PL145598B1 - Method of obtaining novel derivatives of spiro benzothiaphene imidazolone - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of spiro benzothiaphene imidazolone Download PDFInfo
- Publication number
- PL145598B1 PL145598B1 PL1985254593A PL25459385A PL145598B1 PL 145598 B1 PL145598 B1 PL 145598B1 PL 1985254593 A PL1985254593 A PL 1985254593A PL 25459385 A PL25459385 A PL 25459385A PL 145598 B1 PL145598 B1 PL 145598B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- thienyl
- spiro
- pharmacologically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania now7ych pochodnych spiro-benzotiofeno- imidazolonu uzytecznych w leczeniu pewnych przewleklych powiklan wynikajacych z cukrzycy, takich jak zacma cukrzycowa, retinopatia i neuropatia.Uprzednio podejmowano rózne starania zmierzajace do otrzymania bardziej skutecznych, doustnych srodków przeciwcukrzycowych. Zwykle dzialania te polegaly na syntezie nowych zwiazków organicznych, zwlaszcza sulfonylomoczników i okreslaniu ich zdolnosci do znaczacego obnizania poziomu cukru we krwi przy podawaniu doustnym. Jednak niewiele wiadomo o wplywie zwiazków organicznych, polegajacym na zapobieganiu lub lagodzeniu przewleklych powiklan cukrzycowych, takich jak zacmy cukrzycowe, neuropatia i retinopatia. Opis patentowy St. Zjedn.Am. nr 3 821 383 ujawnia inhibitory reduktazy aldozowej typu kwasu l,3-diketo-lH-benzo[d,e] izochinolino-2/3H/-octowego i jego pochodnych, uzytecznych do leczenia tych stanów. Opis patentowy St. Zjedn. Am nr 4 117 230 podaje stosowanie pewnych hydantoin do leczenia powiklan cukrzycowych jako inhibitorów reduktazy aldozowej. Takieinhibitory reduktazy aldozowej dzia¬ laja przez hamowanie aktywnosci enzymu reduktazy aldozowej, który w pierwszym rzedzie odpo¬ wiada za regulacje w organizmach ludzi i zwierzat redukcji aldoz, takichjak glikoza i galaktoza, do odpowiednich polioli, takich jak sorbit i galaktyt. W ten sposób zapobiega sie lub ogranicza niepozadane nagromadzenie sie galaktytu w soczewkach pacjentów galaktosemicznych i sorbitu w soczewkach, obwodowych wlóknach nerwowych i nerkach róznych pacjentów cierpiacych na cukrzyce. Takiezwiazki maja wiec znaczenie terapeutycznejako inhibitory reduktazy aldozowej do leczenia pewnych przewleklych powiklan cukrzycowych, wliczajac powiklania oczne, gdyz wia¬ domo, ze obecnosc polioli w soczewkach oczu prowadzi do tworzenia sie zacmy, wynikajacej z utraty przezroczystosci soczewek.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 985 888 opisano pewne spiroalkanonoimidy i zastosowanie ich jako srodków uspokajajacych. Europejskie opublikowane zgloszenie patentowe nr 0065 392 ujawnia pewne pochodne spirosukcynimidu, majace zastosowanie jako inhibitory reduktazy aldozowej.2 145 598 s W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 127 665 ujawniono, ze pewne tiofeno-spiro-imidazolidynodiony sa uzyteczne jako inhibitory reduktazy aldozowej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne spiro-benzotiofeno-imidazolony o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole, w którym to wzorze 1 Y oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa. Jesli Y we wzorach oznacza atom chlorowca, to moze to byc atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa te, w których we wzorze 1 R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Y oznacza atom wodoru. Zarówno mieszaniny izomerów optycznie czynnych jak czesciowo lub calkowicie rozdzielone izomery opty¬ czne zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku.Kompozycje farmaceutyczne zawieraja dopuszczalny farmakologicznie nosnik lub rozcien¬ czalnik i zwiazek o wzorze 1, a sposób ich stosowania polega na podawaniu chorym na cukrzyce, leczonych z powiklan zwiazanych z cukrzyca, skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1 w postaci kompozycji farmaceutycznej. System numeracji zwiazków o wzorze 1 przedstawiono na rysunku.Zwiazki te sa spiro[benzo{b}-tiofeno-7/6H/,4'-imidazolidyno]-2', 5/-diono-2-Y-5-R-onami-4.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 i ich soli polega na katalizowa¬ nym kwasem zamknieciu pierscienie zwiazku o wzorze 5, w którym Y i R maja wyzej podane znaczenie i ewentualnym przeksztalceniu otrzymanego zwiazku w sól.Sposób wedlug wynalazku i poprzedzajace go reakcje przedstawiono na schemacie na rysunku.Aldehyd o wzorze 2 reaguje odpowiednio z 1-metylo lub 1-etylo-cyjanoetylenem, w zaleznosci od tego, czy R oznacza grupe metylowa czy etylowa, w obecnosci cyjanku metalu alkalicznego, takiego jak cyjanek sodu lub potasu, korzystnie w obecnosci cyjanku sodu, w aprotycznym, polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, w zakresie temperatur 0-60°C, korzystnie okolo 35°C, przy czym otrzymuje sie produkt kondensacji o wzorze 3. Zwiazki o wzorze 3, w którym Y oznacza atom wodoru i R oznacza atom wodoru, sa znane.Grupe cyjanowa zwiazku o wzorze 3 hydrolizuje sie wodnym roztworem mocnego kwasu mineralnego, w temperaturze okolo 60°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, na przyklad kwasem chlorowodorowym we wrzacym kwasie mrówkowym i otrzymuje sie odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze 4.Alternatywnie zwiazki o wzorze 4 mozna wytwarzac przez kondensacje zwiazku o wzorze 2 z akrylanem, metakrylanem lub etakrylanem alkilu, w którym grupa alkilowa ma 1-7 atomów wegla, stosujac takie same warunki jak uzywane przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 3. Otrzymane produkty kondensacji ulegaja hydrolizie przy uzyciu wodnej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek amonowy, przy pH pomiedzy okolo 9 i 12, w temperaturze 0-60°C, korzystnie okolo 25°C. Na przyklad stosuje sie 0,1 N wodorotlenek sodu w wodnym tetrahydrofuranie.Postepowanie to moze byc stosowane do zwiazków wrazliwych na kwas.Zwiazek o wzorze 4 w takim roztworze wodnym jak woda ogrzewa sie w temperaturze 50-100°C, korzystnie okolo 70°C, z weglanem amonu i cyjankiem metalu alkalicznego, takim jak cyjanek potasu, w celu otrzymania imidazolidonu o wzorze 5.Zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku przez katalizowane kwasem zamkniecie pierscienia zwiazku o wzorze 5, w rozpuszczalniku obojetnym wobec reakcji, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Mozna stosowac taki kwas jak goracy, stezony kwas siarkowy lub polifosforowy. Jezeli stosuje sie kwas siarkowy, to reakcje mozna prowadzic w zakresie temperatur od 50 do 90°C, korzystnie okolo 70°C. Kwasy Lewisa, takie jak trichlorek glinu lub tetrachlorek tytanu, w rozpuszczalniku obojet¬ nym wobec reakcji, takimjak benzen lub toluen, mozna stosowac w zakresie temperatur pomiedzy okolo 0°C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, w zaleznosci od charak¬ teru podstawnika Y.Diastereoizomery moga byc rozdzielane znanymi metodami, takimi jak rekrystalizacja z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak izopropanol, lub roztarcie, na przyklad z rozpu¬ szczalnikiem alkoholowo-eterowym, takim jak izopropanol-eter etylowy.Kazde z okreslen „Rai" i V + /" oznacza mieszanine racemiczna w stosunku 1:1 dwóch optycznie czynnych enancjomerów.145598 3 Z powodu istnienia kwasowego atomu wodoru w pierscieniu spiroheterocyklicznym zwiaz¬ ków o wzorze 1, mozna wytwarzac znanymi metodami ich sole z dopuszczalnymi farmakologicznie kationami. Sole te moga byc latwo wytwarzane przez zadawanie zwiazku o wzorze 1 wodnym roztworem odpowiedniego farmakologicznie kationu i odparowywanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obnizonym cisnieniem. Alternatywnie, roztwór zwiazku o wzorze 1 w nizszym alkanolu mozna mieszac z alkoholanem odpowiedniego kationu, a nastepnie odparowy¬ wac roztwór do sucha. Odpowiednimi, dopuszczalnymi farmakologicznie kationami do tego celu sa kationy metali alkalicznych, np. potas i sód, kationy metali ziem alkalicznych, np. wapn i magnez, amon lub sole alkanoloamoniowe i inne kationy pochodzace od amin organicznych, które sa dopuszczalne farmakologicznie i tworza rozpuszczalne w wodzie aminowe sole addycyjne.Dopuszczalnymi farmakologicznie solami sa sole nie powodujace niedopuszczalnie szkodli¬ wej reakcji po podaniu.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole sa uzyteczne jako inhibitory reduktazy aldozowej w leczeniu przewleklych powiklan wystepujacych w cukrzycy, takichjak zacmy cukrzycowe, retinopatia i neuropatia. Uzywane w opisie okreslenie „leczenie" jest rozumiane jako obejmujace zarówno zapobieganie jak i lagodzenie takich stanów. Zwiazki moga byc podawane choremu róznymi konwencjonalnymi drogami podawania, takimi jak podawanie doustne, pozajelitowe i zewnetrzne. Na ogól omawiane zwiazki podaje sie doustnie lub pozajeli- towo w dawkach pomiedzy okolo 0,05 i 25 mg/kg wagi ciala pacjenta na dzien, korzystnie od okolo 0,1 do 10 mg/kg dziennie. Jednak pewne odchylenia w dawkowaniu beda sie zdarzaly w zaleznosci od stanu leczonego pacjenta. W kazdym przypadku odpowiednia dawke dla konkretnegopacjenta okresli osoba odpowiedzialna za podawanie leku.Nowy zwiazek wedlug wynalazku mozna podawac sam lub w polaczeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nosnikami, w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych. Odpowiednimi nosni¬ kami farmakologicznymi sa obojetne, stale rozcienczalniki lub wypelniacze, jalowe roztwory wodne i rózne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne przygotowane przez polaczenie nowych zwiazków o wzorze 1 i dopuszczalnych farmaceutycznie nosników podaje sie latwo w róznych postaciach dawkowania, takich jak tabletki, proszki, pastylki romboidalne, roztwory do wstrzykiwania i podobne. W-razie potrzeby te kompozycje farmaceutyczne moga zawierac dodatkowe skladniki, takie jak srodki zapachowe, wiazace, rozczynniki i podobne. Tak wiec do podawania doustnego mozna stosowac tabletki zawierajace rózne rozczynniki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia wraz z róznymi srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany, razem ze srodkami wiazaymi, takimi jak poliwinylopirolidon, cukier, zelatyna. Ponadto do tabletkowania czesto sa uzyteczne srodki sklejajace, takie jak stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk. Kompozycje stale podobnego typu moga byc równiez uzywane jako wypelniacze do miekkich i twardych kapsulek zelatynowych.Korzystnymi materialami tego rodzaju sa laktoza lub cukier mlekowy i wysokoczasteczkowe glikole polietylenowe. Jezeli wytwarza sie zawiesiny lub eliksiry wodne do podawania doustnego, to zawarty w nich istotny skladnik moze byc laczony z róznymi srodkami slodzacymi lub zapacho¬ wymi, substancjami barwiacymi i barwnikami oraz, o ile to potrzebne, ze srodkami emulgujacymi lub suspendujacymi razem z rozcienczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich kombinacje.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory nowego zwiazku o wzorze 1 w oleju - sezamowym lub arachidowym, w wodnym glikolu propylenowym lub w jalowym roztworze wodnym. Takieroztwory wodne powinny byc w razie potrzeby odpowiednio buforowane, a ciekly rozcienczalnik powinien byc przed uzyciem doprowadzony do izotonicznosci odpowiednim dodatkiem soli lub glikozy. Zwlaszcza szczególnie roztwory wodne sa przydatne do podawania dozylnego, domiesniowego, podskórnego i dootrzewnowego. Stosowane srodowiska wodne sa latwe do uzyskania sposobami znanymi fachowcom.Zwiazki o wzorze 1 moga byc nie tylko korzystnie stosowane do wytwarzania wodnych kompozycji farmaceutycznych do stosowania pozajelitowego, jak to opisano wyzej, ale bardziej szczególowo do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych nadajacych sie do stosowania jako roztwory oftalmiczne. Takie roztwory oftalmiczne sa istotne przy leczeniu zacm cukrzycowych4 145 598 przez podawanie zewnetrzne. Do leczenia zacm cukrzycowych stosuje sie zwiazki wedlug wyna¬ lazku do oka chorego, w razie potrzeby leczenia, przy czym stosuje sie preparat oftalmiczny otrzymany wedlug konwencjonalnej praktyki farmaceutycznej, patrz na przyklad „Remington Pharmaceutical Sciences" wydanie 15, strony 1488-1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa).Preparat oftalmiczny bedzie zawieral zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna farmalokogicznie sól w stezeniu od okolo 0,01 do okolo 1% wagowego, korzystnie od okolo 0,05 do okolo 0,5% roztworu dopuszczalnego farmaceutycznie albo takiego jak masc lub zawiesina. Moga wystepowac pewne róznice w stezeniu, zalezne od konkretnego uzytego zwiazku, stanu pancjenta poddawanego kuracji i podobnych i osoba odpowiedzialna za leczenie okresli najodpowiedniejsze stezenie dla konkretnego przypadku. Preparat oftalmiczny bedzie korzystnie w postaci jalowego roztworu wodnego zawierajacego w razie potrzeby dodatkowe skladniki, na przyklad srodki zabezpiecza¬ jace, bufory, srodki tonizujace, przeciwutleniacze i stabilizatory, niejonowe srodki zwilzajace lub klarujace, srodki podwyzszajace lepkosc i podobne. Odpowiednimi srodkami zabezpieczajacymi sa chlorek benzalkoniowy, chlorek benzotoniowy, chlorobutanol, timerosal i podobne. Odpo¬ wiednimi buforami sa kwas borowy, wodoroweglany sodu i potasu, borany sodu i potasu, weglany sodu i potasu, octan sodu, dwufosforan sodu i podobne, w ilosciach odpowiednich do utrzymania pH pomiedzy okolo 6 i 8, korzystnie pomiedzy okolo 7 i 7,5. Odpowiednimi srodkami tonizujacymi sa dextran 70, dekstroza, gliceryna, chlorek potasu, glikol propylenowy, chlorek sodu i podobne tak, zeby równowaznik chlorku sodu roztworu oftalmicznego byl w zakresie 0,9 plus lub minus 0,2%. Odpowiednimi antyoksydantami i stabilizatorami sa wodorosiarczyn sodu, metawodoro- siarczyn sodu, tiosiarczyn sodu, tiomocznik i podobne. Odpowiednimi srodkami zwilzajacymi i klarujacymi sa polysorbate 80, polysorbate 20, poloxamer 282 i tyloxapol. Odpowiednimi srod¬ kami podwyzszajacymi lepkosc sa dextran 40, dextran 70, zelatyna, gliceryna, hydroksyetylocelu- loza, hydroksymetylopropyloceluloza, lanolina, metyloceluloza, parafina niskokrystaliczna,glikol polietylenowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza i podobne.Preparat oftalmiczny bedzie podawany zewnetrznie do oczu pacjenta potrzebujacego leczenia znanymi metodami, na przyklad w postaci kropli lub kapieli oczu w roztworze oftalmicznym.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodkówdo usuwania przewleklych powiklan cukrzycowych moze byc okreslona w wielu standardowych testach biologi¬ cznych lub farmaceutycznych. Stosowane testy obejmuja: (1) pomiar ich zdolnosci do hamowania, aktywnosci enzymatycznej izolowanej reduktazy aldozowej, (2) pomiar ich zdolnosci do hamowa¬ nia lub obnizania nagromadzania sie sorbitu w nerwie kulszowym i soczewkach ostro streptocyni- zowanych, czyli cukrzycowych szczurów, (3) pomiar ich zdolnosci do obnizania juz podwyzonego poziomu sorbitu w nerwie kulszowym i soczewkach szczurów z cukrzyca wywolana streptozoto- cyna, (4) pomiar ich zdolnosci do zapobiegania lub hamowania tworzenia sie galaktocytu w soczewkach szczurów z ostra galaktosemia, (5) pomiar ich zdolnosci do opózniania tworzenia sie zacmy i obnizania stopnia nieprzezroczystosci soczewek szczurów z ostra galaktosemia, (6) pomiar ich zdolnosci do zapobiegania nagromadzaniu sie sorbitu i tworzenia sie zacmy w izolowanych soczewkach szczurzych inkubowanych w glikozie i (7) pomiar ich zdolnosci do obnizania juz podwyzszonego poziomu sorbitu w wyizolowanych soczewkach szczurzych inkubowanych w glikozie.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady, z których przyklad I i II dotycza wytwarzania zwiazków o wzorze 1, a przyklady III-VII dotycza wytwarzania zwiazków wyjscio¬ wych przedstawionych na schemacie. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (NMR) mierzono dla roztworów w sulfotlenku perdeuterodimetylowym (DMSO-de) przy 250 MHz (o ile nie podano inaczej), a pozycje pików wyrazano w czesciach na milion (ppm) w dól od tetrametylosi- lanu. Ksztalty pików okreslono ja nastepuje: s-singlet, d-dublet, t-triplet, q-kwartet, m-multi- plet, b-szeroki, v-bardzo.Przyklad I. Spiro{benzo[b]tiofeno-7/6H/,4' -imidazolidynylo}-2',5'-dion-5H-4-on. 1,3 g (5,1 mmola) kwasu [4-/2-tienylo/-2,5- diketoimidazolidynylo-4]-propionowego pola¬ czono z 13 ml stezonego kwasu siarkowego i mieszano 4 godziny w temperaturze 70°C. Reagenty ochlodzono i oziebiono lodem. Otrzymane szaro-brazowe cialo stale odsaczono, przemyto woda i czesciami wysuszono w prózni. Cialo staie podzielono pomiedzy octan etylu i wode, warstwe wodna przemyto octanem etylu. Polaczone warstwy octanu etylu przemyto woda, a nastepnie145598 5 zawieszono w nim aktywowany wegiel zmieszany z ziemia okrzemkowa jako pomoca filtracyjna i przesaczono, otrzymujac roztwór w octanie etylu. Roztwór zatezono w prózni do postaci piany.Biale cialo stale otrzymane z piany roztarto z eterem etylowym i odsaczono, przemyto eterem etylowym i wysuszono w temperaturze 110°C w prózni, otrzymujac 100 mg spiro{benzo[b]tiofeno- T/ÓH/^imidazolidynyloJ-r^^dion-^onu.NMRCDMSO-de):^ ll,2(vbs, 1H); 8,89(s, 1H);7,65 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 2,85-3,05 (m, 1H) i 2,3-2,7 (m, 3H)ppm.Analiza Obliczono dla C10H8N2O3S: 50,84% C; 3,41% H; 11,86% N Znaleziono: 51,14% C; 3,76% H; 11,23% N.Przyklad II. Spiro{benzo[b]tiofeno-7/6H/,4' -imidazolidynylo}-5-metylo-2',5'-dion-4-on. 1,36 g (5,0 mmole) kwasu [4-/2-tienylo/-2,5-diketoimidazolidynylo-4]-a-metylopropio- nowego polaczono z 14 ml stezonego kwasu siarkowego i ogrzewano 4 godziny w temperaturze 70°C. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 25°C, oziebiono lodem i otrzymane szaro-brazowe cialo stale odsaczono, przymyto woda i wysuszono na powietrzu. Surowe cialo stale podzielono miedzy wode i octan etylu. Warstwe wodna przemyto octanem etylu i polaczone warstwy octanu etylu przemyto woda, a nastepnie zawieszono w nich aktywowany wegiel zmie¬ szany z ziemia okrzemkowa jako pomoca filtracyjna i przesaczono.Przezroczysty przesacz octanu etylu zatezono w prózni do postaci bialego ciala stalego. Roztarcie z eterem etylowym dalo biale cialo stale, które oddzielono przez odsaczenie, przemyto eterem etylowym i wysuszono w tempera¬ turze 110°C w prózni w ciagu 20 godzin, otrzymujac 0,40 g spiro{benzo[b]tiofeno-7/6H/,4' -imidazolidynylo}-5-metylo-2',5'-dion-4-onu o temperaturze topnienia z rozkladem 226-228°C.NMR (DMSO-de) wykazalo obecnosc dwóch diastereoizomerów w stosunku 87:13. NMR (DMSO-de): <511,15 (vbs, lH);9,04(s,0,13X lH);8,85(s,0,87X lH);7,68(d,0,13X lH);7,64(d, 0,87 X1H); 7,35 (d, 0,87 X 1H); 7,32 (d, 0,13 X1H); 3,25 (m, 0,87 X 1H); 3,0 (m, 0,13 X1H); 2,15-2,65 (m, 2H); 1,17 (d, 01,3 X 1H) i 1,15 (d, 0,87 X 1H) ppm.Analiza: Obliczono dla C11H10H2O3S: 52,79% C; 4,03% H; 11,19% N Znaleziono: 52,67% C; 4,19% H; 10,79% N.Przyklad III. Kwas [4-/2-tienylo/-2,5-diketoimidazolidynylo-4]-propionowy. 2,3 g (12,5 mmola) kwasu y-keto-y-/2-tienylo/-maslowego polaczono z 6,0 g (62,5 mmola) weglanu amonowego i 1,63 g (25 mmole) cyjanku potasu w 30 ml wody i mieszano 24 godziny w temperaturze 70°C. Reagenty ochlodzono do temperatury 25°C i zakwaszono przez dodawanie kroplami 10 ml stezonego kwasu solnego. Utworzony brazowy osad oddzielono przez odsaczenie, przemyto woda i wysuszono w temperaturze 60°C w prózni, otrzymujac 1,4 g kwasu [4-/2-tienylo- /2,5-diketoimidazolidynylo-4]-propionowego o temperaturze topnienia 176-178°C. NMR (DMSO- de): 6 10,56 (vb s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,46-7,7 (m, 1H); 6,93-7,33 (m, 2H) i 2,0-2,46 (m, 4H)ppm.Przyklad IV. Kwas a-metylo-[4-/2-tienylo/-2,5-diketoimidazolidynylo-4]-propionowy. 2,3g (11,6 mmola) kwasu a-metylo-y-keto-y-/2-tienylo/-maslowego polaczono z 5,77 g (60 mmoli) weglanu amonu i 1,56 g (24 mmole) cyjanku potasu w 30 ml wody i ogrzewano 48 godzin w temperaturze 70°C. Dodano dalsze 1,15 g (12 mmoli) weglanu amonu i kontynuowano ogrzewanie przez dalsze 24 godziny. Reagenty ochlodzono do temperatury 0°C i zakwaszono stezonym kwasem solnym. Utworzony brazowy osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono w piecu prózniowym w ciagu 60 godzin, otrzymujac 1,48 g kwasu a-metylo[4-/2-tienylo/-2,5-diketo- imidazolidynylo-4]-propionowego o temperaturze topnienia 205-208°C, zawierajacego mala ilosc zwiazku wyjsciowego, co wykazano chromatografia cienkowarstwowa. NMR (DMSO-de) wyka¬ zalo obecnosc dwóch diastereoizomerów w stosunku 83 :17:6 11,33 (vb s, 1H); 9,13 (s, 0,83 X 1H); 8,53 (s, 0,17 X 1H); 7,87 (d, 0,17 X 1H); 7,40 (d, 0,83 X 1H); 6,82-7,1 (m, 2H); 1,83-2,60 (m, 3H) i 0,93-1,33 (M, 3H) ppm.PrzykladV. Kwas y-keto-y-/2-tienylo/-maslowy. 4,88 g (29,5 mmola) nitrylu kwasu y-keto-y-/2-tienylo/-maslowego polaczono z 25 ml stezonego kwasu solnego i 25 ml stezonego kwasu mrówkowego i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 25°C, silnie zalkalizowano (pH = 13) wodorotlenkiem sodu i przemyto octanem etylu. Otrzymany czerwony, wodny roztwór podstawowy ochlodzono i zakwaszono do pH2 stezonym kwasem6 145 598 solnym i otrzymane czerwonawe cialo stale oddzielono przez odsaczenie i wysuszono w prózni w temperaturze 40°C, otrzymujac 2,47 g kwasu y-keto-y-/2-tienylo/-maslowego o temperaturze topnienia z rozkladem 106-108°C. NMR (DMSO-d6): 6 7,96 (s, 2H); 7,13 (t, 1H); 3,0-3,33 (m, 2H); 2,37-2,73 (m,2H) ppm.Przyklad VI. Kwas a-metylo-y-keto-y-/2-tienylo/-maslowy. 6,75 g (37,7 mmola) nitrylu kwasu a-metylo-y-keto-/2-tienylo/-maslowego polaczono z 25 ml stezonego kwasu solnego i 25 ml czystego kwasu mrówkowego i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Mieszanine reakcyjna ochlodzono i zalkalizowano (pH = 13) wodorotlenkiem sodu. Wiekszosc ciemno czerwonej barwy mieszaniny reakcyjnej usu¬ nieto przez przemycie octanem etylu. Warstwe wodna ochlodzono do temperatury 0°C i doprowa¬ dzono do pH 1 stezonym kwasem solnym. Podczas przechowywania tworzy sie czerwony osad, który oddziela sie przez odsaczenie i suszy w temperaturze 40°C w prózni przez noc, otrzymujac 2,39 g kwasu a-metylo-y-keto-y-/2-tienylo/-maslowego o temperaturze topnienia z rozkladem 108-110°C. NMR (DMSO-de): 6 7,89 (d, 2H); 7,17 (t, 1H); 2,63-3,63 (m, 3H) i 1,13 (d, 3H)ppm.Przyklad VII. Nitryl kwasu a-metylo-y-keto-y-/2-tienylo/-maslowego. 2,45 g (0,05 mola) cyjanku sodu zawieszono w 50 ml dimetyloformamidu w temperaturze 35°C. Dodano kroplami w ciagu 20 minut roztwór 1,2 g (0,10 mola) 2-tiofenokarbonaldehydu w 50 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu w temperaturze 35°C przez dalsze 40 minut dodano krop¬ lami, w ciagu 1,25 godzin, 5,0 g (0,075 mola) nitrylu kwasu metakrylowego w 20 ml dimetylofor¬ mamidu. Calosc mieszano dodatkowe 3 godziny, a nastepnie rozcienczono 75 ml chlorku metylenu i przesaczono w celu usuniecia nierozpuszczonego cyjanku sodu. Warstwe chlorku metylenu przemywano kolejno 250 ml 0,22 N kwasu solnego, dwiema 100 ml porcjami wody, 250 ml 0,22 N kwasu solnego, 150 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, 100 ml 1 N kwasu solnego, dwiema 75 ml porcjami wody i na koncu 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodu, chlorek metylenu polaczono ze 100 ml meta¬ nolu i odbarwiono weglem aktywowanym. Po przesaczeniu roztwór zatezono w prózni otrzymujac 7,24 g surowego nitrylu kwasu a-metylo-/-keto-/-/2-tienylo/-maslowego w postaci ciala stalego o niskiej temperaturze topnienia zawierajacego nieco resztkowego dimetyloformamidu. NMR (DMSO-de): 6 7,96 (d, 1H); 7,20 (t, 2H); 2,93-3,73 (m, 3H) i 1,33 (d, 2H)ppm.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych spiro-benzotiofeno-imidazolonu i ich dopu¬ szczalnych farmakologicznie soli z dopuszczalnymi farmakologicznie kationami, w którym to wzorze 1 Y oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, znamienny tym, ze w obecnosci kwasu jako katalizatora cyklizuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym Y i R maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmakologicznie sól zasadowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym wobec niej rozpuszczalniku, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas Lewisa,a jako rozpuszczalnik stosuje sie benzen lub toluen. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie goracy, stezony kwas siarkowy lub polifosforowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50-90°C, jezeli jako kwas stosuje sie kwas siarkowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie kwas [4-/2-tienylo/-2,5-diketo- imidazolidynylo-4]-propionowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie kwas a-metylo-[4-/2-tienylo/-2,5- diketoimidazolidynyloj-propionowy.145598 Y\.S^CHO Wzór 2 R Wzór 5 U^^NH C02H Wzór 4 R Wzór 1 0 Schemat PL PL
Claims (7)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych spiro-benzotiofeno-imidazolonu i ich dopu¬ szczalnych farmakologicznie soli z dopuszczalnymi farmakologicznie kationami, w którym to wzorze 1 Y oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, znamienny tym, ze w obecnosci kwasu jako katalizatora cyklizuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym Y i R maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmakologicznie sól zasadowa.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym wobec niej rozpuszczalniku, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas Lewisa,a jako rozpuszczalnik stosuje sie benzen lub toluen.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie goracy, stezony kwas siarkowy lub polifosforowy.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50-90°C, jezeli jako kwas stosuje sie kwas siarkowy.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie kwas [4-/2-tienylo/-2,5-diketo- imidazolidynylo-4]-propionowy.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie kwas a-metylo-[4-/2-tienylo/-2,5- diketoimidazolidynyloj-propionowy.145598 Y\.S^CHO Wzór 2 R Wzór 5 U^^NH C02H Wzór 4 R Wzór 1 0 Schemat PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1984/001155 WO1986000807A1 (en) | 1984-07-20 | 1984-07-20 | Spiro-imidazolones for treatment of diabetes complications |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL254593A1 PL254593A1 (en) | 1986-06-17 |
PL145598B1 true PL145598B1 (en) | 1988-10-31 |
Family
ID=22182207
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1985254593A PL145598B1 (en) | 1984-07-20 | 1985-07-18 | Method of obtaining novel derivatives of spiro benzothiaphene imidazolone |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4680306A (pl) |
EP (1) | EP0171213B1 (pl) |
KR (1) | KR870000626B1 (pl) |
AT (1) | ATE37372T1 (pl) |
AU (1) | AU553719B2 (pl) |
CA (1) | CA1246085A (pl) |
DE (1) | DE3565106D1 (pl) |
DK (1) | DK329485A (pl) |
EG (1) | EG17281A (pl) |
ES (1) | ES8604594A1 (pl) |
FI (1) | FI80037C (pl) |
GR (1) | GR851763B (pl) |
HU (1) | HU198212B (pl) |
IL (1) | IL75801A (pl) |
PH (1) | PH21886A (pl) |
PL (1) | PL145598B1 (pl) |
PT (1) | PT80829B (pl) |
WO (1) | WO1986000807A1 (pl) |
ZA (1) | ZA855460B (pl) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3501B1 (ar) * | 2014-12-22 | 2020-07-05 | Servier Lab | مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام) |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3985888A (en) * | 1969-07-24 | 1976-10-12 | Richardson-Merrell Inc. | Methods of inducing sedation using certain spiroalkanone-imides |
US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
US4127665A (en) * | 1978-01-18 | 1978-11-28 | Pfizer Inc. | Thienohydantoin derivatives |
US4147797A (en) * | 1978-08-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Spiro-furanohydantoin derivatives |
US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
IE52879B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-03-30 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives |
EP0065392B1 (en) * | 1981-05-13 | 1985-02-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives |
US4575507A (en) * | 1985-05-29 | 1986-03-11 | Pfizer Inc. | Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use |
-
1984
- 1984-07-20 US US06/842,109 patent/US4680306A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 HU HU843235A patent/HU198212B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 WO PCT/US1984/001155 patent/WO1986000807A1/en active IP Right Grant
-
1985
- 1985-06-27 CA CA000485492A patent/CA1246085A/en not_active Expired
- 1985-07-15 IL IL75801A patent/IL75801A/xx unknown
- 1985-07-16 GR GR851763A patent/GR851763B/el unknown
- 1985-07-18 EP EP85305115A patent/EP0171213B1/en not_active Expired
- 1985-07-18 DE DE8585305115T patent/DE3565106D1/de not_active Expired
- 1985-07-18 AT AT85305115T patent/ATE37372T1/de active
- 1985-07-18 PT PT80829A patent/PT80829B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 PL PL1985254593A patent/PL145598B1/pl unknown
- 1985-07-18 KR KR1019850005114A patent/KR870000626B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 PH PH32539A patent/PH21886A/en unknown
- 1985-07-18 ES ES545353A patent/ES8604594A1/es not_active Expired
- 1985-07-18 EG EG428/85A patent/EG17281A/xx active
- 1985-07-19 DK DK329485A patent/DK329485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-19 AU AU45189/85A patent/AU553719B2/en not_active Ceased
- 1985-07-19 ZA ZA855460A patent/ZA855460B/xx unknown
-
1986
- 1986-03-18 FI FI861125A patent/FI80037C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES545353A0 (es) | 1986-02-01 |
PT80829A (en) | 1985-08-01 |
AU4518985A (en) | 1986-01-23 |
FI861125A (fi) | 1986-03-18 |
AU553719B2 (en) | 1986-07-24 |
HUT39087A (en) | 1986-08-28 |
PH21886A (en) | 1988-03-25 |
GR851763B (pl) | 1985-11-26 |
EP0171213A1 (en) | 1986-02-12 |
KR860001114A (ko) | 1986-02-22 |
FI861125A0 (fi) | 1986-03-18 |
PT80829B (pt) | 1987-11-30 |
DK329485A (da) | 1986-01-21 |
US4680306A (en) | 1987-07-14 |
FI80037B (fi) | 1989-12-29 |
KR870000626B1 (ko) | 1987-03-26 |
EG17281A (en) | 1989-06-30 |
ES8604594A1 (es) | 1986-02-01 |
HU198212B (en) | 1989-08-28 |
DK329485D0 (da) | 1985-07-19 |
EP0171213B1 (en) | 1988-09-21 |
WO1986000807A1 (en) | 1986-02-13 |
CA1246085A (en) | 1988-12-06 |
DE3565106D1 (en) | 1988-10-27 |
PL254593A1 (en) | 1986-06-17 |
FI80037C (fi) | 1990-04-10 |
IL75801A0 (en) | 1985-11-29 |
ATE37372T1 (de) | 1988-10-15 |
ZA855460B (en) | 1987-02-25 |
IL75801A (en) | 1988-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4127665A (en) | Thienohydantoin derivatives | |
JPS6332793B2 (pl) | ||
EP0034063B1 (en) | Hydantoin amines and pharmaceutical compositions thereof | |
US4283539A (en) | Isoquinoline acetic acids | |
US4575507A (en) | Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use | |
PL145598B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of spiro benzothiaphene imidazolone | |
EP0159143B1 (en) | Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications | |
KR860001581B1 (ko) | 스피로-3-헤테로-아졸론의 제조방법 | |
DK163924B (da) | Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer | |
US4193996A (en) | Spiro-quinolone hydantoins | |
IE49365B1 (en) | Spiro-quinolylhydantoins,process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
EP0136143B1 (en) | Spiro-succinimides for treatment of diabetes complications | |
EP0180421B1 (en) | Spiro-hydantoins for treatment of diabetic complications | |
US4457939A (en) | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxy-3-substituted phenyl)hydantoins | |
FI82695B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 9-klor-5,6-dihydro-spiro/imidazolidin-5,7-7h -pyrido(1,2,3-de)kinoxalin/2,3,4-trionderivat. | |
DK150481B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dihydro-spiro-(imidazolidin-4,1'-(2'h)-naphthalen)-5-on eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
GB2098212A (en) | Process for preparing 1'-substituted- spiro imidazolidine-4,3'- indoline-2,2',5-triones | |
JPH0451527B2 (pl) | ||
JPS6144891A (ja) | 糖尿病合併症の治療用のスピローイミダゾロン類 |