HU198212B - Process for production of spiro-imidasolones - Google Patents
Process for production of spiro-imidasolones Download PDFInfo
- Publication number
- HU198212B HU198212B HU843235A HU323584A HU198212B HU 198212 B HU198212 B HU 198212B HU 843235 A HU843235 A HU 843235A HU 323584 A HU323584 A HU 323584A HU 198212 B HU198212 B HU 198212B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- spiro
- methyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány olyan új spiro-imidazolon-vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek alkalmasak a cukor bajból (diabetes mellitus) eredő krónikus szövődmények, úgymint diabetikus hályogok, retionátia és neuropátia kezelésére.
A múltban különféle kísérleteket tettek hatékonyabb orális antidiabetikumok előállítására. Ezek a kísérletek általában új szerves vegyületek, különösen szulfonii-karbamidok szintézisére és azok jelentős vércukorszint-csökkentó tulajdonságainak meghatározáséra terjedtek ki orális adagolás esetén. Keveset tudunk azonban a szerves vegyületek hatásáról . a diabetes krónikus komplikációinak, úgymint a diabetikus hályogok, neuropátia és retionpátia megelőzésének vagy enyhítésének a tekintetében. A 3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan aldóz-reduktáz-inhibitorokat ismertet, mint az l,3-dioxo-lH-benz[d,e]izokinolin-2(3H)-ecetsav és ennek olyan származékait, amelyek alkalmasak ezen állapotok kezelésére. A 4 117 230 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos hidantoinok alkalmazását ismerteti aldóz-reduktáz-inhibitorként a diabetes szövődményeinek kezelésére. Az ilyen aldóz-reduktáz-inhibitorok úgy hatnak, hogy csökkentik az aldóz-reduktáz-enzim aktivitását, tehát annak az enzimnek az aktivitását, amely elsősorban felelős az aldózok, úgymint a glükóz és a galaktóz megfelelő poliolokká, úgymint szorbittá és galaktittá való redukciójáért az emberi és állati szervezetekben. Ily módon megelőzhető vagy csökkenthető a galaktozémiás betegek szemlencséjében végbemenő nemkívánatos galaktitfelhalmozódás és a különféle diabetikus betegek esetében a szorbitnak a szemlencsében, a perifériás idegkötegben és a vesében való felhalmozódása. Ennek megfelelően az ilyen vegyületek aldóz-reduktéz-inhibitorként terápiás értékűek bizonyos krónikus diabetikus komplikációk kezelésében, beleértve a szemmel kapcsolatos komplikációkat is, mivel ismeretes, hogy poliolok jelenléte a szemlencsében hélyogképződésre vezet a lencsetisztaságának az ezzel együttjáró csökkenésével.
Carr és munkatársai a 3 985 888 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek bizonyos spiroalkanon-imideket és azok nyugtátokként való alkalmazásét. A 0065 392 számú európai szabadalmi bejelentés ismertet bizonyos spiro-szukcinimid-származékokat és aldóz-reduktáz-inhibitorként való alkalmazásukat.
Sarges és munkatársai a 4 127 665 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyilvánosságra hozzák, hogy bizonyos tiofén-spiro-imidazolidindionok felhasználhatók aldóz-reduktáz-inhibitorokként.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű spiroimidazolonok előállítására, ahol X jelentése kénatom, Y jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, metilvagy etílesoport.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületek optikailag aktív izomerjeinek, részlegesen vagy teljesen rezolvélt izomerjeinek előállítása is.
Az (I) általános képletű spirovegyületek számozási rendszerét az (la) képleten mutatjuk be.
A találmány szerinti vegyületek spiro[benzo[b]tiofén-7(6H), 4’-imidazolidin]-2’,5’- dion-5- R-4-onok.
Az (I) általános képletű vegyületeket az
1. reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatjuk eló.
A (II) általános képletű aldehidet 1-metil- vagy 1-etil-ciano-etilénnel reagáltatjuk ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melyben R jelentése metil- illetve etílesoport- egy alkálifém-cianid, úgymint nátrium- vagy kálium-cianid, előnyösen nétrium-cianid, jelenlétében, egy aprotikus poláris szerves oldószerben, úgymint dimetil-formamidban 0 és 60 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 35 °C-on, igy a (III) általános képletű kondenzációs terméket kapjuk. Az olyan (III) általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése hidrogénatsm, ismertek.
A (III) általános képletű vegyületek ciarocsoportját egy erós ásványi savval hidrolizáljuk körülbelül 60 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, például sósavval visszafolyató hűtő alkalmazásával hangyasavban forralva, és igy a (IV) általános képletű karbonsavat kapjuk.
Alternatív módon a (IV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy 1-7 szénatomos alkil-akriláttal előnyösen metakrilá.tal vagy etakriláttal kondenzáltatunk, ugyanolyan körülményeket alkalmazva, mint a (III) általános képletű vegyületek előállításánál. A keletkezett kondenzációs termékeket hidrolizáljuk vizes bázis, úgymint nátrium-lidroxid vagy ammónium-hidroxid alkalmazáséval, körülbelül 9 és 12 közöti pH értéken, körülbelül 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on; például 0,1 n nátrium-hidroxiddal vizes tetrahidrofuránban. Ezt az eljárást savérzékeny vegyületek esetén alkalmazhatjuk.
A (IV) általános képletű vegyületeket vizes oldatban, úgymint vízben melegítjük körülbelül 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70 °C-on ammónium-karbonéttal és egy alkélifém-cianiddal, úgymint káliumcianiddal és így egy (V) általános képletű imidazolidindiont kapunk.
A kívánt (I) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyület savval katalizált gyűrűzárási reakciójával kapjuk
HU 198212 Β egy, a reakció szempontjából inért oldószerben körülbelül 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Savként főleg forró, koncenrált kénsavat vagy polifoszforsavat alkalmazhatunk. Ha kénsavat használunk, körülbelül 50 és 90 °C között, előnyösen kb. 70 °C-on végezzük a reakciót. Lewis savakat, úgymint aluminium-trikloridot vagy titán-tetrakloridot is alkalmazhatunk egy, a reakció szempontjából inért oldószerben, úgymint benzolban, vagy toluolban, kb. 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A diasztereomereket az ismert eljárásokkal választhatjuk el, úgymint egy alkalmas oldószerrel, úgymint izopropanollal végzett átkristályosítással vagy triturálással, például egy alkohol-éter-oldószerrel, úgymint izopropanol-dietiléterrel. Mind a .Rác mind a ,±* megjelölés a két optikailag aktív enantiomer 1:1 arányú racém elegyét jelenti.
Az (I) általános képletű új vegyületek hasznosak az aldóz-reduktáz-enzim inhibitoraiként a diabetes krónikus szövődményeinek, úgymint a diabetikus hályogok retinopátia és neuropátia kezelésében. A kezelés magában foglalja ezen állapotoknak mind a megelőzését, mind a csökkentését. A vegyületeket szükség esetén a kezelendő páciensnek sokféle szokásos adagolási mód szerint adhatjuk be, igy orális, parenterális és helyi adagolással. Általában ezeket a vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adagoljuk körülbelül 0,05 és 25,0 mg testsúly/kg adagban naponta a kezelendő személynek, előnyösen körülbelül 0,1 és 10 mg/kg/nap adagban. A dózis azonban szükség szerint változik a kezelendő személy állapotától függően. Minden esetben az adagolásért felelős személy határozza meg az egyes páciensek megfelelő dózisát.
A találmány szerinti új vegyületek adagolhatok egyedül vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva, akár egyszeri, akár többszöri dózisokban. Alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagok lehetnek az inért szilárd hígító vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és különféle szerves oldószerek. Az új (I) általános képletű vegyületek és a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok összekeverésével előállított gyógyszerkészítmények könnyen adagolhatok különféle adagolási formákban, úgymint tabletták, porok, cukorkák, szirupok, injektálható oldatok és hasonlók formájában. Ezek a gyógyszerkészítmények kivánt esetben további alkotórészeket, úgymint ízanyagokat, kötőanyagokat, vehiculumot és hasonlókat tartalmazhatnak.
igy orális adagolási célokra olyan tablettákat, alkalmazhatunk, amelyek különféle vehiculumokat, úgymint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot tartalmaznak különféle szétesést elősegítő anyagokkal, úgymint keményítővel, alginsavval és bizo4 nyos komplex szilikátokkal és kötőanyagokkal, úgymint polivinil-pirrolidonnal szukrózzal, zselatinnal és akácmézgával együtt. Ezen felül sikositó anyagok, úgymint magnézium-sztearát, nátrium-lauril-ezulfét és talkum, gyakran hasznosak tablettázási célokra. Hasonló típusú szilárd kompozíciók alkalmazhatók lágy és kemény zselatinkapszulák töltőanyagaként is. Erre a célra előnyös anyagok a laktóz vagy tejcukor és a nagymolekulasúlyú polietilén-glikolok. Ha vizes szuszpenziókat vagy elixíreket kívánunk előállítani orális adagolásra, a hatóanyagot különféle édesitővagy ízesítőszerekkel, színező anyagokkal vagy színezékekkel és kivánt esetben emulgeáló vagy szuszpendáló szerekkel elegyíthetjük, higitószerekkel, úgymint viz2el, etanollal, polién-glikollal, glicerinnel és ezek kombinációival együtt.
Parenterális adagolásra az (I) általános képletű vegyületeknek szézám- vagy földimogyoróolajjal, vizes propilén-glikollal készített, vagy steril vizes oldatát alkalmazhatjuk. Az ilyen vizes oldatokat megfelelően pufferolni kell szükség szerint, és a folyékony higítószert először izotóniássá kell tenni megfelelő mennyiségű konyhasó vagy glükóz alkalmazásával. Ezek a különleges vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális adagolásra. Ebben a vonatkozásban az alkalmazott steril vizes közegek könnyen hozzáférhetők a szakterület szerinti standard technikák szerint.
Az (I) általános képletű vegyületeket nemcsak vizes parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatjuk előnyösen a fent leírtak szerint, hanem sokkal inkább olyan gyógyszerkészítmények előállítására, mint amilyenek a szemészetben alkalmazható oldatok. Az ilyen szemészeti oldatok különleges jelentőségűek a diabetikus eredetű hályog helyi kezelésében. Ezért a diabetikus eredetű hályogok kezelésére a találmány szerinti vegyületeket a kezelendő személy szemébe adagoljuk a kezelés szükségessége esetén olyan szemészeti készítmény formájában, amelyet a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint állítunk elő [ld. pl. a .Remington’s Pharmacentical Sciences* 15. kiadás 1488-1501 idézetét (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)). A szemészeti készítmény az (I) általános képletű vegyületeket kb. 0,01 - kb 10 térfogat%-ban, előnyösen 0,05-0,5 térfogat%-ban tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható oldatban, szuszpenzióban vagy kenőcsben. A koncentrációban bizonyos változtatás szükségszerűen előfordulhat az alkalmazott vegyülettől és a kezelendő személy állapotától és hasonlóktól függően, és a kezelésért felelős személy határozza meg az egyedi kezelendő személy számára a legalkalmasabb koncentrációt. A szemészeti készítmények előnyösen olyan steril vizes oldatok, amelyek kívánt esetben to-35
HU 198212 Β vábbi alkotórészeket, például tartósítószereket, pufferokat, tónusbeéllitó szereket, antioxidáneokat és stabilizátorokat, nemionos nedvesítő vagy deritóanyagokat, viszkozitásnövelő anyagokat és hasonlókat tartalmaznak. Alkalmas tartósítószer a benzalkónium-klorid, a klór-butanol, timerosal és hasonlók. Alkalmas pufferek a bórsav, a nátrium- és kálium-hidrogén-karbonát, nátrium- és kálium-borát, nátrium- és kálium-karbonát, nátrium-acetát, nátriumhidrogén-foszfát és hasonlóak, olyan mennyiségben, amely elegendő a pH-érték 6 és 8, előnyösen 7 és 7,5 között tartásához. Alkalmas tónusbeállltó szer a dextrán-40, a dextrán-70, a dextróz, a glicerin, a kálium-klorid, a propilénglikol, a nátrium-klorid és hasonlók, úgy hogy a szemészeti oldat nátrium-klorid-ekvivalense 0,9 ± ± 0,2% tartományban legyen. Alkalmas antioxidánsok és stabilizátorok a nátrium-hidrogén-ezulfit, a nátrium-metabiszulfit, a nátrium-tioszulfit, a tiokarbamid és hasonlók. Alkalmasak nedvesítő- és deritőszer a polysorbate-80, polysorbate-20, poloxamer-282 és a tyloxapol. Alkalmas viszkozitásnövelő szer a dextrán-40, dextrán-70, zselatin, glicerin, hidroxí- etil- cellulóz, hidroxi-metil-propil-cellulóz, lanolin, metil-cellulóz, petrolatum, polietilén-glikol, polivinil-alkohol, polivinil-pirrolidon, karboxi-metil-cellulóz és hasonlók. A szemészeti készítményeket helyileg alkalmazzuk a kezelendő személy szemén a kezelés szükségessége esetén szokásos módszerekkel, például szemcseppek, vagy a szemészeti oldattal végzett szemfürdő formájában.
A találmány szerinti vegyületeknek a krónikus diabetikus szövődmények kontrolljában kifejtett hatását számos biológiai és farmakológiai kísérlettel határozhatjuk meg. Az alkalmas tesztek a következők:
(1) izolált aldóz-reduktáz-enzimaktivitás inhibiáiásának mérése; (2) annak mérése, milyen mértékben képesek csökkenteni vagy megakadályozni a szorbitfelhalmozódást az ülöidegben és a szemlencsékben akut módon streptozoteinnal kezelt, vagyis diabetikus patkányok esetén; (3) annak mérése, hogy milyen mértékben képesek visszafordítani a már megnövekedett szorbitszintet az ülóidegben és a szemlencsékben krónikusan streptozoticin-indukált diabetikus patkányok esetén; (4) annak mérése, hogyan tudják megelőzni vagy inhibiálni a galaktitképzódést az akut galaktozémiás patkányok szemlencséjében; (5) annak mérése, milyen mértékben képesek késleltetni a hályogképzódést és csökkenteni a lencsehomályosság súlyosságát a krónikus galaktronémiás patkányok esetén, (6) annak mérése, milyen mértékben tudják megelőzni a szorbitfelhalmozódást és a hályogképzódést glükózzal inkubált izolált patkány szemlencsében, és (7) annak mérése, milyen mértékben tudják csökkenteni a már megemelkedett szorbitszintet glükózzal inkubált izolált patkány szemlencsében.
A találmányt a következő példák illusztrálják. Azonban magától értetődően, a találmány nincs korlátozva ezen példákra. A proton-magmágneses rezonanciaspektrumokat (NMR) 250 MHz-nél mértük (eltérő utalás hiányában) perdeutero-dimetil-szulfoxid (DMSO-ds)-oldatokban és a csúcshelyzeteket parts per millión (ppm)-ben fejezzük ki, tetrametil-szilánnal szemben. A csúcsformákat a következőképpen jelöltük:
s - szingulett; d = dublett; t = triplett; q = kvartett; m = multiplett; b = széles; v = nagyon.
1. Példa
Spiro[ benzo[b]tiofén-7(6H), 4 ’-imidazolidin]-4,2’,5'-trion
1,3 g (5,1 mmól) 2,5-dioxo-4-(2-tienil)-imidazolidin-4-propionsavhoz 13 ml koncentrált kénsavat adunk és 70 °C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakciót jéghűtéssel leállítjuk. A képződött szürkésbarna szilárd anyagot szűrőre gyűjtük, vízzel mossuk és részben szárítjuk vákuumban. Ezt a szilárd anyagot megosztjuk etil-acetát és víz között és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel utánsmossuk és ezután feliszapoljuk aktív szénnel, melyhez diatomaföldet adtunk a szűrés elősegítésére, és utána szűrjük, mire tiszta etil-acetátos oldatot nyerünk. Ezt az oldatot vákuumban fehér habbá sűrítjük. Fehér, szilád anyag képződik a habból dietil-éterrel való triturálás hatására, ezt szűrőre gyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban 110 °C-on szárítjuk. 100 mg spiro[benzo[b]tiofén-7(6H), 4’-imidazolidin]-4,2’,5’-trion képződik.
| NMR (DMSO-de): | 11,2 (vb s, IH), | 8,89 | (s, |
| IH), 7,65 (d, IH), | 7,35 | (d, | |
| IH), 2,85-3,05 (m, | IH), | és | |
| 2,3-2,7 (m, 3H), ppm. |
Elemanalízisadatok a CioHsNíOsS képletre: számított: C; 50,84%, H; 3,41%, N; 11,86%, mért: C; 51,14% H; 3,76%, N; 11,23%.
2. Példa
5-Metil-spiro[benzo[b]tiofén-7(6H),4'-iinidazolidin]-4,2’,5’-trion
1,36 g (5,0 mmól) cC-metil-2,5-dioxo-4-(2-tienil)-imídazolidin-4-propionsavhoz 14 ml koncentrált kénsavat adunk és 4 órán keresztül 70 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 25 °C-ra hütjük, jéggel leállítjuk a reakciót, és a képződött szürkésbarna szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A nyersterméket megosztjuk víz és etil-acetát között. A vizes fázist etil— -acetáttal mossuk és az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel utánamoBsuk és ezután feliszapoljuk aktív szénnel, melyhez diatomaföldet adtunk a szűrés elősegítésére és szűrjük. A tiszta etil-acetátos szűrletet vá5
HU 198212 Β kuumban besűrítjük egy fehér szilárd anyag képződéséig. Dietil-éterrel triturélva egy fehér szilárd anyagot kapunk, melyet szűrőre gyűjtünk, dietil-éterrel mosunk és 110 °C-on szárítunk vákuumban 20 órán keresztül. 0,40 5 g 5-metil spiro[benzol[b]tiofén-7(6H), 4’-imidazolidin]-4,2’,5’-trion képződik, melynek op-ja 226-228 °C (bomlik).
Az NMR (DMSO-d6) két diasztereomer jelenlétét mutatja, 87:13 arányban. 10
NMR (DMSO-de): 11,15 (vb. s, IH), 9,04 (s,
0,13 x IH), 8,85 (s, 0,87 x x IH), 7,68 (d, 0,13 x IH),
7,64 (d, 0,87 x IH), 7,35 (d, 0,87 x IH), 7,32 (d, 15
0,13 x IH), 3,25 (m, 0,87 x x IH), 3,0 (ni, 0,13 x IH), 2,15-2,65 (m, 2H), 1,17 (d,
0,13 x IH), és 1,15 (d,
0,87 x IH), ppm. 20
Elemanallzisadatok a C11H10N2O3S képletre: számított: C: 52,79%, H: 4,03%, N: 11,19%, mért: C: 52,67%, H: 4,19%, N: 10,79%.
A. Készítmény 25
2,5-dioxo-4-(2-tienil)-imidazolidin-4-propionsav
2,3 g (12,5 mmól) 2-(2-tienil)-!í-oxo-butánsavat 6,0 g (625 mmól) ammónium-karbo- 30 náttal és 1,63 g (25 mmól) 30 ml vízben oldott kálium-cianiddal elegyítünk, 70 °C-on keverjük 24 órán keresztül az elegyet, 25 °C-ra hűtjük és megsavanyítjuk 10 ml koncentrált sósavval, cseppenként adagolva. Vö- 35 rösesbarna szilárd anyag képödik, szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk és 60 °C-on szárítjuk vákuumban. 1,4 g 2,5-dioxo-4-(2-tienil)-imidazolidin-4-propionsav képződik, op: 176-178 °C. 40
NMR (DMSO-de): 10,56 (vb s, IH), 8,45 (s,
IH), 7,46-7,7 (m, IH), 6,93-7,33 (m, 2H), és 2,0-2,46 (m, 4H), ppm.
B. Készítmény oC-metil-2,5-dioxo-4-(2-tienil)-imidazolidin-4-propionsav
2,3 g (11,6 mmól) x-fé-tienilJ-oC-metil-'jí- 50 -oxo-butánsavat 5,77 g (60 mmól) ammónium-karbonáttal és 1,56 g (24 mmól) 30 ml vízben oldott kálium-cianiddal elegyítünk és 70 °C-on melegítjük 48 órán keresztül. További 1,15 g (12 mmól) amraónium-karbonátot adunk 55 hozzá és a melegítést folytatjuk további 24 órán át. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Vörösesbarna szilárd anyag képződik, melyet szűrőre gyűjtünk, vízzel mossuk és vákuum- 60 szekrényben szárítjuk 60 órán keresztül.
1,48 g DC-metil-2,5-dioxo-4-(2-tienil)imidazolidin-4-propionsav keletkezik (op.: 205-208 °C), mely kevés kiindulási anyagot tartalmaz (vékonyréteg-kromatogréfiásan kimutatva).
Az NMR (DMSO-de) két diasztereomer elegyét mutatja 83:17 arányban, 11,33 (vb s, IH), 9,13 (s, 0,83 x IH), 8,53 (s, 0,17 x IH), 7,87 (d, 0,17 x IH), 7,40 (d, 0,83 x IH), 6,82-7.1 (m, 2H), 1,83-2,60 (m, 3H), és 0,93-1,33 (m, 3H) ppm.
C. Készítmény
H-(2-Tienil)-y-oxo-butÁnsav
4,88 g (29,5 mmól) •)j-(2-tienil)-x-oxo-butiro-nitrilt 25 ml koncentrált sósavval és 25 ml koncentrált hangyasavval elegyítünk és 2 órán keresztül hevítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük, erősen meglúgositjuk (pH = 13) nátrium-hidroxiddal és etil-acetáttal mossuk. A keletkezett vörös vizes lúgos oldatot lehűtjük és pH = 2 értékig savanyítjuk koncentrált sósavval, és a keletkezett vöröses szlárd anyagot szűrőre gyűjtjük és vákuumban szárítjuk 40 °C-on. 2,47 g j{—(2—tíe— niU-x-oxo-butánsav képződik, op: 106-108 °C (bomlik).
NMR (DMSO-de): 7,96 (d, 2H), 7,13 (t, IH), 3,0-3,33 (m, 2H), 2,37-2,73 (m, 2H) ppm.
D. Készítmény y- (2- Tienil)-oC-me til- y-oxo-butónsa v
6,75 g (37,7 mmól) )i-(2-tienil)-c<-metil-'!í-oxo-butiro-nitrilt 25 ml koncentrált sósavval és 25 ml tömény hangyasavval elegyítünk és visszafolyató hűtó alkalmazásával hevítjük 2 órán keresztül a reakcióelegyet, lehűtjük és meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal (pH = 13). A reakcióban keletkezett sötétvörós szín nagy részét eltüntetjük etil-acetáttal történő mosással. A vizes fázist 0 °C-ra hűtjük és 1-es pH-ra állítjuk be (koncentrált sósavval). Álás közben egy vörös szilárd anyag képződik, melyet szűrőre gyűjtünk és 40 °C-on szárítunk vákuumban egy éjjelen át, 2,39 g •X-(2-tienil)-cC-metil-y-oxo-butánsav képződik, op: 108-110 °C (bomlik).
NMR (DMSO-de): 7,98 (d, 2H), 7,17 (t, IH), 2,63-3,63 (m, 3H) és 1,13 (d, 3H), ppm.
E. Készítmény y- (2- Tienil )-oC- metil- y-oxo-butironi tril
2,45 g (0,05 mól) nátrium-cianidot feliszapolunk 50 ml dimetil-formamidban 35 °C-on. 1,2 g (0,10 mól) 2-tiofén-karboxaldehidnek 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk hozzá cseppenként, 20 perc alatt. 35 °C-on keverjük további 40 percig, majd 5,0 g (0,075 mól) metakrilnitril 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatét csepegtetjük hozzá 1,25 órán keresztül. A reakcióelegyet további 3 órán keresztül keverjük, majd
HU 198212 Β ml metilén-kloriddal hígítjuk és szűrjük, a nem oldódott nátrium-cianid eltávolítása céljából. A metilén-kloridos fázist egymás után mossuk: 250 ml 0,22 n sósavval, kétszer 100 ml vízzel, 250 ml 0,22 n sósavval, 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml 1 n sósavval, kétszer 75 ml vízzel, és végül 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal. Miután vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, a metilén-kloridos 10 oldatot 100 ml metanollal elegyítjük, és aktív szénnel elszíntelenítjük. Ezután leszűrjük, majd az oldatot vákuumban besűrítjük.
7,24 g nyers u-(2-tienil)-DC-metil-'!Í-oxo-(butironitril) képződik, mint alacsony olvadáspontü szilárd anyag, mely némi visszamaradt dimetil-formamidot tartalmaz.
NMR (DMSO-de): 7,96 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 2,93-3,73 (m, 3H) és 1,33 (d, 2H), ppm.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű spiro-imidazolonok előállítására, ahol X jelentése kénatom,Y jelentése hidrogénatom ésR jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet, melyben X, Y és R jelen- 30 tése a fenti, savval katalizált gyűrűzárási reakcióval egy (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakció szem- 35 pontjából inért oldószerben és 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal 5 jellemezve, hogy savként Lewis savat és oldószerként benzolt vagy toluolt alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként forró, koncentrált kénsavat vagy polifoszforsavat alkalmazunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként koncentrált kénsavat alkalmazunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50 °C és 90 °C15 közötti hőmérséklet-tartományban végezzük.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás spiro[ benzol b ] tiofén- 7 (6H), 4 ’-imidazolidin]-4 ,2’,5’-trion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2,5-dioxo-4-(2-tie20 nil)-imidazolidin-4-propionsavat alkalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-metil-spiro[benzo[b]tiofén-7(6H),4’-imidazolidin]-2’,5’,4-trion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként oC-metil-2,25 5-dioxo-4-(2-tienil)-imidazolidin-4-propionsavat alkalmazunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként Lewis savat alkalmazunk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként koncentrált kénsavat alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1984/001155 WO1986000807A1 (en) | 1984-07-20 | 1984-07-20 | Spiro-imidazolones for treatment of diabetes complications |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT39087A HUT39087A (en) | 1986-08-28 |
| HU198212B true HU198212B (en) | 1989-08-28 |
Family
ID=22182207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843235A HU198212B (en) | 1984-07-20 | 1984-07-20 | Process for production of spiro-imidasolones |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4680306A (hu) |
| EP (1) | EP0171213B1 (hu) |
| KR (1) | KR870000626B1 (hu) |
| AT (1) | ATE37372T1 (hu) |
| AU (1) | AU553719B2 (hu) |
| CA (1) | CA1246085A (hu) |
| DE (1) | DE3565106D1 (hu) |
| DK (1) | DK329485A (hu) |
| EG (1) | EG17281A (hu) |
| ES (1) | ES8604594A1 (hu) |
| FI (1) | FI80037C (hu) |
| GR (1) | GR851763B (hu) |
| HU (1) | HU198212B (hu) |
| IL (1) | IL75801A (hu) |
| PH (1) | PH21886A (hu) |
| PL (1) | PL145598B1 (hu) |
| PT (1) | PT80829B (hu) |
| WO (1) | WO1986000807A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA855460B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3501B1 (ar) * | 2014-12-22 | 2020-07-05 | Servier Lab | مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985888A (en) * | 1969-07-24 | 1976-10-12 | Richardson-Merrell Inc. | Methods of inducing sedation using certain spiroalkanone-imides |
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| US4127665A (en) * | 1978-01-18 | 1978-11-28 | Pfizer Inc. | Thienohydantoin derivatives |
| US4147797A (en) * | 1978-08-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Spiro-furanohydantoin derivatives |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| IE52879B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-03-30 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives |
| EP0065392B1 (en) * | 1981-05-13 | 1985-02-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives |
| US4575507A (en) * | 1985-05-29 | 1986-03-11 | Pfizer Inc. | Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use |
-
1984
- 1984-07-20 US US06/842,109 patent/US4680306A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 HU HU843235A patent/HU198212B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 WO PCT/US1984/001155 patent/WO1986000807A1/en active IP Right Grant
-
1985
- 1985-06-27 CA CA000485492A patent/CA1246085A/en not_active Expired
- 1985-07-15 IL IL75801A patent/IL75801A/xx unknown
- 1985-07-16 GR GR851763A patent/GR851763B/el unknown
- 1985-07-18 EP EP85305115A patent/EP0171213B1/en not_active Expired
- 1985-07-18 DE DE8585305115T patent/DE3565106D1/de not_active Expired
- 1985-07-18 AT AT85305115T patent/ATE37372T1/de active
- 1985-07-18 PT PT80829A patent/PT80829B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 PL PL1985254593A patent/PL145598B1/pl unknown
- 1985-07-18 KR KR1019850005114A patent/KR870000626B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 PH PH32539A patent/PH21886A/en unknown
- 1985-07-18 ES ES545353A patent/ES8604594A1/es not_active Expired
- 1985-07-18 EG EG428/85A patent/EG17281A/xx active
- 1985-07-19 DK DK329485A patent/DK329485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-19 AU AU45189/85A patent/AU553719B2/en not_active Ceased
- 1985-07-19 ZA ZA855460A patent/ZA855460B/xx unknown
-
1986
- 1986-03-18 FI FI861125A patent/FI80037C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES545353A0 (es) | 1986-02-01 |
| PT80829A (en) | 1985-08-01 |
| AU4518985A (en) | 1986-01-23 |
| FI861125A (fi) | 1986-03-18 |
| AU553719B2 (en) | 1986-07-24 |
| HUT39087A (en) | 1986-08-28 |
| PH21886A (en) | 1988-03-25 |
| GR851763B (hu) | 1985-11-26 |
| EP0171213A1 (en) | 1986-02-12 |
| KR860001114A (ko) | 1986-02-22 |
| FI861125A0 (fi) | 1986-03-18 |
| PT80829B (pt) | 1987-11-30 |
| DK329485A (da) | 1986-01-21 |
| US4680306A (en) | 1987-07-14 |
| FI80037B (fi) | 1989-12-29 |
| KR870000626B1 (ko) | 1987-03-26 |
| EG17281A (en) | 1989-06-30 |
| ES8604594A1 (es) | 1986-02-01 |
| PL145598B1 (en) | 1988-10-31 |
| DK329485D0 (da) | 1985-07-19 |
| EP0171213B1 (en) | 1988-09-21 |
| WO1986000807A1 (en) | 1986-02-13 |
| CA1246085A (en) | 1988-12-06 |
| DE3565106D1 (en) | 1988-10-27 |
| PL254593A1 (en) | 1986-06-17 |
| FI80037C (fi) | 1990-04-10 |
| IL75801A0 (en) | 1985-11-29 |
| ATE37372T1 (de) | 1988-10-15 |
| ZA855460B (en) | 1987-02-25 |
| IL75801A (en) | 1988-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4540704A (en) | Treating complications of diabetes mellitus with hydantoin derivatives | |
| US4127665A (en) | Thienohydantoin derivatives | |
| EP0034063B1 (en) | Hydantoin amines and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4283539A (en) | Isoquinoline acetic acids | |
| HU199839B (en) | Process for producing new 1',2'-dihydro-spiro square brackets open imidazolidine-4,4'(3'h)-quinoline square brackets closed derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| NL8301476A (nl) | Benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten. | |
| US4575507A (en) | Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use | |
| HU198212B (en) | Process for production of spiro-imidasolones | |
| EP0136143B1 (en) | Spiro-succinimides for treatment of diabetes complications | |
| EP0159143B1 (en) | Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications | |
| JPS5840959B2 (ja) | アルド−ス還元酵素阻害剤スピロ−キノリルヒダントイン誘導体 | |
| EP0180421B1 (en) | Spiro-hydantoins for treatment of diabetic complications | |
| IE920979A1 (en) | Pyridazinone acetic acids | |
| US4457939A (en) | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxy-3-substituted phenyl)hydantoins | |
| US4766141A (en) | Spiro-succinimides for treatment of diabetes complications | |
| HU191265B (en) | Process for preparing 5-/2-alkoxy-phenyl/-thiazolidine-diones | |
| WO1992006954A2 (en) | Pyrrolidine dione derivatives | |
| JPS6144891A (ja) | 糖尿病合併症の治療用のスピローイミダゾロン類 | |
| JPS58213717A (ja) | ヒダントイン誘導体を含有する治療用薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |