-amin, a terc-butil-amin, a dietil-amin, a diizoprcpil-amin, a trimetil-amin vagy a trietil-amin jönnek tekintetbe. A hidroxi-alkil-aminokra példaképpen a mono- a di- vagy a trihidroxi-alkil-aminokat, így az etanol-amint, a dietanol-amint vagy a trietanol-amint, illetve a di izopropanol-a mint említhetjük meg. de a hidroxi (rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, így az N.N-dimetil-amino-etanol, az Ν,Ν-dietil-amino-etanol, valamint a trisz(hidroxi-metil)-metil-amin is alkalmasak a sók képzésére.

További sók a gyógyszerészeti célokra alkalmas savaddíciós sók, melyeket olyan (I) általános képletű vegyületekből készíthetünk, melyek Rg csoportja ilyen sók képzésére alkalmas. Név szerint a hidrohalogenideket, a metánszulfonátokat, az N-ciklohexil-szulfaminátokat, a maleinátokat, a fumarátokat, a tartarátokat, és a maleátokat említjük.

Az egy vagy több királis szénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - az ilyen szénatomok számától függően - egymással enantiomer, illetve diasztereomer formában vagy ilyenekből álló elegyek, igy diasztereoizomerelegyek, racemátok vagy racemátelegyek alakjában lehetnek..

Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságaikkal tűnnek ki.

Így. az említett vegyületek kifejezett allergiaellenes hatást mutatnak, ami LTD₄ (leukotrien-D₄)-antagonizmuson, illetve PAF-(PAF-acetéter)-antagonizmuson alapszik. A találmány szerinti vegyületek LTD₄ -antagonista tulajdonságait például in vitro lehet kimutatni az izolált tengerimalac-ileumon (csípőbél) LTD₄-el kiváltott kontrakciók gátlásával, ami a vizsgált vegyület kb. 0,03—kb. 0,10 pmól/liter koncentrációja esetén már fellép. Ugyanezt a hatást in vivő tengerimalacon LTD₄ által okozott horgógörcsös (bronchokonstrikdós) állapotának gátlásával tudjuk kimutatni, ennek során a vizsgált vegyületet intravénásán alkalmazzuk kb. 0,08 mg/kg vagy ennél több hatóanyagot tartalmazó készítménnyel.

Hasonló szerkezetű és antiallergiás hatással rendelkező vegyületek a szakirodalomból már ismertek. Így a 4,448,729. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antiallergikumként olyan (1) ál-21

198.443 talános képletű vegyületeket javasolnak, amelyekben Rí & R₂ valamilyen 1 6 szénatomos alkilcsoport, R_s egy -NH-C(=O)-R_g általános képletű csoport, ahol R karboxilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot képvisel. R₃, R4 és Re hidrogénatom, R₇ hidrogénatom, cianocsoport, karboxilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és alk jelentése valamilyen (CH₂)_lri- általános képletű csoport, ahol m értéke 2 és 6, illetve alk valamilyen -(CH2)n CH2-(CH(OH>CH2-(CH2)_p- általános képletű csoport, melyben az egyik index értéke; 0, 1,2, vagy 4, míg a másik index értéke: 0 vagy 1.

A fentiekhez képest a találmány szerinti vegyületek hatásuk hosszabb időtartamával tűnnek ki és a már említett LTD₄-antagonista hatáson túlmenően még foszfolipázt gátló hatással és kifejezett gyulladásellenes, illetve a bőrön kifejtett flogisztatikus hatással is rendelkeznek, mimellett a foszfolipázokat gátló hatás teljesen újszerű a szóban forgó vegyületcsalád esetében. Ezek önmagukban véve is igen értékes tulajdonságok és az allergiaellenes hatást kívánt módon kiegészítik. A foszfolipázokat gátló tulajdonságokat példának okáért in vitro az emberi leukocitákból származó foszfolipáz A₂ és az emberi trombocitákból származó foszfolipáz C aktivitásának gátlásával lehet kimutatni, 10 μηιόΐ/liter vagy ennél magasabb koncentráció esetén. A gyulladásellenes hatású, illetőleg a bőrön kifejtett flogisztatikus hatást in vivő tudjuk kimutatni a patkányok fülén krotonolajjal előidézett kísérleti ödéma gátlásával, ami kb. 10 mg/ /ml vagy ennél nagyobb koncentráció alkalmazásával érhető el.

Mindezeknek megfelelően a jelen találmány szerinti vegyületeket antiallergikumként (allergiaellenes hatóanyagként) alkalmazhatjuk például asztma, szénanátha, orrnyálkahártya-gyulladás és a bőrön fellépő különféle allergiás eredetű állapotok és betegségek kezelésére, de a szóban forgó vegyületeket különösen gyulladásellenes szerként, mindenekelőtt a reumatológia körébe tartozó gyulladásos betegségek kezelésére, továbbá bőr- és nyálkahártya-ílogisztatikumként a legkülönbözőbb — de főleg allergiás alapon létrejött - dermatózisok kezelésére hasznosíthatjuk. Ez utóbbiakra például a gyulladásos bőrirritációkat, a kontrakt dermatitiszeket az exanthémákat (kiütéseket), az égéíy sérüléseket, továbbá a szem, az ajak, a száj, valamint a genitáliák nyálkahártyáján és a végbélkörüli nyálkahártyákon fellépő gyulladásokat említhetjük meg.

A patkányok kísérleti fülödémájára kifejtett gátló hatás vizsgálatát G. Tonelli és L. Thibault módszere szerint végeztük, lásd: Endocrinology 77, 625 (1965). Ezen kísérleti modell alapján például az N-13-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-ciano-fenilj -lH-tetrazol-5-karboxamidra 1C_5O= 15 mg/ml gátlási koncentrációt határoztunk meg. A fentiekben említett többi tulajdonság mérése, illetve meghatározása például az alábbi kísérleti elrendezésekben, illetve módszerekkel történt:

rabokat 1 ponddal terheljük, miközben az oldatba 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gázelegyet buborékoltatunk. A béldarabokon szintetikusan előállított LTD₄ (leukotrien-D₄-káliumsó) hozzáadásával kontrakciókat váltunk ki és ezek mértékét regisztráljuk A vizsgált anyag LTD₄-antagonista hatásának mértékét az említett kontrakcióra gyakorolt gátló hatiissal mérjük, nevezetesen meghatározzuk és IC_S0értékkel kifejezzük a vizsgált anyag azon koncentrációját, amely az LTD₄ által okozott kontrakciókat a kiindulási érték 50%-ára csökkenti. A fenti kísérleti elrendezésben például az N-{3-f3-(4-acetil-3-hidi oxi -2-propil -fenoxi )-propil-oxi]-6-metil-fenilJ -oxaminsav trietanol-aminnal képezett sójára 0,06 μπιόΐ/liter és az N-[3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propiJ-oxi j-4-bróm-6-metil-fenil] -1 H-tetrazol-5-karboxanád trietanol-aminnal képezett sójára 0,03 μιηόί/liter 1C_5O -értéket kapunk.

lengerimalacokon végzett bronchokonstrikdós teszt (in vivő, intravénás alkalmazás)

400-700 g testtömegű hím tengerimalacokat intraperitoneálisan beadott 1,4 g/kg uretánnal elaltatva érzéstelenítünk, majd az állatok nyaki vénájába (véna jugularis) egy polietilénből készült kanült vezetünk be, melyen keresztül a hatóanyagot intravénásán be lehet adni. Egy másik polietilén-kanült az állati k légcsövébe vezetünk. Az állatok nyelőcsövében levő nyomást a nyelőcsőbe bevezetett és egy ,,Statham-Druck-Transduktor”-ral összekötött kanül segítségével regisztráljuk. A kísérleti állatot plexiüvegből készült, légmentesen zárható kamrába helyezzük el, a kamra egy 000 számú Fleisch-csővel össze van kötve egy Validyne-Transducer MP45-1 készülékké. Az ismertetett elrendezéssel a légzés áranrlási jelien zői mérhetők.

A kísérleti állatok ilyen sebészeti előkészítése után várunk egy ideig, ezalatt a pulmonális funkciók stabilizálódnak. Ezt követően a vizsgálni kívánt vegyületet az alábbi előírásoknak megfelelően beadjuk:

A kísérlet kezdetén intravénásán 300 mg/kg LTD₄-et adunk be a kísérleti állatoknak. Tíz perccel később egy második LTD₄-dózist adunk be, ugyancsak intravénás úton 300 mg/kg-ot. További 10 perc múlva intravénásán beadjuk a harmadik LTD₄-dózist (300 mg/kg intravénásán), ami előtt egy perccel a vizsgálni kívánt vegyületet adjuk be.

A második LTD₄ dózis után a kompliansz (compliance) csökkenése szolgál kontroll ért ékként és ezt hasonlítjuk össze a harmadik LTD₄-dózis hatására bekövetkezett kompliansz-csökkenéssel. A kompliansz gátlását az LTD₄ alkalmazása után egy perccel három kísérleti állaton kapott értékek átlagából számítjuk ki az alábbi képlettel:

Gátlás %-a = 100(lOO-készítmény-kompliansz) . 100 (100 - kontroll-kompliansz)

Tengerimalac-ileum LTD₄-el indukált kontrakciójára gyakorolt gátló-hatás

300—400 g testsúlyú tengerimalacokból kivett ileum-szegmentumokat 38 °C hőmérsékletű Tyrode-oldatban felfüggesztünk olymódon, hogy a bélda55

6Q

Amennyiben különböző hatóanyag-dózisokkal végezzük a fenti vizsgálatot, úgy az egyes dózisokra kapott százalékos gátlási értékeket feljegyezzük és egy koordináta-rendszerben ábrázoljuk. Az abszcisszára felvisszük az egyes dózisokat logaritmikus léptékben, míg az ordinátára a megfelelő, százalékban kifejezett gátlási értékek kerülnek. Az 1C_SO-értéket ezután line-31

198.443 áris regressziós analízis segítségével meghatározzuk.

Tengerimalacokon végzett bronchokonstrikdós teszt (in vivő, aeroszolos alkalmazás)

400 700 g testtömegű hím tengerimalacokat intraperitoneálisan bevitt 1,4 g/kg uretánnal elaltatva érzéstelenítünk, majd az állatok nyaki vénájába (véna jugularis) egy polietilénből készült kanült vezetünk be. Egy másik polietilén-kan ült az állatok légcsövébe vezetünk. Az állatok nyelőcsövében levő nyomást a nyelőcsőbe bevezetett és egy „Statham-Druck-Transduktor”-ral összekötött kanül segítségével regisztráljuk. A kísérleti állatot plexiüvegből készült, légmentesen zárható kamrába helyezzük el, a kamra egy 000 számú Fleisch-csővel össze van kötve egy Validyne-Transducer MP44-1 készülékkel. Az ismertetett elrendezéssel a légzés áramlási jellemzői mérhetők.

A kísérleti állatok ilyen sebészeti előkészítése után várunk egy ideig, ezalatt a pulmonális funkdók stabilizálódnak. Ezt követően a vizsgálni kívánt vegyületet az alábbi előírásoknak megfelelően beadjuk:

A kísérleti állatokat egy perdg a vizsgálni kívánt vegyületből készített 1%-os aeroszololdat (tömeg/ /térfogat%), illetve desztillált vizes aeroszol hatásának tesszük ki, az utóbbi kontrollként szolgál. Az inhalációs úton beadott kísérleti vegyületek diszpergálásánál egy . Monaghan-Ultraschall-Spühgcrat Modell 670” készüléket alkalmazunk, ezzel 1 és 8 mikron közötti - főtömegében 3 mikron körüli részecskeméretű aeroszolt kapunk.

A vizes oldatokat mindig frissen készítjük és azokat egy „on-stream drugVial” segítségével az említett készülék kamrájába vezetjük. A kapott ködpermetet egy 65 ml térfogatú üvegkamrán keresztül vezetve az állatok légcsövébe bevezetett kanülön át juttatjuk be a szervezetbe. A kezelési idő elteltével két percen át egy másik „Monaghan-Ultraschall-Sprühgerat Modell 670” készülékben előállított és a fentiekkel azonos üvegkamrán át bevezetett LTD₄ -aeroszolt adunk be az állatoknak (0,3 μΙ/ml). Az LTD₄ alkalmazását követő 3. percben leolvassuk a kompliansz csökkenését és három kezelt állatnál kapott középértéket három kontroll állatnál kapott középértékkel hasonlítunk össze. Ezekből a kompliansz százalékos gátlását az alábbi képlettel számítjuk ki:

Gátlás %-a = 100(100 - készítmény-kompliansz) . 100 (löd - kontroll-kompliansz)

Amennyiben a fenti kísérletekben az egyes hatóanyagokat többféle, egymástól különböző koncentrádóban alkalmazzuk, úgy a százalékban kifejezett gátlást minden egyes koncentrádóra nézve feljegyezzük, majd egy koordináta-rendszer abszdsszájára logaritmikus léptékben a koncentrádót, az ordinátára a megfelelő gátlási százalékot fel visszük, végül az 1C_5O-értéket lineáris regressziós analízissel meghatározzuk.

Ebben az utóbbi kísérleti elrendezésben például az N- (3-[3-(4-acetjl-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxifó-metil-fenil] -oxaminsav-trietanol-ammóniumsójára ICjo-értékűnek a 0,024%-os aeroszololdat, míg az N-(3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-prop50 il-cxi]4-bróm-6-metil-fenil} -oxaminsav-trietil-ammóniumsójára 1C_{S 0} -értékűnek a 0,035%-os aeroszololdat bizonyult.

Emberi leukodtákból nyert foszfolipáz Aj gátlásának meghatározása (in vitro teszt) ,Buffy coats”-ból kiindulva többfokozatú frakdonált szedimentádóval neutroftl, polimorf magvú, emberi eredetű leukocitákat izolálunk és azokat mélyhűtéssel fagyasztjuk. A foszfolipáz A₂-t a sejtek szuszpenziójából állítjuk elő olymódon, hogy azokat 2 mólos nátrium-klorid-oldatban — jéghideg 0,36 n kánsav hozzátétele mellett - homogenizáljuk, majd 10.000 g-vel végzett centrifugálás után kapott maradékot 4,5 pH-jú nátrium-acetát-pufferrel szemben dializáljuk.

Az enzimaktivitás meghatározására az enzimet (10 -30 pg protein) 0,1 mólos 7 pH-jú trisz/HG-pufferben 1 mmól kaldum-klorid és szubsztrátum hozzátétele mellett 37 °C-on 1 óra hosszat inkubáljuk. A szubsztrátum Escherichia coli-ból bioszintetikusán kapott és ¹⁴C-olajsawal radioaktívan jelzett foszfolipidekből áll (2 pmól). Inkubálás után a reakciót Dole-reagens [izopropanol-heptán—1 n kénsav, térfogat szerint 40:10:1] hozzáadásával megállítjuk és a foszfolipáz A₂ által szelektíven felszabadított ¹⁴C-olajsavat extraháljuk. Az ezzel együtt extrahált szubsztr.ítumot teljesen eltávolítjuk olymódon, hogy a kivonatot egy szilikagél-oszlopon keresztül szűrjük.

Az eluátumban levő *⁴ C-olajsavat radiometrikusán határozzuk meg.

A vizsgálandó vegyületeknek a foszfolipáz A₂-re kifejtett gátló hatását úgy határozzuk meg, hogy azokat vizes, dimetil-szulfoxidos vagy etanolos oldatban az inkubálásra kerülő elegyhez adjuk, legfeljebb 5 térfoga tszázalék, etanolos oldat esetében legfeljebb 2,5 térfogatszázalék végső koncentrádóban. A vizsgálandó vegyület hatásának erősségét az 1C_{5 0} -értékkel fejezzük ki, ami a kontroll aktivitásához képest 50%-os gátlást eredményező koncentrádót jelenti. Ezeket az ICj c-értékeket grafikusan határozzuk meg, nevezetesen az ordinátára a százalékban kifejezett gátlás értékét, míg az abszdsszára a unióiban kifejezett koncentrádó logaritmusát visszük fel.

A fenti modellkísérletben néhány vegyületre az alábbi ICjo -értékeket kaptuk, pmól/liter dimenzióban kifejezve:

N [3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-dano-fenil] -oxaminsav-trietanol-ammóniumsó. 30.

N- j3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-feni|-oxaminsav-trietanol-ammóniumsó : 23,

N- [3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenil} -oxaminsav-trietanol-ammóniumsó . 15,

N (3-]3-(4-acetil-hidroxi-2-n-propll-fenoxi)-propil-oxi] 4-bróm-6-metil-fenil] -1 H-tetrazol-5-karboxamid-trietanol-ammóniumsó : 10,

N- [3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi ]-2-dano-fenilj -1 H-tetrazol-5 -karboxamid-trietanol-ammóniumsó 20,

N-(3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-2-dano-fenilJ -oxaminsav-nátriumsó : 100-nál hatástalan,

N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-2-hidr4 oxi-propil-oxi]-fenilj -oxaminsav-nátriumsó : 100-nál hatástalan.

Az ismertetett kísérleti körülmények között a mepacrin a foszfolipáz A₂-t olyan mértékben gátolja, hogy az IC5₀-érték: 1600/pmól/liter.

Emberi trombocitákból nyert foszfolipáz C gátlásának meghatározása (in vitro teszt) „Buffy coats”-ból kiindulva frakcionált centrifugálással és ezt követően mélyfagyasztással emberi trombocitákat nyerünk. A sejtszuszpenzió ultrahanggal végzett kezelésével a foszfolipáz C-t felszabadítjuk, ami 150 000 g-vel 1 órán át végzett ultracentrifugálás után oldható formában a centrifugálási maradékban van.

Az enzimaktivitás meghatározása céljából az enzimet (20-100 pg protein) 6 pH-jú 0,025 mólos trisz/ /maleát-pufferben 0,2 mmól kalcium-klorid hozzátétele mellett 0,02 mmól radioaktívan jelzett szubsztrátummal 37 °C-on 5 percig inkubáljuk, a szubsztrátum : foszfatidil-[^I4C]-inozit. A reakciót kloroform és metanol térfogat szerint (v:v) 2:1 arányú elegyével végzett kirázással állítjuk meg. A fel nem használt szubsztrátum az extrakció során a szerves fázisban megy át, míg a ^,4C-inozit-foszfát reakciótermék a vizes fázisban marad és annak mennyiségét egy alikvot rész radiometrikus mérésével meg lehet határozni.

A vizsgálandó vegyületeknek foszfolipáz C-re kifejtett gátló hatását úgy határozzuk meg, hogy a vegyületeket vizes, dimetil-szulfoxidos oldat formájában (a végső koncentráció: a teljes tétel 5 térfogatszázalékáig terjed) az inkubálásra kerülő elegyhez adjuk. A vizsgált vegyületek hatáserősségét az 1Cj₀-értékkel fejezzük ki, ami a kontroll aktivitásához képest 50%-os gátlást eredményező koncentrációt jelenti. Ezeket az 1C_5O értékeket grafikusan ábrázoljuk olymódon, hogy egy koordináta-rendszerben a százalékban kifejezett gátlást az ordinátára, míg a junrólban kifejezett koncentráció logaritmusát az abszciszszára visszük fel.

A fenti modellkísérlet során Mmól/liter dimenzióban kifejezve az alábbi IC₅₀ -értékeket kaptuk:

N-£3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2dano-fenil} -lH-tetrazol-5-karboxamid-trietanol-ammóniumsó J4,

N-(3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-2-ciano-fenilJ -oxaminsav-nátriumsó : 100-nál hatástalan.

Az ismertetett kísérleti körülmények között a mepacrin a foszfolipán C-t olyan mértékben gátolja, hogy az IC50 érték : 20 pmól/liter.

A találmány főleg az olyan (1) általános képletű vegyületek és sóik, különösen gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik előállítására vonatkozik, ahol R₆ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport.

A találmány leginkább az olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, különösen gyógyszerészeti szempontból alkalmas sók előállítására vonatkozik, ahol R, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, R₂ legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így propil csoport, R₃ hidrogénatomot jelent, R4 és R_s közül az egyik egy -NH-C(=O)-R8 általános képletű csoport, míg a másik egy R₉ helyettesítőt képvisel, R₆ hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, legfeljebb 35-ös atomszámú haiogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, így etoxi-karbonil-csoport vagy karboxilcsoport. R₇ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, igy metilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoport, így metoxiesoport, vagy pedig legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, így klór- vagy brómatom, R₈ karboxilcsoport, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, így metoxi-karbonil-csoport, vagy etoxi-karbonilcsoport, vagy 5-tetrazolilcsoport, R₉ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, 17- 53 atomszámú halogénatom, igy klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá trifluor-metil-csoport, míg alk különösen egyenes szénláncú és terminálisán kapcsolódó alkiléncsoport, amely 2-5 szénatomot tartalmaz, így 1,3-propiléncsoport vagy 1,5-pentiléncsoport.

A találmány mindenekelőtt például az (Γ) és az (Γ ) általános képletű vegyületek és ezen vegyületek sói, különösen gyógyszérészetileg alkalmazható sói előállítására vonatkozik — az említett általános képletekben R, jelentése legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, R₂ legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R₆ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatcmos rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, vagy karboxilcsoport, R₇ hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomot jelent, R_g karboxilcsoport, az alkoxi-részben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, vagy

4-tetrazoIiIcsoport, R₉ hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, legalább 17 és legfeljebb 53 atomszámú halogénatom, illetve trifluor-metil-csoport cs alk jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkiléncsoport.

A találmány a fentiekben meghatározott vegyületcsoporton belül főleg az olyan (Γ) általános képletű vegyületek és sóik, különösen bázisokkal képezett és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik előállítására vonatkozik, ahol R, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, igy metilcsoport, R₂ jelem ése egyenes szénláncú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, így propilcsoport, R₈ karboxilcsoport vagy 5-tetrazolilcsoport, R₉ hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot, így metilcsoportot, trifluor-metil-csoportot, vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomot, így fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, R₇ hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos tövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, így klóratom, Re jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, így fluor-, klórvágy brómatom, vagy legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, így metoxi-karbonil-cscport, vagy karboxilcsoport és alk egyenes szénláncú, terminálisán kapcsolódó rö-51 vidszénláncú alkiléncsoportot képvisel, amely legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, így pl. 1,3-propiléncsoportot jelent.

A találmány előnyösen az olyan (1) általános képletű vegyületek és sóik, különösen bázisokkal képezett és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik előállítására vonatkozik, ahol Rj legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, R₂ jelentése egyenes szénláncú és legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így propilcsoport, R4 hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, trifluor-metil-csoport, vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, így klóratom vagy brómatom, R₅ oxalo-amino-csoport vagy

5-tetrazohl-karbonil-amino-csoport, R₆ hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot, így metilcsoportot, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomot, így klóratomot vagy brómatomot, legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú aíkoxi-karbonil-csoportot, így etoxi-karbonil-csoportot, vagy karboxilcsoportot jelent, R₇ hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot, így metilcsoport, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, így klóratom, vagy cianocsoport és alk egyenes szénláncú, terminálisán kapcsolódó rövidszénláncú alkiléncsoportot képvisel, amely legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, így pl. 1,3-propiléncsoportot jelent.

A találmány kiváltképpen az olyan (1) általános képletű vegyületek és sóik, különösen bázisokkal képezett és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik előállítására vonatkozik, ahol R, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metil csoport, Rj jelentése egyenes szénláncú és legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így propilcsoport, R4 hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, trifluor-metil-csoport, vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, így klóratom vagy brómatom, R₅ oxalo-amino-csoport vagy 5-tetrazolű-karbonil-amino-csoport, R₆ hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot, igy metilcsoportot, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomot, így klóratomot vagy brómatomot, legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoá-karbonil-csoportot, így etoxi-karbonil-csoportot, vagy karboxilcsoportot jelent, R₇ hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, így klóratom vagy brómatom és alk egyenes szénláncú, terminálisán kapcsolódó rövidszénláncú alkiléncsoportot képvisel, amely legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, így pl. 1,3-propiléncsoportot jelent.

A találmány elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, különösen bázisokkal képezett és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik előállítására vonatkozik, ahol R_t legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, R₂ jelentése egyenes szénláncú és legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így propilcsoport, R₇ hidrogénatomot jelent, R4 és R$ közül az egyik legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, míg a másik legfeljebb 35-öe atomszámú halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, R_s oxalo-amino-csoport vagy 5-tetrazolil-karbonil-amino-csoport és alk egyenes szénláncú, terminálisán kapcsolódó rövidszénláncú alkiléncsoportot képvisel, amely legfeljebb 5 szénatomot tartalmaz, igy pl. í ,3-propiléncsoportot jelent.

A találmány legelsősorban például az olyan (Γ) általános képletű vegyületek és sóik, különösen bázisokkal képezett és gyógyszerészeti célokra használható sóik előállítására vonatkozik, ahol Rj legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, R_g karboxilcsoport vagy 5 tetrazohlcsoport, R₂ egyenes szénláncú, 2—4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, így propilcsoport, R₉ jelentése ugyancsak hidrogénatom, R^ és R, egymástól függetlenül hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot, így metilcsoportot jelent, ill. R₉ legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot, vagy pedig trifluor-, -metil-csoportot jelent, R₇ hidrogénatom és R₆ hidrogénatom vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, így klór-, fluor- vagy brómatom, illetőleg R₉, R₆ és R₇ azonosan vagy eltérően legfeljebb 35ös atomszámú halogénatomokat, így klóratomokat jelentenek és alk egyenes szénláncú, terminálisán kapcsolódó rövidszénláncú alkiléncsoportot képvisel, amely 2-4 szénatomot tartalmaz, így pl. 1,3propiléncsoportot jelent.

A találmány egészen különös módon az olyan (1) általános képletű vegyületek és sóik, különösen bázisokkal képezett és gyógyszerészeti célokra használható sóik előállítására vonatkozik, ahol Rj legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, igy metilcsoport, R₂ egyenes szénláncú, 2—4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, így propilcsoport, R_s oxalo-amino-csoportot vagy 5-tetrazolil-karbonil-amino-csoportot jelent és ahol R4 hidrogénatom, amikoris R₆ és R₇ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, vagy pedig R4 legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot, így metilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot képvisel, amikoris R« hidrogénatom vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogéntom, így klóratom vagy brómatom és R₇ hidrogénatom, illetőleg R«, R« és R₇ azonosan vagy eltérően legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomokat, így klór- vagy brómatomo(ka)t jelentenek, és alk egyenes szénláncú, terminálisán kapcsolódó, rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, amely 2—4 szénatomot tartalmaz, így pl. 1,3-propiléncsoportot jelent.

A találmány legfőképpen a kiviteli példákban név szerint megnevezett (1) általános képletű vegyületek és sóik, különösen bázisokkal képezett és gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóik előállítására vonatkozik.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit önmagukban véve ismert módszereken alapuló eljárásokkal állítjuk elő. Ezeket az eljárásokat az jellemzi, hogy

a) valamely (VI) általános képletű vegyületben, ahol

X4 jelentése éterezett vagy karbonsavval észterezett hidroxilcsoport, az X4 helyettesítőt hidroxilcsoporttá alakítjuk át, vagy

b) valamely (VII) általános képletű vegyületet egy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a (VU) és (Vili) általános képletben az X₅ és Xe helyettesítők egyike adott esetben sója alakjában lévő hidroxilcsoportot és a másik halogénatommal helyettesített -O-alk-H általános képletű csoportot, vagyis 2—5 szénatomos halogén-alkoxi-csoportot jelent, vagy

c) valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben az R'_4l R'^ és R'₆ egyike aminocsoportot és egy ettől eltérő R\, illetve R'₅ valamely R₅ helyettesítőt, illetve ettől eltérő R'₄ és R'_s helyettesítők azonos vagy eltérő jelentésű R₉ helyettesítőt képviselnek és egy ettől eltérő R’₇ valamilyen R₁₀ helyettesítőt jelent — vagy ennek egy sóját egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben R'_e karboxilcsoportot, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot vagy adott esetben 1-helyzetben védett 5-tetrazolilcsoportot jelent és X₇ egy klór-karbonil-csoportot vagy, amennyiben R₈ 1-helyzetben védett 5-tetrazolilcsoportot képvisel, só alakjában lévő karboxilcsoportot jelent - reagáltatjuk és adott esetben a védőcsoportot az R₈ tetrazolil csoport (helyzetében lehasítjuk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott olyan (1) általános képletű vegyületben, amelyben R₈ rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot képvisel, ezt a csoportot karboxilcsoporttá szolvolizáljuk és/vagy valamely eljárással kapott szabad savas vegyületet sóvá vagy valamely kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át.

A (Vl) általános képletű vegyületekben az Χλ· mint éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport, például valamilyen alifásán éterezett hidroxilcsoportot, így egy rövidszénláncú alkoxicsoportot, mint pl. metoxicsoportot, valamilyen rövidszénláncú alkenil-oxi-csoportot, különösen egy rövidszénláncú alk-2-enil-oxi-csoportot, mint pl. allil-oxi-csoportot, valamilyen fenil -(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportot, különösen adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportot, mint pl. benzil-oxi-csoportot, továbbá tetrahidropirán-2-il-oxi-csoportot vagy valamilyen salil-oxi-csoportot, különösen egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-oxi-csoportot, mint pl. trimetil-szilil-oxi-csoportot jelent. Az X4 helyettesítő észterezett hidroxil csoportként például valamilyen karbonsavval, így egy alifás vagy egy aromás karbonsavval, vagy pedig a szénsav valamilyen alifás vagy aromás félészterével észterezett hidroxilcsoportot jelent, ilyenek a rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoportok, mint pl. az acetoxi-csoport, az adott esetben helyettesített benzoil-oxi-csoport, pl. egy Rj-C(=0)- általános képletű csoport, az adott esetben halogénezett rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, mint pl. a metoxi-karbonil-, az etoxi-karbonil- és a terc-butoxi-karbonil-csoport, illetve a 2,2,2-trijód-etoxi-karbonil- vagy a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, továbbá az adott esetben helyettesített fenil-(rövídszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportok, különösen az l-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportok, mint pl. a benzil-oxi-karbonil-csoport, végül az adott esetben helyettesített fenoxi-karbonil-csoport.

Amennyiben a (VII) általános képletű vegyületben az X_s hidroxilcsoport, vagy a (Vili) általános képletű vegyületben az X₆ hidroxilcsoport, illetőleg a (XI) általános képletű vegyületben a karboxilcsoport só formájában van, úgy ezek elsősorban alkálifémsók, például nátriumsók vagy káliumsók alakjában vannak.

A (Vll) általános képletű vegyületek X_s halogénalkoxi-csoportja, illetőleg a (Vili) általános képletű vegyületek X₆ halogén-alkoxi-csoportja például egy -O-(CH₂)_m-X általános képletű csoportot jelent, ahol X halogénatom és m értéke 2, 3, 4 vagy 5. A halogénatom pl. klór-, bróm- vagy jódatom.

(XI) általános képletű kiindulási vegyületként különösen a Ifal-C(=O) R_g (ΧΓ) általános képletű vegyületek jönnek tekintetbe. A védett formában lévő Rg 5-tetrazolilcsoport például az aril-részben adott esetben helyettesített 1 (a-aralkil)-tetrazolil-(5)-csoport lehet, ilyen csoport például az 1 -bennhtetrazolil-(5)-csoport vagy az 1-(p-metoxi-benzil)-tetrazolil-(5)-csoport.

A találmány szerinti reakciókat, valamint az új kiindulási anyagok, illetve köztitermékek előállítását a már ismert kiindulási anyagok, illetőleg köztitermékek előállítására szolgáló reakciókkal és módszerekkel analóg módon végezzük. Emellett minden esetben a szokásos segédanyagokat. így katalizátorokat, kondenzálószereket vagy szolvolizálószereket és/vagy oldó- vagy hígítószereket használjuk és a szokásos reakciókörülmények között, így a szokásos hőmérsékleten és nyomáson, adott esetben valamiilyen védögáz-atmoszféra alatt dolgozunk akkor is, ha ezeket a későbbiekben kifejezetten nem említjük.

Az X₄ helyettesítőnek hidroxilcsoporttá történő átalakítását (a) eljárás J a szokásos módon, így pél dául valamilyen ΝΓΥπ (XIX) általános képletű komplex fémhalogeniddel végzett reakcióval valósítjuk meg. A (IX) általános képletben M a periódusos rendszer Ila, Ilb, Illa, Illlb, lVb, Va vagy Vlllb csoportjába tartozó elemek n-értékű, koordinatív telítetlen fémkationját, így például a magnézium-, cinklL, bórlH-, alumíniumig-, galliumul-, ónlV-, titánlV-, antimonV- vagy vasHl-. illetőleg vasV 1-iont jelenti és Y legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, így fluor- vagy klóratom. Ilyen vegyület például az alumínium-triklorid. A fenti célkitűzést azonban valamilyen terrier szerves ammóniumsóval, így egy piridínium-halogeniddel vagy egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-ammóniuin-halogeniddel, mint pl. piridínium-kloriddal, piridínium-bromiddal vagy trietil-ammónium-kloriddal végzett reagáltatással is meg lehet valósítani, sót még a szolvolízis, különösen a hidrolízis is alkalmazható - a hidrolízist szükséges esetben valamilyen hidrolizálószer jelenlétében végezzük, ami előnyösen egy savas hidrolizálószer lehet. A szokásosan használt bázisos hídrolizálószerek, így az alkálifém-hidroxidok mellett alkalmazhatunk savas hidrolizálószereket, így például ásványi savakat, mint pl. hidro-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodi dót, kénsavat, foszforsavat, illetőleg valamilyen polifoszforsavat, továbbá fémtartalmú komplex savakat, mint pl. hexakloro-antimonsavat vagy tetrafluoro-bórsavat és hasonlókat. Amennyiben X₄ egy szerbes karbonsavval észterezett hidroxilcsoportot jelent, úgy savas hidrolizálószeTként valamilyen rövidszénláncú alkánsav, így az ecetsav is használható. A hidrolízisnél oldószerként például a vízzel elegyedő szerves oldószerek alkalmasak. Hőnyösen mindig egy oldószer vagy egy hígítószer, illetőleg valamilyen oldásközvetitő jelenlétében, hűtés vagy melegítés közben - így példá-71 ul kb. 0 °<’-tól 120 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban - és/vagy valamilyen inért gáz alatt dolgozunk.

Így az éterezett hidroxilcsoportokat például az alábbi reagensekkel végzett kezeléssel lehet hidroxilcsoporttá hasítani: vizes hidrogén-jodid-oldat, piridínium-hidroklorid, pl. metilén-dikloridban, hidrogénbromid igen tömény, pl. 98%-os ecetsavval készített oldata, továbbá bór-tribromid vagy alumínium-triklorid.

Ha olyan (VI) általános képletü vegyületből indulunk ki, melyben X₄ egy szerves karbonsavval észterezett hidroxilcsoportot képvisel, úgy a hidroxilcsoportot átészterezés közben is felszabadíthatjuk. Az átészterezést például valamilyen alkohollal, így például egy rövidszénláncú alkanollal végezhetjük és a reakciót valamilyen savas vagy bázisos szer, így egy ásványi sav, mint pl. kénsav, vagy pedig egy alkálifém-hidroxid vagy -alkoholát, mint pl. nátrium-hidroxid vagy egy nátrium-(rövidszénláncú)-alkanolát jelenlétében folytatjuk le.

A (VI) általános képletü kiindulási vegyületeket példáid a (XVI11) és a (Vili) általános képletü vegyületek reagáltatásával állítjuk elő — a (XV111) és a (Vili) általános képletben az X₅ és az X₆ helyettesítők közül az egyik adott esetben sója formájában levő hidroxilcsoportot jelent, míg a másik egy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoporttal helyettesített -O-alk-H csoport, így például egy -0-(CH₂)m-X általános képletü csoport, ahol X jelentése reakcioképesen észterezett hidroxilcsoport, például halogénatom.

A (Vll) és a (Vili) általános képletü vegyületek b) eljárása szerinti reagáltatását a szokásos módon, így például valamilyen bázisos kondenzálószer jelenlétében végezzük. Ilyen kondenzálószerek például az alkálifémek és az alkáliföidfémek hidroxidjai vagy karbonátjai, így a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a kálium-karbonát vagy a kalcium-karbonát, melyeket előnyösen egy rövidszénláncú alkanolban, mint pl. metanolban vagy amil-alkoholban, vagy valamilyen di-(rövidszén]áncú)-alki]-ketonban, mint pl. acetonban vagy dietil-ketonban, továbbá valamilyen N,N-di-(rövidszéni áncú)-alkil-(rövi dszénláncú)-alkánsav-amidban, vagy N-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkánsav-laktámban, mint pl. dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidinonban alkalmazunk.

A (VII) általános képletü vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely (ΧΙΠ) általános képletü vegyületet egy Lewis-sav, mint pl. alumínium-triklorid vagy cink-klorid jelenlétében egy R, -X₂ [(IV), ahol X₂= halogén-kaTbonil-csoport vagy -0-C(=0)-Ri csoport] általános képletü vegyülettel reagáltatunk, majd a (Vll) általános képletü vegyületben az Rj-C(=O)- csoporthoz képest p-helyzetben álló X₅ hidroxilcsoportot kívánt esetben egy dihalogén-alkánnal vagy egy epoxi-alkánnal vagy egy halogén-alkanolla] végzett reakcióval átalakítjuk halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkoxicsoporttá és adott esetben a hidroxi-alkoxi-csoportot reakcióképesen észterezzük, amit például kén-diklorid-oxiddal (tionilkloriddal), foszfor-tribromiddal vagy valamilyen szulfonsav kloridjával végzett reagáltatással valósítunk meg.

A (Vili) általános képletü vegyületeket például úgy lehet előállítani, hogy valamely (XX) általános képletü vegyületben, ahol az R₄”’, R_s”’ és R₇”’ helyettesítők közül „az egyik nitrocsoport, egy ettől különböző R₄”’ vagy R_s’” helyettesítő R„ helyettesítőt ill. ettől eltérő R₄”’ és Rj’” helyettesítő azonos vagy eltérő jelentésű R» helyettesítőt képviselnek és egy ettől különböző R₇”’ helyettesítő R₁₀ helyettesítőt jelent, a nitrocsoportot például Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel aminocsoporttá redukáljuk és a kapott (XXI) általános képletü vegyületet, ahol az R₄’, R, ’ és R₇' helyettesítők közül az egyik aminocsoportot egy ettől különböző R₄’ vagy R₅’ helyettesítő R, helyettesítőt, ill. ettől eltérő R₄’ és Rj’ helyettesítő azonos vagy eltérő jelentésű R₉ helyettesítőt képviselnek, és egy ettől különböző R₇’ helyettesítő R₁₀ helyettesítőt jelent, valamilyen bázis, mint pl. trietil-amin vagy piridin jelenlétében egy HaI-C(=O)-Rg /(Xlb), ahol Hal» halogénatomj általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (Vili) általános képletü vegyületben, ahol Xe hidroxilcsoport, ezt a hidroxilcsoportot kívánt esetben egy dihalogén-alkanollal vagy epoxlalkánnal vagy egy halogén-alkanollal végzett reakcióval átalakítjuk halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkoxlcsoporttá és adott esetben a hidroxi-alkoxi-csoportot reakcióképesen észterezzük, amit például kén-diklorid-oxiddal (tionilkloriddal), foszfor-tribromjddal vagy valamilyen szulfonsav kloridjával végzett reagáltatással valósítunk meg.

A (X) és (XI) általános képletü vegyületek reagáltatását [c) eljárás] ugyancsak a szokásos módon valósítjuk meg és különösen a szakirodalomban leírtakkal analóg módszereket alkalmazzuk. Szükséges esetben valamilyen kondenzálószer jelenlétében dolgozunk, ami az oxálsav észter-halogenidjével vagy amid-halogenidjével végzett reakció esetén például egy bázisos kondenzálószer, így egy tercier szerves nitrogénbázis, mint pl. trietil-amin vagy piridin, vagy pedig egy alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, mint pl. nátrium- vagy kálium hidroxíd lehet. Oxálsavval végzett reakció esetén például olyan kondenzálószert használunk, ami az elsődlegesen képződött ammóniumsót dehidratálni képes, így egy vízmegkötőszert, mint pl. diciklohexil-karbodiimidet, vagy' egy izonitrilt, így pl. terc-butil-izonitrilt, továbbá valamilyen ásványi savat, így pl. hidrogén-kloridot, vagy egy savanhidridet, mint pl. difoszfor-pentaoxidot. A reakciót minden esetben valamilyen inért oldószerben, igy egy halogén-alkánban, mint pl. metilén-dikloridban, vagy egy N,N-dialkil-amidban, mint pl. dimetil-formamidban vagy dimetil-ace tanúdban folytatjuk le.

Az 5-tetrazolil csoport (R'_g) 1-helyzetű védőcsoportját ezt követően lehasítjuk, így például acidolízissel, ami alatt egy savval, mint pl. trifluor-ecetsavval amizol jelenlétében történő kezelést értünk, vagy pedig hidiogenolíássel hasítjuk le a védőcsoportot, ami főleg szénre lecsapott palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel történhet.

A (X) általános képletü kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy (VII) és (XX) általános képletü vegyületeket — ezekben a képletekben az R' '4, R'j és R'”₇ helyettesítők közül az egyik nitrocsoportot, egy ettől különböző R'''₄ vagy Rj helyettesítő valamilyen R₉ helyettesítőt, ill. ettől eltérő R’₄ és R'₅ helyettesítők azonos vagy eltérő jelentésű R₉ helyettesítőt képviselnek, és egy ettől különböző R”'₇ helyettesítő egy R₁₀ helyettesítőt jelent, míg az X₅ és X₆ helyettesítők közül az egyik adott esetben valamilyen sója formájában lévő hidroxilcsoport és a másik halogénatommal helyettesített -O-alk-H általános képletű csoport, vagyis egy -0-(CH2)_m-X általános képletű csoport, ahol X halogénatom — egymással reagáltatunk, majd az így kapott (X’) általános képletű vegyület nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk, amit például hidrogénnel végzünk valamilyen hidrogénező katalizátor, példának okáért szénre lecsapott palládium vagy főleg Raney-nikkel jelenlétében. Ezt a redukálást például tetrahidrofuránban valósítjuk meg.

A találmány szerinti eljárásokkal kapott (1) általános képletű vegyületeket önmagukban véve ismert módszerekkel másféle (1) általános képletű vegyületekké lehet átalakítani.

Az R_e helyén lévő rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot a szokásos módon, így például hidrolízissel szabad karboxilcsoporttá lehet átalakítani. A hidrolízist valamilyen katalizátor, például egy bázisos vagy egy savas szer, így valamilyen erős bázis, mint pl. nátrium-hidroxid vagy káJium-hidroxid, vagy pedig egy ásványi sav, mint pl. sósav, kénsav vagy foszforsav jelenlétében folytatjuk le.

A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot jelentő Rg és/vagy Rg helyettesítőt szokásos módon, pl. átészterezéssel alakíthatjuk át más rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttá, amint például a megfelelő rövidszénláncú alkanol fémsójával, mint pl. nátriumvagy káliumsójával, vagy pedig magával az alkanollal valamilyen katalizátor jelenlétében végzett reakcióval valósítunk meg. A katalizátor például valamilyen erős bázis, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy pedig egy erős sav, így egy ásványi sav, mint pl. sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy valamilyen szerves szulfonsav, mint pl. p-toluolszulfonsav, illetve egy Lewis-sav, példának okáért bór-trifluorid-éterát lehet.

Az amidált karboxi!csoport jelentésű R₆, R₇ és/vagy R₈ helyettesítőket a szokásos módon, például hidrolízissel szabad karboxilcsoporttá lehet átalakítani, amit valamilyen katalizátor, így például egy erős bázis, így egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, mint pl. nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, illetőleg valamilyen erős sav, így egy ásványi sav, mint pl. sósav, kénsav vagy foszforsav jelenlétében valósítunk meg.

Miként azt már említettük, az új vegyületeket a kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően valamelyik lehetséges izomerjük alakjában, illetve ilyen izomerekből álló izomerelegyek formájában is megkaphatjuk. Így például az új vegyületek pl. az aszimmetriás szénatomok számától függően tiszta optikai izomerek, így antipódok, vagy izomerelegyek, így racemátok, diasztereoizOmer-elegyek vagy racemátelegyek alakjában fordulhatnak elő.

A kapott diasztereomer-elegyeket és racemátelegyeket önmagában véve ismert módon, az összetevők fizikai-kémiai tulajdonságaiban megmutatkozó eltérések alapján, tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy raoemátokra lehet szétválasztani, például kromatografálással és/vagy frakdonált kristályosítással.

A kapott racemátokat ugyancsak ismert módszerekkel optikai antipódokra lehet szétválasztani, ilyen módszer példának okáért egy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítás. A szétválasztás mikroorganizmusok segítségével is megvalósítható. További módszer, hogy egy savas jellegű végterméket a racém savval sót képező optikailag aktív bázissal reagáltatunk és az ilymódon kapott sókat pl. eltérő oldhatósági tulajdonságaik alapján az egyes diasztereonierekké szétválasztjuk, majd ez utóbbiakból az antipódokat egy alkalmas szerrel felszabadíthatjuk. A két izomer közül előnyösen a hatásosabbat izoláljuk.

A kapott (1) általános képletű szabad vegyületek közül mindazokat, melyekben K₆ és/vagy R₇ karboxilcsoportot és/vagy R_s karboxilcsoportot vagy 5-tetrazolilcsoportot képvisel, önmagában véve ismert módon sókká lehet alakítani. Ezt az átalakítást például egy bázissal vagy egy karbonsav alkalmas sójával történő reagáltatás útján valósítjuk meg. rendszerint valamilyen oldó- vagy hígítószer jelenlétében.

Λ kapott sókat ugyancsak ismert módszerekkel szabad vegyületekké, illetőleg az R₈ helyettesítőként valamilyen savaddíciós sók képzésére alkalmas csoportot tartalmazó szabad vegyületeket savaddíciós sókká lehet alakítani. Ezt például valamilyen savas reagenssel, mint pl. egy ásványi savval, illetőleg a már említett sóképző savakkal végzett reakció révén valósíthatjuk meg.

Az új vegyületeket és sóikat hidrát formájában is megkaphatjuk, illetve azok a kristályosításuknál használt oldószert megköthetik.

A szabad formában vagy sóik alakjában levő új vegyületek között szoros összefüggés van, emiatt mind az eddigiekben, mind a következőkben a szabad vegyületek alatt adott esetben értelemszerűen és célszerűen ezek sóit, illetve a sók alatt a megfelelő szabad vegyületeket is érteni kell.

A találmány az eljárásnak azon foganatosítási módjaira is vonatkozik, amikor az eljárás bármelyik szakaszában közti termékként kapott vegyületekből indulunk ki és a még hátralevő reakcióiépcseket elvégezzük, vagy amikor valamelyik kiindulási anyagot sója és/vagy racemátja vagy valamelyik antipódja formájában alkalmazzuk, vagy azt előnyöse módon magában a reakcióelegyben alakítjuk ki.

A találmány szerinti eljárásban, illetőleg a megelőző reakciólépésekben alkalmazásra kerülő új kiindulási vegyületek és köztitermékek ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak.

Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a korábbiakban különösen előnyösnek mondott vegyületekhez jussunk.

A találmány tárgyához tartozik továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is, melyekben a hatóanyag valamilyen találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyület vagy ennek valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas sója A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények melegvérűeknek topikálisan és lokálisan, továbbá enterálisan, így orálisan vagy rektálisan, továbbá parenterálisan, valamint inhaládós úton használható, ill. beadható készítmények, melyek a farmakológiailag hatásos anyagot egymagában, vagy valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordo-91 zóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag menynyisége (dózisa) a melegvérű fajtájától, életkorától, egyéni állapotától és az alkalmazás módjától függ.

Az új gyógyszerkészítmények például kb. 10%- kb. 95%, előnyösen kb. 20% kb. 90%hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek például aeroszol vagy spray formájában, továbbá adagolási egységek, így drazsék, tabletták, kapszulázott készítmények vagy szuppozitóriumok, illetve ampullázott készítmények alakjában is kiszerelhetők.

A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keverékből, illetőleg a granulátumból - kívánt és szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzátétele után -- tablettákat vagy drazsémagokat készítünk.

Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorféleségek, mint pl. a laktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit, a cellulózkészítmények és/vagy a kalcium-foszfát ok, mint pl. a trikalcium-foszfát, vagy a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, mint pl. a keményítőcsirízek, melyeket kukoricakeményítőből, búzakeményítőből, rizskeményítőből vagy burgonyakeményítőből lehet készíteni, a zselatin, a tragant, a metilcellulóz és/vagy a poli(vinil-pirrolidon). Kívánt esetben használhatunk szétesést elősegítő szereket, ilyenek a fent említett keményítőféleségek, továbbá a karboxi-metil-keményítő, a térhálósított poli(vinil-pírról időn), az agar, az alginsav vagy valamilyen sója, mint pl. a nátrium-alginát. A segédanyagok közül elsősorban a csúsztató- és kenőanyagokat említjük meg, ilyen pl. a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, így például a magnézium-sztearát, a kalcium-sztearát és/ /vagy a polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő bevonattal látjuk el, ezek adott esetben a gyomorsavval szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz - egyebek mellett - tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmaznak, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkalmazhatunk. A gyomorsavval szemben ellenálló bevonatok készítéséhez az erre alkalmas cellulózszármazékok, így pl. az acetil-cellulóz-ftalát vagy a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatát használjuk. A tablettákhoz, illetve a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket is lehet adni, pl. a különböző hatóanyagtartalmú készítmények azonosítása vagy megjelölése céljából.

További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így pl. glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, ami pl. valamilyen töltőanyaggal, így laktózzal, vagy valamilyen kötőanyaggal, így keményítőféleségekkel és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült és adott esetben stabilizálószerekkel lehet összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony zsírokban (olajokban), paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók is tartalmazhatnak stabilizálószereket.

R.'ktálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe, ezek a hatóanyag és valamilyen szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmassza céljaira alkalmasak pl. bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliceridek, egyes paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok és magasabb molekulasúlyú alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatinból készült végbélkapszulákat is, ezek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációját tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe.

Parenterális felhasználásra elsősorban a vízoldható formában lévő hatóanyagok vizes oldata, így pl. a hatóanyag vízoldható sójának vizes oldata alkalmas. Alkalmazhatunk azonban a hatóanyagból készített szuszpenziókat is, ilyenek a megfelelő olajos, injekciós beadásra alkalmas szuszpenziók, melyek előállításához alkalmas lipifil oldószereket vagy vehikulumokat, így növényi olajokat, mint pl. szezámolajat, vagy szintetikus úton készült zsírsav-észtereket, mint pl. etil-oleátot vagy triglicerideket használunk. Itt említjük az injekciós úton beadható vizes szuszpenziókat is, melyek viszkozitásnövelő anyagokat, így pl. nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben még valamilyen stabilizálószert tartalmaznak.

A légutak kezelésére szolgáló inhalációs készítményeket nazálisán vagy bukkálisan alkalmazhatjuk és ezek aeroszol vagy spray formájában kiszerelt készítmények lehetnek. A farmakológiailag hatásos vegyületet ezek a készítmények vagy púderré, vagy egy oldat, illetve szuszpenzió cseppjeire képesek szétoszlatni. A púderré történő szétoszlatásra alkalmas készítmények a hatóanyagon kívül rendszerint egy cseppfolyósított hajtógázt (propellenst) is tartalmaznak, melynek fonáspontja a szobahőmérsékletnél alacsonyabb, és kívánt esetben még valamilyen hordozóanyagot, így cseppfolyós vagy szilárd, nemionos vagy anionos felületaktív anyagokat és/vagy hígítószereket is tartalmazhatnak. A farmakológiailag hatásos vegyületet oldat alakjában tartalmazó készítmények még valamilyen alkalmas hajtóanyagot és szükséges esetben további oldószert és/vagy valamilyen stabilizálószert is tartalmaznak. A hajtógáz helyett nyomás alatt álló levegőt is lehet használni, ezt a nyomást a szükségnek megfelelően valamilyen alkalmas komprimáló- és dekomprimáló-berendezés segítségével létesítjük.

A topikális és lokális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények például a bőr kezelésére lodók vagy krémek lehetnek, ezek folyékony vagy félig szilárd „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” típusú emulziót tartalmaznak. Ugyancsak a bőr kezelésére alkalmasak a kenőcsök, és mindezek a készítmények előnyösen még valamilyen konzerválószert is tartalmaznak. Szemészeti kezelésre a szemcseppek és a szemkenőcsök alkalmasak, az előbbiekben az aktív vegyületet vizes vagy olajos oldat alakjában tartalmazzák, míg

-101 az utóbbiakat előnyösen steril formában készítjük. Az órrjáratok kezelésére a púderek, az aeroszolok és a spray-készítmények szolgálnak, az utóbbiak azonosak a légutak kezelésére alkalmas inhalációs készítményekkel, ezeket a fentiekben már ismertettük. Az orrjáratok kezelésére azonban a durvaeloszlású púdereket is lehet használni, ezeket a beteg gyorsan az orrlyukaiba szippantja fel és ugyanilyen célokra alkalmasak az orrcseppek, melyek az aktív vegyületet vizes vagy olajos oldat alakjában tartalmazzák. A szájüreg lokális kezelésére a szopogatható bonbonok és a pasztillák alkalmasak. A bonbonok alakjában lévő készítményben az aktív vegyület egy masszába van bedolgozva, ami általában cukorból, gumiarábikumból vagy tragantból készült és izanyagokat is tartalmazhat, míg a pasztillákban a hatóanyag egy inért masszába van bedolgozva, amely például zselatinból és glicerinből, vagy cukorból és gumiarábikumból állhat.

Ugyancsak a találmány tárgyához tartozik az (1) általános képletű vegyületek és sóik farmakológiailag aktív anyagként történő alkalmazása allergiaellene::, vagy különösképpen gyulladásellenes hatóanyagként. Az alkalmazás előnyösen valamilyen gyógyszerkészítmény formájában történhet és a napi dózis kb. 70 kg testsúlyú melegvérűek számára kb. 200 mg és kb. 1200 mg között van.

Az alábbiakban következő ^Példák” közelebbről is szemléltetik az eddigiekben ismertetett találmányt, ugyanakkor ezek a „Példák” a találmány terjedelmét semmi módon nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsium-sokokban adjuk meg.

Az alábbi példák elvégzése során 39-85%-os kitermelést értünk el, ezek az értékek azonban a reakciókörülmények optimalizálásával növelhetők.

1. Példa

7,5 g (21 mmól) 3-[3-(4-acetii-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxiJ-6-metil-anilint és 3,0 g (21 mmól) trietil-amint feloldunk 60 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot 0 °-ra lehűtjük és 5 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 8 ml metilén-dikloridban oldott 1,9 ml (21 mmól) kiór-oxálsav-rtietil-észtert. Az elegyet ezután még 90 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd jeges vízre öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. A metilén-dikloridos fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot metilén-diklorid—éter elegyből kristályosítjuk és ilyen módon N- 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-fenil -oxaminsav-metil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 125— -127°.

Analóg módon állítjuk elő a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi>propil-oxi]-anilinből kiindulva az N- 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-fenil -oxaminsav-metil-észtert, melynek olvadáspontja: 124-125

A kiindulási anyagot pl. a következőképpen készítjük:

100 ml etil-metil-ketonban felszuszpendálunk 5,1 g (33 mmól)4-metil-3-nitro-fenolt és 4,6 g (33 mmól) izzított kálium-karbonátot, majd a szuszpenzióhoz egy spatulahegynyi kálium-jodidot és 9,5 g (30 mmól)

4-(3-bróm-propil-oxi)-2-hidroxi-3-propil-acetofenont adunk és a reakcióelegyet 14 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, vízre öntjük és három ízben éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, majd egyesítjük és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett végzett szárítás után csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A kapott maradék kristályosításával megkapjuk a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fen oxi )-propil -o xi ] -6-me til -ni tro-benzol t, melynek olvadáspontja: 90-91

Analóg módon állítjuk elő m-nitro-fenolból kiindulva a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)propil-oxij-nitro-benzolt, melynek olvadáspontja

9,1 g (23,5 mmól) 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-nitro-benzok 90 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,0 g Raney-nikkelt adunk és ezt szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénezés művelete után a katalizátort kiszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. így 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-anilint kapunk, melynek Rfértéke (szilikagéllemezen, metílén-dikloriddal)=0,12.

Analóg módon állítjuk elő 3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propíl-fenoxi)-propil-oxi]-nitro-benzolból kiindulva a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxij-anilint, melynek olvadáspontja: 76—77 (éter-petroléter elegyből).

2. Példa

8,60 g (19,4 mmól) N-{3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-feryl} -oxaminsav- metil -észter 60 ml metanollal és 20 ml vízzel készített szuszpenziójához 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Így megkapjuk az N-{3-[3-(4-acetU-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-fenil} -oxaminsav nátriumsóját, melynek olvadáspontja:200-203 °.

Analóg módon állíthatjuk elő az N-[3-(3-(4-acetil-3 -hi droxi -2 -n -propil -fen oxi )-propil -oxi] -fenilj -oxaminsav nátriumsóját, amely 200 ° felett (bomlás közben) olvad.

3. Példa

14,0 g (32 mmól) 3-(3-(4-acetíl-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-anilint és

4,9 ml trietil-amint feloldunk 140 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot 0 °-ra lehűtjük és 5 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 3,2 ml klór-oxálsav-metil-észternek 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet ezt követően 90 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd jeges vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az anyagot ezután etil-acetát—éter— -petroléter elegyből kristályosítjuk és ilyen módon N- (3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-bróm-6-metil-fenilJ -oxaminsav-metil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 92—93 .

Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

N-} 3-f3-(4-aceti]-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi>prop-.

-111 il-oxijí-metil-fenifl -oxaminsav-metil-észter, melynek olvadáspontja: 108-110 ⁰ (etil-acetát-petroléter elegyből),

N- j3-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil -fenoxi )-pentil-oxÍ]4enilj-oxaminsav-metil-észter, melynek olvadáspontja: 108-109 ⁰ (metilén-diklorid-éter elegyből),

N- £ 3-[3 -(4 -acetil -3 -hidroxi-2 -n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-klór-6-trifluor-metil-feni$ -oxaminsav-metil-észter, melynek olvadáspontja: 109- 110 ⁰ (éter-petroléter elegyből),

N-(3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2,4,6-triklór-fenil} -oxaminsav-metil-észter, olajos konzisztenciájú anyag, melynek Rf-értéke-0,17 (szilikagélen, metilén-dikloriddal) és

N- (3-(3-(4 -acetil -3-hidro xi -2-n -propil -fenoxi)-propil-oxi]-4,6-dimetil-fenin -oxaminsav-metil-észter, melynek olvadáspontja: 111 —112 ° (etil-acetát—petroléter elegyből).

A kiindulási anyagokat például a következőképpen állíthatjuk elő:

100 ml etil-metil-ketonban szuszpendált 9,8 g (42 mmól) 2-bróm-4-metil-5-nitro-fenolhoz és 6,4 g (46,6 mmól) izzított kálium-karbonáthoz egy spatulahegynyi kálium-jodidot és 14,7 g (46,6 mmól) 4-(3-bróm-propil-oxi)-2-h)droxi-3-n-propil-acetofenont adunk, majd az elegyet 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízre öntjük és három ízben éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, majd egyesítjük őket és nátrium-szulfát felett végzett szárítás után csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot kristályositjuk és igy 3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propál-oxi]-4-bróm-6-metil-nitro-benzolt kapunk, amelynek olvadáspontja: 100-101 ⁰ (éterből).

Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

3-[3-(4-a cetil-3-hidroxi-2-n-propíI-fenoxi )-propil-oxi]-3-metil-nitro-benzol, melynek olvadáspontja: 79-80 ° (éterből),

3-[5-(4-acetil-3-hidroxl-2-n-propil-fenoxi)-pentil-oxi]-nitro-benzol, melynek olvadáspontja: 52—54 ,

-[3-(4-ace til-3 -hidroxi -2 -n -propil -fenoxi )-propil -oxi]A-klór 6-trifluor-metil-nitro-benzol, melynek olvadáspontja 112-113 ° (etanolból),

3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxl]-2,4,6-triklór-nÍtro-benzol, melynek olvadáspontja 91-92 ° (éter-petroléter elegyből) és

3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4,6-dimetil-nitro-benzol, melynek olvadáspontja. 89-91 ° (éter-petroléter elegyből).

15,9 g (34,1 mmól) 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-piopil-fenoxi)-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-nitro-benzol 160 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 3,0 g Raney-nikkelt adunk és ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk és ilyen módon megkapjuk a 3-[3-(4-acetil-3-hidrojá-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-bróm-6-metil-aruImt, melynek olvadáspontja: 109- 109 ° (éter-petroléter elegyből).

Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi-2-metü-anilin, melynek olvadáspontja: 99-100 ° (éter-petroléter elegyből),

3-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-pentíl· -oxl]-anüin, amely olajos konzisztenciájú anyag, Rf= = 0,44 [szilikagélen, metilén-klorid-etil-acetát (10:1) eleggyel],

3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi] 4-klór-6-trifluor-metil anilin, melynek olvadáspontja: 107- 108° (metanolból), [3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi] 2,4,6-triklór-anilin, melynek olvadáspontja: 57-58° és i

3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-piopil-fenoxi)-propil-oxi]-4,6-dimetil-anilin, melynek olvadáspontja: 72— —73 ° (éter petroléter elegyből).

| 4. Példa

15,1 g (29 mmól) N-(3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxil-4-bróm-6-metil-feniy -oxaminsav metil-észtert 120 ml metanol és 30,4 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében szuszpendálva 90 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot aceton és Ηίβ nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk, majd híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd aceton és víz ^legyével mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. így N-£}-[3-(4-avetil-hidrQxi-2-η-propil-fenoxi)-propil· -oxi]-4-bróm-6 metil-fenil] -oxaminsavat kapunk, melynek olvadáspontja 191-192 °. Ebből a termékből 10.9 g-ot (21,5 mmól) visszafolyatás közben 450 ml izopropanolban oldunk és az oldathoz 30 ml izopropanolban oldott 3,20 g (21,5 mmól) trietanolamint adunk. Ezt követően az oldatot lehűtjük és csökkentett nyomás alatt térfogatának körülbelül egyharmadára bepároljuk. Az anyag kristályosodása éter hozzáadására megkezdődik. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük és éterrel mossuk. Ilyen módon megkapjuk az N- (3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenilj -oxaminsavtrietanol-ammónium-sóját, melynek olvadáspontja: 85-86°.

Analóg módon állítjuk elő N-(3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-metíl-feni5-oxaminsav-metil-észterbíü kiindulva az N-í3-[3-(4-acetil-3-hidroxl-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-metil-fenil}-oxaminsavat, melynek olvadáspontja: 146- 148 * (toluolból) és ennek trietanol-ammónium-sóját, melynek olvadáspontja: 114—115 °,

N- )3-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-pentil-oxi]-fenil -oxaminsav-metil-észterből kiindulva az N- 3-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-pentil-oxi]-fenilj -oxaminsavat, melynek olvadáspontja 117—118 ° (tóluolból, valamint ennek trietanol-ammónlum-sóját,

N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-klór-6-trifluor-metil-fenill -oxaminsav-metil-észterből az N-)3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-klór-6-trifluor-metil-fenil) -oxaminsavat, melynek olvadáspontja: 173-174 ' és ennek trietanol-ammónium-sóját, melynek olvadáspontja: 94-95 °,

N- Í3-[3-(4-acetil-3-hldroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxil-2.4,6-trikiór-femÍ? -oxaminsav-metil-észterből ki indulva az N- l3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil'fenoxi)-propil-oxi]-2,4,6-triklór-feniíj-oxaminsavat, melynek olvadáspontja: 151—152 ° (éter-petroléter elegyből) és ennek trietanol-ammónium-sóját és

N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-prop-.

-121 il-oxi]-4,6-dimetiI-feniB -oxaminsav-metil-észterből kiindulva az N- {3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4,6-dimetil-fenln -oxaminsavat, melynek olvadáspontja: 197—198 ° (etil-acetát-petroléter elegyből) és ennek trietanol-ammónium-sóját.

5. Példa

8,45 g (50 mmól) 2-metoxi4-nitro-fenil 100 ml N.N-dimetil-formamiddal készített oldatához 2,25 g (50 mmól) 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk. Ezt követően az elegyet 40 °-ra melegítjük és 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük

15,7 g (50 mmól) 4-(3-bróm-propoxi)-2-hidroxi-3-npropil-acetofenonnal 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet ezután még 6 óra hosszat az említett hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet mindezek után csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd vízzel hígítjuk és három ízben metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, ezután egyesítjük őket és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen, metilén-diklorid eluálószerrel kromatografáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiával tisztának bizonyult frakciókból kristályosítással megkapjuk a 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-3-metoxi-nitro-benzolt, melynek olvadáspontja: 109-111 °.

Analóg módon állítjuk elő a

4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi] 2-metil-nitro-benzolt, melynek olvadáspontja: 76-77 °, a

2-[3-(4-acetil 3-hidroxl-2-n-propil-fenoxi)-propiI-oxil-nitip-benzolt, melynek olvadáspontja: 103— - 104 ⁰ (éterből) és a

4-[3-(4-hcetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxij-nitro-benzolt, melynek olvadáspontja: 98-99 ° (etil-acetát-éter-petroléter elegyből).

A nitrocsoportnak aminocsoporttá történő redukálását az 1. Példában leírtakkal analóg módon hidrogénnel végezzük, Raney-nikkel jelenlétében, tetrahidrofurános közegben, így a fentiekben leírt nitrovegyületekből az alábbi vegyületeket kapjuk:

4-[3 (4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-3-metoxi-anilin, melynek olvadáspontja: 68-69 ° (éter-petroléter elegyből),

4-(3-(4-ace til-3-hidroxi-2-n-propi]-fenoxi )-propil-oxi]-2-metil-anilin, melynek olvadáspontja: 81—82 ° (éter—petroléter elegyből),

2-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxij-anilin, amely olajos konzisztendájú anyag és

4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-7-n-propil-fenoxi)-propil-oxij-anüin, melynek olvadáspontja: 76-77 ⁰ (etil-acetát—petroléter elegyből).

Ezeket az anilinvegyületeket az 1. Példában leírt módon klór-oxálsav-metil-észterrel reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében, metil én-diklorid reakcióközegben. Így a fentiekben ismertetett anilinvegyületekből az alábbi oxaminsav-észtereket kapjuk:

N- )4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-3-metoxi-fenil3 -oxaminsav-metil-észter, melynek olvadáspontja. 135-136° (metilén-diklorid-éter elegyből).

N-£4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-metil-fenil( oxaminsav-metil-észter, melynek olvadáspontja: 116”—117 ° (éter-petroléter elegyből),

N- £2-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil -fenoxi )-propil-cxi]-fenil}-oxaminsav-metil-észter, melynek olvadáspontja: 110-111 ° (etil-a cet át-éter elegyből) és

N-£4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-cxij-feniíj-oxaminsav-metil-észter, melynek olvadáspontja: 135—136 ° (etil-acetát-éter-petroléter elegybő’).

6. Példa

100 ml metanolban oldott 7,95 g (17,3 mmól) N·

- 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-3-metoxi-fenil -oxaminsav-metil-észterhez 18 ml 1 n nárrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A még forró oldatot ezután 200 ml 0,1 n sósavba öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítószekrényben difoszfor-pentaoxid-felett szárítjuk. Az így kapott N-£4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propi!-oxi]-3-metoxi-feni^-oxaminsavat — melynek olvadáspontja: 156-157 - újból 100 ml forró metanolban oldjuk és az oldathoz ekvivalens mennyiségű trietanol-ainint adunk 10 ml metanolban oldva. 400 nü éter hozzáadására megindul az anyag kikristályosodása. Így N-£4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil -fenoxi )-propil-oxi]-3-metoxi-fenilj -oxaminsav-trietanol-ammónium-sót kapunk, melynek olvadáspontja: 125-127 °.

Analóg módon állítjuk elő:

N- ^4-[3-(4-acetjl-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propiI-oxi]-2-metil-fenilj -oxaminsav-metil-észterből kiindulva az N44-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-metil-fenil}-oxaminsavat, melynek olvadáspontja: 164-165 ⁰ (etil-acetát—petroléter elegyből) és ennek trietanol-ammónium-sóját, melynek olvadáspontja: 103-104 °,

N- £2 -[ 3 -(4 -ace til -3 -hi droxi -2 -n -propil -fenoxi)-propil-oxi]-fenil}-oxaminsav-metil-észterből kiindulva az NÍ2-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2 n-propil-fenoxi)-propil-oxij éniü-oxaminsavat, melynek olvadáspontja: 164—165 ° (etil-acetát- petroléter elegyből) és ennek trietanol-ainmónium-sóját, valamint

N-|4 í3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-pTopoxij-fenilj -oxaminsav-metil-észter-amidból kiindulva az N-£4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil -oxi]-ferülj -oxaminsavat, melynek olvadáspontja: 145-146 ⁰ (aceton-éter—petroléter elegyből) és ennek trietanol-ammónium-sóját, melynek olvadáspontja: 111- 112°

7. Példa

150 ml trifluor-ecetsav és 15 ml anizol elegyében oldott 5,6 g (8,58 mmól) N-fci-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n propil-fenoxi)-propil-oxi]4-bróm-6-metil-fenil} -1-(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidot 30 perdg viszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd a máradékhoz kb. 200 ml étert és kb. 300 ml petrolétert adunk, ezt követően a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Az így kapott N-j3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2 n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-bróm-6-metil-fenilJ -lH-tetrazol-5-karboxamidot — melynek olvadáspontja 236—238 ° — 150 ml tetrahidrofuránban forrón

J3

-131 oldjuk, majd ekvivalens mennyiségű trietanol-amint adunk hozzá, 20 ml tetrahidrofuránban oldva. A kristályosodás éter hozzáadására következik be. Ilyen módon megkapjuk az N-|3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-bróm-6-metil -fenil} -1H-tetrazol-5-karboxamid trietanol-aminnal képezett sóját, melynek olvadáspontja: 63-65 °.

Analóg módon állítjuk elő:

N- $3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi] feni]} -1 (4-metoxi-benzil)-tetrahol-5-karboxamidból kiindulva az N- 3-l3-94-acetil-3-hidroxi-2-n_-propil-fenoxi)-propil-oxi]-fenil -lH-tetrazoí-5-karboxamidot, melynek olvadáspontja. 176—178 (etil-acetát-petroléter elegyből) és ennek trietanohammónium-sóját, melynek olvadáspontja 118-1)9° (aceton—éter elegyből).

A kiindulási anyagokat például az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő:

5.8 g(21,5 mmól)kálium ul (4-metoxi-benzíl)-tetrazol}’5-karboxilát 1)0 ml benzollal és 1,0 ml piridinnel készített szuszpenziójához 0-5 ⁰ közötti hőmérsékleten 1,84 ml (21,5 mmól) oxalil-kloridót adunk és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot benzolba felvesszük és ezt a benzolos oldatot is bepároljuk, csökkentett nyomás alatt. A kapott maradékot 80 ml metilén-dikloridban oldjuk, majd kb. 10 perc leforgása alatt és 0-5 ° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük

7,5 g (17,2 mmól) 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-ani]innak (lásd: 3. Példa) és 1,72 ml (21,5 mmól) piridinnek 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-dikloriddal hígítjuk és három ízben vízzel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot metilén-diklorid-éter elegyből kristályosítjuk és ilyen módon N-{3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-o xi]4-bróm-6-metil-fenil} -1 -(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 146- 147 °.

Analóg módon álltjuk elő :

3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxij-anüinből (lásd: 3. Példa) és l-(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karbonsav-káliumsóból kiindulva az N-]3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-fenil} 1 -(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidot, melynek olvadáspontja: 141—142 ° (éter—petroléter elegyből).

8. Példa

43,6 g (100 mmól) 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-bróm-6-metil-anilin és

15,3 ml trietil-amin 400 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 0 °-ra lehűtjük és ehhez 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 30 ml metilén-dikloridban oldott 12,3 ml klór-oxálsav-etil-észtert. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten még 90 percig keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízre Öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, azt vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az anyagot etil-acetát-éter-petroléter elegyből kristályosítjuk és Így megkapjuk áz N-j3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-bróm-6-inetil-feniK -oxaminsav-etil-észtert, melynek olvadáspontja: 100—102 °.

9. Példa

400 ml etanolban szuszpendált 4,0 g (7,46 mmól) N- {,3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenill -oxaminsav-etil-észterhez 448 ing (7,5 mmól) káhum-hidroxidot adunk és az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Ilyen módon megkapjuk az Np-{3 (4-acetil-3-hidrpxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi] -4-bróm-6-metil-fenil} -oxaminsav káliumsóját, melynek olvadáspontja: 117-119°.

Analóg módon állíthatjuk elő az N-(3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-bróm-6-metii-fenílj -oxaminsav nátriumsóját is, amely 215 °on (bomlás közben) olvad.

10. Példa

4,06 g (8 mmól) N-j3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n•propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenil} -oxaminsavat feloldunk 40 ml acetonban és ehhez 5 ml acetonban oldott 840 mg (8 mmól) dietanol-amint adunk. Éter hozzáadására megindul a kristályosodás. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük és éténél mossuk. Ilyen módon megkapjuk az N-Í3-[3-(4-acetil-3-hjdroxí-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-bróm-6ⁱ -metil-fenil} -oxaminsav-dietanol-ammónlum-sóját, melynek olvadás pontja; 101 -103 °.

Analóg módon állíthatjuk elő az N-(3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-bróm-6etil-fenil} -oxamínsav-trisz(hidroxi-metil)-metil-ammónlum-soját is, melynek olvadáspontja: 88-90 °.

11. Példa

7,05 g (12,06 mmól) N-fo-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-3-dano-fenu|-l-(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamid 150 ml trifluor-ecetsawal és 15 ml anizollal készített oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, kb. 200 ml étert és kb. 300 ml petrolétert adunk hozzá és a kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük. Az Ilyen módon kapott N-£3-[3-(4-acetű-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-dano-fenil} -1 H-tetrazol-5-karboxamldot - melynek olvadáspontja: 206-208 ° — 50 ml forró acetonban oldjuk és számított menynyiségű trietanol-amint adunk hozzá 30 nú acetonnal készített oldat formájában. A kristályosodás éter hozzáadására indul meg. Így N-J?-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-dano-fenilJ -1 H-tetrazol-5-karboxamid-trietanol-amin-sót kapunk, melynek olvadáspontja: 81 ° (bomlás közben).

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

13,1 g (80 mmól) 2-dano-3-nitro-fenolt és 13,8 g (100 mmól) izzított kálium-karbonátot felszuszpendálunk 100 ml etil-metil-ketonban. A szuszpenzióhoz egy spatulahegynyikálium-jodidot és 31,5 g (100 mmól) 4-(3-bróm-propil-oxi)-2-hidroxi-3-propil-acetofenont adunk, majd az elegyet 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reak14

-141 dóelegyet lehűtjük, vízre öntjük és három ízben metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel külön-külön mossuk, majd egyesítve nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk és ilyen módon 2-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-nitro-benzonitrilt kapunk, melynek olvadáspontja: 86—88 °.

g (25,1 mmól) 2-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-nitro-benzonitril és 10 g dklohexén 500 ml etanollal készült oldatához 2,5 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk, majd a reakdóelegyet 30 perdg visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz étert adunk és a kivált kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük. Ilyen módon 2-amino-6-(3-(4-acetil-3-hi droxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-benzonitrilt kapunk, melynek olvadáspontja: 120-122 °C.

5,8 g (21,5 mmól) kálium-[l-(4-metoxi-benzil)-tetrazol]-5-karboxilát 110 ml benzollal és 1,0 ml piridinnel készített szuszpenziójához 0-5 ° közötti hőmérsékleten hozzáadagolunk 1,84 ml (21,5 mmól) oxalil-kloridot, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 perdg keveijük. Ezt követően a reakdóelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot benzolba felvesszük és ezt az oldatot is csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az így kapott maradékot 80 ml metilén-dikloridban oldjuk és ezt az oldatot 0—5 ⁰ hőmérsékleten, kb. 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 6,3 g (17,2 mmól) 2-amino-6-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-benzonitrilnek és 1,72 ml (21, 5 mmól) piridinnek 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. Ezt követően a reakdóelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Eztuán az elegyet metilén-dikloriddal hígítjuk és három alkalommal vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot etil-acetát—hexán elegyből kristályosítjuk és így megkapjuk az N-(3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-ciano-fenilj-l-(4-metoxl-benzil)-tetrazol-5-karboxainidot, melynek olvadáspontja: 137-139°.

12. Példa

100 ml metilén-dikloridban feloldunk 7,0 g (17,8 mmól) 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propÍl-fenoxi)-propil-oxi]-4-metil-5-klór-anilint és 22,2 g (21,4 mmól) trietil-amint, majd az oldatot 0 °-ra lehűtjük és keverés közben 5 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 8 ml metilén-dikloridban oldott 1,9 ml (21 mmól) klór-oxálsav-metil-észtert. Az elegyet ezután még 90 perdg szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakdóelegyet jeges vízre öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. A metilén-dikloridos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot metilén-diklorid-éter elegyből kristályosítjuk és így termékül megkapjuk az N-£3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-piopil-fenoxi)-propil-oxi]-4-metil-6-klór-fenilJ -oxaminsav-metil-észtert, melynek olvadáspontja: 101-102 °.

Analóg módon állítjuk elő 3-[3-(4-acetíl-3-hidroxi-2 -n-propíl -fenoxi )-propil-oxi]-4-klór-6-me til -anilinből kiindulva az N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-klór-6-metil-feniM -oxaminsav-metil-észtert, melynek olvadáspontja: 92-93 °, valamint

3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-cxi]-4-metil-6-bróm-anilinből kiindulva az N-(3-[3-(4-a ce til-3-hi drpxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-4-metil-6-bróm-fenilj -oxaminsav-me til-észtert, melynek olvadáspontja: 100—101 °.

A kiindulási anyagokat például a következőképpen állítjuk elő:

9,7 g (51 mmól) 2-metil-4-klór-5-nitro-fenolt és 10 g (72 mmól) Izzított kálium-karbonátot felszuszpcndálunk 50 ml etil-metil-ketonban, majd a szuszpenzióhoz egy spatulahegynyi kálium-jodidot és 30 g (95 mmól) 4-(3-bróm-propil-oxi)-2-hidroxi-3-propil-acetofenont adunk és az elegyet ezután 4 óra hosszat visszafolyatás közben fonaljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, vízre öntjük és három ízben metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, majd egyesítjük, ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot metilén-diklorid-hexán elegyből kristályosítjuk és ilyen módon 3-[3-(4-acetil-3-hi droxi-2-η-propil-fenoxi )-propil-o xi]-4-me til-6-klór-nitro-benzolt kapunk, melynek olvadáspontja: 113— -115°.

Analóg módon állítjuk elő 2-klór-4-metil-5-nitro-fenolból kiindulva a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil)-propil-oxi]-4-klór-6-metil-nitro-benzolt, melynek olvadáspontja: 96—98 °, valamint 2-metil-4-bróm-5-nitro-fenolból kiindulva a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil)-propil-oxi]-4-metil-6-bróm-nitro-benzolt, melynek olvadáspontja: 111—113 °.

g (45 mmól) 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-metil-6-klór-nitro-benzol 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 40 g Raney-nikkelt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük:. Ezután a katalizátort kiszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szürletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk és a kap9tt maradékot éter-hexán elegyből átkristályosítjuk. így megkapjuk a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-4-metil-6-klór-anilint, melynek olvadáspontja: 81 .

Analóg módon állítjuk elő 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2 n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-klór-6-metil-nitro-benzolból kiindulva a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi>propil-oxi]4-klór-6-metil-anilint, melynek olvadáspontja: 119 °, valamint 3-[3-(4-acetil-3 hi droxi-2 -n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-metil-6-b'óm-nitro-benzolból kiindulva a 3-[3-(4-acetil-3-hídroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-metÍl-6-bróm-anilint, melynek olvadáspontja: 97-99 °.

13. Példa

200 ml metanolban szuszpendált 6,1 g (12,8 mmól) N- p-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-metil-6-klór-fenil3 -oxaminsav-metil-észtert 14,1 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 90 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reákdóelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot fonó vízben oldjuk és lehűtése után az oldatot híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és acetonból átkristályosítjuk. ilyen módon N- Í3-[3-(4-acetil-3-hi droxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-metil-6-klór15

-151

-fenilj -oxaminsavat kapunk, amely 183-184 °-on (bomlás közben) olvad. Ezt a savat 350 ml acetonban oldjuk és ekvivalens mennyiségű trietanol-amint adunk hozzá. Az oldatot ezután csökkentett nyomás alatt térfogatának kb. egyharmadáia betöményítjük, majd étert adunk hozzá. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük és azt éterrel mossuk. Ilyen módon megkapjuk az N- [3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-ίεηοχί}ψΓορί1-οχϊ]-4-ητβίί1-6-Μ0Γ-Γβηίΐ] -oxaminsav-trietanol-ammónium-sóját, melynek olvadáspontja: 70 ° (bomlás közben.

Analóg módon állítjuk elő N-[3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-klór-6-metil-fenif}-oxaminsav-metil-észterből kiindulva az N-)3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2 -n-propil -fenoxi)-propil-oxi] 4-klór-6-metil-fenin -oxaminsavat, melynek olvadáspontja: 188—189 és ennek trietanol-ammónium-sóját, amely 86-88 °-on olvad.

14. Példa

7.2 g (11,9 mmól) N-{3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-metil-6-klór-fenil? -1 -(4-metoxi-benzil )-tetrazol-5-karboxamidot 150 ml trifluor-ecetsavban és 15 ml anizolban oldva 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd a maradékhoz kb. 200 ml étert és kb. 300 ml petrolétert adunk, ezt követően a kristályokat kiszűrjük. Az így kapott N-Í3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-metil-6-klór-fenil? -1 H-tetrazol-5-karboxamidot — melynek olvadáspontja: 213-215 ⁰ - 70 ml fonó acetonban oldjuk és az oldathoz ekvivalens mennyiségű trietanol-amint adunk. Éter hozzáadására a kristályosodás megindul. Így a fenti vegyület trietanol-ammónium-sójához jutunk, ennek olvadáspontja: 107—109 °.

Analóg módon állítjuk elő N- }3-[3-(4-acetil-3-hi droxi-2-n-propil -fenoxi )-propil-oxi]4-klór-6-me til-fenilj -1 -(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidból kiindulva az N-i3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-klór-6-metil-fenil} -1 H-tetrazol-5-karboxamidot, melynek olvadáspontja: 234-235 (bomlás közben), továbbá ennek trietanol-ammóniumsóját, melynek olvadáspontja: 108—110 1°, valamint.

N- {3-[3-(4-acetil-3-hidrpxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-metil-6-bróm-fenil) -1 -(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidból kiindulva az N-j3 (3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]4-me til-6-bróm-fenil}-lH-tetrazol-5-karboxamidot, melynek olvadáspontja: 212- 214 ° és ennek trietanol-ammónium-sóját, amely 129-130 °-on olvad.

A kiindulási anyagokat például a következőképpen állítjuk elő:

6.3 g (23,2 mmól)kálium ul-(4-metoxi-benzil)-tetrazolj-5-karboxilátot 70 ml benzolban és 1,0 ml piridinben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0-5 °-on 2,03 nd (23,2 mmól) oxalil-kloridot adunk és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakdóelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot benzolba felvesszük és a benzolos oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az így kapott maradékot 80 ml metilén-dikloridban oldjuk és mintegy 10 perc leforgása alatt, 0-5 ° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük

7,5 g (17,2 mmól) 3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxl]4-metil-6-klór-anilin 0ásd: 12. Példa) és 1,87 ml (23,2 mmól) piridin 40 ml metiléndikloriddal készített oldatához. Ezután a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-dikloriddal hígítjuk és három ízben vízzel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és nátrium szulfát felett szárítjuk, ezután csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot metilén-diklorid- éter elegyből kristályosítjuk és így megkapjuk az N-{3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )ψΓορil-oxi(4-metil-6-klói-fenilj -1 -(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5 karboxamidot, melynek olvadáspontja: 132 °.

Analóg módon állítjuk elő 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2 -n-propil-fenoxi )-propil-oxi]4-klór-6-metil-an dinből (lásd 12. Példa) kiindulva az N-)3-[3-(4-acetil-3-hidioxi-2 n-propil -fenoxi )-propil-oxi]4 -klór-6-metil-fenilj -1 -(4 metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidot, melynek olvadáspontja: 137-139 °, valamint

3-[3-(4-ace til-3-hidroxi-2 -n-propil-fenoxi )-propil-oxi]4-metil-6-bróm-anilinből (lásd: 12. Példa) kiindulva az N-[3-(3-(4-acetil3-hidroxi-2-n-propilfenoxiV -propil-oxi]4-metil-6-bróm-fenin -1 -(4-metoxi-benzil)tetrazoí-5-karboxamidot, melynek olvadáspontja: 122-123°.

15. Példa

A 8. és a 9. Példában leírtakkal analóg módon, 3(3-(4-acetiI-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-2•dano-anilinből kiindulva, klór-oxálsav-etil-észterrel végzett reakcióval állítjuk elő az N-)3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-ciano-feniíJ -oxaminsav-etil-észtert, melynek olvadáspontja: 158— -159 °, majd ennek hidrolízisével az N-(3-[3-(4-acetil-3 -hidroxi -2-n -propil -fenoxi >propil -oxi] -2-ciano-fenil]-oxanünsavat trietanol-ammónium-eója formájában. A nevezett só olvadáspontja; 79-81 °.

16. Példa

2,2 g N-Í3-[3-(4-acetil-3-metoxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxipfenij-oxaminsav-etil-észter 20 ml metiléndikloriddal készített és -78 °-ra lehűtött oldatához 5 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 3,0 g bór-tribromidot, majd az elegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hűtés közben 5 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és azt csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az anyag metilén-diklorid-éter elegyből végzett átkristályosítása után N- (3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-fenilj -oxaminsav-etil-észtert kapunk. Ezt jellemzés céljából a szabad savvá hidrolizáljuk, melynek olvadáspontja: 159-160 °.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

ml dimetil-formamidban oldott 7,46 g 3-(3-(4-acetil 3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-nitro-benzolhoz 5530 mg nátrium-hidridet adunk és a reakcióelegyet 40 °-ra melegítjük. Ezután 15 percen belül 5,7 g metil-jodidot csepegtetünk hozzá és' a reakdóelegyet ezt követően még 1 óra hosszat 40 ⁰ hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az elegyet híg sósavra öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. Éter-hexán elegyből végzett átkristályosítással 3-[3-(4-acetil-3-metoxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-nitro-benzolt kapunk, melynek olvadáspontja: 52—57 °.

-161 g 3-[3-(4-acetil-3-metoxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxij-nitro-benzolt feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, majd ehhez 2,0 g Raney-nikkelt adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrlet csökkentett nyomás alatt végzett bepárlásával színtelen olajos anyag formájában 3-[3-(4-acetil-3-metoxi-2-n-propil-fenoxi)-propi]-oxi]-anilint kapunk.

9.2 g 3-[3-(4-acetil-2-metoxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxlj-anilin és 4,3 ml trietanol-amin 90 ml metiíén-dikloriddal készített oldatába 10 perc leforgása alatt cseppenként beadagolunk 10 ml metilén-dikloridban oldott 3,45 ml klór-oxálsav-etil-észtert. Ezután az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A kivonatot bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. így megkapjuk a kiindulási vegyületként használt N- j3-[3-(4-acetil-3-metoxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-fenij}-oxaminsav-etil-észtert, melynek olvadáspontja: 91-92 °.

17. Példa

2.3 g 2,4-dihidroxi-3-n-propil-acetofenont és 1,6 g izzított kálium-karbonát 40 ml etil-metil-ketonnal készített szuszpenziójához hozzáadunk egy spatulahegy nyi kálium-jodidot és 3,2 g N-[3-(4-bróm-propil-oxi)-fenilj-oxaminsav-metil-észtert, majd az elegyet 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízre öntjük és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk és így 14-)3-(344-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-fenilj -oxaminsav-metil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 124-125 °.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

g kálium-karbonátot és 0,5 g kálium-jodidot felszuszpendálunk 170 ml acetonban, majd ehhez a szuszpenzióhoz 43 ml 1,3-drbróm-propánt adunk és az elegyet a visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. Ezután 2 óra leforgása alatt 19,4 g 3-nitro-fenol oldatát csepegtetjük hozzá és ezt követően a reakcióelegyet még 15 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet még forrón szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen, toluollal eluálva kromatografáljuk és így világossárga színű olaj alakjában 3-(3-bróm-propil-oxi)-nitro-benzolhoz jutunk.

g 3-(3-bróm-propil-oxi)-nitro-benzolt feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 1 g Raney-nikkelt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután kiszűrjük a katalizátort és azt tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet bepároljuk és így 3-(3-bróm-propU-oxi)-anilint kapunk, színtelen olajos konzisztenciájú anyag formájában.

3,5 g 3-(3-bróm-propil-oxi)-anilin és 1,3 ml piridin 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 10 ml metuén-dikloridban oldott 1,5 ml oxálsav-monometll-észter-kloridot. Szobahőmérsékleten végzett 2 órai keverés titán a reakcióelegyet vízre öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat be pároljuk.

majd a maradékot metilén-diklorid-etil-acetát (10:1) eleggyel eluálva szilikagélen kromatografáljuk.* Az eluátumot bepároljuk és a kapojt maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. Így megkapjuk az N-[3-(4-bróm-propil-oxi)-fenil]-oxaminsav-metil-észter küidulási vegyületet, melynek olvadáspontja: 90-91 °.

18. Példa

1,8 g N-(3-hidroxi-fenil)-oxaminsav-metil-észter és 1,38 g izzított kálium-karbonát 20 ml etil-metil-ketonnal készített szuszpenziójához egy spatulahegynyi kálium-jodidot és 3,15 g 4-(3-bróm-propil-oxi)-2-hidroxi-3-propil-acetofenont adunk, majd az elegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd vízre öntjük és három ízben metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot metilén-diklorid—éter elegyből kristályosítjuk és ilyen módon N- j3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-fenil} -oxaminsav metil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 124-125 °.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő:

2,5 g 3-amino-anizol és 1,5 tn] piridin 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 10 ml metilén-dikloridban oldott 1,9 ml klór-oxálsav-metil-észtert. Szobahőmérsék eten végzett 3 órás keverés után a reakcióelegyet vízre öntjük és metilén-dikloriddal többször extraháljuk A kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljulj és az anyagot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. így N-(3-metoxi-fenil)-oxaminsav-metil-éf ztert kapunk.

g N-(3-metoxi-fenil)-oxaminsav-metil-észter-amidot feloldunk 20 ml metilén-dikloridban, az oldatot -78 °-ra lehűtjük és 5 perc leforgása alatt 5 g bór-.trihromidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet ezután 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben 5 ml vizet adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. Ennek nátrium-szulfát felett végzett szárításával és bepárlásával megkapjuk az N-(3-hidroxi fenil)-oxaminsav-metil-észtert.

19. Példa

Az 1-18. Példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő az N-)[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-(n-propil Xenoxi)-propiloxi] -4-ciano-6-me til -fenil] -oxaminsav-etil-észtert, amely 142-144 °C-on olvad.

20. Példa

Az 1-19. Példában leírtakkal analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

N-Í3-[3-(4-acetiJ-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-prop il-oxi]-6-metil-fenilj -oxaminsav, melynek olvadáspontja 178-179 °, és ennek trietanol-ammónium-só· ja,

N- í.3-[3-(4-acetÍl-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-metoxi-karbonil-fenifl -oxaminsav és ennek trietanol-ammóniumsója, melynek olvadáspontja: 9917

-171

100 °C, valamint

N-' i.3-[3 (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-karboxi-fení§-oxaminsav és ennek mono- és dinátrium-sója.

21. Példa

Tablettánként 25 mg hatóanyagot, így például N- ^3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-fenitf -oxaminsav-trietanol-ammónium-sót tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani:

Kiindulási anyagok (1000 tablettához):

Hatóanyag	25,0 g
Laktóz	100,7 g
Búzakeményítő	7,5 g
Polietilénglikol 6000	5,0 g
Talkum	5,0 g
Magnézium-sztearát	1.8 g
Víz (sómentesített)	q.s.

Módszer:

A szilárd komponenseket előbb 0,6 mm csomótávolságú szitán átdolgozzuk. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a kapott szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikol 100 ml vízzel készült forró oldatához. A kapott keményítőcsirízt a készítmény többi részéhez adagoljuk, szükséges esetben vizet adunk hozzá és granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35 °-on szárítjuk, majd 1,2 mm lyukbőségű szitán átdolgozzuk, végül kb 6 mm átmérőjű és mind a két oldalán konkáv formájú tablettákat sajtolunk.

Analóg módon olyan tablettákat is előállíthatunk, melyek az 1-20. Példában megnevezett másféle (1) általános képeltű vegyületet tartalmaznak tablettánként 25 mg mennyiségben, mimellett az R₂ helyettesítőként karboxilcsoportot vagy 5-tetrazolil csoportot hordozó vegyületeket bázisokkal alkotott sóik alakjában — így pl. nátriumsó vagy trietanol-ammónium-só formájában — vagy szabad vegyület alakjában egyaránt formulázhatjuk.

22. Példa mg hatóanyagot, mint pl. N-|3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-fenilj -oxaminsav-trietanol-ammónium-sót tartalmazó rágótablettákat pl. az alábbiak szerint lehet előállítani.

összetétel (1000 tablettához):

Hatóanyag	30,0 g
Mannit	267,0 g
Laktóz	179,5 g
Talkum	20,0 g
Glicin	12,5 g
Sztearinsav	10,0g
Szacharin	1.0 g
5%-os zselatinoldat	qs.

Módszer:

Az összes szilárd komponenst előbb áttörjük egy 0,25 mm lyukbőségű szitán. A mannitot és a laktózt összekeveijük, majd hozzáadjuk a zselatinoldatot és granuláljuk. A granulátumot átdolgozzuk egy 2 mm lyukbőségű szitán, majd 50 °-on szárítjuk és egy 1,7 mm lyukbőségű szitán újból átdolgozzuk. A hatóanyagot, a glidnt és a szacharint gondosan összekeverjük, hozzáadjuk a mannit — laktóz granulátumot, majd hozzáadagoljuk a sztearinsavat és a talkumot és az egész anyagot nagyon alaposan összekeverjük. Ezután kb. 10 mm átmérőjű, mindkét oldalán konkáv formájú tablettákat préselünk, melyek a felső oldalukon a tabletta eltörését megkönnyítő vájattal rendelkeznek.

Analóg módon olyan tablettákat is előállíthatunk, melyek az 1-20. Példában megnevezett másféle (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak tablettánként 30 mg mennyiségben, mimellett az R₂ helyettesítőként karboxilcsoportot vagy 5-tetrazolilcsoportot hordozó vegyületeket bázisokkal alkotott sóik alakjában - így pl- nátriumsó vagy trietanol-ammónium-só formájában — vagy szabad vegyület alakjában egyaránt formulázhatjuk.

23. Példa

Tablettánként 100 mg hatóanyagot, mint ni. N-13 [3 (4 -acetil-3-hidroxi-2-propi]-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-fenil]-oxaminsav-trietanol-ammónium-sót tartalmazó tablettákat pl. az alábbiak szerint lehet előállítani.

összetétel (1000 tablettához):

Hatóanyag	100,0 g
Laktóz	248,5 g
Kukoricakeményítő	17,4g
Polietilénglikol 6000	5,0 g
Talkum	15,0 g
Magnézium-sztearát	4,0 g
Víz (sómentesített)	q.s.

Módszer:

A szilárd komponenseket előbb 0,6 mm lyukbőségű szitán átdolgozzuk. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét alaposan összekeveijük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót beleadagoljuk a polietilénglikol 260 ml vízzel készült fonó oldatába. Az így kapott csirizt hozzáadjuk a poralakú komponensek keverékéhez és az egészet jól összekeveijük ά - szükséges esetben víz hozzáadása után — granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35 °-on szárítjuk, majd 1,2 mm lyukbőségű szitán átdolgozzuk és kb. 10 mm átmérőjű, mind a két oldalán konkáv formájú tablettákat préselünk belőle. A tabletták a felső oldalukon törési rovátkával vannak ellátva.

Analóg módon olyan tablettákat is előállíthatunk, melyek az 1-20. Példában megnevezett másféle (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak tablettánként 100 mg mennyiségben, mimellett az R₂ helyettesítőként karboxilcsoportot vagy 5-tetrazoŰlcsoportct hordozó vegyületeket bázisokkal alkotott sóik alakjában - így pl. nátriumsó vagy trietanol-ammónium-só formájában — vagy szabad vegyület alakjában egyaránt formulázhatjuk.

24. Példa

Szilárd anyagot tartalmazó aeroszol képzésére alkalmas inhaládós szuszpenziót, amely 0,1% N-£3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-fenilj -oxaminsavat (hatóanyag) és propellenseket tartalmaz, például az alábbiak szerint lehet előállí-.

-181 tani:

összetétel:

Mikronizált hatóanyag 0,1 súly% „Szorbitán-trioleát” 0,5 súly% „A” jelű propellens (triklór-trifluor-etán) 4,4 súly% „B” jelű propellens (15 rész diklór-difluor-metán és 80 rész szimm-diklór-tetrafl uor-etán elegye) q. g.

Módszer:

A hatóanyagot egy szokásos homogenizáló berendezésben a szorbit án-oleát hozzátétele közben felszuszpendáljuk a triklór-trifluor-etinban. Ezt a műveletet nedvesség kizárása mellett végezzük. Ezután a szuszpenziót adagolásra alkalmas tartályokba töltjük, ezeket lezárjuk és nyomás alatt feltöltjük a dildór-difluor-metán diklór-tetrafluor-etán eleggyel.

Analóg módon további inhalációs szuszpenziókat is előállíthatunk, melyek az 1-20. Példa szerinti másféle vegyületet tartalmaznak hatóanyagként. Az R₂ helyettesítőként karboxilcsoportot vagy 5-tetrazolilcsoportot hordozó vegyületek vagy szabad formában, vagy valamilyen bázissal képezett só, mint pl. nátriumsó vagy trietanol-ammónium-só alakjában is lehetnek.

25. Példa

Hatóanyagként az N- {.3-[3-(4-acetii-3-hidroxi-2-propl-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-fenil} oxaminsav-trietanol-ammónium-sójának kb. 2%-os vizes oldatát tartalmazó inhalációs készítményt például az alábbi összetétel alapján lehet előállítani:

Hatóanyag 2000 mg

Stabilizátor, mint pl. etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó 10 mg

Konzei valószer, mint pl. benzalkónium-klorid 10 mg

Víz (frissen desztillált) ad 100 ml

Módszer.

A hatóanyagot feloldjuk a frissen desztillált víz egy részében, majd, hozzáadjuk a stabilizálószert és a konzerválószert. Az összes komponens teljes feloldódása után a kapott oldatot 100 ml térfogatra kiegészítjük és ezt megfelelő palackba töltjük, amit végül gázzár óan lezárunk.

Analóg módón az 1—20. Példa szerint előállított másféle hatóanyagból is készíthetünk 2%-os inhalációs oldatokat.

26. Példa lnszuffládós célokra alkalmas, hatóanyagként kb. 25 mg N- $3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propiloxi jómetil-fenilj -oxaminsav-trietanol-ammónium-sót tartalmazó kapszulák előállítását pl. az alábbi összetételnek megfelelően végezhetjük:

összetétel:

Hatóanyag 25 g

Finomra őrölt laktóz 25 g

Módszer:

A hatóanyagot és a laktózt igen alaposan összekeverjük. Az így kapott porkeveréket megszitáljuk és 1000 zselatinkapszulába széttöltjiik olymódon, hogy egy-egy kapszulába 50 mg porkeverék kerüljön.

Analóg módon az 1-20. Példa szerint előállított másféle hatóanyagokból is készíthetünk inszufflációs csokra szolgáló kapszulázott készítményeket.

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (1) általános képletű új 4-acil-rezorcín-éterek és sóik előállítására — a képletben

Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R₂ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, alk jelentése 2—5 szénatomos alkiléncsoport,

R,, R_s és R₇ közül az egyik -NH-C(=Ó)-R₈ általános képletű csoport, egy ettől eltérő vagy R_s valamely R₉ helyettesítőt, illetve ettől eltérő Rg és R₅ helyettesítők azonos vagy eltérő jelentésű R₉ helyettesítőt képviselnek, és egy ettől eltérő R₇ va lamilyen R10 .helyettesítőt jelent,

R₆ hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy ciánocsoport,

Rg jelentése karboxilcsoport. rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy 5-tetrazolilcsoport,

R₉ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és

R₁₀ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom vagy ciánocsoport, azzal a megkötéssel, hogy azokban az (1) általános képletű vegyűletekben, ahol Rj jelentése -NH-C(=O)-R_g általános képletű csoport és R₄ és R₆ jelentése hidrogénatom, R_t jelentése metil csoporttól, R₂ jelentése propilcsoporttól és/vagy R_g jelentése karboxil csoport tói és etoxi-karbonil-csoporttól eltérő, amennyiben R₇ (Rio) cianocsoportot képvisel —, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (VI) általános képletű vegyületben, ahol X₄ jelentése éterezett vagy karbonsavval észterezett hidroxilcsoport, az X₄ helyettesítőt hidroxilcsopcrttá alakítjuk át, vagy

b) valamely (VII) általános képletű vegyületet egy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a (VI1) és (Vili) általános képletben az X₅ és X₆ helyettesítők egyike adott esetben sója alakjában lévő hidro?úlcsoportot és a másik halogénatommal helyettesített -O-alk-H általános képletű csoportot, vagyis 2-5 szénatomos halogén-alkoxi-csoportot jelent, vagy

C) valamely (X) általános képletű vegyületet — a képletben az R’₄, és R'₇ egyike aminocsoportot és egy ettől eltérő R₄, illetve R'₅ valamely R₉ helyettesítőt, illetve ettől eltérő R'₄ és R'_s helyettesítők azonos vagy eltérő jelentésű R₉ helyettesítőt képviselnek és egy ettől eltérő R'₇ valamilyen R_lo helyettesítőt jelent - vagy ennek egy sóját egy (XI) általán os képletű vegyülettel - a képletben R _g karboxilcsoportot, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot vagy adott esetben 1-helyzetben védett 5-tetrazolilcsoportot jelent és Xy egy klór-karbonil-csoportot, vagy amennyiben Rg 1-helyzetben védett 5-tetrazolil-csoportot képvisel, só alakjában levő karboxilcsoportot jelent reagáltatjuk és adott esetben a védőcsoportot az Rg tetrazoülcsoport 1-helyzetében leh.isítjuk, és kívánt esetben a fenti eljárások valamelyikével kapott olyan (I) általános képletű vegyületben, ahol Rg rövidszénláncú aíkoxi-karbonil-csoportot jelent,

-191 ezt karbo'alcsoporttá szolvolizáljuk és/vagy valamely eljárással kapott szabad savas vegyületet sóvá vagy valamely kapott sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk át.

(Elsőbbsége: 1985. 05. 23 )

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₆ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport és ezek sói, különösen gyógyszerészetileg alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1985.05.23.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek és sóik, különösen gyógyszerészeti szempontból alkalmas sók előállítására, ahol Rí legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, R₂ legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, R₃ hidrogénatomot jelent, R4 és R₅ közül az egyik egy -NH-C(=O)-R_g általános képletű csoport , míg a másik egy R₉ helyettesítőt képvisel, R₆ hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatornos rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, vagy karboxilcsoport, R-j jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxiesoport, vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, R_g jelentése karboxilcsoport, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy 5-tetrazolilcsoport, R₉ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, legalább 17 és legfeljebb 53-as atomszámú halogénatom, továbbá trifluor-metil-csoport és alk 2-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.05. 23.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Γ), illetve (1”) általános képletű vegyületek és sóik, különösen gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik előállítására, ahol R₁ jelentése legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, R₂ legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú aikilcsoportot jelent, Re jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú aikilcsoportot , legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, az alkoxi-részben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, vagy karboxilcsoport, R₇ hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú aikilcsoportot vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomot jelent, R_g karboxilcsoport, az alkoxi-részben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy 5-tetrazolilcsoport, R₉ hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, legalább 17 és legfeljebb 53-as atomszámú halogénatom, illetve trilfuor-metil-csoport és alk jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1985.05.23.) .

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4. igénypont szerinti olyan (!’) általános képletű vegyületek és sóik különösen bázisokkal képezett gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik előállítására, ahol Rj legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, R₂ jelentése egyenes szénláncú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, R₆ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom és legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, R, hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, R_g karboxilcsoport vagy 5-tetrazolilcsoport, R₉ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, és alk egyenes szénláncú terminálisán kapcsolódó rövidszénláncú alküéncsoportot képvisel, amely legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége. 1984.05.24.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek és sc‘k, különösen bázisokkal képezett és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik előállítására, ahol Rj legfeljebb 4 szénatornos rövidszénláncú alkilcsoport, R₂ jelentése egyenes szénláncú és legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, R4 hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, R₅ oxalo-amino-csoport vagy 5-tetrazolil-karbonü-amino-csoport, R₆ hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkücsoportot, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomot, legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot vágj karboxilcsoportot jelent, R₇ hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, vagy cianocsoport és alk egyenes szénláncú, terminálisán kapcsolódó rövidszénláncú alküéncsoportot képvisel, amely legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1985.05.23.)

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek és sóik, különösen bázisokkal képezett és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik előállítására, ahol Rj legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkücsoport, R₂ jelentése egyenes szénláncú és legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkücsoport, R< hidrogénatom, rövidszénláncú alkücsoport, trifluor-metU-csoport vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, R_s oxalo-amino-csoport vagy 5-tetrazolü-karbonü-amino-csoport, R« hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú áltól csoportot, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomot, legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, vagy karboxücsoportot jelent, R₇ hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom és alk egyenes szénláncú, terminálisán kapcsolódó rövidszénláncú alkiléncsoportot képvisel, amely legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyet-.

-201 tesített kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége. 1985.05.23.)

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek és sóik, különösen bázisokkal képezett és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik előállítására, ahol R₍ legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, R₂ egyenes szénláncú, 2- 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, R₅ oxalo-amino-csoportot vagy 5-tetrazolil-karbonil-amino-csoportot jelent, és ahol R4 hidrogénatom, amikoris R^ és R₇ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, vagy pedig R4 legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot vagy trifluor-mctil-csoportot képvisel, amikoris Ré hidrogénatom vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, és R₇ hidrogénatom, illetőleg R4, Rt és R₇ azonosan vagy eltérően legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomokat jelentenek és alk egyenes szénláncú, terminálisán kapcsolódó rövidszénláncú alkiléncsoportot képvisel, amely 2 4 szénatomot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége. 1985.02.15.)

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4. igénypont szerinti olyan (Γ) általános képletű vegyületek és sóik, különösen bázisokkal képezett és gyógyszerészetileg alkalmas sóik előállítására, ahol Rj legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, Rg karboxilcsoport vagy 5-tetrazolilcsoport, R₂ egyenes szénláncú, 2- 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, R₉ jelentése hidrogénatom, amikoris R₆ és R₇ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, vagy pedig R₉ legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot jelent, amikoris R₇ hidrogénatom és R₆ hidrogénatom vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, illetőleg R₉, R_é és R₇ azonosan vagy eltérően legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomokat jelentenek és alk egyenes szénláncú, terminálisán kapcsolódó rövidszénláncú alkiléncsoportot képvisel, amely 2-4 szénatomot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984. 05. 24.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, különösen bázisokkal képezett és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik előállítására, ahol Rj legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, R₂ jelentése egyenes szénláncú és legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, R₇ hidrogén' atomot jelent, R4 és R_é közül az egyik legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, míg a másik ’ legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, R₅ oxalo-amino-csoport vagy 5-tetrazolil-karbonil-amino-csoport és alk egyenes szénláncú, terminálisán kapcsolódó rövidszénláncú alkilén-csoportot képvisel, amely legfeljebb 5 szénatomot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően nelyettesített kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1984. 05. 24.)

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-6metil -fenil] oxaminsav-metil-észter előállítására, azzal j e 1 1 e m e zve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1984. 04. 24.)

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-[3-(4-acetil 3-hidroxi-n-porpil-fenoxi)-propil-oxi]-6-metil-fenilJ -oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05.24.)

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(3-[3-(4-acetil 3-hidroxi-2-n-propil fenoxi j-propil-oxij-fenil] oxaminsav-metil-észter előállítására, azzal jelleme z v e, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et a kai mázunk.

(Elsőbbsége: 1984. 05. 24.)

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-U-[3-(4-acetil3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-fenilj -oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vcgyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05.24.)

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-[3-(4-acetil 3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-bróm-6-inetil-fenil}-oxaminsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége. 1984.05.24.)

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-|3-[3-(4-acetil 3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-bróm-6-metil-fenil^ -oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. 05. 24.)

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-]3-[3-(4-acetiE3-hidroxi-2-n-propil -fenoxi )-propil-o xi]-2-metil-fenilj -oxaminsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiidnulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05.24.)

18. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-£)-[3-(4-acetil3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-metil-fenil>-oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kündulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05.24.)

19. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-Í3-[5-(4-acetil 3 hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-pentil-oxi]-fenil] -oxaaminsav-metil-észter előállítására, azzal jelleme zve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített Iáindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05.24.)

20. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-)3-[3-(4-acetil 3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-pentil-oxi] -fenilj -oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, a zzal jellemezve, hogy a jelen igénypont

-211 tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyiflet(ek)et alkalmazunk· (Elsőbbsége: 1984.05. 24.)

21. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-£3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-klór-6-trifluor-metil-feniij -oxaminsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984. 05. 24.)

22. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-fa-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-o xi]4-klór-6-trifluor-metil-fenilj -oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984.05.24.)

23. Az 1. igénypont szerinti eljárás N- 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-2,4,6-triklór-fenil -oxaminsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05. 24.)

24. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-[3-(4-acetil-3-lydroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-2,4,6-triklór-ίβηίβ-oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített lóindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05.24.)

25. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]4,6-dimetil-fenifi-oxaminsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyűlet(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05.24.)

26. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-[3-(4-acetil-3-lúdroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]4,6-di me til-fenilj -oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984. 05. 24.)

27. Az 1. igénypont szerinti eljárás N{4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-3-metoxi-fenilj -oxaminsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alká mázunk.

(Elsőbbsége: 1984. 05. 24.)

28. Az 1. igénypont szerinti eljárás N|4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-3-metoxi-fenilj -oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1984.05. 24.)

29. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-|4[3-(4acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-2-metil-fenilj oxaminsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alká mázunk.

(Elsőbbsége: 1984. 05. 24.)

30. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propii-fenoxi )-propil-oxi]-2-metil-fenilj-oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984. 05. 24.)

31. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-[3-(4-acet· il-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-fenil3 -oxaminsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05.24.)

32. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-|2-[3-(4-acetil -3-liidroxi -2 -n-propil -fenoxi )-propil -oxi J-fenilJ -oxamirisav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984. 05. 24.)

33. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil fenoxi)-propil-oxi] feniQ -oxamirsav-metil észter előállítására, azzal jelleme zve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05.24.)

34. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-U-j3-(4-acetil-3-liidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-fenil] -oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegy iile t(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05.24.)

35. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-|3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-bróm-6-metil-fenift-tetrazol-5-karboxamid vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. 05. 24.)

36. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-]3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]-feniQ-tetrazol-5-karboxamid vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegytilet(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05.24.)

37. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-|3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi )-propil-oxi]4-karboxi-fenilj-oxaminsav, vagy ennek valamilyen savas vagy neutrális sója előállítására, azzal jellemezv e, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk (Elsőbbsége: 1984 . 05. 24.)

38. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-|3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-piopil-fenoxi)-propil-oxi]-4-metoxi-karbonil-fenilj-oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. 05. 24.)

39. Az 1. igénypont szerinti eljárás N- 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-bróm-622

-221

-metil-fenil -oxaminsav-etil-észter előállítására, a zzal' jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.05.24.)

40. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-fá-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-ciano-fenil\-lH-l ,2,4-triazol-5-karboxamid vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 05. 23.)

41. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-£3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-klór-4-metil-fenil] -oxaminsav-metíl-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1985.05.23.)

42. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-klór-6-metil-fenilj -oxaniinsav-metíl-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1985.05.23.)

43. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-í3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-oxi]-6-bróm4-metil-feniíj -oxaminsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1985.05. 23.)

44. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{3-[3-(4-acctil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)- propil -oxi]-6-klór-4-metil-fenilj -oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 05. 23.)

45. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]4-klór-6-metil-fenilj -oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 05. 23.)

46. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-|3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-bróm-4-metil-fenilj -oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 05. 23.)

47. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{3-[3-(4-acetíl-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxil-6-klór-4-metil-fenifl-lH-tetrazol-5-karboxamid vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.05.23.)

48. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-4-klór-6-metil-feniM-lH-tetrazol-5-karboxamid vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.05.23.)

49. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-|3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-6-bróm4-nietil-feniíJ-lH-tetrazol-5-karboxamid vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jelleme zv e, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmaztuk.

(Flsőbbsége: 1985.05.23.)

50. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-l3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propil-oxi]-2-ciano-fenUj oxaminsav vagy ennek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1985. 05. 23.)

51. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-j3-[3-(4-acetil-3-hidro xi-2-η-propil-fenoxi )-propil-o xi]-2-dano-feniy-oxaminsav-etil-észter előállítására, azzal jelle m e z ve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített kiindulási vegyület(ek)et alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1985. 05. 23.)

52. Az 5., 9., 16., 18., 20., 22., 24., 28., 30., 32. és 34-37. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a vegyület(ek) trietanol-ammóniumsók alakjában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk. (Flsőbbsége: 1984. 05. 24.)

53. A 8., 38. és 39. igénypont szerinti eljárás a vegyület(ek) trietanol-ammóniumsók alakjában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.02. 15.)

54. Az 1—4., a 6., 40. és a 44-50. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a vegyület(ek) trietanol-ammóniumsók alakjában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített kiindulási vegyüld eket használjuk(Elsőbbsége: 1985.05.23.)

55. Az 5., 9., 12. és 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a vegyület(ek) nátriumsók alakjában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1984.05.24.)

56. A 8., és a 38. igénypont szerinti eljárás a vegyületek) nátriumsók alakjában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített kiindulási vegyüleeteket használjuk.

(Elsőbbsége: 1985.02.15.)

57. Eljárás főleg aliergiaeUenes és flogosztatikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—4., a 6.,7., a 40-50. és az 54. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet vagy ezen vegyületek valamilyen sóját egymagában vagy a gyógyszerkészítmények előSásánál szokásosan használt hordozóanyagokkal,

Sanyagokkal, csúsztatószerekkel, ízanyagokkal, továbbá adott esetben hasonló hatású más szerekkel

-231

198.443 kombinálva tablettákká, pirulákká, kapszulázott készítményekké, szuppozitóriumokká, emulziókká, szuszpenziókká, injekciós oldatokká stb. formulázzuk.

(Elsőbbsége: 1985.05.23.)

58. Eljárás főleg allergiaellenes és flogosztatikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8., a 38., 39., az 53. és az 56. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet vagy ezen vegyületek valamilyen sóját egymagában, vagy a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, ízanyagokkal stb., továbbá adott esetben hasonló hatású más szerekkel kombinálva tablettákká, pirulákká, kapszulázott készítményekké, szuppozitóriumokká, emulziókká, szuszpenziókká, injekciós oldatokká formulázz ulc (Elsőbbsége: 1985.02.15.)

5 59. Eljárás főleg allergiaellenes és flogosztatikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5., a 9-37., az 52. és az 55. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet vagy ezen vegyületek valamilyen in sóját egymagában, vagy a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, ízanyagokkal stb., továbbá adott esetben hasonló hatású más szerekkel kombinálva tablettákká, pirulákká, kapszulázott készítményekké, szuppozitóriumokká, <g emulziókká, szuszpenziókká, injekciós oldatokká formulázzuk.