KR910003336B1 - 4-아실레저시놀 에테르의 제조방법 - Google Patents

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칼 에프. 조르다
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Abstract

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Description

4-아실레저시놀 에테르의 제조방법
본 발명은 신규한 일반식(I)의 4-아실레저시놀 에테르 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 저급 알킬을 나타내고, R2는 저급 알킬, 저급 알케닐을 또는 저급 알키닐을 나타내며, R3는 수소, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐을 나타내고, alk는 알킬렌 라디칼을 나타내며, 라디칼 R4, R5, 및 R7중의 하나는 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹이며, 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹이 아닌 라디칼 R4또는 R5는 라디칼 R9이고 -NH-C(=O)-R8의 그룹이 아닌 라디칼 R7은 라디칼 R10이며, R6는 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시, 시아노 할로겐 또는 저급 알카노일을 나타내고, R8은 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시 또는 5-테트라졸릴을 나타내며, R9은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R10은 수소, 저급알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, 에스테르화된 카복시, 또는 아미드화된 카복시이며, 단, R4가 5-테트라졸릴카보닐아미노이고 R5가 수소이며 R6가 수소이고 R7이 수소이며 R3이 수소인 경우 alk는 직쇄 C2-C5-알킬렌이 아니다.
알킬렌 라디칼 alk는 9까지의 체인 그룹을 가질수 있으며, 예를들어,식(Ia)의 직쇄 알킬렌 라디칼 이지만, 또한 분지된 알킬렌 라디칼, 특히 α-위치보다 높은 위치에서와 ω-위치보다 낮은 위치에서 분지된 알킬렌 라디칼일 수 있고, 각각의 경우에 언급된 유형의 저급 알킬렌 라디칼이 바람직하다.
-(CH2)m- (Ia)
상기식에서 m은 2 내지 9까지의 정수를 나타낸다.
에스테르화 카복시는, 예를들어, 저급 알콕시 카보닐이나 R8의 경우에 있어서는 또한 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알콜시카보닐, 임의로 치환된 N,N-(아자)-저급 알킬렌아미노-저급 알콕시카보닐, N,N-(옥사)-저급 알킬렌아미노-저급 알콕시카보닐 또는 N,N-(티아)-저급 알킬렌아미노-저급 알콕시카보닐일 수 있다.
아미드화 카복시는, 예를들어, 카바모일, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일, 또한 N,N-저급 알킬렌-또는 N,N-(아자)-저급 알킬렌, N,N-(옥사)-저급 알킬렌- 또는 N,N-(티아)-저급 알킬렌-카바모일이지만, R8의 경우에 있어서는 또한 N-(N',N'-디-저급 알킬아미노-저급 알킬)-카바모일, N-(N',N'-저급 알킬렌아미노-저급 알킬)-카바모일, 임의로 치환된N-[N',N'-(아자)-저급 알킬렌아미노-저급 알킬]-카바모일, N-[N',N'-(옥사)-저급 알킬렌아미노-저급 알킬]-카바모일 또는 N-[N',N'-(티아)-저급 알렌아미노-저급 알킬]-카바모일일 수있다.
본 명세서에서, "저급"유기 화합물 및 그룹은, 예를들어, 탄소수 7까지의, 특히 탄소수 4까지의 화합물 및 그룹을 의미한다.
저급 알킬은, 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고, 또한 2급 또는 3급 부틸이다. 저급 알콕시는, 예를들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시이다.
할로겐은, 원자번호 53까지, 특히 17 저급 알케닐은, 예를들어, 알릴, 메트알릴 또는 브트-3-에닐이다. 저급 알키닐은, 예를들어, 프로파길이다. 저급 알카노일은, 예를들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타릴, 발레릴 또는 피발로일이다.
직쇄 저급 알킬렌은, 예를들어, 에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 1,6-헥실렌 또는 1,7-헵틸렌이다.
분지된 저급 알킬렌은, 예를들어, 1,2-프로필렌, 1,3-부틸렌, 2,4-펜틸렌, 1,3-(2-메틸)-프로필렌 또는 1,3-(2,2-디메틸)-프로필렌이다. 저급 알콕시카보닐은, 예를들어, 메톡시-, 에톡시-, 프로폭시-, 이소프로폭시-, 또는 부톡시- 카보닐이다.
N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알콕시카보닐은 예를들어, 2-(디메틸아미노)-에톡시카보닐, 2-(디에틸-아미노)-에톡시카보닐 또는 3-(디메틸아미노)-프로폭시 카보닐이다.
N,N-저급 알킬렌아미노-저급 알콕시카보닐은, 예를들어, 2-(피롤리디노)-, 2-(피페리디노)- 또는 2-(데트라하이드로아제피노)-에톡시카보닐이다.
임의로 치환된 N,N-(아자)-저급 알킬렌-아미노-저급 알콕시카보닐은, 예를들어, 2-(피페라지노)-에톡시카보닐, 2-(4-메틸피페라지노)-에톡시카보닐 또는 메틸 잔기에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 2-(4-페닐 피페라지노)-에톡시카보닐이다.
N-모노-또는 N,N-디-저급 알킬카바모일은, 예를들어, N-메틸-, N-에틸-또는 N,N-디메틸 -카바모일이다. N,N-저급 알킬렌카바모일 또는 N,N-(아자)-, N,N-(옥사)- 또는 N,N-(티아)-저급 알킬렌카바모일은 예를들어, 피롤리디노-, 피페리디노-, 피리다지노-, (4-메틸)-피페라지노-, 모폴리노- 또는 티아모폴리노-카보닐이다.
N-(N',N'-디-저급 알킬아미노-저급 알킬)-카바모일은, 예를들어, N-[2-(N',N'-디메틸아미노)-에틸]- 또는 N-[2-N',N'-디에틸아미노)-에틸]-카바모일이다.
N-(저급 알킬렌아미노-저급 알킬)-카바모일은, 예를들어, N-[2-(피롤리디노)-에틸]-또는 N-[2-(피페리디노)-에틸]-카바모일이다
임의 치환된 N-[N',N'-(아자)-저급 알킬렌아미노-저급 알킬]-카바모일은, 예를들어, N-[2-(피페라지노)-에틸]-카바모일, N-[2-(4-메틸피페라지노)-에틸]-카바모일 또는 페닐 잔기에서, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의 치환된 N-[2-(4-페닐피페라지노)-에틸]-카바모일이다.
N-[N',N'-(옥사)-저급 알킬렌아미노-저급 알킬]-카바모일은, 예를들어, N-[2-(모폴리노)-에틸]-카바모일이다. N-[N',N'-(티아)-저급 알킬렌아미노-저급 알킬]-카바모일은, 예를들어, N-[2-(티아모폴리노)-에틸]-카바모일 이다.
일반식(I) 화합물의 적절한 염은 금속염 암모늄염{글씨가 흐려서 안보임}염이 바람직하다. 금속염은, 예를들어, 상응하는 알칼리 금속 및 알카리 토금속염, 예를들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염, 또한 아연 또는 구라염과 같은 약제학적으로 허용되는 전이 금속염이 바람직하다.
유기 염기와의 염은, 예를들어 R6및/또는 R7이 카복시를 나타내고/내거나 R8이 카복시 또는 5-테트라졸릴을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 상응하는 알킬아민, 하이드록시알킬아민, 적어도 하나의 N-원자를 갖는 적절한 헤테로사이클(예, 모폴린, 티오모폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘), 임의 N-치환된 아미노 사카라이드(예, N-메틸-D-글루카민), 또는 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 오르니틴과 같은 염기성아미노산과 같은 모노-, 디- 또는 트리-치환된 유기 아민과 반응시켜 얻어지며, L-배위인 것이 바람직하다. 알킬아민은, 예를들어 에틸-, 3급-부틸, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리메틸- 또는 트리에틸-아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민이다.
하이드록시알킬아민은 예를들어, 모노-, 디- 또는 트리-에탄올-아민 또는 디이소프로판을 아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리-하이드록시알킬아민, 또는 N,N-디메틸- 또는 N,N-디에틸-아미노에탄올 또는 트리스-(하이드록시메틸)-메틸아민과 같은 하이드록시-저급 알킬-저급 알킬아민이다.
언급해야 할 다른 염은 하이드로할라이드, 메탄설포네이트, N-사이클로헥실-설파메이트, 말리에이트, 말레이트 또는 라디칼 R8이 상응하는 염을 형성할 수 있는 일반식(I)의 화합물의 푸마레이트와 같은 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
부재 탄소원자를 갖는 일반식(I)의 화합물은, 그들 부재 탄소원자의 수에따라, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태일 수 있거나 또는 이들의 혼합물 형태, 예를들어 디아스테레오머 혼합물, 라세미체 또는 라세미체 혼합물의 형태일 수 있다.
화합물(I)은 우수한 약학적 성질에 의해 구별된다. 예를들어, 그들은 LTD4(류코트리엔-D4)에 대한 항 알러지 작용 및 PAF(PAF-아세토에테르)길항작용을 갖는다. 화합물(I)의 LTD4-길항작용은, 예를들어, 시험관내에서는, 기네아-피그의 분리된 회장의 LTD4-유도된 수축에 대한 본 발명 화합물의 억제 작용에 의해서 (이때 억제작용은 0.03 내지 0.10μmol/ℓ의 농도에서 나타날 수 있다.), 및 생체내에서는, 기네아 -피그에서 LTD4-유도된 기관지경련에 대한 그들의 억제작용에 의해서 (이때, 억제작용은, 정맥내투여의 경우에는, 약 0.08mg/kg이상의 용량에서, 에어로졸 투여의 경우에는, 약 0.025중량% 이상의 활성성분 용량에서 나타난다.) 입증될 수 있다.
유사한 구조의 항-알러지성 활성 화합물은 이미 공지되어 있다. 예를들어, 미합중국 특허원 제4,448,729호에서는, R1및 R2가 C1-C6- 알킬을 나타내고 R5는 식 -NH-(C=O)-R8(이때, R8은 카복시 또는 C1-C6-알콕시-카보닐을 나타낸다.)의 그룹을 나타내며, R3,R4및 R6는 수소를 나타내고, R7은 수소, 시아노 카복시 또는 C1-C6-알콕시카보닐을 나타내며 alk 는 식 -(CH2)m-(Ia)(이때, m 은 2 내지 6의 정수를 나타낸다)의 그룹, 또는 식 - (CH2)n- CH2- CH(OH)- CH2- (CH2)n (이때 n 중의 하나는 0,1,2,3 또는 4를 나타내고, 다른 하나는 0 또는 1을 나타낸다)의 그룹을 나타내는 일반식(I)에 상응하는 화합물이 항 알러지 제제로 알려있다.
화합물(I)은 작용 시간이 훨씬 길고, LTD4-길항작용 외에, 이계통 화합물에서는 신규한 포스포리파제-억제작용 및 본질적으로 매우 유용하고 또한 바람직한 방법으로 항-알러지 작용을 보조하는 항염 작용 및 피부-소염작용을 지니고 있는 공지된 화합물보다 더욱 우수하다. 포스포리파제-억제작용은, 예를들어, 시험관내에서 포스포리파제 A2(인체 류코사이트로부터 얻어진) 및 C(인체 트롬보사이트에서 얻어진)의 활성의 억제작용에 의해서(약 10μmol/ℓ 이상의 농도에서 나타남) 입증될 수 있고, 항-염작용 또는 피부-소염 작용은, 예를들어, 생체내에서 실험용 파두유로 인한 래트의 귀에 생긴 부종에 대한 억제작용에 의해서(약 10mg/ml 이상의 농도에서 나타남) 입증될 수 있다.
화합물(I)은 항-알러지 제제, 예를들어, 천식, 고초열, 비염 및 피부 알러지의 치료제로서, 특히 항염 제제로서, 더욱 특히는 류마치스성 염증 질환의 치료제로서, 및 또한 여러 가지 요인, 그러나 특히 알러지에 의한 염증성 피부질환의 치료제로서, 예를들어 자극성 피부염, 접촉성 피부염, 발피진, 화상 및 눈, 입술, 입 및 질 및 항문의 점막 염증의 치료제로서 사용될 수 있다.
래트의 실험적 귀 부종에 대한 억제작용은 문헌(Endocrinology 77, 625(1965)에 기술된 지.토넬리 및 엘.티바울트 (G.Tonelli ＆ L.Thibault)의 방법에 따라 이루어질 수 있다. 이 모델에 있어서, 예를들어 15mg/ml 의 억제농도(IC50)은 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-2-시아노-페닐}-1H-테트라졸-5-카복사마이드에 대한 것임이 확인되었다. 언급된 다른 성질을 확인하기 위하여는, 예를들어, 다음 실험 방법을 이용할 수 있다.
기네아-피그 회장의 LTD4-유도된 수축에 대한 억제작용
체중 300 내지 400g의 기네아-피그로부터 채취하여 타이로이드 용액(38℃, 95% O2와 5% CO2로 채워진)중의 장기욕중에서 고정시킨 회장단면에서 합성 LTD4(류코트리엔-D4, 칼륨 염)로 수축을 유도한다. 실험물질의 LTD4-길항작용에 의한 이들 수축의 억제도를 측정한다. LTD4로 유도된 수축을 처음의 50%로 감소시킨 실험물질의 농도를 확인하며, 이 농도를 IC50이라한다. 이실험에 있어서, 예를들어, IC50값 0.06μmol/ℓ는 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-6-메틸-페닐}-옥삼산의 트리에탄올 암모늄염에 대한 값이고 0.03μmol/ℓ의 IC50값은 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸-페닐}-1H-테트라졸-5-카복사마이드의 트리에탄올 암모늄염에 대한 값이다.
기네아-피그에서의 기관지 수축 실험(생체내에서, 정맥투여)
체중 400 내지 700g의 수컷 기네아-피그를 1.4g/kg 의 우레탄을 복강내 주사하여 마취시키고 경정맥으로 폴리에틸렌 튜브를 도입하며 이곳을 통하여 활성성분을 정맥내로 투여할 수 있다. 제 2폴리에틸렌 튜브를 기관(trachea)내로 도입한다. 식도에 도입되어 스타탐 압력 변환기(statham pressure transducer) 와 연결된 관을 통하여 식도의 압력을 측정한다. 그 동물을 밀봉시킬수 있고 플라이쉬 관(Fieisch tube) 제 000번 및 발리다인 변환기(validyne transducer) MP 45-1와 연결된 타진 유리 챔버에 넣는다. 이장치로 흐름을 측정한다. 실험동물을 외과적으로 준비한 후에 폐동맥의 기능이 안정되도록 일정시간 동안 놓아둔다. 이어서 다음 프로토콜에 따라 실험할 화합물을 투여한다.
실험을 시작할 때, LTD4(300mg/kg, 정맥주사)를 실험동물에 투여한다. 10분 후에 LTD4(300mg/kg, 정맥주사)를 이차로 투여한다. 또 10분후에LTD4(300mg/kg, 정맥주사)를 삼차로 투여하기 1분전에 실험물질을 정맥내에 주사한다.
2차 LTD4 투여(대조)에 의한 순응도의 감소를 3차 LTD4투여에 의한 순응도의 감소와 비교한다. LTD4를 투여하고 1분에 나타난 순응의 억제도를 다음 식에 의해 세 마리 동물의 평균값으로부터 산출한다.:
Figure kpo00002
활성성분의 용량이 달라지면, 각 개개용량에 대한 %억제도는 세로좌표상의 %억제도에 대한 가로좌표상의 용량의 log로써 기록한다. 이어서 직선상의 회귀 분석에 의해 IC50을 확인한다.
기네아-피그에서의 기관지 수축 실험(생체내 실험, 에어로졸)
체중 400내지 700g의 수컷-피그를 1.4g/kg의 우레탄을 복강내에 주사하여 마취시키고 경정맥으로 폴리에틸렌 튜브를 도입한다. 제2폴리에틸렌 튜브를 기관(trachea) 내로 도입한다. 식도에 도입되어 스타담 압력변환기의 연결된 관을 통하여 식도의 압력을 측정한다. 그 동물을 밀봉시킬 수 있고 플라이쉬 관 제 000번 및 발라다인 변환기 MP 45-1와 연결된 타진 유리 챔버에 넣는다. 이 장치로 흐름을 측정한다.
실험 동물을 외과적으로 준비한 후에 폐동맥의 기능이 안정되도록 일정시간 동안 놓아 둔다. 이어서 다음 프로토콜에 따라 실험할 화합물을 투여한다. 실험 동물을 실험할 화합물의 1%에어로졸 용액(중량/용적) 또는 증류수(대조 목적용)에 1분 동안 노출시킨다. 입자 크기가 1 내지 8마이크론 범위인, 주로는 3마이크론인 모나간 초음파 스프레이 장치 (Monaghan ultrasound spray device)(모델 670)를 사용하여 실험 화합물을 흡입에 의해 투여한다.
수성 용액을 각각 새로이 준비하여 온-스트림(on-stream)약물 바이알로 스프레이 장치의 챔버에 넣는다. 기관(trachea)에 튜브로 연결된 65ml 유리 챔버를 통하여 만들어진 스프레이를 실험 동물에 투여한다. 치료 기간의 말기에, 제 2모나간 초음파 스프레이 장치(모델670)를 사용하여 상기 언급된 유형의 유리 챔버를 통하여 LRD4(0.3μg/ml)를 2분간 투여한다. LTD4를 투여하고 3분째에 나타난 순응도의 감소를 세마리 동물의 평균값을 세마리 대조 동물의 평균값과 비교하여 확인하고 순응도의 %억제도를 다음 식에 따라 산출한다.
Figure kpo00003
활성성분의 농도가 달라지면, 각 개개 농도에 대한 %억제도는 세로좌표상의 %억제도에 대한 가로좌표상의 log농도로써 표시한다. 이어서 직선상의 회귀분석에 의해 IC50을 확인한다.
이 실험 방법에서, 예를들어 0.024%의 에어로졸 용액의 IC50값은 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-6-메틸-페닐}-옥삼산의 트리에탄올 암모늄에 대한 값이고 0.033%의 에어로졸 용액의 IC50값은 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸-페닐}-옥삼산의트리에탄올 암모늄에 대한 값이다.
인체 류코사이트로부터 얻어지는 포스포리파제 A2의 억제를 측정하는 시험관내 실험
다단계 분획 침적 및 동결 보존에 의해 "연막(buffy coat)"으로부터 인체 호중구 다형핵 류코사이트를 분리한다. 2M NaCl중의 빙냉 0.36N H2SO4가 부가된 균질화에 의해 세포 현탁액으로부터 포스포리파제 A2를 추출하고 10,000g에서 원심분리후에 얻어지는 상등액을 나트륨 아세테이트 완충액(PH 4.5)에 대해서 투석시킨다.
효소 활성을 측정하기 위하여, 효소(10 내지 30μg 프로테인)를 1mM CaCl2및 생물합성에 의해14C-올레산으로 방사 표지된 이,콜라이의 인지질 (2μM)로 이루어진 기질이 부가된 0.1M트리스/HCl 완충액(pH7)중에 37에서 1시간 동안 인큐베이션 시킨다. 돌레시약(Dole regent)(이소프로파놀/헵탄/1N H2SO440:10:1, v/v)을 가하여 반응을 중단시키고 포스포리파제 A2에 의해 선택적으로 방출되는14C-올레산을 추출한다. 실리카겔의 칼럼을 통하여 추출물을 여과함으로써 동시에 추출되는 기질을 완전히제거한다. 용출물중의14C-올레산을 방사측정으로 측정한다.
포스포리파제 A2에대한 실험 물질의 억제 작용을 확인하기 위하여, 이들 물질을 물, 디메틸설폭사이드(혼합물중의 최종농도 : 5용적%까지 ) 또는 에탄올(혼합물의 최종농도 : 2.5용적 %까지)중의 용액 형태의 인큐베이션 혼합물에 가한다. 실험 물질의 작용력은 IC50, 즉 대조활성의 50% 억제를 가져오는 농도로서 나타낸다. IC50은 가로좌표상의 log농도(μM)에 대한 세로좌표상의 %억제도에 의해 그래프상에서 확인된다.
이 방법으로, 다음 값의 IC50(μmol/ℓ)이 얻어진다 :
N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-2-시아노-페닐}-옥산산의 트리에탄올 암모늄염 : 30 ; N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로폭시]-페닐}-옥삼산의 트리에탄올 암모늄염 : 23 ; N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸-페닐}-옥삼산의 트리에탄올 암모늄염 : 15 ; N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸-페닐}-1H-테트라졸-5-카복사마이드의 트리에탄올 암모늄염 : 10 : N-{3-[3-(4-아세틸 3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-2-시아노-페녹시)-2-하이드록시-프로폭시]-2-시아노-페닐}-옥삼산의 나트륨염 : 100에서 불활성 : N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-2-하이드록시-프로폭시]-페닐}-옥삼산의 나트륨염 ; 100에서 불활성 ; 기술된 실험 조건하에서, 메파크린은 포스포리파제 A2를 1600mmol/
Figure kpo00004
의 IC50으로 억제한다.
트리에탄올 암모늄염 : 30 : N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산 트리에탄올 암모늄염 : 23 : 트리에탄올 암모늄염 : 15 : 트리에탄올 암모늄염 : 10 : 트리에탄올 암모늄염 : 20 : 나트륨염 : 100에서의 불활성 : 나트륨염 : 100에서의 불활성 ; 기술된 실험 조건하에서 메파크린은 포스포리파제 A2를 1600μMmol/ℓ의 IC50으로 억제한다.
인체 트롬보사이트로부터 얻어지는 포스포리파제 C의 억제를 측정하는 시험관내 실험
분획 원심분리 및 이어서 동결 보존에 의해 "연막(buffy coat)"으로부터 인체 트롬보사이트를 얻는다. 세포 현탁액을 초음파 처리하여 포스포리파제 C를 방출시키고, 초원심분리시키면, 포스포리파제 C는 상등액중에 용해되어 있다.
효소 활성을 측정하기 위하여, 효소(20 내지 100μg 프로테인)를 0.2mM CaCl2및 0.02mM 방사표지된 기질, 포스티딜-[14C]-이노시톨이 부가된 0.025M 트리스/말레이트 완충액(pH6)중에 37에서 5분간 인큐베이션시킨다. 반응을 중지시키고 CHCL3/CH3OH 2:1(v/v)로 진탕시켜 추출시킨다. 소비되지 않은 기질을 유기상으로 추출시키고 반면에 반응생성물,14C-이노시톨 포스페이트는 수상중에 유지시켜 분취량의 방사측정에 의해 측정할 수 있다.
포스포리파제 C에 대한 실험 물질의 억제작용을 확인하기 위하여, 이들 물질을 물 또는 디메틸설폭사이드(혼합물 중의 최종 농도 : 5용적%까지)중의 용액형태의 인큐베이션 혼합물에 가한다. 실험 물질의 작용력은 IC50,즉 대조 활성의 50%억제를 가져오는 농도로써 나타낸다. IC50은 가로좌표상의 log농도(μM)에 대한 세로좌표상의 %억제도에 의해 그래프상에서 얻어진다.
이 방법으로, 다음값의 IC50(μmol/ℓ)이 얻어진다. : N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-2-시아노-페닐}-1H-테트라졸-5-카복사마이드 트리에탄올 암모늄염 : 14 : 나트륨염 : 100에서의 불활성
기술된 실험 조건하에서, 메파크린은 포스포리파제 C를 20μM의 IC50으로 억제한다.
본 발명은 특히 R1이 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, 프로필과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬을 나타내며, R3는 R3는 수소를 나타내고, 라디칼 R4및 R5중의 하나는 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹을 나타내고 다른 하나는 라디칼 R9이며, R6는 수소, 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 원자번호 53 까지의 할로겐, 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐, 카복시 또는 포르밀, 아세틸 또는 피발로일과 같은 탄소수 7까지의 저급 알카노일을 나타내며, R7은 수소, 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬, 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급 알콕시, 염소 또는 브롬과 같은 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R8은 한편으로는, 카복시, 메톡시- 또는 에톡시- 카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐, 2-(디메틸 아미노)-에톡시카보닐과 같은 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4까지인 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-메틸,N-에틸 또는 N, N-디메틸-카바모일과 같은 저급 알킬이 탄소수 4까지인 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카바모일, N-[(2-디메틸-아미노)-에틸]-카바모일과 같은, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알킬 잔기중의 탄소수가 4까지인 N-(N',N'-디-저급알킬아미노-저급알킬)-카바모일, 또는 5-테트라졸릴을 나타내고, R9는 수소,메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 원자번호 17 내지 53 까지의 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내며, alk 는 1,3-프로필렌 또는 1,5-펜틸렌과 같은 탄소수 7까지의 직쇄저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 특히, 일반식 (I')(I") 또는 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1은 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고 R8은 카복시, 메톡시- 또는 에톡시-카보닐과 같은 탄소수 4까지의 저급 알콕시카보닐, 2-(디메틸아미노)-에톡시카보닐과 같은 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4까지인 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-메틸, N-에틸- 또는 N,N-디메틸-카바모일과 같은 저급 알킬이 탄소수 4까지인 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일, 또는 N-[(2-디메틸아미노)-에틸]-카바모일과 같은, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알킬 잔기중의 탄소수 가 4까지인 N-(N',N'-디-저급 알킬아미노-저급 알킬)-카바모일 5-테트라졸릴을 나타내고, R2는 프로필과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내며, R3는 수소를 나타내고, R9는 수소, 메틸과 같은 탄소수4까지의 저급알킬, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 원자번호 17내지 53까지의 할로겐, 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R7은 수소, 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬, 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급 알콕시, 또는 염소 또는 브롬과 같은 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내며, R6은 수소, 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬, 염소 또는 브롬과 같은 원자번호 53까지의 할로겐, 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급 알콕시-카보닐, 카복시 또는 포르밀, 아세틸 또는 피발로일과 같은 탄소수 7까지의 저급 알카노일을 나타내고, alk는 특히 1,3-프로필렌과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬렌을 나타낸다.
상기 언급된 그룹의 화합물중에서, 본 발명은 더욱 특히 R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R8이 카복시 또는 5-테트라졸릴을 나타내고, R3가 수소를 나타내며, R9가 수소, 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 불소, 염소 또는 브롬과 같은 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R7이 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬 또는 염소와 같은 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R6는 수소, 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 원자번호 53까지의 할로겐, 메톡시카보닐과 같은 탄소수 5 까지의 저급 알콕시카보닐을 나타내며, alk가 1,3-프로필렌과 같은 탄소수 4까지의 직쇄, 말단 결합된 저급 알킬렌을 나타내는 (I')의 화합물 또는 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기와 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 R1이 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 프로필과 같은 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R3가 수소를 나타내고, R4가 수소, 메틸과 같은 저급알킬, 트리플루오로메틸 또는 염소 또는 브롬과 같은 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내며, R5는 옥살로아미노 또는 5-테트라졸릴 카보닐아미노를 나타내고, R6는 수소, 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬, 염소 또는 브롬과 같은 원자번호 53까지의 할로겐, 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내며, R7은 수소, 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬, 염소와 같은 원자번호 53까지의 할로겐, 카복시, 메톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 시아노를 나타내고, alk는 1,3-프로필렌과 같은 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 특히, R1이 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 프로필과 같은 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R3및 R7은 수소를 나타내고, R5는 옥살로아미노 또는 5-테트라졸릴-카보닐아미노를 나타내며, 라디칼 R4및 R6중의 하나는 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, 다른 하나는 불소, 염소 또는 브롬과 같은 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, alk는 1,3-프로필렌과같은 탄소수 7까지의 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특별하게는 실시예에서 언급되는 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염의 제조방법에 관한 것이다.
본 제조방법은 또한 공지 방법 그 자체를 기본으로 하고, 이 방법은 a)일반식(VI)의 화합물의 X4를 하이드록시로 전환시키거나, b) 일반식(VII) 및 (VIII)의 화합물을 서로 반응시키거나, c) 일반식(X)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(XI)의 화합물과 반응시키고, 1-위치에서 보호된 5-테트라졸릴 그룹 R8'의 보호그룹을 제거하거나, d) 일반식(XII)의 화합물에서 X8을 그룹 -NH-C(-O=)-R8으로 전환시키고, 경우에 따라 상기 방법에 따라 얻어진 화합물(I)을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고, 상기 방법에 따라 얻어진 이성체 혼합물을 분리하여 목적하는 이성체(들)를 수득하고/거나, 상기 방법에 따라 얻어진 유리 화합물(I)을 염으로 전환시키거나 그 방법에 따라 얻어진 염을 유리화합물(I) 또는 다른 염으로 전환시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00006
상기식에서, X4는 하이드록시로 전환될 수 있는 라디칼을 나타내고, 라디칼 X5및 X6중의 하나는 하이드록시 또는 염형태로 존재하는 하이드록시이고, 다른 하나는 최종 생성물 중 상기에서 동시에 치환된 그룹 -O-alkH의 산소원자와 상이한 그룹 -O-alk-O의 산소원자에 결합된 탄소원자에서 반응성 에스테르화된 하이드록시에 의해 치환된 라디칼 즉, 최종 생성물중 상기에서 동시에 치환된 그룹 -O-alkH의 산소원자와 상이한 그룹 -O-alk-O의 산소원자에 결합된 탄소원자에서 반응성 에스테르화된 하이드록시에 의해 치환된 식 -O-alkH의 알콕시라디칼이고, 라디칼 R4', R5' 및 R7' 중의 하나는 아미노 그룹이며 아미노 그룹이 아닌 라디칼 R4' 또는 R5' 는 라디칼 R9이고, 아미노 그룹이 아닌 라디칼 R7'는 라디칼 R10이며, R8'는 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시, 5-테트라 졸릴 또는 1-위치에서 보호된 5-테트라졸릴을 나타내고, X7은 카복시 에스테르화된 카복시, 아미드화되거나 무수화된 카복시를 나타내거나 또는, R8'이 1-위치에서 보호된 5-테트라졸릴을 나타내는 경우에는, X7은 염형태로 존재하는 카복시 또는 카복시를 나타내고 라디칼 R4", R5" 및 R7" 중의 하나는 라디칼 X8이고 라디칼 X8이 아닌 라디칼 R4" 또는 R5"는 라디칼 R9이며, 라디칼 X8이 아닌 라디칼 R7"은 라디칼 R10이고, X8은 식 -NH-C(=O)-R8의 목적하는 그룹으로 전환될 수 있는 라디칼을 나타낸다.
하이드록시로 전환될 수 있는 일반식(VI)의 화합물중의 라디칼 X4는, 예를들어, 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시 그룹이다. 에테르화 하이드록시 X4에는, 예를들어 지방족의 에테르화 하이드록시(예,메톡시와 같은 저급 알콕시, 또는 저급 알케닐 옥시, 특히 알릴 옥시와 같은 저급 알크-2-에닐옥시), 페닐-저급 알콕시, 특히 벤질옥시와 같은 임의 치환된 페닐-저급 알콕시, 테트라하이드로피란-2-일옥시 또는 실릴옥시, 특히 트리저급 알킬 실릴옥시(예, 트리메틸실릴 옥시)가 포함된다. 에스테르화 하이드록시 X4는, 예를들어, 지방족 또는 방향족 카복실산과 같은 카복실산에 의해, 또는 저급 알카노일옥시(예, 아세톡시) 임의 치환된 벤조일 옥시, 임의 할로겐화 저급 알콕시카보닐옥시(예, 메톡시-에톡시-또는 3급-부톡시-카보닐옥시, 2,2,2-트리요오도에톡시-또는 2,2,2-트리클로로에톡시-카보닐옥시), 임의 치환된 페닐-저급 알콜시카보닐옥시, 특히 1-페닐-저급 알콕시카보닐옥시(예, 벤질옥시카보닐옥시) 또는 임의 치환된 펜옥시카보닐옥시와 같은 카본산의 지방족 또는 방향족 세미에스테르에 의해 에스테르화된 하이드록시이다.
일반식(VII)중의 염형 하이드록시 X5, 일반식(VIII)중의 염형 하이드록시 X6및 일반식(XI)중의 염형 카복시 X7는 특히 알카리 금속염, 예를들어, 나트륨염 또는 칼륨염이다.
반응성 에스테르화 하이드록시에 의해 치환된 일반식(VII)중의 알콕시 라디칼 X5및 일반식(VIII)중의 알콕시 라디칼 X6는, 예를들어, 지정위치에서 반응성 에스테르화 하이드록시, 예를들어, 식 -O-(CH2)m-X(이때, X는 반응성 에스테르화 하이드록시를 나타내고, m은 2 내지 9까지의 정수를 나타낸다)이다. 반응성 에스테르화 하이드록시 X는 , 예를들어, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 또는 저급 알칸설포닐옥시(예, 메탄설포닐옥시) 또는 임의 치환된 벤젠설포닐옥시(예, 벤젠, p-브로모-벤젠- 또는 p-톨루엔-설포닐옥시)와 같은 유기설포닐옥시이다.
일반식(XI)중의 에스테르화된 아미드화 또는 무수화 카복시 X7은, 예를들어, 에스테르화 카복시 R8, 임의 치환된 페놀에 의해 에스테르화된 카복시(예 : 펜옥시-, 4-니트로펜옥시- 또는 2,4-디니트로펜옥시-카보닐), 아미드화 카복실 R8또는 활성화 카바모일 (예, 1-이미다졸릴- 또는 1-(2,5-디메틸이미다졸릴)-카보닐), 또는 할로카보닐(예,식 Hal-C(=O)-, 이때 Hal은 염소,브롬 또는 요오드, 특히 염소를 나타낸다)과 같은 할로겐화 수소산에 의해 무수화된 카복시이다.
특히 출발물질(XI)은 R8"이 카복시 또는 에스테르화 또는 아미드화 카복시를 나타내는 식 R8"-R8"(XIa)의 화합물, 또는 식 Hal-C(=O)-R8'(XIb')의 화합물이다. 1-위치에서 보호된 5-테트라졸릴 라디칼 R8'은, 예를들어, 1-벤질테트라졸-5-일 또는 1-(p-메톡시벤질)-테트라졸-5-일과 같이, 아릴 잔기에서 임의 치환된 1-(α-아르알킬)-테트라졸-5-일 라디칼이다.
식 NH-C(=O)-R8의 그룹으로 전환될 수 있는 일반식(XII)중의 라디칼 X8은, 예를들어, 용매화분해, 즉 가수분해, 가알코올분해(목적하는 에스테르화 카복시그룹 R8에 상응하는 알코올과의 반응), 가아민 분해(목적하는 아미드화 카복시 그룹 R8에 상응하는 암모니아 또는 아민과의 반응)에 의해 상기식의 그룹으로 전환될 수 있는 라디칼, 예를들어 식-NH-XA(이때, XA는 식 -NH-(=O)-R8의 그룹으로 전환될 수 있는, 임의 에스테르화 또는 아미드화 옥살로 그룹이 아닌 작용적으로 변형된 옥살로 그룹을 나타낸다)의 그룹이다. 이 유형의 작용적으로 변형된 옥살로 그룹은 작용적으로 변형된-카보닐 그룹으로서 티옥소메틸렌, 아미노메틸렌 또는 에스테르화 및/또는 에테르화 디하이드록시메틸렌 그룹, 및/또는 작용적으로 변형된 카복시 그룹으로서 에스테르화 또는 아미드화 카복시 그룹을 제외한 작용적으로 변형된 카복시 그룹을 갖는 그룹들이 바람직하다. 에스테르화 및/또는 에테르화 디하이드록시메틸렌 그룹은, 예를들어, 염화수소산과 같은 할로겐화 수소산에 의해 에스테르화된, 및/또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올에 의해 에테르화된 디하이드록시메틸렌 그룹이다. 에스테르화 또는 아미드화 카복시그룹을 제외한 작용적으로 변형된 카복시 그룹은 예를들어, 시아노 그룹, 할로 카보닐(예,클로로카보닐)과 같은 무수화카복시 그룹 이미드 또는 아민할라이드 그룹(예, 이미노클로로- 또는 아미노디클로로-메틸)과 같은 이미노 에스테르그룹, 저급알킬- 또는 저급 알킬렌-이미노 에테르그룹(예, 메톡시-또는 에톡시-이미노메틸렌, 4,4- 또는 5,5-디메틸-옥사졸린-2-일 또는 4,4,6-트리메틸디하이드로옥사졸린-2-일)과 같은 이미노에테르 그룹, 아미디노 또는 저급알킬아미디노(예,메틸아미디노)와 같은 아미디노 그룹, 염화수소산과 같이 할로겐화 수소산에 의해 에스테르화된 및/또는 트리-저급 알콕시-저급 알콜시할로- 또는 트리할로-메틸그룹, 특히 트리메톡시- 또는 트리에톡시- 메틸, 디클로로메틸 또는 트리클로로메틸과 같은 저급 알칸올에 의해 에스테르화된, 오르트산그룹, 또는 저급 알킬티오카보닐 그룹(예,에틸 티오카보닐)과 같은, 임의 에스테르화 티오카복시 그룹이다.
R8이 5-테트라 졸릴을 나타내는 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹으로 전환시킬 수 있는 라디칼은, 예를들어, 식 -NH-C(=O)-CN의 그룹 또는 R8'가 1-위치에서 보호된 5-테트라졸릴인 식-NH-C(=O)-R8'의 그룹이다. 1-위치에서 보호된 5-테트라졸릴 라디칼 R8'은, 예를들어, 1-벤질테트라졸-5일 또는 1-(p-메톡시벤질)-테트라졸-5-일과 같은, 아릴 잔기에서 임의로 치환된 1-(α-아르알킬)-테트라졸-5-일 라디칼이다.
식 -NH-C(=O)-R8의 그룹으로 전환될 수 있는 다른 라디칼 X8은, 예를들어, 산화에 의해 이들 그룹으로 전환될 수 있는 식 -NH-X8의 그룹이고, 이때 X8은 산화에의해 R8이 카복시를 나타내는 식 -C(=O)-R8의 옥살로 그룹으로 전환될 수 있는 임의 수화된 글리옥실 그룹을 나타낸다. 이들 글리옥시 그룹은 이롭게는 산화반응동안에 동일 반응계내에서, 예를들어 α,β-불포화 또는 α,β-디하이드록실화 지방족 또는 아르지방족 카복실산으로부터, 하이드록시 그룹에서 임의로 에스테르화된 글리콜로일 그룹으로부터, 또는 글리실 그룹으로부터 생성되거나, 이롭게는 그의 작용성유도체 중의 하나, 예를들어 그의 아세탈 또는 이민 중의 하나로부터 유도될 수 있다.
임의 α,β-불포화 또는 α,β-디하이드록실화 카복실산의 아실 그룹은, 예를들어, 저급 알카노일(예, 아세틸)과 같은 알카노일 그룹이거나 α,β-불포화 지방족 모노- 또는 디- 카복실산의 아실 그룹은 예를들어 아크릴로일, 크로로닐, 또는 임의 작용적으로 변형된 푸마르산 또는 말레산의 아실 그룹이거나 α,β-불포화아르지방족 카복실산의 아실 그룹은, 예를들어, 임의 치화된 신나모일이거나, 지방족 α,β-디하이드록시디카복실산의 아실그룹은 타타르산과 같은 또는 에스테르 또는 아마이드와 같은 그의 일작용성 카복시 유도체이다. 에스테르화 글리콜로일 그룹은, 예를들어, 할로겐화 수소산(예, 염화수소산, 브롬화 수소산)과 같은 무기산, 또는 카복실산(예, 아세트산 또는 임의 치환된 벤조산)에 의해 하이드록시 그룹에서 에스테르화된 글리콜로일 그룹이다. 아세틸화 글리옥실로일 그룹은, 예를들어, 디메톡시-, 디에톡시 또는 에틸렌디옥시-아세틸과 같은 저급 알칸올 또는 저급 알칸디올에 의해 아세틸화된 글리옥실로일 그룹이다.
글리옥실로일 그룹의 이민은, 예를들어, 그의 임의 치환된 N-벤질이민 또는 N-(2-벤조티아졸릴)-이민 또는 3,4-디-3급-부틸-O-퀴논과의 이민이다. 산화에의해 옥살로 그룹으로 전환될 수 있는 다른 라디칼은 예를들어, 디에톡시메틸과 같이 5-위치에 아세틸화 포르밀 그룹을 갖는 2-푸로일 그룹과 같은 임의 치환된 2-푸로일 그룹이다. 산화되어 R8이 에스테르화 카복시를 나타내는 식-C(=O)-R8의 에스테르화 옥살로 그룹을 생성할 수 있는 그룹은 저급 알콕시아세틸과 같은, 에테르화 글리콜로일 그룹이다. 산화되어 임의 에스테르화 또는 아미드화 옥살로이미노 그룹을 생성할 수 있는 라디칼 X8은 또한 식-NH-CH2-CH=O, -NH-CH2-R8또는 -N=CH-R8의 임의 수화 또는 아세탈화 포르밀메틸-아미노그룹 또는 임의 작용적으로 변형된 카복시메틸-아미노 또는 카복시메틸렌이미노 그룹이다.
신규한 출발물질 및 중간체의 반응 및 제조공정은 공지의 출발물질 및 중간체의 반응 및 제조시에 이용되는 방법과 유사하게 이루어진다. 특별히 언급하지 않은 경우라도, 촉매, 축합제 및 용매화 분해제와 같은 통상의 보조제 및/또는 용매 또는 희석제, 및 온도 및 압력 조건과 같은 통상의 반응조건, 및, 임의로, 통상의 보호가스가 이용된다.
방법 a)에 따라 일반식(VI)의 X4그룹을 하이드록시로 전환시키는 공정은 통상의 방법, 예를들어 일반식 MnYn(XIX)(이때 M은 주기율표상의 그룹 IIa,IIb,IIIa,IVb,Va 또는 VIIIb의 n가의, 배위 불포화 금속 양이온, 예를들어 마그네슘, 아연(II), 붕소(III), 알루미늄(III), 갈륨(III), 주석(IV), 티타늄(IV), 안티모니(V) 또는 철(II) 또는 철(VI) 이온을 나타내고, Y는 불소 또는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐 원자를 나타낸다)의 착금속 할라이드 예를들어 삼염소화 알루미늄으로 처리하거나, 또는 피리디늄 또는 트리-저급 알킬암모늄 할라이드(예,염화 또는 브롬화 피리디늄 또는 염화 트리에틸암모늄)와 같은 삼급 유기 암모늄염으로 처리함으로써 수행되나, 경우에 따라, 바람직하게는 산성인 가수분해제의 존재하에서 용매화 분해, 특히 가수분해에 의해서 수행될 수도 있다. 알칼리 금속 수산화물과 같은 통상의 염기성 가수분해제 외에, 산성 가수분해제, 예를들어, 무기산(예, 염화수소산, 브롬화수소산, 또는 요오드화 수소산, 황산, 인산, 폴리-아인산), 또는 착금속산(예, 헥사클로로안티몬산, 테트라플루오로붕산등), 및 유기 카복실산에 의해 에스테르화된 하이드록시 그룹 X4의 경우에는, 또는 아세트산과 같은 저급 알카노 산이 사용된다. 가수분해할 때 사용되는 용매는, 예를들어 수혼화성 유기용매이다. 상기 공정은 각각의 경우에 용매 또는 희석제 또는 가용화제의 존재하에서, 냉각 또는 가열하면서 (예를들어 0 내지 120℃의 온도범위에서), 및/또는 불활성 기체하에서 수행하는 것이 바람직하다.
따라서 메틸렌클로라이드 중의 수성요오드화 수소산, 피리디늄 하이드로클로라이드로 처리하거나 고농도(예 : 98%) 아세트산 중의 브롬화 수소산으로 처리하거나, 또는 보론 트리브로마이드 또는 알루미늄 트리클로라이드 처리함으로써 에테르화 하이드록시 그룹을 분해하여 하이드록시를 생성시킬 수 있다. 이 방법의 변형에 있어서, X4가 저급알크-2-에닐옥시를 나타내고 R2가 수소를 나타내는 일반식(VI)의 화합물을, 유리하게는 디페닐에테르 또는 N,N-디메틸-또는 -N,N-디에틸아민과 같은 용매 중에서 약 150 내지 250℃로, 바람직하게는 약 190 내지 220℃로 가열함으로써, 전위시켜 R2가 저급 알크-2-에닐인 일반식(I)의 화합물을 생성할 수 있다.
환원에 의해 분해될 수 있는 임의 치환된 α-페닐-저급 알콕시 그룹 또는 또 다른 통상적으로 보호된 하이드록시 그룹을 그룹 X4로서 갖는 화합물(VI)에서, 하이드록시 그룹은 환원에 의해서 유리될 수 있다. 예를들어, 수소화 즉, 수소화 촉매, 예를들어, 팔라듐 백금, 니켈 또는 로듐 촉매(예, 탄소상 팔라듐 또는 라니니켈)의 존재하에서 수소로 환원될 수 있다.
또한, X4가 유기 카복실산에 의해 에스테르화된 하이드록시인 화합물(VI)로 부터 출발할 때, 하이드록시 그룹은 에스테르 교환반응에 의해서, 즉 무기산(예, 황산), 또는 알칼리 금속 수산화물 또는 알코올레이트(예, 수산화나트륨 또는 저급 알콕사이드)과 같은 산성 또는 염기성 제제의 존재하에서 알코올(예, 저급알칸올)로 처리함으로써 유리될 수 있다.
일반식(VI)의 출발물질은 예를들면, 일반식(XVⅢ) 및 (VⅢ)의 화합물을 서로 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00007
상기식에서, X5및 X6중 하나는 하이드록시 또는 염형태인 하이드록시이고 다른 하나는 일반식 -O-(CH2)m-X[여기서, X는 할로겐과 같은 반응성의 에스테르화 하이드록시이고 m은 전술한 바와 같다]의 그룹과 같이 최종 생성물 중 상기에서 동시에 치환된 그룹 -O-alkH의 산소원자와 상이한 그룹 -O-alk-O의 산소원자에 결합된 탄소원자에서 반응성의 에스테르화 하이드록시로 치환된 일반식 -O-alkH의 라디칼이다.
방법 b)에 따른 일반식(VII) 및 (VIII) 화합물의 반응은 통상의 방법, 예를들면, 일반식 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물 또는 탄산염(예 : 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨)과 같은 염기성 축합제의 존재하에, 유리하게는 저급알칸올(예 : 메탄올 또는 아밀 알코올), 디-저급 알킬케톤(예 : 아세톤 또는 디에틸케톤), 또는 N,N-디-저급알킬-저급 알카노산 아미드 또는 N-저급알킬-저급 알카노산 락탐(예 : 디메틸 포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈)중에서 수행한다.
일반식(VII)의 출발물질은 예를들면, 일반식(XIII)의 화합물을 염화알루미늄 또는 염화아연과 같은 루이스산 존재하에 일반식(IV)의 화합물과 반응시킨후, 원한다면 적합한 디할로알칸, 에폭시알칸 또는 할로알칸올과 반응시켜 X5가 하이드록시인 일반식(VII)의 생성물의 R1-C(C=O)-[R1은 전술된 바와 같다] 그룹에 대해 p-위치에 있는 하이드록시 그룹을 목적하는 탄소원자에서 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 알콕시라디칼로 전환시키고, 예를들면,티오닐 클로라이드, 포스포로스 트리브로마이드 또는 설폰산 클로라이로 처리하여 하이드록시알콕시 그룹을 에스테르화 반응시켜 제조한다 :
Figure kpo00008
R1-X2(IV)
상기식에서 R1,R2및 R3는 전술한 바와 같고 ; X2는 할로카보닐 또는 -O-C(=O)-R1이다.
일반식(VIII)의 화합물은 예를들면, 일반식(XX)의 화합물의 니트로그룹을 라니 니켈 존재하에 수소를 사용하여 환원시켜 아미노 그룹을 형성한 다음, 생성된 일반식(XXⅠ)의 화합물을 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에 일반식(XIb)의 화합물과 반응시키고, 원한다면, 적합한 디할로알칸, 에폭시알칸 또는 할로알칸올과 반응시켜 X6가 하이드록시인 일반식(VIII)의 생성물의 하이드록시 그룹 X6을 목적하는 할로- 또는 하이드록시-치환된 알콕시 라디칼로 전환시키고 하이드록시알콕시 그룹을 예를들어, 티오닐클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 또는 설폰산 클로라이드로 처리하여 에스테르화 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00009
Hal-C(=O)-R8
상기식에서, R4'", R5'" 및 R7'"중 하나는 니트로그룹이고, 니트로그룹이 아닌 R44 또는 R5'"는 라디칼 R9'"이며 니트로 그룹이 아닌 R7'"는 라디칼 R10이고 ; R42,R52 및 R72중 하나는 아미노 그룹이고 아미노 그룹이 아닌 R7는 라디칼 R10이고 ; R6, X6및 R8은 전술한 바와 같으며 ; Hal은 할로겐이다.
방법 c)에 따른 일반식(X) 및 (XI)의 화합물의 반응은 통상의 방법, 특히, 유사 반응에 대해 문헌에 알려진 방법에 따라 수-결합제 (예 ; 디시클로헥실 카보디이미드), 이소니트릴(예 ; 3급-부틸이소니트릴), 무기산(예 ; 염산), 산 무수물(예 ; 포스포러스 펜톡사이드)과 같이 초기 생성된 암모늄염을 탈수시킬 수 있는 축합제 존재하에 할로알칸(예 ; 메틸렌 클로라이드), N,N-디알킬아미드(예 ; N,N-디메틸-포름아미드 또는 -아세트아미드)와 같은 불활성 용매중에서 필요하면 옥살산의 에스테르 할라이드 또는 아미드 할라이드와 반응시킬 경우에는 축합제의 존재하에 옥살산과 반응시킬 경우에는 3급 유기질소염기 (예 ; 트리에틸아민 또는 피리딘), 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염(예 ; 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)과 같은 염기성 축합제 존재하에 수행할 수 있다.
1-위치에서 보호된 5-테트라졸릴 라디칼 R8'의 보호그룹은 가산분해, 즉 트리프루오로아세트산/아니솔과 같은 산으로 처리하거나, 가수소분해, 특히 수소 및 Pd/C에 의해 가수소분해시켜 제거할 수 있다.
일반식(X)의 출발물질은 일반식(VII)의 화합물과 일반식(XX)의 화합물을 반응시켜 생성된 일반식(X')의 화합물을 예를들면 Pd/C, 특히 라니 니켈과 같은 수소화 촉매 존재하에 테트라 하이드로푸란중에서 수소와 반응시켜 일반식(X') 화합물의 니트로그룹을 환원시킴으로써 아미노그룹으로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기식에서, R4'", R5'" 및 R7'"중 하나는 니트로그룹이고 니트로그룹이 아닌 R4'" 또는 R5'"는 라디칼 R9이 니트로그룹이 아닌 R7'"는 라디칼 R10이고 X5및 X6중 하나는 하이드록시 또는 염 형태인 하이드록시이며, 다른 하나는 식 -O-(CH2)m-X[여기서, X는 할로겐과 같은 반응성의 에스테르화 하이드록시이고 m은 전술한 바와 같다]의 그룹과 같이 최종 생성물 중 상기에서 동시에 치환된 그룹 -O-alkH의 산소원자와 상이한 그룹-O-alk-O-의 산소원자에 결합된 탄소원자에서 반응성의 에스테르화 하이드록시로 치환된 -O-alkH의 라디칼이다.
방법 d)에 따라 일반식(XII) 화합물의 X8그룹을 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹으로 전환시키는 공정은 예를들면 X8이 식 NH-C(=O)-CN 의 그룹인 화합물을 출발물질로 사용한 경우 하이드라조산과 반응시키거나 X8이 -NH-C(=O)-R8'[여기서, R82는 1-위치가 보호된 5-테트라졸릴이다]그룹인 화합물을 출발물질로 사용할 경우에는 보호그룹을 제거함으로써 수행한다.
식 -NH-XA의 라디칼 X8중의 XA그룹은 가수분해에 의해 옥살로 그룹으로 전환시킬 수 있다. 작용기상 변형된 카복시 그룹으로 이미노에테르, 오르토 에스테르 또는 에스테르 할라이드 그룹을 함유하며/하거나 작용적으로 변형된 α-카보닐 그룹으로 티오 옥소- 또는 이미노-메틸렌, 에스테르화 또는 에테르화된 디하이드록시메틸렌 그룹을 함유하는 XA그룹은 가수분해시켜 식 -C(=O)-R8의 에스테르화 옥살로 그룹을 형성할 수 있다. 또한, 작용적으로 변형된 카복시그룹으로 시아노그룹, 아미디노 그룹 또는 이미드 또는 아미드 할라이드 그룹을 함유하고/하거나 작용적으로 변형된 α-카보닐 그룹으로 티오옥소- 또는 이미노-메틸렌, 또는 에테르화되거나 에스테르화된 디하이드록시메틸렌 그룹을 함유하는 XA그룹은 가수분해시켜 식-C(=O)-R8의 아미드화된 옥살로 그룹을 형성할 수 있다. 상기의 가수분해 공정은 통상의 방법으로 필요하면 알칼리금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)과 같은 양성자 산, 바람직하게는 무기산(예 : 염산과 같은 할로겐화 수소산)또는 또는 유기카복실 또는 설폰산(예 : 아세트산 또는 p-톨루엔설폰산)과 같은 염기성 또는 바람직하게는 산가수 분해제 존재하에 수행할 수 있다.
작용적으로는 변형된 카복시 그룹으로 할로카보닐 (예 : 클로로카보닐,시아노카보닐)과 같은 탈수된 카복시그룹 또는 저급 알킬렌이미노 에테르그룹(예 : 4,4-또는 5,5-디메틸옥사졸린-2-일, 4,4,6-트리메틸디하이드로옥사졸린-2-일)을 함유하는 작용적으로 변형된 옥살로 그룹 XA는 통상의 가알코올 분해, 즉 상응하는 알코올과 반응시켜 에스테르화된 옥살로 그룹 -C(=O)-R8로 전환시킬 수 있다. 탈수된 카복시그룹의 가알코올분해 공정은 유리하게는 적절한 산화제는 은 화합물 (예 : 질산은 또는 피콜린산은)과 같은 중금속 산화제, 중금속(예 : 망간(IV), 망간(VII), 크롬(VI) 및 철(III))의 산소산, 할로겐의 산소산, 그의 무수물 또는 염[예 : 크롬산, 산화 제 1 크롬, 중크롬산 칼륨, 과망간산 칼륨, 이산화망간, 칼륨 헥사시아노페레이트, 설팜산 존재하의 염화나트륨, 염화니켈 존재하의 치아염소산 나트륨, 타트륨요오데이트, 나트륨 퍼요오데이트, 나트륨 퍼요오데이트 또는 납 테트라아세테이트]이다. 상기 산화제의 반응은 통상의 방법, 예를들면 아세톤, 아세트산, 피리딘 또는 물과 같은 불활성 용매 또는 바람직하게는 수성인 불활성 용매 혼합물중에서 상온 또는 필요하면 예를들어 약 0℃ 내지는 100℃로 냉각 또는 가열하면서 수행한다.
임의로 에테르화된 글리콜릴 그룹을 산화시켜 임의로 에스테르화된 옥살로 그룹을 형성하는 반응은 예를들면 실온에서 수성 피리딘 또는 아세톤 중의 과망간산 칼륨을 사용하여 수행하는 것이 유리하다.
피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기성 축합제 존재하에 수행하나, 카복시 또는 저급 알킬렌이미노 에테르 그룹의 가알코올 분해 공정은 바람직하게는 염산, p-톨루엔설폰산 또는 아세트산의 존재하와 같은 산성 조건하에 수행한다. 이와 유사하게 탈수된 카복시 그룹을 함유하는 작용적으로 변형된 옥살로 그룹 또한 가암모니아 분해 또는 가아민 분해, 즉 바람직하게는 수산화나트륨, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기성 축합제의 존재하에 암모니아 또는 상응하는 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 아미드화된 옥살로 그룹 -C(=O)-R8로 전환시킬 수 있다.
상기 언급된 X8그룹의 -NH-C(=O)-R8의 그룹으로의 전환공정은 예를들면 산화에 의해 수행한다. 산화 반응은 통상의 방법으로 적절한 산화제의 반응시켜 수행할 수 있다. 아세틸화된 글리옥실 그룹 또는 이미노아세틸 그룹은 황산중의 중크롬산 칼륨과 같은 산성 조건하에 산화시키는 것이 바람직하며, 타타르산의 아실라디칼과 같은 α,β-디하이드록실화 지방족 카복실산의 아실 그룹은 퍼요드산으로 산화시키는 것이 유리하고, 글리실 그룹의 산화에는 알칼리성 매질 (예 : pH 10-13, 특히 11.5)중의 산화제 2철 칼륨 또는 피콜린산은과 같은 유기 은염을 사용하는 것이 바람직하다. 식 -N=CH-R8(여기서, R8은 전술한 바와 같다)의 그룹은 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 벤젠과 같은 불활성 용매중에서 퍼아세트산 또는 m-클로로퍼벤조산과 같은 유기 과산에 의해 산화시키는 것이 바람직하다.
식 -NH-C(=O)-CN 의 X8의 그룹과 하이드라조산의 반응은 동일 반응계내에서 하이드라조 산이 생성되는 동안 알칼리금속 아지드를 바람직하게는 톨루엔 또는 유사한 용매중에서 염산과 같은 산으로 처리하여 수행하는 것이 바람직하다.
R8'가 1-위치가 보호된 5-테트라졸릴인 식-NH-C(=O)-R8'의 X8그룹에서 보호그룹을 제거하는 공정은 통상의 방법, 특히 가산분해, 즉 아니솔과 같은 에테르 중 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하거나 팔라듐 존재하에 촉매적 수소화에 의해 수행한다.
일반식(XII)의 출발물질은 예를들면, 일반식(X)의 화합물 또는 그의 산부가염을 상응하는 산, 예를들면 일반식(XXVIIa),(XXVIIb), 또는 (XXVIIc)의 산 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜 제조한다 :
Figure kpo00012
XA-OH (XXVIIa)
XB-OH (XXVIIb)
R8'-COOH (XXVIIc)
상기식에서 R4',R5' 및 R7'중 하나는 아미노 그룹이고, 아미노 그룹이 아닌 R4' 또는 R5'는 R9이며 아미노 그룹이 아닌 R7'은 R10이고 ; R1,R2,R3,R6, alk,XA,XB및 R8는 전술한 바와 같다. 일반식(XXVIIa),(XXVIIb), 또는 (XXVIIc)의 산과 작용성 유도체는 특히 저급 알콕시카보닐, 임의 치환된 카바모일(예 : 카바모일 또는 아미다졸릴-1-카보닐), 할로카보닐(예 : 클로로- 또는 브로모- 카보닐), 또는 식 -CON3또는 -CON2HaL의 그룹과 같은 에스테르화된, 아미드화 또는 탈수된 카복시그룹이다.
일반식(XXVIIa) 및 (XXVIIb)의 산 및 그의 작용성 유도체의 예로는 옥살릴 클로라이드 또는 옥살릴 브로마이드와 같은 옥살릴 할라이드, 옥살산 테트라에틸 에스테르 또는 디클로로옥살산 디에틸 에스테르와 같은 트리-저급 알콕시- 및 디할로-저급 알콕시-아세트산 저급 알킬 에스테르, 옥살산 모노- 또는 디-이미노 디에틸 에스테르와 같은 옥살산 이미노 디알킬 에스테르, N-저급알킬옥살산 에스테르 아미딘과 같은 옥살산 아미딘, 디메틸에스테르와 같은 옥살산 디티오-저급 알킬 에스테르, 시아노오르밀 클로라이드 또는 시아노겐 클로라이드와 같은 일반식(XXVIIa)의 산의 작용성 유도체 ; 글리콜 산 및 그의 저급 알킬 에스테르 또는 상응하는 락타이드, 에틸 에스테르(예 : 에톡시- 또는 디에톡시- 또는 아세트산 에틸 에스테르)와 같은 모노- 또는 디-저급 알콕시아세트산 저급 알킬 에스테르 클로로아세트산 무수물 또는 클로로아세틸 클로라이드와 같은 할로아세트산 무수물, 타타르산 또는 2,3-디아세톡시석신산 무수물, 신나모일 클로라이드, 아세틸 클로라이드 및 글리신과 같은 일반식(XXVIIb) 의 산 및 그의 작용성 유도체를 특기할 수 있다. 일반식(XXVIIc)의 산의 작용성 유도체는 특히 그의 클로라이드이다.
일반식(X)의 화합물과 일반식(XXVIIa),(XXVIIb) 또는 (XXVIIc)의 산, 또는 그의 유도체와의 반응은 통상의 방법, 예를들면 산 무수물(예 : 포스포러스 펜톡사이드), 디시클로헥실 카보디이미드와 같은 수 - 결합제 또는 무기산(예 : 염산) 또는 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 또는 유기 질소 염기 (예 : 트리에틸아민 또는 피리딘)와 같은 산성 또는 염기성 축합제 존재하에 수행할 수 있다.산 클로라이드와 같은 산 무수물과 반응시킬 경우에는 유기 질소 염기를 축합체로 사용하는 것이 바람직하다. 카복실산과의 반응은 수-결합제의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 필요하면, 상기 공정은 불활성 용매중에서 상온에서 또는 냉각 또는 가열하면서(예 : 약 0℃ 내지 100℃ 범위) 밀폐 용기내에서 및/또는 질소와 같은 불활성 기체하에 수행한다.
상기와 유사한 방법으로, X8이 식 R8-CH=N-그룹인 일반식(XII)의 화합물은 일반식(X)의 화합물을 임의로 에스테르화된 또는 아미드화된 글리옥실산과 축합시켜 제조할 수 있다.
상기와 유사한 방법으로 X8이 식 -NH-XB(여기서 XB가 글리옥실로일이다)의 그룹인 일반식(XII)의 화합물은 브로모아세틸 화합물과 같은 상응하는 할로아세틸 화합물을 헥사메틸렌 테트라민과 같이 바람직하게는 수성알코올 중에서 가열하거나, 디메틸 설폭사이드 중에서 실버테트라 플루오로보레이트로 산화시켜 제조할 수 있다. 이와 유사한 방법으로 클로로아세틸 화합물을 디시클로헥실-18-크라운-6-에테르 존재하에 헥사메틸 포스포르산 트리아미드 중에서 칼륨 디크로메이트로 산화시킬 수도 있다. X8이 식-NH-XB(여기서 XB는 임의 치환된 벤질이미노 아세틸과 같은 이미노아세틸 그룹이다)의 그룹인 일반식(XII)의 화합물은 상응하는 글리실 화합물을 상응하는 카보닐화합물(예 : 벤즈알데히드)과 반응시키고, 바람직하게는 반응조건하에 N-벤질리덴글리실 화합물과 같은 생성된 중간체를 전위시켜 제조할 수 있다.
작용적으로 변형된 카복시 그룹으로 이미노에테르 그룹을 함유하는 작용적으로 변형된 옥살로 그룹은 상응하는 시아노카보닐 화합물을 출발물질로 저급알칸(디)올 또는 아미노-저급 알칸올과 같은 상응하는 알코올과 반응시켜 제조할 수 있다.
공정에 따라 수득할 수 있는 일반식(I)의 화합물은 공지된 방법으로 다른 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
유리 카복시 그룹 R6,R7및/또는 R8은 통상의 방법, 예를들면, 디아조-저급 알칸 또는 헥사클로로안티모네이트 또는 헥사플루오로포스페이트와 같은 트리-저급 알킬옥소늄, 트리-저급 알킬카복소늄 또는 디-저급 알킬카보늄염으로 처리하거나, 특히 상응하는 알코올을 예를들어 임의 치환된 저급 알칸올, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알칸올, N,N-저급 알킬렌아미노-저급 알칸올, N,N-(아자)-저급알킬렌아미노-저급 알칸올 ; N,N-(옥사)-저급 알킬렌아미노-저급 알칸올 또는 N,N-(티아)-저급 알킬렌아미노-저급 알칸올 ; 또는 그의 카복실산-, 인산-, 황산-, 또는 카본산-에스테르(예 : 상응하는 저급 알칸카복실산 에스테르, 트리-저급 알킬 포스파이트 또는 디-저급 알킬 설파이트)와 같은 반응성 유도체와 반응시켜 R6,R7및/또는 R8이 에스테르화된 카복시인 일반식(I)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 상응하는 알코올과의 반응은 양성자산(예 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 붕산, 벤젠설폰산 및/또는 톨루엔설폰산)과 같은 산촉매존재하에 불활성용매, 특히 사용된 알코올 과량중에서, 필요하면 수-결합제 존재하에 및/또는 공비증류와 같이 증류시켜 반응수를 제거하면서/하거나 승온에서 유리하게 수행할 수 있다. 상응하는 알코올의 반응성 유도체와의 반응은 통상의 방법으로 수행할 수 있는데, 카복실산, 인산, 아황산 또는 카르본산 에스테르를 출발물질로 사용할 경우에는 상기언급된 산촉매중의 하나와 같은 산촉매 존재하에 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 수행하거나 사용된 알코올 과량중에서 또는 상응하는 알코올 과량중에서, 필요하면 공비증류와 같이 반응수를 증류제거하면서 수행할 수 있다. 무기 또는 설폰산 에스테르를 출발물질로 사용할 경우, 에스테르화시킬 산을 나트륨 또는 칼륨염과 같은 염형태로 반응시키는 것이 유리하며, 필요하면 무기 염기 (예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘) 또는 3급 유기 질소염기 (예 : 트리에틸아민 또는 피리딘)와 같은 염기성 축합제 존재하에 및/ 또는 상기 언급된 3급 질소염기와 같은 불활성 염기 또는 디메틸 포름아미드와 같은 극성용매중에서 및/또는 승온에서 수행한다. 올레핀과의 반응은 예를들면 루이스산(예 : 보론트리플루오라이드, p-톨루엔설폰산과 같은 설폰산)과 같은 촉매, 수산화 나트륨 또는 수산와 칼륨과 같은 염기 촉매 존재하에, 유리하게는 에테르(예 : 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)와 같은 불활성 용매중에서 수행할 수 있다.
유리하이드록시 그룹 R6,R7및/또는 R8은 통상의 방법으로 아미드화된 카복시 그룹으로 전환시킬 수 있는데, 벤젠 톨루엔과 같이 공비증류시키거나 건조가열시켜 중간체로 생성된 암모늄 염을 탈수시키염서 암모니아 또는 1개 이상의 수소원자를 함유하는 아민과 반응시켜 아미드화된 카복시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
또한, 상기 기술된 카복시 그룹의 에스테르화된 또는 아미드화된 카복시 그룹으로서의 전환 공정은 R6,R7및/ 또는 R8이 카복시인 일반식(I)의 화합물을 통상의 방법, 예를들면, 포스포러스 트리클로라이드 또는 트리브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 포스포러스 또는 설퍼 할라이드에 의해 산 할라이드로 전환시키거나, 상응하는 알코올 또는 아민과 반응시켜 반응성의 에스테르, 즉, 페놀, 티오페놀, p-니트로페놀 또는 시아노메틸 알코올과의 에스테르와 같이 전자 친화성 구조를 함유하는 에스테르로 전환시키거나, 이미다졸 또는 3,5-디메틸 피라졸로부터 유도된 아미드와 같은 반응성 아미드로 전환시키고, 수득된 반응성 유도체를 통상의 방법, 예를들면 에스테르 교환반응, 아미드 교환반응에 대해 하기 기술된 바와 같이 반응시키거나 상응하는 알코올, 암모니아 또는 1개 이상의 수소원자를 함유하는 상응하는 아민과 반응시켜 다른 에스테르화된 카복시 그룹 또는 아미드화된 카복시 그룹으로 전환시켜 목적하는 그룹 R6, R7및/또는 R8을 형성시킴으로써 수행할 수 있다.
에스테르화된 카복시그룹 R6,R7및/또는 R8및 시아노 R6및/또는 R7은 가수분해시켜 유리카복시 그룹을 형성할 수 있으며, 시아노 R6및/또는 R7은 통상의 방법, 예를들면 강염기(수산화나트륨 또는 칼륨),무기산(염산,황산 또는 인산)과 같은 염기성 또는 산성 촉매 존재하에 가수분해시켜 카바모일 그룹을 형성할 수 있다. 또한 에스테르화된 카복시 R6,R7및/또는 R8은 예를들면, 암모니아 또는 1개 이상의 수소원자를 함유하는 상응하는 아민과 반응시켜 아미드화된 카복시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
에스테르화된 카복시그룹 R6,R7및/또는 R8은 통상의 방법, 예를들어, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 금속염, 상응하는 알코올의 나트륨 또는 칼륨염과 같은 금속염과 반응시키거나, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 강염기, 무기산(예 : 염산, 황산 또는 인산)과 같은 강산, 유기설폰산(예 : p-톨루엔설폰산) 또는 루이스산(예 : 보론 트리플루오라이드 에테레이트)과 같은 촉매 존재하에 알코올과 반응시켜 에스테르교환반응 시킴으로써 다른 에스테르화 카복시 그룹으로 전화시킬 수 있다.
아미드화 카복시그룹 R6,R7및/또는 R8은 통상의 방법, 예를들면, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물 또는 탄산염(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)과 같은 강염기 또는 무기산(예 : 염산, 황산 또는 인산)과 같은 강산 촉매 존재하의 가수분해에 의해 유리카복시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
공정에 따라 수득할 수 있는 화합물의 페닐환중 하나 또는 모두에 치환체를 도입시키고/시키거나 이미 존재하는 치환체를 다른 치환체로 전환시킬 수 있다. 예를들어, 염화 알루미늄과 같은 루이스산 존재하에 저급 알킬할라이드, 저급알켄 또는 저급 알카노산 할라이드 또는 무수물과 반응시켜 저급알킬기를 도입시킬 수 있다. 또한 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 라디칼을 예를 들면 Pd/c과 같은 수소화촉매 존재하의 수소로 처리하여 환원시켜 저급 알킬로 전환시킬 수 있다. 할로겐, 특히 요오드는 구리 존재하의 트리플루오로요도메탄과 반응시켜 트리플루오로메틸로 전환시킬 수 있다.
전술한 바와 같이 선택된 출발물질 및 방법에 따라 본 발명의 화합물(I)은 비대칭 탄소원자 수에 따라 가능한 이성체중 한가지 형태로 존재하거나, 그의 혼합물 형태로 존재할 수 있으며, 대장체와 같은 순수한 광학이성체 형태 또는 라세미체, 부분입성체이성체 혼합물 또는 라세미체 혼합물과 같은 이성체 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
생성된 부분입체 이성체 혼합물 및 라세미체 혼합물은 이성체 간의 물리화학적 차이를 기준으로 크로마토그라피 및/또는 분별결정과 같은 공지된 방법에 따라 순수한 이성체 부분입체이성체 또는 라세미체로 분리할 수 있다.
생성된 라세미체 또한 공지된 방법, 예를들면 용해도차이를 기준으로 미생물에 의해 광학적 활성용매로부터 재결정화시키거나, 산성인 최종 생성물을 라세미체 산과 염을 형성하는 광학적 활성염기와 반응시킨후 생성된 염을 부분입체이성체로 분리시키고 적절한 시약을 작용시켜 대장체를 회수함으로써 광학적 대장체로 단리시킬 수 있다.
생성된 일반식(I)의 유리화합물, 예를들어 R6및/또는 R7이 카복시이고/이거나 R8이 카복시 또는 5-테트라졸릴인 일반식(I)의 유리화합물은 공지된 방법, 예를들면 통상 용매 또는 희석제의 존재하에 염기 또는 적절한 카복실산 염으로 처리하여 염으로 전환시킬수 있다.
생성된 염은 공지된 방법에 따라 유리화합물로 전환시키거나, R8이 산부가염을 형성할 수 있는 생성된 유리화합물은 공지된 방법, 예를들면, 무기산 또는 상기 언급된 염을 형성할 수 있는 산과 같은 산성시약으로 처리하여 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물(I) 및 그의 염은 그의 수화물 형태로 수득하거나 결정화에 사용된 용매를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리형태와 그의 염간에는 밀접한 관계가 있기 때문에, 진술한 바와 후술되는 바에서 유리화합물(I) 및 그의 염은 적절하게는 그 의미와 목적에 따라 임의로 상응하는 그의 염 및 유리화합물(I)로 각각 이해하여야 한다.
또한 본 발명은 출발물질로 사용되는 화합물이 공정 중 어느 단계에서 중간체로 수득되고 잔여 단계를 수행하거나 출발물질이 염 및/또는 라세미체 또는 대장체 형태로 사용되거나, 특히 반응조건하에서 출발물질이 생성되는 공정에도 관련된다.
본 발명은 출발물질, 본 발명 공정에서 생성되는 중간체 및 그의 전구물질의 제조방법에도 관련된다.
출발물질 및 반응조건은, 특히 바람직한 것으로 상기 기술된 화합물(I)이 수득되도록 선택하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 일반식(I) 화합물중 하나 또는 활성성분으로서 그의 약제학적으로 무독한 염을 함유하는 약제학적 제제의 제조방법에도 관련된다. 이들 약제학적 제제는 온혈동물에 국소적으로 적용하거나 경구 또는 직장 투여와 같이 내복하거나, 또는 비경구투여 또는 흡입시킬 수 있으며, 본 발명의 약제학적 제제는 약물학적 활성 성분만을 함유하거나 약제학적으로 무독한 담체 또한 함유한다. 활성성분의 용량은 온혈동물의 종, 나이, 개인적인 조건 및 투여방법에 따라 정한다.
이들 약제학적 제제는 예를들면, 약 10내지 95%, 바람직하게는 약 20 내지 90%의 활성성분을 함유한다. 이들 약제학적 제제는 예를들면, 에어로졸 또는 스프레이 형태이거나 당의정, 정제, 캅셀, 좌제 또는 앰푸울 형태이다.
이들 약제학적 제제는 공지된 방법. 예를들면 통상의 혼합, 과립화, 당화, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조한다. 경구투여용 약제학적 제제는 본 발명의 활성 성분을 고형 담체와 혼합하고 임의로 반응 혼합물을 과립화한 후 혼합물 또는 과립에 필요하면 적절한 보조제를 가하여 정제 또는 당의핵정을 생성함으로써 제조할 수 있다.
적절한 담체는 당(예 : 락토즈, 시카로조, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로즈 제제 및/또는 인산 칼슘(예 : 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 바이포스페이트)과 같은 충진제, 전분호(예 : 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자전분호), 젤라킨, 트라가칸타, 메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐 필로리돈과 같은 결합제 및/ 또는 원한다면, 상기 언급된 전분, 카복시메틸전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 그의 염(예 : 알긴산나트륨)과 같은 붕해제이다. 보조제는 실리칼, 탈크, 스테아린산 또는 그의 염(예 : 스테아린산 마그네슘 또는 스테아린산 칼슘) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동조절제 및 활제이다. 당의핵정은 임의로 위산에 저항성인 적절한 제피제를 사용하여 제조하는데, 이와 같은 제피제로는 위산에 저항성인 제피정 제조용 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 산화티타늄을 함유할 수 있는 당농축액 또는 적절한 유기용매 또는 용매 혼합물중의 락카 용액 또는 아세틸 셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로즈 제제 용액을 들 수 있다. 착색제 또는 색소를 확인목적 또는 활성성분의 용량을 표시하기 위해 정제 또는 당의정에 첨가할 수 있다.
그 외의 경구투여용 약제학적 제제는 젤라틴으로 구성된 건식 충진캅셀, 젤라틴 및 글리세린 또는 소르비톨과 같은 가소제로 구성된 캅셀이다. 건식 충진캅셀을 과립 형태의 활성성분, 예를들면 락토즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합체 및/또는 탈크 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제 및 임의로 안정제와의 혼합물을 함유할 수 있다. 연질캅셀에 있어서, 활성성분은 지방유, 파라핀유 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에 용해시키거나 현탁시키는 것이 바람직하며 안정제를 가할 수도 있다.
직장투여용 약제학적 제제로는 활성성분과 좌제 기제의 배합물로 이루어진 좌제를 예로 들 수 있다. 적절한 좌제 기제의 예로는 천연 또는 합성 트리클리세라이드, 파라핀계 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜 및 고급알칸올을 들수 있다. 또한 본 발명의 활성성분과 염기와의 배합물을 함유하는 젤라틴 직장 캅셀을 사용할 수 있으며 이때 염기 물질의 예로는 액상 트리글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 및 파라핀계 탄화수소를 들 수 있다.
비경구투여용으로 특히 적절한 제형은 수용성형태(예 : 수용성염)의 활성성분 수용액 ; 지방유(예 : 참기름), 합성 지방산에스테르(예 : 에틸올리에이트 또는 트리글리세라이드)와 같은 적절한 친유성 용매 또는 담체를 사용할 수 있는 상응하는 오일성주사 현탁액과 같은 활성 성분의 현탁액 또는 나트륨 카복시 메틸셀룰로즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란과 같은 점증제 및 임의로 안정제를 함유하는 주사용 수성 현탁액이다.
호흡기 치료를 위한 비강 또는 구강 투여용 흡입제제의 예로는 약물학적 활성 성분을 분말형태 또는 용액 또는 현탁액의 적제형태로 분산시킬수 있는 에어로졸 또는 분무제를 들수 있다. 분말을 분산시킬 수 있는 제제예는 일반적으로 활성성분외에 비점이 실온 이하인 액상추진제 및 원한다면 이온성 또는 음이온성 계면활성제 및/또는 희석제를 함유한다. 약물학적 활성성분이 용액 형태로 함유된 제제는 활성 성분외에 적절한 추진제 및 필요하면, 추가의 용매 및/또는 안정제를 함유한다. 추진제 가스대신 적절한 압축 및 배출장치에 의해 필요한 대로 생성될 수 있는 압축 공기를 사용할 수 있다.
국소투여용 약제학적 제제의 예로는 적용 부위별로 하기를 들 수 있다 :
피부 : 액체 또는 반고체 수중유 또는 유증수 유탁액을 함유하는 로션 및 크림, 바람직하게는 보존제를 함유하는 연고제
눈 : 활성화합물의 수용액 또는 오일성 용액을 함유하는 안과용 점적제, 바람직하게는 멸균상태로 제조된 안과용 연고제
코 : 파우더, 에어로졸 및 스프레이(호흡기 치료용 제제로 상기 기술된 것과 유사), 비강을 통해 신속히 흡입함으로써 투여되는 거친 분말, 활성 화합물의 수용액 또는 오일성 용액을 함유하는 적제
입 : 당 및 아리비아 고무 또는 트라가칸타 및 향미제가 첨가될 수 있는 조성물 중의 활성 화합물을 함유하는 로젠지, 젤라틴 및 글리세린 또는 당 및 아리비아 코무로 이루어진 조성물과 같은 불화성 조성물 중의 활성화합물을 함유하는 향정
또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 액제학적 제제형태의 알러지 억제제 또는 소염제로서의 용도에도 관련된다. 체중 약 70kg인 온혈동물에 대한 1일 투과용량은 약 200 내지 1200mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 하기 실시예에서 표시된 온도는 섭씨온도를 나타낸다.
[실시예 1]
메틸렌 클로라이드 8ml중의 클로로-옥살산 메틸 에스테르 1.9ml(21밀리몰) 용액을 0℃로 냉각된, 메틸렌 클로라이드 60ml중 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필녹시)-프로폭시]-6-메틸 아닐린 7.5g(21밀리몰) 및 트리에틸아민 3.0g(21밀리몰) 용액에 약 5분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 90분동안 교반하고 얼음- 물에 따른 다음 유기상을 분리해낸다. 메틸렌 클로라이드상을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 감압하에 농축한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 결정화시켜 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸페닐}-옥삼산 메틸 에스테르(융점 : 125 내지 127℃)를 수득한다.
유사한 방법으로, 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-아닐린을 출발물질로 사용하여 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산 메틸 에스테르(융점 : 124 내지 125℃)를 수득한다.
출발 물질은, 예를들어, 다음과 같이 제조할 수 있다. 소량의 요오드화 칼륨 및 9.5g(30밀리몰)의 4-(3-브로모프로폭시)-2-히드록시-3-프로필-아세토페논을 에틸 메틸 케톤 100ml중의 4-메틸-3-니트로페놀 5.1g(33밀리몰) 및 하소된 탄산 칼륨 4.6g(33밀리몰) 현탁액에 가하고, 전체를 환류하에 14시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 따른 다음 , 에테르로 3회 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 합한 다음, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축건조시킨다. 잔사를 결정화시켜 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸니트로벤젠(융점 : 90 내지 91℃)을 수득한다.
유사한 방법으로, m-니트로페놀은 출발물질로 사용하여 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-니트로벤젠(융점 : 71 내지 72℃)을 수득한다.
1.0g의 라니 닉켈을 테트라히드로푸란 90ml중의 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸니트로벤젠 9.1g(23.5밀리몰) 용액에 가하고, 실온에서 수소 첨가시킨다. 촉매를 여과해내고 테트라히드로푸란으로 세척한다. 여액을 감압하에 증발시켜 농축 건조시킨다. 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸아닐린(Rf=0.12, 실리카겔/메틸렌 클로라이드)을 수득한다.
유사한 방법으로, 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-니트로벤젠을 출발 물질로 사용하여 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-아닐린(융점 : 76 내지 77℃, 에테르/석유 에테르)을 수득한다.
[실시예 2]
20ml의 1N 수산화나트륨 용액을 메탄올 60ml 및 물 20ml중의 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸페닐}-옥삼산 메틸 에스테르 8.60g(19.4밀리몰) 현탁액에 가하고, 전체를 환류하에 10분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 생성된 생성물을 여과해낸다. N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸페닐}-옥삼산의 나트륨염(융점 : 200 내지 203℃)을 수득한다.
유사한 방법으로, N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산의 나트륨염(융점 : 200 내지 203℃)을 제조할 수 있다.
[실시예 3]
메틸렌 클로라이드 10ml중의 클로로-옥살산 메틸 에스테르 3.2ml 용액을 0℃로 냉각된, 메틸렌 클로라이드 140ml중의 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸아닐린 및 트리에틸아민 4.9ml 용액에 약 5분에 걸쳐 적가하고, 전체를 실온에서 추가로 90분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음-물에 따르고 유기상을 분리하여 물로 세척한 다음, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트/에테르/석유 에테르로부터 결정화시켜 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-옥삼산 메틸 에스테르(융점 : 92 내지 93℃)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조할수 있다 : N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-메틸페닐}-옥삼산 메틸 에스테르(융점 : 108 내지 110℃, 에틸 아세테이트/석유 에테르) ; N-{3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-펜틸옥시]-페닐}옥삼산 메틸 에스테르 (융점 : 108 내지 109℃ 메틸렌 클로라이드/에테르) ; N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-트리플루오로메틸페닐}메틸 에스테르 (융점 : 109 내지 110℃-옥삼산 에테르/석유 에테르) ; N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2,4,6-트리클로로페닐}-옥삼산 메틸 에스테르(오일, Rf=0.17, 실리카겔/메틸렌 클로라이드) ; 및 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4,6-디메틸페닐}-옥삼산 메틸에스테르(융점 : 111 내지 112℃, 에틸 아세테이트/석유 에테르).
출발 물질은, 예를들어, 다음과 같이 제조할 수 있다 : 소량의 요오드화칼륨과 14.7g(46.6밀리몰)의 4-(3-브로모프로폭시)-2-히드록시-3-n-프로필아세토페논을 에틸 메틸 케톤 100ml중의 2-브로모-4-메틸-5-니트로페놀 9.8g(42밀리몰) 및 하소된 탄산칼륨 6.4g(46.6밀리몰) 현탁액에 가하고, 전체를 환류하에 7시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 따른 다음 에테르로 3회 추출한다. 유기상을물로 세척하고 합한 다음 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 결정화시켜 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-4-브로모-6-메틸니트로벤젠(융점 : 100 내지 101℃ 에테르)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다 : 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-메틸니트로벤젠(융점 : 79 내지 80℃, 에테르) ; 3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-펜틸옥시]-니트로벤젠(융점 : 52 내지 54℃) ; 3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-트리플루오로메틸니트로벤젠(융점 : 112 내지 113℃, 에탄올) ; 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]2,4,6-트리클로로니트로벤젠(융점 : 91 내지 92℃, 에테르/석유 에테르) ; 및 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4,6-디메틸니트로벤젠(융점 : 89 내지 91℃, 에테르/석유 에테르).
3.0g의 라니 닉켈을 테트라히드로푸란 160ml중의 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸니트로벤젠 15.9g(34.1밀리몰)용액에 가하고, 실온에서 수소 첨가한다. 촉매를 여과해내고 테트라히드로푸란으로 세척한다. 여액을 감압하에 증발시켜 농축 건조한다. 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸아닐린(융점 : 108 내지 109℃)을 수득한다(에테르/석유).
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다 : 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-메틸아닐린(융점 : 99 내지 100℃, 에테르/석유에테르) ; 3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-펜틸옥시]-아닐린(오일, R1=0.44, 실리카겔 ; 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트=10:1) ; 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-트리플루오로메틸아닐린(융점 : 107 내지 108℃, 메탄올) ; 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2,4,5-트리클로로아닐린 (융점 : 57 내지 58℃) ; 및 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4,6-디메틸아닐린(융점 : 72 내지 73℃, 에테르/ 석유에테르)
[실시예 4]
메탄올 120ml 및 N 수산화 나트륨 용액 30.4ml중의 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐-옥삼산 메틸 에스테르 15.1g (29밀리몰) 현탁액을 환류하에 90분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 아세톤과 수산화 나트륨 희석 용액에 용해시킨 다음 희석 염산으로 산성화시킨다. 생성된 생성물을 여과해내고 아세톤/물로 세척한 후 이소프로판올로부터 재결정화시킨다. : N-{3-[3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-옥삼산(융점 : 191내지 192℃)을 수득한다. 이러한 생성물 10.9g(21.5밀리몰)을 환류하에 450ml의 이소프로판올에 용해시키고 이소프로판올 30ml중의 트리에탄올아민 3.20g (21.5밀리몰)용액을 여기에 가한다. 용액을 농축시키고 감압하에 약1/3로 농축시킨다. 에테르를 첨가한후 결정화가 시작된다. 생성된 생성물을 여과해내고 에테르로 세척한다. N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-옥삼산의 트리에탄올 암모늄염(융점 : 85 내지 86℃)을 수득한다.
유사한 방법으로, N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-메틸페닐}-옥삼산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 : 146 내지 148℃, 톨루엔) 및 그의 트리에탄올 암모늄염(융점 : 114 내지 115℃)을 수득한다.
유사한 방법으로, n-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-메틸페닐}-옥삼산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-메틸페닐}-옥삼산(융점 : 146 내지 148℃. 톨루엔) 및 그의 트리에탄올 암모늄염(융점 : 146 내지 115℃)을 수득한다.
또한, N-{3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-펜틸옥시]-페닐}-옥삼산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 N-{3-[5-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-펜틸옥시]-페닐}-옥삼산(융점 : 117 내지 118℃,톨루엔) 및 그의 트리에탄올 암모늄염을 수득한다.
메틸 에스테르를 출발물질로 사용하여 : 173 내지 174℃) 및 그의 트리에탄올 암모늄염(융점 : 94 내지 95℃)을 수득한다.
메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 : 151 내지 152℃ 에테르/석유 에테르) 및 그의 트리에탄올 암모늄염을 수득한다.
에스테르를 출발 물질로 사용하여 : 197 내지 198℃, 에틸 아세테이트/석유 에테르) 및 그의 트리에탄올 암모늄염을 수득한다.
[실시예 5]
광물유중의 55% 수소화 나트륨 현택액 2.25g(50밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 100ml중의 2-메톡시-4-니트로페놀 8.45g(50밀리몰) 용액에 가한다. 40℃로 가열한 다음, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 30ml중의 4-(3-브로모프로폭시)-2-히드록시-3-n-프로필아세토페논 15.7g(50밀리몰) 용액을 약 10분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 6시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 물로희석한 다음 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 합한 후 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축 건조한다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 용출제로서는 메틸렌클로라이드를 사용한다. 박층 크로마토그래피로 확인한 순수한 분획을 결정화시켜 4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-3-메톡시니트로벤젠(융점 : 109 내지 111℃)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다. : 4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-메틸니트로벤젠(융점 : 76 내지 77℃) ; 2-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-니트로벤젠(융점 : 103 내지 104℃, 에테르) ; 및 4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-니트로벤젠(융점 : 98 내지 99℃, 에틸 아세테이트/에테르/석유 에테르).
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여, 테트라히드로푸란중에서 수소와 라니 닉켈을 사용하여 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시킨다. 상기한 니트로 화합물로부터 다음과 같은 화합물을 수득한다. ; 4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-3-메톡시아닐린(융점 : 68 내지 69℃, 에테르/석유 에테르) ; 4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-메틸아닐린(융점 : 81 내지 82℃, 에테르/석유 에테르) ; 4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-아닐린(오일) ; 및 4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-아닐린(융점 : 76 내지 77℃, 에틸 아세테이트/석유 에테르).
아닐린 화합물을 메틸렌 클로라이드중에서 클로로-옥살산 메틸 에스테르 및 트리에틸아민과 반응시켜 옥삼산 에스테르를 생성하는 반응은 실시예 1에 기술한 바와 같이 수행한다. 다음의 화합물들을 상기 아닐린 화합물로부터 수득한다 : N-{4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-3-메톡시페닐}옥삼산 메틸 에스테르(융점 : 135 내지 136℃, 메틸렌 클로라이드/에테르) ; N-{4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-메틸페닐}-옥삼산 메틸 에스테르(융점 : 116 내지 117℃, 에테르/석유 에테르) ; N-{2-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산 메틸 에스테르 (융점 : 110 내지 111℃, 에틸 아세테이트/에테르) ; 및 N-{4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산 메틸 에스테르(융점 : 135 내지 136℃, 에틸 아세테이트/에테르/석유에테르).
[실시예 6]
1N 수산화 나트륨 용액 18ml 메탄올 100ml중의 N-{4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-3-메톡시페닐}-옥삼산 메틸 에스테르 7.95g(17.3밀리몰) 용액에 가하고 환류하에 1시간동안 가열한다. 고온의 용액을 200ml의 0.1N 염산에 따른다. 생성된 생성물을 여과해내고 물로 세척한다음 건조함중 오산화인상에서 건조시킨다. 생성된 N-{4-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필 페녹시)-프로폭시]-3-메톡시페닐}-옥삼산(융점 : 156 내지 157℃)을 고온을 유지시키며 100ml의 메탄올에 용해시키고, 여기에 메탄올 10ml중의 1당량의 트리에탄올아민을 가한다. 400ml의 에테르를 첨가한 후 결정화가 시작된다. N-{4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-3-메톡시페닐}-옥삼산의 트리에탄올 암모늄염(융점 : 125 내지 127℃)을 수득한다.
유사한 방법으로, N-{4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-메틸페닐}-옥삼산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 N-{4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-메틸페닐-옥삼산(융점 : 164 내지 165℃, 에틸 아세테이트/석유 에테르) 및 그의 트리에탄올 암모늄염(융점 : 103 내지 104℃)을 수득한다.
N-{2-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산 메틸 에스테르를 출발물질로 사용하여 N-{2-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산(융점 : 164 내지 165℃, 에틸 아세테이트/석유에테르) 및 그의 트리에탄올 암모늄염을 수득한다.
N-{4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산 메틸에스테르를 출발 물질로 사용하여 N-{4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산(융점 : 145 내지 146℃, 아세톤/에테르/석유 에테르) 및 그의 트리에탄올 암모늄염(융점 : 111 내지 112℃)을 수득한다.
[실시예 7]
트리플루오로아세트산 150ml 및 아니솔 15ml중의 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-1-(4-메톡시벤질-1H-5-카복스아미드 5.6g(8.58밀리몰) 용액을 환류하에 30분동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 약 200ml의 에테르 및 300ml의 석유 에테르를 가한 다음 결정을 여과해낸다. 생성된 : N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-1H-테트라졸-5-카복스아미드 236 내지 238℃)를 150ml의 테트라히드로푸란에 용해 시키고, 여기에 테트라히드로푸란 20ml중의 1당량의 트리에탄올아민을 가한다. 에테르를 가한후 결정화가 시작된다. N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-1H-테트라졸-5-카복스아미드의 트리에탄올암모늄염 (융점 : 63 내지 65℃)을 수득한다.
유사한 방법으로, N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-카복스아미드롤 출발물질로 사용하여 (융점 : 176 내지 178℃, 에틸 아세테이트/석유 에테르) 및 그의 트리에탄올아민염(융점 : 118내지 119℃ , 아세톤/에테르)을 수득한다.
출발 물질은, 예를들어, 다음과 같은 방법으로 제조한다.
0 내지 5℃에서 1.84ml (21.5밀리몰)의 옥살린 클로라이드를 벤젠 110ml 및 피리딘 1.0ml중의 칼륨{1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸}-5-카복실레이트 5.8g(21.5밀리몰) 현탁액에 가하고 전체를 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 벤젠에 용해시킨 다음 전체를 다시 감압하에 증발하여 농축시킨다. 잔사를 80ml의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 0 내지 5℃에서, 생성된 용액을 메틸렌 틀로라이드 40ml 중의 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸아닐린(실시예 3) 7.5g(17.2밀리몰) 및 피리딘 1.72ml(21.5밀리몰) 용액에 약 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물로 3회세척한다. 유기상을 합하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 농축한다. 잔사를 메틸렌클로라이드/에테르로부터 결정화 시켜 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-카복스아미드(융점 : 146 내지 147℃)를 수득한다.
유사한 방법으로, 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-아닐린(실시예3) 및 1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-카복실산의 칼륨염을 출발 물질로 사용하여 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-카복스아미드(융점 : 141 내지 142℃, 에테르/ 석유 에테르)를 수득한다.
[실시예 8]
메틸렌 클로라이드 30ml중의 클로로-옥살산 에틸 에스테르 12.3ml 용액을 약 5분에 걸쳐 0℃로 냉각된, 메틸렌 클로라이드 400ml중의 3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸아닐린 43.6g (100밀리몰) 및 트리에틸아민 15.3ml 용액에 약 5분에 걸쳐 적가하고, 전체를 실온에서 90분 동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 빙-수에 따르고 유기상을 분리해낸 다음 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트/에테르/석유 에테르로부터 결정화시켜 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-옥삼산 에틸 에스테르(융점 : 100 내지 102℃)를 수득한다.
[실시예 9]
448mg(7.5밀리몰)의 수산화 칼륨을 400ml의 에탄올중 4.0g (7.46밀리몰)의 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-옥삼산 에틸 에스테르의 현탁액에 가하고 4시간 환류가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 형성된 생성물을 여과시킨다. 융점이 117 내지 119℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-옥삼산의 칼륨염이 수득된다.
유사한 방법으로 융점이 215℃(분해)인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-옥삼산의 나트염을 제조할 수도있다.
[실시예 10]
4.06g(8밀리몰)의 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-옥삼산을 40ml의 아세톤에 용해시키고 여기에 5ml 아세톤중의 840mg(8밀리몰)의 디에탄올아민 용액을 가한다. 에테르를 가한후에 결정화가 개시된다. 형성된 생성물을 여과시키고 에테르로 세척한다. 융점이 101 내지 103℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-옥삼산의 디에탄올 암모늄염을 수득한다.
유사한 방법으로 융점이 88 내지 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-브로모-6-메틸페닐}-옥삼산의 90℃인 트리스 (하이드록시메틸페닐)메틸암모늄염을 제조할 수도 있다.
[실시예 11]
150ml 트리플루오로아세트산 및 15ml 아니솔중의 7.05g(12.06밀리몰)의 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하디드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-시아노페닐}-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-카복스아미드의 용액을 30분간 환류가열시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 약 200ml의 에테르 및 300ml의 석유 에테르를 가하고 결정을 여과시킨다. 수득되는 융점이 206 내지 208℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-시아노페닐}-1H-테트라졸-5-카복스아미드를 50ml의 아세톤에 가열시키면서 용해시키고, 여기에 30ml의 아세톤중 소정량의 트리에탄올아민을 가한다. 에테르를 가한 후에 결정화가 개시된다. 융점이 81℃(분해)인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)프로폭시]-2-시아노페닐}-1H-테트라졸-5-카복스아미드의 트리에탄올 암모늄염을 수득한다.
상기 출발 물질은 예를들어 다음과 같이 제조할 수 있다 : 스페듈라 팀의 요오드화 칼륨 및 31.5g(100밀리몰)의 4-(3-브로모프로폭시)-2-하이드록시-3-프로필-아세토페논을, 100ml 에틸 메틸 케톤중의 13.1g(80밀리몰)의 2-시아노-3-니트로페놀 및 13.8g(100밀리몰)의 하소 탄산 칼륨의 현탁액에 가하여 전체 혼합물을 환류하에 20시간 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시킨다. 유기상을 물로 세척하고 혼합하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축 건고시킨다. 잔사를 에테르/헥산으로부터 재결정시켜 융점이 86 내지 88인 2-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로폭시]-6-니트로벤조니트릴을 수득한다.
2.5g의 10% 탄소상 팔라듐을 500ml 에탄올중 10g(25.1밀리몰)의 2-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로폭시]-6-니트로벤조니트릴 및 10g의 사이클로헥산의 용액에 가하여 30분간 환류 가열시킨다. 실온에서 냉각시킨 후에 혼합물을 여과하고 용매를 유리시킨다. 에테르를 잔사에 가하고 분리된 결정을 여과시킨다. 융점이 120내지 122℃인 2-아미노-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-벤조니트릴을 수득한다.
0 내지 5℃에서, 1.84ml(21.5밀리몰)의 옥살일 클로라이드를 110ml 벤젠 및 1.0ml 피리딘중 5.8g(21.5밀리몰)의 칼륨 {1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸}-5-카복실레이트의 현탁액에 가하여 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 벤젠에 용해시키고 재차 감압하에 증발 농축시킨다. 잔사를 80ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 이를 0내지 5℃에서 40ml의 메틸렌 클로라이드중 6.3g(17.2밀리몰)의 2-아미노-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-벤조니트릴 및 1.72ml(21.5밀리몰)의 피리딘의 용액에 약 10분간 적가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 3시간 교반시킨다. 반응혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 3회 세척한다. 유기상을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 융점이 137 내지 139℃인 N-{3[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-시아노페닐}-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-카복스아미드를 수득한다.
[실시예 12]
약 5분 동안, 8ml 메틸렌 클로라이드중 1.9ml(21밀리몰)의 클로로-옥살산 메틸 에스테르 용액을 0℃로 냉각시킨, 100ml 메틸렌 클로라이드중 7.0g(17.8밀리몰)의 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-클로로아닐린 및 22.2g(21.4밀리몰)의 트리에틸아민 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 더 교반시키고 빙수에 붓고 유기상을 분리시킨다. 메틸렌 클로라이드상을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌클로라이드/에테르로부터 결정화시켜 융점이 101 내지 102℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-클로로-페닐-옥삼산 메틸 에스테르를 수득한다.
유사한 방법으로,3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-메틸아닐린으로부터 출발하여 융점이 92 내지 93℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-메틸-페닐}-옥삼산 메틸 에스테르가 수득되고 ,3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-브로모아닐린으로부터 출발하여 융점이 100내지 101℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-브로모-페닐}-옥삼산 메틸 에스테르가 수득된다.
상기 출발 물질은 예를들어 다음과 같이 수득된다 : 스패듈라 팀의 요오드화 칼륨 및 30g(95밀리몰)의 4-(3-브로모프로폭시)-2-하이드록시-3-프로필-아세토페논을 50ml 에틸 메틸 케톤중 9.7g(51밀리몰)의 2-메틸-4-클로로-5-니트로페놀 및 10g(72밀리몰)의 하소 탄산 칼륨의 현탁액에 가하고, 전체 혼합물을 환류하에 4시간 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 합하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축 건고 시킨다. 잔사를 메틸렌클로라이드/헥산으로부터 재결정시켜, 융점이 113 내지 115℃인 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-클로로니트로벤젠을 수득한다.
유사한 방법으로, 2-클로로-4-메틸-5-니트로페놀로부터 출발하여 융점이 96 내지 98℃인 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-메틸니트로벤젠이 수득되고, 2-메틸-4-브로모-5-니트로페놀로부터 출발하여 융점이 111내지 113℃인 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-브로모니트로벤젠이 수득된다.
4.0g의 라니 니켈을 200ml 테트라하이드로푸란중 19g(45밀리몰)의 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-클로로니트로벤젠 용액에 가하여 전체 혼합물을 실온에서 가수소화 시킨다. 결정을 여과하고 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 여액을 감압하에 증발시켜 농축건고시키고 잔사를 에테르/헥산으로부터 재결정시킨다. 융점이 81℃인 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-클로로아닐린을 수득한다.
유사한 방법으로, 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-메틸니트로벤젠으로부터 출발하여 융점이 119℃인 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-메틸-아닐린이 수득되고, 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-브로모니트로벤젠으로부터 출발하여 융점이 97 내지 99℃인 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-브로모아닐린이 수득된다.
[실시예 13]
200ml 메탄올 및 14.1ml N 수산화 나트륨 용액중 6.1g(12.8밀리몰)의 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-클로로페닐}-옥삼산 메틸 에스테르의 현탁액을 90분 환류가열시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 뜨거운 물에 용해시키고 냉각시킨후 묽은 염산으로 산성화시킨다. 형성된 생성물을 여과시키고 물로 세척하고 아세톤으로부터 재결정시킨다. 융점이 183 내지 184℃(분해)인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-클로로페닐}-옥삼산이 수득된다. 산을 350ml의 아세톤에 용해시키고 여기에 1당량의 트리에탄올아민을 가한다. 용액을 감압하에 약 1/3로 농축시키고 여기에 에테르를 가한다. 형성된 생성물을 여과시키고 에테르로 세척한다. 융점이 70℃(분해)인 트리에탄올 암모늄염을 수득한다.
유사한 방법으로, 메틸 에스테르오부터 출발하여 융점이 188 내지 189℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필 페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-메틸페닐}-옥삼산 및 융점이 86 내지 88℃인 이의 트리에탄올 암모늄염이 수득된다.
[실시예 14]
150ml의 플루오로아세트산 및 15ml의 아니솔중 7.2g(11.9밀리몰)의 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-클로로페닐}-1-(4-메톡시켄질)-1H-테트라졸-5-카복스아미드의 용액을 30분간 환류가열시킨다. 반응혼합물을 감압하에 농축시키고 약 200ml의 에테르 및 300ml의 석유 에테르를 가하여 결정을 여과시킨다. 수득되는 융점이 213 내지 215℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-클로로페닐}-1H-테트라졸-5-카복스아미드를 70ml의 아세톤에 가열시키고 용해시키고 여기에 1당량의 트리에탄올아민을 가한다. 에테르를 가한 후에 결정화가 개시된다. 융점이 107 내지 109℃인 트리에탄올 암모늄염을 수득한다.
유사한 방법으로, N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-메틸페닐}-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-카복스아미드로부터 출발하여 융점이 234 내지 235℃(분해)인 N-(3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)프로폭시]-4-클로로-6-6-메틸페닐}-1H-테트라졸-5-카복스아미드 및 융점이 108 내지 110℃ 이의 트리에탄올 암모늄염이 수득되고, N-{3-(4-아세틸-3-하이드록시-2n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-브로모페닐}-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-카복스아미드로부터 출발하여 융점이 212 내지 214℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-브로모페닐}-1H-테트라졸-5-카복스아미드 및 융점이 129 내지 130℃인 이의 트리에탄올 암모늄염이 수득된다.
상기 출발 물질은 예를들어 다음과 같이 수득 된다. : 0 내지 5 ℃에서, 2.03ml (23.2밀리몰)의 옥살인 클로라이드를 70ml의 벤젠 및 1.0ml의 피리딘중 6.3g(23.2밀리몰)의 칼륨{1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸}-5-카복실레이트의 현탁액에 가하고 전체 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 벤젠에 용해시키고 재차 감압하에 증발 농축시킨다. 잔사를 80ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 이를 0 내지 5℃에서 40ml의 메틸렌 클로라이드중 7.5g(17.2밀리몰)의 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-클로로아닐린 (실시예 12) 및 1.87ml(23.2밀리몰)의 피리딘의 용액에 약 10분간 적가한다. 이어서 혼합물을 실올에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 3회 세척한다. 유기상을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발 농출시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 재결정시켜 융점이 132℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-클로로 페닐}-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-카복스아미드를 수득한다.
유사한 방법으로, 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-메틸-아닐린(실시예 12)으로부터 출발하여 융점이 137 내지 139℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-메틸페닐}-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-카복스아미드가 수득되고, 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-브로모아닐린(실시예 12)으로부터 출발하여 융점이 122 내지 123°인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-메틸-6-브로모페닐}-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-카복스아미드가 수득된다.
[실시예 15]
실시예 8 및 9에 기술한 것과 유사한 방법으로, 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-시아노 아닐린으로부터 출발하여, 이를 클로로-옥살산 에틸 에스테르와 반응시켜 융점이 158 내지 159℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-2-시아노페닐}-옥살산 에틸 에스테르를 수득하고, 이 화합물을 가수분해시켜 융점이 79 내지 81℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-2-시아노페닐}-옥삼산을 트리에탄올 암모늄염의 형테로 수득하였다.
[실시예 16]
5분동안 3.0g의 삼브롬화 붕소를, -78℃로 냉각시킨, 20ml의 메틸렌 클로라이드중 2.2g의 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]페닐}-옥삼산 에틸 에스테르의 용액에 적가한다. 이어서 전체 혼합물을 실온에서 6시간 교반시킨다. 냉각시키면서 5ml의 물을 가하고 유기상을 분리시키고 감압하에 증발 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 재결정시켜 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산 에틸 에스테르가 수득되고, 이를 가수분해시켜 융점이 159내지 160인 유리산을 형성시킬 수 있다.
상기 출발물질은 예를들어 다음과 같이 제조할 수 있다 : 5530mg의 수소화나트륨을 75ml의 디메틸 포름아미드중 7.46g의 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-니트로벤젠 용액에 가하고 반응 혼합물을 40℃로 가열한다. 15분간 5.7g의 메틸 요오다이드를 적가한다. 이어서 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 더 유지시킨다. 냉각시킨후 혼합물을 묽은 염산에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하고 에테르/헥산으로부터 재결정시켜, 융점이 52내지 57인 3-[3-(4-아세틸-3-메톡시-2-n-프로필-페녹시)프로폭시]-니트로벤젠을 수득한다.
2.0g의 라니 니켈을 100ml의 테트라하이드로푸란중 10g의 3-[3-(4-아세틸-3-메톡시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-니트로벤젠 용액에 가하고 전체 혼합물을 실온에서 수소화 시킨다. 촉매를 여과하고 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 여액을 감압하에 증발농축시켜 3-[3-(4-아세틸-3-메톡시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-아닐린을 무색 오일의 형태로 수득한다.
10분동안 10ml의 메틸렌 클로라이드중 3.45ml의 클로로-옥살산 에틸에스테르의 용액을 90ml의 메틸렌 클로라이드중 9.2g의 3-[3-(4-아세틸-3-메톡시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-아닐린 및 4.3ml의 트리에탄올아민의 용액에 적가한다. 실온에서 5시간 교반시킨 후에 혼합물을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 증발농축시키고 잔사를 에테르로 재결정시켜 융점이 91 내지 92 인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-메톡시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]페닐}-옥삼산 에틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 17]
스패듈라 팀의 요오드화 칼륨 및 3.2g의 N-[3-{3-브로모프로폭시)-페닐]-옥삼산 메틸 에스테르를 40ml의 메틸 케톤중 2.3g의 2,4-디하이드록시-3-n-프로필아세토페논 및 1.6g의 하소 탄산칼륨의 현탁에 가하고 전체 혼합물을 8시간 환류가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고 황산타트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축건고시킨다. 잔사를 에테르로부터 재결정시켜 융점이 124 내지 123℃인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산 메틸 에스테르를 수득한다.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 : 43ml의 1,3-디브로모프로판을 170ml의 아세톤중 29g의 탄산칼륨 및 0.5g의 요오드화 칼륨의 현탁액에 가하고 전체 혼합물을 환류가열시킨다. 이어서 여기에서 19.4g의 3-니트로페놀을 2시간 동안 적가하고, 전체 혼합물을 환류하에 15시간 더 가열시킨다. 반응 혼합물을 뜨거운 채로 여과시키고 증발 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 톨루엔을 사용하여 크로마토그라피시켜, 3-(3-브로모프로폭시)-니트로벤젠을 밝은 황색 오일의 형태로 수득한다.
1g의 라니니켈을 40ml의 테트라하이드로푸란중 4g의 3-(3-브로모프로폭시-니트로벤젠의 용액에 가하고 전체 혼합물을 실온에서 가수소화시킨다. 촉매를 여과하고 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 여액을 증발농축시켜, 3-(3-브로모프로폭시)-아닐린을 무색 오일의 형태로 수득한다.
10ml의 메틸렌 클로라이드중 1.5ml의 옥살산 모노메틸 에스테르 클로라이드 용액을 40ml의 메틸렌 클로라이드중 3.5g의 3-(3-브로모프로폭시)-아닐린 및 1.3ml 의 피리딘의 용액에 10분간 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨 후에 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 추출물을 증발 농축시키고 잔사를 실리카켈 상에서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(10 : 1)를 사용하여 크로마토그라피시킨다. 용출물을 증발 농축시키고 잔사를 에테르/헥산으로부터 결정화시킨다. 융점이 90 내지 91℃인 N-[3-(3-브로모프로폭시)-페닐]-옥삼산 메틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 18]
스패튤라 팀의 요오드화칼륨 및 3.15g의 4-(3-브로모프로폭시)-2-하이드록시-3-프로필아세토페논을 20ml의 에틸 메틸 케톤중 1.8g N-(3-하이드록시페닐)-옥삼산 메틸 에스테르 및 1.3g의 하소탄산칼륨의 현탁액에 가하고 전체 혼합물을 환류하에 12시간 가열시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축 건고시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 재결정시켜, 융점이 124 내지 125인 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산 메틸 에스테르를 수득한다.
상기 출발물질은 예를들어 다음과 같이 수득한다 : 10ml의 메틸랜클로라이드중 1.9ml의 클로로-옥살산메틸 에스테르의 용액을 40ml의 메틸렌 클로라이드중 2.5g의 3-아미노아니솔 및 1.5ml의 피리딘 용액에 10분간 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반시킨 후에 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 농축시키고 에테르/헥산으로부터 결정화 시킨다. N-(3-메톡시-페닐)-옥삼산 메틸 에스테르가 수득된다.
5g의 삼브롬화 붕소를, -78℃로 냉각시킨, 20ml의 메틸렌 클로라이드중 2g의 N-(3-메톡시페닐)-옥삼산 메틸 에스테르의 용액에 5분간 적가한다. 전체 혼합물을 실온에서 5시간 교반시키고 여기에 5ml의 물을 냉각시키면서 가하고 유기상을 분리시킨다. 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발 농축시켜 N-(3-하이드록시페닐)-옥삼산 메틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 19]
실시예 1 내지 8에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 화합물들이 수득된다 : N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸페닐}-옥삼산, 융점 178 내지 179°, 및 이의 트리에탄올암모늄염 : N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-페닐}-옥삼산, 융점 159 내지 160℃ 및 이의 트리에탄올암모늄염 : 및 융점이 99 내지 100℃인 이의 트리에탄올암모늄염, 및 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)-프로폭시]-4-카복시페닐}-옥삼산 및 이의 모노- 및 디- 나트륨염들.
[실시예 20]
25mg의 활성 성분, 예를들어 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸-페닐}-옥삼산의 트리에탄올 암모늄염을 함유하는 정제들을 다음과 같이 제조할 수 있다.
성분(정제 1000개당) :
활성성분 25.0g
락토즈 100.7g
밀 전분 7.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0g
탈크 5.0g
마그네슘 스테아레이트 1.8g
탈염수
제조방법
모든 고체성분들을 우선 0.6mm 메시폭의 체에 통과 시킨다. 이어서 활성성분, 락토즈, 탈크, 마그네슘, 스테아레이트 및 전분의 반을 함께 혼합시킨다. 전분의 나머지 반은 40ml의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 100ml 물중의 폴리에틸렌 글리콜의 비등 용액에 가하고 혼합물을 과립화시키고 필요에 따라 물을 가한다. 과립화물을 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2mm 메시폭의 체에 통과 시키고 압착시켜 양쪽면이 오목한 양 6mm 직경의 정제로 만든다.
실시예 1 내지 19에 언급된 일반식(I)의 다른 화합물 25mg을 함유하는 정제들은 유사한 방법으로 제조할 수 있고, R2가 카복시 또는 5-테트라졸릴인 화합물은 염기와의 염의 형태(예 : 나트륨염 또는 트리에탄올암모늄염) 또는 유리 형태일 수 있다.
[실시예 21]
30mg의 활성성분, 예를들어 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸페닐}-옥삼산의 트리에탄올암모늄염을 함유하는 저작용 정제는 예를들어 다음과 같이 제조할 수 있다 :
조성(정제 1000개당) :
활성성분 30.0g
만니톨 267.0g
락토즈 179.5g
탈크 20.0g
글리신 12.5g
스테아르산 10.0g
삭카린 1.0g
5%의 젤라틴 용액 임의량
제조방법
모든 고체성분들을 우선 0.25mm 메시폭의 체에 통과 시킨다. 만니톨 및 락토즈를 혼합시키고 젤라틴 용액을 가하여 과립화시키고, 2mm 메시폭의 체에 통과시키고, 50℃에서 건조시키고 재차 1.7mm 메시폭의 체에 통과시킨다. 상기 활성성분, 글리신 및 삭카린을 신중히 혼합시키고, 만니톨, 락토즈 화합물, 스테아르산 및 탈크를 가하여 전체 혼합물을 충분히 혼합시키고 압착시켜, 양면이 오목하고 윗면에 파쇄된 흠을 갖는 약 10mm직경의 정제를 만든다.
실시예 1 내지 19에 언급된 일반식(I)의 다른 화합물 30mg을 함유하는 정제들은 유사한 방법으로 제조할 수 있고, R2가 카복시 또는 5-테트라졸릴인 화합물은 유리형태 또는 염기와의 염의 형태(예:나트륨염 또는 트리에탄올암모늄염)일 수 있다 :
[실시예 22]
100mg의 활성성분, 예를들어 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸-페닐}-옥삼산의 트리에탄올암모늄염을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조할 수 있다.
조성(정제 10000개당) :
활성성분 100.0g
락토즈 248.5g
옥수수전분 17.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0g
탈크 15.0g
마그네슘 스테아레이트 4.0g
탈염수 임의량
제조방법
고체 성분들을 우선 0.6mm 메시폭의 체에 통과시킨다. 이어서 활성성분, 락토즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 반을 친밀을 혼합시킨다. 전분의 나머지 반을 65ml의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 260ml의 물중 폴리에틸렌 글리콜의 비등 용액에 가한다. 수득된 페이스트를 미분 물질에 가하고 전체 혼합물을 과립화 시킨다(필액시 물을 가하며), 과립화물을 35℃에서 밤새 건조 시키고 1.2mm 메시폭의 체에 통과시키고 압착시켜, 양쪽면이 오목하고 윗면에 파쇄된 눈금이 있는 약 10mm 직경의 정제를 만든다.
실시예 1 내지 19에 따른 일반식(I)의 다른 화합물 100mg을 함유하는 정제들은 유사한 방법으로 제조할 수 있고, R2가 카복시 또는 5-테트라졸릴인 화합물은 유리형태 또는 염기와의 염의 형태(예 : 나트륨염 또는 트리에탄올암모늄염)일 수 있다.
[실시예 23]
0.1중량%의 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸페닐}-옥삼산(활성 성분)을 함유하는 프로펠란트-함유 고체 에어로졸-형성 흡입용 현탁액은 예를들어 다음과 같이 제조할 수 있다.
조성
활성성분(미분쇄된) 0.1중량%
"소르비탄 트리올FP에이트" 0.5중량%
프로펠란트 A 4.4중량%
(트리클로로트리플루오로에탄)
프로펠란트 B 임의량
(15부의 디클로로디플루오로메탄 및 80부의
대칭적 디클로로테트라플루오로에탄의 혼합물)
제조방법
습기 부재하에 상기 활성 성분을, 통상적 균질화제의 보조로, 소르비탄 트리올레에이트 부가와 함께 트리클로로트리플루오로에탄에 현탁시키고, 상기 현탁액을 계량가능한 에어로졸 용기에 도입시키고, 이를 밀폐시키고 압력하에 디클로로디프루오로메탄/디클로로디프루오로에탄 혼합물로 충진시킨다.
실시예 1 내지 19에 따는 일반식(I)의 다른 화합물을 함유하는 흡입용 현탁액은 유사한 방법으로 제조할 수 있고, R2가 카복시 또는 5-테트라졸릴인 화합물은 유리형태 또는 염기와의 형태(예 : 나트륨염 또는 트리에탄올 암모늄염)일 수 있다.
[실시예 24]
활성성분으로서 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸-페닐}-옥삼산의 트리에탄올암모늄염을 함유하는 약 2% 수용액(흡입에 적절한)은 예를들어 다음 조성으로 제조할 수 있다 :
조성
활성성분 2000mg
안정화제 10mg
(예 : 에틸렌디아민테트라아세트산의 이나트륨염)
방부제(예 : 벤즈알코니움 클로라이드) 10mg
물(새로 증류시킨) 약 100ml
제조방법
상기활성 성분을 새로운 증류수에 용해 시킨다. 이어서 안정화제 및 방부제를 가한다. 모든 성분들이 완전히 용해되면, 수득된 용액을 100ml로 만들고 작은 그릇에 넣고 이를 기밀(gas-tight)방법으로 밀폐시킨다.
실시예 1 내지 19중의 어느 하나의 활성 성분을 함유하는 2%의 흡입 용액은 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[실시예 25]
활성 성분으로서, 예를들어 N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로폭시]-6-메틸페닐}-옥삼산의 트리에탄올 암모늄염 25mg을 함유하는 취입에 적절한 캡슐은 예를들어 다음 조성으로 제조할 수 있다.
조성
활성성분 25g
락토즈(미쇄된) 25g
제조방법
상기 활성 성분 및 락토즈를 친밀하게 혼합시킨다. 이어서 수득된 분말을 체로 걸르고 1000개의 젤라틴 캡슐에 50mg씩 넣는다.
각기 실시예 1 내지 19중 하나에 따르면 활성 성분을 함유하는 취업용 캡슐은 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

Claims (28)

  1. 일반식(VI)의 화합물에서 X4를 하이드록시로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 4-아실-레저시놀 에테르, 또는 그의 염의 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1은 저급 알킬을 나타내고 R2는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내며, R3는 수소, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐을 나타내고, alk는 알킬렌 라디칼을 나타내며, R4, R5및 R7중의 하나는 식 -NH-C(-O)=-R8의 그룹이며, 식 -NH-C(-O)=-R8의 그룹이 아닌 라디칼 R4또는 R5는 라디칼 R9이고, 식 -NH-C(-O)=-R8의 그룹이 아닌 라디칼 R7은 라디칼 R10이며, R6는 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시, 시아노, 할로겐 또는 저급 알카노일을 나타내고, R8은 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시 또는 5-테트라졸릴을 나타내며, R9는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R10은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리폴루오로메틸, 시아노, 카복시, 에스테르화된 카복시 또는 아미드화된 카복시를 나타내며, X4는 하이드록시로 전환될 수 있는 라디칼을 나타내고, 단, R4가 S-테트라졸릴카보닐아미노이고, R5가 수소이며, R6가 수소이고, R7이 수소이며 R3이 수소인 경우, alk는 직쇄 C2-C5-알킬렌이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내며, R3가 수소를 나타내고, 라디칼 R4및 R5중의 하나가 식-NH-C(-O)=-R8의 그룹을 나타내고, 다른 하나가 라디칼 R9이며, R6가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 탄소수 5까지의 저급 알콕시 카보닐, 카복시 또는 탄소수 7까지의 저급 알카노일을 나타내며, R7이 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 탄소수 4까지의 저급 알콕시, 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R8이 카복시, 탄소수 5까지의 저급 알콕시 카보닐, 디 저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4까지인 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 저급 알킬의 탄소수가 4까지인 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알킬 잔기중의 탄소수가 4까지인 N-(N',N'-디-저급 알킬아미노-저급알킬)-카바모일 또는 5-테트라졸릴을 나타내고, R9가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 17내지 53까지의 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내며 alk가 탄소수 7까지의 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 일반식(I') 또는 (I")의 화합물, 또는 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R8은 카복시, 저급 아콕시 잔기의 탄소수가 4까지인 저급 알콕시카보닐, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4까지인 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 저급 알킬의 탄소수가 4까지인 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일, 디-저급알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알킬 잔기중의 탄소수가 4까지인 N-(N',N'-디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알킬 잔기중의 탄소수가 4까지인 N-(N',N'-디-저급 알킬아미노-저급알킬)-카바모일 또는, 5-테트라졸릴을 나타내고, R2는 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내며, R3는 수소를 나타내고, R9은 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 17 내지 53까지의 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R7은 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 탄소수 4까지의 저급 알콕시 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내며, R6는 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 저급 알콕시 잔기중 탄소수가 4까지인 저급 알콕시 카보닐, 카복시 또는 탄소수 7까지의 저급 알카노일을 나타내고, alk는 탄소수 4까지의 저급 알킬렌을 나타낸다.
  4. 제 3 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R8이 카복시 또는 5-테트라졸릴을 나타내고, R3가 수소를 나타내며, R9가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R7이 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내며, R6가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내고 alk가 탄소수 4까지 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I')의 화합물, 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R3가 수소를 나타내고, R4가 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R5가 옥살로아미노 또는 5-테트라졸릴카보닐아미노를 나타내며, R6가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내고, R7이 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 카복시, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 시아노를 나타내며, alk가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R3밑 R7이 수소를 나타내고, R4및 R6중의 하나는 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내며, 다른 하나는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R5가 옥살로아미노 또는 5-테트라졸릴카보닐아미노를 나타내며, alk는 탄소수 7까지의 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-메틸-페닐}-1H-테트라졸-5-카복사미드 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  8. 일반식(VII) 및 (VIII)의 화합물을 서로반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 4-아실-레저시놀 에테르, 또는 그의 염을 제조하는 방법,
    Figure kpo00015
    상기식에서, R1은 저급 알킬을 나타내고, R2의 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내며, R8는 수소, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐을 나타내고, alk는 알킬렌 라디칼을 나타내며, R4, R5및 R7중의 하나는 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹이며, 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹이 아닌 라디칼 R4또는 R5는 라디칼 R9이고, 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹이 아닌 라디칼 R7은 라디칼 R10이며, R6는 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시, 시아노, 할로겐 또는 저급 알카노일을 나타내고, R8은 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시 또는 5-테트라졸릴을 나타내며, R9는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R10은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, 에스테르화된 카복시 또는 아미드화된 카복시를 나타내며, 단, R4가 S-테트라졸릴카보닐아미노이고, R5가 수소이며, R6가 수소이고, R7이 수소이며 R3이 수소인 경우, alk는 직쇄 C2-C5-알킬렌이 아니고, 라디칼 X5및 X6중의 하나는 하이드록시 또는 염 형태의 하이드록시이고 다른 하나는 일반식(I)의 최종 생성물에서 전술한 바와 같이 -o-alKH, 즉 일반식(I)의 최종생성물에서 전술한 바와 같이 치환된 그룹-o-alKH의 산소원자와는 다른 2급 -o-alK-o-의 산소원자에 결합된 탄소원자에서 반응성 에스테르화된 하이드록시에 의해 치환된 알콕시 치환된 그룹 -O-alkH의 산소원자와는 다른 그룹 -O-alk-O-의 산소원자에 결합된 탄소원자에 반응성 에스테르화된 하이드록시에 의해 치환된 라디칼이다
  9. 제 8 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내며, R3가 수소를 나타내고, 라디칼 R4및 R5중의 하나가 식 -NH-C(-O)=-R8의 그룹을 나타내고, 다른 하나가 라디칼 R9이며, R6가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 탄소수 5까지의 저급 알콕시 카보닐, 카복시 또는 탄소수 7까지의 저급 알카노일을 나타내며, R7이 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 탄소수 4까지의 저급 알콕시, 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R8이 카복시, 탄소수 5까지의 저급 알콕시 카보닐, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4까지인 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 저급 알킬의 탄소수가 4까지인 N-모노-또는 N,N-디-저급 알킬카바모일, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알킬 잔기중의 탄소수가 4까지인 N-(N',N'-디-저급 알킬아미노-저급 알킬)-카바모일 또는 5-테트라졸릴을 나타내고, R9가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 17 내지 53까지의 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내며 alk가 탄소수 7까지의 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 일반식(I') 또는 (I")의 화합물, 또는 그의 염, 특히 약제약적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하는 방법
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1은 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R8은 카복시, 저급 알콕시 잔기의 탄소수가 4까지인 저급 알콕시카보닐, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4까지인 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 저급 알킬의 탄소수가 4까지인 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알킬 잔기 중의 탄소수가 4까지인 N-(N',N'-디-저급 알킬아미노-저급알킬)-카바모일 또는, 5-테트라졸릴을 나타내고, R2는 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내며, R3는 수소를 나타내고, R3는 수소를 나타내고, R9은 수소, 탄소수 4까지인 저급 알킬, 원자번호 17 내지 53까지의 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R7은 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 탄소수 4까지의 저급 알콕시 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내며, R6는 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4까지인 저급 알콕시카보닐, 카복시 또는 탄소수 7까지의 저급 알카노일을 나타내고, alk는 탄소수 4까지의 저급 알킬렌을 나타낸다.
  11. 제 10 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R8이 카복시 또는 5-테트라졸릴을 나타 내고, R3가 수소를 나타내며, R9가 수소, 탄소수4까지의 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R7이 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내며, R6가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐, 또는 카복시를 나타내고, alk가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I')의 화합물, 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.
  12. 제 8 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R3가 수고를 나타내고, R4가 수소 저급알킬, 트리플루오로메틸 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R5가 옥살로아미노 또는 5-테트라졸릴 카보닐아미노를 나타내며, R6가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내고, R7이 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 카복시, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 시아노를 나타내며, alk가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.
  13. 제 8 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R3및 R7이 수소를 나타내고 R4및 R6중의 하나는 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내며, 다른 하나는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R5가 옥살로아미노 또는 5-테트라졸릴카보닐아미노를 나타내며, alk는 탄소수 7까지의 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.
  14. 제 8 항에 있어서, N-{3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-메틸-페닐}-1H-테트라졸-5-카복사미드 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  15. 일반식(X)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(XI)의 화합물과 반응시키고, 1-위치에서 보호된 5-테트라졸릴 그룹 R8'의 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 4-아실-레저시놀 에테르, 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    X7-R'8(XI)
    상기식에서, R1은 저급 알킬을 나타내고, R2는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내며, R3는 수소, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐을 나타내고, alk는 알킬렌 라디칼을 나타내며, R4, R5및 R7중의 하나는 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹이며, 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹이 아니 라디칼 R4또는 R5는 라디칼 R9이고, 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹이 아닌 라디칼 R7은 라디칼 R10이며, R6는 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시, 시아노, 할로겐 또는 저급 알카노일은 나타내고 R8은 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시, 또는 5-테트라졸릴을 나타내며, R9은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R10은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, 에스테르화된 카복시 또는 아미드화된 카복시를 나타내며, 단, R4가 S-테트라졸릴카보닐아미노, R5가 수소이며, R6가 수소이고, R7이 수소이며 R3이 수소인 경우, alk는 직쇄 C2-C5- 알킬렌이 아니고, 라디칼 R4',R5' 및 R7' 중의 하나는 아미노 그룹이며, 아미노 그룹이 아닌 라디칼 R4' 또는 R5' 라디칼 R9이고, 아미노그룹이 아닌 R7'는 라티칼 R10이며, R8'은 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시 5-테트라졸릴 또는 1-위치에서 보호된 5-테트라졸릴을 나타내고 X7은 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시 또는 무수화된 카복시를 나타내거나, R8'이 1-위치에서 보호된 5-테트라졸릴을 나타내는 경우에는, X7은 카복시 또는 염 형태로 존재하는 카복시 그룹을 나타낸다.
  16. 제 15 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내며, R3가 수소를 나타내고, 라디칼 R4및 R5중의 하나가 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹을 나타내고, 다른 하나가 라디칼 R9이며, R6가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 탄소수 5까지의 저급 알콕시 카보닐, 카복시 또는 탄소수 7까지의 저급 알카노일을 나타내며, R7이 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 탄소수 4까지의 저급 알콕시, 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R8이 카복시, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4 까지인 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 저급 알킬의 탄소수가 4까지인 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알킬 잔기중의 탄소수가 4까지인 N-(N',N'-디-저급 알킬아미노-저급 알킬)-카바모일 또는 5-테트라졸릴을 나타내고, R9가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 17 내지 53까지의 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내며 alk가 탄소수 7까지의 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 일반식(I') 또는 (I")의 화합물, 또는 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1은 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R8은 카복시, 저급 알콕시 잔기의 탄소수가 4까지인 저급 알콕시카보닐, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4까지인 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 저급 알킬의 탄소수가 4까지인 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알킬 잔기중의 탄소수가 4까지인 N-(N',N'-디-저급 알킬아미노-저급 알킬)-카바모일 또는, 5-테트라졸릴을 나타내고, R2는 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내며, R3는 수소를 나타내고, R9는 수소, 탄소수 4까지의 저급 아킬, 원자번호 17내지 53까지의 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R7은 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 탄소수 4까지의 저급 알콕시 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내며, R6는 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4까지인 저급 알콕시카보닐, 카복시 또는 탄소수 7까지의 저급 알카노일을 나타내고, alk는 탄소수 4까지의 저급 알킬렌을 나타낸다.
  18. 제 17 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R8이 카복시 또는 5-테트라졸릴을 나타내고, R2가 수소를 나타내며, R9가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R7이 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 또는 원자 번호 53까지의 할로겐을 나타내며, R6가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내고, alk 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I')의 화합물, 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.
  19. 제 15 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R3가 수소를 나타내고, R4가 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R5가 옥사로아미노 또는 5-테트라졸릴카보닐아미노를 나타내며, R6가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내고, R7이 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 카복시, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐, 카바모일, 또는 시아노를 나타내며, alk가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.
  20. 제 15 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R3및 R7이 수소를 나타내고 R4및 R6중의 하나는 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내며, 다른 하나는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R5가 옥살로아미노 또는 5-테트라졸리카보닐아미노를 나타내며, alk는 탄소수 7까지의 직쇄저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 혼합물, 또는 그의 염기염. 특히 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.
  21. 제 15 항에 있어서, N-{3-[3-[4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필-페녹시)-프로폭시]-4-클로로-6-메틸-페닐}-1H-테트라졸-5-카복사미드 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  22. 일반식(XII)의 화합물에서 X8을 그룹 -NH-C(=O)-R8로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 4-아실-레저시놀 에테르, 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    상기식에서, R1은 저급 알킬을 나타내고, R2는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내며, R3는 수소, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐을 나타내고, alk는 알킬렌 라디칼을 나타내며, R4, R3및 R7중의 하나는 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹이면, 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹이 아닌 라디칼 R4또는 R5는라디칼 R9이고, 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹이 아닌 라디칼 R7은 라디칼 10이며, R6는 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시, 시아노, 할로겐 또는 저급 알카노일을 나타내고, R8은 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미드화된 카복시 또는 5-테트라졸릴을 나타내며, R9은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R10은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, 에스테르화된 카복시 또는 아미드화된 카복시를 나타내며, 단, R4가 S-테트라졸릴카보닐아미노이고, R5가 수소이며 R6가 수소이고, R7이 수소이며 R3이 수소인 경우, alk는 직쇄 C2-C5-알킬렌이 아니고 라디칼 R4", 또는 R5" 및 R7"중의 하나는 라디칼 X8이고 라디칼 X8이 아닌 라디칼 R43 및 R53는 라디칼 R9이며, 라디칼 X8이 아닌 라디칼 R7" 은 라디칼 R10이며, X8은 식 -NH-C(=O)-R8의 목적하는 그룹으로 전환될 수 있는 라디칼을 나타낸다.
  23. 제 22 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내며, R3가 수소를 나타내고, 라디칼 R4및 R5중의 하나가 식 -NH-C(=O)-R8의 그룹을 나타내고, 다른 하나가 라디칼 R9이며, R6가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 탄소수 5 까지의 저급 알콕시 카보닐, 카복시 또는 탄소수 7까지의 저급 알카노일을 나타내며, R7이 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 탄소수 4까지의 저급 알콕시, 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R8이 카복시, 탄소수 5까지의 저급 알콕시 카보닐, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4까지인 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 저급 알킬의 탄소수가 4까지인 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카바모일, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알킬 잔기중의 탄소수가 4까지인 N-(N',N'-디-저급 알킬아미노-저급 알킬)-카바모일 또는 5-테트라졸릴을 나타내고, R9가 수소. 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 17 내지 53까지의 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내며, alk가 탄소수 7까지의 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, 일반식(I') 또는 (I")의 화합물, 또는 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 제공함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1은 탄소수 4까지의 저급 알킬을 타나내고, R8은 카복시, 저급 알콕시 잔기의 탄소수가 4까지인 저급 알콕시카보닐, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4까지인 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 저급 알킬의 탄소수가 4까지인 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일, 디-저급 알킬아미노 잔기 및 또한 저급 알킬 잔기중의 탄소수가 4까지인 N-(N',N'-디-저급 알킬아미노-저급알킬)-카바모일 또는, 5-테트라졸릴을 나타내고, R2는 탄소수 4가지의 저급 알킬을 나타내며, R3는 수소를 나타내고, R9는 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 17 내지 53까지의 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R7은 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 탄소수 4까지의 저급 알콕시 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내며, R6는 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 저급 알콕시 잔기중의 탄소수가 4까지인 저급 알콕시카보닐, 카복시 또는 탄소수 7까지의 저급 알카노일을 나타내고, alk은 탄소수 4까지의 저급 알킬렌을 나타낸다.
  25. 제 24 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R8이 카복시 또는 5-테트라졸릴을 나타내고, R3가 수소를 나타내며, R9가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R7이 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내며, R6가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내고, alk가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I')의 화합물, 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.
  26. 제 22 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄저급 알킬을 나타내며, R3가 수소를 나타내고, R4가 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내며, R5가 옥살로아미노 또는 5-테트라졸릴카보닐아미노를 나타내며, R6가 수소, 탄소수 4까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내고, R7이 수소, 탄소수 4 까지의 저급 알킬, 원자번호 53까지의 할로겐, 카복시, 탄소수 5까지의 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 시아노를 나타내며, alk가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.
  27. 제 22 항에 있어서, R1이 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내고, R2가 탄소수 4까지의 직쇄 저급 알킬을 나타내며, R3및 R7이 수소를 나타내고 R6R8중의 하나는 탄소수 4까지의 저급 알킬을 나타내며, 다른 하나는 원자번호 53까지의 할로겐을 나타내고, R5가 옥살로아미노 또는 5-테트라졸릴카보닐 아미노를 나타내며, alk는 탄소수 7까지의 직쇄 저급 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 염기염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.
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