JPS617242A - ４―アシルレゾルシンエーテル、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ）： ｃ式中Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｒ２は低級アルキ
ル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を表し、
Ｒ３は水素、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基
又はハロゲンを表し、ａｌｋはアルキレン基を表し、基
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７のうち１個は式−ＮＨ−Ｃ（−〇）
−ＲＢの基を表し、それとは異なる基Ｒ４又はＲ５は基
Ｒ９を表し、それとは異なる基Ｒ，は基ＲＩＯを表し、
Ｒ６は水素、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、
場合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボキ
シ基、シアノ基又は低級アルカノイル基を表し、Ｒ８は
場合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボキ
シ基又は５−テトラゾリル基を表し、Ｒ９は水素、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン又はトリフル
オロメチル基を表し、ＲＩＯは水素、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、
シアノ基又は場合によりエステル化若しくはアミド化さ
れたカルボキシ基を表す〕の新規４−アシルレゾルシン
エーテル及びその塩に関する。

アルキレン基ａｌｋは９個以下の連鎖具を有していてよ
く、例えば一般式（Ｉａ）： （ＣＨ２）ｍ　　　　　　　　　　　（Ｉａ）〔式中ｍ
は２〜９の整数を表す〕の直鎖アルキレン基であるが、
分枝鎖の、特にα−位より高い位置で分枝したアルキレ
ン基及びω−位より低い位置で分枝したアルキレン基で
あってよく、好ましくは前記の低級アルキレン基である
。

エステル化カルボキシ基は、例えば低級アルコキシカル
ボニル基であり、Ｒ８の場合には、更にＮ、Ｎ−ジ低級
アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基、Ｎ、Ｎ−
低級アルキレンアミノ低級アルコキシカルボニル基、場
合により置換されたＮ、Ｎ−（アザ）低級アルキレンア
ミノ低級アルコキシカルボニル基、Ｎ、Ｎ−（オキサ）
−低級アルキレンアミノ低級アルコキシカルボニル基又
はＮ、Ｎ−（デア）低級アルキレンアミノ低級アルコキ
シカルボニル基であってよい。

アミド化カルボキシ基は、例えばカルバモイル基、Ｎ−
モノ−若しくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基
、更にＮ、Ｎ−低級アルキレン−若しくはＮ、Ｎ−（ア
ザ）低級アルキレン−１Ｎ。

Ｎ−（オキサ）低級アルキレン−若しくはＮ、　Ｎ−（
チア）低級アルキレンカルバモイル基であり、Ｒ８の場
合には、更にＮ−（Ｎ’、Ｎ’−ジ低級アルキルアミノ
低級アルキル）カルバモイル基、Ｉｆ−（Ｎ’、、Ｎ’
−低級アルキレンアミノ低級アルキル）カルバモイル基
又は場合により置換されたＮ−［Ｎ“、Ｎ”−（アザ）
低級アルキレンアミノ低級アルキル］カルバモイル基、
Ｎ−（Ｎ’。

Ｎ１−（オキサ）低級アルキレンアミノ低級アルキル〕
−又はＮ−（Ｎ’、Ｎ’−（チア）低級アルキレンアミ
ノ低級アルキル〕カルバモイル基であってよい。

以上及び以下において、“低級”有機化合物及びそれか
ら誘導された基は、７個以下、特に４個以下の炭素原子
を有するものを意味する。

低級アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基又はブチル基、更に５ｅｃ−ブチ
ル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である。

低級アルコキシ基は、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基又はブトキシ基である
。

ハロゲンは、例えば５３以下の原子番号、特に１７〜５
３の原子番号を有し、例えば弗素、塩素、臭素又は沃素
を表す。

低級アルケニル基は、例えばアリル基、更にメタリル基
又はブドー４−エニル基である。

低級アルキニル基は、例えばプロパルギル基である。

低級アルカノイル基は、例えばポルミル基、アセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基、バレロイル基又はピバ
ロイル基である。

直鎖低級アルキレン基は、例えばエチレン基、１．３−
プロピレン基、１．４−ブチレン基、１゜５−ベンチレ
ン基、１，６−ヘキシレン基又は１゜７−ヘキシレン基
であり、更に１．２−プロピレン、ｌ、ｌ　　３−ブチ
レン基又は２，４−ペンチレン基であってよい。

分枝鎖低級アルキレン基は例えば１．３−　（２−メチ
ル）−プロピレン基又はＬ　　３−　（２，２−ジメチ
ル）プロピレン基である。

低級アルコキシカルボニル基は、例えばメ［・キシ−、
エトキシ−、プロピルオキシ−、イソプロピルオキシ−
又はブチルオキシ−カルボニル基である。

Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニ
ル基は、例えば２−　（ジメチルアミノ）−エトキシカ
ルボニル基、２−（ジエチルアミノ）−エトキシカルボ
ニル基又は３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシカル
ボニル基である。

Ｎ、　Ｎ−低級アルキレンアミノ低級アルコキシカルボ
ニル基は、例えば２−（ピロリジノ）−１２−（ピペリ
ジノ）−又は２−（テトラヒドロアゼピノ）エトキシカ
ルボニル基である。

場合により置換されたＮ、Ｎ−（アザ）低級アルキレン
アミノ低級アルコキシカルボニル基は、例えば２−（ピ
ペラジノ）エトキシカルボニル基、２−（４−メチルピ
ペラジノ）エトキシカルボニル基又はフェニル部分にお
いて場合により低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン及び／又はｌ・リフルオロメチル基で置換された
２−（４−フェニルピペラジノ）エトキシカルボニル基
である。

Ｎ−モノ−若しくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイ
ル基は、例えばＮ−メチル−１Ｎ−エチル−又はＮ、　
Ｎ−ジメチルカルバモイル基である。

Ｎ、Ｎ−低級アルキレンカルバモイル基又はＮ１Ｎ−（
アザ）−１Ｎ、Ｎ−（オキサ）−若しくはＮ、Ｎ−（チ
ア）低級アルキレンカルバモイル基は、例えばピロリジ
ノ−、ピペリジノ−、ピリダジノ−１（４−メチル）ピ
ペラジノ−、モルホリノ−又はチオモルホリカルボニル
基基である。

Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル
）カルバモイル基は、例えばＮ−（１−（Ｎ’、Ｎ’−
ジメチルアミノ）エチル〕−又はＮ−（２−（Ｎ’、Ｎ
’−ジエチルアミノ）エチル〕−力ルバモイル基である
。

Ｎ−（低級アルキレンアミノ低級アルキル）カルバモイ
ル基は、例えばＮ−（１−（ピロリジノ）エチル〕−又
はＮ−Ｃ２−（ピペリジノ）エチル〕−力ルバモイル基
である。

場合により置換されたＮ−ＣＮ“、Ｎ“−（アザ）低級
アルキレンアミノ低級アルキル〕−力ルバモイル基は、
例えばＮ−（２−（ピペラジノ）エチルツーカルバモイ
ル基、Ｎ−（２−（４−メチルピペラジノ）エチル〕−
力ルバモイル基又はフェニル部分において場合により低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又は
トリフルオロメチル基で置換されたＮ−（２−（４−フ
ェニルピペラジノ）エチルツーカルバモイル基である。

Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−（オキサ）低級アルキレンアミノ低
級アルキル〕−力ルバモイル基は、例えばＮ−〔２−（
モルホリノ）エチルツーカルバモイル基である。

Ｎ−（Ｎ、Ｎ’−（チア）低級アルキレンアミノ低級ア
ルキル〕−カルバモイル基は、例えばＮ−（２−（チア
モルホリノ）エチルツーカルバモイル基である。

一般式（１）の化合物の塩としては、好ましくは医薬に
使用しうる塩、例えば金属塩、アンモニウム塩又は有機
塩基との塩が該当する。金属塩は例えば対応するアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩若しくはカル
シウム塩、更に、医薬に使用しうる遷移金属塩、例えば
亜鉛塩若しくは銅塩である。有機塩基との塩は、例えば
Ｒ６及び／Ｒｑがカルボキシ基であり、及び／又はＲ８
がカルボキシ基又は５−テトラゾリル基である一般式（
１）の化合物から、モノ−、ジー又は１・り一置換有機
アミン、例えば対応するアルキルアミン、ヒドロキシア
ルキルアミン、適当な、少な（とも１個のＮ−原子を有
するヘテロ環、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピ
ペリジン又はピロリジン、場合によりＮ−置換されたア
ミノ糖、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン又は塩基性
アミノ酸、例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン若し
くはオルニチン（それぞれＬ−配置を有するのが好まし
い）を用いて形成される。アルキルアミンとしては、例
えばモノ−、ジー又はトリ低級アルキルアミン、例えば
エチル−１ｔｅｒ　ｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソ
プロピル−１１へリメチルー又はトリエチルアミンが該
当する。ヒドロキシアルキルアミンは、例えばモノ−、
ジー又はトリヒドロキシアルキルアミン、例えばモノ−
、ジー又はトリエタノールアミン又はジイソプロパツー
ルアミン、又はヒドロキシ低級アルキル−低級アルキル
アミン、例えばＮ、Ｎ−ジメチル−若しくはＮ、Ｎ−ジ
エチルアミノ−エタノール又はトリー（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミンである。

塩としては、更に、医薬として使用しろる酸付加塩、例
えばハロゲン化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、Ｎ−シ
クロヘキシルスルファミン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、基ＲＢが対応する塩を形成することができる一般
式（１）の化合物のマレイン酸塩若しくはフマル酸塩が
挙げられる。

キラール炭素原子を有する一般式（１）の化合物は、そ
のキラール炭素原子の数に応じて相互にエナンチオマー
若しくはジアステレオマー形で、又はその混合物として
、例えばジアステレオマー混合物、ラセミ化合物又はラ
セミ化合物の混合物として存在することができる。

新規化合物は、有用な薬理作用を有する点で（（れてい
る。

これらは、優れたＬＴＤ４　　　（ロイコトリエン−Ｄ
４）−及びＰＡＦ−（ＰＡＦ−アセトエーテル）−拮抗
作用に基づいて抗アレルギー作用を有する。本発明によ
る化合物のＬＴＤ４−拮抗作用は、例えば試験管内で、
約０．０３〜約０．１０μＭｏｌ／βの濃度で証明され
る、ＬＴＤ４によって起こされた、モルモットの摘出回
腸の収縮に対する抑制作用に基づいて、また生体内で、
約０．０８■／ｋｇ以上の投与量で静脈内投与又は約０
．０２５重量％の有効成分含有率以上でエアロゾルで投
与して証明される、ＬＴＤ４によって起こされた、モル
モットの気管支痙彎に対する抑制作用に基づいて示すこ
とができる。

類似構造の抗アレルギー活性化合物は、既に公知である
。米国特許第４，４４８，７２８号明細書には、Ｒ１及
びＲ２が炭素原子数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ５が
式−ＮＨ−Ｃ（−０）　−Ｒｅ　　（式中Ｒ８はカルボ
キシ基又は炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル基
を表す）の基を表し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が水素を表し
、’Ｒ，が水素、シアノ基、カルボキシ基又は炭素原子
数１〜６のアルコキシカルボニル基を表し、ａｒｋが式
：％式％（） 〔式中ｍは２〜６の整数を表す〕の基又は式：（ＣＨ２
）ｎ　　Ｃ８２ＣＨ（ＯＨ）　　ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ〔
式中ｎの一方は０．１．２．３又は４であり、他方はＯ
又は１を表す〕の基を表す一般式（Ｉ）の化合物が抗ア
レルギー薬として提案されている。

本発明による化合物は、前記のものに比べて作用時間が
いっそう長い点で優れ、これらの化合物類に関する前記
のＬＴＤ４−拮抗作用の他に、新しいホスホリパーゼ抑
制作用及び優れた抗炎症作用又は皮膚炎症抑制作用を有
し、この作用だけでも極めて有用であるが、更に抗アレ
ルギー作用を所望の方法で補充する。ホスホリパーゼ抑
制作用は、例えば試験管内で約１０μＭｏｌ／ｊ！以上
の濃度で証明しうる、ホスホリパーゼＡ２　　（ヒト白
血球から得られる）及びＣ（ヒト血小板から得られる）
の活性の抑制に基づいて示され、抗炎症作用又は皮膚炎
症抑制作用は、生体内で約１０ｍｇ／ｍ１以上の濃度で
ラットの実験的クロトン油耳浮腫に対する抑制作用に基
づいて示すことができる。

従って、本発明による化合物は、抗アレルギー剤として
、例えば喘息、枯草熱、鼻炎及び皮膚アレルギーの治療
に使用することができるが、特に抗炎症剤として、殊に
リウマチ性同型団の炎症性疾患の治療に、また皮膚又は
粘膜炎症抑制剤として、種々の、特にアレルギー性の炎
症性皮膚病の治療、例えば炎症性刺激、接触性皮膚炎、
発疹、火傷及び目、唇、口及び生殖器又は肛門領域の粘
膜炎に使用することができる。

ラットの実験的耳浮腫に対する抑制作用Ｌｊ、トネリイ
（Ｇ、　Ｔｏｎｅｌｌｉ）及びチホールト（Ｉ７．　Ｔ
ｈ１ｂａｕｌｔ　）著、エンドクリノロシイ（ｎｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　）　７７巻６２５頁（１９６５年
）により試験することができる。このモデルでは、例え
ばＮ−＋１（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピル）−プロピルオキシラー２−シアノフェ
ニルｌ−１，Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−４−カ
ルボキシアミドに関して、１５■／ｍｌの抑制濃度ＩＣ
５ｏが測定された。前記の残りの性質を測定するため、
例えば下記の試験方法を使用することができる。

チルモソト回−湯匁↓」゛−阻−虹二銹Ｊｌ１ｇ縮に一
対ｉ本」堆、１ｌｉ１１１竹川一 体重３００〜４００ｇのモルモットから摘出し、臓器浴
中でタイロッド液（３８°Ｃ１０２９５％及びＣＯ２５
％を送風）中に固定し、１ｐで付加した回腸セグメント
に、合成ＬＴＤ４　　（ロイコトリエンＤ４、カリウム
塩）で収縮を起こさせ、その収縮の程度を記録する。試
験物質のＬＴＤ４−拮抗作用に基づくこの収縮の抑制の
程度を測定する。

Ｌ　Ｔ　ｌ）　４で誘発される収縮を出発値の５０％に
減少させる試験物質の濃度（ＩＣ５０と示される）を測
定する。この試験方法で、例えばＮ−＋３−（１−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル）−プロピ
ルオキシ〕−６−メチル−フェニル）−オキサミド酸の
トリエタノールアンモニウム塩について０．０６μＭｏ
ｌ　／ρのＩＣ５０値が得られ、Ｎ−（３−（３−（４
−アセデル−３−ヒドロキシ−２−プロピル）−プロピ
ルオキシ〕−４−ブロモ−６−メチル−フェニル１−１
Ｈ−１゜２．４−１−リアゾール−５−カルボキシアミ
ドのトリエタノールアンモニウム塩については０．０３
μＭｏｌ　／βのＩＣ５０値が得られた。

舌ルモソト９気管−タ渉日引１１牛本青、−静脈ｒ）−
ｕ、　−（ｔ４４００〜７００ｇの雄モルモソ１〜をウ
レタン１．４ｇ／ｋｇで腹映内投与で麻酔し、頚静脈に
ポリエチレンカニユーレを導入し、これによって有効成
分を静脈内に投与できるようにする。第二のポリエチレ
ンカニユーレを気管中に導入する。食道中に導入され、
スタタム（Ｓｔａｔｈａｍ　）−圧変換器と結合されて
いるカニユーレを用いて、食道の圧力を記録する。フラ
イシュ（Ｆｌｅｉｓｃｈ　）の骨歯０００及びハリディ
ン（Ｖａｌｉｄｙｎｅ）−変換器ＭＰ４５−１と結合さ
れている気密に閉鎖しうるプレクシガラス室中に動物を
入れる。この装置を用いて、気流を測定する。

試験動物の外利的準備を行った後、肺機能を安定化でき
るように、一定時間放置する。引き続き、試験すべき化
合物を下記の方法で投与する。

試験の始めに、試験動物にＬＴＤ４　（３００ｎｇ／ｋ
ｇ、静脈内）を投与する。１０分後、第二回のＬＴＤ４
　（３００ｎｇ／ｋｇ、静脈内）を投与スル。

更に１０分後、第三回目のＬＴＤ４　　（３００ｎｇ／
ｋｇ、静脈内）を投与する１分前に試験物質を静脈内に
注射する。

第二回のＬＴＤ４投与（対照）のコンプライアンスの減
少を第三回のＬＴＤ４投与のコンプライアンスの減少と
対比する。下記の式を用いてＬＴＤ４の投与後の最初の
１分におけるコンプライアンスの抑制を３匹の動物の平
均値から計算する：種々の有効成分の投与量を試験して
、個々の投与量に対する抑制率を記録し、縦座標の抑制
率に対して横座標に投与量の対数を記録する。次に、Ｉ
Ｃ５０を線状回復分析で測定する。

天火］用試襞ユ士彬円、エアワヅ ノｌ／）　　　： 体重４００〜７００ｇの雄モルモットをウレタン１．４
ｇ／ｋｇで腹膜内投与で麻酔し、頚静脈にポリエチレン
カニユーレを導入する。第二のポリエチレンカニューレ
を気管中に導入する。食道中に導入され、スタタム（Ｓ
ｔａｔｈａｍ　）−圧変換器と結合されているカニユー
レを用いて、食道の圧力を記録する。フライシュ（Ｆｌ
ｅｉｓｃｈ　）の管ＩＩｋ＋、ｏｏ。

及びバリディン（Ｖａｌｉｄｙｎｅ）〜変換器ＭＰ４５
−１と結合されている気密に閉鎖しうるブレクシガラス
室中に動物を入れる。この装置を用いて、気流を測定す
る。

試験動物の外利的準備を行った後、肺機能を安定化でき
るように、一定時間放置する。次いで、試験すべき化合
物を下記の方法で投与する。試験動物を、試験すべき化
合物の１％エアロゾル溶液（重量／容量）又は蒸溜水（
比較の目的）に１分間さらす。吸入によって投与される
すべての試験化合物について、モナハン（Ｍｏｎａｇｈ
ａｎ）超音波スプレー装置（６７０型）を使用し、粒径
を１〜８ミクロンで、主として３ミクロンに変動する。

水溶液をその都度新しく製造し、流動薬用バイアルを用
いてスプレー装置の室中に入れる。製造されたスプレー
レバーにより、カニユーレで気管と結合されている内容
６５ｍ１のガラス室を介して試験動物に投与する。処置
時間の経過後、第二のモナハン超音波スプレー装置（６
７０型）を用いて、同じガラス室を介してＬＴＤ４　（
０，３μｇ／ｍｌ）を２分間投与する。

Ｌ　Ｔ’　Ｄ　４−投与後３分にコンプライアンスの減
少を測定し、３匹の動物の平均値を３匹の対照動物の平
均値と比較し、下記の式によりコンプライアンスの抑制
率を計算する： 種々の有効成分の濃度を試験して、各濃度に対する抑制
率を記録し、縦座標の抑制率に対して横座標に濃度の対
数を記録する。次に、ＩＣ＋３０を線状回復分析で測定
する。

最後に記載した試験方法で、例えばＮ−（３−（３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル）−
プロピルオキシ〕−６−メチル−フェニル）−オキサミ
ド酸のトリエタノールアンモニうム塩についてエアロゾ
ル溶液の０．０２４％のＩＣ５ｏ値が得られ、Ｎ−（３
−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピル）−プロピルオキシ〕−４−ブロモ−６−メチル
−フェニル）−オキサミド酸のトリエタノールアンモニ
ウム塩についてはエアロゾル溶液の０．０３３％のＩＣ
５０値が得られた。

ヒトの神経向性多形核白血球を“パフイコート”から出
発して多段階分別沈降法によって単離し、凍結させる。

ホスホリパーゼＡ２を細胞懸濁液から２ｍ−ＮａＣ１中
の氷冷０．３６ｎ　　Ｈ２ＳＯ４を添加して均質化する
ことによって抽出し、１０．０００ｇで遠心分離した後
に得られた上澄液をｐｌ＋４．５の酢酸ナトリウム緩衝
液に対して透析する。

酵素活性を測定するため、酵素（蛋白質１０〜３０μｇ
）をｐｔ１７の０．１　Ｍ　）リス／）ＩｃＩ緩衝液中
で１　ｍＭ　ＣａＣｌ２及び生合成され、１４Ｃ−泊酸
で放射性同位元素で標識した、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａｃｏｌｉ）の燐脂質（２μＭ）からなる基質を
添加した３７℃で１時間静置する。ドール（Ｄｏｌｅ）
試薬（イソプロパツール／ヘプタン／　ＩＮ　Ｈ２ＳＯ
４４０：１０：１、ｖ　／　ｖ　）の添加によって反応
を停止させ、ホスホリパーゼＡ２によって選択的に遊離
される１４Ｃ−泊酸を抽出する。同時に抽出される基質
をシリカゲルカラムによって抽出液を一過することによ
って完全に除去する。溶出液中の１４０−泊酸の測定は
、放射能測定によって行う。

ホスホリパーゼＡ２に対する試験物質の抑制作用を測定
するため、これを水、ジメチルスルホキシド（バッチ中
５容量％までの最終濃度）又はエタノール（バッチ中２
．５容量％までの最終濃度）中の溶液として静置バッチ
に添加する。試験物質の作用の強さを’Ｃ５０％即ち、
対照の活性を５０％抑制する濃度で表す。ＩＣ５ｏは横
座標の濃度（μＭ）の対数に対して縦座標に抑制率を記
録することによってグラフで測定される。

このモデルで、下記のＩＣ５０値（μＭｏｌ／ｆｆ）が
得られた； Ｎ−＋３−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピル）−プロピルオキシ〕−２−シアノ−
フェニル）−オキサミド酸、トリエタノールアンモニウ
ム塩＝３０、 Ｎ−（１−Ｃ３−（４−−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピル）−プロピルオキシ〕−フェニル）−
オキサミド酸、トリエタノールアンモニウム塩：２３、 ｒｌ−（］−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピル）−プロピルオキシ〕−４−ブロモ−
６−メチル−フェニル）−オキサミド酸、トリエタノー
ルアンモニウム塩：１５、Ｎ−（３−（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル）−プロピル
オキシフ−４−プロモー６〜メチル−フェニル）　−１
Ｈ−１゜２．４−トリアゾール−５−カルボキシアミド
、トリエタノールアンモニウム塩：１０１１１−　（３
−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピル）−プロピルオキシ〕−２−シアノ−フェニル）
−１Ｈ−１，２，４１−リアゾール−５−カルボキシア
ミド、トリエタノールアンモニウム塩＝２０、 Ｎ−＋１−　Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキ’、
ｔ−２−ｎ−プロピル）−２−ヒドロキシ−プロピルオ
キシ〕−２−シアノ−フェニル）−オキサミド酸、ナト
リウム塩：１００で無効、Ｎ−（３−（３−（４−−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル）〜２−ヒ
ドロキシープロピルオキシ）−フェニル）−オキサミド
酸、ナトリウム塩：１００で無効。

前記の試験条件下で、メバクリンは１６００μＭｏｌ／
ｆｆのＩＣ５０でホスホリパーゼＡ２を抑制する。

ヒトの血小板を“ハフィコート”から分別遠心分離によ
って採取し、次いで凍結させる。ホスホリパーゼＣを細
胞懸濁液の超音波処理によって遊離させると、超遠心分
離（１５０，０００ｇ、　１時間）後に上澄液中に可溶
性の形で存在する。

酵素活（！ｌを測定するため、酵素（蛋白質２０〜１０
０／ｊｇ）をｐ１１６の０．０２５Ｍ）リス／マレイン
酸塩緩衝液中で０．２　ｍＭ　ＣａＣｌ２及び放射性同
位元素で標識された基質、即ち、ホスファチジル−（１
４Ｃ）イノシラｌ−０，０２１を添加して３７°Ｃで５
分間静置する。ＣｌＩＣｌ３　／　ＣＨ３０１１２：　
１　　（ｖ／■）と振侵することにより反応を停止させ
る。その際、消費されなかった基質は有機相中に抽出さ
れ、反応生成物である＋４０−イノジットホスフェート
ば水相に残り、既知量の放射能測定によって測定するこ
とができる。

ホスホリパーゼＣに対する試験物質の抑制作用を測定す
るため、これを水、ジメチルスルホキシド（ハンチｒ１
１５容量％までの最終濃度）中の溶液として静置ハンチ
に添加する。試験物質の作用の強さをＩＣ５［＋、即ち
、対照活性の５０％を抑制する濃度で表す。ＩＣ５ｏは
横座標の濃度（μＭ）の対数にり１して縦座標に抑制率
を記録することによってグラフで測定される。

このモデルで、下記のＩ　Ｃ５ｏ　（、ｆ！Ｍｏｌ　／
　１　）が得られた： Ｎ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピル）−プロピルオキシ〕−２−シアノ−フ
ェニル１−１Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−５−カ
ルボキシアミド、トリエタノールアンモニウム塩：１４
、 Ｎ〜＋３−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピル）−２−ヒドロキシ−プロピルオキシ
〕−２−シアノ−フェニル）−オキサミド酸、ナトリウ
ム塩：１００で無効。

前記の試験条件下で、メパクリンは２０μＭののＩＣ５
ｏでホスホリパーゼＣを抑制する。

本発明は、特に、Ｒ１が低級アルキル基を表し、Ｒ２が
低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル
基を表し、Ｒ３が水素、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメヂル基又はハロゲンを表し、ａｌｋが低級アルキレ
ン基を表し、基Ｒ４、Ｒ５及びＲワのうち１個が式−Ｃ
（＝Ｏ）　−Ｒ８の基を表し、それとは異なる基Ｒ４又
はＲ５が基Ｒ９を表し、それとは異なる基Ｒワが基ＲＩ
Ｏを表し、Ｒ６が水素、低級アルキル基、低級アルカノ
イル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、Ｎ−七ノー若しくはＮ。

Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−低級アル
キレンー若しくはＮ、　Ｎ−（アザ）低級アルキレン−
１Ｎ、　Ｎ−（オキサ）低級アルキレン−若しくはＮ、
　Ｎ−（チア）低級アルキレンカルバモイル基を表し、
Ｒ８がカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ
、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル
基、Ｎ、　Ｎ−ジ（１アルキレンアミノ低級アルコキシ
カルボニル基、場合により低級アルキル基若しくはフェ
ニル基（低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
及び／又はトリフルオロメチル基で置換されていてよい
）で置換されたＮ、Ｎ−（アザ）低級アルキレンアミノ
低級アルコキシカルボニル基、Ｎ。

Ｎ−（オキサ）低級アルキレンアミノ低級アルコキシカ
ルボニル基若しくはＮ、Ｎ−（デア）低級アルキレンア
ミノ低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ
−モノ−若しくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル
基、Ｎ、　Ｎ−低級アルキレン−若しくはＮ、Ｎ−（ア
ザ）低級アルキレン−１Ｎ、　Ｎ−（オキサ）低級アル
キレン−若し１１：Ｎ、Ｎ−（チア）低級アルキレンカ
ルバモイル基、Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジ低級アルキルアミ
ノ低級アルキル）−力ルバモイル基、Ｎ−（Ｎ’。

Ｎ１−低級アルキルアミノ低級アルキル）−力ルバモイ
ル基、場合により低級アルキル基若しくはフェニル基（
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又
はトリフルオロメチル基で置換されていてよい）でＮ　
ＩＴ−置換されたＮ−（Ｎ’。

Ｎ′−（アザ）低級アルキレンアミノ低級アルキル〕カ
ルバモイル基、Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−（オキサ）低級アル
キレンアミノ低級アルキル〕−カルバモイル基若しくは
Ｎ、−（Ｎ’、Ｎ’−（チア）低級アルキレンアミノ低
級アルキル〕−カルバモイル基を表すか、又は５−テト
ラゾリル基を表し、Ｒ９が水素、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン又はトリフルオロメチル基を表
し、ＲＩＯが水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、ハロゲン、トリフルオロメチル基、カルボキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基
、Ｎ−モノ−若しくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモ
イル基、Ｎ、Ｎ−低級アルキレンー若しくはＮ、　Ｎ−
（アザ）低級アルキレン−１Ｎ、Ｎ−（オキサ）低級ア
ルキレン−若しくはＮ。

Ｎ−（チア）低級アルキレンカルバモイル基を表す一般
式（Ｉ）の化合物及びその塩、特に医薬に使用しうる塩
に関する。

本発明は、殊に、Ｒ１が炭素原子数４以下の低級アルキ
ル基、例えばメチル基を表し、Ｒ２が水素又は炭素原子
数４以下の低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、
Ｒ３が水素を表し、基Ｒ４及びＲ５の一方が式−ＮＨ−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａの基を表し、他方が基Ｒ９を表し、Ｒ
ｅが水素、炭素原子数４以下の低級アルキル基、例えば
メチル基、原子番号３５以下のハロゲン、例えば弗素、
塩素若しくは臭素、炭素原子数５以下の低級アルコキシ
カルボニル基、例えばエトキシカルボニル基、カルボキ
シ基又は炭素原子数７以下の低級アルカノイル基、例え
ばホルミル基、アセチル基若しくはピバロイル基を表し
、Ｒ７が水素、炭素原子数４以下の低級アルキル基、例
えばメチル基、炭素原子数４以下の低級アルコキシ基、
例えばメトキシ基又は原子番号３５以下のハロゲン、例
えば塩素若しくは臭素を表し、Ｒ８がカルボキシ基、炭
素原子数４以下の低級アルコキシカルボニル基、例えば
メトキシ−若しくはエトキシカルボニル基、ジ低級アル
キルアミノ部分及び低級アルコキシ部分に４個以下の炭
素原子をそれぞれ有するジ低級アルキルアミノ低級アル
コキシカルボニル基、例えば２−（ジメチルアミノ）エ
トキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ−若し
くはＮ、　　Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基（低級
アルキル基は４個以下の炭素原子を有する）、例えばＮ
−メチル−、Ｎ−エチル−若しくはＮ、Ｎ−ジメチル−
カルバモイル基、又はジ低級アルキルアミノ部分及び低
級アルキル部分に４個以下の炭素原子をそれぞれ有する
Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル
）−カルバモイル基、例えばＮ−Ｃ（２−ジメチルアミ
ノ）エチル〕−カルバモイル基を表すか、又は他方では
５−テトラゾリル基を表すか、又は５−テトラゾリル基
を表し、Ｒ９が水素、炭素原子数４以下の低級アルキル
基、例えばメチル基、原子番号１７〜５３のハロゲン、
例えば塩素、臭素若しくは沃素又はトリフルオロメチル
基を表し、ａｌｋが特に直鎖で、末端で結合する炭素原
子数７以下の低級アルキレン基、例えば１，３−プロピ
レン基若しくは１，５−ペンチレン基を表ず一般式（■
）の化合物及びその塩、特に医薬に使用しうる塩に関す
る。

本発明は、殊に例えば、−・般式（Ｉ“）又は（ＩＬＩ
）： 〔式中Ｒ４１才炭素原子数４以下の低級アルキル基、例
えばメチル基を表し、Ｒ８はカルボキシ基、炭素原子数
４以下の低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシ
−若しくはエトキシカルボニル基、ジ低級アルキルアミ
ノ部分及び低級アルコキシ部分に４個以下の炭素原子を
それぞれ有するジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカ
ルボニル基、例えば２−（ジメチルアミノ）エトキシカ
ルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ−若しくばＮ、
　　Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基（低級アルキル
基は４１１１ｉ１以下の炭素原子を有する）、例えばＮ
−メチル−１Ｎ−エチル−若しくはＮ、　Ｎ−ジメチル
カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ部分及び低級ア
ルキル部分に４個以下の炭素原子をそれぞれ有するＮ−
（Ｎ’、Ｎ’−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）−
カルバモイル基、例えばＮ−〔（２−ジメチルアミノ）
エチル〕−カルバモイル基を表すか、又は５−テトラゾ
リル基を表し、Ｒ２Ｌｌ水素又は炭素原子数４以下の低
級アルキル基、例えばプロピル基を表し、Ｒ３は水素を
表し、Ｒ９は水素、炭素原子数４以下の低級アルキル基
、例えばメチル基、原子番号１７〜５３のハロゲン、例
えば塩素、臭素若しくは沃素又はトリフルオロメチル基
を表し、Ｒ，は水素、炭素原子数４以下の低級アルキル
基、例えばメチル基、炭素原子数４以下の低級アルコキ
シ基、例えばメトキシ基、又は原子番号３５以下のハロ
ゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、Ｒ６は水素、炭
素原子数４以下の低級アルキル基、例えばメチル基、原
子番号３５以下のハロゲン、例えば塩素若しくは臭素、
炭素原子数５以下の低級アルコキシカルボニル基、例え
ばエトキシカルボニル基、カルボキシ基又は炭素原子数
７以下の低級アルカノイル基、例えばホルミル基、アセ
チル基若しくはピバロイル基を表し、ａｌｋは特に直鎖
で、末端で結合する炭素原子数４以下の低級アルキレン
基、例えば１．３−プロピレン基若しくは１，３−　（
２−ヒドロキシ）−プロピレン基を表す〕の化合物及び
その塩、特に医薬に使用しうる塩に関する。

本発明は、前記の化合物群のうち殊に、Ｒ１が炭素原子
数４以下の低級アルキル基、例えばメチル基を表し、Ｒ
２が炭素原子数４以下の直鎖低級アルキル基、例えば１
，３−プロピレン基を表し、Ｒ８がカルボキシ基又は５
−テトラゾリル基を表し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ９が水
素、炭素原子数４以下の低級アルキル基、例えばメチル
基、トリフルオロメチル基又は原子番号３５以下のハロ
ゲン、例えば弗素、塩素若しくは臭素を表し、Ｒｑが水
素又は炭素原子数４以下の低級アルキル基、例えばメチ
ル基、又は原子番号３５以下のハロゲン、例えば塩素を
表し、Ｒ６が水素、炭素原子数４以下の低級アルキル基
、例えばメチル基、原子番号３５以下のハロゲン、例え
ば弗素、塩素若しくは臭素、炭素原子数５以下の低級ア
ルコキシカルホニル基、例えばメトキシカルボニル基１
．１カルボキシ基を表し、ａｌｋが直鎮で、末端で結合
する炭素原子数４以下の低級アルキレン基、例えば１，
３−プロピレン基を表す一般式（Ｉ“）の化合物及びそ
の塩、特に塩基との医薬に使用しろる塩に関する。

本発明は、好ましくはＲ１が炭素原子数４以下の低級ア
ルキル基、例えばメチル基を表し、Ｒ２が炭素原子数４
以下の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、
Ｒ３が水素を表し、Ｒ４が水素、低級アルキル基、例え
ばメチル基、トリフルオロメチル基又は原子番号３５以
下のハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、Ｒ５が
オキサロアミノ基又は５−テトラゾリルカルボニルアミ
ノ基を表し、Ｒ６が水素、炭素原子数４以下の低級アル
キル基、例えばメチル基、原子番号３５以下のハロゲン
、例えば塩素若しくは臭素、炭素原子数５以下の低級ア
ルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル基、
又はカルボキシ基を表し、Ｒ７が水素、炭素原子数４以
下の低級アルキル基、例えばメチル基、原子番号３５以
下のハロゲン、例えば塩素、カルボキシ基、炭素原子数
５以下の低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシ
カルボニル基、カルバモイル基又器オシアノ基を表し、
ａｌｋが末端で結合する炭素原子数４以下の直鎮低級ア
ルキレン基、例えば１．３−プロピレン基を表す一般式
（１）の化合物及びその塩、特に塩基との医薬に使用し
うる塩に関する。

本発明は、特に、Ｒ１が炭素原子数４以下の低級アルキ
ル基、例えばメチル基を表し、Ｒ２が炭素原子数４以下
の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、Ｒ３
が水素を表し、Ｒ４が水素、低級アルキル基、例えばメ
チル基、トリフルオロメチル基又は原子番号３５以下の
ハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、Ｒ８がオキ
ザロアミノ基又は５−テトラゾリルカルボニルアミノ基
を表し、Ｒ６が水素、炭素原子数４以下の低級アルキル
基、例えばメチル基、原子番号３５以下のハロゲン、例
えば塩素若しくは臭素、炭素原子数５以下の低級アルコ
キシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル基、又は
カルボキシ基を表し、Ｒ７が水素、炭素原子数４以下の
低級アルキル基、例えばメチル基、又は原子番号３５以
下のハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、ａｌｋ
が末端で結合する炭素原子数４以下の直鎖低級アルキレ
ン基、例えば１，３−プロピレン基を表す一般式（Ｉ）
の化合物及びその塩、特に塩基との医薬に使用しうる塩
に関する。

本発明は、特に、Ｒ１が炭素原子数４以下の低級アルキ
ル基、例えばメチル基を表し、Ｒ２が炭素原子数４以下
の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、Ｒ３
及びＲ７が水素を表し、基Ｒ４及びＲ６の一方が低級ア
ルキル基、例えばメチル基を表し、他方が原子番号３５
以下のハロゲン、例えば弗素、塩素若しくは臭素を表し
、Ｒ５がオキサロアミノ基又は５−テトラゾリルカルボ
ニルアミノ基を表し、ａｌｋが末端で結合する炭素原子
数７以下の直鎖低級アルキレン基、例えば１゜３−プロ
ピレン基を表す一般式（１）の化合物及びその塩、特に
塩基との医薬に使用しうる塩に関する。

本発明は、特に例えば、Ｒ１が炭素原子数４以下の低級
アルキル基、例えばメチル基を表し、Ｒ８がカルボキシ
基又は５−テトラゾリル基を表し、Ｒ２が炭素原子数２
〜４の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、
Ｒ３が水素を表し、Ｒ９が水素を表し、Ｒ６及びＲ７が
それぞれ独立に水素又は炭素原子数４以下の低級アルキ
ル基、例えばメチル基を表すか、又はＲ９が炭素原子数
４以下の低級アルキル基（例えばメチル基）又はトリフ
ルオロメチル基を表し、Ｒりが水素を表し、Ｒ６が水素
又は原子番号３５以下のハロゲン、例えば塩素、弗素若
しくは臭素を表すか、又はＲ９、Ｒ６及びＲ，が同−又
は異なる原子番号３５以下のハロゲン原子、例えば塩素
を表し、ａｌｋが末端で結合する炭素原子数２〜４の直
鎖低級アルキレン基、例えば１．３−プロピレン基を表
す一般式（Ｉ“）の化合物及びその塩、特に塩基との医
薬に使用しうる塩に関する。

本発明は、殊に、Ｒ１が炭素原子数４以下の低級アルキ
ル基、例えばメチル基を表し、Ｒ２か炭素原子数２〜４
の直鎖低級アルキル基、例えばプロピル基を表し、Ｒ３
が水素を表し、Ｒ５がオキザロアミノ基又は５−テＩ・
ラブリルカルボニルアミノ基を表し、基Ｒ４が水素を表
し、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立に水素又は炭素原子数
４以下の低級アルキル基を表すか、又はＲ４が炭素原子
数４以下の低級アルキル基、例えばメチル基、又はトリ
フルオロメヂル基を表し、Ｒ６が水素又は原子番冒３５
以下のハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し、Ｒ７
が水素を表すか、又はＲ４、Ｒ６及びＲ７が原子番号３
５以下の同−又は異なるハロゲン、例えば塩素若しくは
臭素を表し、ａｌｋが末端で結合する炭素原子数２〜４
の直鎖低級アルキレン基、例えば１．３−プロピレン基
を表す一般式（１）の化合物及びその塩、特に塩基との
医薬に使用し・うる塩に関する。

本発明は、殊に実施例に挙げた一般式（１）の化合物及
びその塩、特に塩基との医薬に使用しうる塩に関する。

本発明は、更に、一般式（１）の化合物及びその塩の、
自体公知の方法に基づく製造方法に関する。本発明方法
は、 （ａ）一般式（■）： 〔式中Ｘ４はヒドロキシ基に変換されうる基を表す〕の
化合物において、Ｘ４をヒドロキシ基に変えるか、又は ｂ）一般式（■）及び（■）： 〔式中ＷＸ５及びχＧの一方は場合により塩の形で存在
するヒドロキシ基を表し、他方は反応性エステル化ヒド
ロキシ基で置換された基−０−ａｌｋＨ１即ち反応性エ
ステル化ヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基を表す
〕の化合物を相互に反応させるか、又は Ｃ）一般式（Ｘ）： 〔式中基Ｒ４’、Ｒ５′及びＲ，ｌのうち１個はアミノ
基を表し、それとは異なる基Ｒ４＋又はＲ５°は基Ｒ９
を表し、アミノ基とは異なる基Ｒり′は基ＲＩＤを表す
〕の化合物又はその塩を一般式（ＸＩ）：Ｘり　−ＲＢ
′　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）〔式中Ｒ８′
は場合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボ
キシ基又は場合により１−位が保護された５−テトラゾ
リル基を表し、Ｘ７は場合によりエステル化、アミド化
、無水物化されているか、又はＲ８Ｔが１−位で保護さ
れた５−テトラゾリル基を表す限り塩の形で存在するカ
ルボキシ基を表す〕の化合物と反応させ、場合によりテ
トラゾリル基Ｒ８の１−位の保護基を脱離させるか、又
は ｄ）一般式（ＸＩ）： （式中Ｒ４′°、Ｒ５°”及びＲ９′°のうち１個は基
χＢを表し、それとは異なる基Ｒ４１又はＲ５′１は基
Ｒ９を表し、基Ｒ８とは異なるＲ９″はＲＩＯを表し、
ＸＢは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８の所望の基に変換さ
れうる基を表す〕の化合物において、基Ｘ８をその基に
変え、必要に応じて、それぞれ前記方法で得られた化合
物を一般式（１）の他の化合物に変え、前記方法により
得られる異性体混合物を分離し、所望の異性体を単離し
、及び／又は前記方法により得られる遊離化合物を塩に
変えるか、又は前記方法により得られる塩を遊離化合物
若しくは他の塩に変えることを特徴とする。

一般式（ＶＴ）において、ヒドロキシ基に変換されうる
基Ｘ４は、例えばエーテル化若しくはエステル化ヒドロ
キシ基である。エーテル化ヒドロキシ基Ｘ４としては、
例えば脂肪族エーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アル
コキシ基、例えばメトキシ基、又は低級アルケニルオキ
シ基、特に低級アルク−２−エニルオキシ基、例えばア
リルオキシ基、フェニル低級アルコキシ基、例えばヘン
シルオキシ基、更にテ１−ラヒドロピランー２−イルオ
キシ基又はシリルオキシ基、特にトリ低級アルキルシリ
ルオキシ基、例えば１〜リメチルシリルオキシ基が該当
する。エステル化ヒドロキシ基Ｘ４としでは、例えばカ
ルボン酸、例えば脂肪族若しくは芳香族カルボン酸又は
炭酸の脂肪族若しくは芳香族半エステルでエステル化さ
れたヒドロキシ基、例えば低級アルカノイルオキシ基、
例えばアセトキシ基、場合により置換されたベンゾイル
オキシ基、例えば式Ｒ１−Ｃ（−〇）−０−の基、場合
によりハロゲン化された低級アルコキシカルボニル基、
例えばメトキシ−、エトキシ−若しくはｔｅｒｔ−ブｌ
−キシカルボニル基、２，２．２−１−リョードエトキ
シー若しくは２，２．２−）リクロロエトキシカルボニ
ル基、場合により置換されたフェニル低級アルコキシカ
ルボニル基、特に１−フェニル低級アルコキシカルボニ
ル基、例えばベンジルオキシカルボニル基、又は場合に
より置換されたフェノキシカルボニル基である。

塩の形で存在するヒドロキシ基である一般式（■）中の
Ｘ５若しくは一般式（■）中のＸＧ又は一般式（ＸＩ）
中のカルボキシ基は、特にアルカリ金属塩、例えばナト
リウム塩又はカリウム塩の形で存在する。

反応性エステル化ヒドロキシ基で置換されたアルコキシ
基である一般式（■）中のＸ５又は一般式（■）中のＸ
Ｇは、例えば反応性エステル化ヒドロキシで置換された
アルコキシ基、例えば反応性エステル化ヒドロキシアル
コキシ基、特に式ニーｏ　−（ｃ　Ｒ２）ｍ−Ｘ　’（
式中Ｘは反応性エステル化ヒドロキシ基を表し、ｍは２
〜９の整数を表す）の基である。この場合、反応性エス
テルヒドロキシ基は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭
素若しくは沃素、又は有機スルホニルオキシ基、例えば
低級アルカンスルボニルオキシ基、例えばメタン′スル
ホニルオキシ基、例えばベンゼン−１ｐ−ブロモベンゼ
ン−若しくはｐ−）ルエンスルホニルオキシ基である。

一般式（ＸＩ）中の場合によりエステル化、アミド化又
は無水物化されたカルボキシ基Ｘ７は、例えば遊離カル
ボキシ基、エステル化カルボキシ基Ｒ８又は場合により
置換されたフェノールでエステル化されたカルボキシ基
、例えばフェノキシ−１４−ニトロフェノキシ−若しく
は２，４−ジニトロフェノキシカルボニル基、アミｒ化
カルボキシ基Ｒ８又は活性化カルバモイル基、例えばＩ
−イミダゾリル−若しくは１−（２，５−ジメチルイミ
ダゾリル）−カルボニル基、又はハロゲン化水素酸で無
水物化されたカルボキシ基、例えばハロゲンカルボニル
基、例えば式１１ａｌ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中１１ａｌ　
は塩素、臭素又は沃素、特に塩素を表す）の基である。

一般式（ＸＩ）の出発原料としては、特に式：Ｒ８”　
　ｒ＜ａ　”　　　　　　　　　　　（Ｘｌａ）〔式中
Ｒ８″は場合によりエステル化又はアミド化されたカル
ボキシ基を表す〕の化合物又は式：％式％（） の化合物が該当する。保護された形で存在する５−テト
ラゾリル基Ｒ８’は、例えば場合によりアリール部分が
置換された１−（α−アルアルキル）−テトラゾリル−
（５）−基、例えば１−ベンジルテトラゾリル−（５）
−基又は１−（ｐ−メトキシベンジル）−テトラゾリル
−（５）基である。

一般式（Ｘｌｌ）中の、式−ＮＨ−Ｃ（−〇）−Ｒ８の
基に変換され・うる基Ｘ８は、例えば加溶媒分解、即ち
加水分解、アルコーリシス（所望のエステルカルボキシ
基Ｒ８に対応するアルコールとの反応）及び／又はアミ
ツリシス（アンモニア又は所望のアミド化カルボキシ基
Ｒ８に対応するアミンとの反応）によってこれに変換さ
れうる基、例えば式−Ｎ　Ｈ−Ｘ　Ａ　　Ｃ式中ｘＡば
場合によりエステル化若しくはアミド化されたオキザロ
基とは異なり、これに変換可能な、官能ハで変形された
オキザロ基を表す〕の基である。この種の官能基で変形
されたオキザロ基は、好ましくは、官能基で変形された
α−カルボニル基としてチオキソメチレン基、イミノメ
チｌノン基又はエステル化及び／又はエーテル化シヒｌ
゛ロキシメチレン基及び／又は官能基で変形されたカル
ボキシ基として、エステル化又はアミド化されたカルボ
キシ基とは異なる官能基で変形されたカルボキシ基を有
するものである。エステル化及び／又はエーテル化ジし
１”ロキシメチレン基は、例えばハロゲン化水素酸、例
えば塩化水素酸でエステル化され、及び／又は低級アル
カノール、例えばメタノール若しくはエタノールでエー
テル化されたジヒドロキシメチレン基である。例えば、
殊に、ジハロゲンメチレン基、例えばジクロロメチレン
基、低級アルコキシハロゲンメチレン基、例えばメ１−
キシー若しくはエトキシクロロメチレン基又はジ低級ア
ルコキシメチレン基、例えばジメトキシ−若しくはジェ
トキシメチレン基が挙げられる。エステル化又はアミド
化されたカルボキシ基とは異なる、官能基で変形された
カルボキシ基は、例えばシアノ基、無水物化されたカル
ボキシ基、例えばハロゲンカルボニル基、例えばり１１
０カルボニル基、イミノエステル基、例えばイミドハロ
ゲニド基又はアミノハロゲニド基、例えばイミノクロロ
−又番オアミノジクロロメチル基、イミノエーテル基、
例えば低級アルキル−若しくは低級アルキレンイミノエ
ーテル基、例えばメトキシ−若しくはエトキシイミノメ
チレン基、４，４−若しくは５，５−ジメチルオキザゾ
リニル−（２）基又は４，４．６−ドリメチルージヒド
ローオキサゾリルー（２）基、アミジノ基、例えばアミ
シノー若しくは低級アルキルアミジノ基、例えばメチル
アミジノ基、ハロケン化水素酸、例えば塩化水素酸でエ
ステル化され、及び／又は低級アルカノールでエーテル
化されたオルト酸基、例えば１・り低級アルコキシメチ
ル２１（、低級アルコキシハロゲンメチル基又はＩ・ジ
ハロゲンメチル基、殊にトリメトキシ−若しくはトリエ
１〜キンーメチル基、エトキシジクロロメチル基若しく
は１〜リクロロメチル基、又は場合によりエステル化さ
れたチオカルボキシル基、例えば低級アルキルチオカル
ボニル基、例えばエチルチオカルボニル基である。

式−Ｎ　Ｉｔ−Ｃ（−０）　−Ｒａ　　Ｃ式中Ｒ８は５
−テトラゾリルを表す〕の基に変換されうる基は、例え
ば式−Ｎｌ−１−Ｃ（＝０）　　−ＣＮの基又は式；−
Ｎｌｌ　−Ｃ（＝０）　−Ｒ８’　Ｃ式中Ｒ８’は１−
位が保護された５−テトラゾリル基を表す〕の基である
。保護された形で存在する５−テトラゾリル基Ｒ８′は
、例えば場合によりアリール部分が置換されている１−
（α−アルアルキル）−テトラゾリルＩ／−（５）基、
例えば１−ヘンシルテトラゾリル−（５）基又は１−（
ｐ−メトキシヘンシル）−テトラゾリル−（５）基であ
る。

式−ＮＨ−Ｃ（−〇）−Ｒａの基に変換されうる基χＢ
は、更に例えば、式−Ｎｌ（ＸＢ　Ｃ式中Ｘｓは式−Ｃ
（＝０）　−Ｒａ　　（式中Ｒ８ばカルボキシ基を表す
）のオキザロ基に酸化により変換されうる、場合により
水和されたグリオキシル基を表す〕の酸化によりグリオ
キシル基に変換され・うる基である。これは、好ましく
は酸化反応の進行中に、例えば場合によりα、β−不飽
和若しくはα、β−ジヒドロキジル化された脂肪族若し
くは芳香脂肪族カルボン酸のアシル基、場合によりヒド
ロキシ基がエステル化されたグリコロイル基又はグリシ
ル基からその場で形成されるが、又はその官能性誘導体
、例えばそのアセタール又はイミンから遊離させること
ができる。場合によりα。

β−不飽和若しくはα、β−ジヒドロキジル化されたカ
ルボン酸のアシル基は、例えばアルカノイル基、例えば
低級アルカノイル基、例えばアセチル基、α、β−不飽
和モノー若しくはジカルボン酸のアシル基、例えばアク
リロイル基、クロｌ−ニル基又は場合により官能基で変
形されたフマル酸若しくはマレイン酸のアシル基、α、
β−不飽和芳香脂肪族カルボン酸のアシル基、例えば場
合により置換されたシンナモイル基、又は脂肪族α。

β−ジヒドロキシジカルボン酸、例えば酒石酸又はその
−官能性カルボキシ誘導体、例えばエステル若しくはア
ミドのアシル基である。エステル化グリコロイル基は、
例えばヒドロキシ基が鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、
例えば塩化水素酸若しくは臭化水素酸、或いはカルボン
酸、例えば酢酸若しくは場合により置換された安息香酸
でエステル化されたグリコロイル基である。アセタール
化グリオキシロイル基は、例えば低級アルカノール若し
くは低級アルカンジオールでアセタール化されたグリオ
キシロイル基、例えばジメトキシ−、ジェトキシ−又は
エチレンジオキシアセチル基である。グリオキシロイル
基のイミンは、例えば場合により置換されたＮ−ベンジ
ルイミン若しくはＮ−（２−ベンゾチアゾリル）−イミ
ン又は３゜４−ジーｔｅｒ　ｔ−ブチル−０−キノンと
のイミンである。酸化によりオキサロ基に変換されうる
基は、更に例えば、場合により置換された２−フロイル
基、例えば５−位にアセタール化ホルミル基、例えばジ
ェトキシメチル基を有する２−フロイル基である。式−
Ｃ（−０）　−Ｒｅ　　Ｃ式中Ｒ８はエステル化カルボ
キシ基を表す〕のエステル化オキザロ基に酸化されうる
基は、エーテル化グリコロイル基、例えば低級アルコキ
シアセチル基である。

場合によりエステル化若しくはアミド化されたオキサロ
アミノ基に酸化されうる基ＸＢは、更に場合により水和
されたか若しくはアセタール化されたホルミルメチルア
ミノ基又は場合により官能基で変形されたカルポキシメ
ヂルアミノ基又はカルボキシメチレンイミノ基、例えば
式−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｏ１−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ２又
は−Ｎ　＝　ＣＨ−Ｒ２の基である。

本発明方法による反応の実施及び新規出発原料又は中間
体の製造は、公知の出発原料又は中間体の反応方法及び
形成方法と同様にして行われる。

この際、以下において特に記載しない場合にも、その都
度常用の助剤、例えば触媒、縮合剤並びに加溶媒分解剤
及び／又は溶解剤又は希釈剤、及び常用の反応条件、例
えば温度及び圧力条件並びに場合により保護ガスを使用
する。

方甚ユ）により基Ｘ４をヒドロキシ基に変換する反応は
、常法で、例えば式： ％式％（） 〔式中Ｍは元素の周期律表のＩｌａ、ＩＴｂ、■ａ、ｍ
ｂ、ＩＶｂ、Ｖａ又は■ｂ族のｎ価の配位が不飽和の金
属陽イオン、例えばマグネシウムイオン、亜鉛（ＩＩ）
イオン、硼素（ＩＩＩ）イオン、アルミニウム（ＩＩＩ
）イオン、ガリウム（ＩＩＩ）イオン、錫（ＩＶ）イオ
ン、チタン（ＩＶ）イオン、アンチモン（Ｖ）イオン又
は鉄（Ｉ［Ｉ）イオン若しくは鉄（Ｖｌ）イオンを表し
、Ｙは原子番号３５以下のハロゲン、例えば弗素又は塩
素を表す）の錯住金屈ハロゲニド、例えば三塩化アルミ
ニウム又は第三級有機アンモニウム塩、例えば塩化ピリ
ジニウム若しくは臭化ピリジニウム又は塩化トリエチル
アンモニウムで処理することによって行われるが、加溶
媒分解、特に、必要に応じて、好ましくは酸性の加水分
解剤の存在で加水分解するごとによって行・うこともで
きる。加水分解剤は、常用の塩基性加水分解剤、例えば
アルカリ金属水酸化物の他に、酸性加水分解剤として、
例えば鉱酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸若しくは沃
化水素酸、硫酸、燐酸又はポリ燐酸、更に錯体金属酸、
例えばヘキサクロロアンチモン酸、四弗化硼素酸等、有
機カルボン酸でエステル化されたヒドロキシ基Ｘ４の場
合には、更に低級アルカン酸、例えば酢酸である。

加水分解の場合、溶剤は例えば水と混和しうる有機溶剤
である。その都度、溶剤又は希釈剤又は溶解助剤の存在
で、冷却又は加熱しながら、例えば約θ〜１２０℃の温
度範囲で及び／又は不活性ガス下に操作するのが好まし
い。

エーテル化ヒドロキシ基は、例えば水性沃化水素酸、例
えば塩化メチレン中の塩酸ピリジニウム、高濃度、例え
ば９８％の酢酸中の臭化水素酸で処理するか、又は三阜
化硼素若しくば三塩化アルミニウムで処理することによ
ってヒドロキシ基に分解することができる。この方法の
変形で、Ｘ４が低級アルク−２−エニルオキシ基を表し
、Ｒ２が水素を表ず一般式（ＶＩ）の化合物を、好まし
くは溶剤、例えばジフェニルエーテル又はＮ、Ｎ−ジメ
チル−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン中で約１５０〜２５０°
Ｃ１好ましくは約１９０〜２２０°Ｃに加熱することに
よって、Ｒ２が低級アルク−２−エニル基で置換されて
いる一般式（１）の化合物に変えることができる。

基Ｘ４として場合により置換されたα−フェニル低級ア
ルコキシ基又は他の常用の、還元により脱離されうる保
護されたヒドロキシ基を有する一般式（ｌの化合物にお
いて、ヒドロキシ基を好ましくは還元により遊離さ−Ｕ
ることができる。例えば水素添加、即ち水素添加触媒、
例えばパラジウム触媒、白金触媒、ニッケル触媒又はロ
ジウム触媒、例えば活性炭イ」きパラジウム又はラネー
−ニッケルの存在で水素を用いて還元することができる
。

更に、Ｘ４が有機カルボン酸でエステル化されたヒドロ
キシ基である一般式（Ｖｌ）の化合物から出発してエス
テル交襖、即ち酸性又は塩基試薬、例えば鉱酸、例えば
硫酸又はアルカリ金属の水酸化物若しくはアルコキシド
、例えば水酸化ナトリウム若しくはナトリウム低級アル
コキシドの存在でアルコール、例えば低級アルカノール
で処理することによってヒドロキシ基を遊離させること
ができる。

一般式（ＶＴ）の出発原料は、例えば一般式（Ｘ■）及
び（■）： 〔式中基Ｘ５及びχＧの一方が場合により塩の形で存在
するヒドロキシ基を表し、他方が反応性エステル化ヒ１
：ロキシ基で置換された基−０−ａｌｋｌｌ、例えば式
−０−（ＣＨ２）ｍ　　Ｘ　（式中Ｘは反応性エステル
化し１′ロキシ基、例えばハロゲンを表す）の基を表す
〕の化合物を相互に反応させることによって製造される
。

ノＴ法−■））による一般式（■）及び（■）の化合物
の反応は、常法で、例えば塩基性縮合剤、例えばアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例
えば水酸化すトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
又は炭酸カルシウムの存在で、好ましくは低級アルカノ
ール、例えばメタノール若しくはアミルアルコール、ジ
低級アルキルケトン、例えばアセトン若しくはジエチル
アミン、又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキル低級アルカン酸ア
ミド又はＮ−低級アルキル低級アルカン酸ラクタム、例
えばジメチルポルムアミド若しくはＮ−メチルピロリジ
ノン中で行う。

一般式（■）の出発原料は、例えば、−・般式（ＸＴＩ
＋）： ＩＩ　　　　１ の化合物をルイス酸、例えば三塩化アルミニウム又は塩
化亜鉛の存在で式 ％式％（） 〔式中Ｘ２はハロゲンカルボニル基又は−〇−Ｃ（−〇
）−Ｒ１を表す〕の化合物と反応さゼ、場合によりｘ５
がヒドロキシ基を表す一般式（■）の得られた化合物の
Ｒ１−Ｃ（＝０）−に対してｐ−位のヒドロキシ基をジ
ハロゲンアルカン、エポキシアルカン又はハロゲンアル
カノールと反応させて、ハロゲン又はヒドロキシ基で置
換されたアルコキシ基に変え、場合により、例えば塩化
チオニル、三臭化燐又はスルホン酸クロリドで処理する
ことによりヒドロキシアルコキシ基を反応性エステル化
することによって得られる。

例えば、一般式（■）の化合物は、例えば一般式（ＸＸ
）　： Ｘｓ　　　、Ｒ５”　　　　　　　（ＸＸ）Ｒ７゛ 〔式中Ｒ４°″、Ｒ５″゛′及びＲ、Ｔ　ＴＴのうち１
個がニトロ基を表し、それとは異なる基Ｒ４１ＩＴ又は
Ｒ５１′は基Ｒ９を表し、それとは異なる基Ｒ９１ＩＴ
は基ＲＩＯを表す〕の化合物中のニトロ基を、例えばラ
ネー−ニッケルの存在で水素でアミノ基に還元し、一般
式（ＸＸＩ　）： 〔式中基Ｒ４°、Ｒ５°及びＲ９１のうち１個はアミノ
基を表し、それとは異なる基Ｒ４″又はＲ５１は基Ｒ９
を表し、それとは異なるＲｑｌは基ＲＩＤを表す〕の化
合物を塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存
在で、式： ％式％） 〔式中１ｌａｌはハロゲンを表す〕の化合物と反応させ
、Ｘ６がヒドロキシ基を表す一般式（■）の得られた化
合物中のヒドロキシ基を必要に応じて、ジハロゲンアル
カン、エポキシアルカン又はハロゲンアルカノールと反
応させることによってハロゲン又はヒドロキシ基で置換
されたアルコキシ基に変え、場合によりヒドロキシアル
コキシ基を、例えば塩化チオニル、三臭化燐又はスルホ
ン酸クロリドで処理することによって反応性エステル化
することによって得られる。

方抜交）による一般式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物の反
応は、常法で、特に類似の反応のため文献に公知の方法
で、必要に応じて縮合剤の存在で、Ｎｍのエステルハロ
ゲニド又はアミドハロゲニドと反応させる場合、例えば
塩基性縮合剤、例えば三級有機窒素塩基、例えばトリエ
チルアミン若しくはピリジン、又はアルカリ金属水酸化
物若しくは炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム若しくは水
酸化カリウムの存在で、又は蓚酸と反応させる場合には
、例えば最初に形成したアンモニウム塩を脱水する縮合
剤、例えば水結合剤、例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド又はイソニトリル、例えばｔｅｒ　ｔ−ブチルイ
ソニトリル、又は鉱酸、例えば塩化水素酸、又は酸無水
物、例えば五酸化燐の存在で、その都度不活性溶剤、例
えばハロゲンアルカン、例えば塩化メチレン、又はＮ、
Ｎ−ジアルキルアミド、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド若しくは−アセトアミド中で行う。

次いで、５−テトラゾリル基Ｒ８の１−保護基を、例え
ばアシドリシス、即ち、酸、例えばトリフルオロ酢酸／
アニソールで処理するか、又は水素添加分解、特に水素
及び活性炭付きパラジウムを用いて脱離させることがで
きる。

一般式（Ｘ）の出発原料は、例えば、一般式（■）及び
（ＸＸ）： 罷 〔式中Ｒ４１Ｔｊ、Ｒ５″′及びＲ９１ＩＴのうち１個
がニトロ基を表し、それとは異なる基Ｒ４１′又はＲ５
１′は基Ｒ９を表し、それとは異なる基Ｒ９１ＩＴは基
ＲＩＯを表し、基Ｘ５及びＸ６の一方は場合により塩の
形で存在するヒドロキシ基を表し、他方は反応性エステ
ル化ヒドロキシ基で置換された基−Ｏ−ａｌｋｌｌ、例
えば式−〇　−（ＣＨ２）　　Ｘ　（式中Ｘは反応性エ
ステル化ヒドロキシ基、例えばハロゲン及びＸ“を表す
）の基を表す〕の化合物を相互に反応させ、得られた一
般式： ％式％） の化合物中の二１・四基を、例えば水素添加触媒、例え
ば活性炭付きパラジウム又ＬＪ特にラネー−ニッケルの
存在で、例えばテトうしドロフラン中で水素と反応させ
ることによってアミン基に還元することによって製造す
ることができる。

１川）により一般式（Ｘｒｌ）の化合物中の基Ｘ８を式
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｓの基に変える反応は、例えば
加溶媒分解又は酸化によるか、又は弐ＮＨ−Ｃ（−〇）
−ＣＮの基Ｘ８から出発して窒化水素酸と反応させるか
、又は式−Ｎ　Ｈ−Ｃ（−〇）−Ｒｅ’（式中Ｒ８１は
１−位が保護された５−テトラゾリル基を表す）の基Ｘ
８から出発して保護基を脱離させることによって行われ
る。式−Ｎ　Ｉ−Ｉ　−Ｘ　Ａの基ＸＢ中の前記基ＸＡ
を加水分解によりオキザロ基に変えることができる。官
能基で変形されたカルボキシ基としてイミノエーテル基
、オル１〜エステル基又はエステルハロゲニド基及び／
又は官能基で変形されたα−カルボニル基としてチオキ
ソメチレン基、イミノメチレン基又はエステル化若しく
はエーテル化ジヒドロキシメチレン基を有する基ＸＡを
更に、エステル化されたオキザロ基−Ｃ（−〇）−Ｒａ
に加水分解することができる。同様に、官能基で変形さ
れたカルボキシ基としてシアノ基、アミジノ−又はイミ
ド−若しくはアミドハロゲニド基及び／又は官能基で変
形されたα−カルボニル基としてチオキソメチレン基、
イミノメチレン基又はエーテル化若しくはエステル化ジ
ヒドロキシメチレン基を有する基ＸＡをアミド化された
オキザロ基−Ｃ（＝０）−Ｒ８に加水分解することがで
きる。加水分解は、常法で、必要に応じて塩基性又は好
ましくは酸性の加水分解剤、例えばアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カワウｌい
、又は好ましくはプロトン酸、好ましくは鉱酸、例ＬＡ えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は有機カルボン酸
若し告オスルホン酸、例えば酢酸若しくはｐ　−＋−ル
エンスルホン酸の存在で実施することができる。

官能基で変形されたカルボキシ基として無水物化された
カルボキシ基、例えばハロゲンカルボニル基、例えばク
ロロ力ルホニル基、シアノカルボニル基又は低級アルキ
レンイミノエーテル基、例えば４．４−若しくば５，５
−ジメチル−オキサシリル−（２）基若しくは４，４．
６−　　トリメチル−ジヒドロオキサシリル−（２）基
を有する官能基で変形されたオキザロ基ＸＡを、更に、
常用のアルコーリシス、即ち対応するアルコ−）Ｉレト
（Ｄ反応によりエステル化オキサ口、ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｒ８に変えることができる。無水物化されたカルボキシ
基のアルコーリシスの際には、塩基性縮合剤、例えばピ
リジン又はトリエチルアミンの存在で操作するのが好ま
しく、カルボキシ基又は低級アルキレンイミノエーテル
基のアルコーリシスは酸性で、例えば塩化水素酸、ｐ−
トルエンスＪｌ／ホン酸又は酢酸の存在で実施するのが
好ましい。同様の方法で、無水物化されたカルボキシ基
を有する官能基で変形されたオキザロ基をアンモノリシ
ス又はアミツリシス、即ち、好ましくば塩基性縮合剤、
例えば水酸化ナトリウム、ピリジン又はトリエチルアミ
ンの存在でアンモニア又は対応する第−級若しくは第二
級アミンと反応させることによってアミド化されたオキ
ザロ基−Ｃ（＝Ｏ）　−Ｒ８に変えることができる。

前記の基ＸＢを式−Ｎ　Ｈ−Ｃ（＝　Ｏ）　−Ｒｓの基
に変える反応は、例えば酸化により行う。酸化は、常法
で適当な酸化剤と反応させることによって行うことがで
きる。適当な酸化剤は、特に酸化性重金属化合物、例え
ば銀化合物、例えば硝酸銀若しくはピコリン酸銀、重金
属の酸素酸、例えばマンガン（■）、マンガン（■）、
クロム（ＶＴ）及び鉄（ＩＩＩ）又はハロゲンの酸素酸
或いはその無水物又は塩、例えばクロム酸、二酸化クロ
ム、重クロム酸カリウム、過マンガン酸カリウム、二酸
化マンガン、ヘキサシアノ鉄酸カリウム、スルフアミン
酸の存在で亜塩素酸ナトリウム、塩化ニッケルの存在で
次亜塩素酸ナトリウム又は沃素酸ナトリウム、過沃素酸
ナトリウム又は四酢酸鉛である。これらの酸化剤との反
応は、常法で、例えば不活性溶剤、例えばアセトン、酢
酸、ピリジン又は水、又は好ましくは水を含む不活性溶
剤混合物中で常温で、又は必要に応じて冷却若しくは加
熱しながら、例えば約り℃〜約１００℃で行う。場合に
よりエーテル化されたグリコロイル基を場合によりエス
テル化されたオキサロ基に酸化する反応は、例えば含水
ピリジン又はアセトン中で過マンガン酸カリウムを用い
て室温で行うのが好ましい。アセタール化されたグリオ
キシル基及びイミノアセチル基を好ましくは酸性で、例
えば硫酸中の重クロム酸カリウムを用いて酸化し、α、
β−ジヒドロキシ化脂肪族カルボン酸のアシル基、例え
ば酒石酸のアシル基を好ましくは過沃素酸で酸化するが
、グリシル基の酸化には、アルカリ性媒体中で、例えば
ｐ１１１０〜１３、例えば１１．５で鉄酸カリウム、又
は有機銀塩、例えばピコリン酸銀を使用するのが好まし
い。式−Ｎ　＝　ＣＨ−Ｒ８の基を有機過酸、例えば過
酢酸又はｍ−クロロ過安息香酸を用いて、不活性溶剤、
例えは塩化メチレン、クロロホルム又はヘンゼン中で酸
化するのが好ましい。

式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＮの基Ｘ８と窒化水素酸との
反応は、好ましくはトルエン又は類似の溶剤中で、アル
カリ金属アジドを酸、例えば塩化水素酸で処理すること
によって窒化水素酸をその場で形成しながら行うのが好
ましい。

式−ＮＨＣ（＝Ｏ）　−Ｒｅ’　Ｃ式中Ｒｅ’は１−位
が保護された５−テトラゾリル基を表す〕の基Ｘ８から
の保護基の脱離は、１−保護基に通常の方法で特にアシ
ドリシス、即ちエーテル、例えばアニソール中で酸、例
えばトリフルオロ酢酸で処理するか、又は例えばパラジ
ウムの存在で接触水素添加することによって行う。

一般式（ＸＩ）の出発原料は、例えば、一般式（Ｘ）： 〔式中基Ｒ４＋、Ｒ５１及びＲ，ｌのうち１個はアミノ
基を表し、それとは異なる基Ｒ４＋又はＲ５ｌは基Ｒ９
を表し、それとは異なる基Ｒ９１は基ＲＩＯを表ず〕の
化合物又はその酸付加塩を対応する酸、例えば一般式： ％式％） の酸又はその官能性誘導体と反応させることによって製
造される。一般式（ＸＸ■ａ）〜（ＸＸＶＩＩ　Ｃ）の
酸の官能性誘導体は、殊に、エステル化、アミド化又は
無水物化されたカルボキシ基、例えば低級アルコキシカ
ルボニル基、場合により置換されタカルバモイル基、例
えばカルバモイル基若しくはイミダゾリル−１−力ルボ
ニル基、又はハロゲンカルボニル基、例えばクロロカル
ボニル基若シくはブロモカルボニル基、又は式−〇〇Ｎ
３若しくは−ＣＯＮ２　＋１ｌａｌ−の基を含む酸誘導
体である。一般式（ＸＸＶＩ［ａ）又は（ＸＸ■ｂ）の
酸及びその官能性誘導体の例として、特に下記のものが
挙げられるニ一般式（ＸＸＶＩａ）の酸の官能性誘導体
として、オキサリルハロゲニド、例えば塩化オキサ゛リ
ル若しくは臭化オキサリル、トリ低級アルコキシ−及び
ジハロゲン低級アルコキシ酢酸低級アルキルエステル、
蓚酸イミノジアルキルエステル、例えばＮ−低級アルキ
ル蓚酸エステルアミジン、蓚酸ジチオ低級アルキル−１
例えば−ジメチルエステル、シアノホルミルクロリド又
はシアン、一般式（ＸＸＶＩ　ｂ　）の酸及びその官能
性誘導体としては、グリコール酸及びその低級アルキル
エステル又は対応するラクチド、モノ−若しくはジ低級
アルコキシ酢酸エチルエステル、ハロゲン酢酸無水物、
例えばクロル酢酸無水物若しくはクロル酢酸クロリド及
び酒石酸、又は２．３−ジアセトキシコハク酸無水物、
更に塩化シンナモイル、塩化アセチル及びグリシンが挙
げられる。一般式（ＸＸ■Ｃ）の酸の官能性誘導体は、
特にその塩化物である。

−・般式（Ｘ）及び（ＸＸＶＩＩ　ａ　）　〜（ＸＸＶ
ＩＩ　ｃ　）の化合物又はその誘導体の反応は、常法で
、例えば水結合剤、例えば酸無水物、例えば五酸化燐、
又はジシクロへキシルカルボジイミド、又は例えば酸性
若しくは塩基性縮合剤、例えば鉱酸、例えば塩化水素酸
、又はアルカリ金属の水酸化物若しくは炭酸塩、例えば
水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は有機窒
素塩基、例えばトリエチルアミン若しくはピリジンの存
在で行うことができる。酸無水物、例えば酸クロリドと
の反応の場合には、縮合剤として有機窒素塩基を使用す
るのが好ましい。カルボン酸との反応は、水結合剤の存
在で実施するのが好ましい。必要に応じて、その都度不
活性溶剤中で常温で又は冷却又は加熱しながら、例えば
約り℃〜約１００°Ｃの温度範囲で密閉容器中及び／又
は不活性ガス、例えば窒素下に操作する。

同様に、一般式（Ｘ）の化合物を場合によりエステル化
又はアミド化されたグリオキシル酸と縮合させることに
よって、Ｘ８が基Ｒ８−ＣＨ＝Ｎ−を表す一般式（ＸＩ
）の化合物を製造することができる。

更に、χＢが基−ＮＨ−Ｘｓ（式中ＸＢはグリオキシロ
イル基を表す）を表す一般式（ＸＩＴ）の化合物は、対
応するハロゲン−１例えばブロモアセチル化合物を好ま
しくは含水アルコール中でヘキサメチレンテトラミンと
共に加熱するか、又はジメチルスルホキシド中で四弗化
硼素酸銀で酸化することによって得られる。同様に、ク
ロロアセチル化合物をヘキサメチル燐酸トリアミド中で
ジシクロへキシル−１８−クラウン−６−エーテルの存
在で重クロム酸カリウムで酸化することもできる。Ｘ８
が基−ＮＨ−Ｘｓ（式中ＸＢはイミノアセチル基、例え
ば場合により置換されたベンジルイミノアセチル基を表
す）を表す一般式（Ｘｒｌ）の化合物は、対応するグリ
シル化合物から出発して、ごれを対応するカルボニル化
合物、例えばヘンズアルデヒドと反応させ、こうして得
られた中間生成物、例えばＮ−ベンジリデングリシル化
合物を好ましくは反応条件下に転位させることによって
製造することができる。

官能基で変形されたカルボキシ基としてイミノエーテル
基を有する、官能基で変形されたオキサロ基は、対応す
るシアノカルボニル化合物から出発して、対応するアル
コール、例えば低級アルカン（ジ）オール又はアミノ低
級アルカノールとの反応によって製造することができる
。

本発明により得られる一般式（Ｉ）の化合物を自体公知
の方法で一般式（Ｉ）の他の化合物に変えることができ
る。

例えば、遊離カルボキシ基Ｒ６、Ｒ７及び／又はＲ８を
常法で、例えばジアゾ低級アルカン又は１、り低級アル
キルオキソニウム塩、トリ低級アルキルカルボキソニウ
ム塩若しくはジ低級アルキルカルボニウム塩、例えば−
ヘキサクロロアンチモネート若しくは一ヘキサフルオロ
ホスフェー１・で処理するか、又は殊に対応するアルコ
ール又はその反応性誘導体、例えばカルボン酸エステル
、亜燐酸エステル、亜硫酸エステル若しくは炭酸エステ
ル、例えば低級アルカノール、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル
アミノ低級アルカノール、Ｎ、Ｎ−低級アルキレンアミ
ノ低級アルカノール、場合により置換されたＮ、Ｎ−（
アザ）−低級アルキレンアミノ低級アルカノール、Ｎ、
Ｎ−（オキサ）低級アルキレンアミノ低級アルカノール
若しくはＮ。

Ｎ−（チア）低級アルキレンアミノ低級アルカノール又
は低級アルカンカルボン酸エステル、１・り低級アルキ
ルホスファイト若しくはジ低級アルキルスルファイトと
反応させることによって、Ｒ６、Ｒ７及び／又はＲ８が
エステル化カルボキシ基を表す一般式（Ｉ）の化合物に
変えることができる。

対応するアルコールとの反応自体は、酸性触媒、例えば
プロトン酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、硼酸、ベンゼンスルホン酸及び／又はトルエンスル
ホン酸の存在で不活性溶剤、特に使用したアルコールの
過剰分中で及び必要に応じて水結合剤の存在で及び／又
は反応水の蒸溜、例えば共沸蒸溜による除去下に及び／
又は温度を高めて行うのが好ましい。対応するアルコー
ルの反応性誘導体との反応は、常法で、カルボン酸エス
テル、亜燐酸エステル、亜硫酸エステル又は炭酸エステ
ルから出発して、例えば酸性触媒、例えは前記の触媒の
存在で、不活性溶剤、例えばトルエン、又は使用したア
ルコール誘導体若しくは対応するアルコールの過剰分中
で、必要に応じて、例えば反応水を共沸蒸溜で除去しな
がら実施することができる。鉱酸エステル又はスルホン
酸エステルから出発して、エステル化すべき酸を塩、例
えばナトリウム塩又はカリウム塩の形で使用し、必要に
応じて塩基性縮合剤、例えば無機塩基、例えばナトリウ
ム、カリウム若しくはカルシウムの水酸化物又は炭酸塩
、又は第三級有機窒素塩基、例えばトリエチルアミン若
しくはピリジンの存在で、及び／又は不活性溶剤、例え
ば前記の第三級窒素塩基又は極性溶剤、例えばジメチル
ホルムアミド中で及び／又は温度を高めて操作するのが
好ましい。オレフィンとの反応は、例えば酸性触媒、例
えばルイス酸、例えば三弗化硼素、スルホン酸、例えば
ｐ−）ルエンスルポン酸、又は殊に塩基性触媒、例えば
水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムの存在で、好
ましくは不活性溶剤、例えばエーテル、例えばジエチル
エーテル又はテトラヒドロフラン中で行うことができる
。

更に、遊離カルボキシ基Ｒ６、Ｒり及び／　Ｒａは、ア
ンモニア又は少なくとも１個の水素原子を有するアミン
と常法で、中間に生成するアンモニウム塩を脱水しなが
ら、例えばヘンゼン又はトルエンとの共沸蒸溜又は乾式
加熱によって脱水しながら反応させることによってアミ
ド化カルボキシ基に変えることができる。

しかし、カルボキシ基をエステル化又はアミド化カルボ
キシ基に変える前記の反応を、Ｒ６、Ｒ９及び／又はＲ
８がカルボキシ基を表す一般式（１）の化合物をまず、
常法で、例えば燐又は硫黄のハロゲン化物、例えば三塩
化燐、三臭化燐、五塩化燐又番才塩化チオニルを用いて
反応性誘導体、例えば酸ハロゲニドに変えるか、又は対
応するアルコール又はアミンと反応させることにより反
応性エステル、即ち、電子吸引性構造を有するエステル
、例えばフェノール、チオフェノール、ｐ−二トロフェ
ノール若しくはシアノメチルアルコールとのエステル、
又は反応性アミド、例えばイミダゾール若しくは３，５
−ジメチルピラゾールから誘導されたアミドに変え、得
られる反応性誘導体を次に常法で、例えばエステル交換
、アミド交換又はエステル化カルボキシ基及びアミド化
カルボキシ基の相互変換について以下に説明するように
、対応するアルコール、アンモニア又は少なくとも１個
の水素原子を有する対応するアミンと反応させて所望の
基Ｒ４、Ｒ６及び／又はＲＢに変えることができる。

エステル化カルボキシ基Ｒ６、Ｒ，及び／又はＲ８並び
にシアノ基Ｒ６及び／又はＲ，は、常法で、例えば触媒
、例えば塩基性又は酸性試薬、例えば強塩基、例えば水
酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は鉱酸、例
えば塩酸、硫酸若しくは燐酸の存在で加水分解すること
によって遊離カルボキシ基に加水分解し、更にシアノ基
Ｒ６及び／又はＲ７をカルバモイル基に加水分解するこ
とができる。同様に、エステル化カルボキシ基Ｒ６、Ｒ
７及び／又はＲ８を、例えばアンモニア又は対応する、
少なくとも１個の水素原子を有するアミンをアミド化カ
ルボキシ基に変えることができる。

更に、エステル化カルボキシ基Ｒ６、Ｒ７及び／又はＲ
８を常法で、例えば対応するアルコールの金属塩、例え
ばナトリウム塩若しくはカリウム塩又は対応するアルコ
ール自体と、触媒、例えば強塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム若しくは水酸化カリウム、又は強酸、例えば鉱酸、
例えば塩酸、硫酸若しくは燐酸、又は有機スルホン酸、
例えばｐ−）ルエンスルホン酸、又はルイス酸、例えば
三弗化硼素−エーテラートの存在で反応させることによ
って他のエステル化カルボキシ基にエステル交換するこ
とができる。

アミド化カルボキシ基Ｒ６、Ｒｑ及び／又はＲ８を常法
で、例えば触媒、例えば強塩基、例えばアルカリ金属若
しくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば
すトリウム若しくはカリウムの水酸化物又番才炭酸塩、
又は強酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸又は燐酸の存
在で加水分解することにより遊離カルポギシ基に変える
ことかできる。

更に、本発明により得られる化合物において、一方又は
両方のフェニル環に置換基を導入し、及び／又り才存在
する置換基を他の置換基に変えることができる。また、
低級アルキルハロゲニド又は低級アルケン又は低級アル
カン酸ハロゲニ１°若しくは一無水物と、その都度ルイ
ス酸、例えば三塩化アルミニウムの存在で反応させるこ
とによって低級アルキル基を導入することができる。更
に、例えばルイス酸、例えば塩化鉄（ＩＩＩ）の存在で
ハロゲンで処理するか、又はＮ−クロロスクシンイミド
と反応させることによってハロゲンを導入することがで
きる。更に、例えば水素添加触媒、例えば活性炭付きパ
ラジウムの存在で水素で処理することによって低級アル
ケニル乱又は低級アルキニル基を低級アルキル基に還元
することができる。

更に、銅の存在でトリフルオロゴートメタンと反応させ
ることによってハロゲン、特に沃素をトリフルオロメチ
ル基で置換することができる。

新規化合物は、前記のように、選択した出発原料及び操
作方法に応じて可能な一異性体の形で又はその混合物と
して、例えば不整炭素原子の数に応じて純粋な光学異性
体、例えば対掌体として、又は異性体混合物、例えばラ
セミ化合物、ジアステレオマー混合物又はラセミ化合物
の混合物として存在することができる。

得られたジアステレオマーの混合物及びラセミ化合物の
混合物は、成分の物理化学的性質の相違に基づいて公知
方法で、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶
によって純粋な異性体、ジアステレオマー又はラセミ化
合物に分離することができる。

更に、得られるラセミ化合物を公知の方法で、例えば光
学活性溶剤からの再結晶によるか、微生物を用いるか、
又は酸性最終生成物をラセミ酸と塩を形成する光学活性
塩基と反応させ、この方法でｆｉｊられた塩を例えばそ
の溶解度の相違に基づいてジアステレオマーに分離し、
これから適当な試薬の作用によって対字体を遊離さ−Ｕ
ることによって光学的対掌体に分割するごとができる。

２種の対字体の・うち有効な方を１１１離するのか好ま
しい。

青られた一般式（１）の遊離化合物、例えばＲ６及び／
又聞Ｒ，がカルホキシ基を表し、及び／又ｉ；＋：　Ｒ
ａかカルボギシ基又は５−テトラゾリル基を表す化合物
を自体公知の方法で、通常溶解助剤又し；１希釈剤の存
在で、例えば塩基又はカルボン酸の適当な塩で処理する
ことにより塩に変えることができる。

自体公知の方法で、例えば酸性試薬、例えば鉱酸又し７
１前記の塩形成性酸で処理するごとによって得られた塩
を′Ｍｉｉ！ｌｔ化合物に、また、得られたＲ８が酸伺
加塩を形成しうる遊離化合物をその酸付加塩に変えるこ
とができる。

塩を含めて本発明の化合物は、その水和物の形でｉＭら
れることもあり、また、結晶に使用する溶剤を含むこと
もある。

遊離の形の新規化合物とその塩の形とは密接な関係があ
るので、以上及び以下の記載において、遊離化合物又は
その塩は、意義及び目的に応して対応する塩又は遊離化
合物をも意味するものとする。

本発明は更に、任意の段階で中間生成物として得られる
化合物から出発し、残りの工程を実施するか、又は塩及
び／又はラセミ化合物又は対掌体の形で出発原料を使用
するか、又は特に反応条件下で出発原料を形成させる前
記方法の実施態様に関する。

本発明方法及びその前段階において使用する新規出発原
料及び中間生成物も、同様に本発明の対象である。

前記の、特に好ましいとして説明した化合物を生じるよ
うに出発原料を使用し、反応条件を選択するのが好まし
い。

本発明は、同様に、一般式（１）の本発明による化合物
又はその医薬に使用しうる塩を含む医薬製剤に関する。

本発明による医薬製剤は、温血動物に外用及び局所並び
に腸管内、例えば経口又は直腸内投与及び腸管外投与に
使用し、また溢血動物に吸入するため使用され、有効成
分を単独で、又は医薬に許容しうる賦形剤と一緒に含む
ものである。有効成分の投与量は、温血動物の種、年齢
及び個々の状態、並びに投与方法に左右される。

新規医薬製剤は有効成分を例えば約１０％〜約９５％、
好ましくは約２０％〜約９０％含む。本発明による医薬
製剤は、例えばエアロゾル若しく　　゛はスプレーの形
又は投与単位形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤、坐
剤又はアンプル剤の形で存在する。

本発明の医薬製剤は、自体公知の方法、例えば常用の混
合、造粒、糖衣かけ、熔解又は凍結乾燥操作によって製
造される。経口投与する医薬製剤は、有効成分を固体賦
形剤と混合し、得られた混合物を場合により造粒し、混
合物又は顆粒を必要に応じて適当な助剤を添加した後、
錠剤又は糖衣錠コアに加工することによって得られる。

適当な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖類、例えば乳糖
、蔗糖、マンニット若しくはソルビット、セルロース製
剤及び／又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシウム
若しくは燐酸水素カルシウム、更に結合剤、例えばトウ
モロコシ澱粉、小麦澱粉、米鍛粉若しくはバレイショ眼
粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラガント 又はポリビニルピロリドン、及び／又は必要に応じて崩
壊剤、例えば前記の澱粉、更にカルボキシメチル澱粉、
架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸若しくは
その塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。助剤は、
特に流動性調節剤及び？ｌｔ沢剤、例えば珪酸、タルク
、ステアリン酸若しくはその塩、例えばステアリン酸マ
グネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポ
リエチレングリコールである。糖衣錠コアに適当な、場
合により耐胃液性皮膜を施すことができ、その際、殊に
、場合によりアラビアゴム、タルク、ボリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン
を含む濃厚糖溶液、又は適当な有機溶剤又は溶剤混合物
に熔かしたラッカー溶液、又は耐胃液性皮膜を製造する
ために、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロ
ースフタレート若しくはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートの溶液を使用する。例えば活性物質の
異なる投与量を示すため、錠剤または糖衣錠の皮膜に色
素又は顔料を添加することができる。

他の経口投与に使用しうる医薬製剤は硬質ゼラチンカプ
セル及びゼラチン及び軟化剤、例えばグリセリン若しく
はソルビットから成る軟質密封カプセルである。硬質カ
プセルは有効成分を顆粒の形で、例えば充填剤、例えば
乳糖、結合剤、例えば澱粉、及び／又は湯沢剤、例えば
タルク若しくはステアリン酸マグネシウム及び場合によ
り安定剤と混合して含むことができる。軟質カプセルに
おいては有効成分を適当な液体、例えば脂肪油、パラフ
ィン油又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁
しておくのが好ましく、その際同様に安定剤を添加して
もよい。

直腸内に使用しうる医薬製剤としては、例えば有効成分
と坐剤基剤との混合物から成る坐剤が該当する。坐剤基
剤としては、例えば天然若しくは合成のトリグリセリド
、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は
高級アルカノールが適当である。更に、有効成分と基剤
との混合物を含むゼラチン−直腸カプセルを使用するこ
ともできる。基剤としては、例えば液状トリグリセリド
、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素が
該当する。

腸管外投与には、特に水溶性の有効成分、例えば水溶性
塩の水溶液、更に有効成分の懸濁液、例えば相応する油
性注射用懸濁液（適当な親油性溶剤又はビヒクル、例え
ば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例
えばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドを使用す
る）又は水性注射用懸濁液（粘度上昇性物質、例えばす
ｌ−　ＩＪウムカルボキシメチルセルロース、ソルビッ
ト及び／又はデキストラン及び場合により安定剤を含む
）が適当である。

鼻内又は口内投与により呼吸路を治療するだめの吸入製
剤は、例えば薬理有効成分を粉又は溶液若しくは懸濁液
の滴の形で分配し・うるエアロゾル又はスプレーである
。粉末の分散性を有する製剤は、有効成分の他に通常、
室温以下の沸点を有する液体噴射ガス並びに、必要に応
じて、賦形剤、例えば液体又は固体の非イオン性若しく
はアニオン性表面活性剤及び／又は希釈剤を含む。薬理
有効成分が溶解している製剤は、この他に適当な噴射剤
、更に必要に応じて、付加的溶剤及び／又は安定剤を含
む。噴射ガスの代わりに、圧縮空気を使用することもで
き、その際これを適当な圧縮及び放圧装置を用いて必要
に応じて製造することができる。

外用及び局所に適用する医薬製剤は、例えば皮ｉの治ｉ
には、ローション及びクリーム（液体又は半固体の水中
油型或いは油中水型エマルジョンを含む）、及び軟膏（
好ましくは保存剤を含む）、目の治療には、活性化合物
を水溶液又は油性溶液中に含む点眼薬及び好ましくは滅
菌状態で製造される眼軟膏、鼻の治療には、粉剤、エア
ロゾル及びスプレー（呼吸路の治療用に記載したのと同
様）、及び昇口に迅速に吸入させることによって投与す
る！Ｉ粉剤、及び活性化合物を水溶液又は油性溶液中に
含む点鼻薬、又は口の局所治療には、活性化合物を一般
に糖及びアラビアゴム又はトラガントから成る物質（矯
味薬が添加されていてもよい）中に含む薬入糖菓、並び
に活性物質を不活性物質、例えばゼラチン及びグリセリ
ン又は糖及びアラビアゴムを含む錠剤である。

本発明は、同様に薬理活性化合物、例えば抗アレルギー
剤又は特に消炎剤としての、好ましくば医薬製剤の形で
の一般式（Ｉ）の新規化合物及びその塩の使用に関する
。約１０ｋｇの温Ｉｆｆ動物に投与する、−日の投与量
は約２００■〜約１２００■である。

次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、決して本
発明の範囲を限定するものではない。温度は摂氏で示す
。

実施例１ 塩化メチレン６０ｍＩ中の３−　（３−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−’１−ｎ−プロピル−フェノキシ）
−プロピルオキシ〕−６−メチルアニリン７．５ｇ（２
１ミリモル）及びトリエチルアミン３．０ｇ（２１ミリ
モル）の、０℃に冷却した溶液に、約５分以内に塩化メ
チレン８ｍｌ中のクロロ蓚酸メチルエステル１．９ｍ１
（２１ミリモル）の溶液を滴加する。室温で９０分攪拌
し、反応混合物を氷水上に注ぎ、有機相を分離する。塩
化メチレン相を水で洗浄し、硫酸すＩ・リウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮する。残渣を塩化メチレン／エーテル
から結晶して、融点１２５〜１２７°ＣのＮ−（３−〔
３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ル−フェノキシ）−プロピルオキシフ−６−メチル−フ
ェニル）−オキサミド酸メチルエステルを得る。

３−　（１−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−’１−
ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシューアニ
リンから出発して同様の方法で、融点１２４〜１２５℃
のＮ−（３−（３−、（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕
−フェニル）−オキサミド酸メチルエステルが得られる
。

出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる。

エチルメチルケトン１００ｍ１中の４−メチル−３−二
トローフエノール５．１ｇ（３３ミリモル）及びか焼し
た炭酸カリウム４．６ｇ（３３ミリモル）の懸濁液をス
パーチルの先に付けた沃化カリウム及び９．５ｇ（３０
ミリモル）の４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ヒド
ロキシ−３−プロピル−アセトフェノンと混合し、１４
時間加熱還流する。

反応混合物を冷却し、水上に注ぎ、エーテルで３回抽出
する。有機相を水で洗浄し、合し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に濃縮乾燥する。残渣を結晶させると、
融点９０〜９１°Ｃの３−〔３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピ
ルオキシ〕−６−メチル−ニトロベンゼンが得られる。

ｍ−二トロフェノールから出発して同様の方法で、融点
７１〜７２℃の３−　Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオ
キシ〕−ニトロベンゼンが得られる。

テトラヒドロフラン９０ｍ１中の３−〔３〜（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ
）−プロピルオキシ〕−６−メチル−ニトロベンゼン９
．１ｇ（２３，５ミリモル）の溶液にラネーニッケル１
．０ｇを加え、室温で水素添加する。触媒をｒ別し、テ
トラヒドロフランで洗浄する。１戸液を減圧下に蒸発乾
燥する。こうしてＲｆ値＝　０．１２　（シリカゲル／
塩化メチレン）の３−　（３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピル
オキシュー６−メチル−アニリンが得られる。

３−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシフ−二トロ
ベンゼンから出発して同様の方法で融点７６〜７７℃（
エーテル／石油エーテル）の３−　（３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）
−プロピルオキシフ−アニリンが得られる。

実施例２ メタノール６０ｍ１及び水２０ｍ１中のＮ−（３−（ｉ
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−
フェノキシ）−プロピルオキシフ−６−メチル−フェニ
ル）−オキサミド酸メチルエステル８゜６０ｇ（１９，
４ミリモル）の懸濁液にＩＮ苛性ソーダ２０ｍ１を加え
、１０分加熱還流する。

反応混合物を冷却し、沈澱した生成物をｒ別する。

こうして融点２００〜２０３℃のＮ−（３−（３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロヒル−フェ
ノキシ）−プロピルオキシ）−６−メチル−フェニル）
−オキサミド酸のナトリウム塩が得られる。

同様の方法で融点２００℃（分解）のＮ−（３−｛４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノ
キシ）−プロピルオキシ）−フェニル）−オキサミド酸
のすトリウム塩を裂造することができる。

実施例３ 塩化メチレン１４０ｍ１中の３−　（３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）
−プロピルオキシ〕　−４−ブロモ−６−メチルアニリ
ン１４．０ｇ（３２ミリモル）及びトリエチルアミン４
．９ｍｌの、０℃に冷却した溶液に、約５分以内に塩化
メチレン１０１中のクロロ蓚酸メチルエステル３．２ｍ
ｌの溶液を滴加し、次いで、室温で更に９０分攪拌する
。反応混合物を氷水上に注ぎ、有機相を分離し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。

残渣を酢酸エステル／エーテル／石油エーテルから結晶
すると、融点９２〜９３℃のＮ−（３−（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキ
シ）−プロピルオキシュー４−ブロモ−６−メチル−フ
ェニル）−オキサミド酸メチルエステルが得られる。

同様の方法で、下記の化合物が得られる：融点１０８〜
１１０℃（酢酸エステル／石油ニーチル）のＮ−（３−
（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−２−メチル−
フェニル）−オキサミド酸メチルエステル 融点１０８〜１０９℃（塩化メチレン／エーテル）のＮ
−（３−（５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−フェ
ニル）−オキサミド酸メチルエステル 融点１０９〜１１０℃（エーテル／石油エーテル）のＮ
−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−４−
クロロ−６−ドリフルオロメチルーフエニル）−オキサ
ミド酸メチルエステルＲｆ値＝０．１７（シリカゲル／
塩化メチレン）を有する油としてＮ−（３−（３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェ
ノキシ）−プロピルオキシ）−２，４，６−）リクロロ
ーフェニル）−オキサミド酸メチルエステル及び 融点Ｉ１１〜１１２℃（酢酸エーテル／石油エーテル）
のＮ−（３−〔３−（４−アセチル−３−ヒト′ロキシ
ー２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ）
−４，６−ジメヂルーフエニル）−オキザミド酸メチル
エステル 出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる。

エチルメチルケトン１００ｍ１中の２−ブロモー４−メ
チル−５−二トロフェノール９．８ｇ（４２ミリモル）
及びか焼した炭酸カリウム６．４ｇ（４６，６ミリモル
〉の懸濁液にスパーチルの先にイ」けた沃化カリウム及
び１４．７ｇ（４６，６ミリモル）の４−（３−ブロモ
プロポキシ）−２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−ア
セトフェノンを加え、７時間加〃）還流する。反応混合
物を冷却し、水−にに注ぎ、エーテルで３回抽出する。

有機相を水で洗浄し、合し、硫酸すトリウムにで乾燥し
、減圧下に濃縮する。残渣を結晶させると、融点１００
〜１０１℃（エーテル）の３−　（３−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル一フェノキシ〕−
プロピルオキシ〕−４−ブロモ−６−メチル−ニトロベ
ンゼンが得られる。

同様の方法で下記の化合物が得られる：融点７９〜８０
“Ｃ（エーテル）の３−　Ｃ３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピ
ルオキシ〕　−２−メチル−ニトロベンゼン 融点５２〜５４°Ｃの３−　（５−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ〜プロピル−フェノキシ）−ペン
チルオキシ〕−ニトロヘンゼン 融点１１２〜１１３°Ｃ（エタノール）の３−〔３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フ
ェノキシ）−プロピルオキシ〕　−４−クロロ−６−ド
リフルオロメチルー二トロベンゼン融点９１〜９２℃（
エーテル／石油エーテル）の３−　Ｃ３−　（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ
）−プロピルオキシ〕ー２．４．６ー１〜リクロロ−二
トロヘンゼン及び 融点８９〜９１°Ｃ（エーテル／石油エーテル）の３−
〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピル−フェノキシ）−プロピルオキシシー４，６ーシメ
チルー二トロベンセン。

テトラヒドロフラン１６０ｍｌ中の３−Ｃ３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキ
シ）−プロピルオキシ〕　−４−ブロモ−６−メチルー
二トロヘンゼン１　５．　９　ｇ（３４．１ミリモル）
の溶液にラネーニッケル３．０ｇを加え、室温で水素添
加する。触媒を戸別し、テＩ〜ラヒドロフランで洗浄す
る。２戸液を減圧下に蒸発乾燥する。こうして、融点１
０８〜１０９℃（エーテル／石油エーテル）の３−　（
３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−４−ブロモ−
６−メチル−アニリンが得られる。

同様の方法で下記の化合物が得られる：融点９９〜１０
０°Ｃ（エーテル／石油エーテル）の３−　（１−　（
４−アセチル−３−ヒドロキシ〜２−ｎ−プロピル−フ
ェノキシ）−プロピルオキシ〕　−２−メチルルアニリ
ン、 Ｒｆ　値＝０．４　４　（シリカゲル、塩化メチレン／
酢酸エステル−１０：１）の油としてｌ−　（５−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェ
ノキシ）−ペンチルオキシ〕ーアニリン、 融点１０７〜１０８°Ｃ（メタノール）の３−〔３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フ
ェノキシ）−プロピルオキシュー４〜クロロ−６−ドリ
フルオロメチルーアニリン、融点５７〜５８°Ｃの３−
　（３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピル−フェノキシ）ープロビルオキシ）−２．４．
５−）リクロローアニリン、及び 融点７２〜７３℃の３−　（３−　（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロ
ピルオキシ）−４．６−シメチルーアニリン。

実施例４ メタノール１２０ｍｌ及びＩＮ苛性ソーダ３０．４ｍｌ
中のＮ−＋３−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ
〕−４−ブロモ−６−メチル−フェニル）−オキサミド
酸メチルエステル１５．１　ｇ（２９ミリモル）の懸濁
液を９０分加熱還流する。

反応混合物を減圧下に濃縮し、アセトン及び希苛性ソー
ダ中に熔解させ、希塩酸で酸性にする。沈澱した生成物
を１Ｆ別し、アセトン／水で洗浄し、イソプロパツール
から再結晶させる。こうして、融点１９１〜１９２℃の
Ｎ−＋ａ−（３−１＜４−７セチルー３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕　
−４−ブロモ−６−メチル−フェニル）−オキサミド酸
が得られる。この生成物１０．９　ｇ　（２１，５ミリ
モル）をイソプロパツール４５０ｍ１中に還流下に溶解
させ、次いでイソプロパツール３０ｍ１中のトリエタノ
ールアミン３．２０ｇ（２１，５ミリモル）の溶液を加
える。この溶液を冷却し、減圧下に約１／３に濃縮する
。エーテルを添加すると、結晶し始める。

沈澱した生成物をｒ別し、エーテルで洗浄する。

こうして、融点８５〜８６℃のＮ−（３−（３−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノ
キシ）−プロピルオキシ〕−４−ブロモ−６−メチル−
フェニル）−オキサミド酸のトリエタノールアンモニウ
ム塩が得られる。

同様の方法で、Ｎ−（３−（３＝（４〜アセチル−３−
ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピ
ルオキシ〕−２−メチル−フェニル）−オキサミド酸メ
チルエステルから出発して融点１４６〜１４８℃（トル
エン）のＮ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキ
シ〕−２−メチル−フェニル）−オキサミド酸及び融点
１１４〜１１５℃のそのトリエタノールアンモニウム塩
が得られ、また、 Ｎ−（３−（５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピル−フェノキシ）−ペンデルオキシ〕−フ
ェニル）−オキサミド酸メチルエステルから出発して融
点１１７〜１１８℃（トルエン）のＮ−（３−（５−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フ
ェノキシ）−ペンチルオキシューフェニル）−オキサミ
ド酸及びその１〜リエタノールアンモニウム塩が得られ
、Ｎ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
’１−ｎ−プロとルーフエノキシ）−プロピルオキシ〕
−４−クロロ−６−トリフルオロメチルーフエニル）−
オキサミド酸メチルエステルから出発して融点１７３〜
１７４℃のＮ−（３−（３〜（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオ
キシ〕−４−クロロ−６−トリフルオロメチルーフエニ
ル）−オキサミド酸及び融点９４〜９５℃のそのトリエ
タノールアンモニウム塩が得られ、 Ｎ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ）−２
，４，，６−トリクロローフエニル）−オキサミド酸メ
チルエステルから出発して融点１５１〜１５２℃（エー
テル／石油エーテル）のＮ”−（３−（１−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ
）−プロピルオキシ）−２，４，６−トリクロローフエ
ニル）−オキサミド酸及びそのトリエタノールアンモニ
ウム塩が得られ、また、 Ｎ’−（３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ）’
−４，６−シメチルーフエニル）−オキサミド酸メチル
エステルから出発して融点１９７〜１９８℃（酢酸エス
テル／石油エーテル）のＮ−（３−（３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）
−プロピルオキシ）−４，６−シメチルーフエニル）−
オキサミド酸及びそのトリエタノールアンモニウム塩が
得られる。

実施例５ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍ１中の２−メト
キシ−４−ニトロ−フェノール８．４　’５　ｇ（５０
ミリモル）の溶液に鉱油中の５５％水素化ナトリウム懸
濁液２．２５ｇ（５０ミリモル）を加える。次いで、４
０℃に加温し、約１０分以内にＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド３０ｍ１中の４−（３−ブロモプロポキシ）−２
−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセ１−フェノン１５
．７ｇ（５０ミリモル）の溶液を滴加し、引き続きこの
温度に更に６時間保持する。反応混合物を減圧下にａ縮
し、水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出する。有機相
を水で洗浄し、合し、硫酸すトリウム」−で乾燥し、減
圧下に蒸発乾燥する。残渣をシリカゲルで展開剤として
塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーする。薄層ク
ロマトグラフィーにより純粋なフラクションを結晶させ
ると、融点１０９〜１１１°Ｃの４−　（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキ
シ）−プロピルオキシ〕−３−メトキシー二トロヘンゼ
ンが得られる。

同様の方法で、融点７６〜７７℃の４−（３−（４−７
セチルー３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキ
シ）−プロピルオキシ〕　−２−メチル−ニトロベンゼ
ン、融点１０３〜１０４°Ｃ（エーテル）の２−　（３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル
−フェノキシ）−プロピルオキシクー二トロヘンゼン及
び融点９８〜９９℃（酢酸エステル／エーテル／石油エ
ーテル）の４−　Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ
クーニトロベンゼンが得られる。

テトラヒドロフラン中で水素及びラネーニッケルを用い
てニトロ基をアミノ基に還元する反応を実施例１に記載
した方法と同様にして実施する。

こうして、前記のニトロル化合物から、下記の化合物が
得られる： 融点６８〜６９°Ｃ（エーテル／石油エーテル）の４−
　Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−３−メトキ
シアニリン、 融点８１〜８２°Ｃ（エーテル／石油エーテル）の４−
　Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−２−メチル
−アニリン、 油として２−　（３−（４〜アセチル−３−ヒドロキシ
−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕
−アニリン、及び 融点７６〜７７℃（酢酸エステル／石油エーテル）の４
−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕　−アニリ
ン、 コノアニリン化合物を塩化メチレン中でクロロ蓚酸メチ
ルエステル及びトリエチルアミンと反応させてオキサミ
ド酸エステルにする反応は、実施例１に記載したように
して行う。こうして、前記のアニリンから下記の化合物
が得られる；融点１３５〜１３６℃（塩化メチレン／エ
ーテル）のＮ−＋４−　｛４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ
ュー３−メトキシ−フェニル）−オキサミド酸メチルエ
ステル、 融点１１６〜１１７℃（エーテル／石油エーテル）のＮ
−（４−［１（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−２−メ
チル−フェニル）−オキサミド酸メチルエステル、 融点１１０〜１１１℃（酢酸エステル／エーテル）のＮ
−（２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−フェ
ニル）−オキサミド酸メチルエステル、 融点１３５〜１３６℃（酢酸エステル／エーテル／石油
エーテル）のＮ−（，１（３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピル
オキシ〕−フェニル）−オキサミド酸メチルエステル。

実施例６ メタノール１００ｍ１中のＮ−（４−（３−（４−アセ
ヂルー３−ヒドロキシ−２−ｎ−７’ｏピル−フェノキ
シ）−プロピルオキシュー３−メトキシ−フェニル）−
オキサミド酸メチルエステル７．９５ｇ（１７，３ミリ
モル）の溶液にＩＮ苛性ソーダ１８ｍ１を加え、１時間
加熱還流する。引き続き、熱い溶液を０．　Ｉ　Ｎ塩酸
２００ｍ１中に注ぐ。沈澱した生成物をｒ別し、水で洗
浄し、乾燥棚中で五酸化燐上で乾燥する。こうして得ら
れた融点１５６〜１５７℃のＮ−＋４−　（３−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノ
キシ）−プロピルオキシ〕−３−メトキシ−フェニル）
−オキサミド酸を再びメタノール１００ｍ１中に熱時溶
解し、メタノール１０ｍｌ中の当量のトリエタノールア
ミンと混合する。エーテル４００ｍ１を添加した後、結
晶し始める。こうして、融点１２５〜１２７℃のＮ−（
４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−３−メト
キシ−フェニル）−オキサミド酸のトリエタノールアン
モニウム塩が得られる。

同様の方法で、Ｎ−（４−（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピ
ルオキシフ−２−メチル−フェニル）−オキサミド酸メ
チルエステルから出発して融点１６４〜１６５℃（酢酸
エステル／石油エーテル）のＮ−（４−（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキ
シ）−プロピルオキシフ−２−メチル−フェニル）−第
キサミド酸及び融点１０３〜１０４℃のそのトリエタノ
ールアンモニウム塩が得られ、 Ｎ−（１−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロポキシクーフェニ
ル）−オキサミド酸メチルエステルから出発して融点１
６４〜１６５℃（酢酸エステル／石油エーテル）のＮ−
（２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシゴーフェニ
ル）−オキサミド酸及びそのトリエタノールアンモニウ
ム塩が得られ、 Ｎ〜（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロポキシ）−フェニ
ル）−オキサミド酸メヂルエステルアミドから出発して
融点１４５〜１４６℃（アセトン／エーテル／石油エー
テル）のＮ−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキ
シ〕−フェニル）−オキサミド酸及び融点１１１〜１１
２℃のそのトリエタノールアンモニウム塩が得られる。

実施例７ トリフルオロ酢酸１５０ｍ１及びアニソール１５ｍ１中
のＮ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
’１−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシュ
ー４−ブロモ−６−メチル−フェニル１ｌ−（４−メト
キシベンジル）−テトラゾール−５−カルボキシアミド
５．６ｇ（８，５８ミリモル）の溶液を３０分加熱還流
する。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテル約２００
ｍ１及び石油エーテル３００ｍ１を加え、結晶をｒ別す
る。こうして得られた融点２３６〜２３８℃のＮ−（３
−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピル−フェノキシ）−プロピルオキシュー４−ブロモ
−６−メチル−フェニル１＝１１−Ｉ−テトラゾール−
５−カルボキシアミドをテトラヒドロフラン１５０ｍ１
に熱時溶解し、テトラヒドロフラン２０ｍ１中の当量の
トリエタノールアミンを加える。エーテルを添加すると
、結晶し始める。

こうして融点６３〜６５℃のＮ−（１−（３’−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノ
キシ）−プロピルオキシュー４−ブロモ−６−メチル−
フェニル）　−１１（−テトラゾール−５−カルボキシ
アミドのトリエタノールアンモニウム塩が得られる。

同様の方法で、Ｎ−（１−（１−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピ
ルオキシゴーフェニル）−１−（４−メトキシベンジル
）−テトラゾール−５−カルボキシアミドから出発して
、融点１７６〜１７８℃（酸Ｓエステル／石油エーテル
）のＮ−（３−（１−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−’１−ｎ−７’ｏヒルーフェノキシ）−プロピルオキ
シゴーフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキ
シアミド及び融点１１８〜１１９℃（アセトン／エーテ
ル）のそのトリエタノールアンモニウム塩が得られる。

出発原料は、例えば下記のようにして得られる：ベンゼ
ン１１０ｍ１及びピリジン１．０ｍｌ中の（１−（４−
メトキシ−ベンジル）−テトラゾール）−５−カルボン
酸カリウム５．８ｇ（２１，５ミリモル）の懸ｉ’ｌｉ
ｌ液に０〜５℃で塩化オキサリル１．８４ｍ１（２１，
５ミリモル）を添加し、室温で３０分攪拌する。反応混
合物を減圧下に濃縮し、残渣をヘンゼンに取り、再び減
圧下に蒸発する。残渣を塩化メチレン８０ｍ１中に溶解
し、塩化メチレン４０ｍ１中の３−　Ｃ１−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ
）−プロピルオキシュー４−ブロモ−６−メチル−アニ
リン（実施例３）　７．５　ｇ　（１７，２ミリモル）
及びピリジン１．７２ｍｌ　（２１，５ミリモル）のン
容液に０〜５°Ｃで約１０分以内に滴加する。引き続き
、室温で３時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、水で３回洗浄する。有機相を合し、硫酸す１〜
リウム上で乾燥し、減圧下に蒸発する。残渣を塩化メチ
レン／エーテルから結晶させると、融点１４６〜１４７
°ＣのＮ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ
ュー４−ブロモ−６−メチル−フェニルｌ−１−（４−
メトキシ−ヘンジル）−テトラゾール−５−カルボキシ
アミ１が得られる。

同様の方法で、３−　（３−　（４−アセチル−３＝ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピル
オキシシーアニリン（実ｈｆ８　例３　）　及ヒ１、−
（４−−メトキシベンジル）−テトラゾリル−５−カル
ボン酸カリウム塩から出発して、融点１４１〜１４２°
Ｃ（エーテル／石浦エーテル）のＮ−＋３−（１−　（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フ
ェノキシ）−プロピルオキシクーフェニルｌ　−１−　
（４−メトキシヘンシル）−テトラゾール−５−カルボ
キシアミドがｔ４Ｗられる。

実施例８ 塩化メチレン４．００ｍｌ中の３−　（３−＜４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ
）−プロピルオキシュー４−ブロモ−６−メチル−アニ
リン４３．６ｇ及び１〜リエチルアミン１５．３ｍｌの
Ｏ′Ｃに冷却した溶液に約５分以内に塩化メチレン３０
ｍｌ中のクロロ蓚酸エチルエステ月月２．３ｍｌの溶液
を滴加し、引き続き更に９０分室温で攪拌する。反応混
合物を氷水上に注ぎ、有ＩＪＭ相を分離し、水て？３１
ＪＬ、硫酸すトリウム上で乾燥し、減圧下にａ縮する。

酢酸ｊーステル／エーテル／石浦エーテルから結晶させ
ると、融点１００〜１０２°ＣのＮ−　［３−Ｃ３−　
（４−アセチル３−ヒト「１キシ−２−ｎ−プロピル−
フェノキシ）−プロピルオキシ〕−　４−ブロモ−６−
メチル−フェニル）−オキザミ１酸コーチルエステルが
得られる。

実施例９ エタノール４００ｍｌ中のＮ−　＋３−（３　、−　（
４−アセチル−３−ヒｌロキシー２−ｎ−プロピルフェ
ノキシ）−プロピルオキシ〕　−４−ブロモ−６−メチ
ル−フェニル）−オキザミド酸エチルエステル４．０ｇ
（７．４６ミリモル）の懸濁液に水酸化カリウＪ−４　
４　８ｍｇ　（７．５ミリモル）を加え、４時間還流器
を付けて加熱する。反応混合物を冷却し、沈殿した生成
物を戸別する。こうして、融点１１７〜１１９°ＣのＮ
−　＋３−（３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕　
−４−ブロモ−６−メチル−フェニル）〜オキサミド酸
のカリウム塩が得られる。

同様の方法で融点２１５℃（分解）のＮ−　＋３−　（
３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピル−フェノキシ）−プロピルオキシュー４−ブロモ−
６−メチル−フェニル）−オキサミド酸のすトリウム塩
も得られる。

実施例１Ｏ Ｎ−　（３−（３−（４−アセチル−３〜ヒ１゛ロキシ
ー２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシュ
ー４−ブロモ−６−メチル−フェニル）−オキサミド酸
４．０６ｇ（８ミリモル）をアセトン４０ｍｌにン容解
し、アセトン５ｍｌ中のジェタノールアミン８４０■（
８ミリモＪし）のｌ容ン夜を力■える。

エーテルを添加すると、結晶し始める。沈澱した生成物
を）戸別し、エーテルで洗浄する。こうして融点１０１
〜１０３°ＣのＮ−　＋３−　Ｃ３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プ
ロピルオキシフ−４−ブロモ−６−メチル−フェニル）
−オキサミド酸のジェタノールアンモニウム塩が得られ
る。

同様の方法で、融点８８〜９０’Ｃ（７）Ｎ−（３−（
３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ〜プロピ
ル−フェノキシ）−プロピルオキシフ−４−ブロモ−６
−メチルーフニニル）−オキサミド酸のトリス−（ヒド
ロキシメチル）メチルアンモニウム塩を製造することも
できる。

実施例１１ トリフルオロ酢酸１５０ｍ１及びアニソール１５ｍ１中
のＮ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシフ−
２−シアノ−フェニル）−１−（４−メトキシベンジル
）−テトラゾール−５−カルボキシアミド７．０５　ｇ
　（１２，０６ミリモル）の溶液を３０分加熱還流する
。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテル約２００ｍ１
及び石油エーテル３００ｍ１を加え、結晶を？別する。

こうして得られた融点２０６〜２０８℃のＮ−（３−（
３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ル−フェノキシ）〜プロピルオキシ〕−２−シアノーフ
ェニルｌ　−１Ｈ−テｊ・ラゾール〜５−カルボキシア
ミドをアセトン５０ｍ１に熱時溶解し、アセトン３０ｍ
１中の計算量のトリエタノールアミンを加える。エーテ
ルを添加すると、結晶し始める。こうして、融点８１℃
（分解）のＮ−（３−［３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−ｎ−プロピルーフユノキシ）−プロピルオ
キシフ−２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−カルボキシアミドのトリエタノールアンモニウム
塩が得られる。

出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる。： エチルメチルケトン１００ｍ１中の２−シアノ−３−ニ
トロ−フェノール１３．１ｇ（８０ミリモル）及びか焼
した炭酸カリウム１３．８ｇ（１００ミリモル）の懸濁
液にスパーチルの先に付けた沃化カリウム及び３１．５
ｇ（１００ミリモル）の４＝（３−ブロモプロポキシ）
−２−ヒドロキシ−３一ブロピルーアセトフエノンを加
え、２０時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水上
に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出する。有機相を水で洗
浄し、合し、硫酸すｌ・リウム上で乾燥し、減圧下に濃
縮乾燥する。残渣をエーテル／ヘキサンから結晶させる
と、融点８６〜８８℃のｌ−（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）−プロピル
オキシ〕−６−二トロ〜ベンゾニトリルが得られる。

エタノール５００ｍ１中の２７　Ｃ３−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）−７’
口ピルオキシ）〜６−二ｌ・ローベンゾニトリル１０ｇ
（２５，１ミリモル）及びシクロヘキセン１０ｇの溶液
に１０％活性炭付きパラジウム２．５ｇを加え、３０分
加熱還流する。室温に冷却した後、Ｉ濾過し、溶剤を除
去する。残渣にエーテルを加え、析出した結晶をｔ別す
る。融点１２０〜１２２℃の２−アミノ−６−（３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フ
ェノキシ）−プロピルオキシ〕−ベンゾニトリルが得ら
れる。

ベンゼン１１０ｍ１及びピリジン１．０ｍｌ中の（１−
（４−メトキシヘンシル）−テトラゾール）　−５−カ
ルボン酸カリうム５．８ｇ（２１，５ミリモル）の懸濁
液に０〜５℃で塩化オキサリル１．８４ｍ１（２１，５
ｔリモル）を添加し、室温で３０分攪拌する。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残渣をベンゼンに取り、再び減圧
下に蒸発させる。残渣を塩化メチレン８０ｍ１に溶解さ
せ、０〜５℃で約１０分以内に塩化メチレン４０ｍ１中
の２−アミノ−６−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキ
シ〕−ベンゾニトリル６．３ｇ（１７，２ミリモル）及
びピリジン１．７２ｍｌ　（２１，５ミリモル）の溶液
に論加する。引き続き、室温で３時間攪拌する。反応混
合物を塩化メチレンで希釈し、水で３回洗浄する。有機
相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発す
る。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶させると、融
点１３７〜１３９°ＣのＮ−（３−（３−（４−アセチ
ル−３−ヒ１゛ロキシー２−ｎ−プロピル−フェノキシ
）　−プロピルオキシ〕　−２−シアノ−フェニルｌ−
１−（４−メトキシベンジル）−テトラゾール−５−カ
ルボキシイミドが得られる。

実施例１２ 塩化メチレン１００ｍ１中の３−　Ｃ３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）
−プロピルオキシシー４−メチル−６−クロロ−アニリ
ン７．０ｇ（１７，８ミリモル）及びトリエチルアミン
２２．２ｇ（２１，４ミリモル）の０℃に冷却した溶液
に、約５分以内に塩化メチレン８ｍｌ中のクロロ蓚酸メ
チルエステル１．９ｍ１（２１ミリモル）の溶液を滴加
する。更に９０分室温で攪拌し、反応混合物を氷水上に
注ぎ、有機相を分離する。塩化メチレン相を水で洗浄し
、硫酸り〜トリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。塩
化メチレン／エーテルから結晶させると、融点１０１〜
１０２°ＣのＮ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−’１−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピ
ルオキシシー４−メチル−６−クロロ−フェニル）−オ
キサミド酸メチルエステルが得られる。

同様の方法で、３−　（Ｌ−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオ
キシシー４−クロロ−６−メヂルーアニリンから出発し
て、融点９２〜９３℃のＮ−ｆｌ−（：３−　（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキ
シ）−プロピルオキシシー４−クロロ−６−メチル−フ
ェニル）−オキサミド酸メチルエステルが得られ、３−
Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピル−フェノキシ）−プロピルオキシシー４−メチル−
６−プロモーアニリンから出発して、融点１００〜１０
１　’ＣのＮ−＋３−　Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピル
オキシシー４−メチル−６−ブロモ−フェニル）−オキ
サミド酸メチルエステルが得られる。

出発原料は、例えば下記のようにして得られる：エチル
メチルケトン５０ｍ１中の２−メチル−４−り１１１ニ
ア　−５−二トローフエノール９．７ｇ（５１ミリモル
）及びか焼した炭酸カリウム１０ｇ（７２ミリモル）の
懸濁液にスパーチルの先にイ」りた沃化カリウム及び３
０ｇ（９５ミリモル）の４−（３−ブロモプロポキシ）
−２−ヒドロキシ−３−プ１１ビルーアセ１〜フェノン
を加え、４時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水
上に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出する。有機相を水で
洗浄し、合し、硫酸すトリウム七で乾燥し、減圧下に濃
縮乾燥する。残渣を塩化メチレン／ヘキサンから結晶さ
せると、融点１１３〜１１５°Ｃの３−（３−（４−ア
セチル−３−ヒ１′ロキシー２−ｎ−プロピル−フェノ
キシ）−プロピルオキシ〕　−４−メチル−６−クロロ
ーニドロヘンゼンか得られる。

同様の方法で、２−クロロ−４−メチル−５−二１へロ
フェノールから出発して、融点９６〜９８°Ｃの１（３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−−２−ｎ−プロピ
ル−フェノキシ）−プロピルオキシシー４−クロロ−６
−メチルーニドロヘンゼンが得られ、２−メチル−４−
ブロモ−５−二１・０フエノールから出発して、融点１
１１〜１１３℃の３−　（１−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２〜ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピル
オキシシー４−メチル−６−プロモーニトロベンゼンが
得られる。

テトうしドロフラン２００ｍ１中の３−〔３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキ
シ）−プロピルオキシシー４−メチル−６−クロロ−ニ
トロベンゼン１９ｇ（４５ミリモル）の溶液にラネー−
ニッケル４．０ｇを加え、室温で水素添加する。触媒を
１戸別し、テトラヒドロフランで洗浄する。’ｒｔ″液
を減圧下に蒸発乾燥し、残渣をエーテル／ヘキサンから
再結晶する。

こうして融点８１℃の３−　（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロ
ピルオキシシー４−メチル−６−クロロ−アニリンが得
られる。

同様の方法で、３−　（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−’１−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピル
オキシシー４−クロロ−６−メチル−ニトロヘンゼンか
ら出発して融点１１９℃の３−［３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プ
ロピルオキシ〕　−４−クロロ−６−メチル−アニリン
が得られ、３−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ
フ−４−メチル−６−プロモーニトロベンゼンから出発
して融点９７〜９９℃の３−［３−（，４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プ
ロピルオキシ〕　−４−メチル−６＝ブロモ〜アニリン
が得られる。

実施例１３ メタノール２００ｍ１及びＩＮ苛性ソーダ１４．１ｍｌ
中のＮ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシフ
−４−メチル−６−クロロ−フェニル）−オキサミド酸
メチルエステル６．１ｇ（１２，８ミリモル）の懸濁液
を還流器を付けて９０分加熱する。反応混合物を減圧下
に濃縮し、熱湯に溶解し冷却後、希塩酸で酸性にする。

沈澱した生成物を戸別し、水で洗浄し、アセトンから再
結晶する。こうして融点１８３〜１８４℃（分解）のＮ
−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシフ−４−
メチル−６−クロロ−フェニル）−オキサミド酸が得ら
れる。この酸をアセトン３５０１Ｉｌｌに溶解させ、当
量のトリエタノールアミンを添加する。溶液を減圧下に
約１／３に濃縮し、エーテルを加える。沈澱した生成物
をｉｒ別し、エーテルで洗浄する。こうして融点７０℃
（分解）のＮ−（３−（１−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオ
キシフ−４−メチル−６−クロロ−フェニル）−オキサ
ミド酸のトリエタノールアンモニウム塩が得られる。

同様の方法でＮ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピル
オキシゴー４−クロロ−６−メチル−フェニル）−オキ
サミド酸メチルエステルから出発して融点１８８〜１８
９℃のＮ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ
ゴー４−クロロ−６−メチル−フェニル）−オキサミド
酸及び融点８６〜８８°Ｃのそのトリエタノールアンモ
ニウム塩が得られる。

実施例１４ トリフルオロ酢酸１５０ｍ１及びアニソール１５ｍ１中
のＮ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
’１−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシフ
−４−メチル−６−クロロ−フェニルｌ　−１−（４−
メトキシヘンシル）　−テトラゾール−５−カルボキシ
アミド７．２ｇ（１１，９ミリモル）の溶液を３０分加
熱還流する。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテル約
２００ｍ１及び石油エーテル３００ｍ１を加え、結晶を
戸別する。こうして得られた融点２１３〜２１５℃のＮ
−【３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシフ−４−
メチル−６−クロロ−フェニルｌ　−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−カルボキシアミドをアセトン？Ｏｎ＋１に熱時
溶解し、当量のトリエタノールアミンを加える。エーテ
ルを添加すると、結晶し始める。こうして融点１０７〜
１０９℃のトリエタノールアンモニウム塩が得られる。

同様の方法でＮ−（３−（３−’（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピ
ルオキシフ−４−クロロ−６〜メチル−フェニル）−１
−（４−メトキシベンジル）−テトラゾール−５−カル
ボキシアミドから出発して融点２３４〜２３５℃（分解
）のＮ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシゴ
ー４−クロロ−６−メチル−フェニル）−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−カルボキシアミド及び融点１０８〜１１０
℃のそのトリエタノールアンモニウム塩が得られ、Ｎ−
（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピル−フェノキシ）−７”ロピルオキシ〕−４−
メチル−６−ブロモ−フェニル）−１−（４−メトキシ
ベンジル）−テトラゾール−５−カルボキシアミドから
出発して融点２１２〜２１４°ＣのＮ−＋３−　（３−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−
フェノキシ）−プロピルオキシクー４−メチル−６−ブ
Ｉコモ−フェニルｌ−１，１−１−テトラゾール−５−
カルボキシアミド及び融点１２９〜１３０°Ｃのそのト
リエクノールアンモニウム塩がｉηられる。

出発原料は、例えば下記のようにして得られる：ヘンセ
ン７０ｍ１及びピリジン１．０ｍｌ中の（１−（４−メ
Ｉ・キシヘンシル）＝テトラゾール）−５−カルホン酸
カリウム６．３．、（２３，２ミリモル）の懸濁ｌ夜に
、０〜５°Ｃて塩化オキリリル２．０３ｍ１（２３，２
ミリモル）を添加し、室温で３０分攪拌する。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残渣をヘンセンに取り、再び減圧
下に茄発させる。残ｌｈを塩化メチレン８０ｍ１に／８
解させ、０〜５°Ｃで約１０分以内に塩化メチレン４０
ｍ１中の１−　（３−（４−アセデル−３−ヒ１″ロキ
シー２−ｎ−プロピル−ファ、ノキシ）−プロピルオキ
シュー４−メチル−６−り１１ローアニリン（実施例１
２）７．５ｇ（１７，２ミリモル）及びピリジン１．８
７　ｍｌ　（２３，２ミリモル）の溶液に滴加する。引
き続き、室温で３時間攪拌する。反応混合物を塩化メチ
レンで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を合し、硫酸
すトリウム」二で乾燥し、減圧下に蒸発する。残渣を塩
化メチレン／エーテルから結晶さ・けると、融点１３２
°ＣのＮ−（１−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ
ュー４−メチル−６−クロロ−フェニル）−１−（４−
メトキシヘンシル）−テトラゾール−５−カルボキシイ
ミドが得られる。

同様の方法で、３−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキ
シュー４−クロロ−６−メヂルーアニリン（実施例１２
）から出発して融点１３７〜１３９°ＣのＮ−［３−（
３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ル−フェノキシ）−プロピルオキシュー４−クロロ−６
−メチル−フェニルｌ−１−（４−メトキシヘンシル）
−テトラゾール−５−カルボキシイミドが得られ、３−
（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２＝ｎ−プロ
ピル−フェノキシ）−プロピルオキシュー４−メチル−
６−ブロモ−アニリン（実施例１２）から出発して融点
１２２〜１２３°ＣのＮ−（３−（３−（４−アセデル
−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−
プロピルオギシ〕−４−メチル−６−ブロモ−フェニル
）−１−（４−メトキシヘンシル）−テトラプール−５
−カルホキジイミドが得られる。

実施例１５ 実施例８及び９に記載したのと同様の方法で、３−（１
−（４−アセチル−３−ヒ１′ロキジー２−ｎ−プロピ
ル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−２−シアノ−ア
ニリンから出発してクロロ蓚酸エチルエステルと反応さ
せることにより融点１５８〜１５９℃のＮ−（３−（３
−（４〜アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル
−フェノキシ）−プロピルオキシシー２−シアノ−フェ
ニル）　−オキサミド酸エチルエステルが得られ、これ
を加水分解するごとによりＮ−（３−（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ〜プロピル−］エノキシ
）−プロピルオキシシー２−シアノ−フェニル）−オキ
ザミ「酸が融点７９〜８１°ＣのＩ・リエタノールアン
モニウム塩の形で得られる。

実施例１６ 塩化メチレン２０ｍ１中のＮ−（３−Ｃ３−（４−アセ
デル−３−メトキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）
−プロポキシ〕−フェニル）−オキサミド酸エチルエス
テル２．２ｇの一７８℃に冷却した溶液に５分以内に三
臭化硼素３．０ｇを添加する。次いで、室温で６時間攪
拌する。冷却しながら水５ｍｌを添加し、有機相を分離
し、減圧下に蒸発させる。塩化メチレン／エーテルから
再結晶させると、Ｎ−（３−（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロ
ポキシ〕−フェニル）−オキサミド酸エチルエステルが
得られ、これを加水分解して融点１５９〜１６０℃の遊
離酸にすることによって特性決定をすることができる。

出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる： ジメチルホルムアミド７５ｍ１中の３−〔３〜（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−’１−ｎ−プロピル−フェノ
キシ）−プロピルオキシ〕　−ニトロヘンゼン７．４６
　ｇの溶液に、水素化ナトリうム５５３０■を添加し、
反応混合物を４０℃に加温する。１５分以内に沃化メチ
ル５．７ｇを流加する。

その後、反応混合物を更に１時間４０℃に保持する。冷
却後、希塩酸上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、エーテ
ル／ヘキサンから再結晶すると、融点５２〜５７℃の３
−　（３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−ｎ−プ
ロピル−フェノキシ）−プロピルオキシフ−ニトロベン
ゼンが得られる。

テトラヒドロフラン１００ＬＩｌｌ中の３−（３−（４
−アセチル−３−メトキシ−２−ｎ−プロピル−フェノ
キシ）−プロピルオキシフ−ニトロベンゼン１０ｇの溶
液にラネーニッケル２．０ｇを加え、室温で水素添加す
る。触媒をｔ別し、テトラヒドロフランで洗浄する。ｉ
ｒ″液を減圧で蒸発させた後、３−　（３−（４−アセ
チル−３−メトキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）
−プロピル第キシ〕−アニリンが無色の油として得られ
る。

塩化メチレン９０ｍ１中の３−（３−（４−アセチル−
３−メトキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロ
ピルオキシ〕−アニリン９．２ｇの溶液に１０分以内に
塩化メチレン１０ｍ１中のクロロ蓚酸エチルエステル３
．４５ｍ１の溶液を流加する。

室温で５時間攪拌した後、水上に注ぎ、塩化メチレンで
抽出する。抽出液を蒸発させ、残渣をエーテルから再結
晶させると、融点９１〜９２℃のＮ−（３−｛４−アセ
チル−３−メトキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）
−プロポキシツーフェニル）−オキサミド酸エチルエス
テルが得られる。

実施例１７ エチルメチルケトン４０ｍ１中の２，４−ジヒドロキシ
−３−ｎ−プロピルアセトフェノン２．３ｇ及びか焼し
た炭酸カリウム１．６ｇの懸濁液にスパーチルの先に付
１すた沃化カリウム及び３．２ｇのＮ−（３−（３−７
’ロモープロボキシ）−フェニル〕−オキサミド酸メチ
ルエステルを加え、８時間加熱還流する。反応混合物を
冷却し、水上に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出する。合
した抽出液を水で洗浄し、硫酸すトリウム上で乾燥し、
減圧下に濃縮乾燥する。残渣をエーテルから結晶させる
と、融点１２４〜１２５℃のＮ−（３−（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキ
シ）−プロポキシツーフェニル）−オキサミド酸メチル
エステルが得られる。

出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる： アセトン１７０ｍ１中の炭酸カリウム２９ｇ及び沃化カ
リウム０．５ｇの懸濁液に１．３−ジブロモプロパン４
３ｍ１を添加し、加熱還流する。次に、２時間以内に３
−二トロフェノール１９．４ｇの溶液を流加し、還流器
を付けて更に１５時間加熱する。反応混合物を熱時を過
し、蒸発濃縮する。

残渣をシリカゲルでトルエンを用いてクロマトグラフィ
ーすると、３−（３−ブロモ−プロポキシ）−二トロベ
ンゼンが淡黄色油として得られる。

テトラヒドロフラン４０ｍ、Ｉ中の３−（３−プロモー
プロポキシ）−二トロベンゼン４ｇの溶液にラネー・ニ
ッケルＩｇを加え、室温で水素添加する。触媒をｒ別し
、テトラヒドロフランで洗浄する。ｒ液を蒸発させると
、３−（３−プロモープロポキシ）−アニリンが無色浦
として得られる。

塩化メチレン４０ｍ１中の３−（３−ブロモ−プロポキ
シ）−アニリン３．５ｇ及びピリジン１．３ｍｌの溶液
に１０分以内に塩化メチレン１０ｍ１中の蓚酸モノメチ
ルエステルクロリド１．５ｍｌの溶液を流加する。室温
で２時間攪拌した後、水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。合した抽出液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン／
酢酸エチル（１０：　１）を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理する。溶離液を蒸発し、残渣をエーテ
ル／ヘキサンから結晶させる。融点９０〜９１　’ｃの
Ｎ−（３−（３−プロモープロポキシ）−フェニル〕−
オキサミド酸メチルエステルが得られる。

実施例１８ エチルメチルケトン２０ｍ１中のＮ−（３−ヒｌ′ロキ
シフェニル）−オキザミド酸メチルエステル１．８ｇ及
びか焼した炭酸カリウノ、１．３８ｇの懸濁液にスパー
チルの先に付けた沃化カリウム及び３、１５　ｇの４−
（３−プロモープロポキシ）−２−ヒドロキシ−３−プ
ロピル−アセトフェノンを加え、１２時間加熱還流する
。反応混合物を冷却し、水上に注ぎ、塩化メチレンで３
回抽出する。

合した抽出液を水で洗浄し、硫酸す１〜リウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮乾燥する。残渣を塩化メチレン／エー
テルから結晶させると、融点１２４〜１２５℃のＮ−＋
３−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピル−フェノキシ）−プロポキシ〕　−フェニル
）−オキサミド酸メチルエステルが得られる。

出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる： 塩化メチレン４０ｍ１中の３−アミノアニソール２．５
ｇ及びピリジンＬ５ｍｌの溶液に１０分以内に塩化メチ
レン１０ｍ１中のクロロ蓚酸メチルエステル１．９〜工
の溶液を流加する。室温で３時間攪拌した後、水上に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発させ、エーテル／ヘキサンから結晶さ
せる。Ｎ−（３−メトキシ−フェニル〕−オキサミ１−
′酸メチルエステルが得られる。

塩化メチレン２０ｍＩ中のＮ−（３−メトキシフェニル
）−蓚酸メチルエステルアミド２ｇの、−７８℃に冷却
した溶液に５分以内に三臭化硼素５ｇを添加する。次い
で、室温で５時間攪拌し、冷却しながら水５ｍｌを添加
し、有機相を分離する。

硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると、Ｎ−（３−
ヒドロキシフェニル）−オキサミド酸メチルエステルが
得られる。

実施例１９ 実施例１〜工８に記載したのと同様の方法で更に下記の
化合物が得られる： 融点１７８〜１７９℃のＮ−＋３−　（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ
）−プロピルオキシ〕−６−メチル−フェニル）−オキ
サミド酸及びそのトリエタノールアンモニウム塩、 融点１５９へ・１６０℃のＩｌ−（１−Ｃ３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキ
シ）−プロピルオキシ〕−フェニル）−オキサミド酸及
びそのトリエタノールアンモニウム塩、 Ｎ−＋３−　Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−４−
メトキシカルボニル−フェニル）−オキサミド酸及び融
点９９〜１００°Ｃのそのトリエタノールアンモニウム
塩、及ヒ Ｎ−（３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピル−フェノキシ）〜プロピルオキシ〕−４−カ
ルボキシ−フェニル）−オキサミド酸並びにそのモノ−
及びジナトリウム塩。

実施例２０ ２５■の有効成分、例えばＮ−（３−（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ
）−プロピルオキシ〕−６−メチル−フェニル）−オキ
サミド酸のトリエタノールアンモニウム塩を含む錠剤を
下記のようにして製造することができる： 」豆１１０００錠当たり）： 有効成分　　　　　　　　　　　　　　２５．０　ｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　　１００．７ｇ小麦
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　７．５ｇポリエチ
レングリコール６０００　　　　　　５．　Ｏｇタルク
　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　１．８ｇ脱イオン水　
　　　　　　　　　　　　適量製造 固体成分をすべてまずメツシュ幅０．６１ｍの篩で篩過
する。次いで、有効成分、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム及び澱粉の半分を混合する。残りの半分の
澱粉を水４０ｍ１中に懸濁し、この懸濁液を水１００ｍ
１中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加し、混
合物を必要に応じて水を添加しながら造粒する。顆粒を
３５℃で一夜乾燥し、メツシュ幅１．２鰭の篩で篩過し
、直径約６１１Ａの両面が湾曲した錠剤に圧縮する。

同様の方法で、実施例１〜１９に挙げた一般式（１）の
他の化合物をそれぞれ２５■含む錠剤を製造することも
でき、その際Ｒ２がカルボキシ基又は５−テトラゾリル
基を表す化合物は塩基との塩、例えばすｌ・リウム塩若
しくはトリエタノールアンモニウム塩として、又は遊離
の形で存在することができる。

実施例２１ ３０■の有効成分、例えばＮ−（３−（３−（４−アセ
チル−３−ヒｌ゛ロキシー２−ｎ−プロピル−フェノキ
シ）−プロピルオキシ〕−６−メチル＝フェニル）−オ
キサミド酸のトリエタノールアンモニウム塩を含む咀咽
錠は、例えば下記のようにして製造することができる： □維ｌＬｉ１０００錠当たり）： 有効成分　　　　　　　　　　　　　　３０．０　ｇマ
ンニット　　　　　　　　　　　　　２６７．０　ｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　１７９．５　ｇタル
ク　　　　　　　　　　　　　　　２０．　Ｏｇグリシ
ン　　　　　　　　　　　　　　１２．５　ｇステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　　　ｉ　ｏ、　ｏ　ｇサッ
カリン　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ５％ゼラ
チン溶液　　　　　　　　　　　適量Ｍ間 固体成分をすべてまずメツシュ幅０．２５１１１の篩で
篩過する。次いで、マンニット及び乳糖を混合し、ゼラ
チン溶液を添加しながら造粒し、メソシュ幅２璽璽の篩
で篩過し、５０℃で乾燥し、再びメツシュ幅１．７ｍｍ
の篩で篩過する。有効成分、グリシン及びサッカリンを
注意深く混合し、マンニット、粒状乳糖、ステアリン酸
及びタルクを添加し、全体を充分に混合し、表面に破断
溝を付けた直径約１０１ｍの両面が湾曲している錠剤に
圧縮する。

同様の方法で、実施例１〜１９に挙げた一般式（Ｉ）の
他の化合物をそれぞれ３０■含む錠剤を製造することも
でき、その際Ｒ２がカルボキシ基又は５−テトラゾリル
基を表す（１）の他の化合物は遊離の形で、又は塩基と
の塩、例えばナトリウム塩若しくはトリエタノールアン
モニウム塩として存在することができる。

実施例２２ １００■の有効成分、例えばＮ−（３−（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）
−プロピルオキシフ−６−メチル−フェニル）−オキサ
ミド酸のトリエタノールアンモニウム塩を含む錠剤を下
記のようにして製造することができるニ ー釘０戊−美１０００錠当たり）： 有効成分　　　　　　　　　　　　　１００．０ｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　２４８．５　ｇトウ
モロコシ澱粉　　　　　　　　　　　１７．５ｇポリエ
チレングリコール６０００　　　　　　５．０　ｇタル
ク　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０ｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　４．０ｇ脱イオン水
　　　　　　　　　　　　　適量Ｍ童 固体成分をまずメツシュ幅０．６　鶴の篩で篩過する。

次いで、有効成分、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム及び澱粉の半分を混合する。残りの半分の澱粉を
水６５ｍ１中に懸濁し、この懸濁液を水２６０ｍ１中の
ポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する。得られ
た塊状物を粉末物質に添加し、全体を混合し、必要に応
じて水を添加しながら造粒する。顆粒を３５°Ｃで一夜
乾燥し、メツシュ幅１．２　＋＋ｎの篩で篩過し、表面
に破断溝を有する直径約１０１１の両面が湾曲した錠剤
に圧縮す°お。

同様の方法で、実施例１〜１９に挙げた一般式（Ｉ）の
他の化合物を１００■含む錠剤を製造することもでき、
その際Ｒ２がカルボキシ基又は５−テトラゾリル基を表
す化合物は遊離の形又は塩基との塩、例えばナトリウム
塩若しくはトリエタノールアンモニウム塩の形で存在す
ることができる。

実施例２３ ０．１重量％のＮ−（３−（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）−プロピルオ
キシフ−６−メチル−フェニル）−オキサミド酸（有効
成分）を含み、噴射剤を含む固体エアロゾル形成性吸入
懸濁液を、例えば下記のようにして製造することができ
る： −組成−−−−− 微粉砕有効成分　　　　　　　　　　０．１重量％“ソ
ルビタントリオレエート塩”　　　　０．５ｆｆｉｆｆ
１％噴射剤Ａ（１〜リクロロトリフルオロエタン）４．
４重量％ 噴射剤Ｂ（ジクロロジフルオロメタン １５部と対称シクｒＶロチドラフルオロエタン８０部と
の混合物　　　　　　　ｊ角Ｍ裂遣 有効成分を水分ＪＪＩ除下にソルビタントリオレエート てｌ・リクロロトリフルオロエタン中に懸濁し、懸濁液
を計量エアロゾル容器中に充填し、密閉し、加圧下にジ
クロロジフルオロメタン〜ジクロロテトラフルオロエタ
ン混合物を充填する。

同様の方法で、実施例１〜１９に挙げた一般式（Ｉ）の
他の化合物を含む吸入懸濁液を製造することもでき、そ
の際Ｒ２がカルボキシ基又は５−テトラゾリル基を表す
化合物は遊離の形又は塩基との塩、例えばすトリウム塩
若しくはトリエタノ６ールアンモニウム塩の形で存在し
てもよい。

実施例２４ 有効成分としてＮ−（］−　［３−　（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）−プロピ
ルオキシシー６−メチル−フェニル）−オキサミド酸を
含む、吸入に適当な約２％の水溶液は、例えば下記の組
成で製造することができる；」栽− 有効成分　　　　　　　　　　　　　２０００■安定剤
、例えばエチレンジアミン四酢酸２ナトリウム塩　　　
　　　　　　　　　　１０■保存剤、例えば塩化ベンザ
ルコニウム　　１０■新しく蒸溜した水　　　　　　　
全量１００ｍｌ■ 有効成分を新しく蒸溜した水に溶解する。次いで、安定
剤及び保存剤を添加する。全成分を完全に溶解した後、
得られた溶液を１００ｍｌにし、壜に充填し、密閉する
。

同様の方法で、実施例１〜１９の他の有効成分を含む２
％吸入溶液を！！！！することもできる。

実施例２５ 有効成分としてＮ−　（３−　（３−　（４−アセチル
−３〜ヒ１゛ロキシ−２−プロピル−フェノキシ）−プ
ロピルオキシシー６−メチル−フェニル）ーオキサミド
酸のトリエタノールアンモニウム塩約２５■を含む、吹
入に適当なカプセル剤は、例えば下記の組成で製造する
ことができる：」！′ｌ成− 有効成分　　　　　　　　　　　　　　２５ｇ°微粉砕
乳ｔ１．！ｊ　　　　　　　　　　　　　　２　５　ｇ
製造 有効成分及び乳糖を均密に混合する。次に、得られた粉
末を篩過し、５０■宛、１０００個のセラチンカプセル
に充填する。

同様の方法で、実施例１〜１９の他の有効成分をそれぞ
れ含む吹入カプセル剤を製造することもできる。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２は低級ア
   ルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を表
   し、Ｒ＿３は水素、低級アルコキシ基、トリフルオロメ
   チル基又はハロゲンを表し、ａｌｋはアルキレン基を表
   し、基Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿７のうち１個は式−ＮＨ
   −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＿８の基を表し、それとは異なる基Ｒ
   ＿４又はＲ＿５は基Ｒ＿９を表し、それとは異なる基Ｒ
   ＿７は基Ｒ＿１＿０を表し、Ｒ＿６は水素、低級アルキ
   ル基、トリフルオロメチル基、場合によりエステル化若
   しくはアミド化されたカルボキシ基、シアノ基又は低級
   アルカノイル基を表し、Ｒ＿８は場合によりエステル化
   若しくはアミド化されたカルボキシ基又は５−テトラゾ
   リル基を表し、Ｒ＿９は水素、低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基、ハロゲン又はトリフルオロメチル基を表し
   、Ｒ＿１＿０は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基又は場
   合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボキシ
   基を表す〕の新規４−アシルレゾルシンエーテル及びそ
   の塩。
2. （２）Ｒ＿１が炭素原子数４以下の低級アルキル基を表
   し、Ｒ＿２が水素又は炭素原子数４以下の低級アルキル
   基を表し、Ｒ＿３が水素を表し、基Ｒ＿４及びＲ＿５の
   一方が式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＿８の基を表し、他方
   が基Ｒ＿９を表し、Ｒ＿６が水素、炭素原子数４以下の
   低級アルキル基、原子番号３５以下のハロゲン、炭素原
   子数５以下の低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ
   基又は炭素原子数７以下の低級アルカノイル基を表し、
   Ｒ＿７が水素、炭素原子数４以下の低級アルキル基、炭
   素原子数４以下の低級アルコキシ基又は原子番号３５以
   下のハロゲンを表し、Ｒ＿８がカルボキシ基、炭素原子
   数４以下の低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキ
   ルアミノ部分及び低級アルコキシ部分に４個以下の炭素
   原子をそれぞれ有するジ低級アルキルアミノ低級アルコ
   キシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ−若しく
   はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基（低級アルキ
   ル基は４個以下の炭素原子を有する）、又はジ低級アル
   キルアミノ部分及び低級アルキル部分に４個以下の炭素
   原子をそれぞれ有するＮ−（Ｎ′，Ｎ′−ジ低級アルキ
   ルアミノ低級アルキル）−カルバモイル基、例えばＮ−
   〔（２−ジメチルアミノ）エチル〕−カルバモイル基を
   表すか、又は５−テトラゾリル基を表し、Ｒ＿９が水素
   、炭素原子数４以下の低級アルキル基、原子番号１７〜
   ５３のハロゲン又はトリフルオロメチル基を表し、ａｌ
   ｋが炭素原子数７以下の低級アルキレン基を表す特許請
   求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及びその
   塩、特に医薬に使用しうる塩。
3. （３）一般式（ I ′）又は（ I ″）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″） 〔式中Ｒ＿１が炭素原子数４以下の低級アルキル基、例
   えばメチル基を表し、Ｒ＿８はカルボキシ基、低級アル
   コキシ部分に４個以下の炭素原子を有する低級アルコキ
   シカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ部分及び低級ア
   ルコキシ部分に４個以下の炭素原子をそれぞれ有するジ
   低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基、カル
   バモイル基、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキ
   ルカルバモイル基（低級アルキル基は４個以下の炭素原
   子を有する）、又はジ低級アルキルアミノ部分及び低級
   アルキル部分に４個以下の炭素原子をそれぞれ有するＮ
   −（Ｎ′，Ｎ′−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）
   −カルバモイル基を表すか、又は５−テトラゾリル基を
   表し、Ｒ＿２は水素又は炭素原子数４以下の低級アルキ
   ル基を表し、Ｒ＿３は水素、炭素原子数４以下の低級ア
   ルキル基、炭素原子数４以下の低級アルコキシ基、又は
   原子番号１７〜５３のハロゲンを表し、Ｒ＿９は水素、
   炭素原子数４以下の低級アルキル基、原子番号１７〜５
   ３のハロゲン又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ＿７
   は水素、炭素原子数４以下の低級アルキル基、炭素原子
   数４以下の低級アルコキシ基又は原子番号３５以下のハ
   ロゲンを表し、Ｒ＿６は水素、炭素原子数４以下の低級
   アルキル基、原子番号３５以下のハロゲン、低級アルコ
   キシ部分に４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ
   カルボニル基、カルボキシ基又は炭素原子数７以下の低
   級アルカノイル基を表し、ａｌｋは炭素原子数４以下の
   低級アルキレン基を表す〕の特許請求の範囲第１項記載
   の化合物及びその塩、特に医薬に使用しうる塩。
4. （４）Ｒ＿１が炭素原子数４以下の低級アルキル基を表
   し、Ｒ＿２が炭素原子数４以下の直鎖低級アルキル基を
   表し、Ｒ＿３が水素を表し、Ｒ＿４が水素、低級アルキ
   ル基、トリフルオロメチル基又は原子番号３５以下のハ
   ロゲンを表し、Ｒ＿５がオキサロアミノ基又は５−テト
   ラゾリルカルボニルアミノ基を表し、Ｒ＿６が水素、炭
   素原子数４以下の低級アルキル基、原子番号３５以下の
   ハロゲン、炭素原子数５以下の低級アルコキシカルボニ
   ル基又はカルボキシ基を表し、Ｒ＿７が水素、炭素原子
   数４以下の低級アルキル基、原子番号３５以下のハロゲ
   ン、カルボキシ基、炭素原子数５以下の低級アルコキシ
   カルボニル基、カルバモイル基又はシアノ基を表し、ａ
   ｌｋが末端で結合する炭素原子数４以下の直鎖低級アル
   キレン基を表す特許請求の範間第１項記載の一般式（
   I ）の化合物及びその塩、特に塩基との医薬に使用しう
   る塩。
5. （５）Ｒ＿１が炭素原子数４以下の低級アルキル基を表
   し、Ｒ＿２が炭素原子数２〜４の直鎖低級アルキレン基
   を表し、Ｒ＿３が水素を表し、Ｒ＿５がオキサロアミノ
   基又は５−テトラゾリルカルボニルアミノ基を表し、Ｒ
   ＿４が水素を表し、Ｒ＿６及びＲ＿７がそれぞれ独立に
   水素又は炭素原子数４以下の低級アルキル基を表すか、
   又はＲ＿４が炭素原子数４以下の低級アルキル基又はト
   リフルオロメチル基を表し、Ｒ＿６が水素又は原子番号
   ３５以下のハロゲンを表し、Ｒ＿７が水素を表すか、又
   はＲ＿４、Ｒ＿６及びＲ＿７が同−又は異なる原子番号
   ３５以下のハロゲン原子を表し、ａｌｋが末端で結合す
   る炭素原子数２〜４の直鎖低級アルキレン基を表す特許
   請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及びそ
   の塩、特に塩基との医薬に使用しうる塩。
6. （６）Ｒ＿１が炭素原子数４以下の低級アルキル基を表
   し、Ｒ＿８がカルボキシ基又は５−テトラゾリル基を表
   し、Ｒ＿２が炭素原子数２〜４の直鎖低級アルキレン基
   を表し、Ｒ＿３が水素を表し、Ｒ＿９が水素を表し、Ｒ
   ＿６及びＲ＿７がそれぞれ独立に水素又は炭素原子数４
   以下の低級アルキル基を表すか、又はＲ＿９が炭素原子
   数４以下の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基を
   表し、Ｒ＿７が水素を表し、Ｒ＿６が水素又は原子番号
   ３５以下のハロゲンを表すか、又はＲ＿９、Ｒ＿６及び
   Ｒ＿７が同−又は異なる原子番号３５以下のハロゲン原
   子を表し、ａｌｋが末端で結合する炭素原子数２〜４の
   直鎖低級アルキレン基を表す特許請求の範囲第１項記載
   の一般式（ I ′）の化合物及びその塩、特に塩基との
   医薬に使用しうる塩。
7. （７）Ｒ＿１が炭素原子数４以下の低級アルキル基を表
   し、Ｒ＿２が炭素原子数４以下の直鎖低級アルキル基を
   表し、Ｒ＿３及びＲ＿７が水素を表し、基Ｒ＿４及びＲ
   ＿６の一方が炭素原子数４以下の低級アルキル基を表し
   、他方が原子番号３５以下のハロゲンを表し、Ｒ＿５が
   オキサロアミノ基又は５−テトラゾリルカルボニルアミ
   ノ基を表し、ａｌｋが末端で結合する炭素原子数７以下
   の直鎖低級アルキレン基を表す特許請求の範囲第１項記
   載の一般式（ I ）の化合物及びその塩、特に塩基との
   医薬に使用しうる塩。
8. （８）Ｎ−｛３−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
   シ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ
   〕−６−メチル−フェニル｝−オキサミド酸又はその塩
   、Ｎ−｛３−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
   ２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−
   ４−ブロモ−６−メチル−フェニル｝−オキサミド酸又
   はその塩、Ｎ−｛３−〔５−（４−アセチル−３−ヒド
   ロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−ペンチルオ
   キシ〕−フェニル｝−オキサミド酸又はその塩、Ｎ−｛
   ３−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
   プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−２−シア
   ノフェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−
   カルボキシアミド又はその塩、Ｎ−｛３−〔３−（４−
   アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノ
   キシ）−プロピルオキシ〕−６−ブロモ−４−メチル−
   フェニル｝−オキサミド酸又はその塩、Ｎ−｛３−〔３
   −（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル
   −フェノキシ）−プロピルオキシ〕−６−ブロモ−４−
   メチル−フェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
   −５−カルボキシアミド又はその塩、Ｎ−｛３−〔３−
   （４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−
   フェノキシ）−プロピルオキシ〕−２−シアノ−フェニ
   ル｝−オキサミド酸又はその塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。
9. （９）Ｎ−｛３−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
   シ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ
   〕−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、Ｎ−｛
   ３−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
   プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−フェニル
   ｝−オキサミド酸又はその塩、Ｎ−｛３−〔３−（４−
   アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノ
   キシ）−プロピルオキシ〕−４−ブロモ−６−メチル−
   フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、Ｎ−｛３−
   〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
   ピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−６−メチル−
   フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、Ｎ−｛３−
   〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
   ピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−２−メチル−
   フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、Ｎ−｛３−
   〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
   ピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−２−メチル−
   フェニル｝−オキサミド酸又はその塩、Ｎ−｛３−〔５
   −（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル
   −フェノキシ）−ペンチルオキシ〕−フェニル｝−オキ
   サミド酸メチルエステル、Ｎ−｛３−〔３−（４−アセ
   チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ
   ）−プロピルオキシ〕−４−クロロ−６−トリフルオロ
   メチル−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、Ｎ
   −｛３−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
   ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−４−
   クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル｝−オキサ
   ミド酸又はその塩、Ｎ−（３−〔３−（４−アセチル−
   ３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プ
   ロピルオキシ〕−２，４，６−トリクロロ−フェニル｝
   −オキサミド酸メチルエステル、Ｎ−｛３−〔３−（４
   −アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェ
   ノキシ）−プロピルオキシ〕−２，４，６−トリクロロ
   −フェニル｝−オキサミド酸又はその塩、Ｎ−｛３−〔
   ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
   ル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−４，６−ジメチ
   ル−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、Ｎ−｛
   ３−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
   プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−４，６−
   ジメチル−フェニル｝−オキサミド酸又はその塩、Ｎ−
   ｛４−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−３−メ
   トキシ−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、Ｎ
   −｛４−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
   ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−３−
   メトキシ−フェニル｝−オキサミド酸又はその塩、Ｎ−
   ｛４−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−２−メ
   チル−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、Ｎ−
   ｛４−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−２−メ
   チル−フェニル｝−オキサミド酸又はその塩、Ｎ−｛２
   −〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
   ロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−フェニル｝
   −オキサミド酸メチルエステル、Ｎ−｛２−〔３−（４
   −アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェ
   ノキシ）−プロピルオキシ〕−フェニル｝−オキサミド
   酸又はその塩、Ｎ−｛４−〔３−（４−アセチル−３−
   ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピ
   ルオキシ〕−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル
   、Ｎ−｛４−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
   ２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−
   フェニル｝−オキサミド酸又はその塩、Ｎ−｛３−〔３
   −（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル
   −フェノキシ）−プロピルオキシ〕−４−ブロモ−６−
   メチル−フェニル｝−テトラゾール−５−カルボキシア
   ミド又はその塩、Ｎ−｛３−〔３−（４−アセチル−３
   −ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロ
   ピルオキシ〕−フェニル｝−テトラゾール−５−カルボ
   キシアミド又はその塩、Ｎ−｛３−〔３−（４−アセチ
   ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）
   −プロピルオキシ〕−４−カルボキシ−フェニル｝−オ
   キサミド酸又はその酸性若しくは中性塩、Ｎ−｛３−〔
   ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
   ル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−４−メトキシカ
   ルボニル−フェニル｝−オキサミド酸又はその塩、Ｎ−
   ｛３−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−４−ブ
   ロモ−６−メチル−フェニル｝−オキサミド酸エチルエ
   ステル、Ｎ−｛３−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロ
   キシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキ
   シ〕−６−クロロ−４−メチル−フェニル｝−オキサミ
   ド酸メチルエステル、Ｎ−｛３−〔３−（４−アセチル
   −３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−
   プロピルオキシ〕−４−クロロ−６−メチル−フェニル
   ｝−オキサミド酸メチルエステル、Ｎ−｛３−〔３−（
   ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル−フ
   ェノキシ）−プロピルオキシ〕−６−ブロモ−４−メチ
   ル−フェニル｝−オキサミド酸メチルエステル、Ｎ−｛
   ３−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
   プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−６−クロ
   ロ−４−メチル−フェニル｝−オキサミド酸又はその塩
   、Ｎ−｛３−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
   ２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキシ〕−
   ４−クロロ−６−メチル−フェニル｝−オキサミド酸又
   はその塩、Ｎ−｛３−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
   ロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオ
   キシ〕−６−クロロ−４−メチル−フェニル｝−１Ｈ−
   １，２，４−トリアゾール−５−カルボキシアミド又は
   その塩、Ｎ−｛３−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロ
   キシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオキ
   シ〕−４−クロロ−６−メチル−フェニル｝−１Ｈ−１
   ，２，４−トリアゾール−５−カルボキシアミド又はそ
   の塩、又はＮ−｛３−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
   ロキシ−２−ｎ−プロピル−フェノキシ）−プロピルオ
   キシ〕−２−シアノ−フェニル｝−オキサミド酸エチル
   エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
10. （１０）常用の助剤及び賦形剤と共に、一般式（ I ）
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２は低級ア
    ルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を表
    し、Ｒ＿３は水素、低級アルコキシ基、トリフルオロメ
    チル基又はハロゲンを表し、ａｌｋはアルキレン基を表
    し、基Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿７のうち１個は式−ＮＨ
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＿８の基を表し、それとは異なる基Ｒ
    ＿４又はＲ＿５は基Ｒ＿９を表し、それとは異なる基Ｒ
    ＿７は基Ｒ＿１＿０を表し、Ｒ＿６は水素、低級アルキ
    ル基、トリフルオロメチル基、場合によりエステル化若
    しくはアミド化されたカルボキシ基、シアノ基又は低級
    アルカノイル基を表し、Ｒ＿８は場合によりエステル化
    若しくはアミド化されたカルボキシ基又は５−テトラゾ
    リル基を表し、Ｒ＿９は水素、低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、ハロゲン又はトリフルオロメチル基を表し
    、Ｒ＿１＿０は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基又は場
    合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボキシ
    基を表す〕の新規４−アシルレゾルシンエーテル又はそ
    の塩を含む医薬製剤。
11. （１１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２は低級ア
    ルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を表
    し、Ｒ＿３は水素、低級アルコキシ基、トリフルオロメ
    チル基又はハロゲンを表し、ａｌｋはアルキレン基を表
    し、基Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿７のうち１個は式−ＮＨ
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＿８の基を表し、それとは異なる基Ｒ
    ＿４又はＲ＿５は基Ｒ＿９を表し、それとは異なる基Ｒ
    ＿７は基Ｒ＿１＿０を表し、Ｒ＿６は水素、低級アルキ
    ル基、トリフルオロメチル基、場合によりエステル化若
    しくはアミド化されたカルボキシ基、シアノ基又は低級
    アルカノイル基を表し、Ｒ＿８は場合によりエステル化
    若しくはアミド化されたカルボキシ基又は５−テトラゾ
    リル基を表し、Ｒ＿９は水素、低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、ハロゲン又はトリフルオロメチル基を表し
    、Ｒ＿１＿０は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基又は場
    合によりエステル化若しくはアミド化されたカルボキシ
    基を表す〕の新規４−アシルレゾルシンエーテル及びそ
    の塩を製造するため、（ａ）一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｘ＿４はヒドロキシ基に変換されうる基を表す〕
    の化合物において、Ｘ＿４をヒドロキシ基に変えるか、
    又は ｂ）一般式（VII）及び（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）▲数式、化
    学式、表等があります▼（VIII） 〔式中基Ｘ＿５及びＸ＿６の一方は場合により塩の形で
    存在するヒドロキシ基を表し、他方は反応性エステル化
    ヒドロキシ基で置換された基−Ｏ−ａｌｋＨ、即ち反応
    性エステル化ヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基を
    表す〕の化合物を相互に反応させるか、又は ｃ）一般式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中基Ｒ＿４′、Ｒ＿５′及びＲ＿７′のうち１個は
    アミノ基を表し、それとは異なる基Ｒ＿４′又はＲ＿５
    ′は基Ｒ＿９を表し、それとは異なる基Ｒ＿７′は基Ｒ
    ＿１＿０を表す〕の化合物又はその塩を一般式（Ｘ I
    ）： Ｘ＿７−Ｒ＿８′（Ｘ I ） 〔式中Ｒ＿８′は場合によりエステル化若しくはアミド
    化されたカルボキシ基又は場合により１−位が保護され
    た５−テトラゾリル基を表し、Ｘ＿７は場合によりエス
    テル化、アミド化、無水物化されているか、又はＲ＿８
    ′が１−位で保護された５−テトラゾリル基を表す限り
    塩の形で存在するカルボキシ基を表す〕の化合物と反応
    させ、場合によりテトラゾリル基Ｒ＿８の１−位の保護
    基を脱離させるか、又は ｄ）一般式（ＸII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中Ｒ＿４″、Ｒ＿５″及びＲ＿７″のうち１個は基
    Ｒ＿８を表し、それとは異なる基Ｒ＿４″又はＲ＿５″
    は基Ｒ＿９を表し、それとは異なるＲ＿７″はＲ＿１＿
    ０を表し、Ｘ＿８は式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＿８の所
    望の基に変換されうる基を表す〕の化合物において、基
    Ｘ＿８をその基に変え、必要に応じて、それぞれ前記方
    法で得られた化合物を一般式（ I ）の他の化合物に変
    え、前記方法により得られる異性体混合物を分離し、所
    望の異性体を単離し、及び／又は前記方法により得られ
    る遊離化合物を塩に変えるか、又は前記方法により得ら
    れる塩を遊離化合物若しくは他の塩に変えることを特徴
    とする４−アセチルレゾルシンエーテルの製造方法。