HU198032B - Process for production of 3-alcoxi-2-amin-prophil-amins and medical preparatives containing these compounds as active substance - Google Patents

Process for production of 3-alcoxi-2-amin-prophil-amins and medical preparatives containing these compounds as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU198032B
HU198032B HU87550A HU55087A HU198032B HU 198032 B HU198032 B HU 198032B HU 87550 A HU87550 A HU 87550A HU 55087 A HU55087 A HU 55087A HU 198032 B HU198032 B HU 198032B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
mol
methyl
reaction mixture
Prior art date
Application number
HU87550A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46660A (en
Inventor
Philip P Grous
Richard J Mohrbacher
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of HUT46660A publication Critical patent/HUT46660A/hu
Publication of HU198032B publication Critical patent/HU198032B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 3-alkoxl-2-anúno-propil-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismert, hogy számos éter kardiovaszkuláris hatással rendelkezik (4 555 514 számú és 30 577 számú USAbeli szabadalmi leírás, 83/02 274 számú PCT közrebocsátás! irat, 85/37 537 számú ausztráliai szabadalmi leírás, 2 558 159 számú francia szabadalmi leírás, 138 684, 146 155 és 146 159 számú európai szabadalmi leírás).
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 3-alkoxi-2-amino-propil-amin-származékok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, a képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
RJ és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 5-7 szénatomos dkloalkllcsoportot képeznek, vagy
R*, RJ és R3 együtt 8-12 szénatomos trlclklusos alkilcsoportot képeznek, m értéke 0 vagy 1,
A a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidingyűrűt képez,
Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, n értéke 0,1 vagy 2,
B a kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, adott esetben egy, alkllrészeíben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált feniicsoportot vagy piridilcsoportot képez, oly módon, hogy
a) egy (Hl) általános képletű vegyületet, a képletben
R jelentése -(CHj )m rfR*RÍ R’ ) általános képletű csoport, A, R*, R1, Ινβνίη jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű N-heíyettesitett anllinnal reagáltatunk, a képletben
Y, n és B jelentése a fenti, vagy
b) egy (V) általános képletű anilint, a képletben R, A, Y és n jelentése a fenti, egy
BC-CHj-LG* általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol LG* jelentése lehasadó csoport, vagy
c) egy (VI) általános képletű amint, a képletben R, A, Β, Y és n jelentése a fenti, indukálunk.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R*, R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propil- vagy izopropllcsoport, elsősorban metilcsoport (különösen előnyös, ha R1, Ra és R3 egyidej űleg metilcsoportot jelent) vagy
R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és
R3 és R3 együtt 5-7 szénatomos telített dkloalkllcsoport, például ciklopentil- vágy ciklihexilcsoportot képez, vagy
R*, R‘ és R3 együtt telített ciklikus szénhidrogéncsoportot, például l-adamantil-csoportot, 1-biciklo[2,2,2]olctán-csoportot vagy l-biciklo[2.2.1 jheptán•csoportot képez, mértékei,
A jelentése pirroUdingyűrű, . Y jelentése halogénatom, így fluor·, klór·, brómtsgy jódatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így meAlcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport vagy terc-buAlcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így metoxicsoport, etoxicsoport, vagy terc-butoxicsoport, trtfluor-metilcsoport, n értéke 0, 1,2, elsősorban 2, amikoris a szubsztltuensek tetszőleges helyzetben, például 2,3, 3,5- stb. előnyösen azonban 2- és 6-helyzetben állnak,
Yn különösen előnyös jelentése 2,6-diklór-, 3-metoxi-, 2-klór-, 2,6-dimeAl-, 3-trifluor-metil-, 2,6-dibróm- és 2-klór-6-metil -szubsztituens,
B a kapcsolódó szénatommal együtt 5—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, adott esetben egy, alldlrészeiben 1 -4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vagy két 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubszAtuált feniicsoportot vagy piridilcsoportot képez,
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek:
N-(2,6-dikIór-fenll)-Déta- { [(l-metil-cíklohexil)-metoxl ]-me A1-) N-(fenil-metiiy 1 -pirrolidin-e tán-amin, béta-{(2,2-dlrnetil-propoxl)-meAl]-N-(3-metoxl-fenil). -N-(feníl-meAI)-l-pirrolidin-etán-amin, N-(2-klór-fenil)-bét?-[(2,2-dimetil-propoxl)-metil]-N-(fenU-metil)-l-pirrolidin-etán-amin, N-(2,6-diklór-fenil)-N-[(4-(dimetiI-amino)-fenil]-metil) -béta-{2,2-diinetil-propoxi)-metil]-l -pirrolidln-etán-amln,
N-(2,6-diklór-fenil)-N-[3,4-dimetoxi-fenil)-meAlJ-béta-((2,2-dimetil-propoxi>metil]-l-pirrolidin-etán-amin, N-(2,6-diklór-fenil)-béta[(2,2-dimetil-propoxi)-metil]-N-(fenil-metil)-l-pirrolidin-etán-amin, N-(2,6-diklór-fenil)-béta[2,2-dimeAl-propoxi)-metilJ-N-(fenll-metil)-l -pirrolidin-etán-amin, béta[(2,2-dimetil-propoxi)-metil]N-(fenil-metil)-N-[3-(trifluor-meAI)-fenil]-l-plrrolidin -etán-amin, béta[(2,2-dimetil-propoxi)-metil]-N-fenil-N-(fenil-metil)-1 -pirrolidin-etán-amin,
N-(2,6-diklór-fenil)-N-(fenil-metil)-alfa- { [(triciklo)3,3,1,1,3 ,deik-l -il)-metoxi]-meAl) -1 -pirrolidin-etán-amin,
N-(ciklohexil-metil>N<2,6-diklór-fenil>béta-[(2,2-dimeAl-propoxi>metil]-l -pirrolidin-etán-amin, vagy N-(2,6-diklór-feniI)-béta-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-metil]-N· -(fenll-metil )-l-pirrolidin-etán-amin.
Az (I) általános képletü vegyületek sóinak előállításához felhasználható savak a hidrogén-klorid, hidrogén-brömid, hidrogén-jodid, perklórsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, nidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, dikohexán-szulaminsav, szalicilsav, p-amino -szaBcilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav és szacharinsav. A sók előállításához a szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületet a savval reagáltatjuk és a sót izoláljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek több izomer formában fordulhatnak elő az aszimmetrikus szénatom jelenléte miatt. A példákban szereplő vegyÖletekben az aszimmetrikus szénatom közvetlenül kapcsolódik a pirroüd:igyflrű nitrogénatomjához. Az oltalmi kör kiteljed az egyes izomerekre és ezek racemátjalra. Az (I), (V), (VI) és (Via) általános képletekben csillaggal jelölt szénatom szimmetriájától függően R- és S-izomerek fordulhatnak elő. Ezek az egyes izomerek ismert módon állíthatók elő, például opfl-21 kai lag aktív kiindulási anyagok és reagensek alkalmazásával vagy racém intermedierek és végtermékek elválasztásával, például a Stereochemistry of Carbon Compounds (Ernest L. Eliel, McGraw-Hill, New York /196*/) című munkában leírt módon. Az oltalmi körbe tartoznak továbbá a vegyületek hidrátjai és más szotvatált formál. A fenti definícióban megadott alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport lehet.
A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlat szemlélteti, amely bemutatja a kiindulási anyagok előállítását is.
Az ROH általános képletű alkohol a szokásos módon előállítható, vagy szintetizálható (R1 R2R3C)COOH általános képletű sav redukciójával, amelyet például boránnal vagy más redukáló szerrel hajtunk végre. Az epiklórhidrin és az A gyűrűnek megfelelő heterociklusos vegyület a szerves kémia általánosan ismert vegyületet
A (II) általános képletű amino-alkoholok előállításához előnyösen 1,0 mól ROH általános képletű alkoholt és 1,0 mól eplklórhidrlnt kevertetünk és hozzáadunk 0,001 mól Lewis-savat, így titán(IV)-kloridot, cink(II)-klorldot, bór-trifluoridot vagy ón(IV)-kloridot. A reakcióhőmérséklet néhány másodpercen belül 160 °C hőmérsékletig emelkedik és a reakcióelegyet mintegy 40 °C hőmérséklet eléréséig kevertetjük. Ezután 1,0 mól A gyűrűs heterociklusos vegyületet adunk hozzá. A reakcióelegyet kevertetés közben 1 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és kevertetés közben J ,0 mól nátrium- vagy káüum-hidroxidot adunk hozzá 25%-os oldat formájában. A reakcióelegyet fél órán keresztül gőzfürdőn melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, hideg vízzel és éterrel kirázzuk, és az éteres fázist szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, é; a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Így (II) általános képletű amino-alkoholt kapunk.
A (II) általános képletű köztiterméket klórozószerrel, így PCI5, PCI3 vagy SOC12 szerrel reagáltatva (III) általános képletű klórvegyületet kapunk. Ennek során általában úgy járunk el, hogy 109,4 g (0,525 mól) foszfor-pentakloridot és 60 ml száraz toluolt Inért atmoszféra alatt kevertetünk, majd jégen lehűtjük és 0,5 mól (II) általános képletű aminoalkohol-hidroklorld 150 ml száraz tuluolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 °C alatt madaijon. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott oldatot 4,5 mól kálium-hidroxid hideg vízben felvett oldatához csepegtetjük kevertetés és jeges hűtés közben olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 25 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd toluollal és vízzel kirázzuk. Eközben a fázisok között nem elegyedő olajos réteg keletkezhet, amelyet a szerves fázissal egyesítünk. A toluolos fázist vagy a toluolos és olajos fázist vfzzel mossuk, szárítjuk és vákuumban 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A nyers terméket további felhasználásig argon atmoszféra alatt hűtőszekrényben tároljuk.
A (III) általános képletű klór-vegyületet közvetlenül reagáltathatjuk a (IV) általános képletű N-helyettesített analinnal, amelynek során (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy előszőj Yn-fenil-NH2 képletű (V) általános képletű vegyületté alakítjuk. A kapott (V) általános képletű vegyület BC-CH2-LG1 általános képletű vegyülettel közvetlenül (I) általános képletű vegyületté alakítható, ahol LG* jelentése lehasadó csoport, így klóratom vagy brómatom. A másik lehetőség, hogy az (V) általános képletű vegyületet BC-C(=0>LGf általános képletű vegyülettel, ahol LGJ jelentése lehasadó csoport, így O-adl-csoport vagy klóratom, (VI) általános képletű aminná alakítjuk. A (VI) általános képletű amint ismert módon redukáljuk, például borán segítségével, amelynek során az (1) általános képletű vegyületet kapjuk. A (Hl) általános képletű klór-vegyületnek az (I) vagy (V) általános képletű vegyületté történő átalakítása során a klóratom elvesztésével és az A gyűrűnek a klóratomhoz kapcsolódó szénatomhoz történő átrendeződésével átmeneti állapot keletkezik.
A (III) általános képletű vegyület és a (IV) általános képletű N-helyettesített anilin reakciójához 1,1 ekvivalens (III) általános képletű vegyület és 1,0 ekvivalens (IV) általános képletű N-helyettesített anilin száraz toluolban felvett oldatát mintegy 100 °C hőmérsékleten kevertetés közben egy vagy több ekvivalens nátrium-hidrid és mintegy 0,01-0,1 ekvivalens kálium-hidrid száraz toluolban felvett elegyéhez csepegtetjük argon- vagy nitrogén-atmoszféra alatt. A reakcióelegyet kevertetjük, 4-80 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és víz és toluol és/vagy éter eleggyel kirázzuk. A szerves fázist kromatográfiásan, desztillációval és/vagy kristályosítással tisztítjuk. Alternatív megoldásként legalább 1,0 ekvivalens rnetil-lítium éterben felvett oldatát 1.0 ekvivalens (IV) általános képletű szekunder-amin száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához csepegtetjük kevertetés közben argonvagy száraz nitrogén-atmoszféra alatt. A reakcióelegyet legalább 1 órán keresztül kevertetjük, majd 1,0 ekvivalens (III) általános képletű vegyület száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és 3-16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, éterrel hígítjuk, vízzel kirázzuk és a szerves fázist kromatográfiásan, desztillációval vagy kristályosítással tisztítjuk.
A fenti eljárásban alkil-litiumként alkalmazható az n-butil-lítium hexános oldata és a szek-butil-litium ciklohexános oldata is.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy a (III) általános képletű köztiterméket Y -fenil-NH2 általános képletű anilinnal (I) általános kepletű vegyületté alakítjuk. Például 1,1 ekvivalens nátrium-hidrid száraz toluolban felvett elegyéhez kevertetés közben argon- vagy száraz nitrogén-atmoszféra alatt 1,0 ekvivalans száraz toluolban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet legalább 1 órán keresztül kevertetés közben forraljuk, majd lehűtjük és 1,0 ekvivalens (III) általános képletű vegyület száraz toluolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá kevertetés közben. Ezután legalább 4 órán keresztül kevertetés közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel extraháljuk és sósavval hígítjuk. A savas fázisokat egyesítjük, meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk és a szerves fázist kromatográfiásan, desztillációval és/vagy kristályosítással tisztítva (V) általános képletű
198.032
N-helyettesített áhilint kapunk.
Az (V) általános képletü köztitermék BC-CHj-LG1 képletü ciklikus vegyülettel (I) általános képletü vegyületté alakítható. Ennek során 1,0 ekvivalens (V) általános képletíi szekunder-anilin száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához kevertetés közben argonvagy száraz nitrogén-atmoszféra alatt legalább 1,1 ekvivalens metil-litium éterben felvett elegyét csepegtetjük -5 °C körüli hőméréskleten. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, hozzáadunk mintegy 1,1 ekvivalens BC-CHj-LG1 képletü reagenst, például benzil-bromidot és a reakcióelegyet mintegy 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel extraháljuk, sósavval hígítjuk és a szerves fázist -kromatográfiás úton, desztillációval és/vagy kristályosítással tisztítva (I) általános képletü vegyületet kapunk.
Az (I) általános képletü vegyületek előállításának harmadik módja, hogy az (V) általános képletü köztiterméket BC-C(=O)-LG2 képletü reagenssel reagáltatjuk oldószer, így tetrahidrofurán jelenlétében az ismert redukálószerrel, például boránnat redukálható.
Az (I) általános képletü vegyületek hatékonyságát spontán hipertenziós patkányokkal végzett vizsgálattal állapítottuk meg.
Spontán hipertenziós patkány teszt
Felnőtt, spontán hipertenziós patkányok (Charles Rivers) artériás vérnyomását aortakan ül segítségével közvetlenül méljük. A patkányokat éteres lnhalációval elaltatjuk. A bal nyak! verőeret izoláltuk és elhe5 lyeztük benne a kanült. A kanül végét kihúztuk az aortából és a nyak mögött a lapocka szintjén kívülről rögzítettük. Az állatokat külön ketrecekbe helyeztük, hagytuk felébredni, és szabadon tartottuk. Az artériás kanült a nyomásmérőhöz csatlakoztattuk, ez utóbbit pedig a kiíró szerkezethez. A hatóanyago· 'θ kát 0,1-100 mg/kg testsúly dózisban intraperitoneállsan (i.p.) vagy orálisan (p.o.) adagoltuk legalább három állatnak. Az artériás nyomást és a szívverést legalább 24 órán keresztül mértük. A vizsgált hatóanyag akkor tekinthető antihipertenziós szernek, ha az artériás nyomás - esése nagyobb, mint 15 Hgmm. Valamennyi állat saját maga kontrolijául Is szolgált.
Antihipertenziós hatásuk mellett az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók angina pextoris szimptómáinak kezelésére is a koszorúér artériát tágító hatása miatt. Ezt a hatást Langendorff-féle lzo20 Iáit szívkészitményen mértük. A vizsgálatot Pharmacological Experiments on Isolated Preparations (Staff of the Department of Pharmacology, Universlty of Edinbourhg, 2. kiadás, Churcill Uvingston, N.Y. 1970, 112-119) című műben leírt módon végezzük. A vizsgáit hatóanyagokat 30,0 10,0, 3,0, 1,0,0,3, 0,1,
0,03 és 0,01 mikromól (10'”) koncentrációban adagoltuk.
A mérési eredményeket az I. táblázat tartalmazza.
I. táblázat
Hatóanyag Langendorff (példa szám) EC30(lO·*) mól dózis Spontán hlpertenzió teszt adagolás artériás nyomásváltozás (Hgmm)
le 0,0046 30 PO -60
2d 0,029 30 PO -29
3b 0,027 30 po - 6
0,027 10 iP -52
4c 0,0016 30 P° -14
0,0016 10 ip -23
5 0,001 30 PO -15
6 0,0073 30 po -33
7 0,028 30 po -37
8b 0,0028 30 PO -21
9b 0,020 30 po -28
10 0,005 30 PO -13
0,005 10 ip -28
11c 0,010 30 PO -41
12 0,003 30 PO -25
13 0,0043 30 PO -20
0,0043 10 ip -74
Az (I) általános képletű vegyületek anginára gyakorolt hatását kutyákon végzett miokardinális oxigén -felhasználási teszttel mértük.
Miokardinális oxigén-felhasználási teszt
Mindkét nembeli 8,4 és 12,3 kg testsúly Mongrel kutyákat (Haycock Farm, áuakertown, PA) pentobarbitál-nátriummal elaltattunk, ?s Harvard-féle pozitív nyomásrepirátorral (Model 607, Dover, MA) kapcsoltuk a vér pH és gáznyomás fiziológiai határokon belül való tartásához. Heparinnal töltött polietilén katétert vezettünk a jobb combartériába (PE-260) és a jobb átriumba (PE-180) a viszonylagos nyomás mérésére. A jobb combvénába heparinnal töltött polietilén katétert (PE-200) vezettünk a hatóanyag-infúzió céljára. Mellkas felmetszést hajtottunk végre a bal ötödik bordaközi tér felnyitásával. A bal körívű szívkoszorúér veröeret izoláltuk a körbevevő izomhüvelytől és elektromagnetikus áramlásmérőt (l.D. = - 2,0 mm, Gluod Statham Inc., Oxnard, CA) helyeztünk köré a szívkoszorúér véráram mérésére. Delmed intravénás katétert (18,5 ga. x 8 in., Canton, MA) vezetünk a szívkoszorúér szinuszba egy 18 ga. tűvel végzett beszúrással, a szívkoszorúér vénába folyó vérből történő mintavételre. Az artériás oxigén mintát a combartériás katéterből vezettük. A teljes vér összes oxigéntartalmát Lex-02-Con-TL (lexington Instruments Corp., Waltham, MA) berendezéssel mértük. A miokardiális oxigénfelhasználást az artériás és szívkoszorúér szinuszban folyó vér oxigéntartalma közti különbségből és a bal körívű szívkoszorú vcrőeren áthaladó véráramból határoztuk meg. Ezt az eljárást gyakran alkalmazzák kalcium-antagonistáknak a miokardiális oxigén-felhasználásra gyakorolt hatásának mérésére számos állati modellen. Ezt az eljárást ismerteti például Jolly S. R. és Gross G J.: Effect of FR 7534, A New Calcium Antagonist, On Myocardial Oxygen Demand Europ. J. Pharm. 54:289-293 /1979, és Ono, H, Ohara, N és Hashimoto, K: Effect of an Anti-Anginal Drug, Perhexiline, on Myocardial Oxygen Consumption In Anesthetized Jap. Cir. J. 46:559567 /1982/, valamint Vater, W és Schlossmann, K: Effect of Njfedipine on the Hemodynamics and Oxygen Consumption of the Heart in Animál Experiments Jatene and Lichtlen, 3. International Adatat Symposium, New Therapy of Ischemic Heart Disease (Experta Medica, Amsterdam, Oxford, 33. oldal /1975/). Az artériás vér pH-ját és gáznyomását Corning pH/vér gázanalizáló (Model 168, Medifield, MA) segítségével mértük. Az artériás és pitvari nyomást a megfelelő katéterekhez kapcsolódva Statham manóméterrel (P23D, Gould Inc., Oxnard, CA) mértük. A koronáriás véráram mérésére Gould-Statham elektromágneses véráramlásmérőt (Model SP22O2, Oxnard, CA) alkalmaztunk. Az EKG II kivezetését folyamatosan mértük az állat testfelületén szubkután bevezetett rozsdamentes acéltűelektroda segítségével. Az EKG-t Grass-féle oszcillográfon (Model 7D, Quincy, MA) EKG pulzusmérő (Model 7P6C) és poligráf D.C. mérő (Model 7DAG) segítségével rögzítettük. Valamennyi egyéb változót, így az artériás nyomást, a jobb pitvari nyomást és a koronáriás véráramot Grass oszcillográfon mértük. A koronárvaszkuláris ellenállást az átlagos nyomások (artériás-jobb pitvari) különbsége és a bal körívű véráram hányadosaként számoljuk. A szívverést az EKG alapján 1 perces átlagból számítjuk.
A vizsgált hatóanyagokból két dózist választottunk ki, hogy az állatoknál az artériás nyomás mintegy 1020%-os csökkenésében jelentkező vazodepressziós hatást váltsunk ki. A cél az volt, hogy a hatóanyagoknak megterhelt állapotban kiváltott csökkentő hatása közti különbséget kiegyenlítsük úgy, hogy az oxigénigénynek a szer hatására kiváltott változását ne a szimpatikus adrenerg rendszer közvetett aktiválásában mutatott különbségnek tulajdonítsuk. A hatóanyagok két dózisát egymás után adagoltuk 10 perces időtartam alatt (dózisénként 5 perc). Artériás és koronáriás szfnusz vérmintákat vettünk kontrollként, valamennyi dózisnál az infúzió befejezésekor és 15 perccel a befejezés után. Ez idő alatt mértük az artériás és pitvari nyomást, a koroniáris véráramot a számolt vaszkuláris ellenállást és a szívverést. A mérési adatokból számoltuk a középértékeket és a középérték standard hibáját (SEM). A hatóanyaggal kiváltott változást a hatóanyag adagolása előtti kontrollértékkel hasonlítottuk össze és a Student-féle t-teszttel páros összehasonlítással analizáltuk. A csoportok közötti összehasonlítást a Student-féle t-teszttel páratlan összehasonlítással végeztük. A változásokat P =0,05 érték felett tekintettük szignifikánsnak.
Az le. példa szerinti hatóanyag 0,025 és 0,50 mg/kg i.v. adagolásban 8 és 15%-kal csökkenti az artériás nyomást és jelentős mértékben növeli a miokardiális oxigénkínálat (igény hányadost, amikoris a koronáris véráram 80 és 22%-kal nő p L0.05).
Gyógyszerkészítmény előállításához egy vagy több új hatóanyagot vagy annak sóját gyógyszerészeti hordozóanyaggal keverjük össze a szokásos módon. Hordozószerként az alkalmazott adagolás módtól függően számos anyag felhasználható. Orális adagoláshoz a szokásos gyógyászati készítményeket javasoljuk. Ilyen például folyékony orális készítmény, például szuszpenzió, elixír vagy oldat, amelyekhez hordozóként és egyéb segédanyagként alkalmazható víz, glikol, olaj alkohol, ízesítőszer, tartósítószer, színezőanyag és hasonlók. Szilárd orális készítmény például por, kapszula és tabletta, amelynek hordozóanyaga és segédanyaga lehet keményítő, cukor, hígítószer, granulálószer, kenőanyag, kötésjavítóanyag, szétesést javító anyag és más hasonló segédanyag. Könnyű alkalmazhatóságuk miatt orális adagoláshoz előnyösen tablettát vagy kapszulát alkalmazunk szilárd formában. Kívánt esetben a tabletta cukorbevonattal vagy bélben oldódást biztosító bevonattal látható el. Parenteráljs adagolás esetén hordozóanyagként alkalmazható steril víz, valamint egyéb segédanyagok, például oldódást javító anyagok vagy tartósítószerek. Injektálható szuszpenzió előállításához a megfelelő folyékony hordozót és szuszpendálószert, valamint hasonló anyagokat használunk. A gyógyszerkészítmények dózisegységenként, például 1 tablettában, kapszulában, porban, injekcióban, teáskanálban vagy hasonlóban, mintegy 5-Γ000 mg, előnyösen 100-500 mg hatóanyagot tartalmaznak.
1. példa a- 1 -Metil-1 -ciklohexil-metanol literes háromnyakú gömblombikot hőmérővel, mágneses keverővei, argonbevezető és -elvezető feltéttel és 1 literes adagolótölcsérrel látunk el, amely 922 ml 1,0 mól/liter tetrahldrofurános BH3-t tartalmaz. A reakcióedénybe 119,2 g (0,84 mól 1-metil-ciklohexán-karbonsavat adagolunk és 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Ezután jeges fürdőn 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 25 perc alatt 5-15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a BH3-t. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk. Mintegy 5 perc múlva heves pezsgés közben exoterm reakció indul be. A reakcióelegy túlmelegedése lényegesen lasabb adagolással és konstans hűtéssel elkerülhető. A reakcióelegyet 2 órán keresztül nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten kevertetjük, majd óvatosan 150 ml metanolt adagolunk hozzá. A pezsgés megszűnése után a reakcióelegyet vákuumba enyhe melegítéssel bepároljuk és a maradékot 10 ml 5 tömeg%-os ecetsavval 30 percen keresztül kevertetjük, majd 1 literes elválasztótölcsérbe töltjük, vízzel hígítjuk (az iszap oldódik) és etil-éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer sós vízzel mossuk, vízmenies magnézium-szulfáton szárítjuk, celiten szűqük,/s vákuumban alacsony hőmérsékleten bepároljuk. Így 79,0 g tiszta színtelen olajat kapunk. Az olajat golyós hűtőn 75—130 °C/25 Hgmm hőmérsékleten desztilláljuk. A 90 °C forrásponton kapott desztillátum 72,11 g 1 -metil-1-ciklohexil-metanolt ad.
b) Alfa-{ [(l-metil-ciklohexil)-metoxij-metil} 1-pirroli din-e tanol literes háromnyakú gömblombikot mechanikai keverővei, hűtővel, kétnyakú adapterrel, szárítócsővel és nitrogénbevezetővel látunk el. A reakcióedénybe 71,2 g (0,555 mól) 1-metil-l -ciklohexil-metanolt, 100 ml xilolt és 43,4 ml (0,555 mól) epiklórhidrint töltünk. A reakcióelegyet kevertetés közben nitrogénatmoszféra alatt 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadunk 1,45 g (0,0056 mól) ón(IVj-kloridót. Az exoterm reakció hatására a hőmérséklet gyorsan 140 °C értékre emelkedik, majd 50 °C-ra hűl. Vízfürdővel másfél órán keresztül ezen az értéken tartjuk, majd jeges fürdővel 5 °C értékre hűtjük. Hozzáadunk 40 g 50%-os nátrium-hidroxidból készített 20%-os nátrium-hidroxidot, majd 47,7 g (0,666 mól) pirrolidint. A jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, mintegy 1 liter vízzel hígítjuk és kétszer etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel és sós vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, és dicaliten szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. így 143,39 g világossárga viszkózus,olajat kapunk. A nyers olajat kétszer desztilláljuk. így 77,6 g (az elméleti 55%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 139-154 °C/0,025 Hgmm.
c) 1 -(2-Klór-3-(l -metil-ceiklohexilj-metoxi-propilj-pirrolidin
500 ml-es háromnyakú gömblombikot mechanikai keverővei, adagolótölcsérre], hőmérővel és argonbevezető- és -elvezető feltéttel látunk. A reakcióedénybe 33 g (0,159 mól) PC15 -t és 18 ml száraz toluolt adagolunk. Az adagolótölcsérbe 38,5 g (0,151 mól)alfa-[(l-metil- dklohex|l)-metoxi-metil]-l.pirrolidin-etanolt és 45 ml toluolt adunk. Az adagolótölcsérbe lévő oldatot hidrogén-klorid gáz bevezetésével megsavanyitjuk. A PC13 szuszpenziót 10 °C hőmérsékletre hűtjük és az amino-alkohol-hidroklorid sót 10-15 °C hőmérsékleten be csepegtetj ük. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet másfél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Két literes csőrös pohárba 116 ml 45 tömeg%-os kálium-lúdroxjdot és 210 g jeget töltünk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A reakcióelegyet (tiszta, sárga oldat) elválasztótölcsérbe töltjük és részletekben adagoljuk a pohárba úgy, hogy a hőmérséklet 25-35 °C között maradjon. Ezután fél órán keresztül tovább kevertetjük. A reakcióelegyet kétliteres elválasztótölcsérbe töltjük és vízzel és etiléterrel hígítjuk. A vizes fázist etiléterrel kétszer extraháljuk és az egyesített éteres fázisokat vízzel kétszer és sós vízzel egyszer mossuk. Vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 29,12 gcím szerinti terméket kapunk.
d) N-benzil-2,6-dikiór-anilin
100 ml-es háromnyakú gömblombikot mágneses keverőbei, vízhűtéses vísszafolyatóhűtővel, fűtőköpennyel, valamint argonbevezető- és -elvezető feltéttel látunk el. A reakcióedénybe 3,25 g (0,0677 mól, 50%) kállum-hidridet töltünk, etiléterrel kétszer extraháljuk, majd 62 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. Hozzáadunk 10,0 g (0,0617 mól) 2,6-diklór-anilint és visszafolyatás közben 2 órán keresztül forraljuk, Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 15 perc alatt 10,6 g (0,0617 mól) benzil-bromidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2-propanollaI hígítjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilétenel és vízzel kirázzuk. Az éteres fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 15,5 g cím szerinti terméket kapunk.
e) N-(2,6-Diklór-fenil)-béta- £((l-metil-ciklohexil)•metoxlj-metil } -N-(fenll-metil)-l-pirrolidin-etán•amin-hidroklorid (1:1)
100 ml-es háromnyakú lombikot mágneses keverővei, argonbevezető- és -elvezető feltéttel, hőmérővel, adagolótölcsérre és szilikonolajos fürdővel látunk el. A készüléket összeszerelés közben argonbevezetéssel szárazon tartjuk. A reakcióedénybe 2,39 g (0,0498 mól) nátrium-hidridet adagolunk 50 tömeg%-os olajos diszperzió formájában, kétszer vízmentes éterrel extraháljuk, 20 ml diglimben szuszpendáljuk és mintegy 20 mg kálium-hidriddel elegyítjük. A reakcióedényt szilikonolaj fürdőbe merítjük és 110-115 °C hőmérsékletre melegítjük és Thermowatch segítségével ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az adagolótölcsérbe 10,45 g (0,0415 mól) N-benzil-2,6-dikTór-anilint és 13,64 g (0,0498 mól) l-[2-klór-3-)-l-metil-clklohexil)-metoxi-propilj-pirrolidint töltünk, 22 ml diglimmel hígítjuk és mintegy 15 perc alatt a reakcióelegyhez csepegtetjük. Reakclóelegyként ekkor narancssárga barnás szuszpenziót kapunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet két órán keresztül 110-115 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a felesleges hidrld elbontása érdekében 10 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd a pezsgés abbamaradása után a diglimet forgó vákuumbepárlóban eltár volítjuk. A sötétbarna maradékot etiléterben oldjuk és vízzel háromszor, majd sós vízzel egyszer extraháljuk. Vízmentes káüunj-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 29,01 g nyersterméket kapunk sűrű vörösesbarna olaj formájában. A nyers olajat szi-61 likagéllel töltött két Waters Prep 500LC oszlopra visz· szűk, oldószerrendszer hexán-aceton 92:8.0,25 literiperc áramlás mellett 500 ml-es frakciókat vészük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. így 8,89 g sűrű sárga olajat kapunk, amelyet 125 ml etil-acetátban oldunk és hidrogén-klorid gázzal savanyítunk. A kapott kristályokat szűrjük, etiléterrel mossuk, levegőn szárítjuk. így 8,11 g sárgásbarna kristályos anyagot kapunk. Ezt metilén-klorid/etil-acetát elegyből átkristályosítva 6,59 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 172-181 °C.
Elemanalízis:
számolt: C 63,94% H 7,47% N 5,32%, talált: C 64,06% H 7,50% N 5,33%.
2. példa
a) N-Benzil-m-anizidin
Egyliteres háromnyakú gömblombikot mechanikai keverővei, argonbevezető és -elvezető feltéttel, gőzfürdővel és adagolótölcsérrel látunk el. A reakcióedénybe argonatmoszféra alatt 21,4 g (0,447 mól)nátrium-hidridet töltünk 50%-os olajos diszperzió formájában, vízmentes etiléterrel'kétszer extraháljuk, majd 300 ml tetrhidrofuránban szuszpendáljuk. Hozzáadunk 100 mg kálium-hidridet, a szuszpénziót felforraljuk és részletekben 50 g (0,406 mól) m-anizidint adunk hozzá enyhe hidrogénfejlődés közben. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk (biborszínűvé válik), majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 30 perc alatt 69,4 g (0,406 mól) benzil-bromid 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 25 ml vízzel hígítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott vörös olajat etiléterben oldjuk, vízzel kétszer és sós vízzel egyszer mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 86,73 g vörös olajat kapunk, amejyet 1 x 20 cm-es Vigreaux kolonnán desztillálunk. így 41,24 g közel tiszta cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 176-185 °C/0,3 Hgmm.
b) Alfa-[(2,2-Dimetil-propoxi)-metil]-1 -pirrolidin -etanol
92,53 g (1,0 mól) epiklórhidrín és 88,15 g (1,0 mól) neopentilalkohol elegyéhez kevertetés közben 0,26 g (0,001 θιηόΐ) ón-kloridot adunk. A reakcíóhőmérséklet 60 °C értékre, majd néhány másodpercen belül 130 °C hőmérsékletértékre emelkedik. A reakcióelegyet 40 °C-ra történő lehűlésig kevertetjük, majd 71,12 (1,0 mól) pirrolidint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 80 g 50%-os nátrium-hidroxid oldat és 80 g jég elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet fél órán keresztül 90 C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szerves fázist szárítjuk és vákuunjhan bepároljuk. A kapott 181 g olajat desztilláljuk. így 136 g olajat kapunk, amelynek forráspontja 89-115 *C/0,25 Hgmm és amely állás közben kristályosodik. A termék tisztasága gázkromatográfiás vizsgálatok szerint 99,1%.
' c) l-[2-Klór-3-(2,2-dimetll-propoxi)-propll]-piaoUdin
107,7 g (0,5 mól) alfa-[(2,2-dimetil-propoxi)-metil J-l-pirrolldin-etanol 100 ml száraz toluolban felvett oldatába jeges hűtés közben száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk 20,05 g (0,55 mól) felvételéig. Ezt az oldatot 10-15 °C közötti hőmérsékleten 109,4 g (0,525 mól) foszfor-pentaklorid 60 ml száraz toluolban felvett szuszpenziójához adagoljuk kevertetés és jeges hűtés közben argonatmoszfára alatt. Az adagolás befejezése utána jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet másfél órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 385 ml (4,5 mól) 45 tömeg%-os kálium-hidroxid oldat és 700 ml jég elegyéhez adjuk kevertetés közben, amelynek során a reakcióhőmérséklet 25-35 °C között marad. A kapott reakcióelegyet fél órán keresztül kevertetjük, majd toluollal extraháljuk. A fázisok között nem elegyedő olajréteg keletkezik. Az olajat diklór-metánnal és vízzel kirázzuk. A diklór-metános és toluolgs fázist egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. így 84,3 g olajat kapunk, amelyet desztillálunk, és 76,63 g olajos terméket kapunk, amelynek forráspontja 65-86 °C/0,35 Hgmm.
d) Béta-[(2,2-Dimetil-propoxi)-metilJ-N-(3-metoxl-fenil)-n-(fenil-metil)-1 -pirrolodin-etán-amin-(E)-2-buténdioát (1:1)
200 ml-es háromnyakú gömblombikot 125 ml-es adagolótölcsérrel, hőmérővel, argonbevezető- és -elvezető feltéttel, mágneses keverővei, és szilikonolaj fürdővel látunk el. A készüléket szerelés alatt argon átöblítéssel szárazon tartjuk. A reakcióedénybe 3,38 g nátrium-hidridet adagolunk 60%-os olajos diszperzió formájában, amelyet etiléterrel kétszer extrahálunk, majd 64 ml diglimben szuszpendálunk, és hozzáadunk 30 mg kálium-hidridet. A reakcióelegyet 115 °C hőmérsékletű szilikonolaj fürdőbe merítjük és mintegy 105 °C hőmérsékletre melegítjük. Az adagolótölcsérbe 13,7 g (0,063 mól) N-benzil-m-anizidint és 17,7 g (0,064 mól) 2c. példa szerinti terméket adagolunk, majd 20 ml diglimmel hígítjuk, és 25 perc alatt kevertetés közben argonatmoszféra alatt a reakcióedénybe csepegtetjük. Az exoterm reakció hatására a reakcióelegy 120 °C hőmérsékletre melegszik. A reakcióelegyet 115 °C hőmérsékleten 1,75 órán keresztül melegítjük, majd újabb adag kálium-hidridet adunk hozzá. Ezután további egy órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 1,69 g 60%-os nátrium-hidridet (0,65 ekvivalens) adunk hozzá és további egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 10 g (0,57 ekvivalens) 2c) példa szerinti terméket adunk hozzá és 2 és fél órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Ekkor újabb 1,69 g nátrium-hidridet, egy csipet kálium-hidridet és 10 g 2c) példa szerinti vegyületet adunk hoz2á 110 °C hőmérsékleten, és két órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az olajfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és mintegy 50 ml vízzel óvatosan hígítjuk. Ezután szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt állni hagyjuk. A reakcióelegyet forgó vákuumbepárlóban bepároljuk és a maradékot etiléterrel és vízzel '00 ml-es elválasztótötcsérben kiválasztjuk. A vizes fázist etiléterrel kétszer extraháljuk és az egyesített etíléteres fázisokat vízzel kétszer és sós vízzel egyszer mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, dicaliten szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 40 g nyersterméket kapunk szabad bázis formájában, amely (vörös olaj. Az olajat golyós csöves hűtőn 210-240 °C/I,1 Hgmm forrásponton frakcionáljuk, majd két szilikagéllel töltött Water's Prep 500 oszlopon hexán/aceton 92.8 eleggyel 0,25 liter/perc árammal kromatografáljuk (mintegy 300 ml-es frakciók). A termék 10—16. frakciókban eluálódik.
Ezeket egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így 8,78 g sűrű boroslyánszínű olajat kapunk, amely szabad bázis formájában a cím szerinti termék.
8,00 g szabad bázist metanolban oldunk, hozzáadunk 1 ekvivalens (2,26 g) fumársavat és melegítés közben oldjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot forró etilacetátban oldjuk és dicaliten szűrjük. Az etilacetátot mintegy 50 ml térfogatra bepároljuk és 150 ml hexánnal hígítjuk. Felforraljuk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és levegőn szívatva szárítjuk. így 10,39 g nyers fumarátsót kapunk bézs színű termék formájában.
A nyers sót etil-acetátban oldjuk, dicaliten szűrjük, mintegy 30 ml térfogatra bepároljuk és jeges fürdőn 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Vízmentes etiléterrel hígítjuk, majd felforraljuk. Jeges fürdőn 4 órán keresztül kristályosítjuk, A kristályokat szűrjük, hideg etiléter/etilacetát 50-50 eleggyel mossuk, majd szívatva, és egy éjszakán keresztül vákuumban szárítjuk, így 7,72 g világos bézs színű kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 81-85 °C.
Elemanalízis:
számolt :C 68,42% H 8,04%N 5,32% talált: C 68,32% H 8,08% N 5,27%.
3. példa
a) N-Benzll-2-klór-anilin
Egy literes, háromnyakú gömblombikot mechanikus keverővei, vízhűtéses visszafolyóhűtővel, adagolótölcsérrel, gőzfürdővel, és argonbevezető- és -elvezető feltéttel látunk el. A reakcióedénybe 18,82 g (0,392 mól) nátrium-hidridet adagolunk 50%os olajos diszperzió formájában, majd vízmentes etilétenel kétszer extraháljuk és mintegy 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenziót kevertetés közben forraljuk, majd hozzáadunk 20 mg kálríum-hidridet és 50 g (0,392 mól) 2-klór-anilin 75 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá mintegy 10 perc alatt, miközben enyhe hidrogénfejlődés figyelhető meg. A reakcióelegyet másfél órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük.
Egy másik háromnyakú gömblombikot a fent leírt módon felszerelünk, majd belemérünk 61,1 g (0*392 mól) benzil-bromidot és argonatmészféra alatt 5 C hőmérsékletre hűtjük. Az első reakcióedényből a reakdóelegyet argonatmoszféra alatt az adagolótölcsérbe visszük, majd a kristályosodás elkerülése érdekében mintegy 200 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Az aniont 45 perc alatt 5 °C hőmérsékleten a benzil-bromidhoz csepegtetjük, majd másfél órán. keresztül a benzil-bromidhoz csepegtetjük, majd másfél órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet a feldolgozáshoz 20 ml vízzel óvatosan hígítjuk, a tetrahidrofuránt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk és a maradékot 1 literes elválasztótölcsérben etiléterrel extraháljuk. A vizei fázist etiléterrel ismét extraháljuk és az egyesített etiléteres fázisokat sós vízzel kétszer mossuk, vízmentes káliqm-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Így 94,35 g sötét vörösbama olajat kapúnk, amely állás közben részlegesen kristályosodik. Az olajat golyós hűtőn 1,10—135 °C/0,05 Hgmm forrásponton desztilláljuk, így 40,72 g sárgás narancssárgás olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Olvadáspont 35-40 °C. /
b) N-(2-Klór-fenil)-béta-[(2,2-dimetil-propoxl)-metil]-N-(fenil-metil)-l-plrrolidon-etán-amin-hidroklorid (1:1)
200 ml-es háromnyakú gömblombikot 125 ml-es adagolótölcsérrel, hőmérővel, argonbevezető- és -elvezető feltéttel, mágneses keverővei és szilikonolaj fürdővel látunk el. A készüléket összeszerelés közben argon átáramlással szárazon tartjuk. A reakcióé legyet 3,38 g (0,070 mól) nátrium-hidridet adagolunk 50%os olajos diszperzió formájában, vízmentes etiléterrel kétszer extraháljuk, majd 64 ml diglimben szuszpendáljuk. Hozzáadunk mintegy 100 mg kálium-hidridet és szilikonolaj fürdőn argonatmoszféra alatt 110 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez 20 perc alatt kevertetés és argonatmoszféra alatt 14,6 g (0,064 mól) N-benzil-2-klór-anilint és 15,0 g (0,064 mól) 2c. példa szerinti terméket adunk 20 ml diglimben oldva. A reakcióelegyet másfél órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, egyliteres elválasztótölcsérbe visszük, vízzel hígítjuk és etiléterrel extraháljuk. A vizes fázist ismét etilészterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel egyszer és sós vízzel kétszer mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, fgy 28,24 g nyers szabad bázist kapunk vörösesbarna olaj formájában. A nyers szabad bázist 200 ml etil-acetátban oldjuk, hidrogénklorid gázzal megsavanyítjuk (pH = mintegy 6) és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kristályosítjpk. A kristályokat szűrjük, levegőn szívatva szárítjuk, így 15,74 g nyers hirdokloridsót kapunk barna ragadós anyag formájában. A nyers hidrokloridsót 350 ml forró etil-acetátban részletesen oldjuk és dlaceliten szüljük az oldhatatlan fekete kátrány eltávolítására. A szűrletet kb. 150 ml térfogatra bepároljuk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, etil-acetát/etiléter 50:50 elegygyel, m?jd etiléterrel mossuk és levegőn szivatva szárítjuk. így 11,41 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 350 ml forró etil-acetátban oldunk, Norit SP segítségével színtelenítjük, dicalitén szűrjük és mintegy 100 ml térfogatra bepároljuk. Szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kristályosítjuk, majd a kristályokat szikjük, levegőn szivatva szárítjuk. így 9,32 g fehér kristályos terméket kapunk, amelyet vákuumban szárítunk tovább. fgy 9,27 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 160—161 °C.
Elemanalizis:
számolt:C66,51% H8,04%N6,21% talált: C 66,58% H 8,05% N 6,20%.
4. példa
a) 4-(N,N-Dimetil)-amtno)-benzoil-klorid
A cím szerinti terméket N. Harada és munkatársai J. Am. Chem. Soc., 97, 5351 /1975/ szerint állítjuk elő,
b) N-(2,6-Diklór-fenil)-béta-Í(2,2-dimetll-propoxl)-metil]-l-pirrolldin-etán-amin
Egyliteres háromnyakú gömblombikot mechanikai keverővei, 125 ml-es adagolótölcsérrel, gőzfürdővel, hőmérővel és argonbevezető- és -elvezető feltéttel látunk el. A reakcióedénybe argonatmoszféra alatt 10,72 g (0,268 mól) nátrium-hidridet adunk 60%-os olajos diszperzió formájában, majd vízmentes etiléterrel kétszer extraháljuk. Hozzáadunk 27 ml diglimét és mintegy 100 mg káüum-hidridet és a szuszpenziót argonatmoszféra alatt kevertetés közben 60 °C hőmérsékletre melegítjük. 20 perc alatt 41,32 g (0,255 mól) 2,6-diklór-anilin 50 ml diglimben felvett elegyét csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a rekclóelegyet 40 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 90 °C hőmérsékletre melegítjük, és 15 perc alatt Intenzív kevertetés közben 70,0 g (0,255 mól) 2c példa szerinti vegyületet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd további 5,8 g (0,14 ekvivalens) 2,6-diklór-anilint és 1,5 g (0,14 ekvivalens) nátrium-hidridet adunk hozzá. További 2 órán keresztül kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és argonatmoszféra alatt egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Lassan 100 ml vizet adunk hozzá és a diglimét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot egyliteres el válasz tó tölcsérbe visszük és CH2Cl2-vel és vízzel kirázzuk. A vizes fázist kétszer CH2Cl2-vel kétszer extraháljuk, majd a kombinált CH2C12 fázisokat sós vízzel kétszer mossuk, vízmentes kálium-karbonáton Márkjuk dicaliten szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 107,87 g barna olajat kapunk, amelyet golyós hűtőcsövön keresztül desztillálunk. 129-155 °C/0,l Hgmm forrásponton 96,56 g desztillátumot kapunk.
48,3 g desztillátumön két szilikagéllel töltött Water's Prep 500 kolonnára viszünk, és 270 mg/perc áramlás mellett hexán-acetán 95:5 eleggyel kromatografálunk, 500 ml-es frakciókat veszünk. A termék a 3-5 frakciókban eluálódik. A maradék 48,3 g desztlllátumot ugyanilyen módon kromatografáljuk. A frakciókat egyesítve 75,35 g cím szerinti terméket kapunk tiszta színtelen olaj formájában.
c) N-(2,6-Dikiór-fenil)-N- {[4-(dimetil-amino)-fenil]
-metil J-béta-[(2,2-dÍmetil-propoxi)-metilJ-l-pirroIidln-etán-amin hidroklorid hidrát (7:7:1)
500 ml-es háromnyakú gömblombikot vízhűtésű visszafolyó hűtővel, nitrogénbevezetővel, szárítócsővel, mechanikus keverővei, gőzfürdővel és adagolótölcsérrei látunk el. A reakcióedénybe nitrogénatmoszféra alatt 1,23 g (0,031 mól) nátrium-hidridet adagolunk 60%-os olajos diszperzió formájában, majd vízmentes etiléterrel kétszer extraháljuk. Csipet kálium-hldrldet (25%-os olajos diszperzió) és 28 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. A szuszpenziót nitrogénatmoszféra alatt felforraljuk és 15 perc alatt 10,0 g (0,0278 mól) 4b példa szerinti termék 10 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá. Ezután egy órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 5 perc alatt részletekben szilárd termék formájában 5,11 g (0,0278 mól) 4a példa szerinti terméket adagolunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük nitrogénatomoszféra alatt. Ezután vízzel hígítjuk és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk, miközben kristályos terméket kapunk. A kristályokat CH2C12 és víz között megosztjuk, a vizes fázist kétszer CH2Cl2-vel kétszer extraháljuk és az egyesített CH2C12 fázisokat sós vízzel kétszer mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, dicaliten szűrjük és vákuumban bepárotjuk. így 13,51 g borostyánszínű szilárd terméket kapunk, amelyet mintegy 75 ml metanolban oldunk és jeges fürdőn kristályosítunk. A kristályokat szűrjük,hideg metllalkohollal mossuk, szívatással, majd vákuumban szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül szárítjuk. így 5,90 g bézs színű kristályos szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti termék amid-formája, olvadáspont 143-146°C.
5,86 g (0,0116 mól) amidot 25 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot (felforraljuk és nitrogénatmoszféra alatt kevertetés közben 15 perc alatt 3,0 ekvivalens (35 ml) 1 mólos tetrahldrofurános BH3 csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd cseppenként35 ml metanollal elegyítjük és forgó vákuumpárolóban bepároljuk. A maradékot 150 ml metanolban oldjuk és 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot CH2Cl2 és víz között megosztjuk. A vizes fázist CH2C12vel kétszer extrahátjuk és az egyesített CH2C12 fázisokat sós vízzel kétszer mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, dicaliten szűrjük és vákuumban bepároljuk, így 5,44 g cím szerinti terméket kapunk szabad bázis formájában, amely narancssárga színű olaj.
A szabad bázist 20 ml izopropil-alkoholban oldjuk, az oldatot éteres sósavval óvatosan pH = 7 értékre savanyítjuk, 100 ml etiléterrel hígítjuk és felforraljuk. Egy éjszakán keresztül -5 °C hőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és levegőn szívatással szárítjuk. így 3,36 g terméket kapunk, amelyet izqpropil-alkohol/etiléter elegyből átkristályosítunk. így 2,29 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályos anyag formájában, amelynek olvadáspontja 154-155 C.
Elemanalízis:
számolt: C 61,01% H 7,64% N 7,90% H2O 0,48%, talált: C 61,13% H 7,57% N 7,63%H2O 0,45%.
5. példa
N-(2,6-Díklór-fenil)-N.[(3,4-dimetoxi-fenil)-metilJ-béta-[(2,2-dimetil-propoxi)-metiI]-l-pirrolídln-etánjamin hidroklorid (1:1)
500 ml-es háromnyakú gömblombikot vízhűtésű visszafolyóhűtővel, nitrogénbevezetővel, szárítócsővel, mechanikus keverövel, gőzfürdővel és adagoló tölcsérrel látunk el. A reakcióedénybe nitrogénatmoszféra alatt 1,23 g (0,031 mól) nátrium-hidridet adagolunk 60%-os olajos diszperzió formájában, és vízmentes etiléterrel kétszer extraháljuk. Hozzáadunk 20 mg kálium-hidridet 25%-os olajos diszperzió formájában és 28 ml tetrahidrofuránt. A szuszpenziót hidrogén-atmoszféra alatt felforraljuk, és 20 perc alatt 10,0 g (0,0278 mól) 4b példa szerinti vegyület és 10 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz 10 perc alatt szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt kevertetés közben 6,21 g (0,031 mól) 3,4-dimetoxl-benzoil-klorid 10 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 83 ml 1 mól/liter koncentrációjú tetrahidrofurános BH3-at csepegtetünk hozzá 20 perc alatt,' forrás közben. A reakcióelegyet 4 órán keresztül forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 25 ml metanollal cseppenként hígítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 200 ml metanolban oldjuk, majd 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot CH2C12 és víz segítségével kirázzuk. A vizes fázist. CH2Cl2-vel kétszer extraháljuk, majd az egyesített CH2C12 fázisokat sós vízzel kétszer mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, dicaliten szüljük és vákuumban bepároljuk, így 14,08 g borostyánszínű olajat kapunk, amelyet forró etiléterben részlegesen feloldunk, dicaliten szűrünk és éteres sósavval (mintegy 200 ml) megsavanyítunk. A hidrokloridsót elválasztjuk és kristályosítjuk, A terméket szűrjük, levegőn szívatással szárítjuk. így 11,78 g nyers hidroklorid sőt kapunk, amelyet etil-acetátban oldunk, dicaliten szűrünk, 25 ml térfogatra bepárlunk, 100 ml etiléterrel hígítunk, felfonalunk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kristályosítunk. A kristályokat szüljük, etiléterrel mossuk és levegőn szívatással szárítjuk. A kapott fehér kristályos anyagot 2,5 Hgmm nyomáson qgy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten szárítjuk, így 10,10 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 153-153,5 °C, Elemanalízis:
számolt: C 59,40% H 7,02% N 5,13%, talált: C 59,29% H 7,24%N 5,07%.
6. példa
N-(2,6-Diklór-fenil)-béta-[(2,2-dimetil-propoxl)-metil]-N-(fenil.metil)-l-pirrolidin-etán-amin-hidroklorid (1:1) (0,028 mól) N-(2,6-diklór-fenil)-béta-[(2,2-dl· metil-propoxi)-meti!]-l-pirrolidin-etánamin 6 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához -45 és -52 °C hőmérsékleten 45 perc alatt 24,3 ml (0,035 mól) 1,43 mól/liter dietiléteres metil-lítium oldatot adago. lünk. A reakcióelegyet 42 és -12 °C közötti hőmérsékleten 2,5 órán keresztül kevertetjük, majd néhány perc alatt 6,67 g (0,039 mól) benzii-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd 200 ml éterrel, utána jéggel és vízzel hígítjuk. Az éteres fázist vízzel, majd 50 ml 3n sósavval háromszor mossuk. A három extrakció középső fázisát (olaj+kristály) egyesítjük és jeges hűtőn teljes kristályosodásig hűtjük. Szűrés után a terméket kévés éterrel mossuk, majd 8,3 g krém színű szilárd anyagot kapunk. Ebből 7,8 g mintát 350 ml,vízből aktív szenes derítés után átkristályosítunk, tgy 7,1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 170-171 C. Vízből Ismét átkristályosítva 5,3 g fehér lemezkéket kapunk, amelyek olvadáspontja 171-172 °C. Elemanalízis a C2jH34N2OC12 x HQ összegképletre:
számolt:C 61,79% H 7,26%N 5,77%, talált: C 61,84% Η 7,31 % N 5,74%.
7. példa
N-(2,6-Diklór-fenil)-béta-[(2,2-dlmetil-propoxi)·
-metil]-N-(4-piridlnll-metil)-l-plrrolldin-etán-amln•dihidroklorld g (0,017 mól) N<2,6-diklór-fenil>béta-[(2,2-dlmetll-propoxl)-metll]-l-pirrolidln-etán-amin, 4,2 g (0,042 mól) trietil-amin, 3,28 g (0,018 mól)4-pikoUnoll-klorld 100 ml száraz toluollal készült szuszpenzióját óvatos forralás mellett 2,5 órán keresztül, majd további 18 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez 50 ml etilétert, jeges vizet majd 3n nátrium-hidroxldot adunk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel, majd sós vízzel mossuk, nátrium-$zulfáton és aktív szénen szárítjuk, majd bepároljuk. Így 7,4 g sötét olajat kapunk.
Ezt a mintát a következő adag 5,3 g olajjal elegyítjük, és 25 ml CH2Cl2-ben oldjuk, majd 360 ml szilikagéllel töltött oszlopon aceton/hexán 1:4 eleggve) kromatografáljuk. A 200 ml-es második frakcióból 6 g tiszta, olajos N-(2,6-diklór-fenll)-N-[3-(2-inetll· -propoxi)-2-{pirroUdinil)-propil]4-piridin-karboxamldot kapunk.
g (0,0086 mól) fenti 4-piridin-karboxamidot 2(1 ml tetrahidrofuránban jeges fürdőben lehűtünk és 15 perc alatt 26 ml 1 mól/liter (0,026 mól) tetrahidrofurános BH3 -at adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 10 °C hőmérsékletre hűtjük és további 10 ml 1 mól/liter tetrahidrofurános BH2-at adunk hozzá. A reakcióelegyet további 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük. Jeget, 2 ml metanolt és 3 ml 3n sósavat adunk hozzá és az oldatot 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 50%-os, majd 3n nátrium-hidroxld oldattal meglúgosítjuk, CH2C12-vei háromszor extraháljuk és a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 3,35g olajat kapunk. Az olajat izopropanolos éteres sósavban oldjuk és melegen éterrel elegyítjük. Lehűtés után 3,1 g kristályos hidrokloridsót kapunk. Acetonitril/éter elegyből, majd acetonitrilből átkristályositva 1,3 g cím szerinti terméket kapunk, amely 227 °C hőmérsékleten meglágyul, majd 230-233 aC hőmérsékleten bomlás közben olvad.
Elemanalízis a C24H33N3Q2O x 2HC1 összegképletre:
számolt: C 55,08% H 6,74%N 8,03%, talált: C 55,31% Η 6,85%N 8,09%.
8. példa
a) N-(2,6-Dimetil-fenil)-béta-[(2,2-dlmetil-propoxi)
-metil ]-1-pfrrolidin-etán-amln
3,96 g (0,165 mól) nátrium-hidrid és 18,18 g (0,15 mól) 2,6-dimetil-anilin és 200 ml száraz toluolban felvett elegyét 1 órán keresztül argonatmoszféra alatt visszafolyatás közben kevertetjük. A fonó reakcióelegyhez 35,07 (0,15 mól) l-[2-klór-3-(2,2-dlmetíl-propoxi)-propil]-pirrolldin 25 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük 0,5 óra alatt. A reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml éterrel hígítjuk és vízzel kétszer és 3n sósavval ötször extraháljuk. A savas fázisokat egyesítjük, hűtjük, 50%-os nátrium-hi4roxiddal meglúgosítjuk és vákuumban bepároljuk. így 38,18 g olajat kapunk, amelyet 149-155 °C/0,15 Hgmm forrásponton desztillálunk. így 18,00 g olajat kapunk, amelyet Water s Prep 500 LC oszlopon ace(pn/hexán 1:8 eleggyel kromatográfiásan tisztítunk. Így 15,33 g olajat kapunk (gázkromatográfia: 24% alfa-izomer, 75% béta-izomer).
b) N-(2,6-DimetíI-fenll)-béta-í(2,2-dímetíl-propoxl)
-metll]-N-(fenfi-metll)-í-pirroUdln-etán-amin.hldro10
-101 klorid
14,31 g (0,045 mól) N-(2,6-dimetll-fenll>béU•[(2,2-dlmetll-propoxi)-metil ]-1 -pirroli din-etán-amin 100 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában felvett oldatához 40 ml 1,5 mól/liter (0,06 mól) éteres metil-lítium oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet fél órán keresztül kevertetjük, majd hűtjük és 20 °C hőmérsékleten cseppenként 7,69 g (0,045 mól) benzil-bromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet másfél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk és vízzel extraháljuk. A szerves fázist négyszer 3n sósavval extraháljuk. A fázisok között kivált szilárd anyagot szűrjük és Így 5,3g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Ezt toluol/kloroform elegyben oldjuk, a kloroformot felforraljuk és az oldatot lehűtve a terméket kristályosítjuk. A szilárd anyagot tetrahidrofuránban átkristályosítjuk. így 3,78 g terméket kapunk, amelyet másik adagból származó 1,23 g termékkel elegyitünk(és tetrahldrofurán/éter elegyből átkristályosítjuk. így 4,52 g világos sárgásbarna szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 198-199°C,
Elemanalízis a C27H4 tClN2O összegképletre: számolt: C 72,86% H 9,28%Cl 7,97% N 6,29%, talált: C72,94% H9,33%Cl 8,03% N 6,28,6,26%
9. példa
a) Béta-[(2,2-Dimetil-propoxl)-metil]-N-]3-(trlfluor-metil)-fenilj-l-pirrolidin-ctán-amin
500 ml-es háromnyakú lombikba argonatmoszféra alatt 3,17 g (0,06 mól) 50%-os ásványi olajos nátrium-hidridet adagolunk. Az ásványi olajat éterrel eltávolítjuk, majd a maradékot 100 ml száraz toluolban szuszpendáljuk és kevertetés közben 9,67 g (0,06 mól) 3-(trifluor-metil)-anilin adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd mintegy 90 °C hőmérsékletre hütjük és kevertetés közben 14,03 g (0,06 mól) l-[2-kiór-3-)-2,2-dimetil-propoxi)-propil-pirrolidin 20 ml száraz toluollal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül fonatjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml éterrel hígítjuk, vízzel négyszer és 3n sósavval hatszor extraháljuk. A szerves fázist 3n nátrium-hidroxid oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 12,12 g olajat kapunk, amelyet ace(on/hexán 19 eleggyel kromatográfiásan tisztítunk. így 13,16 g olajat kapunk, amelynek tisztasága gázkromatográfiás vizsgálat szerint 89,5%.
b) Béta-í(2,2-Dimetil-propoxi)-metil]-N-(fenll-metll>N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l-plrrolidin-etán-amin-hidroklorid
12,90 g (0,036 mól) béta-((2,2-dimetil-propoxl)•metll]-N-[3-(trifluor-metll)-fenllj-l-pirrolidln-etán•amln 100 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához kevertetés és jég/etanol fürdőn történő hűtés közben argonatmoszféra alatt 32 ml 1,25 mól/liter koncentrációjú (0,04 mól) éteres metil-lítium oldatot csepegtetünk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet fél órán keresztül kevertetjük. Ezután kevertetés közben 6,50 g (0,038 mól) benzil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 100 ml éterrel hígítjuk és vízzel háromszor extraháljuk. A szerves fázist 3n sósavval négyszer extraháljuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 18,56 g olajat kapunk, amelyet éterben oldunk, 3n nátrium-hidroxid oldattal extrahálunk, szárítunk és vákuumban bepárlunk. így 14,74 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen aceton/hexán 1:14 eleggyel kromatográfiásan tisztítunk. így 5,76 g olajat kapunk, amelyet toluol/éter elegyben hldrokloridsóvá alakítunk és hexánból átkristályosítunk. így 5,79 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 163,5-165 °C.
Elemanalízis a C2»H3«CIF3N2O összegképletre: számolt: C 64,38% H 7,48% Cl 7,31% N 5,78%, talált: C 64,45% H 7,52% Cl 7,35% N 5,78%.
10. példa
Béta-[(2,2-Dimetil-l-propoxi)-metiI]-N-fenil-N-(fenll-metil)-1 -pirroli din-etán-amin-(E)-2-buténdioát (1:1)
9,16 g (0,05 mól) benzil-anilin, 1,44 g (0,06 mól) nátrium-hidrid és kevés ásványolajos kálium-hidrld és 100 ml száraz toluol elegyéhez argonatmoszféra alatt, kevertetés közben 95 *C hőmérsékleten 12,86 g (0,055 mól) 2c példa szerinti terméket csepegtetünk. A reakcióelegyet 60 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és éterrel és vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. így 20,80 g olajat kapunk.
11,98 g olajat 50 ml száraz toluolban oldunk és a felesleges benzil-anilin lekötése érdekében 2,55 g (0,0255 mól) borostyánkösav anhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 7 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, 75 ml éterrel hígítjuk és hárorpszor 75 ml 25%-os kálium-hidroxiddal extraháljuk. így 13,20 g olajat kapunk, amelyet golyós hűtőn ,160-190 °C/0,l5 Hgmm forrásponton desztillálunk. így 12,64 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen 2-4% acetont tartalmazó hexánnal krornatografálunk. így 6,43 g olajat kapunk (gázkromatográfia szerint 0,08% alfaizomer és 98,9% béta-izomer). olajat fumársóvá alakítjuk izpropanolban és hexánból átkristályosítjuk. így 7,16 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 116-119,5 °C.
Elemanalizis a C27H4oN205 összegképletre: számolt:C 70,13% H8,12%N5,64%
Talált: C 70,20% H 8,16%N 5,64%.
11. példa
a) Alfa- {[(Triciklo[3,3,l,l,']dec-l-ll)-metoxiJ-metll j -1 -pirrolidin-etanoí
33,25 g (0,2 mól) 1-adamantán-metanol és 18,15 g (0,2 mój) epiklórhidrln 30 ml xilolban felvett oldatához 55 °C hőmérsékleten kevertetés közben egy adagban 0,65 g (0,0025 mól) ón(IV)-kIoridot adunk. A reakcióelegy az exoterm reakció hatására mintegy 140 °C hőmérsékletre melegszik, majd egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 15,29 g 50%os nátrium-hidroxid oldat és 30 g jég elegyét adjuk hozzá. Ezután 14,22 g (0,2 mól) pirrolidint adunk a reakcióelegyhez és gőzfürdőn másfél órán keresztül kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 150 ml éténél hígítjuk. A kapott oldatot vízzel és 3n :/sav oldattal extraháljuk. A savas fázisokat egyesítjük, meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. JVszerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 51,83 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
-111
b) l-(2-Klór-3-{ ftriciklo-3,3,1,1,3'7]dec-l til^-propilj-pirrolidin
51,83 g (0,175 mól) nyers, 1 la példa szerinti amlno-alkoholt 100 ml toluolban oldunk és 6,4 g (0,175 mól) felvételéig hidrogén-klorid gázt vezetünk bele. Az oldatot 20 perc alatt kevertetés közben 5-15 °C hőmérsékleten 37,48 g (0,18 mól) foszfor-pentaklorid 100 ml toluolban felvett elegyéhez adagoljuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet másfél órán keresztül kevertetjük. A kapott oldatot hűtés és kevertetés közben 134,6 ml 45%-os kálium-hidroxid oldat és 270 g jég elegvére csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet 10-15 °C között maradjon. A reakcióelegyet 100 ml éterrel és 100 ml toluollal hígítjuk, félórán keresztül kevertetjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist éter/toluol 1:1 eleggyel mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített kálium-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 48,04 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
c) N-(2,6-E>lklór-fenil)-N-(fenil-metil)-alfa {[(triciklo(3,3,1,13 ’7 ]dec-l-il)-nietoxi]-metil }-l - pirroljdin-etán-amin-hidroklorid (1:1)
1,26 g (0,042 mól) 80%-os olajos nátrium-hidrid és kevés 35%-os olajos kálium-hidros és 80 ml száraz digllm elegyéhez 115-120 °C hőmérsékleten kevertetés közben 10,0 g (0,04 mól) N-benzil-2,6-diklór-anilin és 12,48 g (0,04 mól) 1 lb példa szerinti klór-amin 80 ml száraz didimben készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt. A reakcióelegyet másfél órán keresztül 125 6C hőmérsékleten kevertetjük, majd óvatosan 5 ml metanolt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk, így 12,38 g sötét olajat kapunk, amelyet Water’s Prep 500LC, oszlopon aceton/hexán 1:14 eleggyel tisztítunk. így 5,30 g olajat kapunk, amelyet hldrokloridsóvá alakítunk és metíl-terc-butil-éter/etil-éter elegyből átkristályosítunk. így 3,75 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 164,5-166 eC. Elemanalízis a C3iH40Cl2N2O x HCI összegképletre: számolt: C 66,01% Η 7,33% Cl 18,86% N 3,97%, talált: C 65,95% Η 7,34% Cl 18,87% N 4,95%.
12. példa
N-(Ciklohexil-metil)-N-(2,6-diklór-renil-béta-[(2,2-dlmetil-propoxl)-metil]-l-plrrolidín-etánamin (E)• -2-buténdioát-hidrát (20 252) . 500 ml-es háromnyakú gömblombikot vízhűtéses hűtővel, nitrogénbevezetővel, szárítócsővel, mechanikus keverővei, gőzfürdővel és adagolótölcsérrel látunk el. A reakcióedénybe nitrogénatmoszféra alatt 1,23 g (0,031 mól) nátrium-hidridet adunk 60%-os olajos diszperzió formájában, vízmentes etil-éterrel kétszer extraháljuk, majd hozzáadunk 20 mg kálium-hidridet és 28 ml tetrahidrofurán. A szuszpenziót nitrogénatmoszféra alatt felforraljuk, majd 20 perc alatt 10,0 g (0,0278 mól) 4b példa szerinti vegyület 10 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá. A zöldes-sárga reakcióelegyet egy órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, miközben barna iszapos termék keletkezik. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 15 perc alatt 4,55 g (0,031 mól) dklohexán-karbonsav-klorld és 10 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hozzá, majd egy éjszakán keresztül nltrogénatmoszféra alatt visszafolyatás közben kevertetjük. A tetrahldrofuránt vákuumban eltávolítjuk és nitrogén-atmoszféra alatt kevertetés közben gőzfürdőn 83 ml 1 mól/liter koncentrációjú tetrahidrofurános BH3-at csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a tetrahldrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gőzfürdőn felmelegítjük és óvatosan 300 ml metanolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és víz és CH2C12 között megosztjuk. A CH2C12 fázist sós vízzel háromszor mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Így 11,94 g cím szerinti szabad bázist kapunk tiszta naracsszínű olaj formájában.
Az olajat metanolban oldjuk és 1,0 ekvivalens (2,92 g) fumársawal kezeljük. A reakcióelegyet gőzfürdőn teljes oldódásig melegítjük. A metanolt vákuumban eltávolítjpk és a maradékot hexánnal ötször eldörzsöljük. Így üveges terméket kapunk, amelyet 20 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 125 ml etiléterrel hígítjuk. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, majd levegőn szívatással szárítjuk. így 6,10 g fehér kristályos szilárd anyagot kapunk, amelyet 60 °C hőmérsékleten 2 Hgmm nyomáson 2 órán keresztül szárítunk. így 6,06 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 110-112 °C.
Elemanalízis (1 1/4 fumarát x 1/10 H2O): számolt: C 59,82% H 7,56% N 4,65% HjO 0,30%, talált: C 59,89% H 7,66% N 4,44% HaO 0,32%.
13. példa
a) 1-(3-(1 ,l-Dimetil-etoxl)-2-hldroxi-propilJ-plrrolldin
100,0 g (1,35 mól) terc-butil-alkohol és 51,4 g (1,35 mól) epiklórhidrin és 240 ml xilol elegyéhez 50 °C hőmérsékleten kevertetés közben egy adagban 3,5 g (1,6 ml, 0,031 mól) ón(lV)-kloridot adunk, amelynek hatására a reakcióelegy az exoterm reakció következtében mintegy 100 *C hőmérsékletre melegszik. A reakcióelegyet másfél órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 97 g 50%-os nátrium-hidroxid oldatot, 195 g jeget, majd 115,1 g (1,62 mól) pirrolidlnt. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, egy liter vízzel hígítjuk és éténél extraháljuk. Az égeres oldatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 92,4 g olajat kapunk, amelyet 97b5-97 “C/0,075 Hgmm forrásponton desztillálunk. így 63,85 g cím szerinti terméket kapunk.
b) l-[2-KIór-3-(l,l-dlmetll-etoxl)-propílj-pirrolidin
34,7 g (0,167 ml) foszfor-pentaklorid 20 ml száraz toluolban felvett szuszpenziójához argonatmoszféra alatt kevertetés és hűtés közben 31,93 g (0,159 mól) 1 -(3-(1,1 -dimettl-etoxi)-2-hidroxi-propil]-pirrolidÍnt és feleslegben mennyiségű hidrogén-klorid gáz 46 ml száraz toluolban és 50 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát adagoljuk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 10-25 cC között maradjon. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet légköri hőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet részletekben, kevertetés közben 122 ml 45%-os kálium-hidroxid és 230 g jég elegyéhez adagoljuk olyan sebességgel, hogy a hóniér12
-122
198.032 séklet 25—35 °C között maradjon. A reakcióelegyet éténél és vízzel kirázzuk az éteres fázist szárítjuk és vákuumban bepároHuk. így 31,69 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
c) N-(2,6-Diklór-fenil)-béta-[(l,l-dimetil-etoxÍ)-metil]-N-(fenll-metil)-l-plrrolidin-etán-amln-hidroklorid (1:1)
200 ml-es háromnyakú gömblombikba argonatmoszféra alatt 50 ml száraz diglimet és 3,41 g (0,07 mól) 50%-os ásványi olajos nátrium-hidridet adunk, amelyből az olajat száraz éterrel eltávolítjuk. A reakcióelegyet 110* C hőmérsékleten kevertetés közben 15,7 g (0,071 mól) l-[2-klór-3-)l,1 -dimetil-etoxl)-propilj-pirrolidin és 14,98 g (0,059 mól) N-benzll-2,6-diklór-anilin 20 ml száraz diglimmel készült oldatához csepegtetjük hozzá 30 perc alatt. A reakcióelegyet _100 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A nátrium-hidrid feleslegét 5 ml víz óvatos hozzáadagolásával elbontjuk és az oldószert vákuumban forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A maradékot éterrel és vízzel kirázzuk, az éterben oldható részt (25,0 g olaj) kromatográfiásan Water s Prep 500LC berendezéssel két szilikagéllel töltptt oszlopon hexán/etilacetát 4:1 eleggyel tisztítjuk. így 15,18 g szabad bázist kapunk olaj formájában. A szabad bázist hidrokloridsóvá alakítjuk etil-acetátban, majd diklórmetán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. így 10,15 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 175-176 C.
Elemanalízis a C24H32C1N2O/HCI összegképletre: számolt:C61,09% H 7,05%N 5,94%, talált: C61,05% H 7,05%N 5,89%.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az 0) általános képletü 3-alkoxi-2-amino•propilamlnok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, a képletben
    R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    1 R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 izénatomos alkilcsoport vagy együtt 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot képeznek, vagy
    R1, R2 és R3 együtt 8-12 szénatomos triciklusos alkilcsoportot képez, . m értéke 0 vagy 1,
    A a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidingyűrűt képez,
    Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metll-csoport, n értéke 0,1 vagy 2,
    B a kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, adott esetben egy, alkilrészeiben 1 -4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vagy két 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy piridllcsoportot képez, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletü klór-vegyületet, a képletben
    R jelentése (CH21-C(R' R2 R3) csoport,
    A, R*, R2 és R’ jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletü N-helyettesített anlc linnal reagáltatunk, a képletben 3 Y, n és B jelentése a tárgyi körben megadott, vagy
    b) (V) általános képletü anílint, a képletben R, A, Y és njelentése a fenti,
    BC-CH2-LGr általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    -jq LG* jelentése lehasadó csoport, előnyösen klóratom vagy brómatom, vagy
    c) (VI) általános képletü amidot, a képletben R, A, Y, n és B jelentése a fenti, redukálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelynek kép15 létében
    R*, R2 és R3 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport vagy Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 és R3 együtt ciklopentilcsoportot vagy ciklohexilcsoportot képeznek, vagy
    R1, R2 és R3 együtt 1-adamantilcsoportot, 1-bi20 ciklo[2.2.2]-oktán-csoportot vagy l-biciklo-[2.2.2Jheptán-csoportot képeznek, m értéke 0 vagy 1,
    A a kapcsolódó szénatommal együtt pirrolldingyűrűt képez, λε Y jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 1 —4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metilcsoport, hidroxilcsoport, n értéke 0, 1,2,
    B a kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, adott esetben egy, alkilré2q szeiben 1—4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal vág) két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy pirldilcsoportot képez, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá35 nos képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R*, R2 és R3 jelentése metilcsoport vagy R1 jelentése metilcsoport és R2 és R3 együtt ciklohexilcsoportot képez, vagy R*, R2 és R3 együtt adamantilcsoportot képez,
    40 m értéke 1,
    Y jelentése klóratom, metilcsoport, metoxicsoport vagy trifluor-metilcsoport,
    B a kapcsolódó szénatommal együtt piridinllcsoport, ciklohexilcsoportot, fenilcsoportot vagy 1,2-metoxicsoporttal vagy dimetil-amino-csoporttal 40 szubsztituált fenilcsoportot képez, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igény5Q pont szerint előállított (I) általános képletü 3-alkoxi•amino-propil-amin-származékot vagy annak gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóját, a képletben
    R1, R2, R3, m. A, Y, n és B jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben
    55 gyógyászatban alkalmazható segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménynyé alakítjuk.
HU87550A 1986-02-12 1987-02-12 Process for production of 3-alcoxi-2-amin-prophil-amins and medical preparatives containing these compounds as active substance HU198032B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/828,923 US4727072A (en) 1986-02-12 1986-02-12 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46660A HUT46660A (en) 1988-11-28
HU198032B true HU198032B (en) 1989-07-28

Family

ID=25253093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87550A HU198032B (en) 1986-02-12 1987-02-12 Process for production of 3-alcoxi-2-amin-prophil-amins and medical preparatives containing these compounds as active substance

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4727072A (hu)
EP (1) EP0237191A1 (hu)
JP (1) JPS62215577A (hu)
KR (1) KR870007882A (hu)
CN (1) CN87100686A (hu)
AU (2) AU599954B2 (hu)
DK (1) DK69987A (hu)
FI (1) FI870580A (hu)
HU (1) HU198032B (hu)
NO (1) NO169069C (hu)
NZ (1) NZ219161A (hu)
ZA (1) ZA87988B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727072A (en) * 1986-02-12 1988-02-23 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
DE3726632A1 (de) * 1987-08-11 1989-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3726633A1 (de) * 1987-08-11 1989-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4888335A (en) * 1988-07-25 1989-12-19 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
US5185362A (en) * 1988-09-14 1993-02-09 Mcneilab, Inc. Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use
EP0507488A1 (en) * 1991-03-27 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US30577A (en) * 1860-11-06 Truss-bridge
BE795735A (fr) * 1972-03-06 1973-06-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire
US4430338A (en) * 1980-09-30 1984-02-07 Akzo N.V. Method of treatment patients at risk of sudden death
NO149468C (no) * 1981-07-17 1984-04-25 Vefi As Rykkegrep.
DK156396C (da) * 1983-09-27 1990-01-08 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse
GB8330197D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Akzo Nv Ether of n-propanolamine derivative
DE3468684D1 (de) * 1983-11-11 1988-02-18 Akzo Nv Ether of n-propanolamine derivative
FR2558161B1 (fr) * 1984-01-18 1987-01-23 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay 3-alkoxy 2-(n-pyrrolidino) n-furylmethyl ou n-thienylmethyl n-pyridyl propylamines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4727072A (en) * 1986-02-12 1988-02-23 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU599954B2 (en) 1990-08-02
JPS62215577A (ja) 1987-09-22
NO169069C (no) 1992-05-06
ZA87988B (en) 1988-09-28
NO870533L (no) 1987-08-13
NO870533D0 (no) 1987-02-11
CN87100686A (zh) 1987-10-14
NZ219161A (en) 1989-03-29
HUT46660A (en) 1988-11-28
US4727072A (en) 1988-02-23
AU621003B2 (en) 1992-02-27
FI870580A0 (fi) 1987-02-11
EP0237191A1 (en) 1987-09-16
DK69987A (da) 1987-08-13
NO169069B (no) 1992-01-27
AU6868087A (en) 1987-08-13
AU5988990A (en) 1990-11-15
FI870580A (fi) 1987-08-13
DK69987D0 (da) 1987-02-11
KR870007882A (ko) 1987-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5042987B2 (ja) トリフルオロメチルベンズアミド誘導体およびその治療上の使用
JP4164645B2 (ja) Ｄｇａｔ阻害剤
PL170210B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo- 1-butyloaminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli PL
DK164450B (da) Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
HU198032B (en) Process for production of 3-alcoxi-2-amin-prophil-amins and medical preparatives containing these compounds as active substance
AU761422B2 (en) Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
KR850000216B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
KR100513302B1 (ko) 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법및 용도
KR20010099674A (ko) 타키키닌 수용체 길항물질로서의 나프탈렌카르복스아미드
US4450115A (en) Amino-alcohol derivatives
US4749701A (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same
IE50998B1 (en) Substituted oxiranecarboxylic acids,processes for their preparation,their use and medicaments containing them
US4076843A (en) 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalene hypotensive agents
PT86082B (pt) Processo para a preparacao de agentes di-hidropiridinicos anti-alergicos e anti-inflamatorios
JP2005519989A (ja) β２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物及びそれらの製造方法
PT91783B (pt) Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas
CS208486B2 (en) Method of making the new derivatives of the alcanolamines
US5124328A (en) Morpholine derivatives compositions and use
US4267373A (en) 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalene hypotensive agents
US5077290A (en) Morpholine derivatives compositions and use
TW200932224A (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors for treatment of metabolic syndrome and related disorders
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
TW200817322A (en) Compounds having activity at the GlyT1 transporter
US5185362A (en) Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee