HU197989B - Method for producing novel preparation of primicine gel base - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás primicin és egyéb antibakteriális hatóanyagot, előnyösen antibiotikumot tartalmazó, kolloid állapotú vegyes alapgél, és az azt tartalmazó kombinációs készítmények előállítására.

A primicin makrolid antibiotikum, amelyet az irodalom (J. Chem. Soc., Perkin I. 1974. 816 p.) egyetlen képlettel jellemez: (5-(18-(a-D-arabinofuranozyloxy)-2-butyl-3,7,l 1, 15,19,21,23,25,27-nonahidroxi-4,16,32,34-tetrametil-l-oxo-oxaciklohexatria-konta-16,32-dién-35-il)-4-hidroxihexil) guanidínium-szulfát.

Bár. a szakirodalom egyetlen képlettel írja le a, szerkezetet, ismertek több komponensből álló antibiotikum-komplexek (195.514 Isz. magyar szabadalmi leírás). A primicin a Thermopolyspora gáleriensis gombatörzs tenyészetéből származó természetes antibiotikum, fermentációs úton történő előállítását a 153.593 Isz. magyar szabadalmi leírás ismerteti. A primicin széles spektrumú, elsősorban Gram pozitív baktériumok ellen hatékony antibiotikum, amely a polirezisztens humánpatogén törzsekre is hatásos. Rezisztencia eddig még nem alakult ki ellene. Más antibiotikumokkal együtt adva szinergetikus hatsú (158.241 isz. magyar szabadalmi leírás). Előnyösen alkalmazható bőrgyógyászatban, sebészetben, szemészetben, urológiában, nőgyógyászatban, tüdőgyógyászatban, háztartási sérüléseknél, égési sérülések ellátásánál.

A primicin rendkívül rossz oldhatósága igen megnehezíti a gyógyászati alkalmazását, nehéz olyan formát kidolgozni, ami az anyagot biológiailag hozzáférhetővé teszi. Ezen próbált segíteni a 173.708 isz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, amely szerint vizes-alkoholos közegben 0,2% primicin tartalmú stabil heterokolloidot képeznek.

Az így előállított primicin tartalmú heterokolloidnak két alapvető hiányossága van: egyrészt az oldószer elpárolgása után a benne található hatóanyag biológiailag nem hozzáférhető, másrészt nem érhető el 0,2%-osnál nagyobb koncentráció. Ez behatárolja alkalmazhatóságát, mivel a hasonló célú antibiotikus hatású készítményekben, általában 1—2% közötti koncentrációban alkalmazzák a hatóanyagot.

Mindezeken a problémákon segít a 194.493

l.sz. magyar szabadalom tárgyát képező megoldás, mely szerint a primicinnek olyan alkalmas formáját állítjuk elő, melyből megfelelő gyógyászati és/vagy gyógykozmetikai készítmények állíthatók elő.

Az említett bejelentés szerinti megoldás azon a meglepő felismerésen alapszik, hogy 5—30%-nyi primicint 95—70%-nyi N-metilpirrolidon-2 (továbbiakban: NMP) oldószerben oldva stabil szerkezetű, kolloid állapotú alapgélt kapunk, melyből az eddig ismert koncentrációknál sokkal nagyobb koncentrációjú primicin hatóanyag vihető be különböző készítményekbe.

Az NMP-vel való spontán gélképzést megvizsgáltuk más hatóanyagokkal és más oldószerekkel is.

Megvizsgáltuk a gélképzést egyrészt más hatóanyagok és NMP között, másrészt primicin és más oldószerek között.

A vizsgált anyagok többek között: tetran, gentamicin, dioxiciklin, kloramfenikol voltak. Egyik sem gélesedett NMP-vel. A következő vizsgálatnál a fenti antibiotikumokat összekevertük primicinnel, és a keveréküket szilárd állapotban hoztuk össze NMP-vel. Az eredmény megint csak az volt, hogy nem keletkezett gélszerkezet. Végülis úgy találtuk, hogy a spontán gélképzés csak a primicin és az NMP kölcsönhatására jellemző. Az eddigiekben ismertetett korábbi ismereteink szerint tehát csak primicin alkotott stabil szerkezetű gélt az NMP oldószerrel, egyéb antibiotikumok nem.

A gyógyászati felhasználás szempontjából viszont sokszor fontos lenne a primicinen kívül egyéb antibiotikumok bevitele is a gyógyászati készítményekbe, főleg állatgyógyászati felhasználás céljából.

Célul tüztük ki tehát olyan alkalmas forma előállítását, mely a primicint és egyidejűleg egyéb antibiotikumot is tartalmaz, és amely hatóanyaga lehet gyógyászati készítményeknek, főleg állatgyógyászati felhasználás céljára.

Meglepő módon azt találtuk, hogy stabil szerkezetű, kolloid állapotú gél keletkezik a primicinből és egyes egyéb antibiotikumokból, ha a szilárd antibiotikumokat vízben feloldjuk, és vizes oldatukat adjuk a primicin NMP oldószeres oldatához a gélesedés megindulása után és így kettős hatóanyagú vegyes alapgéleket kapunk, melyek szerkezetüket tekintve hidrogélek. A vizsgálatainkat gentamicin, ill. doxiciklin vizes oldataival végeztük. Ha a primicinnek NMP oldószerrel való gélképződése közben hozzáadjuk a gentamicin, vagy a doxiciklin vizes oldatát, primicin+gentamicin, ill. primicin+doxiciklin tartalmú, kettős hatóanyagú vegyes alapgél keletkezik.

A találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű — ahol R¹ o-arabinozil, vagy hidroxil-, vagy hidrogéncsopirt, R² butil-, vagy pentil- vagy hexilcsoportot jelent — komponensek keverékéből álló antibiotikumot, valamint egyidejűleg egyéb antibakteriális hatóanyagot tartalmazó, kolloid állapotú vegyes alapgél előállítására oly módon, hogy 10—60 tömeg%-nyi primicin antibiotikumot tartalmazó kolloid állapotú alapgélt — mely 5—30 tömeg% primicint és 70—95 tömeg% N-metil-pirrolidont (NMP) tartalmaz — valamely egyéb antibakteriális hatóanyag, előnyösen antibiotikum, legelőnyösebben gentamicin és/ /vagy doxiciklin 30—70 tömeg%-os vizes oldatának 40—90 tömeg%-nyi mennyiségével reagtáltatunk 35—45°C-on, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Előnyös alkalmazás szerint 50 tömeg%-nyi primicin alapgélt — mely 20 tömeg% primicint és 80 tömeg% NMP-t tartalmaz — és 50 tömeg%-nyi 40%-os vizes

-2197989 gentamicin — és/vagy doxiciklinoldatot reagáltatunk egymással, 40°C hőmérsékleten. A gélképzés nem változtatja meg a két hatóanyag egyikének sem a kémiai összetételét, vagy a mikrobiológiai aktivitását. Tárolás folyamán sem változik meg a gélszerkezet, sem pedig kémiai, biológiai tulajdonságai a hatóanyagoknak.

Megvizsgáltuk a találmányunk szerint előállított primicin tartalmú vegyes alapgélek antibakteriális hatását, összehasonlítva a fermentációs úton előállított primicin-szulfát antibakteriális hatásával. A hatóanyagokat sztöchiometrikus arányban összehasonlítva, arra az eredményre jutottunk, hogy antibakteriális hatékonyságuk között nincsen lényeges különbség.

Vizsgálandó anyagok:

1. minta: 1. példa szerint előállított vegyes alapgél. összetétele: 50% primicin4

-NMP alapgél (20%-os) +50% gentamicin vizes oldat (40%-os)

2. minta: 2. példa szerint előállított vegyes alapgél. összetétele: 50% primicin5 -NMP alapgél (20%-os) +50% doxiciklin vizes oldat (40%-os)

3. minta: fermentációs úton (153.593 l.sz. magyar szabadalom szerint) előállított primicin-szulfát.

Az antibakteriális hatás mértékét a minimális gátló koncentráció (továbbiakban MIC) mérése adta. A méréseket — tekintettel a főként állatgyógyászati felhasználásra — tőgyig -patogén mikroorganizmusokon végeztük (in vitro). A meghatározási módszer leírása a 194.493 l.sz. magyar szabadalmunk leírásának 6. oldalán található.

Vizsgálati, eredményeinket az I. táblázat-. 20 bán foglaltuk össze:

I. táblázat

Primicin tartalmú vegyes alapgélek, illetve primicin-szulfat MIC értékének mérése tögypatogén törzseken

Mikroorganizmus neve	MIC-érték	(pg/ml)
1. minta	2. minta	3. minta
Streptococcus uberis	0,2	0,12	0,15
Streptococcus agalactiae	0,25	0,5	0,5
Streptococcus dysgalactiae	0,15	0,15	0,2
Staphy]ococcus aureus	0,12	0,25	0,25

A találmányunk szerinti eljárással előállított stabil, kettős hatóanyagú vegyes alapgél hatóanyagul szolgálhat primicin és egyéb antibiotikum tartalmú gyógyszerek, ill. állatgyógyászati készítmények előállítására.

Fontos felhasználási területe a kettős hatóanyagú vegyes alapgéleknek a mastitis (tőgy-gyulladás) elleni állatgyógyászati készítmények, pl. primicin+gentamicin tartalmú pasztaszerü készítmények, melyek laktációs időszakra, vagy szárazra állítás időszakára alkalmazhatók, vagy a primicin+gentamicin tartalmú tőgyinfúziók.

A találmányunk szerinti eljárással előállított primicin tartalmú vegyes alapgél, ill. azt hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények farmakológiai vizsgálatakor egyrészt vizsgáltuk a lokális irritációt, speciálisan a szemirritatív hatást, másrészt a felszívódást vérbe, ill. kifejt tejbe, in vivő.

1. Lokális irritáció és felszívódás vizsgálata, (in vivő).

Vizsgálandó anyagok:

1. minta: 3. példa szerint előállított gyógyászati készítmény

2. minta: 6. példa szerint előállított gyógyászati készítmény

3. minta: 1. példa szerint előállított vegyes alapgél

4. minta: gyógyászati segédanyag (unguen⁵ tűm simplex), hatóanyag nélkül (kontroll) (előállítását a 4. példászerint végeztük).

Vizsgálathoz felhasznált állatok: 40 db

Üj-Zélandi nyúl, 1:1 ivararányban, megfelelő körülmények között tartva, etetve, beállított hőmérséklet és világítás mellett.

Vizsgálat menete:

a) az állatok hátbőrének depilálása, egyes cso55 portok scarifikálása

b) kezelés dermálisan a vizsgálati mintával, dózis: 0,5 g minta/állat/nap, időtartam: 5 nap

c) vérvétel és a vérszérum antibiotikum tartalmának meghatározása: a vérvétel a ke⁶⁰ zelés után 3 órával történt, marginális fülvénából. A vérszérum primicin koncentrációjának meghatározása agardiffúziós mikrobiológiai módszerrel történt, teszt-organizmusként Bacillus subtilis ATCC 6633-t alkalmazva. Primicin-standardként íermen3

-3197989 tációval előállított primicin-szulfátot butanol:etanol:víz = 1:1:2 oldószerelegyben oldottunk, majd ebből hígítási sort készítettünk, naponta frissen.

d) lokális bőrirritáció erythema, ill. oedema kialakulásának megfigyelése.

e) kórbonctani és kórszövettani vizsgálat: a kezelt állatok boncolásakor a depilált bőrfelületet vizsgáltuk, majd haematoxilin-eosinnal festett szövettani metszeteken vizsgáltuk a bőr-elváltozásokat.

Vizsgálati eredmények:

a) primicin felszívódása a vérbe: a kezelt állatok szérumaiban primicin koncentráció sehol nem volt kimutatható.

b) lokális bőrirritáció: a vizsgált minták sem intact, sem scarifikált bőrön nem okoztak lokális irritációt, az egyéni érzékenységtől függően esetenként enyhe erythema alakult ki.

c) kórbonctani vizsgálat: a vizsgált állatok többségénél (83%) semmiféle bor-elváltozást nem észleltünk, kevés állatnál (17%) enyhe, nem mélyre terjedő elváltozások voltak tapasztalhatók.

d) kórszövettani vizsgálat: a vizsgált anyagra utaló elváltozást nem találtuk sem az irhában, sem a bőr alatti kötőszövetben, csak kis %-ban fordult elő kis területre szorítkozó, kismértékű szerkezetváltozás, mely az élettani határértéken belül volt.

2. Felszívódás vizsgálata vérbe, ill. tejbe (in vivő)

A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyes alapgélt tartalmazó gyógyászati készítmények felszívódását vizsgáltuk tőgyinfúzióval kezelt szarvasmarhák esetében, in vivő. Vizsgáltuk az antibiotikumok felszívódását a tejbe, ill. a vérsavóba.

Vizsgálandó anyagok:

1. minta: 6% vegyes alapgél tartalmú tőgyinfúzió. Vegyes alapgél összetétele: 50% primicin-NMP alapgél (8%-os) +50% doxicikiin oldat (40%-os)

2. minta: 6% vegyes alapgél tartalmú tőgyinfúzió. Vegyes aíapgél összetétele: 50% primicin-NMP alapgél (20% -os) +50% doxiciklinoldat (40%-os).

3. minta: 40%-os doxiciklinoldat.

Vizsgálathoz felhasznált állatok: 6 db tejelő tehén, meghatározott körülmények között tartva, etetve, beállított hőmérséklet és világítás mellett.

Vizsgálat menete:

a) kifejt tej és a vérsavó vizsgálata a kezelést megelőzően

b) kezelés a vizsgálati mintával, dózis: 10 ml/ /tőgynegyed/nap, időtartam: 3 nap, a fejést követően

c) kifejt tej vizsgálata a fejést követően, vérsavó vizsgálata a fejést követően, de a következő kezelést megelőzően történt. Kifejt tej és a vérsavó vizsgálatakor az antibiotikum-szintet mértük mikrobiológiai módszerrel: agardiffúziós metodika, tesztorganizmus Bacillus subtilis ATCC 6633, ph = = 7,2.

Vizsgálati eredmények:

a) kifejt tejben minimális antibiotikum volt kimutatható, mely az utolsó kezelést követő első napon már eltűnt a tejből,

b) vérsavóban antibiotikum hatóanyag egyáltalában nem volt kimutatható.

3. Szem-irritatív-hatás vizsgálata (in vivő).

A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyes alapgélt tartalmazó gyógyászati készítmények közül a tőgyinfúziónak használt oldatok irritatív hatását vizsgáltuk, a legérzékenyebb nyálkahártyát, a szem nyálkahártyáját választottuk a vizsgálat alapjául.

Vizsgálandó anyagok:

1. minta: 7. példa szerint előállított gyógyászati készítmény, összetétele: 6% vegyes alapgél [Vegyes alapgél összetétele: 16% primicin-NMP alapgél (20%-os) +

84% gentamicinoldat (40%-os)] 94% gyógyászati segédanyag

2. minta: 8. példa szerint előállított gyógyászati készítmény, összetétele:' 6% vegyes alapgél (Vegyes alapgél összetétele: mint az 1. mintánál.)

1% prokain hidroklorid

93% gyógyászati segédanyag

Vizsgálathoz felhasznált állatok: 6 db Üj-Zélandi nyúl, 1:1 ivararányban, meghatározott körülmények között tartva, etetve, beállí tott hőmérséklet és világítás mellett.

Vizsgálat menete:

a) kezelés a vizsgálati mintával az állatok balszemében, kontroll a jobb szem, dózis: 100 mg/állat

b) értékelés: Draize módszerrel, a kezelést követően 4, 24, 48, ill. 72 órával.

Vizsgálati eredmények:

Egyik készítmény sem volt szem-irritatív hatású, a 72 órás megfigyelési időn belül egyik állatnál sem észleltünk semmiféle makroszkopikus elváltozást, sem a szemgolyón, sem a kötőhártyán.

A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyes alapgélt tartalmazó gyógyászati készítmények 5—20% hatóanyagot és 80— 95%-ban a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígitóés formulázási segédanyago(ka)t tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket kenőcs, paszta, ecsetelő oldat, szuszpenzió, emulzió vagy egyéb lokálisan alkalmazható gyógyszerforma alakjában készítjük ki.

A találmányunk szerinti eljárás részleteit az alábbi példákban ismertetjük, a találmány korlátozásának szándéka nélkül.

-4197989

Példák

1. Primicin-|-gentamicin tartalmú vegyes alapgél előállítása

Összetétel: (100,00 g-ra)

Primicin-NMP aíapgél (20%-os) 50,00 g

Gentamicinszulfát 20,00 g

Aqua dest. 30,00 g

A gentamicinszulfátot a desztillált vízben feloldjuk 40°C-os vízfürdőn, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a primicin-NMP alapgélt. Víztiszta, átlátszó oldatot kapunk, ami szobahőmérsékleten 24 óra alatt üvegszerűen átlátszó géllé dermed. Az így nyert vegyes alapgél 10% primicint és 20% gentamicint tartalmaz.

2. Primicín-j-doxiciklin tartalmú vegyes alapgél előállítása

Összetétel: (100,00 g-ra)

Primicin-NMP alapgél (20%-os) 50,00 g

Doxiciklin 20,00 g

Desztillált víz 30,00 g

A doxiciklint a desztillált vízben feloldjuk 40°C-os vízfürdőn, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a primicin-NMP alapgélt. Víztiszta, átlátszó oldatot kapunk, ami szobahőmérsékleten 24 óra alatt üvegszerűen átlátszó géllé dermed.

Az így nyert vegyes alapgél 10% primicint és 20% doxiciklint tartalmaz.

3. Mastitis (tőgy-gyulladás) elleni állatgyógyászati készítmény laktációs időszakra. Összetétel: (100,00 g-ra)

Primicin-gentamicin tartalmú vegyes alapgél 10,00 g

Emulgeátor E 2209 (T. Goldschmidt, Essen, NSZK) 5,00 g

Procain hidroklorid 1,60 g

Aqua dest. ad. 100,00 g

A vízben feloldott procain hidrokloridhoz hozzáadjuk az Emulgeátor E 2209-t (cetilalkohol poliglikoléter, gyártó: T. Goldschmidt, Essen, NSZK), majd állandó keverés közben a primicin+gentamicin tartalmú vegyes alapgélt (előállítását az 1. példa szerint végeztük). Mastitis kezelésére alkalmas pasztaszerű készítményt kapunk.

4. Mastitis elleni készítmény szárazra állítás időszakára

Összetétel: (100,00 g-ra)

Primicin-gentamicin tartalmú vegyes alapgél 10,00 g

Tagat R-40 (T. Goldschmidt, Essen, NSZK) 5,00 g

Ung. simplex 35,00 g glicerin 50,00 g

Unguentum simplex összetétele (Ph. HG. VI. szerint) (100,00 g-ra)

Lanalcolum 6,0 g

Alcohol cetylstearilicus 3,0 g

Vaselinum album ophthalmicum 12,0 g

Vaselinum album 79,0 g

Az ung. símplexet és a Tagat R-40-t (T. Goldschmidt, Essen, NSZK) hozzáadjuk a glicerinhez, majd állandó keverés közben hozzáadjuk a primicin+gentamicin tartalmú vegyes alapgélt (előállítása az 1. példa szerint történik) Mastitis kezelésére alkalmas pasztaszerű készítményt kapunk.

5. Mastitis elleni készítmény szárazon állás időszakára

Összetétel: (100,00 g-ra)

Primicin-gentamicin tartalmú vegyes alapgél 10,00 g

Emulgeátor E 2209 (T. Goldschmidt, Essen, NSZK) 5,00 g

Ung, simplex 30,00 g

Oleum helianthi 55,00 g

Az Emulgeátor E 2209 (cetilalkohol poliglikoléter, gyártó: T. Goldschmidt, Essen,

NSZK) segédanyagot vízfürdőn megolvasztjuk, majd homogenizáljuk az unguentum simplex-szel. Ezután hidegen egyenletesen elkeverjük benne a primicin-(-gentamicin tartalmú gélt, (előállítását az 1.· példa szerint végez25 tűk) és végül részletekben hozzáadjuk a napraforgóolajat.

6. Mastitis elleni készítmény szárazra állítás időszakára

Összetétel: (100,00 g-ra)

Primicin+doxiciklin tartalmú vegyes alapgél 10,00 g

Tagat R-40 (T. Goldschmidt, Essen, NSZK) 5,00 g

Ung. simplex 35,00 g

Glicerin 50,00 g

Az unguentum símplexet és a Tagét R-40-t (T. Goldschmidt, Essen, NSZK) hozzáadjuk s glicerinhez, majd állandó keverés közben 40 hozzáadagoljuk a primicin+doxiciklin tartalmú vegyes alapgélt (előállítása a 2. példa szerint történt). Mastitis kezelésére alkalmas pasztaszerű készítményt kapunk.

7. Tőgyinfúziós-oldat I.

⁴⁵ Összetétel: (100,00 g-ra)

Primicin-NMP gél (20%-os) 1.00 g

Gentamicin 2,00 g

Aqua dest. 3,00 g

Emulgeátor E 2209 6,00 g

Aqua dest. ad 100,00 g

A gentamicinszulfátot a desztillált vízben feloldjuk 40°C-os vízfürdőn, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a primicin-NMP alap55 gélt. Majd hozzáadagoljuk emulgeátor E 2209-t és desztillált vízzel 100,00 g-ra kiegészítjük. pH = 6,0 oldatot kapunk.

8. Tőgyinfúziós-oldat II.

Összetétel: (100,00 g-ra) ⁰⁰ Primicin-NMP gél (20%-os) 1,00 g

Gentamicin 2,00 g

Aqua destillata 3,00 g

Emulgeátor E 2209 6,00 g

Procainum HCI 1,00 g

Aqua destillata ad 100,00 g

-5197989

A gentamicinszulfátot a desztillált vízben feloldjuk 40°C-os vízfürdőn, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a primicin-NMP alapgélt, Majd hozzáadagoljuk emulgeátor E 2209-t és procainum HCl-t, és desztillált vízzel 100,00 g-ra kiegészítjük. pH = 6,5 oldatot kapunk.

Claims (7)

1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol R¹ ο-arabinozil-, vagy hidroxil-, vagy hidrogéncsoportot, R² butil-, vagy pentil- vagy hexilcsoportot jelent — komponensek keverékéből álló primicin antibiotikumot, valamint egyéb antibakteriális hatóanyagot tartalmazó kolloid állapotú vegyes alapgél előállítására olyan kolloid állapotú alapgélből, mely 5—30 tömeg%-ban (I) általános képletű — ahol R¹ és R² jelentése a fenti — komponensek keverékéből álló primicin antibiotikumot és 70— 95 tömeg%-ban N-metil-pirrolidon-2-t tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű — ahol R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott — komponensek keverékéből álló primicin antibiotikumot tartalmazó, kolloid állapotú alapgélből 10—60 tömeg%-nyit valamely egyéb antibakteriális hatóanyag, előnyösen antibiotikum 30—70 tömeg%-os vizes oldatának 40—90 tömeg%-nyi mennyiségével összekeverjük 35—45°C-on, majd szobahőmérsékletre hütjük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antibakteriális hatóanyag, előnyösen antibiotikumként gentamicint alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antibakteriális hatóanyag, előnyösen antibiotikumként doxiciklint alkalmazunk.

5 4. 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 50%-nyi primicin tartalmú, kolloid állapotú alapgélt 50%-nyi vizes antibiotikum oldattal reagáltatunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 40%-os koncentrációjú, vizes antibiotikum oldatot alkalmazunk.

6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinjg ti eljárás, azzal jellemezve, hogy 40°C hőmérsékleten végezzük a műveletet.

7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű — ahol R¹ és R² jelentése az 1. igénypont

20 Lárgyi körében megadott — komponensek keverékéből álló primicin antibiotikumot, valamint egyéb bakteriális hatóanyagot előnyösen antibiotikumot tartalmazó kolloid állapotú vegyes alapgélt tartalmazó kombinációs gyógyá2g szati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 5—20 t%-nyi, az 1. igénypont szerint előállított vegyes alapgélt 80—95 t%-nyi, a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító- és formulázási segédanyagok segítségével gyógyászati ³⁰ készítménnyé készítjük ki.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt kenőcs, paszta, ecsetelő oldat, szuszpenzió, emulzió vagy gg egyéb lokálisan alkalmazható gyógyszerforma alakjában készítjük ki.