DD244339A5 - Verfahren zur herstellung neuer fluorierter resorcinether - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-fluoralkylierten 4-Acylresorcinethern fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer fluorierte Resorcinether mit breitem Wirkungsspektrum, insbesondere mit aniallergischer und antiinlammatorischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden neue 2-fluoralkylierte 4-Acylresorcinether der Formel hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R1 Niederalkyl; R2 fluoriertes Niederalkyl; R3 Wasserstoff, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen; alk einen ggf. durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylen- oder Hydroxyalkylenrest; einer der Reste R4, R5 und R7 eine Gruppe der Formel NHC(O)R8; R6 Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen u. a.; R8 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder 5-Tetrazolyl.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-fluoralkylierten 4-Acylresorcinethern mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiallergischer, antiinflammatorischer und hautphlogistatischer Wirkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von

Asthma, Heufieber, entzündlicher Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises u.a. _ .„_-__ .— —

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind bereits Verbindungen ähnlicher Struktur bekannt, die eine antiallergische Wirksamkeit aufweisen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und breitem Wirkungsspektrum.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue fluorierte Resorcinether mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue 2-fluoralkylierte 4-Acylresorcinether der Formel

I Il I „.,

hergestellt,worin Ri Niederalkyl bedeutet, R₂fluoriertes Niederalkyl darstellt, R₃Wasserstoff, Niederalkoxy,Trifluormethyl oder Halogen bedeutet, alk einen ggf. durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylen- oder Hydroxyalkylenrest darstellt, einer der Reste R₄, R₅ und R₇ für eine Gruppe der Formel -NH-Cf=O)- R₈, ein davon verschiedener Rest R₄ oder R₅ für einen Rest R₉ und ein davon verschiedener Rest R₇ für einen Rest R™ steht, R6 Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy, Cyano oder Niederalkanoyl darstellt, R₈ gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder

-6- Z44 333

5-Tetrazolyl bedeutet, R₉ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oderTrifluormethyl bedeutet und R₁₀für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy steht, und ihrer Salze

Alkylenreste alk können bis und mit 9 Kettenglieder aufweisen und sind beispielsweise geradkettige Alkylenreste der Formel

-(CH₂)_m- (la),

worin m eine ganze Zahl von 2 bis und mit 9 bedeutet, können aber auch verzweigte, insbesondere in höherer als der a- und in niederer als der ω-Stellung verzweigte, Alkylenreste sein und sind vorzugsweise Niederalkylenreste (geradkettig und verzweigt) der genannten Art

Durch Sauerstoff unterbrochene Alkylenreste sind beispielsweise Mono-, Di-oder Trioxaalkylenreste, z.B. der Formel

-(CH₂) ,—H)-(CH₂) 4- (Ib)

worin η und η'unabhängig voneinander 2,3 oder 4 bedeuten und kfür 1,2 oder 3 steht, und bedeuten insbesondere Oxa-oder Dioxaniederalkylenreste, z.B. der Formel Ib, worin η und n'für 2 und kfür 1 oder 2 steht.

Gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene Hydroxyalkylenreste sind beispielsweise Hydroxyalkylen-/ Hydroxy(oxa)alkylen- oder Hydroxy(dioxa)alkylenreste, in denen die Hydroxygruppe in höherer als der α- und in niederer als der ω-Stellung gebunden ist, z.B. Reste der Formel

-t ( CH₂) _v—04-CH₂CH(OH) CH₂-tO-( CH₂ ) ^

(Ic),

worin I und Γ unabhängigVoneinander 2 oder 3 bedeuten und ο und ρ unabhängig voneinander für O oder 1 stehen, und stellen insbesondere entsprechende Hydroxyniederalkylenreste, ferner Hydroxy(oxa)niederalkylreste dar.

Verestertes Carboxy ist beispielsweise Niederalkoxycarbonyl, kann im Falle von Rg aber auch N,N-Diniederalkylaminoniederalkoxycarbonyl, Ν,Ν-Niederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes N,N-(Aza)niederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl, N,N-(Oxa)-niederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl oder N,N-(Thia)niederalkylenaminoniederalkoxycarbonylsein.

Amidiertes Carboxy ist beispielsweise Carbamyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamyl, ferner Ν,Ν-Niederalkylen- bzw. N,N-(Aza)-niederalkylen-, N,N-(Oxa)niederalkylen-oder NjN-fThialniederalkylencarbamyl.

Vor-und nachstehend sind unter „niederen" organischen Verbindungen und davon abgeleiteten Gruppen beispielsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, insbesondere bis und mit 4, Kohlenstoffatome (C-Atome) aufweisen.

Fluoriertes Niederalkyl weist beispielsweise bis und mit 3, insbesondere terminal gebundene, Fluoratome auf und bedeutet beispielsweise Mono-, Di-oder Trifluor-Ci-C^alkyl, wie Trifluormethyl, 3-Fluorpropyl, 3,3-Difluorpropyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl.

Niederalkyl bedeutet beispielsweise C-i-C^Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, ferner Sekundär- oder Tertiärbutyl.

Niederalkoxy bedeutet beispielsweise Ci-C₄-AIkOXy, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy oder Butyloxy.

Halogen weist beispielsweise die Atomhummer bis und mit 53, insbesondere 17 bis und mit 53, auf und bedeutet beispielsweise

Fluor, Chlor, Brom oder Jod. ;

Niederalkanoyl ist beispielsweise Ci-C^AIkanoyloxy, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl oder Pivaloyl.

Geradkettiges Niederalkylen ist beispielsweise geradkettigesC2-C7-Alkylen, wie Ethylen, 1,3-Propylen,i,4-Butylen,1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen oder 1,7-Heptylen, kann aber auch 1,2-Propylen, 1,3-Butylen oder 2,4-Pentylen sein.

Verzweigtes Niederalkylen ist beispielsweise verzweigtes d-Qs-Alkylen, wie 1,3-(2-Methyl)-propylen oder 1,3-(2,2-DimethyDpropylen.

Oxaniederalkylen ist beispielsweise 3-oder 4-Oxa-C₅-C₇-alkylen, wie 1,5-(3-Oxa)pentylen oder 1,7-(4-0xa)heptylen; Dioxäniederalkylen ist beispielsweise 1,7-(3,5-dioxa)heptylen.

Hydroxyniederalkylen ist beispielsweise 2-, 3-oder 4-Hydroxy-C₃-C7-alkylen, wie 1,3-(2-Hydroxy)propylen,1,4-(2-Hydroxy)butylen, 1,5-(3-Hydroxy)pentylen, 1,6-(2-Hydroxy)hexylen oder 1,7-(4-Hydroxy)heptylen. Hydroxy(oxa)niederalkylen ist beispielsweise 2-Hydroxy-4-oxa-C₆-C7-alkylen, wie 1,6-(2-Hydroxy-4-öxa)hexylen oder 1,7-(2-Hydroxy-4-oxa)heptylen.

Niederalkoxycarbonyl ist beispielsweise CrC^AIkoxycarbonyl, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy- oder Butyloxycarbonyl.

Ν,Ν-Diniederalkylaminoniederalkoxycarbonyl ist beispielsweise N^-Di-Ci-CA-alkylamino^-C^alkoxycarbonyl, wie 2-(Dimethylamino)ethoxycarbonyl, 2-(Diethylamino)ethoxycarbonyl oder S-fDimethylaminoipropyloxycärbonyl.

Ν,Ν-Niederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl ist beispielsweise 5- bis 7gliedriges N^-Alkylenamino^-C^alkoxycarbonyl, wie 2-(Pyrrolidino)-, 2-(Piperidino)-oder 2-(Tetrahydroazepino)ethoxycarbonyl.

Gegebenenfalls substituiertes N,N-(Aza)niederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl ist beispielsweise 5-bis 7gliedriges N,N-(Aza)alkylenamino-C2-C4-alkoxycarbonyl, wie 2-(Piperazino)ethoxycarbony|, 2-(4-Methylpiperazino)ethoxycarbonyl.

N,N-(0xa)- bzw. N.N-fThialniederalkylaminoniederalkoxycarbonyl ist beispielsweise 5- bis 7gliedriges N,N-(0xa)- bzw. N,N-(Thia)-alkylenamino-C₂-C₄-alkoxycarbonyl, wie2-(Morpholino)- bzw. 2-(Thiomorpholino)ethoxycarbonyl.

N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamyl ist beispielsweise N-Ci-C₇-AIkYl- oder N,N-Di-Ci-C₄-Alkylcarbamyl, wie N-Methyl-, N-Ethyl-oder Ν,Ν-Dimethylcarbamyl.

Ν,Ν-Niederalkylencarbamyl bzw. N,N-(Aza)-, N,N-(Oxa)-oder N,N-(Thia)niederalkylencarbamyl ist beispielsweise 5-bis 7gliedriges N,N-Alkylen--N#N-(Aza)alkylen-,N,N-(Oxa)-aIkylen-oder N,N-(Thia)alkylencarbamyl, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Pyridazino-, (4-Methyl)piperazino-, Morpholino-oderThiomorpholinocarbonyl.

Als Salze von Verbindungen der Formel I kommen vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Salze in Frage, wie Metallsalze, Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Basen. Metallsalze sind beispielsweise entsprechende Alkali-, Erdalkalimetallsalze, z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze,ferner pharmazeutisch verwendbare Übergangsmetall-, wie Zink- oder Kupfersalze. Salze mit organischen Basen werden beispielsweise von Verbindungen der Formel I, worin R₆ und/oder R₇ Carboxy und/oder R₈ Carboxy oder 5-Tetrazolyl ist, mit mono-, di- odertrisubstituierten organischen Aminen, wie

entsprechenden Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, geeigneten, mindestens ein N-Atom aufweisenden Heterocyclen, wie Morpholin.Thiomorpholin, Piperidin oder Pyrrolidin, gegebenenfalls N-substituierten Amino-sacchariden, z. B. mit N-Methyl-D-glucamin, oder basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Histidin oder Ornithin, wobei jene mit L-Konf iguration bevorzugt sind, gebildet. Als Alkylamine kommen z. B. Mono-, Di- oderTriniederalkylamine, wie Ethyl-, tert-Butyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Trimethyl-oder Triethylamin, in Betracht. Hydroxyalkylamine sind beispielsweise Mono-, Di-oder Trihydroxyalkylamine, wie Mono-, Di- bzw. Triethanolamin oder Diisopropanolamin, oder Hydroxyniederalkyl-niederalkylamine, wie N,N-Dimethyl- bzw.

Ν,Ν-Dimethylamino-ethanol oder Tri-(hydroxymethyl)methylamin.

Als weitere Salze sind pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, wie Hydrohalogenide, Methansulfonate, N-Cyclohexylsulfaminate, Maleinate, Fumarate, Maleate oder Tartrate von Verbindungen der Formel I, worin der Rest R₈ zur Bildung entsprechender Salze befähigt ist, zu nennen.

Die Verbindungen der Formel I mitchiralen C-Atomen können je nach der Anzahl derselben in zueinander enantiomeren bzw. diastereomeren Formen oder als Gemische derselben, wie Diastereomerengemische, Racemate oder Racematgemische vorliegen.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus.

So weisen sie auf einem ausgeprägten LTD₄-(Leucotrien-D₄)-sowie PAF-(PAF-Acetether)-Antagonismus beruhende antiallergische Wirkung auf. Die LTD₄-antagonistischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise in vitro anhand ihrer in Konzentration en ab etwa 0,03 bis etwa 0,1 Ομ,ΜοΙ/Ι nachweisbaren Hemmwirkung auf durch LTD₄ ausgelöste Kontraktionen des isolierten Meerschweinchen-Ileums und in vivo anhand ihrer bei intravenöser Behandlung in Dosen ab etwa 0,08 mg/kg bzw. bei Aerosolbehandlung ab einem Wirkstoffgehalt von etwa 0,025 Gew.-% nachweisbaren Hemmwirkung auf durch LTD₄ ausgelöste Bronchospasmen des Meerschweinchens gezeigt werden. Sie weisen ferner eine ausgeprägte LTD₄-Synthesehemmung auf, die in vitro anhand der Aggregationshemmung von peritonealen PMN der Ratte gezeigt werden kann.

Antiallergisch wirksamen Verbindungen ähnlicher Struktur gegenüber zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch längere Wirkungsdauer aus und weisen zusätzlich zu der erwähnten LTD₄-antagonistischen Wirkung für diese Verbindungsklasse neuartige Phospholipase-hemmende Eigenschaften und eine ausgeprägte anti-inflammatorische bzw. hautphlögistatische Wirkung ebenso eine ausgeprägte Hemmwirkung auf die Leukotrien-B₄-biosynthese, wie sich in vitro in Konzentrationen ab etwa 0,5μ.ΜοΙ/Ι zeigen läßt, auf, die selbst schon sehr wertvoll sind und zudem die antiallergische Wirkung in wünschenswerterWeise ergänzen. Die Phospholipase-hemmenden Eigenschaften können beispielsweise in vitro anhand der in Konzentrationen ab etwa 10/aMoI/I nachweisbaren Hemmung der Aktivität von Phospholipasen A₂ (aus menschlichen Leukozyten) und C (aus menschlichen Thrombozyten) und die antiinflammatorischen bzw. hautphlogistischen Eigenschaften invivo anhand der Hemmwirkung auf das experimentelle Crotonöl-Ohroedem der Ratte in Konzentrationen ab etwa 10 mg/ml gezeigt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dementsprechend als Antiallergika, beispielsweise zur Behandlung von Asthma, Heufieber, Rhinitis und Hautallergien, insbesondere aber als Antiinflammatorika, vor allem zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, sowie als Haut-bzw. Schleimhautphlogistatika, zur Behandlung entzündlicher Dermatosen verschiedenartiger, insbesondere jedoch allergischer, Genese, beispielsweise zur Behandlung entzündlicher Hautirritationen, Kontaktdermatiden, Exanthemen, Verbrennungen und von Mukosaentzündungen der Augen, Lippen, des Mundes sowie der Genital-bzw. Analregion eingesetzt werden.

Die Hemmwirkung auf das experimentelle Ohroedem der Ratte kann nach G.Tonelli und L.Thibault, Endocrinology 77,625

(1965) erfolgen. Zur Ermittlung der übrigen der erwähnten Eigenschaften können ζ. Β. folgende Versuchsanordnungen herangezogen werden.

Hemmwirkung auf LTD₄-induzierte Kontraktionen des Meerschweinchen-Ileums

An lleumsegmenten, die aus Meerschweinchen von 300 bis 400g Körpergewicht entnommen, in einem Organbad in Tyrodelösung (38°C, Begasung mit 95% O₂ und 5%CO2> befestigt und mit Ip belastet wurden, werden durch synthetisches LTD₄ (Leukotrien D₄, Kaliumsalz) Kontraktionen ausgelöst, deren Ausmaß registriert wird. Das Ausmaß der auf die LTD₄-antagonistische Wirkung der Testsubstanz zurückführende Hemmung dieser Kontraktionen wird gemessen. Man ermittelt diejenige, als IC₅O bezeichnete Konzentration der Testsubstanz, die durch LTD₄ induzierte Kontraktionen auf 50% des Äusgangswertes reduziert. In dieser Versuchsanordnung wurde beispielsweise für das Natriumsalz der N-(3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenyloxy)-propyloxy)-2-cyan-phenyl)-oxaminsäure gemäß US-PS Nr.444872 ein ICso-Wert von 0,087 μ,ΜοΙ/L und für das anmeldungsgemäße Natriumsalz der N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenyloxy)-propyloxy)-4-brom-6-methyl-phenyl))-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamid ein IC₅₀-WeIi von 0,012^Mol/L erhalten.

In vitro-Test zur Bestimmung der Hemmung von Phospholipase A₂ aus menschlichen Leukozyten

Neutrophile polymorphkernige menschliche Leukozyten werden ausgehend von „buffy coats" durch mehrstufige fraktionierte Sedimentation isoliert und tiefgefroren. Die Phospholipase A₂ wird aus der Zellsuspension durch Homogenisieren unter Zusatz von eiskalter 0,36 n-H₂SO₄ in 2m-NaCI extrahiert und der nach Zentrifugieren bei 10000g erhaltene Überstand gegen Natriumacetatpuffer pH4,5dialysiert.

Für die Bestimmung der Enzymaktivität wird Enzym (10-30/xg Protein) in 0,1 M Tris/HCI-Puffer pH 7 unter Zusatz von 1 mM CaCI₂ und Substrat, bestehend aus biosynthetisch mit ¹⁴C-Ölsäure radioaktiv markiertem Phospholipiden (2μ,Μ) von Escherichia coli bei 37⁰C während 1 Stunde inkubiert. Die Reaktion wird abgestoppt durch Zugabe von Dole-Reagens (Isopropanol/Heptan/IN H₂SO₄ 40:10:1, Vv) und die durch Phospholipase A₂ selektiv freigesetzte ¹⁴C-Ölsäure extrahiert. Ebenfalls mitextrahiertes Substrat wird durch Filtration des Extraktes durch eine Säule von Kieselgel vollständig entfernt. Die Bestimmung der^uC-Ölsäure im Eluat erfolgt durch Radiometrie.

Zur Ermittlung einer Hemmwirkung von Prüfsubstanzen auf die Phospholipase A₂ werden diese als Lösungen in Wasser, Dimethylsulfoxid (Endkonzentration im Ansatz bis 5Vol.-%) oder Ethanol (Endkonzentration im Ansatz bis 2,5Vol.-%) dem Inkubationsansatz zugesetzt. Die Wirkungsstärke der Prüfsubstanzen wird ausgedrückt durch die IC₅₀, d. h. die Konzentration, welche eine Hemmung von 50% der Kontrollaktivität bewirkt. Die IC₅₀ wird graphisch ermittelt durch Auftragen der prozentualen

UsomrvMin,-· auf Aar firrlinato nonon Hon I nnnrithmiiR Hpr Knr>7f>ntration (tiM) auf der Abszisse.

In dieser Versuchsanordnung wurde beispielsweise für das Natriumsalz von N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-phenyl}}-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamid ein IC_S0-Wertvon 12μΜοΙ/ί und fürN-{{-3-{3-[^Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,34rifluorpropyl)^henoxy]^ropyloxy}-4-chlor-6-methyl-phenyl}}-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamid ein IC₅₀-Wert von 13μ.ΜοΙ/ί erhalten, wohingegen das Natriumsalz der N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-2-cyan-phenyl]-oxaminsäure gemäß US-Patentschrift Nr.4448729 auch bei ΙΟΟμΜοΙ/L noch keine Wirkung zeigte.

Calcium-lonophor-induzierte Synthese von LTB₄

Peritoneal-Exudat (Neutrophile) von Wistar-Ratten (RA25, männlich) gewinnt man 24 Stunden nach i.p.-lnjektion von 12% Natriumcaseinat. Zellen (1 χ 10⁷/ml) werden durch Ca-lonophorA23187(1 x 1(T⁶M) während4 Minuten stimuliert. Überstände werden auf ihre Fähigkeit, PMN-Aggregation in vitro auszulösen, untersucht. Hemmsubstanzen in DMSO werden 5 Minuten vor der Zugabe des lonophors zugegeben.

Die Resultate werden in % Hemmung der Kontrolle (ohne Hemmer) und als IC₅₀ angegeben.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R₁ Niederalkyl bedeutet, R₂ fluoriertes Niederalkyl mit bis und mit 3 Fluoratomen bedeutet, R3 Wasserstoff, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen darstellt, alk für gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenes Niederalkylen bzw. Hydroxyniederalkylen, insbesondere einen Rest der Formeln -(CH₂K_n- da), -(CH₂) ,-fO-(CH₂r+r (Ib)" oder

π π κ

-4(CH₂)₁T-O^CH₂-CH(OH)-CH2-B>-(CH2)^ (Ic) steht, _

worin kfür 1,2 oder 3 steht, I und Γ unabhängig voneinander 2 oder 3 bedeuten, m eine ganze Zahl von 2 bis und mit 9 bedeutet, η und n' unabhängig voneinander 2,3 oder4 bedeuten und ο und ρ unabhängig voneinanderfür O oder 1 stehen, einer der Reste R₄, R₅ und R₇ für eine Gruppe der Formel -C(C=O)-R₈, ein davon verschiedener Rest R₄ und R₅ für einen Rest R₉ und ein davon verschiedener Rest R₇ für einen Rest R₁₀ steht, R₆ Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyano, Carbamyl, N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl bedeutet, R₈ einerseits Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Ν,Ν-Diniederalkylaminoniederalkoxycarbonyl, Ν,Ν-Niederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl, Ν,Ν-Niederalkylen- oder N,N-(Aza)niederalkylen-, N,N-(Oxa)niederalkylen- bzw. N,N-(Thia)niederalkylencarbamyl oder andrerseits 5-Tetrazolyl bedeutet, R₉ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und R10 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyano, Carbamyl, N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl steht, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl ist, R₂ ω-Fluor-, ω,ω-Difluor-oder ω,ω,'ω-Trifluorniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Trifluormethyl, 3,3,3-Trifluor-3-Fluorpropyl oder3,3-Difluorpropyl bedeutet, R₃ für Wasserstoff steht, R₄ Wasserstoff, Niederalkyl, wie Methyl, Trifluormethyl oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Brom, bedeutet, R₅ Oxaloamino, Niederalkoxyoxalylamino mit 3 bis und mit 6 C-Atomen, wie Methoxy- oder AethoxyoxalylaminO oder 5-Tetrazolylcarbonylamino darstellt, R₆ für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, Halogen oder Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5 C-Atomen, wie Ethoxycarbonyl, Cyano oder Carboxy steht, R₇ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Mfethyl, Halogen oder Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Carbamyl oder Cyano bedeutet und alk geradkettiges, terminal gebundenes Niederalkylen mit 2 bis und mit 5 C-Atomen, wie 1,3-Propylen, oder Hydroxyniederalkylen mit 3 bis und mit 7 C-Atomen, in dem die Hydroxygruppe in höherer als der «-Stellung und in niederer als der ω-Stellung gebunden ist, wie 1,3-(2-Hydroxy)propylen, bedeutet, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, mit Basen.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R-i Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, ist, R₂ ω-Fluor-, ω,ω-Difluor-oder ω,ω,ω-Trifluorniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 3,3,3-Trifluorpropyl, ferner 3-Fluorpropyl oderS.S-Difluorpropyl, bedeutet, R₃ für Wasserstoff steht, R₄ Wasserstoff, Niederalkyl, wie Methyl, Trifluormethyl oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Brom, bedeutet, R₅ Oxaloamino, Niederalkoxyoxalylamino mit 3 bis und mit 6 C-Atomen, wie Methoxy- oder Ethoxyoxalylamino oder 5-Tetrazolylcarbonylamino ist, R₆ für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Brom, Trifluormethyl oder Cyano steht, R₇ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, Cyano oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Brom, darstellt und alk geradkettiges, terminal gebundenes Niederalkylen mit 2 bis und mit 5 C-Atomen, wie 1,3-Propylen, oder Hydroxyniederalkylen mit 3 bis und mit 7 C-Atomen, in dem die Hydroxygruppe in höherer als der α-Stellung und höherer als der α-Stellung und in niederer als der ω-Stellung gebunden ist, wie 1,3-(2-Hydroxy)propylen, bedeutet, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, mit Basen.

Die Erfindung betrifft ganz besonders die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet, R₂ ω,ω,ω-Trifluorniederalkyl mit bis und mit 3 C-Atomen, wie 3,3,3-Trifluorpropyl bedeutet, R₃ Wasserstoff bedeutet und R₅ Oxaloamino, Niederalkoxyoxalylamino mit 3 bis und mit 6 C-Atomen, wie Methoxy- oder AethoxyoxalylaminO oder 5-Tetrazolylcarbonylamino darstellt, R₄für Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, steht, R₆ Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Brom, oder Cyano darstellt und R₇ Wasserstoff ist und alk geradkettiges, terminal gebundenes Niederalkylen mit 2 bis und mit 5 C-Atomen, wie 1,3-Propylen, ferner Hydroxyniederalkylen mit 3 bis und mit 7 C-Atomen, in dem die Hydroxygruppe in höherer als der α-Stellung und in niederer als der ω-Stellung gebunden ist, wie 1,3-(2-Hydroxy)propylen, darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet, R₂ ω-Fluor-, ω,ω-Difluor- oder ω,ω,ω-Trifluorniederalkyl mit bis und mit 3 C-Atomen, wie 3,3,3-Trifluorpropyl, bedeutet, R₃ und R₇ für Wasserstoff stehen, einer der Reste R₄ und R₆ Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, und der andere Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor, Chlor oder Brom, bedeutet, R₅ Oxaloamino oder 5-Tetrazolylcarbonylamino ist und alk geradkettiges, terminal gebundenes Niederalkylen mit 2 bis und mit 5 C-Atomen, wie 1,3-Propylen, ferner Hydroxyniederalkylen mit 3 bis und mit 7 C-Atomen, in dem die Hydroxygruppe in höherer als der α-Stellung und in niederer als dercu-Steilung gebunden ist, wie 1,3-(2-Hydroxy)propylen, darstellt, und ihrer Salze, insbesondere

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, mit Basen.

Die Erfindung betrifft ferner ein auf an sich bekannten Methoden beruhendes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihre Salze. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

umlagert oder

b) eine Verbindung der Formel

ι ü

i J

⁴^," ^O-alk-O^>t:

worin Χι ggf. verethertes Hydroxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R1-X2 (IV) umsetzt, worin X2 ggf. funktionell abgewandeltes Carboxy bedeutet, oder c) in einer Verbindung der Formel

^<^t ^R3

d) in einer Verbindung der Formel

¹ ü \ ¹J i (VD,

Xi/ Y ^NO-alk-O^/ Y \₅ R2 K7

worin X₄ einen in Hydroxy überführbaren Rest bedeutet, X₄ in Hydroxy überführt oder

e) Verbindungen der Formeln

A A/* v\>

^KlJ-.K ^(VII) "V--K

miteinander umsetzt, worin einer der Reste X₅ und Χβ gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Hydroxy und der andere einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder Epoxy substituierten Rest -O-alkH, d. h. einen alk entsprechenden, durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy su bstituiertenAlkoxyrest, Mono-, Di- oderTrioxaalkyl rest oder durch Epoxy substituierten Alkoxy-oder Mono-oder Dioxaalkylenrest darstellt, oder

f) eine Verbindung der Formel

^L ii ι ij i (ix),

Hc/'Y'ValkV Y^₅'

B.2 *7^f

worin einer der Reste R₄', R₅' und R₇' die Aminogruppe, ein davon verschiedener Rest R₄' bzw. R₅' einen Rest R₉ und ein davon verschiedener Rest R₇ einen Rest Rio darstellt, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

X₇-R₈' (X)

umsetzt, worin R₈' eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder gegebenenfalls in I-Stellung geschütztes 5-Tetrazolyl und X₇ eine gegebenenfalls veresterte, amidierte, anhydridisierte oder, sofern R₈' für in I-Stellung geschütztes 5-Tetrazolyl steht, in Salzform vorliegende Carboxygruppe bedeutet, und gegebenenfalls die Schutzgruppe in I-Stellung einer Tetrazolylgruppe R₈ abspaltet oder g) in einer Verbindung der Formel

I)

*

worin einer der Reste R₄", R₅" und R₇" einen ReStX₈, ein davon verschiedener Rest R₄" bzw. R₅" einen Rest R₉ und ein davon verschiedener Rest R₇" einen Rest R₁₀ darstellt und X₈ einen in die gewünschte Gruppe der Formel -NH-Ct=O)-R₈ überführbaren Rest bedeutet, X₈ in diese überführt oder h) in einer Verbindung der Formel _v

.. . ': η - ·' ·' -.- - .

Il	I
	R7
-

. ^R2 -". . · : . . .

worin alk' einen in eine Gruppe alk überführbaren Rest bedeutet, alk' in eine Gruppe alk überführt und gewünschtenfalls jeweils eine verfahrensgemäß erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch auftrennt und das oder die gewünschte(n) Isomere(n) isoliert und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

Gegebenenfalls verethertes Hydroxy X₁ in Formel III bedeutet beispielsweise Niederalkoxy, wie Methoxy.

Ggf. funktionell abgewandeltes Carboxy X2 in Formel IV bedeutet beispielsweise freies, verestertes oder anhydridisiertes Carboxy, wie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, ζ. B. Methoxy- oder Ethoxycarbonyl, Halogencarbonyl, z. B. Chlorcarbonyl, oder anhydridisiertes Carboxy der Formel-C(=O)-O-C(=O)-Ri (IVa).

In fluorierte Niederalkyireste R2 überführbare Reste X3 in Formel V sind beispielsweise fluorierte Niederalkenylreste, wie 3-Fluor-, 3,3-Difluor-oder3,3,3-Trifluor-prop-l-enyl bzw. 3-Fluor-oder 3,3-Difluor-prop-2-enyl, fluorierte Niederalkinylreste, wie 3-Fluor-, 3,3-Difluor-oder 3,3,3-Trifluor-prop-l-inyl, ferner fluorierte Hydroxyniederalkylreste, wie 3-Fluor-,3,3-Difluor-oder 3,3,3-Trifluorl-hydroxy-propyl, ferner Halogen der Atomnummer 19 bis und mit 53, wie Brom oder Jod, ferner Chlor.

In Hydroxy überführbare Reste X₄ in Formel Vl sind beispielsweise veretherte oder veresterte Hydroxygruppen. Als verethertes Hydroxy X₄ kommen beispielsweise aliphatisch verethertes Hydroxy, ζ. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Niederalkenyloxy, wie Allyloxy, Phenylniederalkoxy, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, ferner Tetrahydropyran-2-yloxy oder Silyloxy, insbesondere Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, in Betracht. Verestertes Hydroxy X₄ ist beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder mit einem aliphatischen oder aromatischen Halbester der Kohlensäure verestertes Hydroxy, wie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, z. B. der Formel R₁-C)=O)-O-, gegebenenfalls halogeniertes Niederalkoxycarbonyl,

z. B. Methoxy-, Ethoxy- oder Tertiärbutyloxycarbonyl, 2,2,2-Trijodethoxy- oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, insbesondere 1-Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxycarbonyl.

In Salzform vorliegendes Hydroxy X₅ in Formel VII bzw. X₆ in Formel VIII bzw. Carboxy in Formel X liegt insbesondere in einer Alkalimetallsalzform, z. B. als Natrium-oder Kaliumsalz, vor.

Durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder Epoxy substituierte Alkoxyreste X₅ in Formel VII bzw. X₆ in Formel VIII sind

beispielsweise Reste der Formeln 1-'0-(CH₂Y-X, -K CH₂ MHr(CH₂ WX,

ι m η k η

-fr(CH₂)-rO4-CH₂CH(OH)CH₂-h>-(CH₂ bzw

Ip Io

worin X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy und X'1,2-Epoxyethyl ist. Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist dabei beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, oder organisches Sulfonyloxy, wie Niederalkansulfonyloxy, z. B. Methansulfonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Benzolsulfonyloxy, z. B. Benzol-, p-Brombenzol-oder p-Toluolsulfonyloxy.

Gegebenenfalls verestertes, amidiertes oder anhydridisiertes Carboxy X₇ in Formel X ist beispielsweise freies Carboxy, verestertes Carboxy R₈ oder mit einem gegebenenfalls substituierten Phenol verestertes Carboxy, wie Phenoxy-, 4-Nitrophenoxy- oder 2,4-Dinitrophenoxycarbonyl, amidiertes Carboxy R₈ oder aktiviertes Carbamyl, wie 1-lmidazolyl- bzw. 1-(2,5-Dimethylimidazolyl)-carbonyl, oder mit einer Halogenwasserstoffsäure anhydridisiertes Carboxy, wie Halogencarbonyl, z. B. der Formel HaI-Ct=O)-, worin Hai Chlor, Brom oder Jod, vor allem Chlor, ist. Als Ausgangsstoffe X kommen insbesondere solche der Formeln R₈"-R₈" (Xa), worin R₈" gegebenenfalls verestertes Carboxy bedeutet, oder HaI-Cf=O)-R₈' (Xb) in Betracht. In geschützter Form vorliegende 5-Tetrazolylreste R₈' sind beispielsweise gegebenenfalls im Arylteil substituierte 1-(a-Aralkyl)-tetrazolyl-(5)-reste, wie 1-Benzyltetrazolyl-(5) oder 1-fp-Methoxybenzyl)-tetrazolyl-(5).

Ein in die Gruppe der Formel-NH-Cf=O)-R₈ überführbarer RestX₈ in Formel Xl ist beispielsweise ein durch Solvolyse, d.h. Hydrolyse, Alkoholyse (Umsetzung mit dem der gewünschten veresterten CarboxygruppeR₈entsprechenden Alkohol) und/oder Aminolyse (Umsetzung mit Ammoniak oder einem der gewünschten amidierten Carboxygruppe R₈ entsprechenden Amin) in diese überführbarer Rest, beispielsweise eine Gruppe der Formel -NH-Xa, in der X_A eine von einer gegebenenfalls veresterten oder amidierten Oxalogruppe verschiedene und in diese überführbare funktionell abgewandelte Oxalogruppe bedeutet. Derartige funktionell abgewandelte Oxalogruppen sind vorzugsweise solche, die als funktionell abgewandelte a-CarbonylgruppierungThioxomethylen, Iminomethylen oder eine veresterte und/oder veretherte Dihydroxymethylengruppierung und/oder als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine von einer veresterten oder amidierten Carboxygruppe verschiedene funktionell abgewandelte Carboxygruppe aufweisen. Veresterte und/oder veretherte Dihydroxymethylengruppierungen sind beispielsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, veresterte und/oder mit einem Niederalkanol, wie Methanol oder Ethanol, veretherte Dihydroxymethylengruppen. Als Beispiele seien vor allem Dihalogenmethylengruppierungen, wie Dichlormethylen, Niederalkoxyhalogenmethylengruppierungen, WJe₁ Methoxy- oder Ethoxychlormethylen, oder Diniederalkoxymethylengruppierungen, wie Dimethoxy- oder Diethoxymethylen, genannt. Von veresterten oder amidierten Carboxylgruppen verschiedene funktionell abgewandelte Carboxygruppierungen sind beispielsweise die Cyanogruppe, anhydridisierte Carboxygruppen, wie Halogen-, z. B. Chloroarbonyl, Iminoester-, wie Imid- bzw. Aminhalogenidgruppierungen, z. B. Iminochlor- oder Aminodichlormethyl, Iminoethergruppierungen, wie Niederalkyl- oder Niederalkyleniminoethergruppierungen,z.B. Methoxy-oder Ethoxyiminomethylen,4,4-oder 5,5-Dimethyloxazolinyl(2) oder 4,4,6-Trimethyl-dihydro-oxazinyl-(2), Amidinogruppen, wie Amidino oder Niederalkyl-, z. B. Methylamidino, mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, veresterte und/oder mit einem Niederalkanol veretherte Orthosäuregruppierungen, wie Triniederalkoxy-, Niederalkoxyhalogen- oder Trihalogenmethylgruppen, vor allem Trimethoxy- oder Triethoxymethyl, Ethoxydichlormethyl oder Trichlormethyl, oder gegebenenfalls veresterte Thiocarboxylgruppen, wie Niederalkylthiocarbonylgruppen,z.B. Ethylthiocarbonyl.

Ein in die Gruppe der Formel-NH-C(=O)-R₈, worin R₈ 5-Tetrazolyl bedeutet, überführbarer Rest X₈ ist beispielsweise die Gruppe der Formel-NH-C(=O)-CN oder eine Gruppe der Formel-NH-C(=O)-R₈', worin R₈'in 1-Stellung geschütztes 5-Tetrazolyl ist. In geschützter Form vorliegende 5-Tetrazolylreste R₈' sind beispielsweise gegebenenfalls im Arylteil substituierte 1-(α-Aral ky I)-tetrazolyl-(5)-reste, wie 1-Benzyltetrazolyl-(5) oder 1-(p-Methoxybenzyl)-tetrazolyl-(5). Weitere in Gruppen der Formel -NH-Cf=O)-R₈ überführbare Reste X₈ sind beispielsweise oxydativ in diese überführbare Gruppen der Formel -NH-Xb, worin Xb die oxydativ in die Oxalogruppe der Formel -CI=O)-R₈, worin R₈ Carboxy darstellt, überführbare gegebenenfalls hydratisierte Glyoxylgruppe bedeutet. Diese kann vorteilhaft im Verlaufe der Oxydationsreaktion, z. B. aus der Acylgruppe einer gegebenenfalls «,^-ungesättigten oder α,/3-dihydroxylierten aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure, einer gegebenenfalls an der Hydroxygruppe veresterten Glykoloylgruppe oder der Glycylgruppe, in situ gebildet oder aus einem ihrer funktionellen Derivate, z. B. einem ihrer Acetale oder Imine, in Freiheit gesetzt werden. Acylgruppen von gegebenenfalls α,/3-ungesättigten oder a,j3-dihydroxylierten Carbonsäuren sind beispielsweise Alkanoylgruppen, wie Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, Acylgruppen von α,/3-ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, z. B. Acryloyl, Crotonyl oder die Acylgruppe der gegebenenfalls funktionell abgewandelten Fumar- oder Maleinsäure, Acylgruppen von α,/8-ungesättigten araliphatischen Carbonsäuren, z. B. gegebenenfalls substituiertes Cinnamoyl, oder Acylgruppen von aliphatischen, α,/3-Dihydroxydicarbonsäuren, wie der Weinsäure, oder monofunktioneller Carboxyderivate, wie Estern oder Amiden, derselben. Veresterte Glykoloylgruppen sind beispielsweise an der Hydroxygruppe mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder mit einer Carbonsäure, z. B. mit Essigsäure oder der gegebenenfalls substituierten Benzoesäure, veresterte Glykoloylgruppen. Acetalisierte Glyoxyloylgruppen sind beispielsweise mit Niederalkanolen oder einem Niederalkandiol acetalisierte Glyoxyloylgruppen, wie Dimethoxy-, Diethoxy- oder Ethylendioxyacetyl. Imine von Glyoxyloylgruppen sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte N-Benzylimine oder N-(2-BenzothiazolylHmine derselben oder Imine mit 3,4-Ditert.-butyl-o-chinon. Weitere oxydativ in die Oxalogruppe überführbare Reste sind z. B. gegebenenfalls substituierte, wie in 5-Stellung eine acetalisierte Formylgruppe, wie Diethoxymethyl, aufweisende 2-Furoylgruppen. Zu veresterten Oxalogruppen der Formel -Cf=O)-R₈, worin R₈ für verestertes Carboxy steht, oxydierbare Gruppen sind veretherte Glykoloylgruppen, wie Niederalkoxyacetyl. Zu gegebenenfalls veresterten oder amidierten Oxaloaminogruppen oxydierbare Reste Xb sind ferner gegebenenfalls hydratisierte oder acetalisierte Formylmethylaminogruppen oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxymethylaminogruppen bzw. Carboxvmethyleniminogruppen, z. B; der Formel-NH-CH₂-CH=O,-NH-CH₂-R₈ bzw.-N=CH-R₈.

In Reste alk überführbare Gruppen sind beispielsweise durch Oxo oder verethertes oder verestertes Hydroxy substituierte Reste alk, wie Oxoalkylen-, Oxo(oxa)alkylen-oder Oxotdioxal-alkylenreste, z.B. der Formel

(Ib'),

bzw. veretherte oder veresterte Hydroxyalkylen-, Hydroxy(oxa)alkylen- oder Hydroxy(dioxa)alkylenreste der Formel

(Ib")

worin X" verethertes oder verestertes Hydroxy bedeutet.

Verethertes Hydroxy X" ist dabei beispielsweise mit einem a-Aralkanol oder einem Silanol verethertes Hydroxy, wie gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy oder Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy.

Verestertes Hydroxy X" ist beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer Niederalkansäure oder einem Halbester der Kohlensäure verestertes Hydroxy, wie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy oder Pivaloyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B.

Tertiärbutoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. Carbobenzoxy.

Die Durchführung der verfahrensgemäßen Reaktionen sowie die. Herstellung neuer Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte erfolgt in Analogie zur Reaktions- und Bildungsweise bekannter Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte. Dabei werden, auch wenn nachstehend nicht ausdrücklich erwähnt, die jeweils üblichen Hilfsmittel, wie Katalysatoren, Kondensations- sowie Solvolysemittel und/oder Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, und Reaktions-, wie Temperatur- und Druckbedingungen, sowie gegebenenfalls Schutzgase verwendet.

Die Umlagerung von Verbindungen Il gemäß Verfahrensvariante a) erfolgt beispielsweise photochemisch oder in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels. Geeignete saure Kondensationsmittel sind beispielsweise Lewissäuren, insbesondere komplexe Metallhalogenide der Formel MⁿY_n (XIX), worin M ein n-wertiges, koordinativ ungesättigtes Metallatom der Gruppe Il b, lila, IM b, IVa, IVb, Va oder VIII b des Periodischen Systems der Elemente, z. B. ein Zink"-, Bor'"-, Aluminium"¹-, Gallium¹"-, Zinn^lv-, Titan¹⁷-, Antimon⁷- oder Eisen"'-atom und Y ein Halogenatom, insbesondere der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor, Chlor oder Brom darstellt. Vorzugsweise verwendet man Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Galliumchlorid, Zinntetrachlorid oder insbesondere Zinkchlorid. Weitere geeignete saure Kondensationsmittel sind komplexe Sauerstoffsäuren, vor allem des Schwefels oder Phosphors, wie Schwefelsäure, Pyroschwefelsäure, Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure oder Polyphosphorsäure. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrachlormethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol. Erforderlichenfalls arbeitet man unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. bei etwa — 10 bis etwa 40°C, insbesondere bei+5 bis+3O⁰C.

Ausgangsstoffe Il können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formeln

(XII) und !. » (VIII)

X₆ ^N] Rs

worin X₆ einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder Epoxy substituierten Alkoxyrest, z. B. der Formeln

-O-(CH₂)-X,

-f(CH₂)_To4-CH2CH(OH)CH₂-fO-(CH2 bzw. Ip JL ο

X', worin X reaktionsfähiges verestertes

TOJ

Hydroxy, ζ. B. Halogen, und X' 1,2-Epoxyethyl bedeutet, darstellt, in üblicherweise miteinander umsetzt und das Reaktionsprodukt der Formel

^äwv\

in üblicherweise, z. B. durch Umsetzung mit einer Verbindung R₁-Xi (IV), worin X₁ z.B. Halogencarbonyloderanhydridisiertes Carboxy der Formel-CI=O)-O-CI=O)-R₁ bedeutet, O-acyliert.

Verbindungen XIl werden beispielsweise erhalten, indem man Verbindungen der Formeln

j || (XlV) und X₁₀-R₂ (XV),

, ; /..;. : ^X9 .. 1 ;

worin die Reste R gleiche oder verschiedene veretherte Hydroxygruppen bedeuten, R₃' Wasserstoff, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Nitro bedeutet und eine der Gruppen X₉ und X₁₀ einen metallischen Rest, wie ein Alkalimetallatom, z. B. Natrium oder Lithium, ferner Kupfer oder eine Halogenerdalkalimetallgruppe, z. B. der Formel -Mg-HaI bedeutet, und der andere für eine Gruppe-Hai steht, die Halogen, z. B. Brom oder Jod, darstellt, miteinander umsetzt, beispielsweise in einem Diniederalkyl- oder Niederalkylenether, wie Diethylether, Tertiärbutoxymethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Nitro R₃' zu Amino reduziert und durch Behandeln mit Natriumnitrit und einer Halogenwasserstoffsäure in Halogen R₃ überführt und die Gruppen R, z.B. durch Behandeln mit Bromwasserstoff in Dichlormethan, zu Hydroxy spaltet.

In einer Abwandlung dieses Verfahrens kann man die metall-organische Komponente in situ bilden, indem man von der entsprechenden Halogenverbindung ausgeht und die Umsetzung, vorzugsweise unter Erwärmen in Gegenwart des entsprechenden Metalles in feinverteilter Form, z.B. von Kupferpulver, durchführt. In einer anderen Abwandlung dieses Verfahrens gelangt man zu Bisetherderivaten von Verbindungen XII, indem man eine Verbindung XIV, worin X₉ einen der genannten metallischen Reste, vorzugsweise ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe-MHaI ist, mit einem fluorierten Niederalkanal bzw. Niederalkanon umsetzt, in der gebildeten Verbindung der Formel

I χ.

I (XVI)

'· R ·'· ' ' ' ' . . .' : ..'

worin X₃fluoriertes Hydroxyniederalkyl ist, die Hydroxyniederalkylgruppe, ggf. nach Wasserabspaltung, ζ. B. durch Acetylierung und anschließende Behandlung mit Zink und Ammonchlorid, zur entsprechenden fluorierten Niederalkenylgruppe, zu dem gewünschten fluorierten Rest R₂ hydriert, Nitro in Halogen umwandelt und R zu Hydroxy spaltet. .;

In einer weiteren Abwandlung dieses Verfahrens kann man auch eine Verbindung XIV, worin X₉ Brom oder Jod ist, in Gegenwart von Kupferpulver mit Trifluorjodmethan zu der entsprechenden Verbindung der Formel

A>^f ' '

• .· -

i ¹J (XVIl)

umsetzen und nachfolgend ggf. Nitro in Halogen und die Reste R in Hydroxy umwandeln.

Verbindungen XII, worin R₂ 3-Fluor-oder 3,3-Difluorpropyl ist, werden besonders elegant erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

X₃-O' ^N. Xi

worin X₁ ggf. verethertes Hydroxy und X₃ einen 1-Fluor- oder 1,1-Difluorprop-2-enylrest bedeutet, die ihrerseits durch Umsetzung des entsprechenden R₃-Resorcins bzw. Resorcinmonoethers mit einem 1-Fluor- oder 1,1 -Difluorniederalkylbromid erhältlich ist, der Allylumlagerung unterwirft, beispielsweise durch Erwärmen auf etwa 150 bis 250°C, vorzugsweise auf etwa bis 22O⁰C, vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie Diphenylether oder Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diethylanilin und in dem Reaktionsprodukt der Formel

«ΛΑ,

X3

die gebildete 3-Fluor- bzw. 3,3-Difluorprop-2-enylgruppe zu 3-Fluor- bzw. 3,3-Difluor-propyl hydriert und erforderlichenfalls verethertes Hydroxy X₁ zu Hydroxy spaltet.

Verbindungen XII, worin R₂ 3,3,3-Trifluorpropyl bedeutet, werden gemäß einer neuartigen Verfahrensweise besonders elegant erhalten, indem man einen Aldehyd der Formel

IH (XX),

/VV

CH=O

worin R z. B. Methoxy ist,z. B. in Gegenwart von Dimethylformamid, mit der Verbindung der Formel CFs der entsprechenden Verbindung der Formel

i ¹J

/γ ν

H0-CH-CCI2CF3

umsetzt, diese, z. B. durch Umsetzung mit Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin, in der Seitenkette acyliert, das Reaktionsprodukt der Formel

^! - (XXIIa),

/y ν

Ac-O-CH-C(Cl2)-CF3

worin Ac für Acyl, z. B. Acetyl, steht,

durch Behandlung mit einem metallischen Reduktionsmittel, z.B. mit aktiviertem Zinkstaub in Gegenwart von Ammoniumchlorid, in die entsprechende Verbindung der Formel

.A/³

I Il (XXIII)

'v

yv

CH=C(Cl)-CF₃

überführt, aus dieser, z. B. durch Behandeln mit Kaliumtertiärbutanolat, Chlorwasserstoff abspaltet, in der erhaltenen Verbindung der Formel :

.7 V

t Il <^XXIV>

CsC-CF₃ die Seitenkette, ζ. B. in Gegenwart von Palladiumkohle, hydriert und in der erhaltenen Verbindung der Formel

I Il (XXV),

/yN

Rz -... _i . ; . ·

z. B. durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in Dichlormethan, die Hydroxygruppen freisetzt.

Die Herstellung von Verbindungen VIII ist unter der Verfahrensvariante e) beschrieben.

Die Umsetzung von Verbindungen III und IV, als welche insbesondere solche geeignet sind, in denen X₂ Carboxy ist, gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt üblicherweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, beispielsweise bei etwa +80 bis +140°C, vor allem bei etwa bis etwa 120⁰CAIs saure Kondensationsmittel kommen beispielsweise die für Verfahrensvariante alangegebenen in Betracht.

Ausgangsstoffe III können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formeln

J ii (XII) und j Π (VIII)

_H/y\H χβ^/ Y^₅

miteinander umsetzt, wobei die Verbindung XII auch in Monoether- und/oder in Salzform vorliegen kann und X₆ einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy substituierten Rest-O-alkH, d.h. einen reaktionsfähigen veresterten Hydroxyalkoxyrest oder einen Epoxyalkoxyrest, z. B. eine Gruppe der Formeln

-O-(CH₂)-X, ~Κ0Η₂)-θ4τ:(0Η₂)-τΧ, m π κ η

-f(CHz)-JO^-CH₂CHCOH)σΗ₂-+Ο-(0Η₂-)γΗ^;Χ bzw.

worin X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, wie Halogen, und X' 1,2-Epoxyethyl bedeutet, darstellt. Die Umsetzung erfolgt z.B. in analoger Weise wie in der Verfahrensvariante e) angegeben. .

Die Überführung der genannten Fluor aufweisenden Reste X₃ in Gruppen R₂ gemäß Verfahrensvariante c) erfolgt beispielsweise durch Reduktion. Als Reduktionsmittel kommt beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Rhodiumkatalysators, z. B. von Platinoxid, in Betracht. Die Behandlung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff (Hydrierung) erfolgt unter normalen oder höchstens geringfügig erhöhten Druck- und Temperaturbedingungen, z. B. unter etwa 0 bis 5 bar Überdruck und/oder im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 80⁰C. Die Überführung von Halogen in z. B. Trifluormethyl erfolgt beispielsweise durch Erhitzen mit Trifluorjodmethan und Kupferpulver.

Ausgangsstoffe V, worin X₃ einen mono- oder difluorierten Niederalkenylrest bedeutet, werden beispielsweise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

ß.7

der Allylumlagerung unterwirft, beispielsweise durch Erwärmen auf etwa 150 bis 25O⁰C, vorzugsweise auf etwa 190 bis 220⁰C, vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie Diphenylether oder N,N-Dimethyl-oder N,N-Diethylanilin. Verbindungen XXVI werden ihrerseits erhalten, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel

<^xxv")

mit einer in Allylstellung zur Doppelbindung durch Chlor, Brom oder Jod substituierten fluorierten Niederalken der Formel X₃-H (XXVIII) umsetzt, z.B. in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Kaliumcarbonat.

Die Überführung von Gruppen X₄ in Hydroxy gemäß der Verfahrensvariante d) erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandeln mit einem komplexen Metallhalogenid der Formel M⁰Y_n (XIX), worin M ein n-wertiges, koordinativ ungesättigtes Metallkation der Gruppe Il a, Il b. III a, III b, IVa, IVb, Va oder VIII b des periodischen Systems der Elemente, z. B. Magnesium-, Zink"-, Bor'"-, Aluminium'"-, Gallium¹"-, Zinn^lv-, Titan'^v-, Antimon^v- oder Eisen"¹- bzw. Eisen Vl-ion, Y ein Halogenatom der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor bedeutet, z. B. Aluminiumtrichlorid, oder mit einem tertiären organischen Ammoniumsalz, wie einem Pyridinium- oder Triniederalkylammoniumhalogenid, z. B. mit Pyridiniumchlorid oder -bromid oder Triethylammoniumchlorid, kann aber auch durch Solvolyse, insbesondere durch Hydrolyse, erforderlichenfalls in Gegenwart eines, vorzugsweise sauren, Hydrolysemittels, erfolgen. Hydrolysemittel sind neben üblichen basischen Hydrolysemitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, als saure Hydrolysemittel beispielsweise Mineralsäuren, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, ebenso komplexe Metallsäuren, z. B. Hexachloroantimonsäure, Tetrafluorborsäure und dergleichen, im Falle von mit organischen Carbonsäuren veresterten Hydroxygruppen X₄ ferner Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure. Lösungsmittel sind bei der Hydrolyse beispielsweise mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel. Vorzugsweise arbeitet man jeweils in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels bzw. eines Lösungsvermittlers, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa 0 bis 12O⁰C, und/oder unter Inertgas.

In als Gruppe X₄ eine gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederalkoxygruppe oder eine andere übliche durch Reduktion spaltbare geschützte Hydroxygruppe aufweisenden Verbindungen Vl kann die Hydroxygruppe vorteilhaft reduktiv freigesetzt werden. So kann man beispielsweise hydrieren, d.h. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. eines Palladium-, Platin-, Nickel-oder Rhodiumkatalysators, z.B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, reduzieren. Ferner kann man ausgehend von Verbindungen Vl, worin X₄ mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy ist, die Hydroxygruppe durch Umesterung, d.h. durch Behandlung mit einem Alkohol, z.B. Niederalkanol, in Gegenwart eines sauren oder basischen Mittels, wie einer Mineralsäure, z.B.'von Schwefelsäure oder eines Alkalimetallhydroxides oder -alkoholates, z. B. von Natriumhydroxid oder eines Natriumniederalkanolates, freisetzen.

Ausgangsstoffe Vl werden beispielsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formeln

miteinander umsetzt, worin einer der Reste X₅ und X₆ gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Hydroxy und der andere einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder Epoxy substituierten Rest

-O-alkH, z.B. eine Gruppe der Formeln -0-(CH₂-JHX, -4(CH₂)_n<%(CH₂)^₇X,

-t-(CH₂)_TCH-CH2CH(0H)CH₂-4O-(CH₂ bzw.

Ip IO

TCH₂X, in der X _p

reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, z. B. Halogen, und X'1,2-Epoxyethyl bedeutet, darstellt.

Die Umsetzung von Verbindungen VII und VIII gemäß Verfahrensvariante e) erfolgt in üblicherweise, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Hydroxides oder Carbonates eines Alkali- oder Erdalkalimetall, wie von Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, vorteilhaft in einem Niederalkanol, z. B.

Methanoi oder Amylalkohol, Diniederalkylketon, z. B. in Aceton oder Diethylketon, oder N,N-Diniederalkylniederalkansäureamid oder N-Niederalkylniederalkansäurelactam, z. B. in Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidinon.

Die Ausgangsstoffe VII werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. von Zinkchlorid, mit einer Verbindung der Formel Ri — X2 [IV; X₂ = Carboxy] umsetzt und gewünschtenfalls in der erhaltenen Verbindung VII, worin X₅ Hydroxy ist, die Hydroxygruppe in p-Stellung zu R₁-CI=O)- durch Umsetzung mit einem Dihalogenalkan, Epoxyalkan oder Halogenalkane)! in einen durch Halogen oder Hydroxy substituierten Alkoxyrest überführt und gegebenenfalls Hydroxyalkoxy reaktionsfähig verestert, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, Phosphortribromid oder einem Sulfonsäurechlorid

Verbindungen VIII können beispielsweise erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel

ί ü (XXX),

R₇ ⁱ

worin einer der Reste R₄"'; R₅"' und R₇'" die Nitrogruppe, ein davon verschiedener Rest R4"' oder R₅"' einen Rest R₉ und ein davon verschiedener Rest R₇'" einen Rest R₁₀ darstellt, die Nitrogruppe zu Amino reduziert, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, und die Verbindung der Formel

.(XXXi),-

worin einer der Reste R₄', R₅' und R₇'die Aminogruppe,ein davon verschiedener Rest R₄'oder R₅'eine Gruppe R₉ und ein davon verschiedener Rest R₇'einen Rest Ri₀ bedeutet, in Gegenwarteiner Base, z.B. von Triethylamin oder Pyridin, mit einer Verbindung der Formel Hal-C(=O)-R'₈ (Xb; Hai = Halogen) umsetzt und gewünschtenfalls in der erhaltenen Verbindung VIII, worin X₆ Hydroxy ist, die Hydroxygruppe durch Umsetzung mit einem Dihalogenalkan, Epoxyalkan oder Halogenalkanol, Dihalogen(hydroxy)alkan, Halogen(epoxy)alkan oder Halogenalkandiol in einen durch Halogen, Epoxy oder Hydroxy substituierten Alkoxyrest überführt und gegebenenfalls Hydroxyalkoxy bzw. Dihydroxyalkoxy reaktionsfähig monoverestert, z.B. durch Behandeln mitThionylchlorid, Phosphortribromid oder einem Sulfonsäurechlorid. :

Die Umsetzung von Verbindungen IX und X gemäß Verfahrensvariantef) kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Umsetzungen, bekannten Weise erfolgen, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, bei der Umsetzung mit einem Esterhalogenid oder Amidhalogenid der Oxalsäure beispielsweise eines basischen Kondensationsmittels, wie einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. von Triethylamin oder Pyridin, oder eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium-oder Kaliumhydroxid, oder bei der Umsetzung mit Oxalsäure beispielsweise eines die Dehydratisierung des primär gebildeten Ämmoniumsalzes bewirkenden Kondensationsmittels, wie eines wasserbindenden Mittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid oder eines Isonitrile, wie von Tertiärbutylisonitril, oder einer Mineralsäure, z. B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines Säureanhydrids, z. B. von Phosphorpentoxid, jeweils in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Halogenalkan, z. B. in Dichlormethan, oder einem Ν,Ν-Dialkylamid, z. B. in N,N-Dimethylformamid oder -acetamid.

Die 1-Schutzgruppe von 5-Tetrazolylresten R'₈ kann anschließend ζ. B. durch Acidolyse, d. h. Behandeln mit einer Säure, z. B. mit Trifluoressigsäure/Anisol, oder hydrogenolytisch, insbesondere mittels Wasserstoff und Palladium auf Kohle, abgespalten werden.

Ausgangsstoffe IX können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formeln

f| 1 (VII) und I ·!

worin einer der Reste R₄'", R₅'" und R₇'" die Nitrogruppe, ein davon verschiedener Rest R₄'" oder R₅'" einen Rest R₉ und ein davon verschiedener Rest R₇'" einen Rest R₁₀ darstellt, miteinander umsetzt, worin einer der Reste X₅ und X₆ gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Hydroxy und der andere einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder Epoxy substituierten Rest-O-alkH, z.B. eine Gruppe der Formeln .

in der X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, ζ. B. Halogen, und X' 1,2-Epoxyethyl bedeutet, darstellt, und in der erhaltenen Verbindung der Formel

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die Nitrogruppe zu Amino reduziert, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie von Palladium auf Kohle oder vor allem Raney-Nickel, beispielsweise in Tetrahydrofuran. In 1-Stellung geschützte Tetrazole X werden vorzugsweise in situ hergestellt, z. B. durch Umsetzung eines Alkalimetall-, z. B. des Kaliumsalzes, einer in 1-Stellung geschützten, z.B. a-aralkylierten Tetrazol-5-carbonsäure mit Oxalylchlorid in Gegenwart von Pyridin.

Die Überführung der Gruppe X₈ in Verbindungen Xl in solche der Formel -NH-Cf=O)-R₈ gemäß Verfahrensvariante g) erfolgt beispielsweise durch Solvolyse oder Oxidation oder ausgehend von Gruppen X₈ der Formel -NH-Cf=O)-CN durch Umsetzung mit Stickstoffwasserstoffsäure bzw. ausgehend von Gruppen X₈ der Formel -NHCf=O)-R₈', worin R₈' in 1-Stellung geschütztes 5-Tetrazolyl bedeutet, durch Abspaltung der Schutzgruppe. So können die genannten Gruppen X_A in Resten X₈ der Formel -NH-X_A hydrolytisch in die Oxalogruppe überführt werden. Als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine Iminoether-, Orthoester- oder Esterhalogenidgruppierung und/oder als funktionell abgewandelte a-Carbonylgruppe Thioxo- oder Iminomethylen oder eine veresterte oder veretherte Dihydroxymethylengruppe aufweisende Gruppe X_A kann ferner zu veresterten Oxalogruppen-Cf=O)-R₈ hydrolysiert werden. Ebenso können als funktionell abgewandelte Carboxygruppe die Cyanögruppe, eine Amidino-oder Imid-bzw. Amidhalogenidgruppierung und/oder als funktionell abgewandelte a-Carbonylgruppe Thioxo- oder Iminomethylen oder eine veretherte oder veresterte Dihydroxymethylengruppe aufweisende Gruppen X_A zu amidierten Oxalogruppen-Cf=O)-R₈ hydrolysiert werden. Die Hydrolyse kann in üblicherweise durchgeführt werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen oder vorzugsweise sauren Hydrolysemittels, wie eines Alkalimetallhydroxide?, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder vorzugsweise einer Protonensäure, vorzugsweise einer Mineralsäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure, z. B. von Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine anhydridisierte Carboxygruppe, wie Halogencarbonyl, z. B. Chlorcarbonyl, Cyanocarbonyl oder eine Niederalkyleniminethergruppierung, z. B. 4,4- oder 5,5-Dimethyl-oxazolinyl-(2), oder 4,4,6-Trimethyldihydro-oxazinyl-(2), aufweisende funktionell abgewandelte Oxalogruppen X_A, können ferner durch übliche Alkoholyse, d.h. Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol, in veresterte Oxalogruppen-Cf=O)-R₈ überführt werden. Bei der Alkoholyse von anhydridisierten Carboxygruppen arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. von Pyridin oder Triethylamin, während man die Alkoholyse von Carboxy oder einer Niederalkylenjminoethergruppierung vorzugsweise sauer, z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, p-Tpluolsulfonsäure oder Essigsäure, durchführt. In analoger Weise kann man eine anhydridisierte Carboxygruppe aufweisende funktionell abgewandelte Oxalogruppe auch durch Ammono- bzw. Aminolyse, d. h. Umsetzung mit Ammoniak oder eines entsprechenden primären oder sekundären Amins, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. von Natriumhydroxid, Pyridin oder Triethylamin, in eineamidierte Oxalogruppe-Cf=O)-R₈ überführen.

Die Überführung der genannten Gruppen X_B in solche der Formel -NH-Cf=O)-R₈ erfolgt beispielsweise oxidativ. Die Oxidation kann in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxydationsmittel erfolgen. Geeignete Oxydationsmittel sind insbesondere oxydierende Schwermetallverbindungen, wie Silberverbindungen, ζ. B. Silbernitrat oder Silberpicolinat, Sauerstoffsäuren von Schwermetallen, z. B. von Mangan-IV, Mangan-Vll, Chrom-Vl und Eisen-Ill, oder von Halogenen bzw. deren Anhydride oder Salze, wie Chromsäure, Chromdioxid, Kaliumdichromat, Kaliumpermanganat, Mangandioxid, Kaliumhexacyanoferrat, Natriumchlorit in Gegenwart von Sulfaminsäure, Natriumhypochlorit in Gegenwart von Nickelchlorid oder Natriumjodat, Natriumperjodat oder Bleitetraacetat. Die Umsetzung mit diesen Oxydationsmitteln erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Essigsäure, Pyridin oder Wasser, oder einem, vorzugsweise wäßrigen, inerten Lösungsmittelgemisch, bei Normaltemperatur oder erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. bei etwa O bis etwa 10O⁰C. Die Oxydation von gegebenenfalls veretherten Glykoloylgruppen zu gegebenenfalls veresterten Oxalogruppen wird z. B. vorteilhaft mit Kaliumpermanganat in wäßrigem Pyridin oder Aceton bei Raumtemperatur vorgenommen. Acetalisierte Glyoxylgruppen und Iminoacetylgruppen werden vorzugsweise sauer oxydiert, z. B. mit Kaliumdichromat in Schwefelsäure, Acylgruppen von α,/3-dihydröxylierten aliphatischen Carbonsäuren, wie der Acylrest der Weinsäure, werden vorteilhaft mit Perjodsäure oxydiert, während man für die Oxydation der Glycylgruppe vorzugsweise Kaliumferrat in alkalischem Milieu, z. B. bei pH 10-13, z. B. 11,5, oder organische Silbersalze, wie Silberpicolinat, verwendet. Gruppen der Formel -N=CH-R₈ werden vorzugsweise mit einer organischen Persäure, z. B. mit Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel,z.B. Dichlormethan, Chloroform oder Benzol, oxydiert. Die Umsetzung von Gruppen X₈ der Formel -NH-Cf=O)-CN mit Stickstoffwasserstoffsäure erfolgt vorzugsweise unter Bildung derselben in situ durch Behandeln eines Alkalimetallazides mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise in Toluol oder ähnlichen Lösungsmitteln.

Die Abspaltung der Schutzgruppe aus Gruppen X₈ der Formel -NH-Cf=O)-R₈', worin R₈' in 1-Stellung geschütztes 5-Tetrazolyl ist, erfolgt in üblicherweise, insbesondere durch Acidolyse, d. h. Behandeln mit einer Säure,z. B. mitTrifluoressigsäure in einem Ether, wie Anisol, oder durch katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Palladium.

Behandeln mit einer Säure, z.B. mitTrifluoressigsäure in einem Ether, wie Anisol, oder durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladium

Die Ausgangsstoffe Xl werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

(IX),

worin einer der Reste R₄', R₅' und R₇' die Aminogruppe, ein davon verschiedener Rest R₄' bzw. R₅' einen Rest R₉ und ein davon verschiedener Rest R₇' einen Rest Ri₀ darstellt oder ein Säureadditionssalz davon mit einer entsprechenden Säure, z.B. der Formel X_A-OH (XXXIIa) bzw. X₈-OH (XXXIIb) oder R₈'-COOH (XXXIIc) oder einem fünktionellen Derivat davon umsetzt. Funktionelle Derivate von Säuren XXXII a bis XXXIIc sind vor allem eine veresterte, amidierte oder anhydridisierte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamyl, z. B. Carbamyl oder lmidazolyl-1-carbonyl, oder Halogencarbonyl, z. B. Chlor- oder Bromcarbonyl, oder eine Gruppe der Formel -CON₃ oder-CON₂* Hai® enthaltende Säurederivate. Als Beispiele für Säuren XXXII a bis XXXIIc und deren funktionell Derivate seien insbesondere genannt: Als funktioneile Derivate von Säuren XXXIIa Oxalylhalogenide, wie Oxalylchlorid oder Oxalylbromid, Triniederalkoxy- und Dihalogenniederalkoxyessigsäureniederalkylester, wie Oxalsäuretetraethylester oder Dichloroxalsäurediethylester, Oxalsäureiminodialkylester, wie Öxalsäuremono- oder -diiminodiethylester, Oxalsäureamidine, wie N-Niederalkyloxalsäureesteramidine, Oxalsäuredithioniederalkyl-, wie -dimethylester, Cyanoformylchlorid oder Cyanogen und als Säuren XXXII b und deren funktionell Derivate Glykolsäuren und ihre Niederalkylester bzw. das entsprechende Lactid, Mono- oder Diniederalkoxyessigsäureniederalkyl-, wie -ethylester, z. B. Ethoxy- oder Diethoxyessigsäureethylester, Halogenacetanhydride, wie Chloracetanhydrid oder Chloracetylchlorid und Weinsäure, bzw. 2,3-Diacetoxybernsteinsäureanhydrid, ferner Cinnamoylchlorid, Acetylchlorid und Glycin. Funktionelle Derivate von Säuren XXXII c sind insbesondere deren Chloride.

Die Umsetzung von Verbindungen IX und XXXII a bis XXXII c oder ihrer Derivate kann in üblicherweise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Säureanhydrides, z. B. von Phosphorpentoxid, oder von Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines z. B. sauren oder basischen Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure, ζ. Β. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, ζ. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer organischen Stickstoffbase, z. B. von Triethylamin oder Pyridin. Bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Säurechlorid, verwendet man vorzugsweise eine organische Stickstoffbase als Kondensationsmittel 1. Die Umsetzung mit Carbonsäuren führt man vorzugsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels durch.

Erforderlichenfalls arbeitet man jeweils in einem inerten Lösungsmittel, bei normaler Temperatur oder unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100"C, in einem geschlossenen Gefäß und/oder unter Inertgas, ζ. Β. Stickstoff.

Analog kann man Verbindungen Xl, in denen X₈ eine Gruppe R₈-CH=N- bedeutet, durch Kondensation von Verbindungen IX mit der gegebenenfalls veresterten oder amidierten Glyoxylsäure herstellen.

Verbindungen Xl, in denen X₈ für eine Gruppe -N H-X_B und X_Bfür Glyoxyloyl steht, können ferner hergestellt werden, indem man eine entsprechende Halogen-, wie Bromacetylverbindung mit Hexamethylentetramin, vorzugsweise in einem wäßrigen Alkohol, erhitzt oder mit Silbertetrafluoroborat in Dimethylsulfoxid oxidiert. Analog kann man auch eine Chloracetylverbindung mit Kaliumdichromatin Hexamethylphosphorsäuretriamid in Gegenwart von Dicyclohexyl-IS-crown-e-ether oxydieren. Verbindungen Xl, in denen X₈ eine Gruppe -NH-Xb und Xb eine Iminoacetylgruppe, z. B. gegebenenfalls substituiertes Benzyliminoacetyl, bedeutet, können ausgehend von den entsprechenden Glycylverbindungen hergestellt werden, indem man diese mit der entsprechenden Carbonylverbindung, z. B. mit Benzaldehyd, umsetzt und das so erhältliche Zwischenprodukt, z. B. eine N-Benzylidenglycylverbindung, vorzugsweise unter den Reaktionsbedingungen, umlagert. Als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine Iminoethergruppierung aufweisende funktionell abgewandelte Oxalogruppen können ausgehend von der entsprechenden Cyanocarbonylverbindung durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol, z.B. Niederalkan(di)ol oder Aminoniederalkanol, hergestellt werden.

Die Überführung des Restes alk' einer Verbindung Γ gemäß der Verfahrensvariante h) erfolgt in üblicher Weise, ausgehend von Verbindungen !',worin alk' einen durch Oxo, mit einem a-Alkanol veräthertes oder einem Kohlensäuremono-a-aralkylrest verestertes Hydroxy substituierten Rest alk bedeutet, beispielsweise reduktiv und ausgehend von Verbindungen IX, worin alk' einen durch andere verätherte oder veresterte Hydroxygruppen als die vorstehend genannten substituierten Rest alk bedeutet, solvolytisch.

Als Reduktionsmittel für die Reduktion von durch Oxo substituierten Resten alk' zu den entsprechenden durch Hydroxy substituierten Resten alk kommen beispielsweise Alkalimetallborhydride, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, oder sekundäre Alkohole, wie sekundäre Niederalkanole oder Cycloniederalkanole, z. B. Isopropanol oder Cyclohexanol, in Gegenwart eines Aluminiumalkoholats, insbesondere Isopropanol in Gegenwart von Aluminiumisopropanolat, in Betracht. Die Umsetzung mit den genannten Alkalimetallborhydriden wird vorteilhaft in einem Niederalkanol, einem Diniederalkylether oder Niederalkylenether oder Gemischen dieser Lösungsmittel, z. B. in Aethanoi, durchgeführt. Bei der Umsetzung mit Alkoholen in Gegenwart eines Aluminiumalkoholats arbeitet man zweckmäßigerweise in einem Überschuß des als Reduktionsmittel verwendeten Alkohols.

Durch Oxo substituierte Reste alk' können aber auch unter Ersatz der Oxogruppe durch 2 Wasserstoffatome zu den entsprechenden unsubstituierten Resten alk' reduziert werden, indem man mit Hydrazin bzw. Semicarbazid und einer Base, z. B. einem Alkalimetallniederalkanolat, wie Natriummethanolat, oder in einem hochsiedenden Alkohol,z. B. Di-oderTriethylenglykol oder Diethylenglykolmonomethylether, mit Hydrazin und einem Alkalimetallhydroxid, wie Kaliumhydroxid umsetzt, vorzugsweise unter Erwärmen, z. B. bei der Siedehitze. Dabei werden intermediär die entsprechenden Hydrazone bzw. Semicarbazone gebildet. Man kann aber auch mit einem Sulfonsäurehydrazid, z. B. mit p-Toluolsulfonsäurehydrazld, zu den entsprechenden. N'-Sulfonylhydrazonen, z. B. N'-(p-Toluolsulfonyl)-hydrazonen, umsetzen und diese mit einem Alkalimetallborhydrid, z. B. mit Lithium-oder Natriumborhydrid, reduzieren.

Die reduktive Spaltung von a-Aralkoxy bzw. a-Aralkoxycarbonyloxy zu Hydroxy erfolgt vorzugsweise durch Hydrogenolyse, d. h. Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-, Platin-, Iridium- oder Nickel-Katalysators, z. B. von Palladium auf Kohle, Platinoxid oder Raney-Nickel, vorteilhaft in einem Niederalkanol, z. B. in methanolischer Lösung, erforderlichenfalls unter Überdruck und/oder Erwärmen, z. B. bei etwa 1 bis 10bar und 20 bis 6O⁰C. .Die solvolytische Freisetzung von Hydroxy aus anderen als den genannten verätherten oder veresterten Hydroxygruppen, wie aus Silyloxy, Niederalkanoyloxy oder Niederalkoxycarbonyloxy, erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse (Umsetzung mit Wasser), Alkoholyse (Umsetzung mit einem Alkohol) oder Ammono- bzw. Aminolyse (Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein freies Wasserstoff aufweisenden Amin), erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren oder basischen Mittels und/oder unter Erwärmen, z. B. bei etwa 20 bis

droxid oder Kaliumhydroxid, für die Alkoholyse ferner entsprechende Alkoholate, wie Alkalimetallniederalkanolate, z. B. Natriummethanolat

Ausgangsstoffe I'können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel

" , o · , - ·· -= ·

Il

und j H _m)

HO I^ X₅ X₆

untereinander umsetzt, worin einer der Reste X₅ und X₆ ggf. in Salzform vorliegendes Hydroxy und der andere einen Rest -O-alk'-X, d.h. einen durch Oxo oder verethertes oder verestertes Hydroxy substituierten Rest-O-alk-X, wie einen durch X substituierten Oxoalkylen-, Oxo(oxa)alkylen-, 0xo(dioxa)a1kylen-, oder veretherten oder veresterten Hydroxy(oxa)aikylen- oder Hydroxy(dioxa)alkylenrest, z. B. der Formeln

X (Ib¹¹¹) oder IVv

*()_pe(₂)*

Ι· ο * ' - * Ip

bedeutet, worin X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, z. B. Halogen, bedeutet.

Eine erfindungsgemäß erhältliche Verbindung der allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter Weise in eineandere

So kann man beispielsweise eine freie Carboxylgruppe R₆, R7 und/oder R₈ in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einem Diazoniederalkan oder Triniederalkyloxonium-, Triniederalkylcarboxonium- oder Diniederalkylcarboniumsalz, wie -hexachloroantimonat oder -hexafluorophosphat, oder vor allem durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäureester davon, z. B. einem Niederalkanol, Ν,Ν-Diniederalkylaminoniederalkanol, Ν,Ν-Niederalkylenaminoniederalkanol, gegebenenfalls substituiertem N,N-(Aza)-niederalkylenaminoniederalkanol, N,N-(Oxa)niederalkylenaminoniederalkanol oder N,N-(Thia)niederalkylenaminoniederalkanol bzw. mit einem Niederalkancarbonsäureester, Triniederalkylphosphit oder Diniederalkylsulfit, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₆, R₇ und/oder R₈ verestertes Carboxy ist, umsetzen. Die Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol selbst kann vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen, wie einer Protonensäure, z. B. von Chlor- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzolsulfon- und/oder Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuß des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbildenden Mittels und/oder unter destillativer, z. B. azeotroper. Entfernung des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur. Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat des entsprechenden Alkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, ausgehend von einem Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie eines der vorstehend genannten, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Toluol, oder einem Überschuß des eingesetzten Alkoholderivates oder des entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls unter, z. B. azeotroper Abdestillation des Reaktionswassers. Ausgehend von einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester setzt man die zu veresternde Säure vorteilhaft in Form eines Salzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, ein und arbeitet erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z. B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären organischen Stickstoffbase, ζ. B. von Triethylamin oder Pyridin, und/oder in einem inerten Lösungsmittel, wie einer der vorstehenden tertiären Stickstoffbasen oder eines polaren Lösungsmittels, z. B. in Dimethylformamid und/oder bei erhöhter Temperatur. Die Umsetzung mit einem Olefin kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid, einer Sulfonsäuren. B. von p-Toluolsulfonsäure, oder vor allem eines basischen Katalysators, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel/wie einem Ether, z.B. in Diethylether oder Tetrahydrofuran, erfolgen.

Eine freie Carboxylgruppe R₆R₇ und/oder R₈ kann ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in üblicherweise, unter Dehydratisieren des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z.B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxylgruppe überführt werden.

Die vorstehend beschriebenen Umwandlungen von Carboxy in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen können aber auch so durchgeführt werden, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R⁶, R₇ und/oder R₈ Carboxy ist, zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, beispielsweise mittels eines Halogenides des Phosphors oder Schwefels, z. B. mittels Phosphortrichlorid oder-bromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in ein Säurehalogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin in einen reaktiven Ester, d.h. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol oder Cyanmethylalkohol, oder ein reaktives Amid, z.B. das von Imidazol oder 3,5-Dimethylpyrazol abgeleitete Amid, überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat dann in üblicher Weise, z. B. wie nachstehend für die Umesterung, Umamidierung bzw. gegenseitige Umwandlung veresterter und amidierter Carboxylgruppen beschrieben, mit einem entsprechenden Alkohol, Ammoniak oder dem entsprechenden mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin zu der gewünschten Gruppe R4, R₆ und/oder R₈ umsetzt.

Eine veresterte Carboxylgruppe R₆, R₇ und/oder R₈ sowie Cyano R₆ und/oder R₇ kann in üblicherweise, z. B. durch Hydroylse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines basischen oder sauren Mittels, wie einer starken Base, z. B. von Natriumoder Kaliumhydroxid, oder einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zur freien Carboxylgruppe, Cyano R₆ und/oder R₇ ferner zu Carbamyl hydrolysiert werden. Ebenso kann man verestertes Carboxy R₆, R₇ und/oder R₈ ζ. B. durch Umsetzung mit Ammoniak oder dem entsprechenden, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin, in eine amidierte Carboxylgruppe überführt.

Eine veresterte Carboxylgruppe R₆, R₇ und/oder R₈ kann ferner in üblicherweise, z.B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines entsprechenden Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, z. B. von p-Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Etherat, zu einer anderen veresterten Carboxylgruppe umgeestert werden. Eine amidierte Carboxylgruppe R₆, R₇ und/oder R₈ kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -carbonats, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.

In einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung kann man weiterhin in einen oder beide Phenylringe Substituenten einführen und/oder vorhandene Substituenten in andere Substituenten umwandeln. So kann man durch Umsetzung mit einem Niederalkylhalogenid oder Niederalken bzw. einem Niederalkansäurehalogenid oder -anhydrid, jeweils in Gegenwart einer Lewissäure, wie Aluminiumtrichlorid, Niederalkyl .';.- >.,....''

Die neuen Verbindungen können, wie erwähnt, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z. B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.

Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, z. B. solche, worin R₆ und/oder R₇ für Carboxy und/oder R₈für Carboxy oder 5-Tetrazolyl steht, können in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, z.B. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen bzw. erhaltene freie Verbindungen, worin R₈ zur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt ist, in deren Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einer Base öder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs-oder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen bzw. erhaltene freie Verbindungen, worin R₈ zur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt ist, in deren Säureadditionssalze umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure bzw. einer der genannten salzbildenden Säuren.

Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die bei den erfindungsgemäßen Verfahren und ihren Vorstufen auftretenden neuen Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sowie Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, daß man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate sind z. B. solche in Aerosol-oder Sprayform oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-,Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Celluiosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, z. B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärkekleister, Gelatine, Tragaganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fließregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten' Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wieTalk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B.

eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natrium

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-verteilenden Eigenschaften enthalten außer dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten außer diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs-und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann. Pharmazeutische Präparate fürtopische und lokale Verwendung sind z. B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wäßriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wäßriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonboris, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oderTragaganth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze als pharmakologisch aktive Verbindungen, beispielsweise als Antiallergika oder insbesondere Antiinflammatorika vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten. Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70kg verabreicht wird, beträgt von etwa 200mg bis etwa 1200 mg.

Ausführungsbeispiel

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1: Eine Lösung von 3g (4,5 mMol) N-l

methyl-phenyl}}-1-(4-methoxybenzylj-tetrazol-5-carboxamid in 90 ml Trifluoressigsäure und 9 ml Anisol wird 60 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit etwa 150ml Ether sowie 300 ml Petroleather versetzt und die Kristalle abfiltriert. Das so erhaltene N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxyl-propoxyj^-chlor-e-methyl-phenylJI-IH-tetrazol-ö-cärboxamid vom Smp.236-238°C (Zersetzung) wird in 50ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einem Äquivalent Natrium, gelöst in 5 ml Methanol versetzt. Nach Zugabe von Ether setzt Kristallisation ein. Man erhält so das Natriumsalz von N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluor-propyl)-phenoxy]-propyloxy^-chlor-e-methyl-phenyl^-IH-tetrazol-ö-carboxamid vom Smp.90°C (Zersetzung).

In analoger Weise erhält man ausgehend von N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-phenyl}}-1-(4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-carboxamiddaspropyloxy]-4-brom-6-methyl-phenyi}}-1H-tetrazol-5- carboxamid vom Smp.245-248°^CC (Zersetzung) und dessen Natriumsalz vom Smp. 120-130°C.

Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermaßen hergestellt werden:

Stufe A: !,i-Dichlor^^-trifluor-ethylzinkchlorid-diethyletherat, CF₃CCI₂ZnCI(C₂H₅)O In einem 11 Dreihalsrundkolben werden unter Argon 65,4g (1 Mol) Zinkstaub (aktiviert nach Fieser & Fieser) in 800 ml Diethylether suspendiert und langsam mit 188g (1 Mol) CF₃CCI₃ versetzt. Man läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren.

Anschließend wird die Reaktionsmischung über Filterflockenmasse „Selecta" filtriert, wobei nach Erkalten oder Kühlen des Filtrats der Komplex in kristalliner Form ausfällt. Der Komplex wird zur weiteren Reinigung aus Diethylether umkristallisiert. Der überschüssige Diethylether wird abdekantiert und der farblos kristalline Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,1-

Dichlor^^-trifluor-ethylzinkchlorid-diethyletheratvomSmp. 105°C, Ausbeute 80%. -

Stufe B: i,3-Dimethoxy-2-(1-hydroxy-2,2-dichlor-3,3,3-trifluorpropyl)-benzol

In einem Dreihalsrundkolben (1000 ml) mit Thermometer, Blasenzähler und Argon-Anschluß werden nach 3maligem Vakuum/ Argon-Spülen 130,1g (0,40 Mol) i.i-Dichlor^^^-trifluor-ethylzinkchlorid-diethyletherat in 700ml absolutem Dimethylformamid vorgelegt. Anschließend werden 51,0g (0,32 Mol) 2,6-Dimethoxybenzaldehyd auf einmal zugegeben. Die gelbe, klare Reaktionslösung wird über 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf eine Mischung von 600g Eis und 600 ml 10%ige Salzsäure gegossen. Nach Ausethern, Waschen mit 2%iger Salzsäure, Sole, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen erhält man ein dunkelrotes Öl, aus welchem rotbraune Kristalle von 1,3-Dimetoxy-2-(1-hydroxy-2,2-dichlor-3,3,3-trifluor-propyD-benzol ausfallen, Ausbeute 99%. Dieses braucht für die Weiterarbeit nicht nachgereinigt zu werden.

Kristalle von 1,3-Dimethoxy-2-(1-hydroxy-2,2-dichlor-3,3,3-trifluor-propyl)-benzol ausfallen, Ausbeute 99%. Dieses braucht für die Weiterarbeit nicht nachgereinigt zu werden.

Stufe C: 1,3-Dimethoxy-2-(1-acetoxy-2,2-dichlor-3,3,3-trifluor-propyl)-benzol In einem 500ml Birnenkolben werden 97,6g (0,30 Mol) !,S-Dimethoxy^-O-hydroxy^^-dichlor-S^S-trifluor-propyli-benzol bei Raumtemperatur mit 31 ml (0,33 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Anschließend werden zur dunkelroten Lösung 30 ml (0,36 Mol) Pyridin zugegeben (schwach exotherm). Die Reaktionslösung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Es wird mit Ether extrahiert, mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zu rückbleibende 1,3-Dimethoxy-2-(1-acetoxy-2,2-dichlor-3,3,3-trifluörpropyl)-benzol (Ausbeute 87%) wird ohne weitere Reinigung für Stufe D eingesetzt.

Stufe D: 1,3-Dimethoxy-2-(2-chlor-3,3,3-trifIuorprop-1 -enyl)-benzol

In einem 1,51 Sulfierkolben mit Thermometer, Kühlerund Blasenzähler werden 96,5g (0,266 Mol) 1,3-Dimethoxy-2-(1-hydroxy-2,2-dichlor-3,3,3-trifluor-propyl)-benzol in 1000 ml Ethanol gelöst und mit 30g (0,56 Mol) Ammonchlorid versetzt. Zur erhaltenen bräunlichen Suspension wird portionsweise das nach Fieser & Fieser aktivierte Zink (36,9g = 0,564 Mol) zugegeben, wobei die

Reaktionstemperatur bis auf 42°C ansteigt. Es wird über Nacht weitergerührt und dann das graugelbe Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit Ether extrahiert, mit Wasser (3x) und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,3-Dimethoxy-2-(2-chlor-3,3,3-trifluorprop-1-enyl)-benzol (Ausbeute: 94%) als rötliches Öl.

Stufe E: 1,3-Dimethoxy-2-(3,3,3-trifluorprop-1-inyl)-benzol

In einem 1,51 Suifierkolben mit Thermometer, Kühler, Blasenzähler und Tropftrichter werden 30,7 g Kaliumtertiärbutanolat in 900ml Tertiärbutanol vorgelegt. Zu dieser klaren,farblosen Lösung werden 63,7g (0,25 Mol) 1,3-Dimethoxy-2-(2-chlor-3,3,3-trifluorprpp-1-enyl)-benzol in 100ml Tertiärbutanol zugetropft (schwach exotherm) und 24 Stunden bei Raumtemperatur ausgerührt. Die orange Suspension wird auf Eis gegossen; mit Ether extrahiert, mit Wasser, n-Bicarbonatlösung und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, bis Kristalle ausfallen. Die KristaHmasse wird gekühlt, in der Kälte filtriert und mit wenig eiskaltem Petrolether nachgewaschen. Man erhält das 1,3-Dimethoxy-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-inyl)-benzol in Form von hellbeigen, feinen Kristallen vom Smp. 110-111⁰C, (Ausbeute 73%).

Stufe F: 1,3-Dimethoxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-benzol

41,5g (0,18 Mol) 1,3-Dimethoxy-2-(3,3,3-trifluorprop-1-inyl)-benzol werden in Tetrahydrofuran gelöst und in Gegenwart von Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird über Diatomerenerde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Nach Trocknen unter vermindertem Druck erhält man kristallines 1,3-Dimethoxy-2-(3,3^3-tnfluorpropyl)-benzol (Ausbeute 87%).

Stufe G: 2-(3,3,3-Trifluorpropyij-resorcin ~~ ~

In einem 1,51 Suifierkolben mit Thermometer, Blasenzähler, Tropftrichter mit Kühlmantel, Argonanschluß, werden 30,5 g (0,13 Mol) 1,3-Dimethoxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-benzol in 275ml Dichlormethan vorgelegt und auf -75°C gekühlt. Nun werden 340 ml einer vorgekühlten l-molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur -7O⁰C nicht übersteigt (ca. 90 Min.). Nach 6 Stunden Nachrühren bei Raumtemperatur wird die rote Reaktionslösung auf 800 ml Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase nochmals ausgeethert, und die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-(3,3,3,-trifluorpropyD-resorcin in Form roter Kristalle vom Smp.82-84°C (Ausbeute 100%).

Stufe H: 2,4-Dihydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetophenon

In einem 100 ml Dreihalsrundkolben mit Kühler, Blasenzähler, Thermometer werden 21,0 g (0,154 Mol) Zinkchlorid in 27 ml Eisessig vorgelegt und auf 120⁰C erhitzt, wobei eine klare, farblose Lösung entsteht. Bei dieser Temperatur werden 27,0g (0,13 Mol) 2-(3,3,3-Trifluorpropyl)-resorcin zugegeben, wobei die Temperatur auf 82⁰C absinkt. Die rote, klare Lösung wird noch 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt (132⁰C) und erkalten gelassen. Man erhält eine rote Suspension; diese wird auf 440 ml halbkonzentrierte Salzsäure gegossen und 3x mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und stark eingeengt. Die erhaltenen rötlichen Kristalle werden in Pentan aufgeschlämmt, abgenutscht und mit Pentan nachgewaschen. Man erhält 2,4-Dthydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetophenon, Ausbeute: 26,5g gelbe Kristalle vom Smp. 180-184⁰C; 82%

Stufel^-O-Brbmpropyloxy^-hydroxy-S-O.S.S-trifluorpropyD-acetophenon Zu einer Lösung von 2,45ml 1,3-Dibrompropan in 30 ml Aceton gibt man 3,32 g Kaliumcarbonat und 0,5g Kaliumiodid und erhitzt zum Rückfluß. Innert 2 Stunden tropft man die Lösung von 1,98g 2,4-Dihydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetophenon in 10 ml Aceton zu und erhitzt noch weitere 3 Stunden zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird in 50ml Dichlormethan gelöst und mit 10ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit an 100 g Kieselgel mit Dichlormethan als Lauf mittel Chromatographien. In der ersten Fraktion eluiert man 4-(3-Brompropyloxy)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetophenon, das nach Eindampfen in Form farbloser Kristalle vom Smp.70-72⁰C anfällt.

Stufe J: S-iS-^-Acetyl-S-hydroxy^-O^^-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyl^-chlor bzw. brom-6-methyl-nitrobenzol Eine Suspension von 1,87g (10 mMol) 2-Chlor-4-methyl-5-nitro-phenol und 1,5g (10,5 mMol) geglühten Kaliumcarbonates in 30ml Ethylmethylketon wird mit einer Spatelspitze Kaliumiodid und 3,5g (9,5 mMol) 4-(3-Brompropyloxy)-2-hydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetophenon versetzt und 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf Wasser gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Ether/ Petrolaether liefert das 3-{3-t4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy-propyloxy}-4-chlor-6-methyl-nitrobenzol vom

Smp.118-120°C. .

In analoger Weise erhält man ausgehend von 2-Brom-4-methyl-5-nitro-phenol das 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-nitrobenzol vom Smp. 106-109⁰C.

Stufe K: S-iS-^-Acetyl-S-hydroxy^-O.S.S-trifluorpropyO-phenoxyl-propyloxyJ^-chlor bzw. brom-6-methyl-anilin Eine Lösung von 3,7g 3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluor-propyl)-phenoxy)-propyloxy]-4-chlor-6-methyl-nitrobenzol in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,0gRaney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Ether/Petrolether kristallisiert. Man erhält so das S-iS-W-Acetyl-S-hydroxy-^-P^S-tri-fluorpropyD-phenoxyl-propyloxy}^- chlor-6-methyl-anilin vom Smp. 111-113°C.

In analoger Weise erhält man ausgehend von 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-nitrobenzol das 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-anilin vom Smp.124-126°C.

Stufe L: N-^-iS-K-Acetyl-S-hydroxy^-ß.S.S-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyl^-chlor bzw. brom-6-methyl-phenyl}}-1-(pmethoxy-benzyl)-tetrazol-5-carboxamid

Zu einer Suspension von 2,07g (7,7 mMol) Kalium[1 -(4-methoxy-benzyl)-tetrazol]-5-carboxylat in 30 ml Benzol und 0,5 ml Pyridin gibt man bei 0-5⁰C 0,66ml (7,7 mMol) Oxalylchlorid und läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und erneut unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Dichlormethan suspendiert und bei 0-5⁰C innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 2,6g (5,8 mMol) 3-{-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-chlor-6-methyl-anilin und 0,61 ml Pyridin in 30ml Dichlormethan zugetropft. Anschließend wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Ether liefert N-{{-{-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-triflüorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-chlor-6-methyl-phenyl}}-1-(4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-carboxamidvom Smp.148-150°C.

In analoger Weise erhält man ausgehend von S-i-K-Acetyl-S-hydroxy^-OAS-trifluorpropyll-phenoxyl-propyloxyj^-brom-e' methyl-anilindasN-{{3-{-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy{-4-brom-6-methyl-phenyl}}-1-(4-methoxy-benzyl)-tetrazol-5-carboxamid vom Smp. 140-142⁰C. .,

Beispiel 2: Zu einer auf 0⁰C gekühlten Lösung von 1,75g (3,57 mMol) 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-anilin (Beispiel T) und 0,55 ml (3,57 mMol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan wird innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 0,36ml (3,57 mMol) Chloroxalsäuremethylester in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Man läßt 90 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, gießt das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und trennt die organische Phase ab. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Dichlormethan/Ether ergibt den N-{{-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäuremethylester vom Smp. 139-140⁰C.

Beispiel 3: Eine Suspension von 1,75g (3 mMol) N-^-iS-brom-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäuremethylester (Beispiel 2) in 30 ml Methanol und 3,2ml η-Natronlauge wird 60 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, in Aceton und verdünnter Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Man erhält so die N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäure vom Smp.207—209⁰C.

Beispiel 4:1,55g (2,76 mMol) N-liS-K-Acetyl-S-hydroxy^-O.S.S-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyJ^-brom-e-methylphenyl}}-oxaminsäure (Beispiel 3) werden in 300 ml Aceton heiß gelöst und mit einer Lösung von 411 mg (2,8 mMol) Triethanolamin in 10 ml Aceton versetzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck auf 50 ml auf konzentriert. Nach Zugabe von Ether beginnt die Kristallisation. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Ether gewaschen. Man erhält so dasTriethanolammoniumsalzderN-{{3-{-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trjfluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methylphenyl}}-oxaminsäure; Smp. 133-135°C.

Beispiel 5: Zu einer auf 0⁰C gekühlten Lösung von 7,5g S-i

methyl-anilin und 3,0g Triethylamin in 60ml Dichlormethan wird innerhalb von etwa 5 Minuten eine Lösung von 1,9ml (21 mMol) Chloroxalsäuremethylester in 8ml Dichlormethan zugetropft. Man läßt 90 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, gießt das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und trennt die organische Phase ab. Die Dichlormethan-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Dichlormethan/Ether ergibt den N-{{3-{-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-6-methyl^henyl}}-oxaminsäuremethylester.

In analoger Weise erhält man ausgehend von S-IS-^-Acetyl-S-hydroxy^-ß^S-trifluorpropylJ-phenoxyl-propyloxyl-anilin N-{{3-{-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy}-phenyl}}-oxaminsäuremethylester.

Das Ausgangsmaterial kann man z. B. folgendermaßen herstellen.

Eine Suspension von 5,1 g 4-Methyl-3-nitro-phenol und 4,6g geglühten Kaliumcarbonatesin 100ml Ethylmethylketon wird mit einer Spatelspitze Kaliumiodid und 9,5g 4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-Kristallisation des Rückstandes liefert das 3-{3-[4-Acetyl-S-hydroxy^-O.S^-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyj-e-methyl-nitrobenzol.

lh analoger Weise erhält man ausgehend von m-Nitrophenol 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxyj-nitrobenzol.

Eine Lösung von 9,1 g (23,5 mMol) 3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-propyloxy]-6-methyl-nitrobenzol in 90ml Tetrahydrofuran wird mit 1,0g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtratwird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so das 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-6-methyl-anilin.

In analoger Weise erhält man ausgehend von 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-nitrobenzolS-iS-^-Acetyl-S-hydroxy^-O^^-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyl-anilin (Ether/Petrolether).

Beispiel 6: Eine Suspension von 8,60g (19,4 mMol) N-

methyl-phenyl}}-oxaminsäuremethylester in 60ml Methanol und 20 ml Wasser wird mit 20ml In-Natronlauge versetzt und 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Man erhält so das Natriumsalz der N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäure.

In analoger Weise kann das Natriumsalz der N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-phenyl}}-oxaminsäure hergestellt werden.

In analoger Weise kann das Natriumsalz der N-iiS-iS-

phenyl}}-oxaminsäure hergestellt werden.

Beispiel 7: In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man:

N-{{3-{-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-2-methyl-phenyl}}-oxaminsäuremethylester; N-{{3-{5-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-pentyloxy}-phenyl}}-oxaminsäuremethylester; N-{{4-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-3-methoxy-phenyl}}-oxaminsäuremethylester;

N-i^-iS-^Acetyl-S-hydroxy^-O.S.S-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxy^^-methyl-pheny^-oxaminsäuremethylester; N-{{2-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-phenyl}}-oxaminsäuremethylester; N-{{4-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-phenyl}}-oxäminsäuremethylester;

N-^S-iS-K-Acetyl-S-hydroxy^-O^S-trifluorpropyll-phenoxyl-propyloxyl^-chlor-e-trifluormethyl-phenyl}}-oxaminsäuremethylester;

N-iiS-iS-K-Acetyl-S-hydroxy^-iS^^-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyl^Ae-trichlor-phenylJI-oxaminsäuremethylester als Öl und N-iiS-iS-^-Acetyl-S-hydroxy^-OAS-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyj^e-dimethyl-phenyl}}-oxaminsäuremethylester.

Die Ausgangsmaterialien können z.B. in analoger Weise^wie in Beispiel 1 beschrieben^hergestellt werden:

Beispiel 8: In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trif luorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-2-methyl-phenyl}}-oxaminsäure und deren Triethanolammoniumsalz sowie N-dS-iB-W-Acetyl-S-hydroxy^-is^^-trifluorpropyD-phenoxyl-pentyloxyj-phenylD-oxaminsäure sowie deren Triethanolammoniumsalz;

N-liS-fS-W-Acetyl-S-hydroxy^-OAS-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyJ^-chlor-e-trifluormethyl-phenylJI-oxaminsäureund deren Triethanolammoniumsalz;

N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-2,4,6-trichlor-phenyl}}-oxaminsäure und deren Triethanolammoniumsalz und

Triethanolammoniumsalz.

Beispiel 9: Eine Lösung von 7,95g N-{{4-{3-[4-Acetyl-2-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-3-methoxyphenyl}}-oxaminsäuremethylesterin 100 ml Methanol wird mit 18 ml einer η-Natronlauge versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird anschließend in 200ml 0,1 η-Salzsäure gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Phosphorpentoxid getrocknet. Die so erhaltene N-{{4-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-3-methoxy-phenyl}}-oxaminsäure wird erneut in 100ml Methanol heiß gelöst und mit einem Äquivalent Triethanolamin in 10 ml Methanol versetzt. Nach Zugabe von 400 ml Ether setzt Kristallisation ein. Man erhält so das Triethanolammoniumsalz der N-{{4-}3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-3-methoxy-phenyl}}-oxaminsäure

In analoger Weise erhält man:

N-K^iS-W-Acetyl-S-hydroxy^-O.SjS-trifluorpropyO-phenoxyl-propyloxyl^-methyl-phenyljJ-oxaminsäure und deren Triethanolammoniumsalz;

N-{{2-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-phenyl}}-oxaminsäure und deren Triethanolammoniumsalz;

N-{{4-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-phenyl}}-oxaminsäure und deren Triethanolammoniumsalz.

Beispiel 10: In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man:

N-iiS-iS-^Acetyl-S-hydroxy^-O^^-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyl-phenylD-IH-tetrazol-S-carboxamid und dessen Triethanolammoniumsalz.

Beispiel 11: Zu einer aufO°C gekühlten Lösung von 43,6g 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy{-4-brom-6-methyl-anilin und 15,3 ml Triethylamin in 400 ml Dichlormethan wird innerhalb von etwa 5 Minuten eine Lösung von 12,3ml Chloroxalsäureethylester in 30ml Dichlormethan zugetropft und anschließend noch 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Kristallisation aus Essigester/Ether/Petrolether liefert den N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäureethylester.

Beispiel 12: Eine Suspension von 4,0g N-{{3-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäuremethylester in 400ml Ethanol werden mit 448mg (7,5mMol) Kaliumhydroxid versetzt und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Man erhält so das Kaliumsalz der N-iiS-IS-^-Acetyl-S-hydroxy^-O^.S-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyl^-brom-e-methyl-phenyl}}-oxaminsäure.

In analoger Weise kann man auch das Natriumsalz der N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäure herstellen.

Beispiel 13:4,06g N-{{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäure werden in 40ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 840mg Diethanolamin in 5ml Aceton versetzt. Nach Zugabe von Ether beginnt die Kristallisation. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Ether gewaschen. Man erhält so das Diethanolammoniumsalzder N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy{-4-brom-6-methylphenyl}}-oxaminsäure.

In analoger Weise kann man auch das Tris{hydroxymethyl)-methylammoniumsalz der N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-brom-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäure herstellen.

Beispiel 14: Eine Lösung von 7,05g N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-2-cyanophenyl}}-1-(4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-carboxamid in 150ml Trifluoressigsäure und 15ml Anisol wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit etwa 200 ml Ether sowie 300 ml Petrolether versetzt und die Kristalle abfiltriert. Das so erhaltene N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-2-cyano-phenyl}}-1H-tetrazol-5-carboxamid vom Smp.206-208⁰C wird in 50ml Aceton heiß gelöst und mit der berechneten Menge Triethanolamin in 30 ml Aceton versetzt. Nach Zugabe von Ether setzt Kristallisation ein. Man erhält so das Triethanolammoniumsalzvon N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)phenoxy]-propylpxy}-2-cyano-phenyl}}-1H-tetrazol-5-carboxamid.

In analoger Weise kann man herstellen:

N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-cyano-6₍-methyl-phenyl}}-1-H-tetrazol-5-carboxamid, N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-fluor-6-methyl-phenyl}}-1-H-tetrazol-5-carboxamid.

Das Ausgangsmaterial kann man z. B. folgendermaßen herstellen:

Eine Suspension von 13,1 g 2-Cyano-3-nitro-phenol und 13,8g geglühten Kaliumcarbonates in 100ml Ethylmethylketon wird mit einer Spatelspitze Kaliumiodid und 31,5g 4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-Kristallisation des Rückstandes aus Ether/Hexan liefert das 2-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-6-nitro-benzonitril.

Zur Lösung von 10g 2-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-6-nitro-benzonitril und 10g Cyclohexen in 500ml Ethanol gibt man 2,5g 10% Pd auf Kohle und erhitzt 30 Minuten zum Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Ether versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 2-Amino-6-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trif luorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-benzonitril.

Zu einerSuspension von 5,8g Kalium-[1-(4-methoxybenzyl)-tetrazol]-5-carboxylat in 110ml Benzol und 1,0ml Pyridin gibt man bei 0-5⁰C1,84ml (21,5 mMol) Oxalylchlorid und läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und erneut unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 80ml Dichlormethan gelöstund bei 0-5⁰C innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer Lösung von 6,3g 2-Amino-6-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-benzonitril und 1,72 ml Pyridin in 40 ml Dichlormethan zugetropft. Anschließend wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat/Hexan liefert das N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-2-cyano-phenyl}}-1-(4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-carboxamid.

Beispiel 15: In analoger Weise wie in den Beispielen 1—14 beschrieben erhält man ferner: N-{{3-{.3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-methyl-6-chlor-phenyl}}-oxaminsäuremethylester;

N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxyr2-(3_f3,3-trifluorpropyl)-phenöxy]-propyloxy}-4-methyl-6-brom-prienyl}}-oxaminsäuremethylester;

N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hyrdoxy-2-(3,3,3,-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy-}-4-methyl-6-chlor-phenyl}}-oxaminsäure und deren Triethanolammoniumsalz;

N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy-}-4-methyi-6-chlor-phenyl}}-IH-tetrazol-5-carboxamid und dessen Triethanolammoniumsalz;

N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3,-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy-}-4-methyl-6-b.rom-phenyl}}-IH-tetrazol-5-carboxamid und dessen Triethanolammoniumsalz; N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3,-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy-}-2-cyano-phenyl}}-oxaminsäureethylester;

Triethanolammoniumsalz.

Beispiel 16: Zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von 2,2g N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-methoxy-2-(3,3,3,-trifluorpropyl)-phenoxy]-propoxy}-phenyl}}-oxaminsäuremethylester in 20ml Dichlormethan tropft man innerhalb von 5 Minuten 3,0g Bortribromid hinzu. Dnn wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlung gibt man 5 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab und dampft unter vermindertem Druck ein. Nach Umkristallisieren aus Dichlormethan/Ether erhält man den N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluor-propyl)-phenoxy]-propoxy}-phenyl}}-oxaminsäuremethylester.

Das Ausgangsmaterial kann man z.B. wie folgt herstellen:

Zu einer Lösung von 7,46g S-iS-K-Acetyl-S-hydroxy-^-OAS-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyJ-nitrobenzol in 75ml Dimethylformamid gibt man 5530mg Natriumhydrid und erwärmt das Reaktionsgemisch auf 40⁰C. Innert 15 Minuten werden 5,7g Methyljodid zugetropft. Danach hält man die Reaktionsmischung noch 1 Stunde bei 40⁰C. Nach Abkühlen gießt man auf verdünnte Salzsäure und Extragemisch auf 40⁰C. Innert 15 Minuten werden 5,7g Methyljodid zugetropt. Danach hält man die Reaktionsmischung noch-1 Stunde bei 40⁰C. Nach Abkühlen gießt man auf verdünnte Salzzsäure und extrahydriert mit Methylenchlorid und dampft ein. Nach Umkristallisieren aus Ether/Hexan erhält man das 3-{3-[4-Acetyl-3-methoxy-2-(3,3,3- ·

trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-nitrobenzol. '

Eine Lösung von 10g S-iS-W-Acetyl-S-methoxy^-O^^-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyj-nitrobenzol in 100ml Tetrahydrofuran wird mit 2,0g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man das 3-{3-[4-Acetyl-3-methoxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-anilin als farbloses Öl.

Zu einer Lösung von 9,2g S-iS-W-Acetyl-S-methoxy^-P^S-trifluorpropyO-phenoxyl-propyloxyl-anilin und 4,3ml Triethanolamin in 90ml Dichlormethan tropft man innert 10min die Lösung von 3,45ml Chloroxalsäuremethylester in 10ml Dichlormethan. Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man auf Wasser und extrahiert mit Dichlormethan.

Eindampfen der Extrakte und Umkristallisieren des Rückstandes aus Ether liefert den N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-methoxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propoxy}-phenyl}}-oxaminsäuremethylester.

Beispiel 17: Eine Suspension von 2,3g 2,4-Dihydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetophenon und 1,6g geglühten Kaliumcarbonates in 40 ml Ethylmethylketon wird mit einer Spatelspitze Kaliumiodid und 3,2 g N-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-oxaminsäuremethylester versetzt und 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf Wasser gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zurTrockne eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Ether liefert den N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propoxy}-phenyl}}-oxaminsäuremethylester.

Das Ausgangsmaterial kann man z.B. wie folgt herstellen:

Zu einer Suspension von 29g Kaliumcarbonat und 0,5g Kaliumiodid in 170 ml Aceton gibt man 43ml 1,3-Dibrompropan und erwärmt zum Rückfluß. Dann tropft man innert 2 Stunden eine Lösung von 19,4g 3-Nitrophenol zu und erhitzt noch 15 Stunden am Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Toluol erhält man das 3-(3-Brom-propoxy)-nitrobenzol als hellgelbes Öl.

Eine Lösung von 4g 3-(3-Brompropoxy)-nitrobenzol in 40ml Tetrahydrofuran wird mit 1 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Eindampfen des Filtrats erhält man das 3-(3-Brompropoxy)-anilin als farbloses Öl.

Zu einer Lösung von 3,5g 3-(3-Brompropoxy)-anilin und 1,3 ml Pyridin in 40ml Dichlormethan tropft man innert 10 Minuten die Lösung von 1,5ml Oxalsäuremonomethylesterchlorid in 10ml Methylenchlorid. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man auf Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft und der Rückstand mit Dichlormethan/Ethylacetat (10:1) an Kieselgel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Ether/ Hexan kristallisiert. Man erhält den N-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-oxaminsäuremethylester vom Smp. 90-91⁰C.

Beispiel 18: Eine Suspension von 1,8g N-(3-Hydroxyphenyl)-oxaminsäuremethylester und 1,38g geglühtem Kaliumcarbonat in 20 ml Ethylmethylketon wird mit einer Spatelspitze Kaliumiodid und 3,15 g 4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetophenon versetzt und 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf Wasser gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumfulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Ether liefert den N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propoxy}-phenyl}}-oxaminsäuremethylester. Das Ausgangsmaterial erhält man z. B. wie folgt:

Zu einer Lösung von 2,5g Aminoansiol und 1,5 ml Pyridin in 40ml Dichlormethan tropft man innert 10 Minuten die Lösung von 1,9ml Chloroxalsäuremethylester in 10ml Dichlormethan. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man auf Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und aus Ether/Hexan kristallisiert. Man erhält den N-(3-Methoxyphenyl)-oxaminsäuremethylester.

Zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von 2 g N-(3-Methoxyphenyl)-oxaminsäuremethylester in 20 ml Dichlormethan tropft man innert 5 Minuten 5g Bortribromid. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, gibt unter Kühlung 5ml Wasser zu und trennt die organischen Phase ab. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man N-(3-Hydroxyphenyl)-oxaminsäuremethylester. *

Beispiel 19: In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 14 und 16 bis 18 beschrieben erhält man ferner: N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxyi-propyloxy}-4-methoxycarbonyl-phenyl}}-oxaminsäureund deren Triethanolammoniumsalz sowie

N-KS-iS-K-Acetyl-S-hydroxy^-iSjS.S-trifluorpropyO-phenoxyl-propyloxyJ^-carboxy-phenylJI-oxanimsäureund deren Mono- und Dinatriumsalz.

Beispiel 20: Eine Suspension von 10,0g N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-acetoxy-propyloxy}-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäuremethylesterin 60 ml Methanol und 100 ml η-Natronlauge wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgefallene N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-hydroxy-propyloxy}-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäure abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Zur Reinigung wird das Produkt in 200 ml siedendem Methanol gelöst, mit 22 ml η-Natronlauge versetzt und unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingeengt. Nach Zugabe von Aceton und Ether setzt Kristallisation ein. Das Produkt wird abfiltriert und mit Ehter gewaschen. Man erhält so das Natriumsalz der N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-hydroxypropyloxy}-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäure.

In analoger Weise kann ausgehend von N-{{4-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy-]-2-acetoxy-propoxy}-3-methoxy-phenyl}}-oxaminsäuremethylesterN-{{4-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-hydroxy- propyloxy}-3-methoxy-phenyl}}-oxaminsäure hergestellt werden.

Die Ausgangsmaterialien erhält man beispielsweise wie folgt:

Eine Lösung von 18,4g 4-Methyl-3-nitro-phenol in 180ml Ethanol wird mit 440mg einer 55%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl versetzt. Unter Rückfluß wird dann innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von 25,0 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2-hydroxy-3-(3,3,3-trifluor-propyD-acetophenon, erhältlich durch Umsetzung von 2,4-Dihydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetophenon und Epichlorhydrin, in 150ml Ethanol zugetropft und 6 Stunden unter Rückfluß nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, unter vermindertem Druck auf etwa 150 ml eingeengt und auf Eis gegossen. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Ether ergibt das 3-{3-[4-Acetyl-S-hydroxy^-IS^S-trifluorpropyl-phenoxyl^-hydroxy-propyloxyj-ö-methyl-nitrobenzol.

In analoger Weise erhält man ausgehend von 4-Hydroxy-3-methoxy-nitrobenzol und 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2-hydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetophenon4-}3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-hydroxy-propyloxy}-3-methoxy- nitrobenzol. Eine Suspension von 10,0g S-fS-^-Acetyl-S-hydroxy^-O^^-trifluorpropyD-phenoxyl^-hydroxy-propyloxyl-emethyl-nitrobenzol in 100ml Essigsäureanhyrid und 1 ml Pyridin wird 1 Stunde bei 60°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zurTrockne eingedampft und das so erhaltene rohe 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(S.S.S-trifluorpropyl-phenoxyi^-acetoxy-propyloxyl-e-methyl-nitrobenzol mit Raney-Nickel in Tetrahydrofuran hydriert. Man erhält das S-IS-W-Acetyl-S-hydroxy^-O.S.S-trifluorpropyll-phenoxyl^-acetoxy-propyloxyJ-e-methyl-anilin.

In analoger Weise erhält man ausgehend von ^{S-W-Acetyl-S-hydroxy^-OAS-trifluorpropyO-phenoxyl^-hydroxy-propyloxy}-3-methoxy-nitrobenzoldas4-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-acetoxy-propyloxy}-3-methoxy-anilin als Öl vom Rf-Wert = 0,10 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 6:1).

Zu einer auf 0⁰C gekühlten Lösung von 8,3g S-iS-^-Acetyl-S-hydroxy^-O^^-trifluorpropyD-phenoxyl^-acetoxy-propyloxyj-emethyl-anilin und 2,9ml Triethylamin in 70ml Methylenchlorid wird innerhalb von etwa 5 Minuten eine Lösung von 1,9ml Chloroxalsäuremethylester in 8ml Methylenchlorid zugetropft und anschließend noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-acetoxy-propyloxy}-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäureethylesteralsÖI mit dem Rf Wert = 0,13 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 6:1).

In analoger Weise erhält man ausgehend von 4-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trif luorpropyl)-phenoxy]-2-acetoxy-propyloxy}-3-methoxy-anilin den N-{{4-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-acetoxy-propyloxy}-3-methoxyphenyl}}-oxaminsäuremethylester.

Beispiel 21: Zu einer auf0°C gekühlten Lösung von 5,5g 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-hydroxypropyloxy}-4-brom-6-methyl-anilin in 60 ml Dichlormethan wird unter schnellem Rühren 1,45 ml Chloroxalsäureethylester zugetropft. Man läßt 40 Minuten bei 0⁰C und 5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, gießt das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und trennt die organische Phase ab. Die Dichlormethanphase wird dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Ether-Petrolether kristallisiert. Der N-iiS-i-S-W-Acetyl-S-hydroxy^-OAS-trifluorpropyO-phenoxyJ^-hydroxy-propyloxyj^-brom-emethyl-phenyl}}-oxoaminsäureethlyesterschmilzt bei 113—115⁰C

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 10,0g 2,4-Dihydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetophenon und 16,4g Epibromhydrin in 20ml Ethanol wird zum Rückfluß erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,46g Kaliumhydroxid in 20ml Ethanol und 0,5ml Wasser versetzt. Die Suspension wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit 150 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird mit 40 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Drück zur Trockne eingeengt. Man erhält 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2-hydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetophenon als gelbes Öl. Eine Lösung von 3,8g 2-Brom-4-methyl-5-nitro-phenol in 50ml wasserfreiem Ethanol wird mit 0,1 g Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion (55%) versetzt. Die rote Lösung wird zum Rückfluß erhitzt und unter Einheiten von Argon tropfenweise innerhalb zwei Stunden mit einer Lösung von 5,0g 4-(2>3-Epoxypropyloxy)-2-hydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-acetophenon in 50 ml wasserfreiem Ethanol versetzt. Die Mischung wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit 200ml Wasser und 200ml Dichlormethan versetzt und mit 2-n Salzsäure angesäuert. Die Chlormethanphase wird abgetrennt und die wäßrige Suspension nochmals mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und'unter vermindertem Druck zurTrockne eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Ether/Petrolether ergibt das 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-hydroxy-propyloxy}-4-brom-6-methyl-nitrobenzol als blaßgelbe Kristalle vom Smp. 127-129°C.

Eine Lösung von e.SgS-iS-K-Acetyl-S-hydroxy^-iSjS.S-trifluorpropyO-phenoxyl^-hydroxy-propyloxyl^-brom-e-mßthylnitrobenzol in 65 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,Og Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zurTrockne eingedampft und der Rückstand aus Ether/Petrolether kristallisiert. Das S-iS-^-Acetyl-S-hydroxy^-O^^-trifluorpropyD-phenoxyl^-hydroxypropyloxy}-4-brom-6-methyl-anilin schmilzt bei 118-120⁰C.

Beispiel 22: Eine Mischung von 3,3g N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-h"ydroxy-propyloxy}-4-brom-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäureethylesterin40ml Ethanol und 12,5ml n-Natronlaugewird2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit 50 ml Wasser versetzt und mit 2-n-Salzsäure angesäuert. Die Suspension wird mit 100ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird abgetrennt, mit 20ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethylacetat-Petrolether. DieN-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-hydroxy-propyloxy}-4-brom-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäure schmilzt bei 195-196°C.

Beispiel 23: 2,6g N-i

phenyl}}-oxaminsäure werden in 250ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 1 ml Diethylamin in 10ml Aceton versetzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck auf 30 ml eingeengt und mit Ether versetzt, wobei das Diethylammmoniumsalz derN-iiS-jS-W-Acetyl-S-hydroxy^-OjS^-trifluorpropyO-phenoxyJ^-hydroxy-propyloxyl^-brom-e-methylphenyl}}-oxaminsäure auskristallisier. Smp. 160-162°C.

Beispiel 24: Eine Lösung von 6,2g N-^S-iS-

brom-6-methylphenyl}}-1-(4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-carboxamid in 130ml Trifluoressigsäure und 14ml Anisol wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit etwa 200 ml Ether und 300 ml Petrolether versetzt und die Kristalle abfiltriert. Man erhält das N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxyl^-hydroxy-propyloxyj^-brom-e-methylphenyl^-IH-tetrazol-S-carboxamid.

Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 3,0g Kalium-II-fmethoxy-benzylJ-tetrazon-ö-carboxylat in 40ml Benzol und 0,7ml Pyridin gibt man bei 0-5⁰C 1,0 ml Oxalychlorid und läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und erneut unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 300ml Dichlormethan suspendiert und bei 0-5°C innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 4,2g 3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-hydroxypropyloxy)-4-brom-6-methyl-anilin und 0,92ml Pyridin in 40ml

Dichlormethan zugetropft. Anschließend wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das N-^-iS-W-Acetyl-S-hydroxy^-P^S-trifiuorpropyD-phenoxyl propyloxy}-4-brom-6-methyl-phenyl}}-1-(4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-carboxamid liegt als gelbes Öl vor. In analoger Weise kann man herstellen: ..

N{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-2-hydroxy-propyloxy}-4-chlor-6-methyl-phenyl}}-IH-tetrazol-5-carboxamid,

N-iiS^S-l^-Acetyl-S-hydroxy^-O.S.S-trifluorpropyD-phenoxyJ^-hydroxy-propyloxyl-A-cyano-e-methyl-pheny^j-IH-tetrazol-5-carboxamid, .

carboxamid.

Beispiel 25: In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-chlor-6-methyl-anilin, 3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-fluor-6-methyl-anilinbzw. 2-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-amino-5-methyl-benzonitril mit Chloroxalsäuremethylester bzw. Chloroxalsäureethylester, N-iiS-iS-K-Acetyl-S-hydroxy^-O.S.S-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyJ^-chlor-e-methyl-phenyl}}-oxaminsäuremethylester,

N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-chlor-6-methyl-phenyl}}-oxa mi nsäu reethy lester.

N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-fluor-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäuremethylester,

N-iiS-iS-K-Acetyl-S-hydroxy^-O^S-trifluorpropyD-phenoxylpropyloxyj^-fluor-ö-methyl-phenyl}}-oxaminsäureethylester,

N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy] propyloxyj^-cyano-ö-methyl-phenyQI-oxaminsäureethylester,

N-iiS-IS-K-Acetyl-S-hydroxy^-OAS-trifluorpropyD-phenoxylpropyloxyJ^-cyano-e-methyl-phenyl}}-oxaminsäureethylester.

Beispiel 26: In analoger Weise wie in Beispiel 3,6 bzw. 12 beschrieben erhält man durch Hydrolyse von N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy] propyloxy}-4-chlor-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäureethylester bzw. -ethylester,

oxaminsäuremethylester bzw. ethylester bzw. N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-cyano-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäuremethylesterbzw. -ethylester: . :

N-liS-iS-K-Acetyl-S-hydroxy^-O.S.S-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyl^-chlor-e-methyl-phenyllJ-oxaminsäure und deren Natrium- und Kaliumsalz, N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy] propyloxy}-4-fluor-6-methylphenyl}}-oxaminsäure und deren Natrium- und Kaliumsalz sowie N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy] propyloxy}-4-cyano-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäure und deren Natrium- und Kaliumsalz.

Beispiel 27: In analoger Weise wie in den Beispielen 13 und 23 beschrieben kann man auch eine andere der in den vorstehenden Beispielen genannten genannten Oxaminsäure- bzw. 5-Tetrazolcarboxamidverbindungen in ihr Diethanolammonium, Tris(hydroxymethyl)methylammonium-bzw. Diethylammoniumsalzü berführen. '

Beispiel 28: Tabletten, enthaltend 25mg Wirkstoff, z.B. Triethanolammoniumsalz von N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropylJ-phenoxyl-prüpyloxyJ^-chlor-e-methylphenylD-oxaminsäure, können folgendermaßen hergestellt werden:

Bestandteile: (für 1000 Tabletten):

Wirkstoff	25,0 g
Lactose	100,7 g
Weizstärke	7,5 g
Polyethylenglykol 6 000	5,0g
Talkum	5,0 g
Magnesiumstearat	1,8g
entmineralisiertes Wasser	q.s.

Herstellung: Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann wird der Wirkstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyethylenglykols in 100 ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch, wenn nötig unter Hinzufügen von Wasser, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35⁰C getrockent durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 6 mm Durchmesser verpreßt.

In analoger Weise können auch Tabletten, enthaltend jeweils 25mg einer anderen der in den Beispielen 1 bis 27 genannten Verbindungen der Formel I hergestellt werden, wobei Verbindungen, worin Re Carboxy oder 5-Tetrazolyl ist, in Form von Salzen mit Basen, z. B. als Natriumsalz oder Triethanolammoniumsalz, oder in freier Form vorliegen können.

Beispiel 29: Kautabletten, enthaltend 30 mg Wirkstoff, z. B. Triethanolammoniumsalz von N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}4-chlor-6-methyl-phenyl}}-oxaminsäure, können z. B. folgendermaßen hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten):

Wirkstoff 30,0g

Mannit 267,0 g

Lactose 179,5 g

Talkum 20,0g

Glycin 12,5g

Stearinsäure 10,0 g

Saccharin 1,0 g

5%ige Gelatinelösung q.s.

Herstellung: Alle festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb mit 0,25mm Maschenweite getrieben. Der Mannit durch die Lactose werden gemischt, unter Hinzufügen von Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite getrieben, bei 50°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb mit 1,7 mm Maschenweite getrieben. Der Wirkstoff, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig vermischt, der Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und das Talkum hinzugegeben, das Ganze gründlich vermischt und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 10mm Durchmesser mit Bruchrille auf der Oberseite verpreßt.

In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend jeweils 30 mg einer anderen der in den Beispielen 1 bis 27 genannten Verbindungen der Formel I hergestellt werden, wobei Verbindungen, worin R₈ Carboxy oder 5-Tetrazolyl ist, in freier Form oder in Form von Salzen mit Basen, z.B. als Natriumsalz oder Triethanolammoniumsalz, vorliegen können.

Beispiel 30: Tabletten enthaltend 100mg Wirkstoff, z. B. Triethanolammoniumsalz von N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyl-^chlor-e-methyl-phenylD-oxaminsäure, können folgendermaßen hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten):

Wirkstoff	100,0 g
Lactose	248,5 g
Maisstärke	17,5g
Polyethylenglykol 6 000	5,0 g
Talkum	15,0g
Magnesiumstearat	4,0 g
entmineralisiertes Wasser	q.s.

Herstellung: Die festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann werden Wirkstoff, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyethylenglykols in 260 ml Wasser hinzugegeben. Der erhaltene Kleister wird zu den pulverförmigen Substanzen hinzugefügt, das Ganze vermischt und granuliert, erforderlichenfalls unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 10 mm Durchmesser mit Bruchkerbe auf der Oberseite verpreßt.

In analoger Weise können auch Tabletten, enthaltend 100 mg einer anderen Verbindung der Formel I gemäß den Beispielen 1 bis 27 hergestellt werden, wobei Verbindungen, worin R₈ Carboxy oder 5-Tetrazolyl ist, in freier Form oder in Form von Salzen mit Basen, z. B. als Natriumsalz oder Triethanolammoniumsalz, vorliegen können.

Beispiel 31: Einetreibmittelhaltige,feststoffaerosolbildende Inhalationssuspension enthaltend 0,1 Gew.-% N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy^-O^^-trifluorpropyD-phenoxyl-propyloxyl^-chlor-e-methyl-phenyllJ-oxaminsäuremethylester (Wirkstoff) kann z.B. folgendermaßen hergestelltwerden:

Zusammensetzung:

Wirkstoff, mikronisiert 0,1 Gew.-%

„Sorbitantrioleate" 0,5Gew.-%

Treibmittel A

(TrichlortriflUoräthan) 4,4Gew.-%

Treibmittel B (Gemisch aus 15 Teilen

Dichlordifluormethan und 80 Teilen symm. q.s.

Dichlortetrafluoräthan)

Herstellung: Der Wirkstoff wird unter Feuchtigkeitsausschluß mit Hilfe eines üblichen Homogenisators unter Zusatz des Sorbitantrioleats in dem Trichlortrifluoräthan suspendiert, die Suspension in einen Dosieraerosolbehälter abgefüllt, dieser verschlossen und unter Druck mit dem Dichlordifluormethan-Dichlortetrafluoräthan-Gemisch aufgefüllt. In analoger Weise können auch Inhalationssuspensionen enthaltend eine andere Verbindung der Formel I gemäß den Beispielen 1 bis 27 hergestellt werden, wobei Verbindungen, worin R₈ Carboxy oder 5-Tetrazolyl ist, in freier Form oder in Form von Salzen mit Basen, z. B. als Natriumsalz oder Triethanolammoniumsalz, vorliegen können.

Beispiel 32: Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wäßrige Lösung des Triethanolammoniumsalzes von N-{{3-{3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyloxy}-4-chlor-6-methylphenyl}}-oxaminsäure als Wirkstoff kann z. B. in folgender Zusammensetzung hergestelltwerden:

Zusammensetzung:	2 000 mg
Wirkstoff
Stabilisator, ζ. B. Ethylendiamintetra-	10mg
essigsäure-dinatriumsalz
Konservierungsmittel,/. B.	10mg
Benzalkoniumchlorid	ad 100 ml
Wasser,frisch destilliert

Herstellung: Der Wirkstoff wird in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen. \

In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslösungen enthaltend einen anderen Wirkstoff eines der Beispiele 1 bis 27 hergestellt werden.

Beispiel 33: Zur Insufflation geeignete, etwa 25mg N-^-^-K-Acetyl-S-hydroxy-S-O^S-trifluorpropyO-phenoxyj-propyloxy}- ^chlor-e-methyl-phenyl^-oxaminsäuremethylester als Wirkstoff enthaltende Kapseln können z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung:

Wirkstoff 25 g

Lactose, fein gemahlen 25 g

Herstellung: Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils einen anderen Wirkstoff gemäß einem der Beispiele 1 bis 27 hergestellt werden.

Claims (64)

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung 2-fluoralkylierter4-Acylresorcinether der Formel

worin R₁ Niederalkyl bedeutet, R₂fluoriertes Niederalkyl darstellt, R₃ Wasserstoff, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeutet, alk einen ggf. durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylen- oder Hydroxyalkylenrest darstellt, einer der Reste R₄, R₅ und R₇ für eine Gruppe der Formel -NH-Cf=O)-R₈, ein davon verschiedener Rest R₄ oder R₅ für einen Rest R₉ und ein davon verschiedener Rest R₇ für einen Rest R₁O steht, R6 Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy, Cyano oder Niederalkanoyl darstellt, R₈ gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder 5-Tetrazolyl bedeutet, Rg Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und R₁₀ für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy steht, und ihrer Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man a) eine Verbindung der Formel .

I Il <">

R -CC=O)-O j . o-8ik-o -^*··

_r._ ^R ₂ . " ...; ^R7 ·. . . . ....

umlagert oder

b) eine Verbindung der Formel

/n/³ K/s/*

i ü i i^{1 (lll)}

Xi^X Y V-alk-O⁷ Y \₅
R₂ K7

worin X₁ ggf. verethertes Hydroxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R₁ - X₂ (IV) umsetzt, worin X₂ ggf. funktionell abgewandeltes Carboxy bedeutet, oder

c) eine Verbindung der Formel

Ri Γι j . i 5 (V),

H₀/ ^N.^ ^N0-alk-0 ^NT K-3

worin X₃ einen in den fluorierten Niederalkylrest R₂ überführbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon X₃ in fluoriertes Niederalkyl R₂ überführt oder

d) in einer Verbindung der Formel

Λ /s /³ vv*

^Ri [ι I IJ Ji (Vi),

x/'^N/ Valk-0^/ Y NlS
R₂ *·>

worin X₄ einen in Hydroxy überführbaren Rest bedeutet, X₄ in Hydroxy überführt oder

e) Verbindjjngen.derJFprmelh

^Rl f| I (VII) und IJ I _(vm)

miteinander umsetzt, worin einer der Reste X₅ und X₆ gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Hydroxy und der andere einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder Epoxy substituierten Rest-O-alkH, d. h. einen durch reaktionsfähigesyerestertes Hydroxy substituierten Alkoxyrest Mono-, Di- oder Trioxaalkylrest oder durch Epoxy substituierten Alkoxy-oder Mono-oder Dioxaalkylenrest, darstellt, oder f) eine Verbindung der Formel

,ΛΛ/¹' \aA: .

^Ri Il I M i (IXh

worin einer der Reste R₄', R₅' und R₇' die Aminogruppe, ein davon verschiedener Rest R₄' bzw. R₅' einen Rest R₉ und ein davon verschiedener Rest R₇' einen Rest Ri₀ darstellt, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

X₇-R₈'(X) ·.;

umsetzt, worin R₈' eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder gegebenenfalls in 1-Stellung geschütztes 5-Tetrazolyl und X₇ eine gegebenenfalls veresterte, amidierte, anhydridisierte oder, sofern R₈' für in 1-Stellung geschütztes 5-Tetrazolyl steht, in Salzform vorliegende Carboxygruppe bedeutet, und gegebenenfalls die Schutzgruppe in 1 -Stellung einer Tetrazolylgruppe R₈ abspaltet oder
g) in einer Verbindung der Formel

ρ '*' ·' ' " ^/:R₁ * t Sl '

worin einer der Reste R₄", R₅" und R₇" einen Rest X₈, ein davon verschiedener Rest R₄" bzw. R₅" einen Rest Rg und ein davon verschiedener Rest R₇" einen Rest Ri₀ darstellt und X₈ einen in die gewünschte Gruppe der Formel -NH-Cf=O)-R₈ überführbaren Rest bedeutet, X₈ in diese überführt oder
h) in einer Verbindung der Formel

-0· ^:;- -ΓΓ,--. . .- . - :; ; :. .. · .·. .. - .-.. ·. '^:. .....

. ;: Ii'.-.". · - . - ' ~ . .· ' ·

¹B I -Il i «n,

.. ' ·' ^V _R'·· ' '- . -. '.:·- / R_^···- , - · . ' ' ·· . ' .

2, Verfahren gemäß Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁ Niederalkyl bedeutet, R₂ fluoriertes Niederalkyl mit bis und mit 3 Fluoratomen bedeutet, R₃ Wasserstoff, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen darstellt, alk für gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenes Niederalkylen bzw. Hydroxyniederalkylen, insbesondere einen Rest der Formeln

HCH₂)_n}-_k (Ib) oder -f(CH₂)_1#—O^CH₂-CH(OH)-GH₂-^O-(CH₂)₁^ (Ic) steht,

worin k für 1,2 oder 3 steht, 1 und 1' unabhängig voneinander 2 oder 3 bedeuten, m eine ganze Zahl von 2 bis und mit 9 bedeutet, η und n' unabhängig voneinander 2,3 oder 4 bedeuten und ο und ρ unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, einer der Reste R₄, R₅ und R₇ für eine Gruppe der Formel -C(C=O)-Ra, ein davon verschiedener Rest R₄ oder R₅ für einen Rest R₉ und ein davon verschiedener Rest R₇ für einen Rest Ri₀ steht, R₆ Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, ⁰^ Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyano, Carbamyl, N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl bedeutet, R₈ einerseits Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkoxycarbonyl, N,N-Niederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl, Ν,Ν-Niederalkylen- oder N,N-(Aza)niederalkylen-, N,N-(Oxa)niederalkylen- bzw. N,N-(Thia)niederalkylencarbamyl oder andrerseits 5-Tetrazolyl bedeutet, R₉ Wasserstoff, Niederaikyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und R₁₀ für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyano, Carbamyl, N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl — steht, und ihrer Salze.

' ^;. 2 ' "·' · -.'" - -.,

worin alk' einen in eine Gruppe alk überführbaren Rest bedeutet, alk' in eine Gruppe alk überführt und gewünschtenfalls jeweils eino verfahrensgemäß erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch auftrennt und das oder die gewünschte(n) Isomere(n) isoliert und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

3. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁ Niederalkyl mit bis und mit 4C-Atomen ist, R₂ ω-Fluor-, ω,ω-Difluor- oder ω,ω,ω-Trifluorniederalkyl mit bis und mit4C-Atomen bedeutet, R₃ für Wasserstoff steht, R₄ Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, R₅ Oxaloamino, Niederalkoxyoxalylamino mit 3 bis und mit 6C-Atomen oder 5-Tetrazolylcarbonylamino darstellt, R₆ für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit4C-Atomen, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5C-Atomen, Cyano oder Carbamyl steht, R₇ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4C-Atomen, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, Carbamyl oder Cyano bedeutet und alk geradkettiges, terminal gebundenes Niederalkylen mit 2 bis und mit 5C-Atomen oder Hydroxyniederalkylen mit 3 bis und mit 7C-Atomen, in dem die Hydroxygruppe in höherer als der α-Stellung und in niederer als der ω-Stellung gebunden ist, bedeutet, und ihrer Salze.

4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁ Niederalkyl mit bis und mit 4C-Atomen ist, R₂ ω-ΡΙυοΓ-,ώ,ω-ϋϊίΙυοΓ-oder ω,ω,ω-Trifluorniederalkyl mit bis und mit 4C-Atomen bedeutet, R₃ für Wasserstoff steht, R₄ Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, R₅ Oxaloamino, Niederalkoxyoxalylamino mit 3 bis und mit 6C-Atomen oder 5-Tetrazolylcarbonylamino ist, R₆ für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit4C-Atomen, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, Trifluormethyl oder Cyano steht, R₇ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit4C-Atomen, Cyano oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35 darstellt und alk geradkettiges, terminal gebundenes Niederalkylen mit 2 bis und mit 5 C-Atomen oder Hydroxyniederalkylen mit 3 bis und mit7C-Atomen, in dem die Hydroxygruppe in höherer als der α-Stellung und in niederer als der ω-Stellung gebunden ist, bedeutet, und ihrer Salze. .

5. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁ Niederalkyl mit bis und mit4C-Atomen, bedeutet, R₂ ω,ω,ω-Trifluorniederalkyl mit bis und mit3C-Atomen bedeutet, R₃ Wasserstoff bedeutet und R₅ Oxaloamino, Niederalkoxyoxalylamino mit 3 bis und mit 6C-Atomen oder 5-Tetrazolylcarbonylamino darstellt, R₄ für Niederalkyl mit bis und mit 4C-Atomen steht, R₆ Halogen der Atomnummer bis und mit 35 oder Cyano darstellt und R₇ Wasserstoff ist und alk geradkettiges, terminal gebundenes Niederalkylen mit 2 bis und mitöC-Atomen oder Hydroxyniederalkylen mit 3 bis und mit 7C-Atomen, in dem die Hydroxygruppe in höherer als der α-Stellung und in niederer als der ω-Stellung gebunden ist, darstellt, und ihrer Salze.

6. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, worin R₁ Niederalkyl mit bis und mit 4C-Atomen bedeutet, R₂ ω-Fluor-, ω,ω-Difluor-oder ω,ω,ω-Trifluorniederalkyl mit bis und mit 3C-Atomen bedeutet, R₃ und R₇ für Wasserstoff stehen, einer der Reste R₄ und R₆ Niederalkyl mit bis und mit4C-Atomen und der andere Halogen der Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, R₅ Oxaloamino oder 5-Tetrazolylcarbonylamino ist und alk geradkettiges, terminal gebundenes Niederalkylen mit 2 bis und mit 5 C-Atomen oder Hydroxyniederalkylen mit 3 bis und mit 7 C-Atomen, in dem die Hydroxygruppe in höherer als der α-Stellung und in niederer als der ω-Stellung gebunden ist, darstellt, und ihrer Salze.

7. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3_/3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-chlor-6-methyl-phenyl))-1 H-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon hergestellt wird.

8. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-brom-6-methyl-phenyl))-1 H-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon hergestellt wird.

9. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-brom-6-methyl-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

10. Verfahren gemäß Punkt ^gekennzeichnetdadurch,daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-brom-6-methyl-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

11. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-6-methyl-phenyl))-oxaminsäuremethylesterhergestelltwird. :

12. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

13. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daßN-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-6-methyl-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

14. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

15. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-2-methyl-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

16. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-pentyloxy)-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird. - :

17. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-3-methoxy-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

18. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-2-methyl-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

19. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((2-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

20. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

21. Verfahren gemäß Punkt ^gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-chlor-6-triflüormethyl-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

22. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-2,4,6-trichlor-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

23. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4,6-dimethyl-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

24. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3,(5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-pentyloxy)-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

25. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-chlor-6-trifluormethyl-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

26. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-2,4,6-trichlor-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

27. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4,6-dimethyl-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

28. Verfahren gemäß Punkt ^gekennzeichnet dadurch, daß N-((4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-3-methoxy-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

29. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-2-methyl-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

30. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((2-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

31. Verfahren gemäß Punkt !,gekennzeichnetdadurch,daß N-((4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-triflüorpropyl)-phenoxy)-prppyloxy)-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

32. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-brom-6-methyl-phenyl))-oxaminsäureethylester hergestellt wird.

33. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)phenoxy)-prqpyloxy)-2-cyano-phenyl))-1 H-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon hergestellt wird.

34. Verfahren gemäß Punkt ^gekennzeichnetdadurch,daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-methyl-6-chlor-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

35. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-methyl-6-brom-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

36. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-methyl-6-chlor-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

37. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-methyl-6-chlor-phenyl))-1 H-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon hergestellt wird.

38. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-methyl-6-brom-phenyl))-1 H-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon hergestellt wird.

39. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-2-cyano-phenyl))-oxaminsäureethylester hergestellt wird.

40. Verfahren gemäß Punkt T, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-2-cyano-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

41. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daßN-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-methoxycarbonyl-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

42. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-carboxy-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

43. Verfahren gemäß Punkt ^gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy)-6-methyl-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

44. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy)-3-methoxy-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

45. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((4-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy)-3-methoxy-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

46. Verfahren gemäß Punkt ^gekennzeichnetdadurch,daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxyM-cyano-e-methyl-phenyDJ-i-H-tetrazol-S-carboxamid oder ein Salz davon hergestellt wird.

47. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propyloxy)-4-fluor-6-methyl-phenyl))-1-H-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon hergestellt wird.

48. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-2-hydroxy-propoxy)-4-brom-6-methyl-phenyl))-oxaminsäureethylester hergestellt wird.

49. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-2-hydroxy-propoxy)-4-brom-6-methyl-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

50. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-2-hydroxy-propoxy)-4-brom-6-methyl-phenyl))-1 H-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon hergestellt wird.

51. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-2-hydroxy-propoxy)-4-chlor-6-methyl-phenyl))-1 H-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon hergestellt wird.

52. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-2-hydroxy-propoxyM-cyano-e-methyl-phenylH-IH-tetrazol-B-carboxamid oder ein Salz davon hergestellt wird.

53. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-2-hydroxy-propoxyM-fluor-e-methyl-phenyllJ-IH-tetrazol-S-carboxamid oder ein Salz davon hergestellt wird.

54. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propoxy)-4-chlor-6-methyl-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

55. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propoxy)-4-fluor-6-methyl-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

56. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-{3,3,3-trif luorpropyD-phenoxy)-propoxy)-4-cyano-6-methyl-phenyl))-oxaminsäuremethylester hergestellt wird.

57. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propoxy)-4-chlor-6-methyl-phenyl))-oxaminsäureethylester hergestellt wird.

58. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propoxy)-4-fluor-6-methyl-phenyl))-oxaminsäureethylester hergestellt wird.

59. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propoxy)-4-cyano-6-methyl-phenyl))-oxaminsäureethylester hergestellt wird.

60. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propoxy)-4-chlor-6-methyl-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

61. Verfahren gemäß Punkt !,gekennzeichnetdadurch,daßN-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propoxy)-4-fluor-6-methyl-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

62. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-((3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy)-propoxy)-4-cyano-6-methyl-phenyl))-oxaminsäure oder ein Salz davon hergestellt wird.

63. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine salzbildende Verbindung hergestellt wird, erhältlich gemäß einem der Punkte 1,2 und 6-53 in Form des Natrium-, Kalium-, Triethanolammonium-, Diethanolammonium-, Tris(hydroxymethyl)-methylammonium- oder Diethylammoniumsalzes.

64. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine salzbildende Verbindung hergestellt wird, erhältlich gemäß einem der Punkte 3-5 und 54-63 in Form des Natrium-, Kalium-, Triethanolammonium-, Diethanolammonium-, Tris(hydroxymethyl)-methylammonium-oder Diethyammoniumsalzes. .......:.. — ..· - , ,-· ·..-